MXPA04011203A - Metodo para tratar la obesidad. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere, en general, a la obesidad, y en particular, a un metodo para tratar la obesidad y minimizar los factores de riesgo metabolico asociados con la misma, utilizando por ejemplo, zonisamida u otro anticonvulsivo que promueva la perdida de peso ya sea solo o en combinacion con bupropion u otro compuesto que mejore la actividad de la norepinefrina y/o dopamina a traves de la inhibicion por absorcion u otro mecanismo.

Description

MÉTODO PARA TRATAR LA OBESIDAD Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional No. 60/380,874, presentada el 17 de mayo de 2002, el contenido de la cual se incorpora en la presente mediante la referencia. CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere, en general, a la obesidad, y en particular, a un método para tratar la obesidad y minimizar los factores de riesgo metabólicos asociados con la misma, utilizando por ejemplo, zonisamida u otros anticonvulsivos que promueven la pérdida de peso ya sea solos o en combinación con bupropión u otro compuesto que mejore la actividad de la norepinefriña y/o dopamina a través de la inhibición por absorción u otro mecanismo. ANTECEDENTES La ocurrencia de la obesidad se ha elevado significativamente en la pasada década en los Estados Unidos y muchos otros países desarrollados, (Fiegal et al., Int. J. Obesity 22:39-47 (1998), Mokdad et al., Jama 282:1519-1522 (1999) ) . Debido a que la obesidad se asocia con un riesgo significativamente elevado para la diabetes Tipo 2, las enfermedades cardiacas coronarias, la hipertensión y numerosas otras enfermedades principales y sobretodo la mortalidad a partir de todas estas causas (Must et al., JAMA 282:1523-1529 (1999), Calle et al., . Engl . J. Med. 341: 1097-1105 (1999) ) , la reducción del peso es crítica para el paciente obeso (Blackburn, Am. J. Clin. Nujtr. 69:347-349 (1999), Galuska et al., JAMA 282:1576 (1999)). Existe buena evidencia de que la farmacoterapia puede mejorar la pérdida de peso cuando se combina con intervenciones dirigidas a cambiar el estilo de vida (National Heart, Lung and Blood Institute, Lineamientos Clínicos sobre la identificación, evaluación y tratamiento del sobrepeso y la obesidad en adultos: el reporte de evidencia, NIH Publicación No. 98-4083, Se . 1998) . Aún las terapias farmacológicas disponibles para facilitar la pérdida de peso fallan en proporcionar el beneficio adecuado a muchos pacientes obesos debido a los efectos colaterales, contraindicaciones o la falta de respuesta positiva (National Heart, Lung and Bood Institute, Lineamientos clínicos sobre la identificación, evaluación y tratamiento del sobrepeso y la obesidad en adultos: el reporte de evidencia, NIH Publicación No. 98-4083, Sep. 1998) . En consecuencia existe ímpetu para desarrollar tratamientos nuevos y alternativos para el manejo de la obesidad. La - Zonisamida (ZONEGRAN®) es una droga antiepiléptica comercializada (AED) . En pruebas clínicas de zonisamida de corto plazo en pacientes epilépticos tomando otros AEDs concomitantes, se observó un pequeño grado de pérdida de peso como un efecto adverso en un pequeño porcentaje de pacientes (Oommen y Matthews, Clin. Neuropharmacol . 22:192-200 (1999)). La actividad anticonvulsiva de la zonisamida se considera relacionada a su actividad de bloqueo de canal, del canal de sodio y calcio (tipo T) (Oommen y Matthews, Clin. Neuropharmacol. 22:192-200 (1999) ) . Esta droga también se conoce por ejercer actividad dopaminérgica (Okada et al., Epilepsy Res. 22:193-205 (1995)) así como actividad serotonérgica bifásica dependiente de la dosis (Okada et al., Epilepsy Res. 34:187-197 (1999)). El topiramato (TOPAMAX®) es un AED que ha demostrado en pruebas clínicas de epilepsia humana ser efectivo como terapia accesoria para tratar crisis parciales simples y complejas y crisis secundariamente generalizadas (Faught et al., Epilepsia 36 (S4) : 33 (1995); Sachdeo et al., Epilepsia 36 (S4): 33 (1995)). Este se comercializa actualmente como terapia accesoria para crisis iniciales parciales o crisis primarias generalizadas tónicas-clónicas. El bupropión, comercializado como un antidepresivo, tiene una acción farmacológica diferente a la de la zonisamida o topiramato. El bupropión ha demostrado ocasionar pérdida de peso significativa en pacientes que presentan obesidad primaria (Gadde et al., Obes . Res. 9 (9) ,-544 (2001) ) . La presente invención resulta, al menos en parte, de estudios que demuestran que la zonisamida es más efectiva que el placebo para la pérdida de peso en sujetos obesos. El uso de zonisamida (u otros anticonvulsivos que promueven la pérdida de peso) y el bupropión (u otro compuesto que mejora la monoamina (e.gr., la serotonina, la norepinefriña y/o la dopamina) se recambian en el cerebro a través de la inhibición por absorción u otro mecanismo) proporcionan un tratamiento efectivo para la obesidad con pocos efectos colaterales . SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a la obesidad. Más específicamente, la invención se refiere a un método para tratar la obesidad y minimizar los factores de riesgo metabólico asociados con la misma, utilizando, por ejemplo, zonisamida u otro anticonvulsivo que promueva la pérdida de peso ya sea solos o en combinación con el bupropión u otro compuesto que mejore la actividad de la norepinefriña y/o dopamina a través de la inhibición por absorción u otro mecanismo. Los objetivos y ventajas de la presente invención serán claros a partir de la siguiente descripción. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1, es la disposición de los sujetos de estudio . La Figura 2 , es el patrón de cambio de peso desde la línea basal hasta la semana 16 en sujetos obesos quienes recibieron zonisamida (N=30) o un placebo (n=30). Los resultados se representan como promedios (SE) . Los datos son del análisis de la última observación realizada (LOCF) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar la obesidad en un animal. La invención se refiere además a un método para minimizar los factores de riesgo metabólico asociados con la obesidad, tales como la hipertensión, la diabetes y la dislipidemia . En una modalidad, los métodos comprenden administrar a un animal con necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de zonisamida u otro anticonvulsivo que promueva la pérdida de peso. En una modalidad alternativa, los métodos comprenden administrar una combinación de zonisamida o topiramato, u otro anticonvulsivo que promueva la pérdida de peso (incluyendo agentes de bloqueo de los receptores de glutamato del subtipo kainato/AMPA (ácido D, L-a-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol propiónico) , y bupropión u otro compuesto que mejore la actividad de la norepinefriña y/o dopamina a través de la inhibición por absorción u otro mecanismo, en cantidades efectivas. Los agentes activos preferidos para utilizarse en la presente invención incluyen zonisamida o topiramato (y sus sales farmacéuticamente aceptables), sin embargo, también pueden utilizarse otros derivados de metano- sulfonamida, tales como los descritos en la USP 4,172,896, u otros sulfamatos (incluyendo monosacáridos sulfamato sustituidos) , tales como los descritos en USP 4,513,006. Aunque también se prefiere el uso del bupropión, pueden utilizarse los compuestos descritos en las USP 3,819,706 y 3,885,046, como pueden otros compuestos que mejoran la actividad^ de la norepinefriña y/o la dopamina a través de la inhibición por absorción u otro mecanismo (e.g., Atomoxetina o Reboxetina) . Como se utiliza en la presente, el término "obesidad" incluye tanto exceso de peso corporal como exceso de masa de tejido adiposo en un animal. Un individuo obeso es alguien (e.g., 21-50 años de edad) que tiene un índice de masa corporal de > 30 kg/m2. Aunque el animal es típicamente un humano, la invención abarca el tratamiento de mamíferos no humanos. La cantidad de agente (es) activo (os) (e.g., zonisamida sola o en combinación con, por ejemplo, bupropión) administrado (s) pueden variar según el paciente, la ruta de administración y el resultado buscado. Los regímenes de dosis óptima para pacientes particulares puede determinarse fácilmente por alguien de experiencia en la técnica. Cuando se utiliza la zonisamida sola, la dosis puede ser desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 800 mg por día, generalmente dada una vez al día o dividida (e.g., uniformemente) en dosis múltiples. Preferentemente, la dosis es desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 600 mg por día, más preferentemente, la dosis es desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 400 mg por día. Sin embargo, puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos rangos . Cuando se utiliza la terapia de combinación, la dosis diaria de, por ejemplo, la zonisamida puede ser desde aproximadamente 25 mg hasta 800 mg, preferentemente desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 600 mg, más preferentemente desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 400 mg. Cuando se utiliza el topiramato en terapia de combinación, la dosis diaria de topiramato puede ser . desde aproximadamente 25 mg hasta 1600 mg, preferentemente desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 600 mg, más preferentemente desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 400 mg. La dosis diaria de, bupropión utilizada puede ser desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 600 mg, preferentemente desde aproximadamente 50 mg o aproximadamente 150 mg, hasta aproximadamente 450 mg. La dosis puede darse una vez por día o dividida (e.gr., uniformemente) en dosis múltiples. Puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos rangos. Cuando se utiliza la terapia de combinación, la proporción de zonisamida (o topiramato) a bupropión puede variar, por ejemplo, desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:2. Cuando se utiliza la terapia de combinación, los componentes individuales de la combinación pueden administrarse separados en diferentes ocasiones durante el curso de la terapia o de manera concurrente en formas de combinación divididas o únicas. De acuerdo con la presente invención, el (los) agente (s) activo (s) (e.gr. , zonisamida sola o en combinación con el bupropión) pueden administrarse en cualquier manera conveniente, tal como de manera oral, sublingual, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intratraqueal , intramuscular e intravenosa) , o transdérmica . La ruta de administración más preferida es la ruta oral. Los agentes activos de la invención pueden administrarse en la forma de una composición o composiciones farmacéuticas que contienen uno o ambos en una mezcla con un vehículo farmacéutico. La composición farmacéutica puede ser en la forma de unidad de dosis tal como tableta, cápsula, cápsula efervescente, gránulo, polvo, jarabe, supositorio, inyección o lo similar. También pueden utilizarse las formulaciones de liberación prolongada. La composición también puede estar presente en un sistema de suministro transdérmico, e.g., un parche de la piel. Los detalles de las rutas apropiadas de administración y las composiciones adecuadas para las mismas pueden encontrarse en por ejemplo, USPs 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 y 4,172,896, así como en las patentes citadas en la presente. De acuerdo con la invención, la combinación de, por ejemplo, la zonisamida o el topiramató y el bupropión (incluyendo preparaciones de liberación prolongada) es un tratamiento efectivo para la obesidad y proporciona un medio efectivo para minimizar los riesgos metabólicos asociados con la obesidad. La combinación puede ser más efectiva que, por ejemplo, el tratamiento con zonisamida o topiramató solos y con pocos efectos colaterales. Neurofarmacologicamente , los tres principales transmisores nerviosos que regulan el apetito y el peso, i.e., seratonina, norepinefriña y dopamina, se afectan con la combinación de, por ejemplo, el bupropión y la zonisamida o el topiramató. Los efectos colaterales de, por ejemplo, la zonisamida o el topiramató (tales como somnolencia, disminución psicomotora, daño cognoscitivo, fatiga y depresión) pueden compensarse por insomnio, activación, agitación psicomotora y efectos antidepresivos de por ejemplo el bupropión. Por otro lado, la zonisamida o el topiramató, por ejemplo, pueden reducir el riesgo de crisis asociado con por ejemplo, el bupropión. Pueden utilizarse dosis inferiores de ambos tipos de medicación en el tratamiento de combinación, reduciendo adicionalmente mediante esto la carga total de efectos colaterales . Ciertos aspectos de la invención se describen en mayor detalle en los Ejemplos no limitantes que siguen y en Gadde et al., JAMA 289:1820 (2003). (Ver, también USPs 6,323,236, 6,071,537, 6,548,551, 6 , 506 , 799 y 6 , 191 , 117. ) EJEMPLO 1 Detalles Experimentales Sujetos Se examinaron sesenta y ocho sujetos para su participación y 60 sujetos se aleatorizaron . Los criterios de inclusión fueron: hombre o mujer, edad 21-50 años, con un índice de masa corporal (BMI) de =30 kg/m2. Los criterios de exclusión fueron: obesidad de origen endocrino conocido, tal como hipotiroidismo y síndrome de Cushing; enfermedad médica o psiquiátrica seria/inestable; trastorno psiquiátrico mayor actual; abuso actual de drogas o alcohol; historia de enfermedad renal actual o cálculos renales; enfermedad hepática significativa; hipertensión no controlada; diabetes mellitus actual (DM) , D tipo 1 o 2 recibiendo farmacoterapia; enfermedad tiroidea no tratada o no controlada; pérdida o ganancia de peso mayor de cuatro kilogramos en los pasados tres meses; historia de cirugía por obesidad; uso actual o reciente de cualquier medicación, hierbas o suplementos para pérdida de peso; uso actual o reciente de drogas, hierbas o suplementos dietéticos conocidos por afectar significativamente el peso corporal; medicaciones concomitantes que afectan significativamente las enzimas hepáticas microsómicas p450 3A ; hipersensibilidad a sulfonamidas ; mujeres en edad de maternidad no adheridas a una forma aceptable de contracepción; mujeres embarazadas o lactando; y sujetos que se juzgue que son incapaces de seguir las instrucciones y los procedimientos del estudio. Diseño del estudio El estudio tuvo dos fases. La primera fue la fase aguda - de 16 semanas, aleatorizada, de doble anonimato, de comparación de grupos paralelos de zonisamida (ZON) y placebo (PBO) . Éste se siguió por una fase opcional de extensión de 16 semanas. al final de la fase aguda, los sujetos que deseaban continuar posteriormente recibieron el mismo tratamiento durante 16 semanas adicionales de una manera de anonimato única. Aleatorización, dosificación y suministro de la medicación Se aleatorizaron los sujetos a una proporción de 1:1 para recibir cápsulas de zonisamida o placebo. La medicación del estudio se suministró bajo condiciones anónimas a través de aleatorización en base a computadora. La aleatorización se generó utilizando una tabla numérica aleatoria con un tamaño de bloque de diez. No hubo estratificación por género u otra demografía. Los investigadores del estudio fueron anónimos al método de "bloqueo" utilizado por la farmacia. Los códigos de asignación del tratamiento no estuvieron disponibles para los investigadores hasta que todos los sujetos completaron la fase aguda, los datos se registraron y la base de datos para esta fase se cerró, significando que no podrían hacerse cambios posteriores a los datos. La medicación del estudio se suministró en forma de cápsulas. Cada cápsula contenía ya sea 100 miligramos de zonisamida o placebo. Las cápsulas se realizaron para verse idénticas. La escala de dosis fue como sigue: una cápsula (zonisamida 100 mg o placebo) cada noche durante las primeras 2 semanas; dos cápsulas (zonisamida 200 mg o placebo) cada noche durante las Semanas 3 y 4 ; tres cápsulas (zonisamida 300 mg o placebo) cada noche durante las Semanas 5 y 6; y cuatro cápsulas (zonisamida 400 mg o placebo) cada noche desde la Semana 7 en adelante. En la Semana 12, la dosis podría haberse aumentado adicionalmente a seis cápsulas (zonisamida 600 mg o placebo) cada noche para los sujetos que no habían perdido al menos 5% de su peso corporal inicial. Si un sujeto prefirió no tomar todas las seis cápsulas a la vez, era una opción tomar la mitad de la dosis diaria en la mañana. En base a la tolerancia, podría mantenerse la escala de dosis, o la dosis también podría disminuir. El cumplimiento de la medicación se vigiló registrando el número de tabletas regresadas y comparando este número con el número de cápsulas suministradas en cada visita. Asesoría, de Dieta y estilo de Vida Se instruyó a los sujetos en ambos grupos de tratamiento para seguir una dieta individual que fue de 500 Kcal/por día menor de lo que necesitaban para mantener su peso. La dieta prescrita, en base a consumir una variedad de alimentos de la Food Guide Pyramid (Pirámide de la Guía Alimenticia) , enfatizaba porciones menores, comer más frutas y vegetales, y beber 8 vasos de agua al día. También se alentó a los sujetos a incrementar la actividad física en ambos grupos. Se pidió a los sujetos que registraran su consumo dietético incluyendo tamaños de porciones en diarios de alimentación, que se les proporcionaron. Un dietista registrado revisó los diarios de alimentación y proporcionó asesoría a todos los sujetos. Se alentó a los sujetos a hacer cambios saludables en su dieta y actividad física que pudieran mantenerse después de terminar el estudio. Visitas y mediciones Se vio a los sujetos en las semanas 0, 2, 4, 8, 12, y 16 en la fase aguda, y cada cuatro semanas en la fase de extensión. Durante cada visita, se llevaron a cabo las siguientes valoraciones: presión sanguínea, ritmo cardiaco, peso, cumplimiento de la dieta, responsabilidad y tolerancia a la medicación, y efectos adversos. El peso corporal se midió en una escala electrónica calibrada lo más cercano a 0.1 kilogramos. Un dietista registrado revisó los diarios de alimentación y valoró el cumplimiento de la dieta. Se agruparon los efectos adversos a través del reporte espontáneo de los sujetos así como las preguntas abiertas de los médicos. Los efectos adversos reportables fueron nuevos síntomas o enfermedades que surgieron durante el tratamiento o aquellos que tuvieron un incremento en severidad en comparación con la línea basal . Además de lo anterior, los sujetos completaron el Impact of Weight on Quality of Life (Impacto del Peso en la Calidad de Vida) (IWQOL) (Kolotin et al., Obesity Res. 3:49-56 (1995)) en la línea basal, Semana 8 y Semana 16. El IWQOL es una medida de auto-reporte con 74 elementos que valoran el efecto percibido del peso sobre la calidad de vida en los siguientes dominios (sub-escalas) - salud, vida social/interpersonal, trabajo, movilidad, auto-estima, vida sexual, actividades de la vida diaria, y la alimentación (conformidad con el alimento) . La mejora con el tratamiento se refleja al disminuir las puntuaciones en todas las sub-escalas con excepción de la sub-escala de la alimentación (conformidad con el alimento), el cual se espera muestre menos conformidad alrededor de los alimentos con un tratamiento efectivo. La composición corporal (grasa y masas magras) y la densidad mineral ósea (BMD) se determinaron, en la línea basal y la Semana 32, mediante absorciometría dual de rayos x (DXA; Hologic 2000, Waltham, MA) . Todas las mediciones de DXA se agruparon utilizando el mismo equipo y técnicas. Se instruyó a los sujetos para ayunar durante 8 horas y no beber agua u otras bebidas durante al menos 4 horas previo a la medición DXA. Puntos finales y mediciones de resultados El peso corporal fue el principal criterio de valoración. Se examinó el cambio absoluto en peso, el cambio porcentual en peso, y el número de sujetos en cada grupo que lograron pérdidas de peso de 5% y 10%. Las mediciones secundarias de resultados incluyeron ritmo cardiaco, presión sanguínea, frecuencia de efectos adversos, electrolitos y lípidos en ayuno, medición de cintura, VAS-C, I QOL, composición corporal y BMD. Análisis estadístico Todos los sujetos aleatorizados se incluyeron en el análisis primario. Se probaron las diferencias putativas entre los sujetos en el grupo de zonisamida contra los sujetos en la parte de placebo utilizando la prueba t de Estudiante para las variables continuas y la prueba exacta de Fisher para las co-variables categóricas. Una variable dicotómica proxi que denota el status de agotamiento se probó también entre grupos utilizando la prueba exacta de Fisher. Dos sujetos que se retiraron después de completar solo la entrevista de línea basal se excluyeron de los análisis subsecuentes . El cambio en el peso durante el estudio se valoró en términos del cambio real en peso a través de intervalos de seis estudios utilizando metodología multi -variable de regresión, y como un resultado dicotómico de 4 respuesta' , i.e., 5% de pérdida de peso en la Semana 16, y 5% y 10% de pérdida en peso en la Semana 32. Las variables proxy que denotan un status de respuesta se probaron a través de condiciones de tratamiento utilizando de nuevo la prueba exacta de Fisher. Se condujeron tres análisis multi -variables de regresión. En el primero, se modeló el peso corporal en cada punto de tiempo utilizando un modelo de curva de crecimiento de efectos aleatorios. Heurísticamente, el modelo ajusta una línea de regresión para cada sujeto utilizando los puntos de datos disponibles, maximizando así el uso de los datos reales. Para el segundo conjunto de análisis, se regresaron los pesos corporales como anteriormente con las observaciones faltantes llevadas posteriormente desde el último peso registrado en base a un procedimiento intento-a-tratamiento (LOCF) . El modelo final se restringió al sub-conjunto de respondedores sin datos faltantes (completados) . Todos los modelos incluyeron co-variables para género y BMI así como variables proxi denotando que la condición, tiempo y término del tratamiento para la interacción del tratamiento con el tiempo, edad, raza y grasa corporal porcentual en la línea basal no estuvieron significativamente asociados con la pérdida de peso y, por tanto, se excluyeron de los modelos anteriores. Los análisis secundarios se condujeron a través de tres áreas generales de interés. En cada caso, los análisis se basaron en las mediciones A OVAs repetidas de 2X2 que incluyeron tiempo, condición de la droga, y su interacción (tiempo-por-droga) . El interés principal en cada ejemplo fue determinar si los sujetos en la condición con zonisamida fueron diferencialmente afectados en relación a los controles como se determinó operacionalmente probando el significado del término de interacción estimado. Las pruebas en la primera área de interés se enfocaron en los indicadores clínicos incluyendo los niveles de creatinina, glucosa, triglicéridos , lipoproteínas de alta y baja densidad (todas valoradas en la línea basal y a la conclusión del estudio) , mediciones de cintura (línea basal, Semana 8 y Semana 16), presión sanguínea (sistólica y diastólica) , y ritmo cardíaco. La segunda área general de los indicadores de la calidad de vida muestreados incluyeron las actividades de la vida diaria, apetito, estima, salud, relaciones interpersonales, movilidad, sexo, y trabajo utilizando la Escala IWQOL; se tomaron mediciones repetidas en la línea basal, Semana 8, y Semana 16) . El conjunto final de análisis secundarios muestreados hambre y apetito utilizando la Visual Analogue Scale (Escala Visual Análoga) para Hambre y Antojo de Alimento. Las categorías muestreadas incluyeron dulces, panes, sales, grasas, carnes, sodas, y hambre total. Las mediciones se muestrearon en la línea basal, Semana 8 y Semana 16. La frecuencia de la ocurrencia del efecto individual adverso se probó a través de las condiciones de la droga utilizando la prueba exacta de Fisher. Resultados Características y disposición de los sujetos De los 68 sujetos examinados para su participación, 8 fueron no elegibles (Figura 1) . Sesenta sujetos fueron aleatorizados - 30 para recibir zonisamida (ZON) y 30 placebo (PBO) . Nueve sujetos - 6 en el grupo PBO y 3 en el grupo ZON - se retiraron de la fase aguda; por tanto, 51 de 60 sujetos completaron las primeras 16 semanas. Las razones atribuidas para la descontinuación prematura fueron: eventos adversos (ZON 1, PBO 2), perdidos en el seguimiento (ZON 1, PBO 2), retirados por consentimiento (ZON 0, PBO 2), y violación del protocolo (ZON 1, PBO 0) . Con respecto a las características de los sujetos en la línea basal (Tabla 1) , no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con las siguientes excepciones: con respecto a la distribución de género, hubo una diferencia marginal (p=0.08) debido a que todos los cinco hombres en el estudio se aleatorizaron a ZON.

La línea basal BMI fue ligeramente más baja (p=0.07) en el grupo ZO .

Tabla I. Características de Línea Basal de los Suj etos , . , Característica Zonisamida Placebo (n=30) (n=30) Edad, años 37.5 (1.3) 36.4 (1.6) Sexo, No. Hombres 5 0 Muj eres 25 30 Raza, No. Negra 12 17 Blanca 18 13 Peso, kg. 98.2 (2.5) 97.8 (2.6) BMI, kg/m2 35.4 (0.7) 37.2 (0.8) Grasa corporal , 40.8 (0.9) 42.6 (0.8) La edad, peso, BMI y grasa corporal se presentan como promedios de grupo (SE) . BMI denota el índice de masa corporal, definido como peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.

Se presentan primero los resultados de la fase aguda (tratamiento inicial de 16 semanas) , que fue de doble anonimato, e incluyó a todos los sujetos aleatorizados . Debido a que la fase de extensión fue opcional y un solo anonimato, todos los resultados importantes de esta fase se presentan por separado. Dosis La dosis media diaria más alta prescrita de zonisamida fue 427 (29) mg, correspondientes a 4.27 cápsulas, mientras que el grupo de placebo recibió 5.00 cápsulas (correspondientes a 500 mg) . Pérdida de peso Porcentaje y cambio absoluto en peso Las curvas para el cambio en el peso como una pérdida porcentual de peso a través de la duración de 16 semanas para los grupos de zonisamida y placebo se muestran en la Figura 2 para los sujetos en el análisis intento-a-- tratamiento (ITT) con LOCF. La pérdida promedio (SE) de peso estimada para el grupo de zonisamida (n=30) fue de 5.98% (0.82%) comparada con 1.02% (0.40%) para el grupo de placebo (n=30) ; la interacción de tiempo x tratamiento fue significativa (Fi, 58 = 22.05; p<0.0001) . Para la población ITT-LOCF, el peso absoluto cambió para el grupo de zonisamida desde 98.17 (2.5) kg en la línea basal hasta 92.28 (2.47) kg en la Semana 16 mientras que para el grupo de placebo, el cambio correspondiente fue de 97.75 (2.63) kg a 96.86 (2.78) kg (tiempo x tratamiento: Flt 58 = 24.65; p<0.0001) . Los resultados de los análisis aleatorios de regresión de coeficiente sostuvieron pérdidas diferenciales de peso para los sujetos tratados con zonisamida. No obstante el procedimiento de imputación, la interacción droga-por-tiempo difirió significativamente desde cero en todos los modelos. Para el modelo de probabilidad imputado, el coeficiente de regresión estimado asociado con el término de interacción predijo una pérdida de peso por semana de más de 0.3 kg a( través del curso del estudio; los valores complementarios para los otros dos modelos fueron 0.29 kg/semana utilizando imputación LOCF de intento-a-tratamiento, y 0.21 kg/semana como se estimó a partir del modelo en base solo a los sujetos con datos completos. Entre las co-variantes restantes, el género femenino se asoció con niveles en peso significativamente más bajos, mientras que las puntuaciones BMI mayores se asociaron con niveles aumentados de peso, de nuevo sin importar el modelo. Para el subconjunto de los sujetos que completaron la fase aguda de 16 semanas, la diferencia entre los grupos de tratamiento en la pérdida de peso lograda a lo largo del tiempo fue de nuevo significativa ( Flf 49 = 20.07; p<0.0001) con el grupo ZON perdiendo 6.61% (0.81%) en peso en comparación con el grupo de placebo que perdió 1.30% (0.49%). Respondedores (=5% y = 10% de Pérdida de Peso) En la población ITT-LOCF, 17 de 30 sujetos (57%) en el grupo ZON y 3 de 30 sujetos (10%) en el grupo PBO lograron una pérdida en peso de = 5% de pérdida de peso en la Semana 16 (Exacta de Fisher; p<0.0003) ; 7/30 sujetos ZON y 0/30 sujetos PBO lograron > 10% de pérdida de peso en la Semana 16 (p<0.0053) . Otras mediciones de eficacia La circunferencia de la cintura disminuyó más en el grupo de zonisamida a lo largo de las 16 semanas (103.5 [1.6] cm a 97.2 [1.8] cm vs . 103.2 [1.9] cm a 100.5 [2.0] cm; tiempo x tratamiento: Fi, 9 = 7.75; p<0.0008) . El ritmo cardiaco disminuyó por un promedio de aproximadamente 2 latidos/min en la muestra total (p<0.0007) aunque no hubo diferencia entre los grupos. Las lecturas sistólica y diastólica de la presión sanguínea no cambiaron por cuatro meses . Medidas de seguridad Los sujetos asignados a ZON reportaron, en promedio, 2.1 efectos adversos (AEs) a través del periodos de estudio en comparación con 1.6 AEs para PBO (t = -1.56; p< 0.125) . De los individuos AEs, 10 sujetos en el grupo ZON y 1 en el grupo PBO reportaron fatiga (Exacto de Fisher; p<0.006) ; no existieron otros AEs que se reportaran diferencialmente por los grupos de tratamiento. La creatinina en suero se incrementó desde 0.79 (0.03) mg/dl en la línea basal a 0.92 (0.03) mg/dl con tratamiento de zonisamida mientras el cambio para los PBO fue de 0.76 (0.02) mg/dl a 0.79 (0.02) mg/dl (Fx, 49 = 14.82; p<0.0003) .

Resultados de la fase de extensión De los 37 sujetos (ZON 20, PBO 17) que entraron a la fase de extensión, 36 terminaron la Semana 32. Un sujeto en el grupo ZON se retiró prematuramente refiriendo restricciones de tiempo. Diez de los 19 sujetos de zonisamida y ninguno de los sujetos del placebo perdieron >10% de peso en la Semana 32 (p<0.0004) . Los sujetos de zonisamida tuvieron una pérdida promedio de peso de 9.37% (1.64%) en la semana 32 comparado con 1.82% (0.73% de los sujetos con placebo (Fx, 34 = 13.02 ; p<0.0001) . Con respecto al peso absoluto en kilogramos, el cambio a través de las 32 semanas para el grupo ZON fue de 96.88 (3.01) kg a 87.64 (2.95) kg contrastando con el cambio en el grupo de placebo de 96.39 (2.95) kg a 94.85 (3.38) kg (tiempo x tratamiento: Fi, 34 = 14.76; p<0.0001) . La circunferencia de la cintura disminuyó más en el grupo de zonisamida a través de las 32 semanas (103.5 [2.0] cm a 93.6 [2.2] cm vs . 103.8 [2.4] cm a 100.5 [2.5] cm; tiempo x tratamiento: FX/ 34 = 8.38 ; p<0.0001. Ambos tratamientos condujeron a la disminución en la presión sanguínea sistólica; sin embargo, la disminución fue mayor en el grupo ZON (129.1 [2.5] mmHg a 122.3 [1.8] mmHg vs . 128.2 [1.8] mmHg a 126.8 [1.8] mmHg; tiempo x tratamiento Fi( 34 = 2.72; p<0.0047) . La presión sanguínea diastólica disminuyó con el tratamiento ZON, pero no con PBO (82.5 [1.8] mmHg a 79.7 [1.2] mmHg vs . 82.5 [1.8] mmHg a 82.2 [1.1] mmHg; tiempo x tratamiento: FX 3 = 1.99; p<0.0403). El ritmo cardiaco no mostró cambio significativo con ninguno de los tratamientos. La densidad mineral ósea en las vértebras lumbares (L-BMD) no cambió a través del tiempo en ninguno de los grupos. La densidad mineral ósea total mostró un pequeño, pero estadísticamente significativo incremento (p<0.017) en ambos grupos aunque no clínicamente significativo; no existió diferencia entre los grupos a este respecto. Las siguientes mediciones de la escala Impacto de Peso en la Calidad de Vida (IWQOL) mejoró más significativamente en el grupo de zonisamida sobre el grupo de placebo en la Semana 32: Salud (p<0.0030), Trabajo (p<0.0051) , Movilidad (p<0.0019) y Actividades de la Vida Diaria (p<0.0005). La creatinina en suero se incrementó de 0.78 (0.03) mg/dl a la línea basal a 0.92 (0.03) mg/dl con el tratamiento de zonisamida mientras el cambio para el PBO fue de 0.75 (0.02) mg/dl a 0.77 (0.02) mg/dl (Fj., 34 = 11.01; p<0.0001. No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores promedio de lípidos con ninguno de los tratamientos aunque se observaron reducciones significativas para algunos sujetos. Conclusión Este estudio aleatorizado demostró que la zonisamida produjo un fuerte efecto de pérdida de peso cuando se utilizó como un accesorio a una intervención estándar de dieta y estilo de vida de baja intensidad. El efecto superior de la droga sobre el placebo se demostró en los diversos análisis conducidos tanto para la fase aguda (las primeras 16 semanas) como para la fase de extensión.. - - La diferencia en la eficiencia de perdida de peso entre el tratamiento activo y el placebo fue evidente durante 4 semanas y el espacio se amplió a medida que progresó el estudio. Dada la dieta accesoria de baja intensidad y la intervención del estilo de vida proporcionado en este estudio, la pérdida de peso de 9.4% a 32 semanas puede ser con respecto a hallazgos significativos. También se observaron reducciones en ciertos factores de riesgo asociados con la obesidad. La circunferencia de la cintura disminuyó más significativamente con la terapia de zonisamida en comparación con el tratamiento del placebo, probablemente relacionado al mayor grado de pérdida de peso con el tratamiento activo. También existió reducción significativa en la presión sanguínea sistólica aunque los sujetos no eran hipertensos al entrar al estudio. También se notaron mejoras en la movilidad, salud general, funcionamiento ocupacional, actividades de la vida diaria, reflejando una mejora total en la calidad de vida. No se observaron cambios significativos en el nivel promedio de lipidos aunque se observaron reducciones significativas en algunos sujetos. La zonisamida en general fue bien tolerada. La fatiga fue el único efecto adverso que ocurrió a una mayor frecuencia que con el tratamiento de placebo. Aunque no se observo frecuentemente en este estudio, los . siguientes efectos adversos ocurrieron con frecuencia en las pruebas de epilepsia de zonisamida: mareo, daño cognoscitivo y somnolencia. La zonisamida es una sulfonamida; existe un potencial para las reacciones de hipersensibilidad. También se han reportado serios eventos hematológicos . También necesita reconocimiento el riesgo de cálculos renales. Por la duración de este estudio (aproximadamente 8 meses) la tasa de ocurrencia de cálculos renales con la terapia de zonisamida se estimó ser de 62.5 por 1000 pacientes por años de exposición. Consistente con los datos de las pruebas de epilepsia, se notó un incremento en la creatinina en suero con la terapia de zonisamida, pero no con el placebo. Considerando que el incremento (aproximadamente 16% de incremento) fue significativo, no existió incremento adicional en la fase de extensión; ningún valor excedió el límite superior del rango normal y no existieron eventos clínicos asociados con el incremento. EJEMPLO 2 Una hembra obesa de 35 años (peso 271 libras, BMI 40 kg/m2) , quien falló para el beneficio de numerosas intervenciones de pérdida de peso, se inició en bupropión 150 mg/d£a y la dosis se incrementó después de 5 días a 150 mg dos veces al día. Después de un mes de tratamiento, ella perdió 5 libras, pero subió 3.4 libras durante el segundo mes manejando así una pérdida neta de peso de 1.6 libras después de 2 meses en bupropión. En este punto, se agregó zonisamida al régimen a 100 mg/día y la dosis se incrementó después de 2 semanas a 200 mg/d£a. Después de un mes en la terapia de combinación, la paciente había perdido 11 libras y no reportó efectos colaterales. No se encuentra disponible información adicional ya que la paciente se reubicó. EJEMPLO 3 Una hembra obesa de 47 años (peso 246 libras, BMI 41.4 kg/m2), quien no tuvo beneficio de varios tratamientos se inició en zonisamida 100 mg/día y la dosis se incrementó gradualmente hasta 400 mg por día durante las siguientes 4 semanas. Después de un mes de tratamiento, ella perdió 4.6 libras pero no existió pérdida de peso adicional durante el segundo mes. En este punto, se incrementó la dosis de zonisamida a 600 mg por día; la paciente logró una pérdida de peso adicional de 0.6 libras en el siguiente mes. Así, 3 meses después de la terapia de zonisamida, la pérdida de peso con la terapia de zonisamida fue de 5.2 libras. La zonisamida se continuó en la misma dosis y se inició el bupropión SR a 100 mg por día. Después de 10 días, la dosis de bupropión se incrementó a 200 mg por día. Un mes después, la paciente había perdido 8.2 libras y no reportó efectos colaterales. Ella reportó que se sentía "satisfecha" después de comer pequeñas porciones de comida, y tenía más energía. Ella había perdido más de 35 libras a través de 10 meses en la terapia de combinación sin efectos colaterales. EJEMPLO 4 Una hembra obesa de 46 años recibió zonisamida en una prueba clínica y logró perdida de peso de 35.6 libras a través de 32 semanas. Durante las siguientes 5 semanas de descontinuación de zonisamida, ella ganó 7.7 libras. Se restableció la zonisamida, pero esta intervención no fue exitosas en compensar la re-ganancia de peso; después de 16 semanas de terapia a dosis hasta de 400 mg/d, la paciente ganó 1.2 libras. En este punto, se agregó bupropión a 150 mg/d. Después de 14 semanas de terapia combinada, la paciente perdió 9.4 libras sin efectos adversos. * * * Todos los documentos citados anteriormente se incorporan en la presente mediante la referencia.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar la obesidad en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con necesidad de tal tratamiento al menos un anticonvulsi o que promueve la pérdida de peso y al menos un compuesto que mejore la actividad de la norepinefriña y/o.dopamina en las cantidades que se efectúe dicho tratamiento. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho anticolvulsivo es de la fórmula (I) : I en donde X es CH2 u oxígeno, Ri es hidrógeno o alquilo, R2, 3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, y cuando X es CH2, R y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilenodioxi de la siguiente fórmula (II) : II en donde L - 30 -
2. R6 y R7 son el mismo o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo.
3. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, 5 en donde Rx es hidrógeno o un alquilo Ci-C4, de cadena recta o ramificada y R2, 3 , R , -s , ? Y, R7 son -un alquilo C1-C3, de cadena recta o ramificada.
4. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho anticonvulsivo es de la fórmula (III) : 10 en donde Ri es hidrógeno o un átomo de halógeno, R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno son hidrógeno o un 15 alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y uno de X y Y es un átomo de carbono y el otro es un átomo de nitrógeno, siempre que el grupo -CH2SO2 R2R3 se una al átomo de carbono de cualquiera de X y Y, o una sal de metal alcalino del mismo . 20
5. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho anticonvulsivo es zonisamida o topiramato.
6. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto que mejora la actividad de la norepinefriña y/o dopamina efectúa dicha mejora a través de la inhibición por absorción.
7. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto que mejora la actividad de la norepinefriña y/o dopamina es bupropión, Atomoxetina o Reboxetina .
8. 8. El método de acuerdo con la · reivindicación 1 , en donde dicho anticonvulsivo y dicho compuesto que mejora la actividad de la norepinefriña y/o dopamina se administran por separado .
9. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho anticonvulsivo y dicho compuesto que mejora la actividad de la norepinefriña y/o dopamina se administran concurrentemente .
10. 10. Un método para reducir el riesgo de hipertensión, diabetes o dislipidemia en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con necesidad de tal reducción al menos un anticonvulsivo que promueva la pérdida de peso y al menos un compuesto que mejore la actividad de la norepinefriña y/o dopamina en las cantidades que se efectúe dicha reducción.
11. 11. Un método para tratar la obesidad en un mamífero que comprende administrar a un mamífero con necesidad de tal tratamiento un compuesto de la fórmula (III) : en donde Ri es hidrógeno o un átomo de halógeno, R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno son hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y uno de X y Y es un átomo de carbono y el otro es un átomo de nitrógeno, siempre que el grupo -CH2S02NR2R3 se una al átomo de carbono de cualquiera de X y Y, o una sal de metal alcalino del mismo, en una cantidad suficiente para efectuar dicho tratamiento.
12. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho compuesto es zonisamida.
13. 13. Una composición que comprende al menos un anticonvulsi o que promueva la pérdida de peso y al menos un compuesto que mejore la actividad de la norepinefriña y/o la dopamina .
14. 14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho compuesto se encuentra en forma de dosis unitaria.
15. 15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha composición se encuentra en forma de una tableta o cápsula.
16. 16. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho anticonvulsivo es zonisamida o topiramato.
17. 17. La composición de acuerdo con reivindicación 13, en donde dicho compuesto que mejora actividad de la norepinefriña y/o dopamina es bupropión.