KR20110043664A

KR20110043664A - 비만치료방법

Info

Publication number: KR20110043664A
Application number: KR1020117003379A
Authority: KR
Inventors: 키쇼 엠. 가드; 케이. 랑가 알. 크리슈난
Original assignee: 듀크 유니버시티
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-19
Publication date: 2011-04-27
Also published as: MXPA04011203A; KR101072885B1; KR20050023265A; EP1505967B1; US20050137144A1; US20080319036A1; US20060009514A1; US20080188476A1; EP2301537A1; CN1652778A; WO2003097046A1; CN1320886C; HK1074778A1; EP3173082A1; US20040033965A1; RU2341259C2; US7754748B2; EP1505967A4; EP1505967A1; US7425571B2

Abstract

본 발명은 일반적으로 비만에 관한 것으로서, 특히, 예를 들어, 조니스아미드 또는 다른 감량촉진 진경제(또는 항경련제)를 단독으로 사용하거나 또는 부프로피온 또는 섭취억제 또는 다른 작용기전에 의해 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증대시키는 다른 화합물과 함께 사용한 비만치료방법과 그와 관련된 신진대사상의 위험인자를 최소화하는 방법에 관한 것이다.

Description

비만치료방법{METHOD FOR TREATING OBESITY}

본 출원은, 2002.5.17에 출원된, Prov. Appln. No. 60/380,874에 기초하여 우선권을 주장하고 그 내용은 본 명세서에 포함되어 있다.

지난 10년간 미국 및 다른 선진국에서 비만 발생이 상당히 증가했다(Fiegal t al. Int. J. Obesity 22:39-47(1998), Mokdad et al, JAMA 282: 1519-1522 (1999)). 비만은 제2유형 당뇨병, 관상동맥 심장질환, 고혈압 및 다른 수많은 주요 질병의 상당히 증가된 위험과 모든 원인에 의한 전체사망률과 관련되어 있기 때문에 (Must et al, JAMA 282: 1523-1529 (1999), Calle et al, N. Engl. J. Med. 341: 1097-1105 (1999)), 체중감량은 비만환자에게 매우 중요하다 (Blackburn, Am. J. Clin. Nujtr. 69: 347-349 (1999), Galuska et al, JAMA 282: 1576 (1999)). 약물요법은 생활방식의 변화를 겨냥한 관여(intervention)와 함께 병행할 경우 감량을 촉진할 수 있다는 충분한 증거가 있다 (National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guidelines on the identification, evaluation and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report, NIH Publication No. 98-4083, Sept. 1998). 그러나 현재 이용 가능한 체중감량증진을 위한 약리적 치료법들은 부작용, 금기(contraindication), 또는 긍정적 반응의 결여로 인해 많은 비만환자들에게 적절한 혜택을 제공하지 못하고 있다 (National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guidelines on the identification, evaluation and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report, NIH Publication No. 98-4083, Sept. 1998). 그러므로 비만 관리를 위한 새로운 대체 치료법의 개발이 추진되고 있다.

조니스아미드(ZONEGRAN®)는 시판되고 있는 항간질약품(AED)이다. 다른 보조적인 AED를 섭취하고 있는 간질환자들에 대한 조니스아미드의 단기 임상시험에서, 약간의 체중감량이 적은 비율의 환자들에게 부작용으로 관찰되었다 (Oomen and Matthews, Clin. Neuropharmacol. 22: 192-200 (1999)). 조니스아미드의 항경련활성은 이의 나트륨과 칼슘 채널(T-type)의 채널차단활성과 관련된 것으로 생각되어 진다 (Oomen and Matthews, Clin. Neuropharmacol. 22: 192-200 (1999)). 이 약품은 또한 도파민성 활성 (Okadat et AL, Epilepsy Res. 22: 193-205 (1995)) 뿐만 아니라 용량 의존성 이상성(dose-dependent biphasic) 세로토닌성 활성 (Okadat et AL, Epilepsy Res. 22: 187-197 (1995))을 증진시키는 것으로 알려져 있다.

토피라메이트(TOPAMAX®)는 인체 간질환의 임상시험에서 단순 및 복합부분발작과 2차적인 전신성 발작을 치료하는 부가요법으로서 효과적이라는 것을 보여준 AED이다 (Faught et al, Epilepsia 36 (S4): 33(1995); Sachdeo et al, Epilepsia 36 (S4): 33 (1995)). 이것은 현재 부분 개시 발작(partial onset seizure) 또는 제1차 전신 긴장 간대성 발작의 부가치료제로 시판되고 있다.

항우울제로 시판되고 있는 부프로피온은 조니스아미드 또는 토피라메이트와 비유사한 약리적인 활성을 가지고 있다. 부프로피온은 1차성 비만을 가진 환자들에게 상당한 체중감량을 증진시키는 것을 보여주었다 (Gadde et al, Obes. Res. 9(9): 544 (2001)).

본 발명은, 조니스아미드가 비만환자들에게 체중감량에 위약보다 더 효과가 있다는 것을 보여주는 연구결과에, 최소한 부분적으로나마, 기인한다. 조니스아미드 (또는 다른 체중감량증진 진경제)와 부프로피온 (또는 섭취억제 또는 다른 작용기전에 의해 뇌에서 모노아민(예를 들어 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민) 교체(monoamine turnover)를 증가시키는 다른 화합물)의 사용은 부작용이 거의 없는 효과적인 비만치료법을 제공한다.

본 발명의 상기 과제는 과체중 또는 비만의 사람의 체중을 감량하기 위하여 이러한 감량에 효과를 나타내기에 충분한 양으로 조니스아미드 또는 이의 약제학적 허용 염을 함유하는 조성물에 의하여 달성된다.

한 양태로서, 본 발명은 상기 조니스아미드 또는 이의 약제학적 허용 염이 서방성 제제인 것이 바람직하다.

다른 양태로서, 본 발명에서, 상기 조니스아미드 또는 이의 약제학적 허용 염의 양은 바람직하게는 25 mg 내지 800 mg인 것이고, 더욱 바람직하게는 100 mg 내지 600 mg인 것이다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 사람이 비만의 사람에게 적용되는 것이 바람직하다.

본 발명은 일반적으로 비만에 관한 것이다. 보다 상세하게는 상기 발명은, 예를 들어, 조니스아미드 또는 다른 체중감량증진 진경제를 단독으로 사용하거나 또는 부프로피온 또는 섭취억제 또는 다른 작용기전에 의해 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증대시키는 화합물과 함께 사용하는 비만치료방법과 상기 방법과 관련된 신진대사상의 위험인자를 최소화 하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적과 이점(효과)은 후술되는 설명에 의해 명확해질 것이다.

본 발명의 효과는 실시예 1의 결론 부분과 실시예 2 내지 4에 구체적으로 명시하였기 때문에, 여기서는 본 발명의 치료방법 또는 조성물은 비만치료에 효과적이다는 것만으로 약술한다.

도 1은 연구 피검자들의 소인을 도시한 도면이다.
도 2는 조니스아미드 (n=30) 또는 위약 (n=30)을 받은 비만 피검자들의 기준일에서 16주 까지의 체중변화패턴을 도시한 도면이다. 결과들은 평균값(SE)으로 표시되었다. 데이터는 LOCF(last observation carried forward)분석에 의한 것이다.

본 발명은 동물의 비만치료 방법에 관한 것이다. 이에 더하여, 본 발명은 비만과 관련된 신진대사상의 위험인자, 예를 들어 고혈압, 당뇨병, 및 이상지혈증(dyslipidaemia)을 최소화하는 방법에 관한 것이다. 일 양태에 있어서 상기 방법은 그러한 치료가 필요한 동물에게 유효량의 조니스아미드 또는 다른 체중감량증진 진경제(anti-convulsant)를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에 있어서, 상기 방법은 조니스아미드 또는 토피라메이트, 또는 다른 체중감량증진 진경제 (kainate/AMPA (D, L-α-아미노-3-히드록시-5-메틸-이소옥사졸 프로피온산) 서브타입 글루타메이트 수용체를 차단하는 약제들 포함함) 및 부프로피온, 또는 섭취억제 또는 다른 기작에 의해 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증대시키는 다른 화합물의 조합을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명에서 사용하기에 바람직한 활성제는 조니스아미드 또는 토피라메이트 (그리고 이들의 제학적으로 허용가능한 염들)을 포함하나, 예를 들어 미국특허 4,172,896에 기재된 것과 같은 다른 메탄-설폰아마이드 유도체들, 또는 예를 들면 미국특허 4,513,006에 설명된 것과 같은 다른 설파메이트들 (설파메이트 치환된 단당류 포함)도 또한 사용할 수 있다. 부프로피온의 사용이 바람직하나, 미국특허 3,819,706 및 3,885,046에 공개된 화합물은, 섭취억제 또는 다른 기작에 의해 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증대시키는 다른 화합물(예를 들어, 아토목세틴(Atomoxetine) 또는 레보제틴(Rebozetine))이 사용될 수 있는 것처럼, 사용할 수 있다.

여기서 사용된 것과 같이, “비만”이라는 용어는 동물의 과체중과 함께 과도한 지방조직체를 포함한다. 비만인은 30kg/m²이상의 체중지수를 갖는 사람(예컨대, 21-50세)을 의미한다. 동물은 일반적으로 인간을 의미하나, 본 발명은 인간이 아닌 포유류의 치료법을 포함한다.

투여되는 활성제(들) (예컨대, 조니스아미드 단독 또는, 예를 들어, 부프로피온과 함께 병행하여)의 양은 환자, 투여경로, 원하는 결과에 따라 다를 수 있다. 특정 환자에 대한 최적의 처방은 그 분야의 숙련자가 쉽게 결정할 수 있다.

조니스아미드가 단독으로 사용되는 경우, 투여량은 하루에 약 25mg에서 약 800mg일 수 있으며, 일반적으로 하루에 한 번 또는 수차례 (예컨대, 양을 동일하게) 나누어 투여할 수 있다. 바람직하게는, 투여량은 하루에 약 100mg에서 약 600mg이며, 더욱 바람직하게는, 투여량은 하루에 약 200mg에서 약 400mg이다. 그러나, 상기 범위를 벗어나는 투여량을 사용할 필요가 있을 수도 있다.

병행치료법이 사용되는 경우, 예를 들어, 조니스아미드의 일일투여량은 약 25mg 내지 약 800mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 600mg, 더욱 바람직하게는 약 200mg 내지 약400mg일 수 있다. 병행치료법으로 토피라메이트가 사용되는 경우, 토피라메이트의 일일투여량은 약 25mg 내지 약 1600mg, 바람직하게는 약 50mg 내지 약 600mg, 더욱 바람직하게는 약 100mg 내지 약 400mg일 수 있다. 부프로피온의 일일 투여량은 약 25mg에서 약 600mg, 바람직하게는 약 50mg 또는 약 150mg 내지 약 450mg일 수 있다. 하루에 한 번 또는 수차례 (예컨데, 양을 동일하게) 나누어 투여할 수 있다. 상기 범위를 벗어나는 투여량을 사용해야 할 수도 있다. 병행치료법이 사용되는 경우, 조니스아미드 (또는 토피라메이트)의 부프로피온에 대한 비율은, 예를 들어 약 1:2 내지 약 2:1일 수 있다.

병행치료법이 사용되는 경우, 배합물의 각 성분(component)들은 치료과정 중 다른 시간에 개별적으로 투여되거나 또는 분리되거나 또는 하나의 배합된 형태로 동시에 투여될 수 있다.

본 발명에 따라, 상기 활성제(들)은 (예를 들어, 조니스아미드 단독 또는 부프로피온과 함께 병행하여), 모든 편리한 방법에 의해, 예를 들어 경구적으로, 설하적으로, 직장을 통하여, 장관 외적으로 (피하로, 척추강내로, 근육내로 및 정맥내로 포함), 또는 경피적 방식 등으로 투여할 수 있다. 가장 바람직한 투여경로는 경구적 경로이다.

본 발명의 상기 활성제들은 하나의 약제 조성물의 형태로 또는 약제학 담체와 혼합하여 하나 또는 두 개의 약제를 포함하는 조성물들의 형태로 투여될 수 있다. 상기 약제 조성물은 정제, 캡슐, 스프링클 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 좌약, 주사약 또는 이와 유사한 복용 단위 형태에 의할 수 있다. 지속적 방출 형태(sustained realeased formulation)로도 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 경피적 전달 시스템(예컨대, 피부패치)내에 있을 수 있다.

적절한 투여경로들과 그에 적당한 조성물들에 관한 세부사항은, 예를 들어 미국특허 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 358,970, 및 4,172,896와 그 내에서 인용된 특허들에서 찾을 수 있다.

본 발명에 따라, 예를 들어, 조니스아미드 또는 토피라메이트와 부프로피온(지속적 방출 제제들 포함)의 배합물은 비만에 효과적인 치료약이고 비만과 관련된 신진대사적 위험인자를 최소화하는 효과적인 방법을 제공한다. 상기 배합물은, 예를 들어 조니스아미드 또는 토피라메이트 단독으로 치료하는 것보다 효과적이고 부작용이 더 적을 수 있다.

신경약리학적으로 식욕과 체중을 조절하는 세 개의 주요 신경전달자들, 즉 세라토닌, 노르에피네프린 및 도파민이 예를 들어, 부프로피온과 조니스아미드 또는 토피라메이트의 상기 배합물의 표적이 된다. 예를 들어, 조니스아미드 또는 토피라메이트 (예를 들어 졸음, 정신운동성의 느려짐, 인지장애, 피로감 및 우울함)의 부작용들은 예를 들어, 부프로피온의 불면, 활성화, 정신운동성 흥분 및 항우울 효과에 의해 상쇄될 수 있다. 반면에, 예를 들어, 조니스아미드 또는 토피라메이트는 예를 들어, 부프로피온과 관련된 발작위험을 감소시킬 수 있다. 병행치료시 양 타입의 약물의 투여량을 감소시켜 전체적인 부작용 부담을 추가로 감소시킬 수 있다.

본 발명의 특정 측면은 후술되는 비한정적인 실시예들과 문헌(Gadde et al, JAMA 289: 1820 (2003))에서 더욱 상세하게 설명되어 있다(미국특허 6,323,236, 6,071,537, 6,548,551, 6,506,799, 및 6,191,117을 또한 참조하라).

( 실시예 )

*(실시예 1)

실험세부사항

피검자

피검자 68명이 참여를 위해 심사되었고 피검자 60명이 무작위로 선택되었다.

포함 기준: 남성 또는 여성, 21-50세, 체중지수(BMI)는 30kg/m² 이상

배제 기준: 갑상선 기능저하증 및 쿠싱 증후군 등 원인이 알려진 내분비성 비만; 심각한/불안정한 의학적 또는 정신적 질병; 현재 주요 정신질환; 현재 약물 또는 알콜 남용; 과거 또는 현재의 신장 질환 또는 신장 결석; 심각한 간 질환; 방치된 고혈압; 현재 진성당뇨병(DM), 약물치료 중인 제1 또는 제2유형 DM; 치료받고 있지 않은 또는 방치된 갑상선 질환; 과거 3개월간 4kg 이상의 체중 증가 또는 감소; 과거 비만수술; 체중감량약물, 약초, 또는 보조제 현재 또는 최근에 사용; 체중에 상당한 영향을 미치는 것으로 알려진 약물, 약초, 또는 식품보조제의 현재 또는 최근에 사용; P450 3A4 간 미소체 효소(hepatic microsomal enzyme)에 상당한 영향을 미치는 병행약물; 설폰아마이드에 대한 과민성; 허용 가능한 형태의 피임법을 따르지 않은 가임연령대 여성; 임신 또는 수유중인 여자; 및 지시와 연구절차를 따르는 것이 불가능한 것으로 판단되는 자

연구계획

상기 연구는 두 단계로 이루어져 있다. 첫 단계는 16주의 무작위적인, 이중맹검의 조니스아미드(ZON)와 위약(PBO)의 평행 그룹을 비교하는 단기 단계이다. 이것은 16주의 임의의 연장단계로 이어진다. 단기 단계 종료 후, 계속하기를 원하는 피검자들은 단순 맹검방법으로 추가적인 16주의 동일한 처방을 받았다.

무작위 추출, 약물 투여, 및 분배

상기 피검자들은 1:1의 비율로 조니스아미드 또는 위약캡슐을 받도록 무작위 추출됐다. 연구용 약물은 맹검 상태에서 컴퓨터에 의한 무작위 추출을 통해 분배되었다. 무작위 추출은 10의 블록크기를 가지는 난수표에 의하였다. 성이나 다른 구분에 의한 층별화는 이루어지지 않았다. 연구조사자들은 약국(pharmacy)에서 사용한 블로킹 방법에 대해 알고 있지 못했다. 치료 할당코드들은, 모든 피검자들이 상기 단기단계를 마치고, 상기 데이터가 입력되고, 이 단계에 대한 데이터가 잠금 될 때까지, 즉 데이터에 추가적 변경을 할 수 없을 때까지, 조사자들이 이용할 수 없었다.

상기 연구약물은 캡슐형태로 분배되었다. 각 캡슐은 100mg의 조니스아미드나 위약을 포함하고 있었다. 상기 캡슐들은 동일하게 보이도록 제작되었다. 투여량의 단계적 증가는 다음과 같다: 첫 2주간은 매일 저녁 캡슐 1개 (조니스아미드 100mg 또는 위약); 3주 및 4주에는 매일 저녁 캡슐 2개 (조니스아미드 200mg 또는 위약); 5주 및 6주에는 매일 저녁 캡슐 3개 (조니스아미드 300mg 또는 위약); 그리고, 7주 이후에는 매일 저녁 캡슐 4개(조니스아미드 400mg 또는 위약). 투여량은 12주에 최소한 최초체중의 5% 이상 줄지 않은 피검자들에 대해서는 매일 저녁 캡슐 6개 (조니스아미드 600mg 또는 위약)로 추가적으로 증가시킬 수 있다. 만일 피검자가 일시 캡슐 6개를 복용하지 않기를 원하는 경우, 아침에 일일투여량의 절반을 복용하는 것을 선택할 수 있었다. 투여량 증가는 내성에 기초하여 보류될 수 있거나, 투여량이 감소될 수 있었다. 약물의 순응여부(medication compliance)는 반환된 정제의 개수를 기록하고 이 숫자를 각 방문 시에 배부된 캡슐의 수와 비교하여 감시하였다.

규정식과 생활양식 카운슬링

양 치료그룹의 피검자들은 그들의 체중을 유지하기 위해 필요한 양보다 500 kcal/day 적은 개별적인 규정식(diet)을 따르도록 지시받았다. 상기 처방규정식은, 음식 지침 피라밋(Food Guide Pyramid)의 다양한 음식 섭취기준에 기초하여, 조금씩 감소, 과일과 채소의 보다 많은 섭취, 및 하루에 8잔의 물 마시기를 강조하였다.

육체활동의 증가 또한 양 그룹의 피검자들에게 장려되었다. 피검자들은 그들에게 제공된 음식일지에 할당크기를 포함한 그들의 규정식을 기록하도록 요구되었다. 공인 영양사는 음식일지를 검토하고 모든 피검자들과 상담하였다. 피검자들은 상기 연구의 완료 후에도 유지할 수 있도록 그들의 규정식과 육체활동에 건강한 변화가 오도록 격려되었다.

방문과 측정

피검자들에 대한 측정은 상기 단기단계의 0, 2, 4, 8, 12, 및 16주와 상기 연장단계의 매 4주 마다 행하여 졌다. 각 방문 중에는 다음 평가가 행해졌다: 혈압, 심박수, 체중, 규정식 순응여부, 약물 책임(medication accountability)과 내성, 및 부작용. 체중은 교정된 전자 체중계에서 0.1kg 단위까지 측정됐다. 공인 영양사는 음식일지를 검토하고 규정식 순응도를 평가했다. 부작용은 피검자들의 자발적인 보고뿐만 아니라 임상의학자들에 의한 개방형(자유응답) 질문에 의해 수집되었다. 보고할 만한(reportable) 부작용들은 치료 중 발생한 새로운 증상이나 질병 또는 기준일(baseline)에 비해 증세가 악화된 것들이었다.

위에 더해, 상기 피검자들은 기준일, 8주, 및 16주 후 삶의 질에 대한 체중의 영향(IWQOL) (Kolotine et al, Obesity Res. 3: 49-56 (1995))을 평가하였다. 상기 IWQOL은 다음 영역들(subscales)에서 체중이 삶의 질에 미치는 인지된 효과를 평가하는 74항목의 자기보고평가이다: 건강, 사회/대인관계, 일, 운동성(mobility), 자존감, 성생활, 일상생활의 활동, 및 음식섭취(음식에 대한 편안함). 치료에 의한 개선은, 효과적인 치료시 음식에 대한 편안함은 덜 나타낼 것으로 예상되므로, 상기 음식섭취(음식에 대한 편안함) 항목을 제외한 모든 항목들에 대한 점수의 감소로 반영된다. 신체조성 (지방 체질 및 비지방 체질) 및 골무기질밀도(BMD)는 기준일 및 32주에 듀얼 X-레이 흡광분석법에 의해 측정되었다 (DXA; Hologic 2000, Waltham, MA). 모든 DXA 측정치는 동일한 장비와 기술로 수집되었다. 피검자들은 DXA 측정 전 8시간 동안 금식하고 최소한 측정 전 4시간 동안 물 또는 다른 음료수를 마시지 말도록 지시되었다.

평가 변수( endpoint ) 및 결과의 측정

체중이 1차 평가변수(primary endpoint)이었다. 조사항목은 체중의 절대 변화치, 체중의 %변화치, 및 각 그룹에서 5% 및 10%의 체중감량을 달성한 피검자 수이다. 2차 결과측정치는 심박수, 혈압, 부작용의 빈도, 공복시 전해물 및 지질(fasting electrolytes and lipids), 허리둘레치수, VAS-C, IWQOL, 신체조성 및 BMD를 포함했다.

통계적 분석

모든 무작위적 피검자들은 상기 1차 분석에 포함되었다. 조니스아미드 그룹의 피검자들과 위약그룹의 피검자들 간의 추정되는 차이는 연속적인 변수에 대한 스투덴트 t-검정 및 범주형 공변량(categorical covariate)에 대한 피셔정밀검정을 사용해 검사되었다. 소모상태(attrition status)를 나타내는 이분적 대리변수도 또한 피셔정밀검정을 사용하여 그룹들 간에 검사되었다. 상기 기준일 인터뷰만 완료한 후에 탈퇴한 두 명의 피검자들은 추후 분석에서 제외되었다.

상기 연구 중의 체중변화는 다변수 회귀 방법을 이용해 6번의 연구 간격 동안의 실제 체중변화의 항목으로 평가되었으며, ‘응답’의 이분적 결과로서, 즉 16주에서 5%의 체중감량 및 32주에서 5%와 10%의 체중감량에 대해 평가되었다. 응답상태를 나타내는 상기 대리 변수들은 피셔정밀검정을 사용해서 치료 상태에 대해 다시 교차하여 검사되었다. 세 개의 다변수 회귀 분석들이 시행되었다. 첫 번째에서, 각 시간 지점에서의 체중은 랜덤효과 성장곡선 모델(random effects growth curve model)을 사용하여 모델되었다. 체험적으로, 상기 모델은 이용가능한 데이터 점들을 사용하여 각 피검자들의 회귀선에 적합하도록 하여 실제 데이터의 사용을 최대화한다. 두 번째 분석들을 위해, 체중은 처리의향접근법(intent-to-treat approach, (LOCF))을 기준으로 하여 최후로 기록된 체중을 이월시켜 누락한 측정치로 상기와 같이 회귀되었다. 최후 모델은 누락한 데이터가 없는 응답자들(완료자들(completers))로 이루어진 부분집합으로 제한되었다. 모든 모델들은 성 및 BMI에 대한 공변량들 뿐만 아니라 치료 상태(treatment condition), 시간, 및 시간에 따른 치료의 상호작용에 관한 항목을 나타내는 대리변수를 포함하였다; 기준일에서 나이, 인종, 및 체지방률은 체중감소와 상당한 관련이 없었으며, 이에 따라 상기 모델들에서 제외되었다.

이차 분석들은 세 가지 일반 관심영역에 대해 이루어졌다. 각 사안에서, 분석은 시간, 약물 상태(drug condition), 및 그들의 상호작용(시간 x 약물)을 포함하는 2x2 반복측정 ANOVA들에 기초하여 이루어졌다. 각 사안에서의 관심사항은 조니스아미드 상태(condition)에 있는 피검자들이 추정된 상호작용의 유의점을 검사하여 조작적으로 결정된 것과 같이 대조상태와 대비하여 차별적으로 영향을 받았는지 여부를 결정하는 것이었다. 첫 번째 관심분야에 대한 검사는 크레아티닌, 글루코오스, 트리글리세리드, 고밀도 및 저밀도 지질단백질 (기준일과 연구종결에서 모두 평가됨), 허리둘레측정(기준일, 8주, 및 16주), 혈압(최고 및 최저), 및 심박수를 포함하는 임상지표들에 집중되었다.

두 번째 일반 분야는 IWQOL 척도를 사용하여 일상생활에서의 활동, 식욕, 자존감, 건강, 대인관계, 운동성, 성생활, 및 일 등을 포함하는 샘플된 삶의 질 지표를 대상으로 하면서, 기준일, 8주, 16주에 반복적 측정을 행하였다. 이차 분석의 최종세트는 다음 방법(Visual Analogue Scale for Hunger and Food Cravings)을 사용해 배고픔과 식욕을 샘플로 하였다. 샘플된 카테고리들은 사탕, 빵, 소금, 지방, 고기, 소다, 및 전반적인 배고픔을 포함하였다. 측정은 기준일, 8주 및 16주에 샘플링되었다.

개인의 부작용 발생빈도는 피셔정밀검정을 사용하여 약물상태(drug conditions)와 엇갈리어 검사되었다.

결과

피검자 특성과 소인

참가를 위해 심사된 68명의 피검자들 중에서 8명은 부적격하였다(도 1). 60명의 피검자들은 30명은 조니스아미드(ZON)을 받고 30명은 위약(PBO)를 받도록 무작위로 배치되었다. 9명의 피검자들이 - PBO그룹에서 6명 및 ZON그룹에서 3명- 단기 단계에서 탈락했다; 그러므로, 피검자 60명 중 51명이 첫 16주를 완료하였다.

조기 중단이유는 부작용 (ZON 1, PBO 2), 추적불능 (ZON 1, PBO 2), 동의 철회 (ZON 0, PBO 2), 및 프로토콜 위반 (ZON 1, PBO 0) 이었다.

기준일에서의 피검자들의 특성에 관해서 살펴 보면(표 1), 다음 사항을 제외하고는 치료그룹 간에 의미있는 차이점은 없었다 : 성분포에 있어서 연구대상의 모든 남자가 ZON으로 무작위로 추출됨에 따라 약간의(marginal) 차이(p=0.08)가 있었다. 기준일 BMI는 ZON그룹이 약간 낮았다 (p=0.07).

피검자들의 기준일 특성

특 성	조니스아미드(N=30)	위약(N=30)
나이(년)	37.5(1.3)	36.4(1.6)
성별 남 여	5 25	0 30
인 종 흑인 백인	12 18	17 13
체중(kg)	98.2(2.5)	97.8(2.6)
BMI(kg/m²)	35.4(0.7)	37.2(0.8)
체지방(%)	40.8(0.9)	42.6(0.8)

연령, 체중, BMI 및 체지방은 그룹평균으로 표시되었다(SE).

BMI는 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값으로 정의되는 체중지수를 나타낸다.

이중맹검이었고 모든 무작위적 피검자들을 포함한 단기단계(첫 16주 치료)가 먼저 표시되어 있다. 연장단계는 단순맹검이었고 선택적이었기 때문에 이 단계에서 중요한 결과들은 분리하여 표시하였다.

투여량

조니스아미드의 평균 일일 최대투여량은 4.27 캡슐에 해당하는 427(29)mg인 반면 위약그룹은 5.0 캡슐(500mg에 해당)을 받았다.중

체중감량

체중의 백분율 및 절대 변화량

체중변화 곡선은 LOCF에 의한 처리의향분석(ITT)에 속하는 피검자들에 대한 조니스아미드 및 위약 그룹의 16주 경과 후 체중감량 %로 도2에 도시되어 있다. 조니스아미드 그룹(n=30)의 평균(SE) 추정 체중감량은, 1.02%(0.4%)인 위약 그룹(n=30)과 비교하여, 5.98%(0.82)이다; 시간과 치료 상호작용은 상당하였다 (F_1,58=22.05 ; p<0.0001).

ITT-LOCF 집단에 있어서, 조니스아미드 그룹의 절대 체중은 기준일 98.17(2.5)kg에서 16주 92.28(2.47)kg으로 변경된 반면에, 상응하는 위약 그룹은 97.75(2.63)kg에서 96.86(2.78)kg으로 변경됐다 (시간 x 치료: F_1,58=24.65 ; p<0.0001). 랜덤계수 회귀분석의 결과는 조니스아미드 치료 피검자들의 차별적 감량을 지지했다. 대체 과정(imputation procedure)을 불문하고, 모든 모델들에 있어서 시간에 따른 약물 상호작용은 0(zero)과 상당한 차이가 있었다. 가능성 있는 대체모델(likelihood imputed model)의 경우, 상호작용 항목과 관련된 추정 회귀계수가 연구기간 동안에 일주당 0.3kg 이상의 체중감량을 예상했다. 다른 두 모델들을 위한 상보값(complimentary value)들은 LOCF ITT 대체법을 사용하여 0.29 kg/wk 였고, 피실험자들의 완결한 자료(complete data)에 기초한 모델로부터 추정하면 0.21 kg/wk 였다. 남아있는 공변량들 중, 여성은 상당히 더 낮은 체중레벨과 관련이 있는 반면에, 더 높은 BMI 점수는 모델과 관계없이 체중레벨의 증가와 관련이 있었다.

16주 단기단계를 완료한 피검자 부분집합에 대해서는, 위약그룹의 1.3% (0.49%) 체중감량과 비교하여 ZON 그룹이 6.61% (0.81%) 체중감량을 나타내어 시간 경과에 따른 성취 감량에서 치료그룹들 간의 차이도 역시 상당했다 (F_1,49=20.07;p<0.0001).

응답자( responders ) (5% 이상 및 10% 이상 체중감량)

ITT-LOCF 집단에서, ZON 그룹 30 명의 피검자들 중 17명(57%)과 PBO 그룹 30명의 피검자들 중 3명(10%)이 16주에 5% 이상의 체중감량을 달성했다 (Fisher's Exact; p<0.0003); 7/30의 ZON 피검자들 및 0/30의 PBO 피검자들이 16주에 10% 이상의 체중감량을 달성했다 (p<0.0053).

다른 효능 측정치

허리둘레는 16주에 걸쳐 조니스아미드 그룹에서 더 감소하였다 (103.5[1.6]cm에서 97.2[1.8]cm로 감소 대 103.2[1.9]cm에서 100.5[2.0]cm로 감소; 시간 x 치료: F_1,49=7.75; p<0.0008). 심박수는 그룹 간 차이가 없었지만 전체 표본(p<0.0007)에서 평균 약 2 비트/분 감소했다. 최고 및 최저 혈압 측정치는 4개월 내에 변화되지 않았다.

안전조치

ZON에 배정된 피검자들은 검사 기간에 걸쳐, PBO의 1.6 부작용(AE)과 비교하여, 평균 2.1 부작용(AE)이 보고 되었다(t=-1.56;p<0.125). 개개의 부작용들 중, ZON 그룹의 10명과 PBO 그룹의 1명은 피로를 호소했다 (Fisher's Exact; p<0.006); 치료그룹들 간에 다르게 보고된 다른 부작용은 없었다. 혈청 크레아티닌(serum creatine)은 기준일 0.79 (0.03) mg/dl에서 조니스아미드 치료시 0.92 (0.03) mg/dl로 증가한 반면, PBO에 대한 변화는 0.76(0.02) mg/dl에서 0.79(0.02)mg/dl 이었다 (F_1,49=14.82; p<0.0003).

연장단계 결과

연장 단계에 들어선 37명의 피검자들 중 (ZON 20, PBO 17), 36명이 32주를 완료하였다. ZON그룹의 한 피검자는 시간제약(time constraint)을 이유로 중도탈락 했다. 19명 중 10명의 조니스아미드 피검자들이 32주에 10% 이상의 체중을 감량했지만, 위약 피검자들은 누구도 감량하지 못했다 (p<0.0004). 조니스아미드 피검자들은 32주에서, 위약 피검자들의 1.82%(0.73%)와 대비하여, 9.37% 평균체중감량이 있었다 (F_1,34=13.02; p<0.0001).

절대체중(kg)에 있어서는, ZON그룹의 32주간 변화는, 위약 그룹의 96.39(2.95)kg에서 94.85(3.38)kg로 변한 것과 비교하여, 96.88(3.01)kg에서 87.64(2.95)kg로 변하였다(시간 x 치료: F_1,34=14.76; p<0.0001).

허리둘레는 조니스아미드 그룹에서 32주에 걸쳐 더 많이 감소하였다 (103.5[2.0]cm에서 93.6[2.2]cm로 감소 대 103.8[2.4]cm에서 100.5[2.5]cm로 감소; 시간 x 치료: F_1,34=8.38; p<0.0001). 양 치료 모두 최고 혈압의 감소를 불러왔으나, ZON그룹에서의 감소가 더 컸다(129.1[2.5]mmHg에서 122.3[1.8]로 감소 대 128.2[1.8]mmHg에서 126.8[1.8]mmHg으로 감소; 시간 x 치료: F_1,34=2.72; p<0.0047). 최저 혈압은 ZON 치료에서는 감소했으나, PBO에서는 없었다(82.5[2.5]mmHg에서 79.7[1.2]mmHg로 감소 대 82.5[1.8]mmHg에서 82.2[1.1]mmHg으로 감소; 시간 x 치료: F_1,34=1.99; p<0.0403). 심박수는 양 그룹의 치료에서 의미있는 변화를 보이지 않았다.

요추골에서의 골무기질밀도(L-BMD)는 양 그룹에서 시간이 경과하여도 변화가 없었다. 총 골무기질밀도는 적으나, 통계학적으로 의미있는 증가(p<0.017)가 양 그룹에 있었으나, 임상적으로는 의미가 없다; 이 항목에 있어서는 그룹들 간에 차이가 없었다.

체중의 삶의 질에 대한 영향(IWQOL) 척도의 다음 측정치들은 조니스아미드 그룹들이 위약그룹에 비해 더욱 의미있게 32주에서 향상되었다: 건강(p<0.0030), 일(p<0.0051), 운동성(p<0.0019), 및 일상생활에서의 활동(p<0.0005).

혈청 크레아티닌은 기준일의 0.78(0.03)mg/dl에서 조니스아미드 치료시 0.92(0.03)mg/dl로 증가한 반면, PBO에서의 변화는 0.75(0.02)mg/dl에서 0.77(0.02)mg/dl 이었다(F_1,34=11.01; p<0.0001). 평균지질수치의 임상적으로 의미있는 변화는 양 치료에서 관찰되지 않았으나 몇몇 피검자들에게서는 상당한 감소를 보였다.

결론

본 무작위적 연구는 조니스아미드가 표준에 보조수단이지만, 절제된 규정식 및 생활양식을 병행하여 사용하는 경우 확고한 감량효과를 발휘한다는 것을 보였다.

본 약품의 위약에 비해 우월한 효과는 단기단계(첫 16주) 뿐만 아니라 연장단계에 대한 여러 분석에 의해 보여졌다. 실제 치료와 위약간의 감량효능의 차이는 4주째 명백해졌으며 연구가 계속됨에 따라 그 차이는 벌어졌다. 본 연구에서 제공된 보조적인 절제된 규정식과 생활양식의 병행을 고려할 때, 32주에서의 9.4% 감량은 의미있는 발견으로 여겨질 수 있다.

비만과 관련된 특정의 위험인자의 감소도 관측되었다. 허리둘레는 위약 치료에 비해 조니스아미드 치료에서 상당히 더 감소했으며, 실제치료에서의 보다 더 큰 폭의 체중감량과 관련이 있을 것이다. 또한, 연구시작 전에 피검자들에게 고혈압이 있지는 않았으나 최고 혈압에 의미있는 감소가 있었다. 전반적으로 향상된 삶의 질의 반영으로서 운동성, 일반적 건강, 직장 활동, 일상생활 활동의 향상도 보였다. 몇몇 피검자들에게서 상당한 감소가 보이긴 했으나 평균 지질수준의 의미있는 변화는 없었다.

조니스아미드는 일반적으로 좋은 내약성(well tolerated)을 보였다. 피로만이 위약치료에 비해 높은 빈도로 발생한 부작용이었다. 본 연구에서 자주 관찰되지는 않았지만 조니스아미드의 간질 임상시험에서 다음과 같은 부작용이 자주 발생하였다: 어지럼증, 인지장애, 및 졸음증. 조니스아미드는 설폰아미이드이다: 과민성 반응에 대한 잠재성이 있다. 심각한 혈액관련 부작용(hematological event)이 또한 보고 되었다. 신장 결석의 위험도 또한 주의할 필요가 있다. 본 연구의 치료기간 동안 (약 8개월), 조니스아미드 치료 중 신장결석의 발생률은 노출환자-연도 1000당 62.5명으로 추정된다. 위약에서와는 달리, 조니스아미드 치료에서는, 간질 임상시험에서의 데이터와 합치하는, 혈청 크레아티닌의 증가가 보였다. 이러한 증가는 상당했으나 (약 16%증가) 연장기간에서의 추가증가는 없었다; 어떤 수치도 정상범위의 상한선을 초과하지 않았으며 증가와 관련된 임상 증상(clinical event) 또한 없었다.

(실시예 2)

수많은 감량관련요법으로 혜택을 얻는데 실패한 35세 비만 여성(체중 271 lb, BMI 40 kg/m²)은 부프로피온을 150mg/day로 투여받기 시작했으며 투여량은 5일 후에 150mg을 하루에 두 번으로 증가되었다. 1개월간의 치료 후에, 그녀는 5 lbs를 감량했으나, 2개월째에 3.4 lbs를 다시 살쪄서 2개월간의 부프로피온 사용으로 1.6 lbs의 총 체중감량을 이루어냈다. 이 시점에서 처방에 조니스아미드가 100mg/day로 추가되었고 투여량은 2주 후에 200mg/day로 증가하였다. 1개월 간의 병행요법 후에, 상기 환자는 11 lbs를 감량했으며 보고된 부작용은 없었다. 상기 환자는 재배치되어 추가적인 정보는 얻을 수 없었다.

(실시예 3)

다양한 치료들로부터 혜택을 보지 못한 47세의 비만 여성(체중 246 lb, BMI 41.4 kg/m²)은 조니스아미드를 100 mg/day로 투여받기 시작했으며 투여량은 다음 4주 동안 400 mg/day로 점진적으로 증가되었다. 일개월간의 치료 후에 그녀는 4.6 lbs를 감량했으나 2개월째에는 추가적인 체중감량이 없었다. 이 시점에서 조니스아미드 투여량은 600mg/day로 증가되었다; 환자는 그 다음달에 추가로 0.6 lb 감량을 달성했다. 그러므로 3개월간의 조니스아미드 치료 후, 조니스아미드 치료에 의한 총 체중감량은 5.2 lb였다. 조니스아미드 투여는 동일한 투여량으로 계속되었고 부프로피온 SR은 100mg/day로 투여하기 시작했다. 10일 후에, 부프로피온의 투여량은 200mg/day로 증가되었다. 한 달 후에 환자는 8.2 lbs를 감량했으며 어떤 부작용도 보고되지 않았다. 그녀는 적은 분량의 음식을 먹은 후 포만감을 느꼈으며 더 많은 에너지를 가졌다고 보고했다. 그녀는 병행요법으로 10개월 동안 35 lbs를 감량했고 부작용은 없었다.

(실시예 4)

46세의 비만여성은 임상시험에서 조니스아미드를 받았으며 32주 경과시 35.6 lb의 체중감량을 달성했다. 조니스아미드 투여 중단 후 5주간 그녀는 7.7 lb가 늘었다. 조니스아미드 투여를 다시 시작했지만 이번 관여는 다시 증가한 체중을 줄이는데 성공적이지 못했다; 16주간의 최대 400mg/day 투여량에 의한 치료 후, 상기 환자는 1.2 lb가 늘었다. 이 시점에서, 부프로피온이 150mg/day로 추가되었다. 14주간의 병행치료 후에 환자는 부작용 없이 9.4 lb를 감량했다.

** 상기에서 인용된 모든 문헌은 본 명세서에 참고용으로 전문이 포함되어 있다.

본 발명은 조니스아미드 또는 다른 감량촉진 진경제(또는 항경련제)를 단독으로 사용하거나 또는 부프로피온 또는 섭취억제 또는 다른 작용기전에 의해 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증대시키는 다른 화합물과 함께 사용한 비만치료 방법 또는 조성물에 관한 것이므로, 이러한 새로운 조성물의 개발로 인하여 비만치료 분야의 의약산업에 이용가능성이 크다고 할 것이다.

Claims

과체중 또는 비만의 사람의 체중을 감량하기 위하여 이러한 감량에 효과를 나타내기에 충분한 양으로 조니스아미드 또는 이의 약제학적 허용 염을 함유하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조니스아미드 또는 이의 약제학적 허용 염이 서방성 제제인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조니스아미드 또는 이의 약제학적 허용 염의 양이 25 mg 내지 800 mg인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조니스아미드 또는 이의 약제학적 허용 염의 양이 100 mg 내지 600 mg인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 사람이 비만의 사람인 조성물.