JP5608221B2 - ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−チアゾロ−２−イル］−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル］−アミンを調製するための方法 - Google Patents

Description

本発明の主題は、式（Ｉ）の［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−チアゾロ−２−イル］−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル］−アミン

を調製するための新規な方法および該調製法の新しい中間体である。

式（Ｉ）の化合物は、潜在的な抗うつ効果および／または抗不安効果を有する公知のＣＲＦ１（コルチコトロピン放出因子１）受容体アンタゴニストである、式（ＶＩ）の［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−プロピニル−５−メチル−チアゾロ−２−イル］−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル］−アミン

の調製の主要中間体である。

式（Ｉ）のチアゾールアミンは、現在、ハンチ合成を利用していくつかのステップを経ることにより、調製されている（ＷＯ２００１００５７７６ Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）。

これまで使用されている調製法（ＷＯ２００１００５７７６ Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は、一般式（ＩＩ）の化合物

（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）から出発する。しかし、この化合物は、容易に分解し、刺激性であり、品質を再現するのが難しく、単離および処理に困難を伴う。

国際公開第２００１／００５７７６号

本発明者らの目的は、特性が良く決定されており、処理が容易で、良く結晶化でき、高収率で好都合に調製できる、式（Ｉ）の化合物を調製するための出発物質を見出すことであった。驚いたことに、本発明者らは、式（ＩＩＩ）の２−チオシアナト−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−プロパン−１−オン

が、本発明者らの要求をすべて満たす出発物質であることを見出した。式（ＩＩＩ）の化合物を適用することのさらなる利点は、特定の条件下、すなわち相間移動触媒の存在下、水性媒体中において、従来使用されてきた一般式（ＩＩ）の化合物から容易に調製できることである。本発明によるこの新しい方法は、水性排出液のみが生じ、使用される有機溶媒の量が少なく、溶媒が再使用できるので環境に優しく、本方法は工業規模で実施することができ、高純度の生成物を高収率で生じる。

水性条件におけるケトン誘導体（ＩＩＩ）の調製は、チオシアネート基が水に対して鋭敏であり、イソチオシアネートに容易に転換し得る、または加水分解し得るので、驚くべきことである。従って、現状技術において、上記誘導体は、イオン液体中（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４６（２００５）１４８９−１４９１）またはアルコール媒体中（Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，８１（２００４）７８６−７８８）のいずれかで調製されるが、いずれの場合でも水は存在しない。

本発明の主題は、式（Ｉ）の［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−チアゾロ−２−イル］−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル］−アミン

を調製するための新規な方法であり、本方法において、
ａ．）一般式（ＩＩ）の２−ハロゲノ−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−プロパン−１−オン

（式中、Ｘはハロゲンを意味する。）が、相間移動触媒の存在下、アルカリ金属のチオシアン酸塩と反応し、
ｂ．）その結果得られた式（ＩＩＩ）の２−チオシアナト−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−プロパン−１−オン

またはこの互変異性体が、式（ＩＶ）の２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル−アミン

と反応する。

式（Ｉ）の化合物の適当な光学活性異性体を調製するためには、光学活性な式（ＩＶ）の各アミンから出発しなければならない。

本発明による方法の一実施形態では、ステップａ．）において、反応は、非プロトン性溶媒および水からなる二成分系において行われる。

本発明による方法の一代替形態では、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、有利にはクロロ基またはブロモ基を意味し、好ましくはブロモ基を意味する。）は、非プロトン性有機溶媒に溶解して、相間移動触媒、好ましくはＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム）の存在下、アルカリ金属のチオシアン酸塩、好ましくはチオシアン酸カリウムの水溶液と反応させる。反応混合物は、該混合物を水によって希釈した後に有機相を分離することにより、後処理される。所与の場合においては、溶媒の交換後、式（ＩＩＩ）の化合物は、高収率で良く結晶化し得る。

ステップｂ．）の一変形例では、式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物に添加されることにより、有利な不純物プロファイルを有する所望の生成物が高収率で得られる。

最良の収率を達成するため、添加期間は、少なくとも１時間継続する。

ステップｂ．）において、有利には無極性非プロトン性溶媒が加えられ、好ましくはメチル−シクロヘキサンまたはトルエンが加えられる。ステップｂ．）は、好ましくは２５℃から還流温度の間の温度範囲において実施され、最も好ましくは還流温度において実施される。

一般式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）のアミン、ならびにこれらの調製は、公開番号ＷＯ２００１００５７７６の特許出願により公知である。

本発明のさらなる主題は、式（ＩＩＩ）の新しい化合物およびこの互変異性体、ならびにこれらの調製である。

化合物（ＩＩＩ）の互変異性体のうち、式（Ｖ）の５−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−メチル−［１．３］−オキサチオール−２−イリデンアミン

も本発明の主題である。

本方法のさらなる詳細は、下記の実施例において明示されるが、特許請求の範囲がこれらの実施例に限定されることはない。

（実施例）

ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の化合物（ＩＩ）からの化合物（ＩＩＩ）の調製
２９１．５ｇの２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−プロパン−１−オン（ＩＩ）を、２９１ｇのＤＣＭに溶解し、そこに、５．３ｇのＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム）触媒を添加する。１６７ｇのＫＳＣＮを、８３．６ｇの水に溶解する。この水溶液をＤＣＭ溶液に添加する。得られた二成分系を４０℃まで加熱（還流）して、３−４時間撹拌する。この反応は塩析沈殿を伴う。塩が溶解するまで混合物に水を添加する。下側の水相を分離し、上側の有機相は蒸発させ、一方で８７０ｍｌのメタノール（ＭｅＯＨ）をそこに添加する。このメタノール溶液から、化合物（ＩＩＩ）が、冷却したときに結晶化する。この結晶をろ過して、数回ＭｅＯＨで洗浄する。
収率：９０−９５％

融点：７５℃（ＭｅＯＨ）
ＩＲスペクトル：２１５８ｃｍ^−１（ＣＮ）、１６６４ｃｍ^−１（Ｃ＝Ｏ）
^１Ｈスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ）：７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、５．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７，２Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：１９４．７、１６０．９、１３２．６、１３１．５、１２６．３、１２５．５、１１３．５、１１１．４、５６．７、４９．４、１８．８、１５．８

メチル−シクロヘキサン（ＭＣＨ）中の化合物（ＩＩ）からの化合物（ＩＩＩ）の調製
調製手順は実施例１に記載した通りであるが、ＤＣＭの代わりにＭＣＨを溶媒として使用する。生成物は、ＭＣＨから冷却したときに結晶化する。
収率：６０％

アミンの存在下における無極性溶媒中の化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｖ）の調製
２６．４ｇの化合物（ＩＩＩ）（実施例１または２に記載したように調製）を、５２ｍｌのＭＣＨ中に懸濁する。化学量論量のアミン（好ましくはベンジルアミン）を該混合物に添加する。この混合物を０．５−１時間、撹拌する（アミンの構造は反応時間に影響を与える。）。濃厚な沈殿物が得られ、これをろ過して、メチル−シクロヘキサンで数回洗浄する。
収率：８５％。

溶媒としての第三級アミン中の化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｖ）の調製
調製手順は実施例３に記載した通りであるが、化合物（ＩＩＩ）を、ＭＣＨ中ではなく、溶媒としてのトリエチル−アミン中に懸濁させ、他のアミンは該混合物に添加しないという点が異なる。
収率：８５％。
融点：１０６℃（ＥｔＯＨ）
ＩＲスペクトル：３２５３ｃｍ^−１（ＮＨ）、１６７９ｃｍ^−１（Ｃ＝Ｎ）
^１Ｈスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ）：７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）
^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：１６３．１（ｓ）、１５８．９（ｓ）、１３８．９（ｄ）、１３３．０（ｓ）、１３１．４（ｓ）、１２５．３（ｓ）、１１８．３（ｓ）、１１１．８（ｄ）、１１１．５（ｓ）、５６．０（ｔ）、１５．３（ｔ）、１１．６（ｔ）

メチル−シクロヘキサン（ＭＣＨ）中の化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉ）の調製
２６．３ｇの単離生成物（ＩＩＩ）を、５２ｍｌのＭＣＨに溶解する。反応混合物を８５−９０℃まで加熱して、１９．２ｇのアミン（ＩＶ）のＭＣＨ（２０％）中溶液（８５−９０℃）に添加する。添加期間は２−４時間である。添加の後、反応混合物を８５−９０℃で１時間撹拌する。粗生成物（Ｉ）のＭＣＨ溶液を冷却し、沈殿した結晶をろ過する。結晶生成物は、少量のＭＣＨによって覆われている。
収率：８０％。

ＭＣＨおよびＭｅＯＨ中の化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉ）の調製
調製手順は実施例５に記載した通りであるが、生成物（Ｉ）は、溶媒の交換後、ＭＣＨではなく、ＭｅＯＨから結晶化する。
収率：９０％

化合物（Ｖ）からの化合物（Ｉ）の調製
調製手順は実施例５および６に記載した通りであるが、化合物（ＩＩＩ）の代わりに、化合物（Ｖ）を同量で使用する。
収率：８５％

Claims (12)

1. 式（Ｉ）の［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−チアゾロ−２−イル］−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル］−アミン
   

   

   を調製するための方法であって、
   ａ．）一般式（ＩＩ）の化合物
   

   

   （式中、Ｘはハロゲンを意味する。）が、相間移動触媒の存在下、アルカリ金属のチオシアン酸塩と反応し、
   ｂ．）その結果得られた式（ＩＩＩ）の２−チオシアナト−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−プロパン−１−オン
   

   

   またはこの互変異性体が、式（ＩＶ）の２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル−アミン
   

   

   と反応することを特徴とする、方法。
2. ステップｂ．）において、式（ＩＩＩ）のケトンが、式（ＩＶ）のアミンに添加されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 式（ＩＩＩ）のケトンの式（ＩＶ）のアミンへの添加に、少なくとも１時間をかけることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
4. ステップａ．）において、反応が、非プロトン性溶媒および水からなる二成分系において行われることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. ステップｂ．）が、無極性非プロトン性溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. ステップｂ．）において用いられる無極性非プロトン性溶媒が、メチル−シクロヘキサンまたはトルエンであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
7. ステップｂ．）が、２５℃から還流温度の間の温度において実施されることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
8. ステップｂ．）が、還流温度において実施されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
9. 一般式（ＩＩ）において、Ｘがブロモ基を意味することを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
10. 式（ＩＩＩ）の２−チオシアナト−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−プロパン−１−オン
    

    

    およびこの互変異性体。
11. 請求項１０に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の互変異性体のうち、式（Ｖ）の５−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−メチル−［１．３］−オキサチオール−２−イリデン−アミン。
    

    
12. 式（Ｉ）の［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−［２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エチル］−アミン
    

    

    を調製するための方法であって、
    式（ＩＩＩ）の２−チオシアナト−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン
    

    

    が、式（ＩＶ）の２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−エチル−アミン
    

    

    と、式（ＩＩＩ）のケトンが式（ＩＶ）のアミンに添加されるように反応することを特徴とする、方法。