MXPA05007387A - Proceso de ciclizacion para derivados de benzotiazol sustituidos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de derivados de benzotiazol sustituidos con amino de formula (I), en donde R1, R2, R3 independientemente uno de otro son hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halogeno; R4 es hidrogeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halogeno, o es un grupo heterociclilo no aromatico de cinco o seis miembros, insustituido o sustituido por alquilo inferior o un grupo oxo, o es -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente uno de otro son hidrogeno, alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -(CH2)nO-alquilo inferior o bencilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros; R1 y R2 o R2 y R3 pueden formar conjuntamente con los atomos de carbono correspondientes un anillo que contiene -O-CH2-O- o -CH=CH-CH=CH-; R es hidrogeno o -C(O)R'; R' es un grupo heterociclilo no aromatico de cinco o seis miembros, grupo heteroarilo de cinco o seis miembros o es arilo, los anillos se pueden sustituir por los grupos, seleccionados de alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(O)H, -C(O)OH o por pirrolidin-1-il-metilo; n es 1 a 4; y a sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la ciclizacion se realiza por el tratamiento de un compuesto de formula con sulfoxido/HBr/solvente para producir los productos deseados de formula (I) para R es hidrogeno (formula IA) y para R es -C(O)R' (formula IB).

Description

PROCESO DE CZCLIZACXON PASA DERIVADOS DE BENZOTIAZOL SUSTITUIDOS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un proceso ciclización para la preparación de benzotiazoles de fórmula en donde R1, R2 y R3 independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halógeno, o es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, insustituido o sustituido por alquilo inferior o un grupo oxo, o es -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, (CH2) ??-alquilo inferior o bencilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros; R1 y R2 o R2 y R3 pueden formar conjuntamente con los átomos de carbono correspondientes un anillo que contiene -0-CH2-0- O -CH=CH-CH=CH-; R es hidrógeno o -C(0)R'; Ref. 164868 R' es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, grupo heteroarilo de cinco o seis miembros o es arilo, los anillos se pueden sustituir por los grupos, seleccionados de alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(0)H, -C(0)OH o por pirrolidin-l-il-metilo; n es 1 a 4; y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I son compuestos conocidos, descritos en WO 01/97786. El objeto de la presente invención es un proceso de ciclización para la preparación de derivados de benzotiazol de fórmula I para R - hidrógeno (fórmula ??) y para R = -C(0)R' (fórmula IB), con buenos rendimientos y con mínimos productos laterales.

Los compuestos de fórmula IA se pueden usar como intermediarios para la preparación de compuestos de fórmula IB, los compuestos son farmacéuticamente activos como ligandos de receptor de adenosina. Son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central. Los compuestos de fórmula IB se pueden usar en el control y prevención de padecimientos basados en la modulación del sistema de adenosina, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, asma, respuestas alérgicas, ipoxia, isquemia, ataque y abuso de sustancia. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como agentes sedantes, relajantes de músculo, antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores . Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas, las cuales se basan en la actividad antagonistica de receptor A2A y las cuales incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson. Los compuestos adicionalmente son útiles en el tratamiento de diabetes mellitus, obesidad y THDA (trastorno de hiperactividad por déficit de atención) . Como se usa en la presente, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada saturado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo . El término "alcoxi inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son como se definieron anteriormente, y el cual se une vía un átomo de oxigeno. El término "heteroarilo de cinco o seis miembros" denota el siguiente grupo: pirrol-l-ilo, tetrazolilo, imidazol-1 ó 2-ilo, pirazol-l-ilo, piridin-1, 2, 3 ó 4-ilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tienilo o furilo; El término " eterociclilo no aromático de cinco o seis miembros" denota los siguientes grupos: pirrolidinilo, hidro-piranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1, 1-dioxo o tiomorfolin-l-oxo . El término "arilo" denota fenilo, bencilo o naftilo. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" incluye sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares - En general, la preparación de compuestos de fórmula I, en donde R es hidrógeno, es bien conocida. Por ejemplo, en O 01/97786 se describe el siguiente proceso: Esquema de reacción 1 en donde los números 1-4 tienen el siguiente significado: 1 HR4, Pd(OAc)2, BDCP, K3P04, DME (etilenglicol dimetil éter), 80°C/24h/90%; 2 ¾, Pd-C, EtOH/CH2Cl2, TA/12h/95%; 3 PhCONCS, acetona, TA/30 min/95% y NaOMe, MeOH, TA/2h/90%; 4 S0C12, 55°C/10 min/75%; La definición de los sustituyentes se describió anteriormente . Se ha mostrado que la mayoría de los materiales de partida y el ligando son muy costosos y solamente están disponibles en pequeñas cantidades, y la etapa de ciclización no podrá ser en escala progresiva sin recurrir a cromatografía . Otra vía a amino-benzotiazoles se describe en la EP 282971 como sigue: Esquema de reacción 2 Se ha mostrado que esta etapa de reacción frecuentemente conduce a amino-benzotiazoles con bajos rendimientos debido a las reacciones competentes . La EP 529 600 describe un proceso para la preparación de amino-benzotiazoles que comprende la siguiente etapa: Esquema de reacción 3 Se ha mostrado que las variantes de reacción, conducidas de acuerdo con la literatura precedente, tales como Br2/CHC13 o AcOH, I2/MeOH o S0C12/CHC13 frecuentemente no son adecuadas para la preparación de amino-benzotiazoles, especialmente en grandes cantidades . Debido a la densidad de electrones relativa alta dentro del anillo de fenilo sustituido con amino en algunos casos específicos requeridos para los presentes propósitos, las reacciones competentes en este anillo antes o después de la ciclización siempre ocurren a unos ciertos grados. Otros procedimientos tales como el uso de N¾Br ac y H2SO4 (EP 529600) o tratamiento de la anilina directamente con NaSCN/Br2/AcOH (Synthesis, 970, 31, 2000) fallan para ofrecer algún mejoramiento. Una vía más sutil de activación del átomo de azufre de tiona se encuentra en la oxidación por transferencia catalizada de ácido de tioureas con DMSO (J. Heterocyclic Che . , 63, 37, 2000) . Pero en la ausencia de agentes de captura adecuados una reacción de dimerización toma lugar para dar iminotiadiazoles no deseados. Todos los métodos, descritos en la literatura, no producen los productos finales deseados de fórmula IA y IB con buenos rendimientos sin productos laterales incalculables . Para superar este problema, se ha encontrado que el tratamiento de compuestos de fórmulas con sulfóxido/HBr/solvente produce los productos deseados fórmulas con un buen rendimiento de hasta 90% y con mínimas o ninguna de las reacciones laterales. Como un sulfóxido, por ejemplo, es adecuado DMSO, puesto que es comercialmente disponible, barato y no tóxico. Se puede usar HBr en cualquier forma, incluyendo gaseosa, o por ejemplo en la forma de una sal de bromuro preparada In situ y un ácido fuerte. HBr-AcOH es adecuado, puesto que representa una forma conveniente de HBr concentrado ' líquido ' . Como un solvente se puede usar, por ejemplo, CH2C12, CH3CN, THF, AcOH o EtOAc. Los solventes preferidos son AcOH o EtOAc. Con más detalle, las reacciones se pueden describir como sigue: Esquema de reacción 4 Una tiourea de fórmula II o ±11 se suspendió con agitación vigorosa en acetato de etilo (EtOAc) a 80°C. Se adicionó por goteo bromuro de hidrógeno (HBr = 33%) en ácido acético dentro de 0.2 h, seguido por la adición de dimetilsulfóxido en una porción. La suspensión se sometió a reflujo por 4 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió a TA y después de 0.2 h se filtró. El producto se lavó en porciones con acetato de etilo. El aminobenzotiazol IA o la benzamida correspondiente de fórmula IB luego se purificó liberándolo de la sal de HBr cruda. Este se disolvió en etanol, se diluyó con agua y se calentó a 55°C. La solución obtenida se basificó con amoníaco acuoso a pH 9-10, formando una suspensión la cual se agitó y se dejó enfriar a TA durante la noche (16h) . Los productos se filtraron y se lavaron en porciones con etanol acuoso y luego se secaron por 14 h a 45°C. Rendimiento -90%. Además, se ha mostrado que el tratamiento de una tiourea de fórmulas II o III con DMSO/HBr/AcOH suministra el producto deseado de fórmula IA o IB (rendimiento: ~60 - 80%), pero siempre se realiza por cantidades no predecibles de iminotiazoles (~5 - 25%) . La formación del producto lateral se atribuye a la solubilidad parcial de las tioureas protonadas de fórmula II o III en AcOH caliente. También es efectivo el HBr acuoso, pero induce alguna transformación de urea a tiourea. Dos equivalentes de HBr son necesarios para completar la conversión en los casos donde una unidad básica se une al anillo arilo. La reacción procede mejor a >70°C, pero es rápida y claramente exotérmica a esta temperatura. El material de partida rápidamente se disuelve en la adición de DMSO y el producto casi se precipita completamente inmediatamente después . Se ha encontrado que después del enfriamiento y filtración, los benzotiazoles de fórmulas IA o IB se pueden aislar con buena pureza. Conduciendo la reacción completamente en EtOAc, el problema de dimerización competitiva finalmente se supera puesto que las sales de HBr tanto del reactivo como producto son apenas solubles en este solvente previniendo así todas las reacciones laterales adicionales . Los compuestos de fórmula IA luego se pueden usar para la preparación y productos finales de fórmula IB como se describe en el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción 5 ,B Esta reacción se describe con más detalle en WO 01/97786. Los compuestos de partida de fórmulas II y III se pueden preparar como se describe en el siguiente esquema reacción anterior: Esquema de reacción 6 Los compuestos de fórmula III se pueden preparar como sigue: Un compuesto de fórmula IV se disolvió en ácido sulfúrico, manteniendo una temperatura entre 0-10°C. La solución obtenida se enfrió a casi -5°C. En un matraz separado, se adicionó ácido nítrico a ácido sulfúrico y se preenfrió a casi 10°C. Esta mezcla luego se adicionó a la solución anterior dentro de lh asegurando que la temperatura permanezca a <0°C. La mezcla de reacción se apagó en hielo y a la solución acuosa se adicionó amoníaco acuoso. La suspensión se diluyó con agua y se agitó a TA por 0.2 h antes de ser filtrada. El producto obtenido de fórmula V se lavó con agua y se secó. Este compuesto luego se suspendió en metanol y se adicionó dieloróme año para generar una solución. Se adicionó Pd-C y la reducción se comenzó a TA bajo hidrógeno con agitación. La reacción se completó después de 1.5. La mezcla se filtró, el residuo se enjuagó con MeOH y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se adicionó agua y la suspensión resultante se calentó de nuevo a 60 °C para remover el MeOH residual. El producto obtenido de fórmula VI se filtró, se lavó con MeOH acuoso y se secó. Se disolvió tioacianato de amonio en acetona a TA y se adicionó cloruro de benzoilo para crear PhCONCS in situ. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y luego se trató con una solución caliente de un compuesto de fórmula VI en acetona durante 0.25 h. Después de 2.5 h, el solvente se removió por destilación a presión ambiental con la adición continua de agua. Después del enfriamiento de la suspensión a TA, el producto de fórmula III se filtró, se lavó con agua y se secó. La benzoiltiourea de fórmula III se suspendió en metanol a TA y se adicionó metóxido de sodio durante 0.75 h. La suspensión se agitó por 2.75 h. La mezcla de reacción se enfrió a ~0°C y se agitó por lh antes de ser filtrada. El producto obtenido de fórmula II se lavó con metanol y se secó. La conversión adicional de los compuestos de fórmula II a IB y II a IA se describió anteriormente. Los siguientes ejemplos se describen para ilustrar la presente invención sin limitarla: Ejemplo 1 N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-metil- isónicotinamida a) 4- (4-metoxi-3-nitro-fenil) -morfolina Se disolvieron 60.0 g de arilmorfolina (0.31 mol) en 273 mi de ácido sulfúrico al 95% (4.84 mol, 15.6 eq.), mientras se mantuvo a temperatura entre 0-10°C. La agitación a 10°C se continuó por 0.5 h para producir una solución marrón la cual se enfrió a casi -5°C. En un matraz separado, se adicionaron 20.9 mi de ácido nítrico al 65% (0.34 mol, 0.98 eq.) a 30 mi de ácido sulfúrico al 95% (0.53 mol, 1.7 eq. ) preenfriado a casi 10°C. Esta mezcla nitrante luego se adicionó a la solución anterior dentro de 1 h asegurando que la temperatura permanezca a <0°C. La mezcla de reacción marrón oscura luego se preparó de una manera convencional (70 g, ~95%) . El producto crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa. b) 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina Se suspendieron 40.2 g de nitroanisol (0.169 mmol) en 402 mi de metanol y se adicionaron 65 mi de diclorometano para generar una solución. Se adicionaron 2.0 g de Pd-C al 5% y la reducción se comenzó a TA bajo hidrógeno. La reacción se completó después de 1.5 h. La mezcla de reacción luego se preparó de una manera convencional . El producto crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa. 32.8 g (93%). c) l-benzoil-3- (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea suspendieron 13.1 g de tiocianato de amonio (AmSCN) (142 mmol, 1.1 eq.) en 135 mi de acetona a TA. Se adicionaron 22.7 g de cloruro de benzoilo (160 mmol, 1.02 eq. ) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (~60°C) por 0.5 h y luego se trató con una solución caliente (~40°C) de 32.5 g de anilina (156 mmol) en 260 mi de acetona durante 0.25 . El calentamiento se continuó por 2.5h. La preparación se realizó de una manera convencional. El producto crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa. 54.8 g (94%).

Se suspendieron 212 g de benzoiltiourea (571 mmol) en 1270 mi de metanol a TA y se adicionaron 155 mi de metóxido de sodio metanólico al 30% (861 mmol, 1.5 eq. ) durante 0.75 h. La suspensión se agitó por 2.75 h, se enfrió a ~0°C y se agitó por Ih antes de ser filtrada. El producto crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa. 148.7 g (97%). e) 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina Se suspendieron 50 g (187 mmol) de tiourea con agitación vigorosa en 560 mi de acetato de etilo. La suspensión gris clara se pusó a reflujo y se adicionaron por goteo 1.8 g de bromuro de hidrógeno (33% en ácido acético, 65.5 mi, 374 mmol, 2.0 eq. ) dentro de 2 h, seguido por, 0.2 h más tarde, 17.5 g de dimetilsulfóxido (224 mmol, 15.9 mi, 1.2 eq.) en una porción. La suspensión se sometió a reflujo por 4h durante lo cual el color cambió de oscuro a amarillo claro. La mezcla de reacción se enfrió a TA y después de 0.2h se filtró. El producto se lavó en porciones con 190 mi de acetato de etilo. El aminobenzotiazol se purificó liberándolo de la sal de HBr crudo no seca. Esta se disolvió en 450 mi de etanol, se diluyó con 600 mi de agua y se calentó a 55°C. La solución roja se basificó con 50 mi de amoniaco acuoso al 25% a pH 9-10, formando una suspensión la cual se agitó y se dejó enfriar a TA durante la noche (16 h) . El producto se filtró y se lavó en porciones con 140 mi de etanol acuoso al 50% y luego se secó por 24 h a 45°C/1 mb. 45.1 g (90%). """H-RM : (400 MHz, CDC13) : d = 3.05 (m, 4H] , 3.86 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 5.14 (bs, 2H) , 6.73 (d, 2H) , 6.78 (d, 2H) . EM: 266 (M + H+) . f) (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2-metil isonicotinamida Se suspendieron 20.0 g de ácido de piridina (115 mmol) a TA en 100 mi de diclorometano . Se adicionaron 0.5 mi de dimetilformamida (6.5 mmol) y después de 0.2 h, se adicionaron 14.9 g de cloruro de oxalilo (10.2 mi, 115 mmol) durante 2 min. El embudo cuentagotas se enjuagó con 4 mi de diclorometano. La suspensión marrón se agitó a TA por 3h. Luego se adicionaron 200 mi de tetrahidrofurano originando que el cloruro ácido se precipite parcialmente. Después de 0.2 h, se adicionaron 24.3 g de aminobenzotiazol (IA) (92 mmol) en una porción a TA. Directamente después, se adicionaron 56.0 mi de N-etildiisopropilamina (42 g, 321 mmol) durante 0.1 h y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche (~17 h) . Los contenidos se calentaron a reflujo (~60°C) y se adicionaron 300 mi de agua mientras se mantuvo el volumen casi constante en todo el proceso de destilación hasta que la temperatura interna alcanzó 90°C. Una vez que toda el agua se adicionó, el calentamiento se incrementó a 110°C y un total de 280 mi de destilado se colectó. Unos 320 mi adicionales de agua se adicionaron en una porción y la temperatura se incrementó a 120°C por lo cual la temperaturas interna y de destilado se elevaron a ~70°C. Alrededor de 20 mi más de solvente se removieron y después de 0.1 h, las temperaturas interna y de destilado alcanzaron 90°C y 75°C respectivamente. Los contenidos de reacción se dejaron enfriar a TA (casi 1.2 h) luego la agitación se continuó por 1.5 h para completar la precipitación del producto. Este se filtró y se lavó en porciones de 30 mi con un total de 150 mi de agua. La purificación adicional se realizó de manera convencional. Rendimiento: 30.4 g (86% de amina).

Ej emplo 2 N- (7-acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida A una suspensión de 15.0 g (43.7 mmol) de N-[3-(3-benzoil-tioureido) -4-metoxi-fenil] -acetamida en 200 mi de ácido acético glacial se adicionaron 7.65 mi (43.6 mmol) de una solución 5.7 de HBr en ácido acético y la mezcla se calentó a 90°C por Ih. Luego se adicionaron 2.5 mi (48.0 mmol) de DMSO y la agitación se continuó a 90°C por 1.5 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente; la mezcla de reacción se vertió sobre 1000 mi de agua destilada y la pasta aguada resultante se agitó por 15 min. La mezcla luego se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua, luego se secó in vacuo a 50°C produciendo 12.8 g (86%) de N- (7-acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida como un sólido marrón claro. ER-EM m/e (%) : 342 (M + H+, 100) . una manera análoga se obtuvieron Ejemplo 3 4- (2-amino-4-metoxi-benzotiazol-7-il) -l-metil-piperazin-2-ona A partir de [2-metoxi-5- (4-metil-3-oxo-piperazin-l-il) -fenil] -tiourea con HBr-AcOH (4 equivalentes) y DMSO (2.4 equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%) : 293 (M + H+, 100) . Ejemplo 4 N- {7- [Bis- (4-metil-bencil) -amino] -4-metoxi-benzotiazol-2-il}- benzamida A partir de l-benzoil-3- { 5- [bis- (4-metil-bencil) -amino] -2-metoxi-fenil } -tiourea con HBr-AcOH (2 equivalentes) y DMSO (1.1 equivalentes) en AcOH. ER-EM me (%) : 508 (M + H*, 100). Ejemplo 5 N-{4-metoxi-7- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -benzotiazol-2- il}-benzamida A partir de l-benzoil-3- {2-metoxi-5- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -fenil } -tiourea con HBr-AcOH (2 equivalentes) y DMSO (1.1 equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%) : 372 (M + H+, 100) .

Ej emplo 6 4-metoxi-N7- (2-metoxi-etil) -N7-metil-benzotiazol-2, 7-diamina A partir de {2-metoxi-5- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -fenil}-tiourea con HBr-AcOH (2 equivalentes) y DMSO (1.1 equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%) : 268 (M + H+, 100).

Ejemplo 7 2-amino-6-metil-benzotiazol Se adicionó (4-metilfenil) tiourea (2 mmol) a AcOH (4 mi) y la suspensión se calentó a 80°C. A la solución formada se adicionó HBr al 33% en AcOH (4 mmol) seguido por DMSO (2.1 mmol). Después de la agitación a 80°C por 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a 50°Cf se diluyó con EtOAc (10 mi) y se filtró. El producto (como sal de HBr) se tomó en H20 (5 mi) y se trató con MaHC03 ac. 1M (2 mi) . La agitación se continuó por 0.2 h, el aminobenzotiazol precipitado luego se filtró, se lavó con ¾0 (10 mi) y se secó (16h a 45°C/20 mb) ; rendimiento 67%. 1H-RM (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2.31 (s, 3H, CH3) , 7.00 (d, IR, ArH-5), 7.21 (d, 1H, ArH-4), 7.31 (bs, 2H, NH2) , 7.44 (s, 1H, ArH-7) . EM: 165 (M + H+) .

Ej emplo 8 4-metoxi-7- (tetrahidro-piran-4-il) -benzotiazol-2-ilamina trató [2-metoxi-5- ( tetrahidropiran-4-il) -fenil] tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 64%. ^?-???: (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.74 (m, 4H) , 2.68 (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 6.84 (d, 2H) , 6.89 (d, 2H) , 7.62 (bs, 1H) . EM: 265 (M + H+) .

Ej emplo 9 N- (4-metil-benzotiazol-2-il) -benzamida Se trató l-benzoil-3-o-tolil-tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 52%. 1H-RM (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2.64 (s, 3H, CH3) , 7.26 (m, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.67 (m, 1H) , 7.83 (dd, 1H) , 8.15 (dd, 1H) , 12.9 (bs, 1H) . EM: 269 (M + H+) .

Ejemplo 10 N- ( 6-metil-benzotiazol-2-il) -benzamida Se trató l-benzoil-3-p-tolil-tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 37%. XH-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2.44 (s, 3H, c 3) , 7.29 (dd, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.67 (m, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 8.13 (m, 2H) , 12.7 (bs, 1H) . EM: 269 (M + H+) .

Ejemplo 11 (4, 7-dimetil-benzotiazol-2-il) -benzamida Se trató l-benzoil-3- ( 2 , 5-dimetil-fenil) -tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 76%. EM: 283 (M + H+) .

Ejemplo 12 N- (5, 7-dimetil-benzotiazol-2-il) -benzamida Se trató l-benzoil-3- (3, 5-dimetil-fenil) -tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 83%. EM: 283 (M + H+) .

Ejemplo 13 N- (4-nitro-7-metil-benzotiazol-2-il) -benzamida -5-metil-fenil) -3-benzoil-tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 34%. """H-RMN: (400 MHz, D SO-d6) : d = 2.67 (s, 3H, C¾) , 7.36 (d, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.70 (m, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 8.18 (m, 2H) , 13.4 (bs, 1H) . EM: 314 (M + H+) , 336 (M + Na+) .

Ejemplo 14 N- (4-metoxi-7-morfolin-benzotiazol-2-il) -benzamida -o Se trató l-benzoil-3- (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -tiourea en CH2C12 (5 mi) de la misma manera como en el ejemplo 7. Una elaboración extractiva con CH2Cl2/NaHC03 ac. proporcionó el producto crudo el cual se trituró en TBME (4 mi) a 50°C, se enfrió a TA y se filtró; rendimiento 68%. XH-RMN: (400 MHz, CDC13) : d = 3.08 (m, 4H) ; 3.80 (s, 3H) , 3.86 (m, 4H) , 6.73 (d, 2H) , 6.83 (d, 2H) , 7.44 (m, 2H) , 7.56 (m, 1H) , 7.88 (d, 2H) . EM: 370 (M + H+) , 392 (M + Na+) .

Ejemplo 15 N- (5, 7-dimetoxi-benzotiazol-2-il) -benzamida Se trató l-benzoil-3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -tiourea de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 90%. EM: 315 (M + H+) .

E emplo 16 N-nafto [2, 1-d] tiazol-2-il-benzamida Se trató l-benzoil-3-naftalen-2-il-tiourea en CH2C12 (5 mi) de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 96%. -H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.60 (m, 3H) , 7.67 (m, 2H) , 7.93 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.10 (m, 2H) , 8.18 (m, 2H) , 13.0 (bs, 1H) . EM: 305 (M + H+) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Proceso para la preparación de derivados benzotiazol sustituidos con amino de fórmula I caracterizado porque R1, R2 y R3 independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halógeno, o es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, insustituido o sustituido por alquilo inferior o un grupo oxo, o es -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, (CH2) nO-alquilo inferior o bencilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros; R1 y R2 o Rz y R3 pueden formar conjuntamente con los átomos de carbono correspondientes un anillo que contiene -0-CH2-0- o -CH=CH-CH=CH-; R es hidrógeno o -C(0)R'; R' es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, grupo heteroarilo de cinco o seis miembros o es arilo, los anillos se pueden sustituir por los grupos, seleccionados de alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(0)H, -C(0)OH o por pirrolidin-l-il-metilo; n es 1 a 4; y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la ciclización se realiza por el tratamiento de un compuesto de fórmula con sulfóxido/HBr/solvente para producir los productos deseados de fórmula I para R es hidrógeno (fórmula IA) y para R es -C(0)R' (fórmula IB)

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sulfóxido es dimetil sulfóxido.

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque HBr es una sal de bromuro preparada in situ y un ácido fuerte.

4. Proceso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque la sal de bromuro preparada in situ y el ácido fuerte es HBr-AcOH.

5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es CH2CI2, CH3CN, THF, AcOH o EtOAc .

6. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el solvente es AcOH o EtOAc.

7. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque un compuesto de fórmula II o III se suspende en un solvente y luego se trata con HBr y un sulfóxido .

8. Proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque a una suspensión de un compuesto de fórmula II o III en acetato de etilo o ácido acético se adiciona bromuro de hidrógeno en ácido acético y luego se adiciona dimetilsulfóxido .