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MXPA03005255A - Inhibidores de produccion de beta-amiloide de sulfonamida heterociclica. - Google Patents

Inhibidores de produccion de beta-amiloide de sulfonamida heterociclica.

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Publication number
MXPA03005255A
MXPA03005255A MXPA03005255A MXPA03005255A MXPA03005255A MX PA03005255 A MXPA03005255 A MX PA03005255A MX PA03005255 A MXPA03005255 A MX PA03005255A MX PA03005255 A MXPA03005255 A MX PA03005255A MX PA03005255 A MXPA03005255 A MX PA03005255A
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MX
Mexico
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sulfonamide
thiophene
substituted
chloro
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
MXPA03005255A
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English (en)
Inventor
Frank Kreft Anthony
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22966854&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA03005255(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MXPA03005255A publication Critical patent/MXPA03005255A/es

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Abstract

Se proveen compuestos de formula (I): (ver formula) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, T, W, X, Y y Z son como aqui se define, junto con sales, hidratos y/o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos; se describen metodos de uso de estos compuestos para inhibir la produccion de beta-amiloide y para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y sindrome de Down.

Description

INHIBIDORES DE PRODUCCION DE BETA-AMILOIDE DE SULFONA IDA HETEROCICLICA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a inhibidores de la producción de beta-amiloide que tienen utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más común de demencia (pérdida de memoria) en la vejez. Las principales lesiones patológicas de AD encontradas en el cerebro consisten de depósitos extracelulares de proteína beta-amiloide en forma de placas y angiopatía, y marañas neurofibilares intracelulares de proteínas tau hiperfosforilada agregada. Evidencia reciente ha revelado que los niveles elevados de beta-amiloide en cerebro no solo preceden la patología tau, sino que también se correlacionan con la declinación cognoscitiva. Sugiriendo también una función causativa de beta-amiloide en AD, estudios recientes han mostrado que el beta-amiloide agregado es tóxico para las neuronas en cultivo celular. La proteína beta-amiloide está compuesta principalmente de péptidos de 39-42 aminoácidos y es producida de una proteína precursora más grande denominada proteína precursora de amlloide (APP), por la acción secuencial de las proteasas beta- y gamma-secretasa. Aunque raros, los casos de AD de aparición temprana se han atribuido a mutaciones genéticas en APP que conducen a una sobreproducción de proteína beta-amiloide total o su ¡soforma de 42 aminoácidos, más propensa a agregación. Además, las personas con síndrome de Down poseen un cromosoma extra que contiene el gen que codifica APP, y de esta manera tienen niveles elevados de beta-amiloide e invariablemente desarrollan AD mas tarde en su vida. Persiste así una necesidad no satisfecha de composiciones útiles para inhibir la producción de beta-amiloide y para el tratamiento de los efectos de la enfermedad de Alzheimer (AD).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee derivados heterocíclicos de sulfonamida de 2-amino-1 -alcoholes y homólogos relacionados, que se ha encontrado que inhiben específicamente la producción de protefna beta-amiloide a partir de APP, y son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de condiciones en las cuales están elevados los niveles de beta-amiloide (por ejemplo, AD, síndrome de Down). La administración sistómica de estos compuestos a sujetos que sufren de estas enfermedades o están en riesgo de sufrirlas, reduce los niveles de proteína beta-amiloide con reducción subsecuente de los agregados tóxicos de beta-amiloide en los cerebros de estos pacientes. En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) como se define aquí, sales, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) son tiofenosulfonamidas. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son furanosulfonamidas. Entre los compuestos particularmente convenientes están los que tienen un halógeno en la posición 5 del heterocíclo (por ejemplo, 5-halo-tiofenosulfonamidas) y ramificaciones ß en la cadena lateral del alcohol primario. En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de fórmula (I) y un vehículo fisiológicamente compatible. En otro aspecto, la invención provee un método para inhibir la producción de beta-amiloide en un sujeto, suministrando un compuesto de fórmula (I). En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de enfermedad de Alzheimer (AD) en un sujeto, administrando un compuesto de fórmula (I) al sujeto en una cantidad suficiente para aliviar los síntomas o avance de AD. Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes para el experto en la materia tras la lectura de la siguiente descripción detallada de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención consiste de compuestos de fórmula (I), sus formulaciones farmacéuticas y su uso en la modulación de la producción de beta-amiloide en sujetos que sufren o están en riesgo de sufrir AD u otras enfermedades que se originan de niveles elevados de proteína beta-amiloide en el cerebro. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales y/o hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, CF3, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido y (CH2)n( ,3)dioxano, en donde n es 2 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, fenil(sustituido)-alquilo, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-OBn, alquil(sustituido)-OBn, alquilpiridilo, alquilpiridilo sustituido, alquilfuranilo, alquilfuranilo sustituido, CH(OH)-fenilo, CH(OH)-fenilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, piperidinilo N-sustituido, piperidinilo, piperidinilo sustituido, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopirano sustituido, 2-indano, 2-indano sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquil-NHR7 y alquil(sustituido)-NHR7; con la condición de que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno; R7 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-SR8 o alquil(sustituido)-SR3; R8 es alquilo, alquilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido; o R3 y R pueden estar unidos para formar un anillo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CH2-cicloalquilo, CH2-cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido y CH2CH2QR9; Q es O, NH o S; Rg es alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido, fenilo o fenilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y CF3; T se selecciona del grupo que consiste de W, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CR10 y N; R-i o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, con la condición de que por lo menos uno de W, Y y Z debe ser C; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, SO2 y NR ; R-11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, y fenilo sustituido; siempre que cuando el compuesto contenga uno o más centros quirales, por lo menos uno de los centros quirales debe ser de estereoquímica S. El punto de unión del anillo heterocíclico W-X-Y-Z-C con el grupo S02 no es una limitación de la presente invención. Sin embargo, en una modalidad preferida, el anillo está unido al grupo S02 a través de un átomo de carbono. Sin embargo, el anillo puede estar unido a través de heteroátomos O, S o N. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y algunos de los compuestos pueden contener uno o más centros asimétricos (quirales), y así producir isómeros ópticos y diasterómeros. Aunque la fórmula (I) se muestra sin indicar su estereoquímica, cuando los compuestos de fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, por lo menos uno de los centros quirales es de estereoquímica S. Muy preferiblemente, el átomo de carbono al cual están unidos N, T, R3 y R4, es de estereoquímica S. De esta manera, la invención incluye isómeros ópticos y diasterómeros así como también los estereoisómeros enantioméricamente puros, racémícos y resueltos, y otras mezclas de los isómeros R y S; y sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" se usa aquí para referirse a grupos de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 8 átomos de carbono y, muy preferiblemente, de uno a seis átomos de carbono; como se usa aquí, el término "alquilo inferior" se refiere a grupos de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; "alquenilo" pretende incluir grupos alquilo de cadena recta y ramificada por lo menos con un doble enlace carbono-carbono y de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono; "alquinilo" pretende cubrir grupos alquilo de cadena recta y ramificada por io menos con un triple enlace carbono-carbono y de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido" y alquinilo sustituido", se refieren a alquilo, alquenilo y alquinilo como se acaban de describir, que tienen de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterociclo, arilo sustituido, heterociclo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, ariltio. Estos sustituyentes pueden estar unidos a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, siempre que la unión constituya una porción química estable. El término "arilo", se usa aquí para referirse a un sistema aromático carbocíclico que puede ser de un solo anillo o de múltiples anillos aromáticos, fusionados o enlazados entre sí de tal modo que por lo menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forme el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo e indano. El término "arilo sustituido" se refiere al arilo como recién se definió, que tiene de 1 a 4 sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, N02, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino y ariltio. El término "bencilo sustituido" se refiere a un grupo bencilo que tiene sobre el anillo de benceno de 1 a 5 sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, N02, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcaboxilo, alquilamino y ariltio. El término "heterociclo" se usa aquí para describir un anillo heterocíclico monocíclico o multicíclico estable de 4 a 7 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y que consiste de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que incluye átomos de N, O y S. Los átomos de N y S pueden estar oxidados. El anillo heterocíclico también incluye cualquier anillo multicfclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos arriba definidos está fusionado con un anillo de arilo. El anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, siempre que la estructura resultante sea químicamente estable. Dichos grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, tetra hidrofurano, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, azepinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridinazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, indolilo, quinolilo, tienilo, furilo, benzofuranilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido y tetrahidrotiopirano. El término "heterociclo sustituido" se usa aquí para describir el heterociclo recién definido, que tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, alquiloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, alquilcarboxi, alquilcarboxi sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, ariltio o ariltio sustituido. El término "cicloalquilo sustituido" se usa aquí para describir un anillo basado en carbono que tiene mas de 3 átomos de carbono, que forma un anillo estable y que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CN, OH, N02, amino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alcoxi, ariloxi, a!quiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, alquilamino sustituido, ariltio, heterociclo, heterociclo sustituido, aminoalquilo y aminoalquilo sustituido. Cuando se citan los términos "alquilcicloalquilo sustituido", "alquil-OBn sustituido", alquilpiridilo sustituido", "alquilfuranilo sustituido", "alquil-NHR7 sustituido", "alquil-OH sustituido" y "alquil(sustituido)-SR8", la sustitución puede ocurrir en el grupo alquilo o en el compuesto base correspondiente. Como se usa en la definición del grupo R4, un grupo piperidinilo N-sustituido se puede definir como los grupos heterocíclicos sustituidos. Entre los sustituyentes particularmente convenientes están los grupos N-alquilo, N-arilo, N-acilo y N-sulfonilpiperidinilo. Un grupo N-acil-piperidinilo particularmente adecuado es N-t-butiloxicarbonil (BOC)-piperidina. Sin embargo, el experto en la materia puede identificar fácilmente otros sustituyentes adecuados. El término "alcoxi" se usa aquí para referirse al grupo OR, en donde R es alquilo o alquilo sustituido. El término "ariloxi" se usa aquí para referirse al grupo OR en donde R es arilo o arilo sustituido. El término "alquilcarbonilo" se usa aquí para referirse al grupo RCO, en donde R es alquilo o alquilo sustituido. El término "alquilcarboxi" se usa aquí para referirse al grupo COOR, en donde R es alquilo o alquilo sustituido. El término "aminoalquilo" se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias, en donde los grupos alquilo o alquilo sustituido contienen de 1 a 8 átomos de carbono, que pueden ser iguales o diferentes, y el punto de unión está sobre el átomo de nitrógeno. El término "halógeno" o "halo" se refiere a Cl, Br, F o I. El término estructura de "anillo", por ejemplo cuando R3 y R4 pueden formar una estructura de anillo, incluye una estructura monocíclica, una estructura cíclica con puente y estructuras cíclicas fusionadas, a menos que se especifique de otra manera el tipo de estructura de anillo. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, sin limitación, las siguientes sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, toiuenosulfónico, y ácidos aceptables conocidos similares y mezclas de los mismos. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio (por ejemplo, hidróxido de sodio), potasio (por ejemplo hidróxido de potasio), calcio o magnesio. Estas sales, así como otros compuestos de la invención, pueden estar en la forma de ésteres, carbamatos y otras formas de "profármaco" convencionales, que cuando se administran ¡n v/vo en dicha forma se convierten en la porción activa. En una modalidad actualmente preferida, los profármacos son ésteres. Véase por ejemplo B. Testa y J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a complement to Ligand Design", Mecf/cfnaf Research Rev¡ew$t 16(3):233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). En una modalidad particularmente conveniente, los compuestos de fórmula (I) son tiofenosulfonamidas y muy convenientemente 5-halo-tiofenosulfonamidas; más convenientemente 5-halo-tiofenosulfonamidas con ramificaciones ß en la cadena lateral de un alcohol primario. De esta manera, con respecto a la fórmula (I), el compuesto de la invención tiene convenientemente una estructura en la cual X es S, W es C (o CR10), Y es C (o CR10) y Z es C (o CR 0), y la sulfonamida está unida al C2 del anillo de tiofeno. Muy convenientemente, X es S, W es C (o CR10), Y es C (o CR-??), Z es C (o CR10) y R6 es un halógeno. Muy convenientemente X es S , X es C, W es C, Y es C, Z es C, R6 es un halógeno y T es C(OH)Ri R2, en donde Ri y R2 son hidrógeno, R3 es H , R4 es un alquilo inferior de estereoquímica S , y Rs es H. En ensayos de selección preliminares tn v/tro e v/vo, se ha encontrado que los compuestos de estas estructuras tienen actividad inhibidora de beta-amiloíde inesperadamente buena, y en muchos casos mayor actividad que los compuestos de fórmula (I) que tienen otros heterociclos (por ejemplo furanos, en donde X es O). Sin embargo, estos otros compuestos de fórmula (I) también son útiles para los fines que aquí se describen. Por ejemplo, en otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) son furanosulfonamidas en las cuales X es O, W es C, Y es C, y Z es C . En una modalidad particularmente conveniente, las furanosulfonamidas de fórmula (I) se caracterizan además por ramificaciones ß en la cadena lateral de un alcohol primario. De esta manera, con respecto a la fórmula (I), en estos compuestos T es C(OH)Ri R2, en donde Ri y R2 son hidrógeno, R3 es H, R4 es un alquilo inferior de estereoquímica S, R5 es H y R6 es halógeno. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) se caracterizan por ser sulfonamidas de fórmula (I) que tienen ramificaciones ß en la cadena lateral del grupo alcohol primario. De esta manera, con respecto a la fórmula (I), en estos compuestos T es C(OH)Ri R2 en donde R1 y R2 son hidrogeno, R3 es H, R4 es un alquilo inferior de estereoquímica S, y R5 es H. Estos y otros compuestos de la invención se pueden preparar siguiendo los esquemas que se ilustran a continuación.
Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas para el experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por el experto en la materia usando los métodos que se describen a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de síntesis orgánica, o variaciones de estos métodos (véase en general, Comprehens/ve Organíc Synthesis, "Selectivity, Strategy & Eficiency in Modern Organic Chemistry", ed. I. Fleming, Pergamon Press, New York (1991 ); Comprehens/Ve Organ/c Synthes/s, "The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", ed. I. Fleming, Pergamon Press, New York (1979). Los métodos preferidos incluyen, sin limitación los que se describen a continuación. Un primer método de preparación consiste de una reacción de un 2-amino alcohol II con el halogenuro de sulfonilo apropiado en presencia de una base tal como trietilamina (TEA), y en un solvente adecuado para producir los compuestos de fórmula III. Para compuestos en donde R2 y R1 son hidrógeno, la oxidación del N-sulfonil alcohol primario con clorocromato de piridinio (PCC) o bajo condiciones Swern, produce entonces el aldehido IV correspondiente que se puede hacer reaccionar con reactivos de Grignard (RMgX, en donde R es un radical orgánico y X es un halógeno) para producir los alcoholes secundarios V como una mezcla de diasterómeros que se pueden separar por medio de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAR) (esquema 1 ).
ESQUEMA 1 Un segundo método de preparación incluye la reacción de un a-aminoácido o éster IX con el halogenuro de sulfonilo apropiado en presencia de una base tal como trietilamina, y en un solvente adecuado, para producir los compuestos de formula X (esquema 2). El intermediario ácido N-sulfonilo X (Rx=H) se puede convertir al alcohol primario correspondiente VIII utilizando metodología estándar tal como LiAIH4, B2H6, o cloruro cianúrico/NaBH4. El éster de N-sulfonilo intermediario X (Rx=alquilo, Bn), también se puede reducir al alcohol primario correspondiente VIII (R-i=R2=H) utilizando metodología estándar tal como LiAIH4. Alternativamente, el éster de N-sulfonilo intermediario X (Rx=alquilo, Bn), se puede convertir al aldehido IV con DÍBAL. Finalmente, el éster de N-sulfonilo intermediario X (Rx=alquilo, Bn), se puede hacer reaccionar con dos equivalentes de reactivo de Grignard para producir los alcoholes terciarios III con R1=R2. Alternativamente, para alcoholes terciarios III con Ri diferente de R2, se puede preparar la amida de Weinreb correspondiente (véase esquema 10) del ácido N-sulfonilo, y subsecuentemente se le hace reaccionar con RiMgX y R2MgX. Para compuestos de fórmula X (Rx~H) que tienen un centro asimétrico en el carbono de a-aminoácido, los enantiómeros puros se pueden obtener por procedimientos de resolución estándares que emplean recristalización de las sales formadas con varias bases quirales.
ESQUEMA 2 III VIII En una variación del segundo método para preparar los alcoholes primarios, un a-aminoácido o éster (o derivado N-protegido del Omismo), VI, se convierte primero al 2-aminoalcohol primario correspondiente VII (utilizando la metodología que se describe en el párrafo anterior), que subsecuentemente, después de desprotección (si fuera necesario), se hace reaccionar con el halogenuro de sulfonilo apropiado (esquema 3) para producir los compuestos de fórmula VIII. Para la preparación de compuestos derivados de a-aminoácidos no naturales que contienen ramificación ß en la cadena lateral de aminoácido, en el esquema 4 se describe un método de preparación basado en el trabajo de Hruby { Tef. Lett. 38: 5135-5138 (1997). Esta ruta abarca la formación de la amida a,ß-insaturada XII del auxiliar quiral de Evans a partir de un ácido a,ß-insaturado XI, seguida por la adición conjugada de un organocuprato, atrapando el anión enolato resultante XIII con NBS, desplazamiento del bromuro XIV con anión azida (provisto por azida de tetrametilguanidinio (TMGA)) para producir XV, seguido por reducción al 2-aminoalcohol y sulfonilación subsecuente para producir el compuesto objetivo XVI. En los esquemas 1 a 4 R5 es H.
ESQUEMA 4 Para la preparación de las sulfonamidas N-alquiladas VIII (R5 = alquilo, etc.), el éster de sulfonamida XVII se puede someter a N-alquilación por tratamiento con una base adecuada como carbonato de potasio, seguido por el agente de alquilación R5X, o empleando condiciones de Mitsunobu (R5OH/DEAD, TPP). La reducción con LiBH del éster de sulfonamida realquilada produce la sulfonamida N-alquilada en la serie VIII de alcoholes primarios (esquema 5). Estos alcoholes primarios VIII se pueden convertir a las series de alcoholes secundarios V o aldehidos IV por medio de la química que se descrito arriba. Alternativamente, los ésteres de sulfonamida ealquilada, o sus amidas Weinreb correspondientes, se pueden tratar con reactivos de Grignard para producir los alcoholes terciarios N-alquilados III.
ESQUEMA 5 Cuando el heterociclo unido a la sulfonamida en los alcoholes anteriores es tiofeno, el derivado sulfona correspondiente XIX se puede obtener por oxidación del compuesto tiofeno XVI II con MCPBA (esquema 6).
ESQUEMA 6 Una preparación alternativa de sulfonamidas derivadas de 2-aminoalcoholes no naturales utiliza la modificación de Bucherer de la síntesis de a-aminoácidos de Strecker (esquema 7). En esta ruta, un aldehido XX se hace reaccionar con anión cianuro y carbonato de amonio para producir la hidantoína XXI, que se hidroliza a a-aminoácido XXII. Después se reduce este compuesto a XXIII y se somete a sulfonilación para producir los compuestos deseados de fórmula XXIV.
ESQUEMA 7 XXIV Para sulfonamidas derivadas de 2-aminoalcoholes que contienen un heteroátomo de N o O en la cadena lateral, se ha ideado una ruta partiendo de D-serina (esquema 8). En esta ruta, primero D-serina XXV se somete a sulfonilación para dar XXVI y subsecuentemente se convierte a la cetona XXVII, que se amina reductivamente para dar los compuestos objetivo de fórmula XXVIII. ESQUEMA 8 XXVIII XXVII Para sulfonamidas derivadas de 2-aminoalcoholes en la serie de alcoholes secundarios con (compuesto XXIX), se ha ideado un método de preparación que se describe en el esquema 9 que parte del aldehido IV (preparado como en el esquema 1 ).
ESQUEMA 9 IV XXIX Como se ha mencionado en la sección correspondiente al esquema 1 , la preparación de sulfonamidas derivadas de 2-aminoalcoholes en la serie de alcoholes secundarios V resulta en la formación de una mezcla diasteromérica. En el esquema 10 se describe un método alternativo de preparación de estos compuestos, que resulta en la producción de un diasterómero puro, para compuestos derivados de L-isoleucina. Este método, que utiliza química empleada previamente por Roux Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994)), consiste de la adición de reactivos de Grignard a la amida de Weinreb XXX (derivada del a-aminoácido necesario), seguida por reducción estereoespecífica de la cetona XXXI para producir un solo 2-aminoalcohol N-protegido diasteromérico, XXXII. La desprotección de este compuesto seguida por reacción con cloruros de sulfonilo produce los alcoholes de sulfonamida secundarios diasteroméricos puros, de fórmula XXXIII.
ESQUEMA 10 XXXIII XXXII Cuando el heterociclo unido a la sulfonamida en los alcoholes de arriba es tiofeno, los correspondientes derivados 5-yodo- y 5-fluoro-tiofeno se pueden obtener por conversión del derivado 5-bromo-tiofeno XXXIV (obtenido como en el esquema 1 ) o un intermediario de 5-trialquilestaño-tiofeno XXXV, que se puede convertir al 5-yodo-tiofeno (XXXVII) por tratamiento con yoduro de sodio y cloramina T, o el análogo 5-fluoro-tiofeno (XXXVI) por tratamiento con SELECTFLUOR™ (Aldrich Chemical Co.) (esquema 1 ). Sulfonamidas derivadas de ciclohexilglicinol sustituidas con grupos alcoxi y amino en la posición 4 del anillo de ciclohexano se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se describen en la presente (esquema 12). Esta ruta abarca hidrogenación inicial de 4-L-hidroxifenilglicina XXXVIII seguida por sulfonilación, reducción del ácido carboxílico con diborano y formación del N-O-acetonido XXXIX. El 4-hidroxi-acetonido XXXIX se somete entonces a O-alquilación usando hidruro de sodio y un agente de alquilación tal como por ejemplo bromuro de alquilo o bencilo. A esto sigue remoción del grupo protector por tratamiento con ácido acuoso para producir los derivados 4-éter de formula XXXX. Alternativamente, el 4-hidroxi- acetonido XXXIX se puede oxidar a la 4-cetona, que se puede aminar reductivamente y desproteger para producir los análogos 4-amino correspondientes de fórmula XXXXI. xxxvn XXXVI ESQUEMA 12 XXXXI xxxx En el esquema 13 se describe otro método de preparación de N-sulfonil-2-aminoaicoholes quiralmente puros derivados de a-aminoácidos. Este método incluye la construcción de un auxiliar quiral de oxazolidona de Evans XXXXIII partiendo de XXXXII, que se convierte entonces al enolato correspondiente y se le amina electrofílicamente con trisil azida para producir el intermediario clave XXXIV {J. Am., Cñem. Soc. 109: 6881-6883 (1987)). Después, la azida intermediaria XXXIV se hidroliza al a-azidoácido XXXXV y se reduce al a-aminoácido quiralmente puro XXXXVI, que se puede convertir a los N-sulfonil-2 aminoacoholes correspondientes por medio de los métodos previamente descritos (por ejemplo, el esquema 2).
ESQUEMA 13 Finalmente, también se pueden preparar a-aminoácidos quiralmente puros XXXXVI, unos de los posibles precursoras sintéticos de N-sulfonil-2-aminoalcoholes quirales como se mencionó arriba, usando una variante asimétrica de la síntesis de a-aminoácidos de Strecker, como se describe en el esquema 14 (J. Org. Chem. 54: 1055-1062 (1989)).
ESQUEMA 14 XXXXV1 Las oximas XXXXXIV se pueden derivar do los aldehidos correspondientes IV por medio de metodología como se representa en el esquema 15.
ESQUEMA 15 Métodos de uso Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la producción de beta-amiloide. En estudios preliminares usando ensayos específicos de proteasa, compuestos ejemplares de fórmula (I) han mostrado inhibición específica con respecto a actividad de proteasa. De esta manera, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y prevención de una variedad de condiciones en las cuales la modulación de los niveles de beta-amiloide provee un beneficio terapéutico. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, angiopatía amiloide, angiopatía amiloide cerebral, amíloidosis sistémica, enfermedad de Alzheimer (AD), hemorragia cerebral hereditaria con amíloidosis de tipo Dutch, miositosis de cuerpo de inclusión, síndrome de Down, entre otras. Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para generar reactivos útiles en la diagnosis de condiciones asociadas con niveles anormales de beta-amiloide. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para generar anticuerpos, lo que puede ser de utilidad en una variedad de ensayos diagnósticos. Los métodos para generar anticuerpos monoclonales, policonales, recombinantes y sintéticos, o fragmentos de los mismos, son bien conocidos para el experto en la materia (véase por ejemplo E. Mark y Padlin, "Humanization of Monoclonal Antibodies", capítulo 4, Tñe Handbook of Experimenta/ Pñarmaco/ogy, Vol. 1 13, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Springer-Verlag (junio de 1994); Kohler y Milstrein y las muchas modificaciones conocidas de las mismas; la solicitud de patente PCT No. PCT/GB85/00392; publicación de la solicitud de patente Británica No. GB2188638A; Amit y otros, Science, 233:747-753 (1986); Queen y otros, Proc. Nati, Acad. Se/. USA, 86:10029-10033 (1989); publicación de patente internacional No. WO90/07861 ; y Riechmann y otros, A/ature, 332:323-327 (1988), Huse y otros, Science, 246:1275-1281 (1988)). Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) por si solos se pueden usar en dichos ensayos diagnósticos. Sin importar el reactivo seleccionado (por ejemplo anticuerpo o compuesto de fórmula (I)), los formatos diagnósticos adecuados, que incluyen por ejemplo radioinmunoensayos y ensayos de inmunosorbente ligado a enzima (ELISAs), son bien conocidos para el experto en la materia, y no son una limitación de esta modalidad de la invención. La actividad inhibidora de beta-amiloide de muchos de los compuestos de la presente invención se ha determinado usando el ensayo de liberación de represor (RRA). Véase el cuadro 23 mas adelante. Un compuesto se considera activo en RRA si conduce a un aumento de actividad lucifereasa de por lo menos .5 veces a 20 µ?, y si no es tóxico. Adicionalmente se conocen en la técnica métodos de exploración celulares, libres de células, e /n v/Vo para detectar inhibidores de producción de beta-amiloide. Dichos ensayos pueden incluir radioinmunoensayos y ensayo de inmunosorbente ligado a enzima (ELISA), ente otros. Véase por ejemplo, P.D. Metha y otros, "Techniques in Diagnostic Pathology", Vol. 2, eds., Bullock y otros, Academic Press, Boston, páginas 99-1 12 (1991 ); publicación de patente internacional No. WO 98/22493; patente Europea No. 0652009, patente de E.U.A. No. 5,703,129 y patente de E.U.A. No. 5,593,846. La selección de un ensayo apropiado de exploración /n vtro o ¡n v/Vo no es una limitación de la presente invención.
Formulación farmacéutica Los compuestos de esta invención se pueden administrar a un sujeto por medio de cualquier vía adecuada, tomando en consideración la condición especifica para la cual se ha seleccionado. Por sujeto se entiende cualquier mamífero, incluyendo humanos, animales domésticos (por ejemplo caninos y felinos) y ganado, que tiene o está en riesgo de tener una o más de las condiciones para las cuales es conveniente la modulación de los niveles de beta-amíloide. De esta manera, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de varias condiciones humanas y veterinarias. Como se usa aquí, "prevención" abarca la prevención de síntomas en un sujeto que ha sido identificado en riesgo de adquirir la condición, pero que todavía no se ha diagnosticado con la misma y/o que no ha presentado todavía ningún síntoma del mismo. Estos compuestos se pueden suministrar o administrar por medio de cualquier vía adecuada de suministro, por ejemplo, oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, sublingual, intracraneal, epidural, intratraqueal, rectal, vaginal, entre otras. Muy convenientemente, los compuestos se suministran oralmente o mediante vía parenteral adecuada. Los compuestos se pueden formular en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales que son fisiológicamente compatibles. Opcionalmente, uno o más de los compuestos de la invención se pueden mezclar con otros agentes activos. Los vehículos fisiológicamente compatibles adecuados pueden ser seleccionados fácilmente por una persona experta en la materia. Por ejemplo, vehículos sólidos adecuados incluyen entre otros una o más sustancias que pueden actuar como lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenos, deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas tienen preferiblemente hasta 99% del ingrediente activo. Vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, almidón, azúcares (incluyendo por ejemplo lactosa y sacarosa), fosfato de dicalcio, celulosa (incluyendo por ejemplo celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) y caolín. Se pueden usar vehículos líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, agentes amortiguadores, agentes de suspensión, agentes espesantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores o reguladores osmóticos. Ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (conteniendo particularmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles), y sus derivados y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado, aceite de maní, aceite de maíz, aceite de cacahuate y aceite de ajonjolí). Para administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y míristato de isopropilo. Vehículos líquidos estériles se usan en composiciones estériles en forma líquida para administración parenteral. Opcionalmente, en las composiciones de la invención se pueden incluir los aditivos empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas. Estos componentes incluyen por ejemplo edulcorantes u otros agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar por ejemplo por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. La administración oral puede ser cualquier forma de composición líquida o sólida. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En dichas formas, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, frascos, ampolletas, jeringas previamente llenas o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser por ejemplo una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de dichas composiciones en forma envasada. Como se describe aquí, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente útil de un compuesto de la invención es aquella cantidad de compuesto que alivia los síntomas de la enfermedad, por ejemplo AD, o que impide la aparición de los síntomas, o la aparición de síntomas más severos. Generalmente, una dosis individual de un compuesto de la invención (es decir, por unidad, por ejemplo tableta), puede estar en la escala de aproximadamente 1 pg/kg a 10 g/kg, de preferencia de 10 mg/kg a aproximadamente 5 g/kg, y de preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a 200 mg/kg. Convenientemente, estas cantidades se proveen en una base diaria. Sin embargo, la dosificación a usar en el tratamiento o prevención de un déficit cognoscitivo específico u otra condición puede ser determinada subjetivamente por el médico tratante. Las variables involucradas incluyen el déficit cognoscitivo específico y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. Por ejemplo, en base al perfil de actividad y la potencia de los compuestos de esta invención, una dosis inicial de aproximadamente 10 mg por día, con incremento gradual en la dosis diaria a aproximadamente 200 mg/día, puede proveer el nivel de dosificación deseado en el humano.
Alternativamente, puede ser conveniente el uso de dispositivos de suministro sostenido para evitar que el paciente tome medicamentos en una base diaria. "Suministro sostenido" se define como un retraso en la liberación del agente activo, es decir, un compuesto de la invención, hasta después de colocación en un medio de suministro, seguido por una liberación sostenida del agente en un momento posterior. Los expertos en la materia conocen dispositivos de suministro sostenido adecuados. Ejemplos de dispositivos de suministro sostenido adecuados incluyen, por ejemplo, hidrogeles (véase por ejemplo las patentes de E.U.A. Nos. 5,266,325; 4,959,217 y 5,292,515), una bomba osmótica como la que describe Alza (patente de E.U.A. No. 4,295,987 y patente de E.U.A. No. 5,273,752), o Merck (patente Europea No. 314,206), entre otros; materiales de membrana hídrofóbicos tales como metracrilato de etileno (EMA) y vinilacetato de etileno (EDA); sistemas de polímero bioabsorbibles (véase por ejemplo la publicación de patente internacional No. WO 98/44964, Bioxid and Cellomeda; patente de E.U.A. No. 5,756, 127 y patente de E.U.A. No. 5,854,388); se han descrito otros dispositivos de implante bioabsorbibles compuestos por ejemplo de poliésteres, polianhídridos o copolímeros de ácido láctico/ácido glicólico (véase por ejemplo la patente de E.U.A. No. 5,817,343 (Alkermes Inc.)). Para usar en dichos dispositivos de suministro sostenido, los compuestos de la invención se pueden formular como aquí se describe.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la producción y actividad de compuestos representativos de la invención, y para ilustrar su acción en un ensayo de selección. El experto en la materia apreciará que aunque se describen reactivos y condiciones específicas en los siguientes ejemplos, estos reactivos y condiciones no son una limitación de la presente invención.
EJEMPLO 1 3-Bromo-5-cloro-N-r(1S,2S)-1-(hidroximatil)-2-metllbutllltlofeno-2- sulfonamida A una solución de (S)-± isoleucinol (23mg. 0.2 inmoles) en THF (3 mi), se le agregó trietilamina (46pL, 0.24 mmoles) y cloruro de 3-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfonilo (59.2 mg, 0.2 mmoles). La solución se agitó 8-16 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (1 .5 mi) y se purificó por medio de CLAR-FI1 semipreparativa para dar el compuesto del ejemplo 1 (20.3 mg).
Los siguientes compuestos (ejemplos 1 -7, cuadro 1 ) se prepararon usando cloruro de 3-broimo-5-clorotiofeno-2-sulfon¡lo, cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo, cloruro de 3-bromo-2-clorotiofeno-5-sulfonllo, cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo, cloruro de 2,5-d¡clorotiofeno-3-sulfonilo, cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo y cloruro de 2-tiofenosulfonilo, y siguiendo en procedimiento que se describe en el ejemplo 1 .
CUADRO 1 Datos de E -CL2: Ion molecular y tiempo de retención RS02CI (S)-(+)-isoleucinol cloruro de 3-brorno-5~clorotiofeno-2- Ejemplo 1 (377 M+H); sulfonilo 3.25 min. cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo Ejemplo 2 (344 M+H); 3.01 min. cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo Ejemplo 4 (298 M+H); 2.97 min. cloruro de 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo Ejemplo 5 (332 M+H); 3.18 min. cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo Ejemplo 6 (332 M+H); 3.33 min. cloruro de 2-tiofenosulfonilo Ejemplo 7 (264 M+H); 2.35 min.
EJEMPLO 8 5-Cloro-N-r(1 S)-1 -(hldroxlmetll)-2-metllpropintlofeno-2-sulfonamida A una solución de L-valinol (25.8 mg 0.25 mmoles) en THF (3 mi), se le agregó trietilamina (58 µ?, 0.3 mmoles) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (54 mg, 0.25 mmoles). La solución se agitó 8-16 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (1.5 mi) y se purificó por medio de CLAR-FI1 semipreparativa para dar el compuesto del ejemplo 8 (19.5 mg). Los siguientes compuestos (ejemplos 8-10, cuadro 2) se prepararon usando cloruro de 5-tiofeno-2-sulfonilo y cloruro de 5-bromotiofenosulfonilo con L-valinol y D-valinol, y siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 8. O O o o R'S^Cl EL3N, THF FTS^N 'R L F¾2 CUADRO 2 Datos de EM-CL2: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 11 4,5-Dlbromo-N-r(1S)-1 -fhldroxlmetll)-2-metilprop¡ntiofeno-2-sulfonamida A una solución de (S)-(+)-2-amino-3-metil-1 -butanol (20.6 mg 0.2 mmoles) en THF (3 mi), se le agregó trietilamina (46 µ?, 0.24 mmoles) y cloruro de 4,5-dibromotiofeno-2-sulfonilo (68 mg, 0.2 mmoles). La solución se agitó 8-16 horas, el solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR-FI1, para dar el compuesto del ejemplo 1 1 (49.6 mg).
CUADRO 3 Datos de EM-CL2: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 12 5-Cloro-N-r(1S)-1-c¡clohexll-2-hidroxietintiofeno-2-sulfonamida A. Parte 1 A una solución de L-ciclohexilglicina (48.5 mg 0.25 mmoles) en THF (2mL), se le agregó hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF) (0.8 mi, 0.8 mmoles), y la solución se calentó a 60°C durante cuatro horas. La solución se agitó a 25°C durante 8 a 16 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de agua (45 µ?), hidróxido de sodio acuoso al 15% (45 µ?), y agua (105 µ?), con agitación vigorosa entre cada adición. Después, la mezcla se filtró y se concentró.
B. Parte 2 A una solución del residuo de la parte 1 en THF (3 mi), se le agregó trietilamina (69 µ?, 0.50 mmoles) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (54.3 mg, 0.25 mmoles). La solución se agitó durante 8 a 16 horas, el solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR-FI1 para dar el compuesto del ejemplo 2 (25.9 mg).
Los siguientes compuestos (ejemplos 12-17, cuadro 4), se prepararon usando cloruro de 5-clorotlofeno-2-sulfonilo y cloruro de 5- bromotiofeno-2-sulfonilo con L-cicIohexilglicina, ß-metil-DL-fenilalanina y L-alo- isoleucina, y siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 12.
CUADRO 4 RS02CI Aminoácido cloruro de 5-clorotiofeno-2- cloruro de 5-bromotiofeno-2- sulfonilo sulfonilo L-ciclohexil- Ejemplo 12 (324 M+H); Ejemplo 13 (370 M+H); glicina 3.07 min. 3.10 min. beta-metil-DL- Ejemplo 14 (346 M+H); Ejemplo 15 (392 M+H); fenilalanina 3.05 min. 3.08 min. L-alo- Ejemplo 16 (298 M+H); Ejemplo 17 (344 M+H); isoleucina 2.78 min. 2.82 min.
EJEMPLO 18 1.1 -Dióxido de 5-bromo-N-r(1S.2S)-1-(hidroximetiQ-2-metHbutintiofeno-2- sulfonamida A. Parte 1 A una solución de (S)+ isoleucinol (58.6 mg 0.5 mmoles) en DCM (5 mi) se le agregó trietilamina (210 µ?, 1.5 mmoles) y cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo (130.8 mg, 0.5 mmoles). La solución se agitó durante 8 a 16 horas y después se concentró.
B. Parte 2 El residuo de la parte 2 (0.5 mmoles) se disolvió en diclorometano (3 mi) y se le agregó ácido /7/ÉV¾»-cloroperbenzoico (2.5 mmoles). La solución se agitó durante 8 a 16 horas, el solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR-FI para dar el compuesto de ejemplo 18 (4.3 mg). Datos de EM-CL2 : ion molecular y tiempo de retención, 375.9 (M+H); 3.37 min.
EJEMPLO 19 5-Cloro-N-f1 -(hldroxlmetll)-2,3-dlmetilpentil1tiofeno-2-sulfonamlda A. Parte 1 A una solución de cianuro de sodio (735.15 mg, 15 mmoles) y carbonato de amonio (1 .92 mg, 20 mmoles) en EtOH/H20 (1 :1 , 35 mi), se le agregó 2,3-dirnetilpentanal (570.95 mg, 5 mmoles). La solución se calentó a 50°C durante 20 horas y después se concentró.
B. Parte 2 El residuo de la parte 1 (5 mmoles) se disolvió en 35 mi de una solución de hidróxido de sodio 3N y se calentó a 95°C durante 22 horas. La agitación se continuó de 8 a 16 horas más, y después se removió el solvente.
C. Parte 3 Al residuo de la parte 2 (2.5 mmoles) en THF (10 mi) se le agregó hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF) (5 mi, 5 mmoles) y la solución se calentó a 60°C durante 4 horas. La solución se agitó a 25°C durante 8 a 16 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (285 µ?), solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (285 µ?) y agua (665 µ?), con agitación vigorosa entre cada adición. Después, la mezcla se filtró y se concentró.
D. Parte 4 Al residuo de la parte 3 (0.5 mmoles) en THF (5 mi) se le agregó trietilamina (83.7 µ?, 0,6 mmoles) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo ( 08,54 mg, 0.5 mmoles). La solución se agitó durante 8 a 16 horas, el solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR-FI1 para dar el compuesto del ejemplo 19 (46.1 mg). Los siguientes compuestos (ejemplos 19-24, cuadro 5) se prepararon usando 2,3-dimetilpentanal, 2-metilvaleraldehído, 2-etilhexanal, 2,4,6-trimetil-3-ciclohexeno-1 -carboxaldehído, 1 ,2,3,6-tetrahidro-benzaldehído, ciclopentilmetanal y siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 19.
CUADRO 5 Datos de EM-CL2: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 25 5-Bromo-N-r(1 S)-1 -fhldroxlmetll)-1 ,2-dlmetllpropintlofeno-2-sulfonamida A. Parte 1 A una solución de (S)-a-metilvalina (131 mg, 1 mmol) en THF (5 mi), se le agregó hidruro de litio y de aluminio (solución 1 M en THF) (2 mi, 2 mmoles), y la solución se calentó a 60°C durante cuatro horas. La solución se agitó a 25°C durante 8 a 16 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (1 14 µ?), solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (1 14 pl), y agua (266 µ?), con agitación vigorosa entre cada adición. Después, la mezcla se filtró y se concentró.
B. Parte 2 Al residuo de la parte 1 (0.5 mmoles) en THF (2 mi) se le agregó trietilamina (83.7 pl, 0.6 mmoles) y cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo (130.8 mg, 0.5 mmoles). La solución se agitó durante 8 a 16 horas, el solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR-FI1 para dar el compuesto del ejemplo 25 (50.8 mg).
Los siguientes compuestos (ejemplos 25 y 26, cuadro 6) se prepararon usando cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo, y siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 25.
CUADRO 6 Datos de EM-CL2: Ion molecular y tiempo de retención RSOjCI S-a-metll-valina cloruro de 5-bromotiofeno-2- Ejemplo 25 (344 +H); 2.97 min. sulfonilo cloruro de 5-clorotíofeno-2- Ejemplo 26 (298 M+H); 2.92 min. sulfonilo EJEMPLO 27 5-Cloro-N-r(1 S,2R)-1 -(hidroxlmetin-2,4-dimetllpentllltlofeno-2- sulfonamida A. Parte 1 Una solución de ácido 4-metil-2-pentenoico (7.6 mi, 40 mmoles) en THF (100 mi) se enfrió a -78°C. Se le agregó por medio de una jeringa trietilamina (5.85 mi, 42 mmoles) y cloruro de trimetilacetilo (cloruro de pivaloílo) (5.17 mi, 42 mmoles), en ese orden. El baño de hielo seco se remplazó con un baño de hielo y la reacción se agitó a 0°C durante una hora; después se volvió a enfriar a -78°C. En un matraz separado se disolvió (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (7.0 g, 40 mmoles) en THF (100 mi) y se enfrió a -78°C; después se le agregó n-butil-litio (1 .6 M, 25 mi) por medio de una jeringa. La mezcla se agitó 20 minutos y después se le agregó la mezcla de reacción de arriba retirando el tapón y vaciando rápidamente de un matraz a otro (nota: los intentos por transferir la mezcla de reacción mediante cánula fallaron debido al cloruro de trimetilamonio suspendido en la mezcla).
La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se dejó calentar hasta 25°C durante 1 a 2 horas antes de inactivar con solución acuosa saturada de NH4CI (100 mi). La materia volátil se removió en el evaporador rotativo y la suspensión acuosa se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró. El producto se puede cristalizar de la solución y ser de alta pureza. Si se requiere purificación, el producto crudo se puede purificar por medio de cromatografía de vaporización instantánea usando acetato de etilo 20 a 30% en hexano.
B. Parte 2 A un complejo de bromuro de cobre (I) / sulfuro de dimetilo (246 mg,1 .2 mmoles) en THF/DMS (2:1 , 15 mi), enfriado a -40°C, se le agregó bromuro de metilmagnesio (2.4 mi, solución 1 M en THF, 2.4 mmoles). La solución se dejó agitar 10 minutos calentando hasta -15°C. La mezcla se volvió a enfriar a -40°C y se le agregó el producto de la parte 1 (245 mg, 1 mmol) en THF (6 mi). La solución se agitó a 25°C durante 8 a 16 horas. La solución se volvió a enfriar a -78°C y se le agregó N-bromosuccinimida (356 mg, 2 mmoles) en THF (2 mi). La solución se dejó calentar a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La reacción se inactivó con una solución 1 :1 de carbonato de amonio saturado y bisulfato de potasio 0,5 N (5 mi). La fase orgánica se separó por decantación y se concentró.
C. Parte 3 Al producto de la parte 3 disuelto en acetonitrilo (5 mi) se le agregó azida de tetrametilguanidina (0.6 mi, 4 mmoles). La solución se agitó de 72 a 120 horas. La solución se concentró hasta sequedad, se volvió a disolver en CH2CI2 y se le agregó HCI 1 N (2 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice lavada con CH2CI2 (5 mi), y se concentró.
D. Parte 4 Al producto de la parte 3 (131 mg, 1 mmol) en THF (5 mi), a 0°C, se le agregó hidruro de litio y aluminio (solución 1 en THF) (2 mi, 2 mmoles) y la solución se agitó a 25°C durante 4 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de agua (1 14 µ?), hidróxido de sodio acuoso al 15% (1 14 µ?) y agua (266 µ?), con agitación vigorosa entre cada adición. Después, la mezcla se filtró y se concentró.
E. Parte 5 Al residuo de la parte 4 (0.5 mmoles) en THF (2 mi) se le agregó trietilamina (83.7 µ?, 0.6 mmoles) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (108 mg, 0.5 mmoles). La solución se agitó de 8 a 16 horas, el solvente se removió y el residuo se purificó como se describe para el ejemplo 1 , para dar 50.8 mg.
R= Me, Et, n-Pr, i-Pr, hexilo, fenilo, bifenilo, 3-piridilo, 2-furilo R'MgX= Me, Et, i-Bu, hexilo, fenilo, 4-MeOPh Se prepararon los siguientes compuestos (ejemplos 27-55, cuadro 7) usando cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo con ácido crotónico, ácido 2-pentenoico, ácido 2-hexenoico, ácido 2-octenoico, ácido cinámico, ácido furilacrílico, ácido 4-met¡l-2-pentenoico y ácido 4-fenilcinám¡co, y bromuro de metil-, etil-, isobutil-, 4-metoxifenil-, hexil- y fenilmagnesio, y siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 27.
CUADRO 7 Datos de EM-CL2: Ion molecular y tiempo de retención Los siguientes compuestos (ejemplos 56-76, cuadro 8) se prepararon usando cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo con ácido crotónico, ácido 2-pentenoico, ácido-2-hexenoico, ácido 2-octenoico, ácido cinámico, ácido p-(3-piridil)-acrflico, ácido furilacrílico, ácido 4-metil-2-pentenoico y ácido 4-fenilcinámico, y metil-, etil-, isobutil-, 4-metoxifenil-, hexil- y fenilbromuro de magnesio, y siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 27.
CUADRO 8 Datos de EM-CL2: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 77A 5-Cloro-N-f(1S,2R)-2-fctil-1-(hidroximetil)octintiofeno-2-sulfonamlda Siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 27 (partes 1 y 2), se acopló ácido 2-pentenoico con 4R-4-bencil-2-oxazolidinona, para dar R-3-(2'-pentenil)-4-benc¡l-2-oxazolidinona. La adición de bromuro de hexilmagnesio se siguió de atrapamiento por medio de N-bromosuccinimida. Después de tratamiento, una cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando éter 5% en hexano, dio una mezcla de aproximadamente 2: 1 (1 R-2R)-: (1 R-2S)-3-(2'-bromo-3'-etilnonanil)-4-bencil-2-oxazolidinona. Cada isómero se convirtió al aminoalcohol sulfonilado correspondiente siguiendo el procedimiento del ejemplo 27 (pasos 3-5).
CUADRO 9 Datos de EM-CL2: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 79 5-Cloro-N-r(1S)-1 -(hldroxlmetll)-2-(metilamlno)butíntiofeno-2-sulfonamlda A. Parte 1 A una solución de D-serina (1.05 g, 10 mmoles) en H2O/THF (1 : 1 , 100 mi) a 0°C, se le agregó hidróxido de sodio (2.17 g, 30 mmoles) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (2.17 g, 10 mmoles). La solución se agitó de 2 a 3 hr.; después, la fase orgánica se concentró y la fase acuosa se acidificó con HCI 1 N y se extrajo en acetato de etilo, y se concentró.
B. Parte 2 Al residuo de la parte 1 (2.5 mmoles) disuelto en THF (25 mi) a -78°C, se le agregó bromuro de etilmagnesio (7.5 mi, 7.5 mmoles). La mezcla se calentó a 25°C y se dejó agitando 48 hr. Después se le acidificó con HCI 1 N, se extrajo en acetato de etilo y se concentró.
C. Parte 3 Al producto de la parte 2 (0.1 mmoles) disuelto en DMF (500 µ?) se le agregó CH2CI2 (1 5 mi), ácido acético (12 µ?, 0.2 mmoles) y metilamina (solución 2M en THF) (100 µ?, 0.2 mmoles), La reacción se agitó 5 min. y se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (105.6 mg, 0.5 mmoles). La solución se dejó agitar 8-16 hr. y se purificó por CLAR-FI1, para dar el compuesto del ejemplo 79 (6.8 mg). Los siguientes compuestos (ejemplos 79-86, cuadro 10), se prepararon usando bromuro de metil-, etil- o pentilmagnesio, con metilamina (sol. 2M en THF), etilamina (sol. 2M en THF), etanolamina, bencilamina y ciclopentilamina, y siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 79.
CUADRO 10 Datos de EM-CL2: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 87 5-Cloro-N-r(1S,2S)-1 -(hldroxlmetll¾-2-metllbutin-N-f2-fenoxietil)tlofeno-2- sulfonamlda A. Parte 1 A una solución de clorhidrato de éster metílico de L-isoleucina (1 .82 g, 10 mmoles) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (1 .82 g, 10 mmoles), se le agregó trietilamina (4.18 mi, 30 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche y después se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano, para dar éster metílico de 5-clorotiofeno-2-sulfonilisoleucina, 2.53 g.
B. Parte 2 A una solución de éster metílico de 5-clorotiofeno-2-sulfonilisoleucina (103 mg, 0.25 mmoles) en DMF (1 mi), se le agregó ß-bromofenetol (55 mg, 0.5 mmoles) y carbonato de potasio (103 mg, 0.75 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante la noche y después se concentró.
C. Parte 3 El residuo de la parte 2 se disolvió en metanol al 5% en THF (1 mi) y se le agregó borohidruro de litio (1 1 mg, 0.5 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 días y después se ¡nactivó mediante la adición de agua (1 mi) y se extrajo en acetato de etilo (3.5 mi). La fase orgánica se evaporó y el residuo de purificó por CLAR-FI1 para dar el compuesto del ejemplo 87 (48 mg). Los siguientes compuestos (ejemplos 87 y 88, cuadro 1 1 ) se prepararon usando ß-bromofenetol y bromuro de 3-clorobenc¡lo, y siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 87.
CUADRO 11 Datos de EM-CL2: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 89 A una solución de (S)-(+)-2-fen¡lglicinol (6.8 mg, 0.05 mmoles) en CH3CN (200 µ?), se le agregó Et3N (105 µ?, 1 M en CH3CN) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (10.9 mg, 0.05 mmoles) como una solución en CH3CN (200 µ?). El frasco se tapó y se agitó durante 8 a 12 hr. a 40°C. El solvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en 1.6 mi de DMSO (0.03 M). Los siguientes compuestos (ejemplos 89-1 17, cuadro 12) se prepararon usando cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo y cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo con (S)-(+)-2-fen¡lglicinol, L-leucinol, DL-2-amino-1 -hexanol, 2-amino-2-metil-1 -propanol, 2-amino-2-etil-1 ,3-propanodiol, cicloleucinol, (S)-ciclohexilalaninol, L-fenilalaninol, L-metioninol, DL-2-amino-1-pentanol, L-Z^-leucinol, cloramfenicol, (S)-(+)-2-amino-1 -butanol, (S)-bencil-L-cisteinol, bencil-L-treoninol, 4-met¡lbenc¡l-H-cisteinol, bencil-H-tirosinol, y L-treoninol, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 89.
CUADRO 12 Datos de EM-CL: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 113 5-Cloro-N-rf S,S)-1 -formil-2-metilbutintiofeno-2 sulfonamida A. Parte 1 A una solución de cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (1 1 g, 50.7 mmoles) en CH3CN (100 mi) y (S)-isoleucinol (6.2 g, 53 mmoles), se le agregó Et3N (1 1 mi, 109 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C con agitación durante 24 hr. El solvente se removió y el aceite se disolvió en EtOAc (100 mi). La solución se lavó con agua (2 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), y se secó sobre MgS04. El solvente se removió para dar 13.85 g (88%) de la sulfonamida deseada, B. Parte 2 Se agitaron tamices moleculares (15 g, 4Á) en CH2CI2 seco (175 mi) durante 10 min. Después se le agregó una mezcla de clorocromato de piridinio (8.6 g, 39.9 mmoles) y gel de sílice (9 g), y la mezcla se agitó 10 min. más. A la suspensión se le agregó 5-clorotiofeno-2-sulfonilisoleucinol (4 g, 13.4 mmoles) disuelto en 0?2?2 (15 mi), y la suspensión resultante se agitó 2 hr. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se removió. El residuo se sometió un BiotageI M eluyendo con EtOAc 20%/hexano para dar 3.22 g (81 %) del aldehido (EM-CL=294.21 (M-H), rt=1 .10 min.).
EJEMPLO 119 5-Cloro-N-r(S.S)-1 -f1-hidroxietil)-2-metllbutintlofeno-2-sulfonamida A una solución del aldehido del ejemplo 1 18 (23.7 mg, 0.08 mmoles) en THF (400 µ?), se le agregó bromuro de metilmagnesio (400 µ?, 1 .0 M en THF, 5 eq). El frasco se tapó y se agitó a 50°C durante 12 hr. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CI (1.5 mi) y EtOAc (1 mi). La capa orgánica se transfirió a un frasco alquitranado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 mi). El extracto orgánico combinado se concentró (Savant, calor medio), y la mezcla resultante de diasterómeros se disolvió en D SO, de tal manera que la concentración final era de 30 mM. Los siguientes compuestos (ejemplos 1 19-154, cuadro 13) se prepararon usando 5-clorotiofeno-2-sulfonilisoleucinal (ejemplo 1 18) y 5-bromotiofeno-2-sulfonilisoleucinal (preparado como en el ejemplo 1 18), con bromuro de metilmagnesio, bromuro de ciclopentilmagnesio, bromuro de hexilmagnesio, bromuro de pentilmagnesio, bromuro de butilmagnesio, bromuro de ¡sopropilmagnesio, bromuro de ¿ tolilmagnesio, bromuro de ter-butilmagnesio, bromuro de ¡sobutilmagnesio, bromuro de vinilmagnesio, bromuro de alilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, bromuro de 4-fluorofenilmagnesio, bromuro de 4-clorofenilmagnesio, bromuro de 2-met¡l-1 -propenilmagnesio, bromuro de isopropenilmagnesio, bromuro de 4-anisilmagnesio, bromuro de 1 -metil-1 -propen¡lmagnesio, bromuro de 2-[2-(1 ,3-dioxanil)]et¡lmagnesio, bromuro de 3-butenilmagnesio, bromuro de 1 -propinilmagnesio, bromuro de 4-tioanisolmagnesio, y bromuro de 4-/V, dimetilanilinmagnesio, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 19. Nota: durante la secuencia de reacción con los compuestos de 5-bromotiofeno, el bromo es convertido a un hidrógeno en el anillo de tiofeno.
CUADRO 13 Datos de EM-CL: Ion molecular y tiempo de retención CUADRO 13 (Continuación) EJEMPLO 155 5-Cloro-W( )-1-r(J -ciclohex-2-en-1 -ilfhidroxi)metin-2-metllbutllV tiofeno-2-sulfonamlda A un frasco de dos dracmas conteniendo rebabas de magnesio (60 mg, 2.5 mmoles) suspendidas en THF (3 mi), se le agregó 2-bromociclohexeno (288 µ?, 2.5 mmoles), seguido por 5-clorotiofeno-2- sulfonilisoleucinal (1 mi de una solución 1 M en THF, 1 mmol, ejemplo 1 18). El frasco se tapó y se agitó a 50°C durante 18 hr. El frasco se enfrió y se le agregó solución acuosa saturada de NH4CI (1 mi). El frasco se agitó con vórtice y la capa orgánica se transfirió a un frasco alquitranado; la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 mi). El extracto orgánico combinado se concentró al vacío y el residuo se sometió a CLAR-FI semipreparatriva, usando las siguientes condiciones. Condiciones de CLAR-FI semipreparativa. Columna: Compresión axial de resorte; Kromasil C18 10 pm de tamaño de partícula; 50 x 150 mm Solvente A: agua (TFA 0.1 %) Solvente B: acetonitrilo Gradiente de solventes: 15-95% durante 24 min., el ciclo completo es de 35 min. Velocidad de flujo: 60 ml/min El pico del producto se recogió en base a la absorción de UV (o ELSD). Los siguientes compuestos (ejemplos 155-161 , cuadro 14) se prepararon usando 2-bromocíclohexeno, bromuro de crotilo, 1 -bromo-2-penteno, 3-bromo-2-met¡lpropeno y bromuro de cinamilo, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 155.
CUADRO 14 Datos de EM-CL: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 162 5-Cloro-N-rfS,S)-1-(1 -hidroxi-1 -metlletll)-2-metllbutintlofeno-2- A. Parte 1 A una solución de cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (1 .09 g, 5 moles) en CH3CN (20 mi), se le agregó clorhidrato de éster metílico de (L)- isoleucina (908.5 mg, 5 mmoles) como una solución en CH3CN (10 mi) y Et3N (1 mi, 7.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C con agitación durante 3 días. El solvente se removió y el aceite se disolvió en EtOAc (10 mi). La solución se lavó con agua (5 mi), NH4OH sat. (5 mi) y salmuera (5 mi), y se secó sobre MgS04. El solvente se removió para dar 1 .44 g (88%) de la sulfonamida deseada.
B. Parte 2 A una solución del éster de la parte 1 (40.7 mg, 0, 125 mmoles) en THF (500 µ?), se le agregó bromuro de metilmagnesio (333 µ?, 3.0 M en THF, 8 eq.). El frasco se tapó y se agitó 12 horas a 50°C. La reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NH4CI (1.5 mi) y EtOAc (1 mi). La capa orgánica se transfirió a un frasco alquitranado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 mi). La fase orgánica combinada se concentró (Savant, calor medio) y el producto se disolvió en DMSO de modo que la concentración final fue de 30 mM. Los siguientes compuestos (ejemplos 162-176, cuadro 15) se prepararon usando éster metílico de 5-clorotiofeno-2-sulfonil-isoleucina y éster metílico de 5-bromotiofeno-2-sulfonil-isoleucina (de la parte 2), con bromuro de metilmagnesio, bromuro de pentilmagnesio, bromuro de fenilmagnesio, bromuro de alilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, bromuro de 4-clorofenilmagnesio, bromuro de isopropenilmagnesio, bromuro de 4-anisilmagnesio, bromuro de 1 -metil-1 -propen¡lmagnes¡o, bromuro de 3- butenilmagnesio, bromuro de 1 -propinilmagnesio, bromuro de 1 - naftilmagnesio, siguiendo el procedimiento que se describe en el ejemplo 162.
CUADRO 15 Datos de EM-CL: Ion molecular v tiempo de retención EJEMPLO 177 5-Cloro-N-ri-(h¡droxlmetil)ciclohex¡ntiofeno-2-sulfonamida A. Parte 1 A una suspensión de ácido 1 -amino-1-ciclohexano-carboxílico (5 g, 35 mmoles) y THF (100 mi), se le agregó sulfuro de dimetilborano (50 mi, 2M en THF) a 0°C. El baño frío se dejó extinguir y la reacción se agitó a 25°C durante la noche. Se le agregó NaOH (3M, 100 mi) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se saturó con K2CO3 y se extrajo con EÍ20 (2 x 100 mi). La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mi) y se secó sobre MgS04 para dar 4.35 g (96%) del aminoalcohol deseado.
B. Parte 2 El aminoalcohol se sulfoniló como en el ejemplo 89. Los siguientes compuestos (ejemplos 177-183, cuadro 16) se prepararon usando los aminoalcoholes de ácido 1-amino-1-ciclohexano-carboxílico, ácido 2-amino-2-norbornano-carboxílico, ácido D.L-1-aminoindano-1 -carboxílíco, y clorhidrato de ácido 2-aminoindano-2-carboxílico, con cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo y cloruro de 5- bromotiofeno-2-sulfonilo, siguiendo el procedimiento que se describe para el ejemplo 177.
CUADRO 16 Datos da EM-CL: Ion molecular y tiempo de retención Los siguientes compuestos (ejemplos 184-195, cuadro 17), se sintetizaron usando 5-clorotiofeno-2-sulfonil-isoleucinal y 5-bromotiofeno-2-sulfonilisoleucinal, con bromuro de metilmagnesio, cloruro de /?-prop¡l-magnesio y bromuro de alilmagnesio, siguiendo el procedimiento que se describe para el ejemplo 1 19. Las mezclas resultantes de diasterómeros se aislaron por CLAR semipreparativa usando las condiciones que se describen para el ejemplo 155.
CUADRO 17 Datos de E -CL3: Ion molecular y tiempo de retención El diasterómero sintético puro del ejemplo 189 se preparó de la siguiente manera: A. Parte 1 A una solución de la amida de einreb a -78°C (véase F. Roux y otros, Tetrahedron, 1994, 50(18), 5345-5360) de isoleucina BOC-protegida (13.17 g, 48 mmoles), se le agregó bromuro de alilmagnesio (90 mi, 1 M en THF). El baño frío se dejó extinguir y la reacción se agitó a 25°C durante la noche. La reacción se inactivo con la adición de HCI acuoso frío (150 mi, 1 M). Después de 30 minutos de agitación, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mi). La fracción orgánica combinada se secó sobre MgS04 y el solvente se removió para dar 8.41 g (69%) de la cetona deseada.
B. Parte 2 A una solución de la cetona de la parte 1 (8.4 mg) en MeOH (200 mi), se le agregó NaBH4 (1 .5 g, 39.6 mmoles) como un sólido. La reacción se agitó a 25°C durante 5 horas al cabo de las cuales el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi). El producto crudo se sometió a un Biotage™ eluyendo con EtOAc 5 a 15% / hexano para dar 4.12 g (49%) del alcohol deseado.
C. Parte 3 Una solución de alcohol de la parte 2 (4.12 g, 16 mmoles), CH2CI2 (75 mi) y TFA (15 mi), se agitó a 25°C durante 15 minutos. La reacción se inactivó con una solución de NaOH (15 mi, 1 M), y se basificó entonces a pH 12 con pellas de NaOH. La solución resultante se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi), y el extracto orgánico combinado se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), y se secó sobre gS04 para dar 2.44 g (97%) del aminoalcohol deseado, que se llevó a la parte 4 sin mayor purificación.
D. Parte 4 El aminoalcohol se sulfoniló como en el ejemplo 89. El diasterómero sintético puro del ejemplo 93 se obtuvo de la siguiente manera: A una solución del BOC-amino-homoalil-alcohol (1 .1 g, 4.27 mmoles, véase la parte 1-2 del ejemplo 188) en EtOH absoluto (50 mi), se le agregó Pd/C (1 10 mg). El matraz se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) y se agitó a 25°C. Después de terminar la reacción (2 horas), la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el solvente se removió para dar 1 .16 g (cuantitativo) del análogo propílico. El grupo BOC se removió y la amina se sulfoniló según el protocolo que se describe en el ejemplo 1 89.
EJEMPLO 196 S-Cloro-y^rf^^^-metll-l^^^-trifluoro-l -hldroxletlDbutilltiofeno^- sulfonamida A una solución de 5-clorotiofeno-2-sulfoníl-isoleucinal (770 mg, 2.6 mmoles; véase el ejemplo 1 18, partes 1 y 2) en THF (5 mi), se le agregó TMS-CF3 (5 mi, 0.5 M en THF). La mezcla resultante se trató con TBAF (250 µ?, 1 M en THF). El baño frío se retiró y la reacción se agitó durante la noche a 25°C. La reacción se inactivó con HCI (25 mi, 2M), y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi); después se secó sobre MgS04. El residuo se sometió a CLAR-FI (véase el ejemplo 155 para ver el procedimiento) para dar 74 mg del producto deseado (m/z - 364.0 (M-H1) rt=1 .23 minutos).
Los siguientes compuestos (ejemplos 197-198, cuadro 18) se sintetizaron usando ácido 1 -amino-1 -ciclohexanocarboxílico y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo, con bromuro de alilmagnesio y cloruro de 2-metil-alilmagnesio, siguiendo el procedimiento de cuatro pasos que se describe en los ejemplos 177 (partes 1 y 2), 1 8 (parte 2) y 1 19, respectivamente.
CUADR0 18 Datos de E -CL: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 199A 5-Cloro-A^rf -S)-2-hidroxl-1 -f4-h¡droxiciclohexil)etintlofeno--2-sulfonamida A. Parte 1 A una solución de 4-hidroxi-Z-fenilglicina (10 g, 60 mmoles) en NaOH (20 mi, 3 ), se le agregó agua (380 mi) y níquel Raney (30 g). La mezcla de reacción se hidrogenó aproximadamente a 3 atm a una temperatura de 60 a 80°C durante 36 horas en una bomba de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se redujo en volumen a aproximadamente 80-100 mi, y se le agregó dioxano (100 mi). La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se trató con Et3N (10 mi) y cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (16 g, 72 mmoles). La reacción se dejó calentar hasta 25°C y se agitó durante la noche. Se removió el dioxano y EÍ3N y la solución acuosa restante se diluyó con HCI 1 N acuoso. El precipitado resultante se recogió y se lavó con agua y éter dietílico para dar el producto deseado como un sólido blanco (12 g, 50% en dos pasos) (100% de pureza según ELSD, m/z = 352 (M-1 )).
B. Parte 2 A una suspensión de (¿)-N-(5-CI-tiofeno-2-sulfonil)-4-hidroxiciclohexilglicina (12 g, 33. 99 mmoles) en THF anhidro, se le agregó gota a gota a 0°C borano-THF (1 10 mi, 1 M en THF, 1 10 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se ¡nactivó con HCI (75 mi, 1 M) a 0°C, y se agitó a 25°C durante 1 hora. Se removió el THF y el precipitado se recogió, se lavó con agua (conteniendo una pequeña cantidad de éter dietílico), y se secó para dar un sólido blanco como el producto deseado (9 g, 78%) (100% de pureza según ELSD, m/z = 338.5 (M-1 ), tiempo de retención3 CLAR = 0.64 min.).
EJEMPLO 199 5-Cloro-A¿r(* -2-hldroxi-1 -(4-metoxiciclohexll)etlllt¡ofeno-2-sulfonamída A. Parte 1 Se puso en reflujo una mezcla de 5-cloro-/1 [(¿ -2-hidroxi-1 -(4-hidroxiciclohexil)etil]tiofeno-2-sulfonamida (6.4 g, 18.83 mmoles) del ejemplo 199A, 2,2-dimetoxipropano (7 mi, 5.65 mmoles), y TsOH H20 (72 mg, 0.38 mmoles) en benceno anhidro (120 mi). Después de 1 hora, se destiló lentamente el benceno bajo presión atmosférica hasta un volumen final de 10 mi. Se le agregó benceno nuevo (100 mi) y 2,2-dimetoxipropano (5 mi), y se repitió la operación anterior. El residuo se dividió entre éter dietílico y solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mi), y el extracto combinado se secó sobre MgS04. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando como eluyente EtOAc/Ch^C^ 1 :5 para dar el /^ aacetonido (5.77 g, 81 %) (100%, m/z=380 (M+1 )).
A. Parte 2 A una solución a 0°C de (¿)-2-(5-CI-tiofeno-2-sulfonamido)-2-(4-hidroxicicIohexi -AÍ C^-acetonido (379 mg, 1 mmol) en THF (7 mi) y DMF (2 mi), se le agregó NaH (80 mg, 2 mmoles). La reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos, al cabo de los cuales se le agregó yodometano (31 1 pl, 5 mmoles). La reacción se dejó calentar a 25°C y se agitó 18 horas. El solvente se removió y se le agregó ácido acético (80%, 15 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante el fin de semana. Después de remoción del ácido acético al vacío, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/CH2CI2 (3:10), para dar 303 mg (86 %) del producto deseado. Los siguientes compuestos (ejemplos 199-202B, cuadro 19) se prepararon usando (l5)-2-(5-CI-tiofenosulfonamido)-2-(4-hidroxiciclohexil)- L acetonido (del ejemplo 199, parte 1 ), con yodometano, 1 -bromopropano, bromuro de alilo, bromuro de bencilo, clorhidrato de 2-pícolilocloruro y clorhidrato de 3-picolilocloruro, como se describe en el ejemplo 199.
CUADRO 19 Datos de EM-CL3: Ion molecular y tiempo de retención EJEMPLO 203 ?-G1 -Acetil- -(hidroxlmetll)piperidin- -il1-5-clorotlofeno-2-sulfonamida A. N-[1 -Boc-4-(ácído carboxflico)-piperidin-4-¡n-5-clorotiofeno-sulfonamida Se agregó trietilamina (2.28 mi, 1 .66 g, 16.45 mmoles) a una suspensión de ácido 1 -Boc-4-aminopiperidin-4-carboxílico (2.68 g, 10.973 mmoles) en aceton¡trilo:agua (1 : 1 ) (40 mi) a 25°C. La suspensión se convirtió en una solución de color amarillo neón a verdosa al final de la adición. La suspensión se calentó ligeramente (5 minutos) para obtener una solución. La mezcla se enfrió a 0°C, se le agregó a gotas cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (2.62 g, 12.07 mmoles) como una solución en acetonitrilo (8 mi). La solución se dejó calentar hasta 25°C durante la noche. Después de 19 horas se tomó una alícuota. Una CCD (CH2CI2:CH3OH, 9:1 ) indicó que la reacción estaba aproximadamente 90% hecha. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 mi), CH2CI2 (50 mi) y HCI 1 N frío en hielo (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua y NaCI saturada. Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo (2.1 g). El material crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230 a 400, eluyente: comenzando con MeOH 5% en CH2CI2 y terminando con MeOH 10% en CH2CI2, para producir N-[1 -Boc-4-(ácido carboxíl¡co)piperidin-4-il]-5-clorotíofeno-2-sulfonamida como un sólido amorfo blanco (1 .2 g,. 25.7%). Espectro de masa (-ESI): 423 (M-H)".
B. N-f 1 -Boc-4-hidroximetil)piper¡din-4-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida Se le agregó a gotas borano-THF 1 N (1.019 g, 12.14 mi, 1 1.86 mmoles) durante 30 minutos a 0°C, a una solución de N-[1-Boc-4-(ácido carboxílico)piperidin-4-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida (1.2 g, 2.82 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mi). La reacción se dejó calentar hasta 25°C. durante la noche, y después se inactivó con la adición de 30 mi de ácido acético al 10% en metanol. Después de evaporación del solvente, el producto crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCI 1 M, agua y NaHC03 10%. La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo crudo (1.1 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: comenzando con EtOAc-hexano 1 :3 y terminando con EtOAc-hexano 1 :1 , para dar N-[1 -Boc-4-(hidroximetil)piperidin-4-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida como un aceite incoloro (0.79 g, 68.2%).
Espectro de masa (-ESI): 409 (M-H)".
C. Sal HCI de N-f4-( idroximet¡hp¡Der¡din-4-ill-5-clorot¡ofeno-2-sulfonamida Se agregó HCI 4N (5ml) a una solución agitada de N-[1 -Boc-4- (hidroximetil)piperidin-4-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida 5 (0.7 g, 1 .7 mmoles) en EtOAc (4 mi). La solución se dejó agitando a 25°C. Después de 30 minutos se formó una solución turbia. Después de 2 horas se formó un precipitado. Una CCD (EtOAc-hexano, 1 :1 ) indicó que la reacción estaba completa. El solvente se redujo a aproximadamente 2-3 mi, se diluyó con éter dietílico (6 mi), y se filtró a través de un embudo de filtración. El precipitado se lavó con éster dietílico (3 5 mi) para obtener N-[4-(hidroximetil)piperidin-4-¡l]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida como un sólido blanco amorfo (0.48 g, 90.7%). Espectro de masa (+ESI): 31 1 (M+H)+.
D, N-[1 -Acet¡l-4-(hidroximet¡l)piperid¡n-4-¡n-5-clorotiofeno-2-sulfonamida Se agregó a gotas cloruro de acetilo (0.15 g, 1 .894 mmoles) (5 min.) como una solución en CH2CI2 (1 mi), a una solución fría a 0°C de NL[4-(hidroximetil)piperidin-4-il]-5-cloro-tiofeno-2-sulfonamida (0.19 g, 0.61 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) y trietilamina (0.44 mi, 3.18 mmoles). La solución se dejó calentar a 25°C durante la noche (19 h). Se tomó una alícuota y una CCD (EtOAc-hexano 1 : 1 ) indicó que la reacción estaba completa. Se diluyó con CH2CI2 (10 mi) y la capa orgánica se lavó con HCI 1 N (50 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi) y NaCI (50 mi). La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró, y se concentró para obtener un aceite crudo (175 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: comenzando con EtOAc-hexano 1 :4 y terminando con EtOAc-hexano 1 :1 para producir N-[1 -acet¡l-4-(hidroximetil)-piperidin-4-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida como un aceite de color amarillento. (62 mg, 28.9%). Espectro de masa (+ESI): 353 ( +H)+. Anal. Cale, para C12H17CIN2O4S2. I .6 2H20: C, 37.29; H, 5.70; N, 7.26. Encontrado: C, 37.62; H, 5.36; N, 7.31.
EJEMPLO 204 5-Cloro-N-[(1 S,2S)-1-(hldroximetil)-2-metllbutill-2-furanosulfonamida C l A. 2-Clorofurano Se agregó gota a gota nBuLi 1 .6 M (15.37 g, 150 mi, 0.24 moles) durante 10 min. a 25°C, a una solución de furano (13.6 g, 0.20 moles) en éter dietílico seco (200 mi). Cuando se completó la adición a gotas, la mezcla de reacción se enfrió hasta -70°C. A esta temperatura se le agregó una solución de hexacloroetano (49.8 g, 0.21 moles) durante 10 min., y no se dejó subir la temperatura a más de -55°C. La mezcla de reacción se mantuvo a -70°C durante 3 hr. Después se calentó la mezcla de reacción a 25°C, se hidrolizó con agua de hielo y se neutralizó con ácido clorhídrico 2.5 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico (100 mi). Las fases combinadas de éter dietílico se lavaron una vez con solución de NaHC03 (50 mi) y una vez con agua (50 mi), y se secó sobre gS04. El éter dietílico se separó por destilación a través de una columna de fraccionación y el producto se recogió de 78 a 79°C para obtener 2-clorofurano como un aceite incoloro (20.0 g, 97.6%). 1H-R N (DMSO-de, 400 MHz) ? 7.34 (d, 1 H); 6.38 (d, 1 H); 6.21 (d, 1 H).
B. Cloruro de 5-clorofuran-2-sulfonilo Se agregó en porciones pentacloruro de fósforo (40.53 g, 0. 947 moles) (precaución: formación de espuma) durante 5 minutos a 25°C, a ácido clorosulfónico (56.8 g, 32.4 ml, 0.487 moles), y la solución resultante se agitó 10 minutos a 25°C. Después se le agregó 2-clorofurano (20.0 g, 0.1947 moles) en una porción, y la suspensión oscura resultante se calentó a 55°C durante 1.0 hora, durante la cual ocurrió formación de espuma y luego se apaciguó. La mezcla de reacción se vació entonces sobre hielo y la suspensión resultante se extrajo con CH2CI2 (250 ml). La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con salmuera (70 ml), y se secó sobre MgS04. El solvente se removió al vacío para dar cloruro de 5-clorofuran-2-sulfonilo como un aceite negro (14.1 g, 36.02%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) ? 7.05 (d, H), 6.35 (s, 1 H).
O 5-Cloro-N-rn S.2SM -(hidroximetil)-2-metilbutill-2-furanosulfonamida Se agregó cloruro de 5-clorofuran-2-sulfonilo (3.376 g, 16.79 mmoles) a gotas (5 minutos) como una solución en CH2CI2 (10 ml), a 0°C, a una solución de L-isoleucinol (1 .5 g, 12.92 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) y trietilamina (2.69 mi, 19.38 mmoles). La solución se dejó calentar a 25°C durante la noche (19 horas). Se tomó una alícuota, y una CCD (EtOAc-hexano 1 :1 ) indicó que la reacción estaba completa. Se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y la capa orgánica se lavó con HCI 1 N (2 x 50 mi) y solución acuosa saturada de NaCI (50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener un aceite negro crudo (2.69 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice, malla 230 a 400, eluyente: comenzando con EtOAc:hexano 1 :4 y terminando con EtOAc-hexano 1 :1 , para producir 5-cloro-N-[(1 S,2S-1-(hidroximet¡l)-2-metilbutil]-2-furanosulfonamida como un sólido blanco amorfo (0.98 g, 26.92%). Espectroscopia de masa (-ESI): 280 (M-H)\ Anal. cale, para C10H16CIN2O4S: C, 42.63; H, 5.72; N, 4.97. Encontrado: C, 42.34; H, 5.65; N, 4.77.
EJEMPLO 205 ?^G(1 )-2-Butil-1 -(hidroximBtil)hexlH-5-cloro-2-tiofenosulfonamida C l A, (4/?)-4-Bencil-3-[(- ]-2-heptenoill-1 ,3-oxazolidin-2-ona Se agregó a gotas (5 minutos) trietilamína (6.85 g, 49.15 mmoles) y cloruro de trimetilacetilo (6.05 mi, 49.15 mmoles) a una solución a -78°C de ácido 2-heptenoico (6 g, 46.81 mmoles) en THF (80 mi). La suspensión se agitó a -78°C durante 5 minutos y después se reemplazó con un sistema de enfriamiento de 0°C. Se agitó a esta temperatura 1 hora. En un matraz separado, se enfrió una solución de R-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (8.295 g, 46.81 mmoles) a -78°C, y se le agregó a gotas nBuLi (1 .6 M, 46.8 mmoles) durante 10 minutos. La solución incolora se agitó a esta temperatura durante 45 minutos y se transfirió por cánula a una solución a -78°C del éster. La suspensión amarillenta se calentó a 25°C durante la noche (19 horas). Se tomó una alícuota y la CCD (EtOAc-hexano 1 :1 ) indicó que la reacción estaba completa. Se enfrió a 0°C y la reacción se inactivó con la adición de H20 (20 mi). Se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo crudo (13.69 g). El producto crudo se purificó por cromatografía, gel de sílice malla 230 a 400, eluyente: EtOAc-hexano 1 :4, para obtener (4 r)-4-bencil-3-[(£)-2-heptenoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona como un aceite incoloro (12.1 g, 92.80%). Espectro de masa (-ESI): 288 (M-H)".
B. (4/?)-4-Bencil-3 (2 ?)-2-bromo-3-but¡lheptanoin-1.3-oxazolidin- 2-ona Una suspensión de complejo de bromuro de cobre (I) y sulfuro de dimetilo (5, 132 g, 24.967 mmoles) en THF (60 mi), y sulfuro de dimetilo (30 mi) como cosolvente, se enfrió a -40°C y se le agregó cloruro de n-butil-magnesio (25 mi, 49.93 mmoles), gota a gota durante 10 minutos, y se agitó 20 minutos calentando a -15°C. La suspensión negra se enfrió a -40°C y se le agregó (4/^-4-bencil-3-[(_£ -2-heptenoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (6 g, 20.80 mmoles), gota a gota durante 10 minutos, como una solución en THF (20 mi) a -40°C. La reacción se dejó calentar hasta 25°C durante la noche (20 horas). Se agregó en porciones N-bromosuccinimida (7.07 g, 41 .61 mmoles) a una solución fría a -78°C de la suspensión negra. Se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 3 horas más. La reacción se inactivó con una solución saturada de carbonato de amonio y bisulfato de potasio 0.5 N, 1 :1 . La suspensión negra se convirtió en verdosa a azul. Se formó un precipitado (azul claro). Se filtró. El licor madre se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y la fracción orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener (4 Tr)-4-bencil-3-[(2 r -2-bromo-3-butilheptanoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona como un semisólido crudo (verde) (8.49 g, 96.15%). Espectro de masa (-ESI): 423 (M-H)\ C. (4R)-3-r(2 )-2-Azido-3-butilheptanoín-4-bencil-1 ,3-oxazolidin- 2-ona Se agregó azida de tetrametílguanidina (TMGA) (5.398 g, 37.70 mmoles), gota a gota (5 minutos), a una solución a 25°C de (4 r)-4-bencil-3-[(2 r -2-bromo-3-butilheptanoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (4.0 g, 9.42 mmoles) en acetonitrilo (50 mi). La reacción se agitó 4 días. Se tomó una alícuota para CCD que indicó que la reacción estaba completa (EtOAc-hexano 1 :4). El solvente se removió al vacío. El semisólido negro resultante se disolvió en CH2CI2 (200 mi) y se inactivo con HCI N (30 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para obtener (4/t)-3-[(25)-2-azido-3-butilheptanoil]-4-bencil-1 ,3-oxazolidin-2-ona como un aceite amarillo crudo (3.61 g, 99.1 %). Espectro de masa (-ESI): 385 (M-H)".
D. (2S)-2-Amino-3-butil-1 -heptanol A una suspensión de LAH (1 .219 g, 31 .23 mmoles) en THF (60 mi), se le agregó (4R)-3-[(2S)-2-azido-3-butilheptanoil]-4-bencil-1 ,3-oxazolidin-2-ona (3.6 g, 9.37 mmoles), gota a gota a 0°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 36°C durante 18 hr. La suspensión de reacción (parda) se enfrió a 0°C y la reacción se inactivó con H20 (15 mi) y se lavó con NaOH 1 N (30 mi) y H20 (15 mi). Se dejó agitar 2 hr. para obtener una suspensión blanquizca. La suspensión se filtró y el licor madre adicionalmente se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío para obtener (2S)-2-amino-3-butil-1 -heptanol como un aceite amarillo crudo (1 .93 g, 73.75%). Espectro de masa (+ESI): 188 (M+H)+.
E. A/-f(1 S)-2-Butil-1 -(hidroximetil)hexill-5-cloro-2-tiofenosulfonamida Se agregó cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (2.42 g, 11.55 mmoles), gota a gota (5 minutos), como una solución en CH2CI2 (20 mi), a una solución a 0°C de (4 )-3-[(2S)-2-azido-3-butilheptanoil]-4-bencil-1 ,3-oxazolidinona (1 .9 g, 10.14 mmoles) y trietilamina (2.1 1 mi, 15.21 mmoles). La solución se dejó calentar a 25°C durante la noche (19 hr.). Se tomó una alícuota para CCD (EtOAc-hexano 1 : 1 ) que indicó que la reacción estaba completa. Se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y la capa orgánica se lavó con HCI 1 N (2 x 50 mi) y solución acuosa saturada de NaCI (50 mi). La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró, y se concentró para obtener un aceite crudo (2.98 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: comenzando con EtOAc-hexano 1 :3 y terminando con EtOAc-hexano 1 :2 para producir N-[(1 S)-2-butíl-1 -(hidroximetil)hexil]-5-cloro-2-tiofenosulfonamida, como un sólido blanco amorfo (0.630 g, 16.9%). Espectro de masa (-ESI): 366 ( -H)~. Anal. cale, para C^r^sNCIC^: C, 48.96; H, 7.12; N, 3.81 . Encontrado: C, 49.08, H, 6.83, N, 3.82.
EJEMPLO 206 A. Cloruro de 2-furanosulfonilo Se agregó en porciones pentacloruro de fósforo (15.29 g, 73.44 mmoles) (precaución: formación de espuma) durante 5 minutos, a 0°C, a ácido clorosulfónico (21.39 g, 183.6 mmoles) y la solución resultante se agitó a 0°C por 10 minutos. Después se le agregó furano (5.0 g, 73.44 mmoles) en una porción, y la suspensión oscura resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, al cabo de los cuales ocurrió y se apaciguó la formación de espuma. Después, la mezcla de reacción se vació en hielo y la suspensión resultante se extrajo con CH2CI2 (1 50 mi). El extracto orgánico se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, El solvente se removió al vacío para dar cloruro de 2-furanosulfonilo como un aceite negro (1 .01 g, 7.9%). 1 H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7.4 (d, 1 H); 6.38 (d, 1 H); 6.35 (d, 1 H).
B. N-f( 1 S,2S)-1 -(Hidroximetil)-2-metilbutil1-2-furanosulfonamida Se agregó a gotas cloruro de 2-furanosulfonilo (1 .01 g, 8.69 mmoles) (5 minutos) como una solución en CH2CI2 (5 mi), a una solución a 0°C de L-isoleucinol (0.909 g, 7.83 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) y trietilamina (2.42 mi, 1 7.38 mmoles). La solución se dejó calentar a 25°C durante la noche. Se tomó una alícuota para CCD (EtOAc-hexano, 1 : 1 ) que indicó que la reacción estaba completa. Se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y la capa orgánica se lavó con HCI 1 N (2 x 50 mi) y solución acuosa saturada de NaCI (50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para obtener un aceite crudo negro (0.65 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: comenzando con EtOAc-hexano 1 :3 y terminando con EtOAc-hexano 1 :2 para producir AA [(1 ¿ 2 ^-1 -(hidrox¡metil)-2-metilbutil]-2-furanosulfonamida como un blanco amorfo (0.155 g, 72.12%). Espectro de masa (-ESI): 246 (M-H)". Anal. cale, para C10H17CINO4S: C, 48.57; H, 6.93; N, 5.66. Encontrado: C, 48.72; H, 6.78; N, 5.39.
EJEMPLO 207 A. 5-Bromo-A¿[(1 S.2 V1 -(hidroximetil)-2-metilbutil1-2-tiofeno sulfonamida Se agregó cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfon¡lo (5.0 g, 19.1 1 mmoles), gota a gota (5 minutos) como una solución en CH2CI2 (10 mi), a una solución a 0°C de L-isoleucinol (2.108 g, 18.16 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) y trietilamina (3.77 mi, 27.24 mmoles). La solución se dejó calentar a 25°C durante la noche (19 horas). Se tomó una alícuota para CCD (EtOAc-hexano 1 :1 ) que indicó que la reacción estaba completa. Se diluyó en cloruro de metileno (100 mi) y la capa orgánica se lavó con HCI 1 N (2 x 50 mi) y solución acuosa saturada de NaCI (50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para obtener un sólido crudo amarillento (5.2 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: comenzando con EtOAc-hexano 1 :4 y terminando con EtOAc-hexano 1 :1 para producir 5-bromo-/V[(1 ¿ 2¿¡)-1 -(h¡drox¡rnetil)-2-metilbutil]-2-tiofenosulfonamida como un sólido blanco amorfo (4.3 g, 70.49%). Espectro de masa (-ESI): 246 (M-H)'.
B. (1 ^2^-1 -(Hidroximetil)-2-metilbutin-5-(tributilestanil)-2-tiofenosulfonamida Se agregó bis(tributilestaño) (9.28 mi, 18.52 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.7133 g, 0.61 mmoles) a una solución de 5-bromo-A¿[(1 '^^-l -íhidroximetil^-metilbutilj^-tiofenosulfonamida (4.2 g, 12.34 mmoles) en 1 ,4-dioxano (42 mi). La solución parda se calentó a reflujo durante la noche (19 horas). Se tomó una alícuota para CCD (EtOAc-hexano 1 : 1 ), que indicó que la reacción estaba completa. Después se filtró la suspensión y el solvente se removió al vacío para obtener un aceite crudo amarillo (2.1 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: EtOAc-hexano 1 :2 para producir M [(1 ^^^-l ^hidroximetil^-metilbutilj-S-ítnbutilestani ^-tiofenosulfonamida como un aceite amarillo (0.88 g, 12.9%). Espectro de masa (-ESI): 551 (M-H)" C. A¿í(1 ¿:2¿¾-1 -ÍH¡drox¡metih-2-metilbutin-5-vodo-2-tiofeno-sulfonamida A una solución de N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]-5-(tributilestan¡l)-2-t¡ofenosulfonamida (0.35 g, 0.633 mmoles) en metanol (4 mi), se le agregó secuencialmente acetato de sodio (0.104 g, 1.27 mmoles), yoduro de sodio (0.190 g, 1.27 mmoles en H20) y cloramina T trihidratada (0.36 g, 1 .27 mmoles en metanol (0.5 mi)). La solución amarilla clara se tornó de roja a naranja tras la adición de cloramina T. La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas y después se inactivó con la adición de bisulfito de sodio 1 M (10 mi). Después de la adición de H20 (10 mi) la capa acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para obtener un aceite amarillo claro (0.210 g). El producto crudo se purificó por medio de CLAR. (síl(25 x 0.46 cm); velocidad de flujo, 1.0 ml/min; eluyente, MTBE 6% en CH2CI2) para producir N-[(1 S,2S)-1-(h¡droximetil)-2~metilbutil]-5-yodo-2-tiofenosulfonamida como un sólido amorfo blanco (0.125 g, 51.02%). Espectro de masa (-ESI): 388 (M-H)~. Anal. cale, para CnHi7NIO4S2 .07 EtOAc: C, 31.58; H, 4.21 ; N, 3.64. Encontrado: C, 31 .22; H, 4.22; N, 3.54.
EJEMPLO 208 5-Fluoro- ^f(1 ,2^-1 -(hldroxirnetll)-2-metilbutll1-2-tiofenosulfonamlda F tiofenosulfonamida Se agregaron hexametildiestaño (5.055 g, 15.43 mmoles) y tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio (0) (0.71 33 g, 0.617 mmoles) a una solución de 5-bromo-/V[(1 .S'^^-l -íhidroximetil^-metilbutill^-tiofenosulfonamÍda (preparada como en el ejemplo 199, parte A) (3.5 g, 10.27 mmoles) en 1 ,4-dioxano (70 mi). La solución parda se calentó a reflujo durante la noche (19 h). Se tomó una alícuota para CCD. (EtOAc-hexano 1 : 1 ), que indicó que la reacción estaba completa. Después la suspensión se filtró y el solvente se removió al vacío para obtener un aceite amarillo crudo (2.1 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: EtOAc-hexano 1 :2, para obtener /V[(1 ^ -^ -(hidraximetil)^-metilbutil]-5-(trimetilestanil)-2-tiofenosulfonamida como un aceite amarillo (3.1 g, 70.8%).
Espectro de masa (-ESI): 425 ( -H)". Anal. cale, para CnHi7NI04S2: C, 36.64; H, 5.91 ; N, 3.29. Encontrado: C, 36.64; H, 5.81 ; N, 3.21 .
B. 5-Fluoro-A¿[(1 5 2 1 -f hid roxi metil V2-meti I butil1-2-tiof eno-sulfonamida Una solución de A¿[(1 5!25>1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]-5-(trimetilestanil)-2-tiofenosulfonamida (1 ,0 g, 2.34 mmoles) en acetonitrilo seco (20 mi) se agitó bajo nitrógeno a 25°C. Se le agregó en una porción Selectfluor (0.850 g, 2.40 mi) y la solución se agitó 19 hr. a 25°C. Después de 3 horas empezó a aparecer un precipitado blanco. Se tomó una alícuota para CCD (EtOAc-hexano 1 : 1 ) que indicó que la reacción no estaba completa. Principalmente estaba presente material de partida. La reacción se calentó a 80°C durante 6 horas. Se tomó una alícuota para CCD (EtOAc-hexano 1 : 1 ) que indicó que la reacción estaba completa. Después la suspensión se filtró y el solvente se removió al vacío para obtener un aceite amarillo crudo (0.6 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: EtOAc-hexano 1 :2, para obtener 5-fluoro-/l [(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metil-butil]-2-tiofenosulfonamida como un sólido blanco amorfo (0.102 g, 15.49%). Espectro de masa (-ESI): 280 (M-H)". Anal. cale, para C10Hi6NFO4S2: C, 42.69; H, 5.73; N, 4.98. Encontrado: C, 42.47; H, 5.74; N, 4.87.
EJEMPLO 209 Ester ter-butílico de ácido 4-[1-(5-cloro-tlofeno-2-sulfonilamlno)-2- hldroxl-etin-piperldln-1 -carboxílico /V 4-ff 1 S)-1-frf9H-Fluoren-9-ilmetoxi)carbon¡namino>-2-hídroxietil)-piperidín-1 -carboxilato de t-butilo A una solución de cloruro cianúrico (1 .44 g, 7.80 mmoles) en DME (40 mi) se le agregó N-metilmorfolina (0.79 g, 7.80 mmoles) a 25°C. Se formó un precipitado blanco y a esta mezcla se le agregó éster ter-butílico de ácido 4-[carboxi-(9H-fluoren-9-ilmetox¡carbonilam¡no)-metil]-piperid¡n-1 -carboxílico (3.75 g, 7.80 mmoles), como una solución disuelta en DME (20 mi). Después de 5 horas, la mezcla se filtró y el filtrado líquido se enfrió en un baño de hielo a 0°C y se le agregó con pipeta NaBH4 (0.44 g, 1 1.63 mmoles), previamente disuelto en H20 (15 mi). La mezcla de reacción se agitó 20 minutos más a 0°C. Se le agregó éter dietílico (100 mi), seguido por acidificación usando solución HCI 1 N. La fase orgánica se separó entonces y se lavó con una solución al 0% de Na2C03, seguida por salmuera, y después se secó sobre gS04. Por filtración y evaporación se obtuvo un cristal crudo que se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando como eluyente acetato de etilo-hexano, 1 -1 . Esto dio el producto deseado como un sólido (1 .03 g, 28%). E (+ESI) 367.1 ([M+H]+); 282.2; 189.1 .
B. 4-[(1 S)-1 -amino-2-hidroxietin-1 -piperidincarboxilato de t-butilo A 4-((1 S)-1 -{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.95 g, 2.03 mmoles), se le agregó piperidina al 20% en dimetilformamida (20 mi), toda a la vez. La reacción se agitó durante la noche a 25°C. La dimetilformamida se separó por evaporación y el residuo crudo se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando como eluyente cloruro de metileno-rnetanol-hidróxido de amonio, 95-5-0.1 %. Esto dio el producto de amina como un aceite que cristalizó al reposar (0.392 g, 80%). EM (+ESI) 245.2 ([M+H]+); 189.2; 150.2.
C. Ester ter-butílico de ácido 4-[1 -(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidroxietil1-piperidin-1 -carboxílico A una mezcla agitada de 4-[(1 S)-1 -amino-2-h¡drox¡etil]-1 -piperidincarboxilato de ter-butilo (0.107 g, 0.44 mmoles), trietilamina (0,046 g, 0.46 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi), enfriada a 0°C, se le agregó cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo (0.095 g, 0.44 mmoles) como una solución disuelta en 2 mi de cloruro de metileno, gota a gota con pipeta. Después de 15 minutos se retiró el baño de hielo y la reacción se dejó llegar a 25°C y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó vaciándola en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mi) y cloruro de metileno adicional (15 mi). La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con solución de HCI 1 N, H20, salmuera y se secó sobre MgS04. La fase orgánica se filtró y evaporó para producir un aceite crudo que se sometió a cromatografía de vaporización instantánea usando como eluyente acetato de etilo-hexano, 1-1. Esto produjo el compuesto del título como un sólido (0.109 g, 58%). EM (+APCI) 442.18 ([M+NH4]+); 386.08; 357.01 ; 325.07; 307.01 ; 285.06. Anal. cale, para C-16H25CIN2O5S2: C, 45.22; H, 5.93; N, 6.59; Encontrado: C, 45.31 ; H, 5.87; N, 6.44.
EJEMPLO 210 N-f(1 S. 2S)-1 -(Hldroximetll)-2-metllbut¡ntiofeno-2-sulfonamida A una solución de cloruro de 2-tiofenosulfonilo (1 g, 5.48 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) y (S)-isoleucinol (642 mg, 5.48 mmoles), se le agregó base de Hunig (1 . 05 m!, 6.02 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 hr. El solvente se removió y el aceite se disolvió en EtOAc (100 mi). La solución se lavó con agua (2 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), y se secó sobre Na2S04. Se aisló la sulfonamida deseada (m/z=264.0( +H), rt=0.79 min.) por medio de CLAR-FI usando las condiciones que se describen para el ejemplo 195.
EJEMPLO 211 5-Cloro-N-r(S)-2-hidroxl-1 -(4-bancilaminociclohexil)etll1tlofeno-2- A. Parte 1 Una solución de $)-2-(5-CI-tiofenosulfonamido)-2-(4-hidroxiciclohexil^ V c^-acetonido (4.8 g, 12.7 mmoles; véase el ejemplo 199 partes 1 -3) en CH2CI2 (50 mi), se agregó a una suspensión de PCC (5.46 g, 25.3 mmoles), gel de sílice (5.46 g) y acetato de sodio (1 g, 12.2 mmoles) en CH2CI2 (30 mi). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla se diluyó con Et20 y se filtró. El sólido se lavó con éter díetílico (3 x 50 mi) y el extracto orgánico combinado se secó sobre MgS04- El solvente se removió al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/hexano 1 :1 como eluyente, para dar la cetona como un sólido blanco (4 g, 84%) (pureza 100%).
B. Parte 2 A una solución de ( v5)-2-(5-CI-tiofenosulfonamido)-2-(4-ciclohexanona)-yVí aceton¡do (340 mg, 0.9 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (6 mi), se le agregó bencilamina (1 18 µ?, 1 .08 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (286 mg, 1 .35 mmoles) y ácido acético (52 µ?, 0.9 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante la noche, después de lo cual la reacción se ¡nactivó con NaHC03 acuoso y se extrajo con éter dietílico y se evaporó. Al residuo resultante se le agregó lentamente ácido acético (10 mi de 80%), y la reacción se calentó a 40°C durante nueve días. El ácido acético se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH/CH2CI2/0.5-1 % NH40H) para producir el compuesto deseado (254 mg, 66%) como una mezcla de díasterómeros. Los siguientes compuestos (ejemplos 21 1 -220, cuadro 20) se prepararon usando (¿)-2-(5-CI-tiofenosulfonamido)-2-(4-ciclohexanona)- V ¿?-acetonído (del ejemplo 21 1 , parte 1 ) con bencilamina, metilamina, etilamina, propilamina, alilamina, 3-(aminometil)piridina, morfolina, 4-(aminometil)piridina, 2-(aminometil)piridina y éster etílico de glicina, como se describió en el ejemplo 21 1.
CUADRO 20 Datos de EM-CL3: Ion molecular v tiempo de retención EJEMPLO 221A Método 1 5-Cloro-/V-[( S)-2-etil-1 -formilbutilltiofeno-2-sulfonamida A, 5-( 1 -Etil-propil)-imidazolid¡n-2,4-d¡ona Se agregaron cianuro de sodio (12.0 g, 244.8 mmoles) y 2-etilbutiraldehído (10.0 mi, 81.3 mmoles) a carbonato de amonio (25.4 g, 325.3 mmoles) en H20 (300 mi). Se le agregó etanol (300 mi) y precipitaron sales. La mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 1 hr., la mezcla se hizo homogénea y se agitó a 90°C durante 18 hr. Después de enfriar a 25°C, aproximadamente 500 mi de solvente se removieron al vacío. Se le agregó HCI concentrado para acidificar la mezcla a pH 1-2 y se formó un precipitado. Se filtró y el precipitado se recristalizo de EtOAc para producir 5-(1 -etil-propil)-imidazol¡din-2,4-diona como un sólido blanco (12.9 g, 93%). Espectro de masa (-ES.): 169 (M-H)~.
B. ¿f(5-Cloro-2-tienil)su ? fonil]-3-etilnorvalina Se disolvió 5-(1 -etil-propil)-imidazolidin-2,4-diona (12.3 g, 72.3 mmoles) en 1 50 mi de una solución acuosa de NaOH (1 1 .6 g, 289.2 mmoles). La solución se calentó por microondas en un recipiente sellado durante 1 hr. (Condiciones de microondas: 15 min. @ 100% potencia, 150°C, 3.5 kg/cm2, después 5 min. 0% de potencia, después 15 min. @ 100% potencia 150°C, 3.5 kg/cm2, después repetir la secuencia). Se removieron de la mezcla de reacción agua e hidróxido de amonio al vacío, y la mezcla resultante cruda de aminoácido y NaOH se usó en la siguiente reacción sin más purificación. La mezcla cruda de aminoácido y NaOH se disolvió en 300 mi de agua. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se disolvió cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (17.3 g, 79.5 mmoles) en 100 mi de THF y se agregó a gotas a la mezcla de reacción durante 0.5 hr. Después de 1 hr., la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a 25°C y se agitó 16 hr. Se removió THF al vacío y después la mezcla se acidificó a pH 1 con HCI 1 N. Después de unos 15 minutos comenzó a aparecer un precipitado de la solución blanca lechosa. Después de 1 hr., la mezcla se enfrió en un refrigerador por 1 hr. y después se filtró. El precipitado se lavó con HCI 1 N para dar V[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-3-etilnorvalina como un sólido blanco (18.5 g, 78%). Espectro de masa (-ESI): 325 (M-H)~.
C. V¿f(5-Cloro-2-tieniDsulfonin-3-eti[-L-norvalina Se agregó (+)-(1 S,2R)-efedrina semihidratada (16.7 g, 95.6 mmoles) a una suspensión de V[(5-cloro-2-tien¡l)sulfonil]-3-etilnorvalina (31 .2 g, 95.6 mmoles) en 185 mi de EtOH. La mezcla se calentó ligeramente para disolver sólidos y se formó un precipitado. Después de enfriar a 5°C durante 18 horas, la suspensión resultante se filtró y el precipitado se lavó con EtOH frío y EtOAc para dar 27% de rendimiento de la sal diasteroméríca. La sal se recristalizó de EtOAc hirviente (420 mi) y después se separó por filtración. El sólido blanco resultante se disolvió entonces en 300 mi de EtOAc y 300 mi de HCI 1 N. Las capas se separaron y el extracto orgánico se lavó con HCI 1 N (2 x 200 mi), se secó (Na2S0 ), y se concentró para dar /l [(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-3-etil-L-norvalina como un sólido blanco (5.6 g, 18%). CLAR quiral [chiralpak AD (25 x 0.46 cm), hexano (TFA 0.1 %):isopropanol 8:2, el isómero L eluye a los 9.6 min y el isómero D- eluye a los 3.1 min] indicó 96% de pureza quiral; [a]D25 = ^44.5° (c= solución 1 %, eOH). Espectro de masa (-ESI): 325 (M-H) . Anal. cale, para C H16CIN04S2: C, 40.55; H, 4.95; N, 4.30. Encontrado: C, 40.30; H, 4.78; N, 4.16.
D. 5-Cloro-/ f( ^-2-etil-1 -(hidroximetil)butil1-2-tiofenosulfonamida A /V[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-3-etil-L-norvalina (5.6 g, 17.2 mmoles) en THF (150 mi) a 0°C, se le agregó una solución 1 M de complejo de borano y tetrahidrofurano en THF (69 mi, 69 mmoles), gota a gota con embudo de adición. Después de 15 min., la mezcla de reacción se calentó a 25°C y se agitó 18 hr. Se inactivo con 90 mi de AcOH 10% en MeOH, lentamente- El material volátil se removió al vacío. Después se disolvió el residuo en EtOAc (300 mi) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (3 x 200 mi), se secó (Na2S04), y se concentró hasta un precipitado blanco (5.1 g, 96% de rendimiento, 96% de pureza quiral). El precipitado se recristalizó con heptano/EtOAc, 4:1 , para dar 5-cloro-A¿[( )-2-et¡l-1 -(hidroximetil)butil]-2-tiofenosulfonamida ópticamente pura como agujas blancas (4.4 g, 81 % de rendimiento); [a]D25= + 4.5° (c= solución 1 %, DMSO). Espectro de masa (-ESI): 310 (M-H)". Anal. cale, para C, 42.37; H, 5.82; N, 4.49. Encontrado: C, 42.37; H, 5.79; N, 4.38.
E. S-Cloro-A^ff i^^-etil-l-formilbutilItiofeno^-sulfonamida Se agregó dicromato de piridinio (2.4 g, 6.4 mmoles) a una solución de 5-cloro- t(i)-2-etil-1-(hidroximetil)butil]-2-tiofenosulfonamida (0,5 g, 1 .6 mmoles) en CH2CI2 (20 mi). Después de 18 hr, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: EtOAc-hexano 1 :4), para dar 5-cloro-A¿[(¿)-2-etil-1 -formilbutil]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido blanco (303 mg, 61 %); [a]D¿b = +136.76° (c = solución 1 %, CHCI3). Espectro de masa (-ESI): 308 (M-H)~. Anal. cale, para CnH^CINC^: C, 42.64; H, 5.21 ; N, 4.52. Encontrado: C, 42.57; H, 5.24; N, 4.52.
EJEMPLO 221 B Método 2 5-Cloro- ( -5V2-et¡l-1 -formilbutilltiofeno-2-sulfonamida A. (¿V3-Etil-2-(í(S)-1 -feniletinamino)pentanonitr¡lo A la sal clorhidrato de (S)-(-)-a-met¡lbencilamina (1.2 g, 7.6 mmoles) en 80 mi de MeOH/H20 1 :1 , se le agregó cianuro de potasio (0.5 g, 7.6 mmoles) y 2-metilbutiraldehído (0.94 mi, 7.6 mmoles). Se formó un precipitado después de 30 minutos. Después de 20 hr., la suspensión se filtró y se lavó con H 0 para dar (lS -3-etil-2-{[(.S)-1 -feniletil]amino}pentanonitrilo como un polvo blanco (1 29 g, 74%). Espectro de masa (+ESI): 310 ( +H)+; Anal. cale, para C15H22N2: C, 78.21 ; H, 9.63; N, 12.16. Encontrado: C, 77.90; H, 9.75; N, 12.32.
B. 3-Etil- A-í( -feniletill-L-norvalinamida A 25 mi de ácido sulfúrico a 0o, se le agregó en porciones (5V3-etil-2-{[(5)-1 -feniletil]am¡no}pentanonitrilo (2.7 g, 1 1 .6 mmoles). La mezcla se calentó a 25°C. Después de 2 días, la mezcla de reacción se vació sobre aproximadamente 100 g de hielo picado. Se le agregó NH4OH concentrado para neutralizar el ácido. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 3-etil- ^-[(5)-1 -feniletil]-L-norvalinamida (2.6 g, 90%), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. Espectro de masa (+ESI): 249 ( +H)+. Anal. cale, para C15H24N20: C, 72.54; H, 9.74; N, 1 1.28. Encontrado: C, 72.24; H, 10.04; N, 1 1.01 .
C, 3-Etil-L-norvalinamida Una mezcla de 3-etil-/V-[(5)-1-feniletil]-L-norvalinamida (2.6 g, 0.5 mmoles) y Pd 5%/C (800 mg), se agitó 24 hr. en un aparato de Parr bajo 3 atm de H2. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y el solvente se removió al vacío para dar 3-etil-L-norvalinamida como un sólido blanco (1 .4 g, 93%), que se usó en la siguiente reacción sin más purificación. Espectro de masa (+ESI): 145 (M+H)+.
D. (5-Cloro-2-tienil)sulfonill-3-etil-L-norvalina Se disolvió 3-etil-L-norvalinamida (1 .2 g, 4.8 mmoles) en HCI cono. (10 mi) y se calentó a 100°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se concentró hasta un sólido blanco, consistente de la sal clorhidrato de aminoácido y un equivalente de NH4CI, que se usó en la siguiente reacción sin más purificación. La sal clorhidrato de aminoácido con 1 equivalente de NH4CI (0.28 g, 1.19 mmoles) se disolvió en 6 mi de H2O y después se le agregó NaOH (0.24 g, 6.00 mmoles). La solución se enfrió a 0°C y después se le agregó a gotas cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (0.29 g, 1 .32 mmoles) en 6 mi de THF. La mezcla se calentó a 25°C. Después de 19 hr. se removió el THF al vacío. La solución remanente se diluyó con 10 mi de H2O y se lavó con EtOAc (2 x 10 mi). La solución se acidificó con HCI 1 N y se formó un precipitado. Este se filtró para dar A¿[(5-cloro-2-t¡enil)sulfonil]-3-etil-L-norvalina como un sólido blanco (0.17 g, 44%). La CLAR quiral indica que solo está presente el enantiómero S. Se prepararon entonces 5-cloro-/V[( )-2-etil-1 -(hidroxímetil)but¡l]-2-tiofenosulfonamída y 5-cloro- V:[(lS)-2-etil-1-formilbutil]t¡ofeno-2-sulfonamida partiendo de /l^[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-3-etil-L-norvalina de acuerdo con el método 1 del ejemplo 221A.
EJEMPLO 221 C En un matraz de 3 litros de 3 cuellos, equipado con un tubo de entrada de nitrógeno, un agitador mecánico y un embudo de adición con tapón, se puso borohidruro de sodio (145 mi de una solución 2 M en THF, 0.29 moles). La solución se puso bajo nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se le agregó a gotas clorotrimetiisilano (73.8 mi, 0.58 moles) durante un periodo de 30 min. El baño de hielo se retiró y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0CC y se agregó en porciones el ácido 2-(S)-amino-3-etil-pentanoico (21 . 1 g, 0.145 moles), que se preparó de acuerdo con el esquema 13, como un sólido durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente conforme se fundía el baño de hielo. Después de 3 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se le agregó cuidadosamente metanol (217 mi) durante un período de 80 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente 40 minutos más, después se concentró bajo presión reducida en un baño de agua a 60°C. La suspensión resultante se hizo básica con hidróxido de sodio al 20% (37.5 mi). Se le agregó agua (37.5 mi), y toda la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (300 mi) y se secó (Na2S04). La concentración bajo presión reducida dio 2(S)-amino-3-etilpentanol como un aceite (17.3 g, 91 %), que se usó inmediatamente o se guardó en el congelador durante la noche: Rot. Opt. [a]D - -3.7°(solución 1 %, DMSO); 1 H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 5 4.38 (s amplio, 1 H), 3.35 (dd traslapándose con un s amplio a d 3.32, J=4.5, 10.3 Hz, 3H), 3.14 (dd, J=7.9, 10.2 Hz, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 1.45- .05 (m, 5H), 0.82 y 0.81 (dos tripletes traslapantes, J=7.4 Hz, 6H); EM (+ESI): [ +H]+, 132 (60%). Una mezcla de 2(S)-amino-3-etilpentanol (34.1 g, 0.26 moles) y cloruro de metileno (700 mi) se puso bajo argón y se enfrió a 0°C. Se le agregó trietilamina (36.2 mi, 0.26 moles), seguido por la adición a gotas de cloruro de 5-clorot¡ofeno-2-sulfonilo (56.4 g, 0.26 moles) en cloruro de metileno (400 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente conforme se fundía el baño de hielo. Después de 3 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió en dos porciones de 0.6 I. Cada porción se diluyó con acetato de etilo (1 I) y se lavó tres veces con solución saturada de fosfato de potasio monohidratado (200 mi), una vez con salmuera (200 mi), y se secó (Na2S04). La concentración bajo presión reducida dio un sólido blanco (74.5 g, 92%). El producto (87.98 g) de varias corridas se combinó y recristalizó de heptano:acetato de etilo caliente (4: 1 , 775 mi), para dar el compuesto del título como cristales (74.9 g, 85%): p.f. 1 5-1 17.6°C; Rot. Opt. [ ]D25 = +10.81 ° (solución 1 %, MeOH); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): d 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.56 (t, J=5.2 Hz, OH), 3.31-3.15 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.07 (m, 1H), 0.79 y 0.76 (dos tripletes traslapantes, J=7.3 Hz, 6H); 3C RMN (DMSO-d6, 100 MHz): d 141.75, 133.73, 130.95, 127.60, 60.41, 56.89, 41.57, 21.31, 20.80, 11.79, 11.51; EM (-ESI): [M-H]", 1 patrón de isótopo de cloro, 310 (100%), 312 (30%); Anal. cale, para CiiH18CINO3S2: C, 42.37; H, 5.82; N, 4.49. Encontrado: C, 42.34; H, 5.65; N, 4.43. Una CLAR quiral (Chiralpak AD, 25 x 0.46 cm, eluyente hexano/isopropanol 8:2 conteniendo TFA 0.1%, velocidad de flujo 0.5 ml/min, detección UV a 254 nm, tiempos de retención para los isómeros S y R son 10.95 min. y 11.95 min., respectivamente), reveló una relación S/R de 100.0:0.0.
EJEMPLO 222 5-Cloro-A-r(S -2-etil-1-(1-hidroxiet¡nbut¡ntiofeno-2-sulfonamida Una solución de bromuro de metilmagnesio (1.4 M, 7.0 mi, 9.7 mmoles) en tolueno/THF (75:25) se agregó a una solución a 0°C de 5-cloro-/V-[(S)-2-etil-1-formilbutil]tiofeno-2-sulfonamida (ejemplo 221 , 1.0 g, 3.2 mmoles) en THF (30 mi). La mezcla se calentó a 25°C y después de 2 hr. se inactivó cuidadosamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un aceite incoloro. El producto se purificó por cromatografía en columna (Biotage), eluyente: EtOAc-hexano 1 :4, para producir 5-cloro-/V-[(S)-2-etil-1-(1-hidroxietil)butil]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido blanco (876 mg, 83%). El producto es una mezcla diasteromórica con una relación de 3:7; p.f. 95-98°C. Anal. cale, para C12H20CI O3S2: C, 44.23; H, 6.19; N, 4.30. Encontrado: C, 44.25; H, 6.35; N, 4.29. Espectro de masa (-ESI): 324 (M-H)".
EJEMPLO 223 5-Cloro-/¾¿r( ) -2 -et i 1-1 -(1 -hidroxl-1 -metiletH)butil1tiofeno-2-sulfonamida A.- Ester metílico de /Vf(5-cloro-2-tienil)sulfonill-3-etil-L-norvalina Se agregó trimetilsilildiazometano (3.1 mi, 6.1 mmoles) a una solución de A^[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-3-etil-L-norvalina (1 .0 g, 3.1 mmoles) en THF (20 mi) y MeOH (5 mi). Después de 2 hr. la mezcla se concentró para dar éster metílico de V[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-3-etil-L-norval¡na como un sólido blanco (1.0 g, 99%). Espectro de masa (-ESI): 338.00 (M-H)'.
B. 5-Cloro-/Vfít5)-2-etil-1 -(1-hidroxi-1-metiletil)butintiofeno-2-sulfonamida Una solución de bromuro de metilmagnesio (1 .4 M, 9.5 mi, 13.2 mmoles) en tolueno/THF (75:25) se agregó a una solución a 0°C de éster metílico de /V:[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-3-etil-L-norvalina (0.90 g, 2.65 mmoles) en THF (26 mi). La solución se dejó calentar a 25°C, después se calentó a 55°C y se agitó 18 hr. Después se enfrió a 0°C y se inactivó lentamente con solución acuosa saturada de NH4CI. Se le agregó EtOAc (75 mi) y las fases se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Biotage), eluyente: EtOAc-hexano 1 :4, para producir 5-cloro-/ [(i)-2-etil-1 -(1 -hidroxi-1 -metiletil)butil]tiofeno-2-sulfonamida como un aceite incoloro (0.72 g, 80%). Espectro de masa (-ESI): 338 (M-H)'. Anal. cale, para C13H22CINO3S2: C, 45.94; H, 6.52; N, 4.12. Encontrado: C, 46.10; H, 6.63; N, 4.04.
EJEMPLO 224 5-Cloro-A^(2-hidroxl-1 -tetrahidro- ^tloplran-4-iletil)tiofeno-2-sulfonarnida A. Acido (5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)- acético Se agregó hidróxido de sodio (0.20 g, 5.04 mmoles) a una mezcla de ácido /^Fmoc-amino-(4-tetrahidrotiopiranil)acético (0.50 g, 1.26 mmoles) en MeOH:agua, 2: 1 (15 mi) a 25°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 20 hr. Una CCD (MeOH/CHCI3 1 :9) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La capa de agua se concentró para dar un sólido blanco con NaOH remanente. Este sólido se volvió a disolver en H20:THF 1 :2 (15 mi) y se enfrió a 0°C. Se disolvió cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (0.683 g, 3.15 mmoles) en THF (2 mi) y se le agregó a gotas a la mezcla, que entonces se calentó a 25°C durante la noche. Se agregó HCI 1 N para acidificar la mezcla a pH 1. Se le agregó EtOAc y las capas se separaron. El extracto orgánico se lavó con HCI 1 N y H20, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para dar ácido (5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-(tetrah¡dro-tiopiran-4-il)-acético, como un sólido negro rojizo (0.14, 31 %), que se usó en la siguiente reacción sin purificación. Espectro de masa (+ESI): 357 (M+H)+.
B. 5-Cloro- V(2-hidrox¡-1 -tetrahidro- tiopiran-4-iletil)tiofeno-2-sulfonamida Se disolvió ácido (5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-acético (0.14 g, 0.40 mmoles) en THF (2 mi) y se enfrió a 0°C. Se le agregó a gotas una solución de complejo de borano y tetrahidrofurano (1 M, 3.2 mi, 3.2 mmoles) en THF, y la mezcla se dejó calentar a 25°C durante la noche. Los solventes volátiles se removieron al vacío y el aceite naranja resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con H20, HCI 1 N y solución acuosa saturada de NaHC03. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Biotage), eluyente: EtOAc:hexano 1 : 1 , para producir 5-cloro- V-(2-hidrox¡-1 -tetrahidro- tiopiran-4-iletil)tiofeno-2-sulfonamida (40 mg, 30%) como un sólido blanco. p.f. 108-1 10°C. Espectro de masa (-ESI): 340 (M-H)". Anal. cale, para CnH16CIN03S3: C, 38.64; H , 4.72; N, 4.10. Encontrado: C, 38.80; H, 4.69; N, 3.88.
EJEMPLO 225 H A una solución de éster ter-butílico de ácido 4-[1 -(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilam¡no)-2-hidroxi-etil]-piperidin-1 -carboxílico (0.204 g, 0.48 mmoles (véase el ejemplo 209)), disuelto en diclorometano (2 mi) a 0°C, se le agregó ácido trifluoroacético (0.5 mi). La reacción se dejó calentar a 25°C y se agitó durante la noche. Después se concentró la mezcla y se le agregó diclorometano, y se evaporó 6 veces para dar un sólido crudo. La purificación por CLAR (columna C-18 (21 x 75 mm) con un sistema de elución acetonitrilo 60-100%-agua + TFA 0.1 %, 20 minutos, gradiente) dio el producto aceite (0.0166 g, 1 1 %). EM (ESI) /^325 ([M+H]+).
EJEMPLO 226 A¿r( >-2-Etil-1 -(hldroxlmetinbutintlofeno-2-sulfonamida A. N-f(1 S)-2-Etil-1 -fhidroximetil)but¡n-5-(trimetilestanil tiofeno-2-sulfonamida Se puso a reflujo una solución de 5-bromo-N-[(1 S)-2-etil-1 -(hidroximetil)butil]tiofeno-2-sulfonam¡da (0.71 g, 2.0 mmoles), hexametildiestaño (0.983 g, 3.0 mmoles), tetrakis(trifenílfosfina)paladio (0.1 15 g, 0.10 mmoles) y 1 ,4-dioxano (15 ml) durante 16 hr. bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a 25°C se le agregó diclorometano (10 ml) y la mezcla se filtró y se evaporó para dar el producto como un aceite crudo (0.49 g) que se usó sin purificación en el siguiente paso, parte B. EM (-ESI) 439.20 ([ -H]").
B. Vf(l5 -2-Etil-1 -(hidroximetil)butil1tiofeno-2-sulfonamida A una mezcla agitada de acetonitrilo anhidro (6 mi) y N-[(1 S)-2-etil-1 -(hidroximetil)but¡l]-5-(trimetilestanil)tiofeno-2-sulfonamida (0.24 g, 0,56 mmoles), se le agregó Selectfluor (Aldrich) (0.204 g, 0.57 mmoles), todo a la vez. La mezcla se calentó a 75°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó 16 hr. y después se enfrió a 25°C y se filtró. La evaporación del solvente produjo un sólido crudo que se tomó en acetato de etilo y nuevamente se filtró para remover sólidos ¡nsolubles. La evaporación del solvente remanente produjo un aceite que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando como eluyente hexano-acetato de etilo 2-1 , produciendo el compuesto del título como el producto principal (0.051 g, 33%). EM (-ESI) 276.20 ([M-H]").
EJEMPLO 227 A¿rf )-2-EtH-1-(hidroximetil)butin-5-fluorotlofeno-2-sulfonamida Este compuesto se sintetizó como un producto secundario usando el procedimiento encontrado en el ejemplo 226 (partes A y B), y se aisló de la misma columna de cromatografía de vaporización instantánea como un sólido (0.024 g, 15%). EM (-ESI) 294.20 ([M-H]').
EJEMPLO 228 5-Ctoro-N-r(1 S)-1 -(2,3-dihidro-1 H-lnden-2-ll -2-hidroxiet¡ntiofeno-2- sulfonamlda A. 9H-Fluoren-9-ilmetil-f 1 S)-1 -(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-2-hídroxíetilcarbamato Se agregó a gotas borano-THF 1 N (24.18 mi) durante 30 minutos a 0°C a una solución de ácido (2S-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il[[(9H~fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino)etanoico (2.0 g, 4.84 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi). La reacción se dejó calentar a 25°C durante la noche, y entonces se inactivo con la adición de 10.0 mi de ácido acético al 10% en metanol. Después de evaporación del solvente, el producto crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCI 1 N, agua y NaHC03 al 10%. La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo crudo (1 .8 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: EtOAc-hexano 1 :2. Esto produjo el compuesto del título como un sólido amorfo (1 .05 g, 54.4%). Espectro de masa (-ESI): 398 (M-H)\ (+ESI): 400 (M+H)+.
B. (2SV2-Amino-2-(2,3-dihidro-1 H-¡nden-2-il)etanol Se agregó piperidina al 20% en DMF (15 mi) a una solución de 9H-fluoren-9-ilmetil-(1 S)-1 -(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-2-hidroxietilcarbamato (1 .05 g, 2.63 mmoles) en DMF (5 mi). La reacción se agitó a 25°C durante 19 hr. Después de evaporación del solvente, el producto crudo se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo crudo (1 .05 g). Espectro de masa (+ESI): 179 (M+H)+.
C. 5-Cloro-N-r(1 S)-1 -f 2.3-dihidro-1 H-inden-2-il)-2-hidroxietil|tiofeno-2-sulfonamida Se agregó a gotas cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (0.856 g, 3.94 mmoles) (5 min.) como una solución en CH2CI2 (5 mi), a una solución a 0°C de (2S)-2-amino-2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)etanol (0.46 g, 2.63 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) y trietilamina (3.8 mi, 5.26 mmoles). La solución se dejó calentar a 25°C durante la noche (19 hr.). Se tomó una alícuota para CCD (EtOAc-hexano 1 : 1 ), que indicó que la reacción estaba completa. Se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y la capa orgánica se lavó con HCI 1 N (2 x 50 mi), solución acuosa saturada de NaCI (50 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener un aceite crudo (0.89 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: EtOAc-hexano 1 :4, para producir 5-cloro-N-[( S)-1-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-2-hidroxietil]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido blanco amorfo (0.361 g, 38.4%). Espectro de masa (-ESI): 356 (M-H)\ Anal. cale, para C15H10CINO3S2: C, 50.34 H, 4.51 N, 3.91 Encontrado: C, 50.28 H, 4.36 N, 3.77.
EJEMPLO 229 5-Cloro-N-inSl2S)-1-r(Z)-(hidroxiamlno)metlll-2-metllbutiltiofeno-2- sulfonamlda Una solución de 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -formil-2-rnetilbut¡l]tiofeno-2-sulfonamida (ejemplo 1 18, 1.0 g, 3.4 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (0.464 g, 6.78 mmoles) y acetato de sodio (0.556 g, 6.78 mmoles) en metanol (10 mi), se agitó bajo reflujo durante 19 hr. Después de evaporación del solvente, el residuo se diluyó con K2C03 acuoso (20 mi) y después se extrajo con CH2CI2 (2 x 40 mi). El extracto combinado de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener un aceite crudo (0.89 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: EtOAc-hexano 1 :4. Esto produjo el compuesto del título (isómero Z) como un sólido blanco amorfo (32 mg, 3.1 %). Espectro de masa (-ESI): 309 (M-H)~. Anal. cale, para C10H15CIN2O3S2O. IO C4H802: C, 39.08 H, 4.98 N. 8.76 Encontrado: 38.72 H, 4.67 N, 8.43.
EJEMPLO 230 5-Cloro-N (S,S)-1 -r(E)-(hldroxi¡mino)metíí1-2-matl[butHtlofeno-2- sulfonamida Una solución de 5-cloro-N-[(1 R,2S)-1 -formil-2-metilbutil]t¡ofeno-2-sulfonamida (ejemplo 1 18, 1 .0 g, 3.4 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (0.464 g, 6.78 mmoles) y acetato de sodio (0.556 g, 6.78 mmoles) en metanol (10 mi), se agitó bajo reflujo durante 19 hr. Después de evaporación del solvente, el residuo se diluyó con K2C03 acuoso (20 mi) y después se extrajo con CH2CI2 (2 x 40 mi). El extracto de reacción combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para obtener un aceite crudo (0.89 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: EtOAc-hexano 1 :4. Esto produjo el compuesto del título (isómero E) como un sólido blanco amorfo (300 mg, 28.3%). Espectro de masa (-ESI): 309 ( -H)\ Anal. cale, para doH^CIIs^C^ ^O C4H802: C, 40.26 H, 5.30 N, 8.09; Encontrado: C, 39.78 H, 5.23 N, 7.77.
A. Dietil-3-etil-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxilato A 1 50 mg de sodio disuelto en 150 mi de etanol absoluto, se le agregó acetamidomalonato de dietilo (5.3 g, 25 mmoles) y (2E)-pent-2-enoato de etilo (3.5 g, 27.3 mmoles). Después, la mezcla de reacción se puso en reflujo durante 20 hr. Después de este período se le agregaron 2 mi de ácido acético glacial; los volátiles se removieron bajo presión con la ayuda de un aspirador de agua y baño de calentamiento. El residuo solidificó al enfriar. El residuo se disolvió en 50 mi de tolueno y a esto se le agregaron 20 mi de éter de petróleo. El producto precipitó al enfriar la mezcla. Los cristales se recogieron y se lavaron con agua y después se les secó al vacío para obtener un sólido blanco (5.6 g, 79.77%). Espectro de masa (+ESI): 258 (M+H)+.
B. Acido 3-etilqlutámico Se pusieron a reflujo 5.6 g de dietil-3-etil-5-oxopirrol¡din-2,2-dicarboxilato (21 .76, 84.67 mmoles) en 80 mi de HBr fumante al 49% durante 4 h. Después de este tiempo, el contenido se sometió a vacío y los constituyentes volátiles se removieron. El residuo gomoso se disolvió en 25 mi de agua destilada y el agua se removió como antes. El procedimiento se repitió una vez más. El residuo se disolvió en 20 mi de agua y el pH de la solución se ajustó a 3 con solución concentrada de amoniaco (2 mi). En este punto se fomentó la precipitación del ácido etilglutámíco enfriando sobre un baño de hielo o diluyendo la solución acuosa con 100 mi de etanol absoluto. La precipitación de la mezcla agua-etanol se completa en 48 hr. Se debe tener cuidado de agregar el etanol lentamente para impedir la precipitación de un producto secundario indeseado. El compuesto se purificó por cristalización de una mezcla agua-etanol (1 :1 ). Esto produjo el compuesto del título como un sólido blanco amorfo (3.5 g, 99%). Espectro de masa (+ESI): 176 (M+Hf.
C. 3-Etil-2-metilpentano-1 ,5-diol A una suspensión de LAH (2.06 g, 54.29 mmoles) en THF (60 mi), se le agregó ácido 3-etilglutámico (3.5 g, 21 .71 mmoles), gota a gota a 0°C durante 20 min. La reacción se calentó a 36°C durante 18 hr. La suspensión de reacción (gris) se enfrió a 0°C y se inactivó con H20 (3 mi); después se lavó con NaOH 1 N (9 mi) y H20 (3 mi). Posteriormente se agitó 6 horas a 25°C para obtener una suspensión blanquizca. La suspensión se filtró y el licor madre se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para obtener 3-etil-2-metilpentano-1 ,5-diol como un aceite amarillo crudo (2.85 g, 89.17%). Espectro de masa (+EST): 170 (M+Na)+.
D. 5-Cloro-N-f2-etil-4-hidrox¡-1 -(h¡droximetil)butilltiofeno-2-sulfonamida Se agregó cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (6.4 g, 24.48 mmoles) gota a gota (5 min.) como una solución en CH2CI2 (5 mi), a una solución a 0°C de 3-etil-2-metilpentano-1 ,5-diol (2.85 g, 19.34 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) y trietilamina (5.66 mi, 40.81 mmoles). La solución se dejó calentar a 25°C durante la noche (19 hr.). Se tomó una alícuota para CCD (EtOAc-hexano 1 :1 ), que indicó que la reacción estaba completa. Se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y la capa orgánica se lavó con HCI 1 N (2 x 50 mi) y solución acuosa saturada de NaCI (50 mi). La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró y se concentró para obtener un aceite crudo (4.9 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice malla 230-400, eluyente: EtOAc-hexano 1 :4, para producir 5~cloro-N-[2-etil-4-hidroxi-1-(hidrox¡metil)butil]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido blanco amorfo (0.450 g, 7.3%). Espectro de masa (-ESI): 326 (M-H)~. 1. Condiciones de CLAR-FI semipreparativa: Sistema Gilson Semi-Preparative HPLC con software Unipoint. Columna: Phenomenex C18 Luna 21 .6 mm x 60 mm, 5 µ. Solvente A: Agua (amortiguador TFA 0.02%) Solvente B: Acetonitrilo (amortiguador TFA 0.02%) Gradiente de solventes: Tiempo 0: 10% B; 2.5 mín.: 10% B; 14 min.: 90% B. Velocidad de flujo: 22.5 ml/min El producto pico se recogió en base a la absorción UV y se concentró. 2. Condiciones analíticas de EM-CL: Hewlett Packard 1 100 MSD con software ChemStation Columna: YMC. ODS-AM 2.0 mm x 50 mm 5 µ a 23° C; inyección 3 µ?; Solvente A: Agua (amortiguador TFA 0.02%) Solvente B: Acetonitrilo (amortiguador TFA 0.02%) Gradiente: Tiempo 0: 95% A; 0.3 min.: 95% A; 4.7 min.: 10% A; A. Velocidad de flujo 1.5 ml/min; Detección: 254 nm DAD; API-ES Exploración modo positivo 150-700; Fragmentor 70 mV. 3. Condiciones analíticas EM-CL ZMD (Waters) o Platform (Micromass) o LCZ (Micromass) Columna: Zorbax SB-C8 Solvente: Acetonitrilo + H20 conteniendo TFA 0.1 % o FA 0.1 % Gradiente: 2.5 min. acetonitrilo l 5%-95% Velocidad de flujo 3 ml/min Detección: ELSD (SEDEX 55) Detección UV 253 (Schimadzu) EJEMPLO 233 Ensayo de liberación de represor (RRA) Los compuestos generados como se describe en los ejemplos 1 a 220 se probaron en el RRA de acuerdo con las técnicas publicadas [Shuey, D. J., Sheiffele, P., Jones, D., Cockett, M. I., y Quinet, E. M. (1999), "Repressor reléase: a useful tool for monitoring amyloid precursor protein (APP) proteolysis in mammalian ceíls", Socíety for Neu scfence Abstracts, Vol. 25, 29° Congreso Anual de la Society for Neuroscience, Miami Beach, Florida, Oct. 23-28, 1999]. Brevemente, este ensayo se realiza como sigue.
A. Cultivo de células Se cultivan células CHO-K1 en medio DMEM completo (DMEM-alto en glucosa con 10% de suero fetal de bovino, 1 % de aminoácidos no esenciales y 1 % de penicilina-estreptomicina) a 37°C con C02 5%. Se plaquean dos millones de células en cajas de 10 cm antes de transfección. Se completan transfecciones transitorias como lo recomienda Gibco BRL usando su sistema Lipofectamine Plus. Primero, se agregan 6 pg de construcción de ADN de pRSVO-luc y 6 pg de APP-lacI, a 460 µ? de medio de transfección Opti-Mem, y se incuban con 30 µ? de reactivo Plus durante 15 minutos. Después, se incuba una mezcla de lípidos de 40 µ? de reactivo Lipofectamine y 460 µ? de medio de transfección Opti-Mem con la mezcla ADN-reactivo Plus durante 15 minutos. Durante la incubación ADN-lípido, las células CH0-K1 se lavan una vez y se cubren con 5.0 mi de medio DMEM sin penicilina-estreptomicina. Después se extiende la preparación ADN-lípido sobre estas células y se incuba a 37°C durante la noche. Se siembran un millón y medio de células transfectadas por pozo (100 µ? de volumen total) en placas de cultivo Packard opacas de 96 pozos estériles, en medio completo DMEM claro (DMEM sin rojo de fenol), y se incuban a 37°C con C02 5% durante 3-5 horas.
B, Dilución de compuesto Los compuestos se diluyen usando dos protocolos diferentes; un protocolo se usa para compuestos provistos de forma pura (polvo pesado en frasco), y el otro protocolo se usa para compuestos provistos en solución (20 mM en DMSO en placas de 96 pozos). Para ambos protocolos se preparan Hepes 25 mM y Hepes 25 mM / DMSO 1 %, nuevos para usar como disolvente. El Hepes/DMSO se usa como el disolvente control en todas las placas experimentales. El siguiente cuadro representa los pasos de disolución de compuesto (favor de notar que el último paso es la adición de compuesto a las células/medio en la placa de cultivo de tejido).
CUADRO 21 Como algunos compuestos llegan en formato de 96 pozos a 20 mM, lo siguiente representa el protocolo para su disolución (es de notar que se usó un peso molecular promedio de estos compuestos para calcular estas disoluciones, e igual que arriba, el último paso es la adición de compuesto a las células/medio en placa de cultivo de tejido).
CUADRO 22 Una vez diluidos los compuestos, estos se aplican por duplicado sobre las células en las placas de cultivo de tejido (preparadas arriba). Las células se incuban con compuesto a 37°C con CO2 5% durante unas 36-48 horas más.
C. Ensayo de medición Se realizan ensayos de luciferasa (reactivo LucLite, Packard) y se leen en un instrumento TopCount de packard. El medio se retira de cada placa de 96 pozos y se reemplaza con 100 µ? de PBS por pozo (con Mg2+ y Ca2+). Se agrega a cada pozo un volumen igual (100 µ?) del amortiguador de lisis/substrato LucLite y las placas se sellan y mezclan en la oscuridad en un agitador rotativo durante 15-30 minutos a temperatura ambiente. Se toman entonces las lecturas de luciferasa en el instrumento TopCount. Las mediciones se expresan como unidades de luz relativa (RLU) y se calculan y analizan en S Excel como sigue.
D. Análisis de datos En el siguiente cuadro se proveen los resultados de la prueba con respecto a los compuestos ejemplificados en la presente. Un compuesto se considera activo en RRA si conduce a un aumento de por lo menos 1 .5 veces en la actividad de luciferasa a 20 µ? y no es tóxico, como se determina por medio de pérdida de señal (aumento < 0.75 veces). El aumento en veces es la cantidad de actividad de luciferasa (medida en unidades de luz relativa) sobre el disolvente de control. SEM representa el error estándar de la media para el aumento de veces (no mostrada). Se encontró que ninguno de los compuestos probados era tóxico.
CUADRO 23 Ej. # Conc. Veces de Nombre (pg/ml) aumento APPI 1 10 1.57 3-bromo-5-clon N-[(1 S,2S)-1 -(h¡drox¡met¡l)-2- metilbutil]t¡ofeno-2-sulfonamida 2 10 3.2 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidrox¡metil)-2-met¡lbutil]- 3 2.34 tiofeno-2-sulfonamida 10 3.06 10 4.26 1 1.79 20 4.5 20 5.5 20 6.3 3 2.96 1 1.54 3 10 1 4-bromo-5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidrox¡metil)-2- 20 1.5 metilbutil]t¡ofeno-2-sulfonamida 20 25.4 4 10 3.3 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hídroximet¡l)-2-metilbut¡l]- 3 2.98 tiofeno-2-sulfonamida 3 3.52 20 4 20 4 20 5.4 20 3.3 20 5.1 1 2.22 10 5.03 5 3 1.1 2,5-dicloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidrox¡metil)-2-metilbutil)- 1 0.9 tiofeno-3-sulfonamida 0.3 0.9 10 1.1 6 10 1.1 4,5-dicloro-N-[(1 S,2S)-1 -(h¡droximet¡l)-2-metilbutil]- 20 1.5 tiofeno-2-sulfonamida 20 2.9 7 20 3.2 N-[(1 S,2S)-1-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lbut¡l]t¡ofeno-2- sulfonamida 8 10 3.7 5-cloro-N[(1 S)-1 '(hidrox¡metil)-2-metilprop¡l]- 3 2.5 tiofeno-2-sulfonamida 20 3.3 20 5 20 3.8 1 1.5 CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (pg/ml) aumento APPI 9 10 1 .81 5-bromo-N-[(1 S)-1 -(h¡drox¡metil)-2- 20 4.1 metilpropil]tiofeno-2-sulfonam¡da 10 20 1.2 5-bromo-N-[(1 R)-1 -(h¡drox¡metil)-2- 20 6.4 metilpropil]tiofeno-2-sulfonam¡da 20 1.7 1 1 20 2 4,5-d¡bromo-N[(1 S)-1 -(hidroximetil)-2- 20 4.9 metilpropil]t¡ofeno-2-sulfonamida 12 3 3.07 5-cloro-N-[(1 S)-1 -ciclohex¡l-2-hidroxietil]t¡ofeno-2- 1 2.58 sulfonamida 10 4.2 20 4.3 3 3.1 20 8.6 1 2 10 3.9 13 10 3.94 5-bromo-N-[(1S)-1-c¡clohexil'2-hidroxiet¡l]"tiofeno- 1 2.17 2-sulfonamida 3 4.02 14 10 3.45 5-cloro-N-[1-(hidroximetil)-2-fenilpropil]tiofeno-2- 3 1.87 sulfonamida 3 3.33 15 10 3.08 5-bromo-N-[1 -(hidrox¡metil)*2-fenílprop¡l]-tiofeno-2- sulfonamída 16 10 4.19 5-cloro-N[(1 S,2R)-1 -(hidroximet¡l)-2-met¡lbutil]- 0.3 1.7 tiofeno-2-sulfonamida 1 1.9 3 3.1 20 3.7 20 14.2 20 4.8 20 3.2 20 5.6 20 6.1 10 3.2 1 2.56 3 4.47 CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (M9/ml) aumento APPI 17 1 2.38 5-bromo-N-[(1 S,2 )-1-(h¡droximetil)-2-metilbutil]- 3 3.47 tiofeno-2-sulfonamida 10 3.29 20 6.1 20 3.5 18 10 5.23 1 ,1 -dióxido de 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1-(hidroximetil)- 20 5.7 2-metilbutil]tiofeno-2-sulfonamida 3 2.19 20 3 19 20 6 5-cloro-N-[1-(hidroximetil)-2,3-dimetilpentil]tiofeno-2- sulfonamida 20 20 5 5-cloro-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpentil]tiofeno-2- sulfonamida 21 20 3.3 5-cloro-N-[2-etil-1 -(h¡drox¡met¡l)hexil]t¡ofeno-2- sulfonamida 22 20 7 5-cloro-N-[2-hidroxi-1 -(2,4,6-trimetilc¡clohex-3-en-1- il)etil]tiofeno-2-sulfonamida 23 20 6.4 5-cloro-N-(1 -ciclohex-3-en-1-il-2-hidroxietil)tiofeno-2- sulfonamida 24 20 6 5-cloro-N-(1 -ciclopentil-2-hidroxietil)tiofeno-2- sulfonamida 25 20 7.5 5-bromo-N-[(1 S)-1 -(hidroximetil)-1 ,2-dimetilpropil]- tiofeno-2-sulfonamida 26 20 5 5-cloro-N-[(1 S)-1 -(h¡droximet¡l)-1 ,2-dimetilprop¡l]- tiofeno-2-sulfonamida 27 20 8.7 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximet¡l)-2,4-dimetilpentil]- tiofeno-2-sulfonamida 28 20 7 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximeti!)-2-(4-metoxifenil)- propil]tiofeno-2'Sulfonamida 29 20 2.6 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidrox¡met¡l)-2-metiloctil]- tiofeno-2-sulfonamida 30 20 6.7 5-cloro-N-[(1 S)-2-etil-1 -(h¡droximetil)butil]tiofeno-2- 20 4.4 sulfonamida 31 20 4.4 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-etil-1 -(h¡droximetil)-4- metilpentil]tiofenO"2-sulfonamida 32 20 5 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-(4- metoxifenil)but¡l]tiofeno-2-sulfonamida 3 20 6.5 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1-(hidroximetil)-2- metilpentiljtiofeno-2-sulfonamida 4 20 5.9 5-cloro-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 -( h idroxi metil )pe ntil]- tiofeno-2-sulfonamída CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (pg/ml) aumento APPI 35 20 3.7 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-4-metil-2- propilpentíl]t¡ofeno~2-sulfonamida 36 20 3.8 5-cloro-N-[(1S,2R)-1-(hidroximetií-2-(4- m9tox¡fenil)pentil]tiofeno-2-sulfonamida 37 20 4.8 5-cloro-N-[1 S,2R)-1 -(hidroximet¡l)-2-propiloct¡l]- tiofeno-2-sulfonamida 38 20 4.1 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(h¡droximetil)-2-fenilpentil]- tiofeno-2-sulfonam¡da 39 20 5.7 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(h¡droximetil)-2-metilheptil]- t¡ofeno-2-su!fonam¡da 40 20 3.9 5-cloro-N-[(1 S)-2-propil-1 -(hidroximetil)- pentíl]t¡ofeno-2-sulfonam¡da 41 20 4.7 5-cloro-N-[(1S,2S)-2-etil-1-(hidroximetil)- eptillt¡ofeno-2-sulfonam¡da 42 20 3.4 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(h¡drox¡metil)-2-isobut¡lhept¡!]- tiofeno-2-sulfonamida 43 20 1.7 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-(4- metoxifen¡l)hept¡l]tiofeno-2-sulfonarn¡da 44 20 1 .6 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1-(h¡drox¡met¡l)-2-pent¡loctil]- tiofeno-2-sulfonam¡da 45 20 2.1 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidrox¡met¡l)-2-fen¡lheptil]- tiofeno-2-sulfonarnida 46 20 5.8 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(h¡droximetit)-2-fenilprop¡l]- tiofeno-2-sulfonamida 47 20 5,4 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroxímetilH-metil-2- fenilpent¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da 48 20 4.7 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2'(2-funl)-1-(hidroximetil)- prop¡l]t¡ofeno-2-sulfonam¡da 49 20 6.1 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 -(hidrox¡metil)- butíl]tiofeno-2-sulfonam¡da 50 20 7.7 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 -(hidroximet¡l)-4- met¡lpentil]tiofeno-2-sulfonamida 51 20 4 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-(2-funl)-1-(h¡droxirnetil)- oct¡l]tiofeno-2-sutfonam¡da 52 20 7 5*cloro-Nt(1 S,2S)-1 '(hidroximet¡l)-2^¡sopropiloct¡l]- t¡ofeno-2-sulfonamida 53 20 3.9 N-[(1 S,2S)-2-[1 , 1 '-bifenil]-4-¡l-1 -(hidroximetil)propil]- 5-clorotiofeno-2-sulfonamida 54 20 3.3 N-[(1 Sl2S)^[1 l1 '-bifenil]-4-¡l-1 -(h¡drox¡met¡l)but¡l]- 5-clorotiofeno-2-sulfonamida CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (pg/ml) aumento APPI 55 20 1 .9 N-[(1 S,2S)-2-[1 ,1 '-b¡fenil]-4-¡l-1 -(hidrox¡metil)4- met¡lpentil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida 56 20 6.8 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1 -(hidrox¡metil)-2,4- d¡metilpentil]tiofeno-2-sulfonam¡da 57 20 6.4 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1-(hidrox¡metil)-2-metiloctil]- tiofeno-2-sulfonamida 58 20 10 5-bromo-N-[(1 S)-2-etil-1 -(h¡droximetil)butil]t¡ofeno- 2-sulfonamida 59 20 4.5 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-etil-1 -(hidroximet¡l)-4- metilpentil]tiofeno-2-sulfonamida 60 20 6.9 5-bromo-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 -(hidroximetil)- pentil]tiofeno-2-sulfonamida 61 20 5.7 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡l-2- propilpentil]tiofeno-2-sulfonamida 62 20 4.5 5-bromo-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 -(hidroximetil)- heptil]tiofeno-2-sulfonam¡da 63 20 3.3 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1-(hidrox¡met¡l)-2- ¡sobutilhept¡l]tiof6no-2-sulfonam¡da 64 20 2.9 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1 '(h¡droximetil)-2-(4- metox¡fenil)heptil]t¡ofeno-2-suIfonam¡da 65 20 1 .9 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1-(hidroximet¡l)-2-pentiloctil]- tiofeno-2-sulfonamida 66 20 5.3 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1-(hidroximetil)-2-fen¡lpropil]- tiofeno-2-sulfonamida 67 20 4.7 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1-(h¡drox¡met¡l)-2-fenilbut¡l]- tiofeno-2-sulfonamida 68 20 2.3 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-4-met¡l-2- fen¡lpent¡l]tiofeno-2-sulfonamida 69 20 1.5 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-4-met¡l-2- piridin-3-¡lpentil]tiofeno-2-sulfonam¡da 70 20 4.6 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1-(hidrox¡met¡l)- propil]t¡ofeno-2-sulfonamida 71 20 5.2 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 -(hidroximetil - butil]tiofeno-2-sulfonam¡da 72 20 6.4 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 -(h¡droximetil)-4- metilp9ntil]t¡ofeno-2-sulfonamida 73 20 1.9 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 -(hidroximetil)- octil]t¡ofeno-2-sulfonam¡da 74 20 5.1 5-bromo-N-[(1 S,2S)-2-et¡l-1 -(hidrox¡metil)-3- metilbutil]tiofeno-2-sulfonam¡da CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (pg/ml) aumento APPI 75 20 4.7 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidrox¡met¡l)-2-isopropil-4- met¡lpentil]tiofeno-2-sulfonam¡da 76 20 3.2 N-[(1 S,2S)-2-[1 , 1 '-bifenil]-4-¡l-1 -(hidrox¡met¡l)but¡l]- 5-bromotiofeno-2-sulfonamida 77A ~20 3.1 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-et¡l-1 -(hidroximetil)- oct¡l]t¡ofeno-2-sulfonam¡da 77B 20 16.9 5-cloro-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 -(hidroximetil)- oct¡l]t¡ofeno-2-sulfonarnida 78A 20 5.8 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-etil-1 - (hidroximetil)octil]tiofeno-2-sulfonamída 78B 20 23.0 5-bromo-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 - (hidrox¡met¡l)octil]t¡ofeno-2-sulfonam¡da 79 20 1 .6 5-cloro-N-[(1 S)-1 -(hidrox¡metil)-2-met¡lamino)but¡l]- 2-tiofenosulfonamida 80 20 1 .8 5-cloro-N-[( 1 S)'2-(etilam¡no)-2-(hidroximetil)propil]- 2-tiofenosulfonamida 81 20 1 .5 5-cloro-N-[(1 S)-2-[(2-hidroxietil)amino]-1 - (hidrox¡metil)prop¡l]-2-tiofenosulfonamida 82 20 2.2 5-cloro-N-[(1 S)-2-[(2-hidroxietil)amino]-1 - (hidroximetil)but¡l]-2-t¡ofenosulfonamida 83 20 1 .7 5-cloro-N-[(1 S)-2-[(2-hidrox¡etil)am¡no]- 1 - (h¡droximetil)hept¡l]-2-tiofenosulfonamida 84 20 3.8 N-[(1 S)-2-(benc¡lamino)-1 -(h¡droxirnet¡l)prop¡l]-5^ cloro-2-t¡ofenosulfonamida 85 20 8.9 N-[( 1 S)-2-(bencilamino)-1 -(h¡drox¡met¡l)but¡l]-5- cloro-2-t¡ofenosulfonam¡da 86 20 20 5-cloro-N-[(1 S)-2-(ciclopentilamino)-1 - (h¡droximet¡l)prop¡l]~2-tiofenosulfonamida 87 20 3.1 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(h¡droximetil)-2-metilbuti!]-N- (2-fenoxietil)tiofeno-2-sulfonamida 88 20 4.9 5-cloro-N-(3-clorobencil)-N-[(1 S,2S)-1 - (h¡droximetil)-2-metilbut¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da 89 20 2.3 5-cloro-N-[(S)-2-h¡drox¡-1 -fen¡let¡l]tiofeno-2- sulfonamida 90 10 3.82 5-cloro-N-[(S)-1 -(hidroximetil)-3"metilbut¡l]t¡ofeno-2- 20 3.6 sulfonamida 3 1 .74 91 20 2 5-cloro-N-[1 -(h¡drox¡met¡l)pentil]tiofeno-2- sulfonamida CUADRO 23 (Continuación) Ej.' # Conc. Veces de Nombre (pg/ml) aumento APPI 92 20 1.5 5-cloro-N-(2-h¡drox¡-1 , 1-dimetiletil)tiofeno-2- sulfonarnida 93 20 2 N-[1 , 1 -b¡s(hidrox¡metil)propil]-5-clorotiofeno-2- sulfonamida 94 10 2.4 5-cloro-N-[1 -(h¡drox¡met¡l)c¡clopentil]tiofeno-2- 20 2 sulfonamida 20 3.4 20 2.2 20 2.2 20 5.8 95 10 1.9 5-cloro-N-[(S)-2-ciclohexil-1 -(h¡drox¡metil)- 20 4.1 etil]tiofeno-2-sulfonam¡da 20 3.8 20 1.9 96 20 1.5 N-[(S)-1 -bencil-2-hidrox¡etil]-5-clorotiofeno-2- sulfonamida 97 20 1.8 5-cloro-N-[1-(hidroximetil)butil]t¡ofeno-2- sulfonamida 98 10 2.43 5-cloro-N^[(S)-1-(h¡drox¡met¡l)-2,2-dimetilpropil]- 20 2.8 t¡ofeno-2-sulfonamida 20 4.9 20 2.4 99 20 1.5 5-cloro-N-[(R,R)-2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-2-(4- nitrofenil)etil]tiofeno-2-sulfonamida 100 20 1.5 5-cloro-N-[(S)-1-(hídrox¡met¡l)prop¡l]t¡ofeno-2- sulfonamida 101 20 2.7 N-[R-2-(bencilt¡o)-1 -(hidroximetil)etil]-5- clorotiofeno-2-sulfonamida 02 20 1.6 N-[(R,S)-2-(benciloxi)-1 -(hidroximetil)prop¡l]-5- clorotiofeno-2-sulfonamida 103 20 2.3 5-cloro-N-[(R,R)-2-hidrox¡-1 -(h¡droximet¡l)- propil]tiofeno-2-sulfonamida 104 20 2.5 5-bromo-N-[(S)-2-h¡droxM-fenilet¡l]t¡ofeno-2- sulfonamida 105 10 3.93 5-bromo-N-[(S)-1 -(h¡droximet¡l)-3-metilbutil]tiofeno- 3 2.23 2-sulfonamida 1 1.57 20 2.4 20 1.5 CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (pg/ml) aumento APPI 106 20 2.4 5-bromo-N-[1-(h¡droximet¡l)pent¡l]tíofeno-2- sulfonamida 107 20 1.5 5-bromo-N-(2-hidroxi-1 :1-dimetiletil)tiofeno-2- sulfonamida 108 20 2 N-[1 , 1-b¡s(hidroximetil)propil]-5-bromotiofeno-2- sulfonamida 109 10 2 5-bromo-N-[1 -(hidroximetil)ciclopentil]tiofeno-2- 3 1.8 sulfonamida 20 2.5 20 1.7 20 2.7 20 4.3 20 4.8 | 110 10 1.71 5-bromo-N-[(S)-2-ciclohexil-1 -(h¡drox¡metil)etil]- 20 2.9 tiofeno-2-sulfonamida 20 2.3 20 3.6 1 1 1 20 1.8 5-bromo-N-[(S)-1 -(hidrox¡metil)-3-(metiltio)propil]- tiofeno-2-sulfonamida 1 12 20 1.6 5-bromo-N-[1 -(hidrox¡metil)butil]tiofeno-2- sulfonamida 1 13 10 2.86 5-bromo-N-[(S)-1 -(h¡droximet¡l)-2,2-d¡met¡lpropil]- 20 3.7 t¡ofeno-2-sulfonamida 20 1.7 20 3 114 20 1.8 N-[R-2-(benc¡lt¡o)-1 -(hidroximetil)et¡l]-5- bromotiofeno-2-sulfonamida 1 15 20 4.4 5-bromo-N-(R-2-hidroxi-1 -{[(3- metilbenc¡l)tio]met¡l}etil)tiofeno-2-sulfonamida 116 20 2.2 N-{(S)-1-[4-(benc¡lox¡)bencil]-2-h¡droxiet¡l}-5- bromot¡ofeno-2-sulfonamida 1 17 20 2.6 5-bromo-N-[(R,R)-2-hidrox¡-1 - (h¡drox¡met¡l)prop¡lltiofeno-2-sulfonamida 1 18 20 4.8 5-cloro-N-[(S,S)-1 -form¡l-2-metilbut¡l]t¡ofeno-2- sulfonamida 1 19 10 4.1 5-cloro-N-t(S,S)-1 -(1 -hidroxietil)-2- 0.3 1 .54 metilbutil]tiofeno-2-sulfonamida 3 2.49 10 3.76 CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (pg/ml) aumento APPI 120 10 8.83 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[ciclopentil(hidroxi)metil]-2- 10 5.24 met¡lbut¡l}tiofeno-2-sulfonam¡da 3 1.9 121 10 1.74 5-cloro-N-{(S)-2-hidrox¡-1-[(S)-1 -met¡lprop¡l]- 10 1.5 oct¡l}tiofeno-2-sulfonam¡da 10 1.56 122 10 1 .68 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-1-[(S)-1-m6tilprop¡l]- 10 1 .8 heptit}t¡ofeno-2-sulfonamida 123 10 2, 14 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-1-[(S)-1 -met¡lpropil]- 10 1 .76 hex¡l}t¡ofeno-2-sulfonamída 124 10 2.32 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-3-met¡l-1 -[(S)-1 - 10 2.42 metilpropil]butil}tiofeno-2-sulfonamida 125 10 6.52 5*cloro-N-{(S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-1-t(S)-1 - 3 1.58 met¡lpropil]butil}tiofeno-2-sulfonarn¡da 10 3.94 126 10 5.25 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-4-metil-1 -[(S)-1 - 10 3.31 met¡lprop¡l]pentil}tiofeno-2-sulfonarnida 127 10 4.27 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxh1-[(S)-1 -met¡l- propil]but-3- en¡l}t¡ofeno-2-sulfonam¡da 128 10 5.62 5-cloro-N-{(S)-2-hidrox¡-1-[(S)-1 -m9t¡lpropíl]pent-4- 1 1.52 en¡l}tiofeno-2-sulfonamida 20 5.9 3 2.48 10 3.86 129 10 7.43 5-cloro-N-{(S)-2-hidrox¡-1 -[(S)-1-met¡lpropil]- 3 1.61 butil}tiofeno-2-sulfonamida 10 4,59 130 10 1.85 5-cloro-N-{(S,S)- 1 -[(4- fluorofen¡l)(hidrox¡)metil]-2- metilbutil}t¡ofeno-2-sulfonam¡da 131 10 3.64 5-cloro-N-{(S,S)-1-[(4- clorofenil)(hidroxi)metil]-2- metilbutil}tiofeno-2-sulfonamida 132 o" 1.68 5-cloro-N-{(S)-2-hidrox¡-4-met¡l-1-[(S)-1 - metilprop¡ljpent-3-enil}t¡ofeno-2-sulfonamida 133 10 2.51 5-cloro-N^{(S)-2-hidroxí^metiM -[(S)-1 - 1 .68 metilpropil]but-3-enil}tiofeno-2-sulfonamida 134 10 2.42 5-cloro-N'{(S,S)-1-[h¡drox¡(4'metoxifen¡l)metil]-2- met¡lbutil}tiofeno-2-sulfonamida 35 10 1.93 5-cloro-N-{(S,E)-2-hidroxi-3-metil-1-[(S)-1- 10 1 .75 metilpropil]pent-3-en¡l}t¡ofeno-2-sulfonam¡da "Í 36 10 2.13 5-cloro-N-{(S)-4-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-hidroxi-1 "[(S)-1 - metilprop¡l]butil}tiofeno-2-sulfonamida CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (pq/ml) aumento APPI 137 10 1.96 5-cloro-N-{(S)-2-hidrox¡-[(S)-1 -metilpropil]hex-5- enil}tiofeno-2-sulfonam¡da 138 10 3.54 5-cloro-N-((S,S)-1 -{hidroxi[4-(metilt¡o)fenil]metil}-2- metilbut¡l)tiofeno-2-sulfonam¡d£' 139 10 3.97 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[[4-(dimetilamino)fen¡l]- (h¡droxi)metil]-2-metilbutil]t¡ofeno-2-sulfonamida 140 10 2.57 N-{(S,S)-1-[ciclopentil(h¡droxi)met¡l]-2- met¡lbutil}t¡ofeno-2-sulfonam¡da 141 10 4.2 N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -met¡lprop¡l]oct¡l}tiofeno-2- sulfonamida 142 10 3.59 N-{(S)-2-hidrox¡-1 -[(S)-1 -metilprop¡l]heptil}tiofeno-2- sulfonamida 143 10 1 .64 N-{(S)-2-hídroxi-1-[(S)-1-metilpropil]hex¡l}tiofeno-2- sulfonamida 144 10 1 .51 N-{(S,S)-1-[hidroxi(2-metilfenil)metil]-2- metilbut¡l}t¡ofeno-2-sulfonamida 145 10 1 ,72 N-{(S)-2-hidroxi-3,3-dimet¡l-1 -[(S)-1 -metilpropil]- butil}tiofeno-2-sulfonamida 146 10 1.83 N-{(S)-2-h¡drox¡-1 -[(S)-1 -met¡lprop¡l]but-3- en¡l}t¡ofeno-2-sulfonam¡da 147 10 2.04 N-{(S)-2-h¡droxi-1-[(S)-1-met¡lpropil]pent-4-enil}- tiofeno-2-sulfonamida 148 10 1.52 N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1-metilprop¡l]but¡l}tiofeno-2- sulfonamida 149 10 1.62 N-{(S,S)-1-[h¡droxi(4-metoxifenil)metil]-2-met¡lbutil)- tiofeno-2-sulfonam¡da 150 10 1 .6 N-{(S)-4-(1 ,3-dioxan-2-¡l)-2-hidroxi-1 -[(S)-1- metilprop¡l]butil}tiofeno-2-sulfonam¡da 151 10 1 .94 N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1-metilpropil]hex-5-enil}- tiofeno-2-sulfonamida 152 10 1.51 N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1-metilpropil]pent-3-¡nil}- t¡ofeno-2-sulfonamida 153 10 2.09 N-((S,S)-1-{h¡droxi[4-(metiltio)fen¡l]metil}-2-metil- butil)tiofeno-2-sulfonam¡da 154 10 4.23 N-{(S,S)-1-[[4-(d¡metilamino)fen¡l](hidrox¡)met¡]-2- met¡lbutil}tiofeno-2-sulfonamida 155 20 4.2 5-cloro-N-{(S,S)-1-[(S)-ciclohex-2-en*1 -il(hidroxi)- 20 2.6 metil]-2-met¡lbutil}tiofeno-2- sulfonamida 156 20 5.3 5-cloro-N-{(S,S,E)-2-hidroxi-1-[(S)-1-met¡lprop¡l]- 20 5.9 hex-4-enil}tiofeno-2-sulfonarn¡da CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (Mfl/ml) aumento APPI 157 20 6.7 5-cloro-N-{(S,R,E)-2-hidroxi-1 -[(S)-1-metilpropil]- 20 6.8 hex-4-enil}tiofeno-2- sulfonamida 158 20 1 .6 5-cloro-N-{(S,R,E)-2-h¡droxi-1 -[(S)-1-metilpropil]- 20 5.4 hept-4-enil}t¡ofeno-2- sulfonamida 159 20 3.8 5-cloro-N-{(S,S)-2- idroxi-4-metil-1-[(S)-1- 20 3.2 metilpropil]pent-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida 160 20 4 5-cloro-N-{(S,R)-2-hidroxi-4-metil-1 -t(S)-1- 20 3.3 metilpropil]pent-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida 161 20 2.6 5-cloro-N-{(S,E)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]-5- fenilpent-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida 162 10 2.6 5-cloro-N-[(S,S)-1-(1 -h¡droxi-1 -met¡letil)-2- metilbutil]tiofeno-2-sulfonamida 163 10 3.3 5-cloro-N-{(S)~2-hidroxi-1-[(S)-1 -metilpropil]-2- pentilhepil}tiofeno-2-sulfonamida 164 10 1 .72 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[hidroxi(difenil)metil]-2- metilbuti!}t¡ofeno-2-sulfonamida 165 10 1 .73 N-{(S)-2-alil-2-hidroxi-1-[(S)-1 -met¡lpropil]pent-4- enil}-5-clorotiofeno-2-sulfonamida 166 10 1 .78 5-cloro-N-{(S)-2-etil-2-hidroxi-1-[(S)-1 - metilprop¡l]butil}tiofeno-2-sulfonamida 167 10 3.42 N-{(S,S)-1-[bis(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-2- metilbutil}-5-clorotiofeno-2-sulfonamida 168 10 5.87 5-cloro-N-{(S)-2-h¡droxi-2-isopropenil-3-motil-1 - 10 1 .6 [(S)-1 -metilpropil]but-3-enil}tiofeno-2-sulfonamida 3 1 .5 169 10 1 .51 5-cloro-N-((S,S)-1 -{hidroxi[bis(4-metox¡fenil)]metil}- 2-metilbutil)tiofeno-2'Sulfonamida 170 10 1 .95 5-cloro-N-{(S,E)-2-hidroxi-3-metil-2-[(E)-1- metilprop-1-enil]-1 -[(S)-1 -metilpropil]pent-3-en¡l}- tiofeno-2-sulfonamida 171 10 5.32 N-{(S)-2-but-3-enil-2-hidroxi-1 -[(S)-1 - metilprop¡l]hex-5-en¡l}-5-clorotiofeno-2-sulfonamida 172 10 2 5-cloro-N-((S,S)-1 -{hidroxi[di(1 -naftil)]metil}-2- metilbutil)tiofeno-2-sulfonamida 173 10 1 .5 5-bromo-N-{(S)-2-etil-2-hidroxi-1 -[(S)-1 - metilpropil]butil}tiofeno-2-sulfonamida 74~~ 10 1 .75 5-bromo-N-{(S)-2-hidroxi-2-isopropenil-3-metil-1 - [(S)-1 -metilpropil]but-3-enil}tiofeno-2-sulfonamida 175 10 2.27 5-bromo-N-{(S.E)-2-hidroxi-3-metil-2-[(E)-1-metil- 10 1 .7 prop-1-en¡l]-1-[(S)-1-metiipropil]pent-3-enil}tiofeno- 20 3.3 2-sulfonamida CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre aumento APPI 176 10 1 .52 5-bromo-N-{(S)-2-but-3-en-il-2-hidroxi-1 -[(S)-1 - metilpropil]hex-5-en¡l}tiofeno-2- sulfonarnida 177 20 5.1 5-cloro-N-[1 -(h¡droximetil)ciclohex¡l]tiofeno-2- 20 3.7 sulfonamida 178 20 2.3 5-cloro-N-[2-(hidrox¡metil)b¡ciclo[2.2.1 ]hept-2nl]- tiofeno-2-sulfonamida •; .79 20 8.3 5-cloro-N-[1 -(h¡droximet¡l)-2,3-d¡h¡dro-H-inden-1 -¡l]- tiofeno-2-sulfonamida 180 20 2.3 5-cloro-N-[2-(hidroxinnetil)-2,3-d¡hidro-H-inden-2-il]- tiofeno-2-sulfonamida 181 20 2.6 5-bromo-N-[1 -(hidrox¡metil)ciclohexil]t¡ofeno-2- sulfonamida 182 20 4.2 5-bromo-N-[2-(hidroximetil)biciclo[2.2.1 ]h6pt-2-il]- tiofeno-2 -sulfonarnida 183 20 3.7 5-bromo-N-[2-(h¡droximet¡l)-2,3-dihidro-H-inden-2- ¡l]tiofeno-2-sulfonamida 184 20 3.7 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[(S)-1 -hidrox¡et¡l]-2-metilbut¡l}- 20 2.7 tiofeno-2-sulfonamida 185 20 2.4 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[R-1 -hidroxietil]-2-metilbutil}- 20 5.4 tiofeno-2-sulfonamida 1 86 20 6.3 5-cloro-N-{(S,S)-2-h¡drox¡-1 -[(S)-1 - 20 2.4 metilpropil]pentil}t¡ofeno-2-sulfonam¡da 187 20 5.7 5-cloro-N-{(S,R)-2-hidrox¡-1 -[(S)-1 - 20 3 metilpropil]pent¡l}t¡ofeno-2-sulfonam¡da 188 20 6.3 5-cloro-N-{(S,S)-2-hidrox¡-1 -[(S)-1 -metilprop¡l]pent- 20 3.6 4-enil}-tiofeno-2-sulfonamida 20 3.6 189 20 8.1 5-cloro-N-{(S,R)-2-hidrox¡-1 -[(S)-1 -met¡lprop¡l]pent- 20 7.9 4-enil}t¡ofeno-2-sulfonamida 20 7.2 20 4.4 190 20 4.4 5-bromo-N-{(S, S)-1 -[(S)-1 -hidroxiet¡l]-2-metilbutil}- 20 2.6 tiofeno-2-sulfonam¡da 191 20 5.4 5-bromo-N-{(S,S)-1 -[R-1 -hidroxietil]-2-metilbutil}- 20 4.8 tiofeno-2-sulfonam¡da 1 92 20 2.2 5-bromo-N-{(S,S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]- 20 1.9 pentil}tiofeno-2-sulfonamida 20 1 .7 193 20 8.5 5-bromo-N-{(S, R)-2-hidrox¡-1 -[(S)-1 - 20 4.5 metilpropil]pentil}t¡ofeno-2-sulfonamida 20 3 CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. Veces de Nombre (gg/ml) aumento APPI 194 20 9 5-bromo-N-{(S,S)-2-h¡drox¡-1-[(S)-1 -metilpropil]- 20 5.3 pent-4-enil}t¡ofeno-2-sulfonam¡da 195 20 4.2 5-bromo-N-{(S,R)-2-h¡drox¡-1 -[(S)-1 -metilprop¡l]- 20 6.7 pent-4-enil}tiofeno-2-sulfonam¡da 196 20 20.7 5-cloro-N-[(S,S)-2-met¡l-1-(2l2,2-trifluoro-1- hidroxietil)butil]tiofeno-2-sulfonam¡da 197 20 3.4 5-cloro-N-[1-(1 -h¡droxibut-3-en¡l)c¡clohexil]tiofeno- 20 1.8 2-sulfonamida 198 20 4.4 5-cloro-N-[1-(1 -hidroxi-3-metilbut-3- enil)- ciclohexil]t¡ofeno-2-sulfonamida 199 20 2.8 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxM-(4-metoxiciclohexil)- etil]tiofeno-2-sulfonamida 199A 20 2.4 5-cloro- V[(-5)-2-hidrox¡-1-(4-hidrox¡c¡clohexil)- etil]tiofeno-2-sulfonam¡da 200 20 2 5-cloro-N-[(S)-2-hidrox¡-1-(4-propoxiciclohex¡l)- et¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da 201 20 2.2 N-{(S)-1-[4-(al¡loxi)ciclohex¡l]-2-hidrox¡etil}-5- clorot¡ofeno-2-sulfonamida 202 20 2 N-{(S)-1-[4-(benciloxi)c¡clohexil]-2-hidroxiet¡l}-5- clorot¡ofeno-2-sulfonamida 203 20 1.5 N-[1-acetil-4-(h¡drox¡metil)piperidin-4-il]-5- clorotiofeno-2-sulfonamida 204 20 2.8 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-met¡lbutil]-2- 20 2.5 furanosulfonamida 205 20 2.6 V[(1 ,S)-2-butil-1 -(hidroximetil)hexil]-5-cloro-2- tiofenosulfonamida 206 20 1.8 2¿)-1-(hídrox¡met¡l)-2-metilbutil]-2- furanosulfonamida 207 20 5.6 vS¡2¿)-1-(h¡droximetil)-2-met¡lbut¡l]- 5-yodo-2- tiofenosulfonamida 208 20 16.5 5-fluoro-A¿[(1 S,2S)-1-(hidroximetil)-2- metilbutil]-2- tiofenosulfonamida 209 20 2.1 éster ter-butílico de ácido 4-[1 -(5-cloro-tiofeno-2- sulfon¡lamino)-2-h¡droxi-et¡l]-piperidin-1 -carboxíl¡co 210 20 2.1 N-[(1 S,2S)-1-(hidrox¡metil)-2-metilbutil]tiofeno-2- sulfonamida 21 1 20 1.9 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-bencilamino- ciclohexil)et¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da 212 20 1.7 5-cloro-N-[(S)-2-h¡drox¡-1-(4-met¡lamino- c¡clohexil)etil]tiofeno-2-sulfonam¡da CUADRO 23 (Continuación) Ej. # Conc. VecGs de Nombre (pg/ml) aumento APPI 213 20 1.6 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1-(4- etilaminociclohex¡l)etil]tiofeno-2-sulfonam¡da 214 20 2.1 5-cloro-N-[(S)~2-h¡droxi-1 -(4-n-prop¡lamino- ciclohexil)etil]tiofeno-2-sulfonamida 215 20 2.0 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-al¡laminoc¡clohexil)- et¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da 216 20 1 .5 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1-(4-(3-p¡ridil)- metilaminociclohex¡l)et¡l]t¡ofeno-2-sulfonam¡da 217 20 1.8 5-cloro-N-[(S)-2-h¡drox¡-1-(4-morfol¡no- ciclohexil)etil]t¡ofeno-2-sulfonam¡da 218 20 2.8 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-(4-piridil)- metilam¡nociclo exil)et¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da 219 20 2.3 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-(2-pir¡dil)- met¡lam¡nociclohexil)etil]t¡ofeno-2-sulfonam¡da 220 20 2.5 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4'(carboetoximetil)- aminociclohex¡l)et¡l]tiofeno-2-sulfonamida 221 20 4.9 5-cloro-/l^[(-S)-2-et¡l-1-form¡lbutil]tiofeno-2- sulfonamida 222 20 7.2 5-cloro- [(¿)-2-etil-1 -(1 -hidroxÍ9til)butil]tiofeno-2- 9.7 sulfonamida 223 20 5.6 5-cloro- V[( lS)-2-etil-1-(1 -h¡droxi-1 -metilet¡l)butil]- 8.4 tiofeno-2-sulfonam¡da 224 20 7.2 5-cloro-A^(2-h¡drox¡-1 -tetrahidro- 7ít¡opiran-4-ilet¡l)- t¡ofeno-2-sulfonam¡da 225 20 8.0 5-cloro- l [( )-2-h¡droxi-1 -p¡per¡d¡n-4-ilet¡l]t¡ofeno-2- sulfonamida 226 20 7.6 [{ ¿)-2-etil-1 -(hidroximet¡l)butil]t¡ofeno-2- sulfonamida 227 20 26.3 /V[(5)-2-etil-1 -(hidrox¡metil)butil]-5- fluorotiofeno-2- sulfonamida 228 20 9.9 5-cloro-/V[(i)-1-(2,3-dihidro- ¡nden-2-il)-2- hidrox¡et¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da 229 20 6.3 5-cloro- V{(5; l5 -1 -[(i,)-(hidroxiimino)met¡l]-2- metilbut¡l}tiofeno-2-sulfonamida 230 20 4.8 5-cloro- V-{(5 lS)-1-[(^-(hidroxiimino)metil]-2- metilbut¡l}tiofeno-2-sulfonam¡da Todas las publicaciones citadas en estas especificación se incorporan aquí como referencia. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Estas modificaciones se consideran incluidas en el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) tiene la estructura: en donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, CF3, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido y (CH2)n(1 ,3)dioxano, en donde n es de 2 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, fenil(sustituido)-alquilo, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-OBn, alquil(sustituido)-OBn, alquilpiridilo, alquilpiridilo sustituido, alquilfuranilo, alquilfu ranilo sustituido, CH(OH)-fenilo, CH(OH)-fenilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, piperidinilo N-sustituido, piperidinilo, piperidinilo sustituido, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopirano sustituido, 2-indano, 2-indano sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquil-NHR7 y alquil(sustituido)-NHR7; con la condición de que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno; R7 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-SRB o alquil(sustituido)-SR8; Rs es alquilo, alquilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido; o R3 y R4 pueden estar unidos para formar un anillo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CH2-cicloalquilo, CH2-cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido y CH2CH2QR9; Q es O, NH o S; R9 es alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido, fenilo o fenilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y CF3; T se selecciona del grupo que consiste de:
W, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CR10 y N; 10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, con la condición de que por lo menos uno de W, Y y Z debe ser C; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, S02 y NRn ; Rn se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, bencilo, bencilo sustiuido, fenilo, y fenilo sustituido; siempre que cuando el compuesto contenga uno o más centros quirales, por lo menos uno de los centros quirales debe ser de estereoquímica S. 2 - Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) tiene la estructura: en donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, CF3, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido y (CH2)n(1 >3)dioxano, en donde n es de 2 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, fenil(sustituido)-alquilo, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-OBn, alquil(sustituido)-OBn, alquilpiridilo, alquilpiridilo sustituido, alquilfuranilo, alquilfuranilo sustituido, CH(OH)-fenilo, CH(OH)-fenilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, piperidinilo N-sustituido, piperidinilo, piperidinilo sustituido, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopirano sustituido, 2-índano, 2-¡ndano sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquil-NHR7 y alquil(sustitu¡do)-NHR7; con la condición de que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno; R7 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-SR8 o alquil(sustituido)-SR8; a es alquilo, alquilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido; o R3 y R4 pueden estar unidos para formar un anillo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CH2-cicloalquilo, CH2-cicloalqu¡lo sustituido, bencilo, bencilo sustituido y CH2CH2QR9; Q es O, NH o S; Rg es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, fenilo o fenilo sustituido; Re sé selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y CF3; T es
W es C, en donde W provee el punto de unión con el grupo S02; X es S; Y y Z son independientemente C o CRi0; R-m se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; con la condición de que cuando el compuesto contenga uno o más centros quirales, por lo menos uno de los centros quirales debe ser de estereoquímica S. 3.- Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) tiene la estructura: en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, CF3, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinílo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido y (CH2)n(1 >3)dioxano, en donde n es de 2 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, fenil(sustituido)-alquilo, alquil-OH, alquil(sustitu¡do)-OH, alquil-??p, alquil(sustituido)-OBn, alquilpiridilo, alquilpiridilo sustituido, alquilfuranilo, alquilfuranilo sustituido, CH(OH)-fenilo, CH(OH)-fenilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, piperidinilo N-sustituido, piperidinilo, piperidinilo sustituido, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopirano sustituido, 2-indano, 2-indano sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquil-NHR7 y alquil(sustituido)-NH R7; con la condición de que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno; R7 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-SR3 o alquil(sustituido)-SR8; Rs es alquilo, alquilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido; o R3 y R4 pueden estar unidos para formar un anillo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CH2-cicloalquilo, CH2-cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido y CH2CH2QR9; Q es O, NH o S; R9 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, fenilo o fenilo sustituido; R6 es halógeno; T
W es C, en donde W provee el punto de unión con el grupo S02; X es S; Y y Z son independientemente C o CR10; R-m se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; con la condición de que cuando el compuesto contenga uno o más centros quirales, por lo menos uno de los centros quirales debe ser de estereoquímica S. 4.- Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) tiene la estructura; en donde: Ri y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es un alquilo inferior de estereoquímica S; R5 es hidrógeno; R6 es halógeno; T es
X es S; W, Y y Z son C, en donde W provee el punto de unión con el grupo S02. 5.- Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) tiene la estructura: en donde: R- y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es un alquilo inferior de estereoquímica S; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o halógeno; T es X es O; W, Y y Z son C, en donde W provee el punto de unión con el grupo S02. compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) tiene la estructura: en donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, CF3, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido y (CH2)n(1 ,3)dioxano, en donde n es de 2 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, fenil(sustituido)-alquílo, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-OBn, alquil(sustituido)-OBn, alquilpiridílo, alquilpiridílo sustituido, alquilfuranílo, alquilfuranilo sustituido, CH(OH)-fenilo, CH(OH)-fenilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, piperidinilo N-sustituido, piperidinilo, piperidinilo sustituido, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopirano sustituido, 2-¡ndano, 2-¡ndano sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquil-NHR7 y alquil(sustituido)-NHR7; con la condición de que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno; R7 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-SR8 o alquil(sustituido)-SR8; Ra es alquilo, alquilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido; o R3 y R4 pueden estar unidos para formar un anillo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CH2-cicloalquilo, Ch^-cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido y CH2CH2QR9," Q es O, NH o S; R9 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, fenilo o fenilo sustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y CF3; T es
W, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CR10 y N; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; con la condición de que por lo menos uno de W, Y y Z debe ser C; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, S02 y NRn ; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido; con la condición de que cuando el compuesto contenga uno o más centros quirales, por lo menos uno de los centros quirales debe ser de estereoquímica S.
7.- Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) tiene la estructura: en donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, CF3, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido y (CH2)n(1 ,3)dioxano, en donde n es de 2 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, fenil(sustituido)-alquilo, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-OBn, alquil(sustituido)-OBn, alquilpiridilo, alquilpiridilo sustituido, alquilfuranilo, alquilfuranilo sustituido, CH(OH)-fenilo, CH(OH)-fenilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, piperidinilo N-sustituido, piperidinilo, piperidinilo sustituido, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopirano sustituido, 2-¡ndano, 2-indano sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquil-NHR7 y alquíl(sust¡tuido)-NHR7; con la condición de que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno; R7 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquil-OH, alquil(sustituido)-OH, alquil-SRe o alquil(sustituido)-SRs; Re es alquilo, alquilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido; o R3 y R4 pueden estar unidos para formar un anillo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CH2-cicloalqu¡lo, CH2-cicloalquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido y CH2CH2QR9; Q es O, NH o S; R9 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, fenilo o fenilo sustituido; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y CF3; T es ^^HC N \ OH W, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CR10 y N; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; con la condición de que por lo menos uno de W, Y y Z debe ser C; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, S02 y NR^ ; Rn se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, bencilo, bencilo sustituido, fenilo y fenilo sustituido; con la condición de que cuando el compuesto contenga uno o más centros quirales, por lo menos uno de los centros quirales debe ser de estereoquímica S.
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, o 5 a 7, caracterizado además porque R6 es halógeno;
9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque Re es cloro o bromo.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque T es C(OH)R-| R2, y R1 y R2 son ambos hidrógeno. 1 1.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque W y Z son ambos C. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 6 o 7, caracterizado además porque R4 es alquilo inferior de estereoquímica S. 1 3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 5 a 7, caracterizado además porque X es S, W es C, Z es C, R6 es halógeno, R4 es alquilo inferior de estereoquímica S, R3 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, y Ri y R2 son ambos hidrógeno. 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 6 o 7, caracterizado además porque R3CR4 es ciclohexilo. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 6 o 7, caracterizado además porque R3CR4 es piperidina o piperidina N-sustituida. 16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 6 o 7, caracterizado además porque X es S, y W, Y y Z son independientemente C o CR-m. 1 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-bromo-5-cloro-N-[(1 Sr2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]-tiofeno-2-sulfonamida; 4-bromo-5-cloro-N-[( 1 S,2S)-1 -(hidroximet¡l)-2-metilbut¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]-tiofeno-2-sulfonamida; 2,5-dicloro-N- [(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil)-tiofeno-3-sulfonamida; 4,5-dicloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2"inetilbutil]-tiofeno-2-sulfonamida; N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N[(1 S)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S)-1 -(hidroximetil)-2-metil-propil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 R)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil]-tiofeno-2-sulfonamida; 4,5-dibromo-N[(1 S)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropilj-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S)-1 -ciclohexil-2-hidroxietil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S)-1 -ciclohexil-2-hidroxietil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1 -(hidroximetil)-2-fenilpropil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromoN-[1 -(hidroximetil)-2-fenilpropil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N[(1 S,2R)-1 - (hidroximetil)-2-metilbutil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[( S,2R)-1 -(hidrox¡metil)-2-metilbutil]-tiofeno-2-sulfonamida; 1 , 1 -dióxido de 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-rnetilbutil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1 -(hidroximetil)-2,3-dimetilpentil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1 -(hidroximetil)-2-metilpentil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[2-etil-1 - (hidroximetil)hexil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[2-hidroxi-1 -(2,4,6-tr¡met¡lc¡clohex-3-en-1 -il)etil]t¡ofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-(1 -ciclohex-3-en-1-il-2-hidroxietil)tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-(1-ciclopentil-2-hidrox¡etil)tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S)-1 -(hidroximetil)-1 ,2-d¡metilpropil]-t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S)-1 -(hidroximetil)- 1 ,2-dimetilpropil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2,4-dimetilpentil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-(4-metoxifenil)propil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)~2- metiloct¡l]t¡ofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[(1 S)-2-et¡l-1 -(hidrox¡metil)butil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2 )-2-etil-1 -(hidroximet¡l)-4-metilpentil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-(4-metoxifen¡l)but¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilpentil]t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 -(hidroximetil)-pentil]-tiofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(h¡droximetil)-4-metil-2-propilpentil]t¡ofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-(4-metox¡fenil)pent¡l]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1 S,2R)-1 -(hidrox¡metil)-2-propiloctil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-fenilpent¡l]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximet¡l)-2-met¡lheptil]-tíofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S)-2-propil-1 -(hidroximetil)-pentil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 -(hidroximetil)-hept¡l]tiofeno-2-sulfonamida; 5~cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(h¡droximetil)-2-isobutil-hept¡l]tiofeno-2-su!fonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-(4-metox¡fenil)heptil]tiofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-pentiloct¡l]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-1 -(h¡droximetil)-2-fen¡lheptil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-fenilpropil]t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-4-metil-2-fen¡lpent¡l]tiofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 -(hidroximetil)-propil]t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 -(hidroximetil)-butil]tiofeno-2-sulfonamida¡ 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 -(hidroximetil)-4-metilpentil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 -(hidroximetil)-oct¡l]t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-isopropiloctil]- tiofeno-2-sulfonamida; N-[(1 S,2S)-2-[1 , 1 '-bifenil]-4-il-1 -(hiclroximetil)propil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; N-[(1 S,2S)-2-[1 ,1 '-bifenil]-4-H-1 -(hidroximetil)butil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; N-[(1 S,2S)-2-[1 , 1 '-bifenil]-4-il-1 -(hidroximetil)-4-metilpentil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2,4-dimetilpentil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-metiloctil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S)-2-etil-1 -(hidroximetil)butil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-etil-1 -(hidroximetil)-4-metilpentil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 -(hidroximetil)-pentiljtiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-4-metil-2-propilpentil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[( S,2S)-2-etil-1 -(hidroximetil)heptil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2*¡sobut¡lheptil]t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-(4-metoxifenil)heptil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-1 -(hidroximetil)-2-pentiloctil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-fenilpropil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-fenilbutil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-4-metil-2-fenilpentil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-4-metil-2-piridin-3-ilpentil]tiofeno-2-su!fonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1-(hidroximetil)-propil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[( S,2R)-2-(2-furil)- 1-(hidroximetil)-butil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1-(hidroximetil)-4-metilpentil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-(2-furil)-1 - (hidroximetil)octil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 - (hidroximetil)-3-metilbutil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2S)-1 - (hidroximetil)-2-isopropil-4-metilpentil]tiofeno-2-Gulfonamida; N-[( S,2S)-2-[1 , 1 '-b¡fenil]-4-¡l-1 -(hidroximetil)but¡l]-5-bromotiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2R)-2-etil-1 -(h¡droximetil)oct¡l]t¡ofeno-2-sulfonarnida; 5-cloro-N-[(1S,2S)-2-etil-1 -(h¡droximetil)octil]t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2R)-2-etil-1-(hidrox¡metil)oct¡l]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(1 S,2S)-2-etil-1 - (hidroximetil)octil]t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S)-1-(hidroximetil)-2-metilamino)but¡l]-2-tiofenosulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S)-2-(et¡lamino)-2-(hidroximet¡l)propil]-2-t¡ofenosulfonamida; 5-cloro-N-[( S)-2-[(2-hidroxietil)-amino]-1-(hidroximetil)propil]-2-t¡ofenosulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S)-2-[(2-hidrox¡etil)amino]-1 -(hidrox¡metil)butil]-2-tiofenosulfonam¡da; 5-cloro-N-[(1 S)-2-[(2-h¡droxiet¡l)amino]-1 -(hidroximet¡l)heptil]-2-tiofenosulfonamida; N-[(1 S)-2-(bencilamino)-1-(h¡droxímetil)propil]-5-cloro-2-t¡ofenosulfonam¡da; N-[(1S)-2-(bencilam¡no)-1 -(hidroximet¡l)but¡l]-5-cloro-2-t¡ofenosulfonamida¡ 5-cloro-N-[(1 S)-2-(ciclopentilamino)-1 -(hidroximet¡l)propíl]-2-t¡ofenosulfonamida; 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -(hidrox¡metil)-2-met¡lbut¡l]-N-(2-fenoxietil)t¡ofeno-2-sulfonamida¡ 5-cloro-N-(3-clorobencil)-N-t(1 S,2S)-1 -(h¡droximetil)-2-metilbutil]t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-2-hidrox¡-1 -feniletil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-1 -(hidroximetil)-3-met¡lbutil]tiofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[1 - (hidroximetil)pentil]tiofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-(2-hidroxi-1 , 1 -d¡metilet¡l)tiofeno-2-sulfonam¡da; N-[1 ,1-bis(hidroximetil)propil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1 -(h¡droximet¡l)ciclopent¡l]tíofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[(S)-2-ciclohexil-1 -(hidroximetil)etil]tiofeno-2-sulfonamida¡ N-[(S)-1 -bencil-2-h¡droxietil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1-(hidroximet¡l)- butil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-1 -(hidroximeti!)-2,2-dimetilpropil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(R,R)-2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-1 -(hidroximetil)propil]tiofeno-2-sulfonamida; N-[R-2-(benciltio)-1 -(hidroximetil)etil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; N-[(R,S)-2-(benciloxi)-1 -(hidroximetil)propil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(R,R)-2-hidroxi-1 -(hidroximetil)propil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(S)-2-h¡drox¡-1 -feniletil]t¡ofeno-2-sulfonam¡da; 5-bromo-N-[(S)-1 -(hidroximetil)-3-metilbuti!]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[1 -(hidroximetil)pentil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)tiofeno-2-sulfonamida; N-[1 , 1-bis(hidroximetil)propil]-5-bromotiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N~[1-(hidroximetil)ciclopentil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(S)-2-ciclohexil-1 -(hidroximetil)etil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(S)-1 -(hidroximetil)-3-(metiltio)propil]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[1 -(hidroximetil)butil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[(S)-1 -(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-tiofeno-2-sulfonamida; N-[R-2-(benciltio)-1 -(hidroximetil)etil]-5-bromotiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-(R-2-hidroxi-1-{[(3-metilbencil)-tio]metil}etil)tiofeno~2-sulfonamida; N-{(S)-1 -[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxietil}-5-bromotiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo~N~[(R,R)-2-hidroxi-1 -(hidroximetil)-propil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S,S)-1-formil-2-metilbutil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S,S)-1-(1-hidroxietil)-2-metilbutil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,S)-1 -tciclopentil(hidroxi)metil]-2-metilbutil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]octil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-1-[(S)-1 -metilpropil]heptil}tiofeno-2- sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]hexil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-h¡droxi-3-metil-1 -[(S)-1 -metilpropil]but¡l}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-hidrox¡-3,3-dimetil-1 -[(S)-1 -metilpropil]butil}-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-h¡droxi-4-metil-1-[(S)-1 -metilpropil]-pentil}t¡ofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1-met¡lpropil]but-3-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-h¡droxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]pent-4-en¡l}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-h¡drox¡-1 -[(S)-1 -met¡lprop¡l]-butil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[(4-fluorofenil)(hidrox¡)met¡l]-2-metilbutil}t¡ofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[(4-clorofenil)(h¡droxi)metil]-2-metilbutil}t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-hidrox¡-4-metil-1 -[(S)-1 -met¡lprop¡l]pent-3-enil}tiofeno-2-sulfonamída; 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-3-metíl-1-[(S)-1 -metilpropil]but-3-enil}tiofeno-2-sulfonamida¡ 5-cloro-N-{(S,S)-1-[hidrox¡(4-metox¡fen¡l)met¡l]"2-metilbut¡l}t¡ofeno-2-sulfonamida¡ 5-cloro-N-{(S,E)-2-hidroxi-3-metil-1 -[(S)-1-metilpropil]pent-3-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-4-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-h¡droxi-1 -[(S)-1-met¡lprop¡l]butil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-hidrox¡-1-[(S)-1 -metilpropil]hex-5-en¡l}tiofeno-2-suifonamida; 5-cioro-N-((S,S)-1 -{hidroxi[4-(met¡ltio)fenil]metil}-2-metitbutil)-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[[4-(dimetilam¡no)fen¡l](hidroxi)met¡l]-2-metilbutil}-tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S,S)-1-[c¡clopentil(hidroxi)met¡l]-2-metilbutil}t¡ofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-2-hidroxi-1-[(S)-1 -metilpropil]octil}-tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-2-hidroxi-1-[(S)-1 -metilpropil]heptil}tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-2-hidroxi-1-[(S)-1 -met¡lpropil]hexil}tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S,S)-1 -[hidroxi(2-met¡!feníl)metil]-2-metilbutil}t¡ofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-2-hidroxi-3,3-d¡meti!-1 -[(S)-1 -met¡lpropil]butil}t¡ofeno-2-sulfonam¡da; N-{(S)-2-hidroxi-1 -t(S)-1 -metilprop¡l]but-3-en¡l}tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -met¡lpropil]pent-4-enil}-t¡ofeno-2-sulfonam¡da; N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]butil}tiofeno-2-sulfonam¡da; N-{(S,S)-1 -[hidrox¡(4-metoxifen¡l)metil]-2-met¡lbutil)-tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-4-(1 ,3-d¡oxan-2-il)-2-h¡drox¡-1 -[(S)-1 -metilpropil]but¡l}tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-2-h¡droxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]hex-5-enil}-tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-2-hidrox¡-1 -[(S)-1 -metilpropil]pent-3-¡nil}-tiofeno-2-sulfonamida; N-((S,S)-1 -{hidroxi[4-(metiltio)fenil]metil}-2-metilbutil)-tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S,S)-1 -[[4-(dimetilam¡no)fen¡l](h¡drox¡)meti]-2-metílbut¡l}t¡ofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[(S)-c¡clohex-2-en-1 -il(hidrox¡)metil]-2-met¡lbutil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,S,E)-2-hidroxi- 1 - [(S)-1 -metilpropil]-hex-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,R,E)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -met¡lpropil] ex-4-enil}t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,R,E)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]hept-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,S)-2-hidroxi-4-metil-1 -[(S)-1 -metilpropil]pent-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,R)-2-hidroxi-4-metil-1 -[(S)-1 -meti!propil]pent-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,E)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]-5-fenilpent-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S,S)-1 -(1 -hidrox¡-1 -metiletil)- 2- metilbut¡l]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilprop¡l]-2-pentilhepil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloroN-{(S,S)-1 -[hidroxi(difen¡l)metil]-2-metilbut¡l}tiofeno-2-sulfonamida; N~{(S)-2-alil-2-h¡droxi-1 -[(S)-1-met¡lpropil]-pent-4-enil}-5-clorot¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-etil-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]but¡l}tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S,S)-1 -[bis(4-clorofen¡l)(hidroxi)- metil]-2-metilbutil}-5-clorot¡ofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S)-2-hidrox¡-2-isopropenil-3-metil-1 -[(S)-1 -metilpropil]but-3-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-((S,S)-1 -{hidroxi[bis(4-metoxifenil)]metil}-2-metilbutil)tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,E)-2-hidroxi-3-met¡l-2-[(E)-1 -metilprop-1-enil]-1 -[(S)-1-metilpropil]pent-3-en¡l}-tiofeno-2-sulfonam¡da; N-{(S)-2-but-3-enil-2-hidrox¡-1 -[(S)-1-met¡lprop¡l]hex-5-en¡l}-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-((S,S)-l -{hidroxi[di(1 -naftil)]metil}-2-metílbutil)tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-{(S)-2-etil-2-hidrox¡-1 -[(S)-1 -metilpropil]but¡l}t¡ofeno-2 -sulfonamida; 5-bromo-N-{(S)-2-hidroxi-2-isopropenil-3-metil-1 -[(S)-1-metilpropil]but-3-eni'l}tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-{(S,E)-2-hidroxi-3-metil-2-[(E)-1 -metilprop-1 -enil]-1 -[(S)-1 -metilpropil]pent-3-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-{(S)-2-but-3-enil-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]hex-5-en¡l}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1 -(hidroximetil)ciclohexil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[2-(hidroximetil)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1 -(hidroximetil)-2,3-dihidro-H-inden-1 -il]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-H-inden-2-il]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[1 -(hidroximetil)-ciclohexil]t¡ofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[2-(hidrOximetil)bic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]-tíofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-[2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-H-inden-2-il]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,S)-1 -[(S)-1-hidroxietil]-2-metilbut¡l}-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,S)-1-[R-1 -hidroxietil]-2-metilbutil}-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,S)-2-hidroxi-1-[(S)-1-metilpropil]pentil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,R)-2-hidroxi-1-[(S)-1 -metilpropil]pentil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S,S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilprop¡l]pent-4-enil}-t¡ofeno- 2-sulfonamida; 5-cloro-N-{(S, )-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]pent-4-enil}-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-{(S,S)-1-[(S)-1 -hidroxietil]-2-metilbutil}-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-{(S,S)-1 -[R-1-hidroxietil]-2-metilbutil}-tiofeno-2-sulfonamida; 5-brorno-N-{(S,S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]pentil}-tiof8no-2-sulfonamida; 5-bromo-N-{(S,R)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]pentil}-tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-{(S,S)-2-hidroxi-1 -[(S)-1-metilpropil]-pent-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-bromo-N-{(S,R)-2-hidroxi-1 -[(S)-1 -metilpropil]-pent-4-enil}tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S,S)-2-metil-1 -(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)butil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1 -(1 -hidroxibut-3-enil)-ciclohexil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[1-(1-hidroxi-3-metilbut-3-enil)-ciclohexil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-metoxiciclohexil)-etil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-propoxiciclohexil)-etil]tiofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-1 -[4-(aliloxi)ciclohexil]-2-hidroxietil}-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; N-{(S)-1 -[4-(benciloxi)ciclohexilJ-2-hidroxietil}-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; N-[1 -acetil-4-(hidroximetil)piperidin-4-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida; ¿)-2-butil-1 -(hidroximetil)hexil]-5-cloro-2-tiofenosulfonamida; ^[( ^^^-l-^idroximetil^-metilbutill-S-yodo^-tiofenosulfonamida; 5-fluoro- l^[( S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]-2-tiofeno-sulfonamida; N-[(1 S,2S)-1 -(hidroximetil)-2-metilbutil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-bencilamino-ciclohexil)etil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-metilamino-ciclohexil)etil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-etilaminociclohexil)etil]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-n-propilarninociclohexil)etil]tiofeno-2-sulfonamida; 5- cloro>N-[(S)-2-hidrox¡-1 -(4-alilam¡noc¡clohex¡l)et¡l]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-2-hidroxi-1 -(4"(3-piridil)met¡laminociclohexil)etil]tiofeno-2-sulfonamída; 5-cloro-N-[(S)-2-hidrox¡-1 -(4-morfolinociclohexil)et¡l]tiofeno-2-sulfonamída; 5-cloro-N-[(S)-2-hidrox¡-1 -(4-(4-pind¡l)met¡laminociclohexil)9til]-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-N-[(S)-2-hidrox¡-1 -(4-(2-pirid¡l)-metilamino-ciclohexil)etil]t¡ofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro-N-[(S)-2-hidrox¡-1 -(4-(carboetox¡met¡l)-am¡noc¡clohexil)etil]tiofeno-2-sulfonamida; S-cloro-zVtí.S)^-hidroxi-1 -(4-hidroxiciclohexil)etil]t¡ofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro- V[(.S)-2-etil-1 -form¡lbut¡l]tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro-A¿[(5)-2-etil-1 -(1 -h¡droxiet¡l)butil]-tiofeno-2-sulfonam¡da; 5-cloro- V[(5)-2-etil-1 -(1 -hidroxi-1 -metiletil)butil]-tiofeno-2-su!fonamida; 5-cloro- V(2-h¡droxi-1 -tetrahidro- t¡opiran-4-iletil)-tiofeno-2-sulfonamida; 5-cloro- V[( l5)-2-hidrox¡-1 -p¡peridin-4-¡let¡l]t¡ofeno-2-sulfonamida; \¿[(¿)-2-etil-1 -(hidroximet¡l)butil]t¡ofeno-2-sulfonamida; A¿[( iS)-2-etil-1 -(hidroximetil)butil]-5-fluorotiofeno-2-sulfonamída; 5-cloro- V[( -S)-1 -(2,3-dihidro- inden-2-il)-2-hidroxietil]tiofeno-2-su!fQnamida; 5-cloro-A¿{( S, (hidroxiimino)metil]-2-met¡lbutil}tiofeno-2-sulfonamida; y 5-cloro-/V-{( ; -5)-1 -[(.f)-(hidroxiimino)metil]-2-metilbutil}tiofeno-2-sulfonarnida. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5-cloro-N-[(1 S)-2-etil-1 -(hidroximetil)butil]-tiofeno-2-sulfonamida. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 5, caracterizado además porque X es O, y W, Y y Z se seleccionan independientemente de C y CR-i o- 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque Re es halógeno, R4 es alquilo inferior de estereoquímica S, R3 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, y Ri y R2 son ambos hidrógeno. 21 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de N-[(1 S,2S)-1 -(hidrox¡met¡l)-2-metilbutil]-2-furanosulfonamida y 5-cloro-N-[(1 S,2S)-1 -h¡droximetil-2-metilbutil]-2-furanosulfonam¡da. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es éster ter-butílico de ácido 4-[1 -(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2-hidroxi-etil]-pipendin-1 -carboxílico. 23, - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de sales de ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido málico, ácido clorhídrico, ácido bromhhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, sales de bases, y mezclas de las mismas. 24.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y un vehículo fisiológicamente compatible. 25,- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para inhibir la producción de beta-amiloide en un sujeto mamífero. 26. - El uso que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicho medicamento es administrable oralmente o por inyección. 27. - El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide, angiopatía amiloide cerebral, amiloidosis sistémica, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch, miositis de cuerpo de inclusión y síndrome de Down, en un sujeto mamífero.
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