[go: up one dir, main page]

MXPA02010579A - Derivados imidazopirimida y derivados triazolopirimidina. - Google Patents

Derivados imidazopirimida y derivados triazolopirimidina.

Info

Publication number
MXPA02010579A
MXPA02010579A MXPA02010579A MXPA02010579A MXPA02010579A MX PA02010579 A MXPA02010579 A MX PA02010579A MX PA02010579 A MXPA02010579 A MX PA02010579A MX PA02010579 A MXPA02010579 A MX PA02010579A MX PA02010579 A MXPA02010579 A MX PA02010579A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
amino
phenyl
alkoxy
Prior art date
Application number
MXPA02010579A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy B Lowinger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of MXPA02010579A publication Critical patent/MXPA02010579A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de formula: (ver formula I) en la que R1 es -X-R4, un resto heterociclico opcionalmente sustituido, un resto carbociclico opcionalmente sustituido o un resto de anillo condensado opcionalmente sustituido; X es CR5R6, O, S, SO, SO2 o NR7; Y es CH o N; R2 es H, un alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, etc.; R3 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, etc.; R4 es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, etc. ; R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y representan H, un alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, etc. El compuesto tiene una excelente actividad anti-alergica y similares.

Description

DERIVADOS IMIDAZOPIRIMIDA Y DERIVADOS TRIAZOLOPIRIMIDINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina, a un procedimiento para la preparación de los derivados y a preparaciones farmacéuticas que contienen los derivados . Los derivados de imidazopirimidina y los derivados de triazolopirimidina de la presente invención- inhiben la actividad de la tirosina quinasa Syk. TÉCNICA ANTERIOR Es bien conocido que las células cebadas y los basófilos intervienen en las primeras fases de la patogénesis de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica. Las reacciones alérgicas inmediatas de tipo I, tales como la broncoconstricción en el asma, los estornudos en la rinitis alérgica y el picor en la dermatitis atópica, se inician por la interacción de antigenos, tales como polen o polvo doméstico, con su IgE especifica capturada sobre células cebadas y basófilos. Más específicamente, el receptor de IgE de alta afinidad (FceRI) presente en la superficie de las células cebadas y de los basófilos atrapa a la IgE, que entonces reconoce al antigeno. La interacción antigeno-IgE encaja en FceRI induciendo respuestas celulares tales como la REF: 142419 liberación de histamina y de PGD2 que originan la reacción alérgica inmediata. Las células activadas también producen leucotrienos y. citocinas que originan la respuesta inflamatoria posterior, tal como eosinofilia tisular. La tirosina quinasa Syk (Taniguchi, T. y col., J. Biol. Chem. 266: 15790-15796 (1991)) es una de las tirosina quinasas involucradas en estas respuestas celulares . Costello, P. S. y col. sugieren que' la tirosina quinasa Syk es indispensable para las 3 respuestas celulares: desgranulación, síntesis de mediadores de lípidos y producción de citocinas, con el uso de células cebadas derivadas de ratones syk knockout (Oncogene 13: 2595-2605 (1996)). Stenton, G.R. y col. describen que la inhalación de oligo ADN Syk sin sentido suprime la inflamación pulmonar inducida por antígenos de parásitos en ratas (J. Immunol . , 164: 3790-3797 (2000)). Por lo tanto, es de esperar que los inhibidores de la tirosina quinasa Syk supriman tanto la reacción alérgica inmediata como la respuesta inflamatoria posterior. Además, diversos estudios genéticos y farmacológicos sugieren que la tirosina quínasa Syk desempeña papeles importantes en otros tipos de células . Se ha informado que Syk es esencial para la fagocitosis mediada por Fc?Rs en monocitos/macrófagos (Matsuda, M. y col., Mol. Biol. Cell 7: 1095-1106 (1996) ) , para la maduración de células B mediada por pre BCR (Cornal1, R.J. y col., Proc. Natl_. Acad. Sci. USA 97: 1713-1718 (2000)), para la supervivencia de eosinófilos inducida por GMrCSFJL-5 (Yousefi, S. y col., J. Exp. Med., 183: 1407-1414 (1996)), para la activación de plaquetas inducida por colágeno (Poole, A. y col., EMBO J. 16: 2333-2341 (1997) ) , para la diferenciación de fibroblastos en adipocitos (Wang, H. y Malbon, C.C., J. Biol. Chem. 274: 32159-32166 (1999) ) y para la generación de productos neurotóxicos inducida por péptidos ß-amiloides/péptidos de priones en microglia (Combs, C.K. y col., J. Neurosci . 19: 928-939 (1999) ) . Por lo tanto, los inhibidores de la tirosina quinasa Syk tienen la posibilidad de prevenir la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) , enfermedades relacionadas con anticuerpos, inflamación eosinofílica, aglutinación de plaquetas, obesidad y enfermedad de Alz eimer/priónica, respectivamente . En el documento WO 99/310773 se describen, como reactivo efectivo para un inhibidor Syk, derivados de pirimidin-5-carboxiamida representados por la fórmula general en la que Xd representa O, S ?Rld, CO, ?RldCO, CO?Rld, C=?-ORld o un enlace; Yd representa alquileno inferior opcionalmente sustituido con 0Rld o NHRld o un enlace; Zd representa 0, NR2d o un enlace; Ad - representa H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido con CO, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo saturado opcionalmente sustituido que incluye N; B representa arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Rld y R2d representan H, alquilo inferior o -CO-alquilo inferior. Se han estudiado diversos derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina como agentes eficaces para una diversidad de enfermedades. Por ejemplo, Abignente Enrico y col., (Fármaco (1991), 46(10), 1099-110) describe el compuesto de la siguiente fórmula: (en la que Rlp representa C02H, C02Et, CONH2, CH2C02H, ; R2p representa Me, OMe; y R3p representa OMe, Me, Cl) que tiene actividad antiinflamatoria. Danagulyan, G.G. y col., (Khim. Geterotsikl . Soedin. (1992 (, (2), 225-7) describe los compuestos de la siguiente fórmula: % La patente de Estados Unidos No. 4639445 describe los compuestos de la siguiente fórmula en la que Re es OH y N es 1 ó 2 , útiles como broncodilatores. La patente de Estados Unidos No . 4591588 describe los compuestos de la siguiente fórmula en la que n es 1 ó 2 , que muestran actividad broncodilatora. Sin embargo, ninguna de las referencias relativas a derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina tiene el grupo aromático en la posición C-7, ni sugiere actividad inhibitoria de tirosina quinasa Syk. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Como resultado de los amplios estudios sobre la modificación química de derivados de imidazopirimidina y derivados de triazolopirimidina, los presentes inventores han descubierto que,, inesperadamente, los compuestos con la nueva estructura química relacionada con la presente invención tienen una excelente actividad inhibidora de Syk. La presente invención se ha realizado basándose en estos hallazgos. Esta invención proporciona un nuevo compuesto mostrado por la siguiente fórmula general (I) y las sales del mismo: 0) en la que R1 representa -OR11 , -SR11 , -SOR11 , -SOaR11 , -NHR11 , -NR12R13 o -CR^R^R11 ; R11 representa H, fenilo, carbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR111 (siendo R111 H o alquilo C?-C3) , pirimidilo, alquenilo C2-C6, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo Cx-Cg, tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C!-C6, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo Cx-Cs , pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, ciclohexenilo, alquilo Ci-Cio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, cicloalquilo C3-C?0 opcionalmente sustituido con R112 , R113 y/o R114 , fenilo opcionalmente sustituido con R115 , R116 y/o R117, piridilo opcionalmente sustituido con R115 , R116 y/o R117, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que opcionalmente contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S y que está opcionalmente sustituido con R118, R112 representa halógeno, amino, -COOR112 (representando R112a H o alquilo C?-C6) , -CO-NH-CH3, -CO-NH- (CH2)P C? (representando p un número entero de 0-6) , -?H-COOR112a, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di (alquil C?-C3) amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C?-C6, hidroxi, alcoxi C?-C6 y alquilo C?-C6 trihalógeno-sustituido, R113 representa halógeno, hidroxi o alcoxi C?-C6- carbonilo, R114 representa halógeno, R115 representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C?-C6/ carboxi, alcoxi C -C6- carbonilo, alquil C?-C6~carbonilo, morfolino-alquil C?-C6-oxi, carboxi-alquil C?-Ce-oxi, metilo trihalógeno-sustituido, metoxi trihalógeno-sustituido, alquilo C -C?0 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R115a, cicloalquilo C3-C?0 opcionalmente sustituido con R115a, tetrazolilo, amidino, -CON(R115b)R115c, -S02N(R115b) R115c, N(R115b)R115c, -S02R115d, -SOR115d, -SRllsd o alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con COOR115e, R?i5a representa un o dos sustituyentes seleccionados entre -el grupo compuesto por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con cianoalquilo C?-C6, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-S02-CH3, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6 y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo N opcionalmente sustituido con =0, R?i5b representa H o alquilo C?-C3, R115c representa H, amino, alquil C?-C6-amino, di (alquil C?-C6) amino, amidino, morfolino- alquil C?-C3-carbonilo, carboxi -alquil C?-C6- carbonilo o alquilo C?-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di (alquil C?-C6) amino, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxi-alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6-carbonilo y carboxi, o R115b y R115c junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N o O distinto del átomo de N adyacente y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, R11?d representa hidroxi, hidroxi-alquilo C?-C6, alquilo C -Ce, hidroxi-carbonil-alquilo C?-C6 o alcoxi C?-C6-carbonil-alquilo C?-C6, R115e representa hidrógeno o alquilo C?-C6, R11S representa H, alcoxi C?-C6, alquilo C?-Ce, halógeno, o carbamoílo, R117 representa H, halógeno o alcoxi C?-C6, R118 representa de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C?-C6, amino, alcoxi Ca-C6, -COOR118a (H o alquilo Cx- C6) y =0, R12 representa alquilo C?-C6, -(CH2)n-0H, -(CH2)n-CN (n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) , -CO-alquilo C?-C6 o -alquenilo C2-C6, R13 es idéntico a R11, o R12 y R13 junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que puede contener o no 1 heteroátomo distinto del átomo de N adyacente, -seleccionado entre el grupo compuesto por 0, N y S el anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente forma espiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno y/o está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquil C?-C6-carbonilo,- alquilo C?-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C?-C6, carboxilo, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo halógeno-sustituido, fenilo sustituido con alcoxi C?-C6, fenilo sustituido con alquilo C?-C6, nitrofenilo, hidroxifenilo, alquil C?-C6-carbonil fenilo, alcoxi C -C6-carbonilfenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF3, pirimidilo, cicloalquilo C3_7, dioxolanilo, piperidino, fenilcarbonilo halógeno-sustituido, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencílo, un resto oxo, piperonilmetilo, difenilmetilo halógeno-sustituido y trifluorocarbonilamino, R14 y R15 son iguales o diferentes y representan H, alquilo C?-C6, hidroxi, hidroxialquilo C?-C6, ciano-alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C10 o alquilo C?-C3-carbonilo; Y es CH o N; R2 es H, alquilo. Ci-C- , carbamoílo o -COOR21 siendo R21 H o alquilo C?-C6; R3 es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C?-C6, naftilo opcionalmente sustituido con alcoxi C?-Ce, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C?-C3, nitro, amino, hidroxi, alquiltio Cx-C6, -OR31, -OR32, -NR33R34 Y -S02R35, R31 y R32 son iguales o diferentes y representan alquil C?-C6-carbonilo, alcoxi C?-C6-carbonilo, alquenilo C2-C6, di (alquil C?-C6) amino-carbonilo, alquil C?-C6- aminocarbonilo, -S02-R311, o alquilo C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R312, ciclo- alquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con R312, R311 representa alquilo C?-C6, amino, di (alquilo C?~ C6) -amino-alquil C?-C3-amino alcoxi C?-C6-carbonil- alquil C?-C6-amino o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S, y/o 0 y que está opcionalmente sustituido alquilo C?-C6 o carboxi, R 312 representa alcoxi C?-C6, halógeno., fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C?-C6, di (alquil C?-C6) amino, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxi-alquilo C?-C6, o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C?-C3, carbamoílo y di (alquil C-C6) amino, R33 representa H o alquilo C?-C6, R34 representa carboxi-alquil C?-C6-carbonilo, alquil C?~ Cg-carbonilo o alquilo C?-C3 opcionalmente sustituido con R341, representando R341 dimetilamino, alcoxi C?-C6, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C?-C6, oxopirrolidino o imidazolilo, o -NR33R34 forma un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por N, S y 0 y que está opcionalmente sustituido con alquilo C-C6, R3S representa amino, di (alquil C?-C6) amino-alquil C?-C6-amino, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C?-C6 o alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6-carbonilo-alquil C?-C6-amino, morfolino, piperidino opcionalmente sustituido con carboxi o alquilo C?-C6, o hidroxialquil C?-C6-amino, forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran una excelente actividad inhibidora de la tirosina quinasa Syk. Por lo tanto, son especialmente adecuados como inhibidores de la tirosina de quinasa Syk y, en particular, para la producción de medicamentos o de composiciones médicas que pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la tirosina quinasa Syk. Más específicamente, como los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la tirosina quinasa Syk, son útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que implican la actividad de la tirosina quinasa tales como las siguientes : las causadas por reacciones alérgicas o inflamatorias, incluyendo enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a alimentos, alergia de contacto, urticaria, conjuntivitis y catarro vernal ; enfermedades autoinmunes tales como artrorreumatismo crónico, lupus sistémico eritematoso y psoriasis; enfermedades diabróticas incluyendo colitis diabrótica; enfermedades fibrosas; tumores y similares. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades: las causadas por una reacción inmune, incluyendo rechazos o enfermedad del injerto contra huésped después de un transplante de órganos; las causadas por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, tales como anemia hemolítica autoinmune, miastenia gravis; trombos causados por la aglutinación de plaquetas; obesidad; y enfermedad del Alzheimer, ya que todas las enfermedades descritas también están relacionadas con la actividad de la tirosina quinasa Syk. Son compuestos preferidos de fórmula (I) aquellos en los que: R1 es -OR11, -SR11, -NHR11 o -NR12R13, R11 representa H, fenilcarbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR111 (siendo R111 H o alquilo C?-C6) , pirimidilo, alquenilo C2-C6, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C3, tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C3, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C3, ciclohexenilo, alquilo C~ C10 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, cicloalquilo C3-C?0 opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, fenilo opcionalmente sustituido con R115, R115 y/o R117, piridilo opcionalmente sustituido con R11S, R116 y/o R117, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N Y s Y Q-ue está opcionalmente sustituido con R118, R112 representa halógeno, amino, -COOR112a (R112a representa^ H o alquilo C?-C6) , -CO-NH-CH3, -CO-NH- (CH2)PCN, -NH-COOR112a, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di (alquil C?-Ce) amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alcoxi C?-C6 y metilo trihalógeno- sustituido, R113 representa halógeno, hidroxi o alcoxi C?-C6- carbonilo, R114 representa halógeno, R115 representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C?-C6-carbonilo, alcoxi C?~ C6, alquil C?-C3-carbonilo, morfolino- alquil C?-C6- oxi, carboxi-alquil C?-CG-oxi, metilo trihalógeno- sustituido, metoxi trihalógeno-sustituido, alquilo C?-C10 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R115a, ciclo-alquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con R115a, tetrazolilo, amidino, CON(R115b)R115c, -S02N(R115b)R115c, -N (R115b) R115c, S02R115d, -SOR115d, -SR115d o alquenilo C?-C6 opcionalmente sustituido con COOR115e, R115a representa un o dos sustituyentes seleccionados entre el grup _ compuesto por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino,. hidroxi, ciano, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con ciano- 5 alquilo C?-Ce, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-S02-CH3, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6 y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que 10 contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con =0, R?i5b representa H o alquilo C?-C3, R115c representa H, amino, alquil C-C6-amino, di (alquil C?-C6) amino, amidino, morfolino- 15 alquil C?-C6-carbonilo, carboxi-alquil C?-C3- carbonilo o alquilo C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, 20 di (alquil C?-C6) -amino, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C~ C6-carbonilo y carboxi, o R115b y 11?C junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 25 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N u O distinto del átomo de N adyacente y que está opcionalmente sustituido con alquilo ?-C6,- R115d representa hidroxi, hidroxi-alquilo C?-C6, alquilo C?-Ce, hidroxi-carbonil-alquilo C?-C6 o alcoxi C?-C6-carbonil- alquilo C?-C6, R115e representa hidrógeno o alquilo C?-C6, R116 representa H, alcoxi C?-C6/ alquilo C?-C6, halógeno, o carbamoílo, R117 representa H, halógeno o alcoxi C?-C6, R118 representa de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C?-C6, amino, alcoxi C?-C6, COOR118a (H o alquilo Cx- C6) y =0 R12 representa alquilo C?-Ce , - (CH2) g-OH, - (CH2) q-CN (q = 0 , 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ó 6) , -CO-alquilo C?-C6 o alquenilo C2- C6- , R13 es idéntico a R11, o R12 y R13 junto con el .átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que puede o no contener 1 heteroátomo distinto del átomo de N adyacente seleccionado entre el grupo compuesto por 0, N y S, el anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente forma espiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno y/o está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C -C6, alquilo C?-C6- carbonilo, hidroxi, hidroxi-alquilo C-C6, carboxilo, alcoxi C?-C3-carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo sustituido con halógeno, fenilo sustituido con alcoxi C?-C6, fenilo sustituido con alquilo C?-C6, nitrofenilo, hidroxifenilo, alquil C?-C6-carbonil-fenilo, alcoxi Cx-C6-carbonil-fenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF3, pirimidilo, cicloalquilo C3_7, dioxolanilo, piperidino, fenil-carbonilo sustituido con halógeno, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencilo, un resto oxo, piperonil metilo, difenilmetilo sustituido con halógeno y trifluorocarbonil amino, Y es CH o N; R2 es H, alquilo C?-C6 o carbamoílo; R3 es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C?-C6, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C?-C6, nitro, amino, hidroxi, alquiltio C?-C6, -OR31, -OR32, -NR33R34 y S02R3S, siendo R31 y R32 iguales o diferentes y representando nitro, alquil C?-C6-carbonilo, alcoxi C?-Ce-carbonilo, alquenilo C2-C6^ di (alquil- C?-C6) amino-carbonilo, alquil C?-C6-amino- carbonilo, -S02-R311 o alquilo C?-Ce lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R312, ciclo-alquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con R312, R311 representa alquilo C?-C6, amino, di (alquil Cx- C6) amino-alquil C?-C6 amino, alcoxi C?-C3-carbonil- alquil C?-Ce-amino, un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o 0 y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6 o carboxi, R 312 representa un susti•tuyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi C?-C6, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C?-C3, di (alquilo C?-C3) amino, alquilo C?-C3, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxialquilo C?-C3 o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o 0 y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, carbamoílo o di (alquil C?-C6) amino, R33 representa H o alquilo C?-C6, R34 representa carboxi-alquil C?-C6-carbonilo, alquil Cx-C6-carbonilo, alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con R341, representando R341 dimetilamino, alcoxi C?-C6, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C?-C6, oxopirrolidino o imidazolilo, o -N R33R34 forma morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C?-C3, tiazinano opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, piperidino opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6 o pirrolidino opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, R3S representa amino, di (alquil C?-C3) -amino-alquil C?-C6- amino, hidroxi-alquil C?-C6-amino, alcoxi C?-C3-carbonil- alquil C?-Cg-amino, morfolino, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C?-C6 o alquilo C-C6 o piperidino opcionalmente sustituido con carboxi, o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. Más compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R1 representa -OR11, SR11 o -NHR11, R11 representa fenilo opcionalmente sustituido con R115, R116 y/o R117, piridilo opcionalmente sustituido con R115, R116 y/o R117 o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que opcionalmente contiene hasta 3 átomos de N y que está opcionalmente sustituido con R118, R115 representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C?-C6, alcoxi C?-C3, alquil Cx-Ce-carbonilo, morfolino-alquil C?-C6-oxi, carboxi-alquil C?-C6-oxi, metilo trihalógeno-sustituida, metoxi trihalógeno-sustituido, alquilo C?-C10 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R115a o ciclo-alquilo C3-C?0 opcionalmente sustituido con R11?a, tetrazolilo, amidino, CON(R115b)R115c, -S02N(R115 )R115c, -N (R115b) R115c, S02R115d, -SOR115d, -SR115d o alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con COOR115e, R115 representa uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C-C6-carbonilo, carbamoílo, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-S02-CH3, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6 y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con =0, R115b representa H o alquilo C?-C6, R?i5c representa H, amino, amidino, morfolino- alquil C?-C6-carbonilo, carboxi-alquil C?-C6- carbonilo o alquilo C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di (alquil C?-C3) -amino, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxialquilo C?-C3, alcoxicarbonilo C?-Cs y carboxi, o R11?b y R115c junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N o 0 distinto del átomo de N adyacente y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?~ C6, R?i5d representa alquilo C?-C6 hidroxi, hidroxi-alquilo C?-C6, hidroxi-carbonil -alquilo C?-C3 o alcoxi C?-C3-carbonil-alquilo C?-C6, R?i5e representa hidrógeno o alquilo C?-C3, R116 representa H, alcoxi C?-C6, alquilo C?-C6, halógeno o carbamoílo, R117 representa H, halógeno o alcoxi C?-C3, R118 representa alquilo C?-C6, amino, alcoxi C?-C6, COOR118a (siendo R118a H o alquilo C?-C6) o =0 (mono o di) , Y es CH o ?; R2 es H; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -OR31, -OR32 y -?R33R34, siendo R31 y R32 iguales o diferentes y representando alquilo C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido . con^ R312, ciclo-alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con R312, R312 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi C?-C3, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C?-C3, di (alquil C?-C6) -amino, amino sustituido con alquilo C?-C3 y hidroxi-alquilo C?-C6 o un anillo hetero saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o 0 y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, carbamoílo o di (alquil C?-C6) amino, R33 representa H o alquilo C?-C5, R34 representa alquilo C?-C3 opcionalmente sustituido con alcoxilo C?-C6 o -NR33R34 forma morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. Los compuestos más preferidos de la presente invención son los siguientes: [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -ímidazo [1, 2-c]pirímidin-5-il] -(ÍH-indazol-6-il) -amina; 2- [7- (3,4-Dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-ilamino] -benzamida; 2- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-ilamino] -5-metoxi-benzamida; 2- [7- (3,4-D.imetQxi-feníl) -ímidazo [1, 2-c] pirimidin-5-ilamino] -bencenosulfonamida; [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-5-il] - (lH-indazol-6-il) -amida; 4-Amino-2- [7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -imidazol [1,2-c]pirimidin-5-ilamino] -benzamida; (7- (3-metoxi-4- [ (2-metoxi-etil) metilamino] fenil) imidazol [1, 2-c] pirimidin-5-il] - (4-metoxi-fenil) -amina; [7- (3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1,2-c]pirimidin-5-il] -p-tolil-amina; (2-Metanosulfonil-fenil) - (7-metoxi-4- [2-metoxi-etil) -metil-amino] -fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-il] -amina; 2- [7- (3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1, 2-c] -pirimidin-5-ilamino] -nicotinamida; 2- [7- (3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1,2-c] -pirimidin-5-ilamino] -benzamida; 2-Metanosulfonil-fenil) - [7- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-il] -amina; 4- [7- (3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1,2-c] -pirimidin-5-ilamino] -fenol; [7- (3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [l,2-c]pi-rimidin-5-il] - (4-metoxi-fenil) -amina; y 2- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-ilamino] -nicotidamida; o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. El compuesto de fórmula (I) o las sales del mismo de la presente invención pueden prepararse, pero sin limitación, por los procedimientos [A] - [F] mostrados a continuación. [A] El compuesto (la) : en la que R2 es como se ha definido anteriormente; i representa 0, 1 ó 2; R11 representa alquilo C?-C6; y R30 representa sustituyentes opcionales en las posiciones 1, 2 y/o 3 de fenilo, incluyendo hidrógeno, OMe, metilo, halógeno y/o morfolino, o una sal del mismo, puede obtenerse, por ejemplo, por el siguiente procedimiento.
El compuesto 1, benzonitrilo opcionalmente sustituido, está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de reactivos químicos comunes por procedimientos convencionales. El Compuesto 1 puede reemplazarse por tienil nitrilo, naftil nitrilo opcionalmente sustituido, piridil nitrilo opcionalmente sustituido, fenil nitrilo condensado con dioxano o fenil nitrilo condensado con dioxaciclopentano, para producir el compuesto diferente en la posición C-7 de fórmula (lia) . El Compuesto 2 se puede preparar haciendo reaccionar el anión de CH3CN, que se genera por tratamiento de acetonitrilo con una base, por ejemplo, LDA, con el Compuesto 1. La reacción puede realizarse en disolventes, tales como dietiléter o THF a una temperatura comprendida entre -78°C y la temperatura ambiente durante una noche . El Compuesto 3 puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto 2 con tiourea en presencia de una base, por ejemplo, alcóxido sódico, con calentamiento en un disolvente alcohólico durante una noche. El Compuesto 4, en donde R11' representa alquilo C?-C6 puede prepararse por alquilación del compuesto 3. La alquilación puede realizarse tratando el compuesto 3 en un disolvente apropiado con haluros de alquilo, tales como C2H5I, CH3I, C2H5Br y CH3Br en presencia de una base, por ejemplo, bases inorgánicas tales como NaHC03 y Na2C03 o una base orgánica tal como trietilamina a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo comprendido entre 2 horas y una noche. El Compuesto 5 puede prepararse por tratamiento del compuesto 4 con 2-5 equivalentes de acetaldehído de halógeno, por ejemplo, bromoacetaldehído o acetal de halógeno, por ejemplo, bromoacetal o equivalentes de los mismos. La reacción puede realizarse, por ejemplo, en THF-agua con calentamiento durante un periodo de tiempo comprendido entre 3 horas y una noche . Como alternativa, el compuesto 4 puede tratarse con una cetona alfa-halógeno sustituida o un equivalente de la misma para producir finalmente un compuesto 2' sustituido de fórmula (I) de la presente invención. El Compuesto 6 se prepara por oxidación del compuesto 5 por procedimientos convencionales . [B] El compuesto de fórmula (Ib) mostrado a continuación : en la que R30 representa sustituyentes opcionales en las posiciones 1, 2 y/o 3 de fenilo incluyendo, pero sin limitación, S02R35 (siendo R35 como se ha definido) puede prepararse por modificación de R30 de la fórmula (la) anterior con el uso de reactivos químicos comunes por procedimientos convencionales . [C] Intermedios para variaciones adicionales Los compuestos (la) y (Ib) anteriores pueden hidrolizarse para sintetizar el Compuesto 7 intermedio mostrado a continuación: en la que R30 y R30 son como se han definido anteriormente . La reacción puede realizarse por tratamiento del compuesto (la) o (Ib) con una solución acuosa de 2-5 equivalentes de base, en una base molar (por ejemplo NaOH o KOH) en metanol o etanol, con calentamiento durante 5-6 horas . Compuesto (lia) :_ (en la que L es un grupo saliente y puede representar, por ejemplo, un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro o yodo; un grupo arilsulfoniloxi C6-C?0, por ejemplo, bencenosulfoniloxi, polisulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi; y un grupo alquil C?-C4-sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi y similares) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 7 con un reactivo de halogenación apropiado (por ejemplo P0C13, PC1S, S0C12 etc) o el cloruro de sulfonilo correspondiente o similares, en presencia de una base . [D] A continuación se menciona un procedimiento general para producir el intermedio mostrado por la fórmula (Ilb) o las sales del mismo tal y como se usa en la preparación del compuesto de fórmula (I) o las sales del mismo. en la que R30 y L son como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula (Ilb) pueden sintetizarse por la siguiente ruta; El compuesto 10 puede prepararse haciendo reaccionar 2, 4-dicloropirimidina (Compuesto 9) con un reactivo de aril litio, que se genera in situ por tratamiento de un halógeno aromático (por ejemplo, Cl, Br, I) con n-butil litio. La reacción puede realizarse en disolventes de éter (tales como éter dietílico o THF) a una temperatura comprendida entre - 78°C y 50°C durante un periodo de tiempo comprendido entre 5 y 24 horas. (Los halógenos aromáticos están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse a partir de reactivos químicos comunes por procedimientos convencionales . ) El Compuesto 11 puede prepararse por tratamiento del compuesto 10 con hidrazina hidrato o hidrazina anhidra en un disolvente apropiado-, (por ejemplo, CHC13, THF, etc.). La reacción puede realizarse por tratamiento del compuesto 10 con 5-30 equivalentes de hidrazina hidrato o hidrazina anhidra en CHC13 o THF a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C durante 5-24 horas. El compuesto 12 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 11 con ácido carboxílico o éster de orto-ácido. La reacción puede realizarse usando ácido carboxílico o éster de orto-ácido como disolvente a una temperatura comprendida entre 50°C y 200°C durante un periodo de tiempo comprendido entre 3 y 20 horas . EL compuesto 13 (en el que L = halógeno o alquil sulfoniloxi) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 12 con el correspondiente cloruro de sulfonilo en presencia de una base . El compuesto 13 (en el que L = halógeno) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 12 con un reactivo de halogenación apropiado (por ejemplo P0C13, PC15, S0C12, etc.) en presencia de una base. La reacción típicamente puede realizarse, sin limitación, usando el reactivo de halogenación como disolvente, a reflujo, durante un periodo de tiempo comprendido entre 3 y 5 horas. [E] El compuesto (le) : en la que R , R3 e Y son como se han definido anteriormente y R1' representa -OR11, -NHR11, -SR11", -SO2R11", -SOR11" o -NR12R13 (en las que R11, R12 y R13 son como se han definido anteriormente; R11 es idéntico a R11 excepto alquilo C?-C6) o una sal del mismo, puede obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la fórmula general (II) : en la que Y, R2, R3 y L son como se han definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto mostrado por la fórmula general (III) : HR1' (III) o una sal del mismo. Esta reacción puede realizarse sin disolvente o en un disolvente, incluyendo, por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol; éteres, tales como dioxano, éter dietílico y tetrahidrofurano (THF) ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno e xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como dimetilformamida (DMF) y dimetilacetamida; sulfóxidos tales, coma dimetil sulfóxido, y otros. La cantidad del compuesto mostrado por la fórmula (III) o una sal del mismo, por mol del compuesto mostrado por la fórmula (II) o la sal del mismo, como se usa en la reacción es, normalmente, de 1/5 a 5 moles y preferiblemente de aproximadamente 1/2 a 2 moles. La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es, normalmente, pero sin limitación, de 10°C a 200°C aproximadamente y preferiblemente de aproximadamente 20°C a 100°C. La reacción puede realizarse, normalmente, durante un periodo de tiempo comprendido entre 30 minutos y 48 horas y preferiblemente entre 1 y 24 horas. Alguna reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base. Los ejemplos de bases incluyen hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico o hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido sódico o etóxido sódico; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido sódico o hidróxido potásico; carbonatos tales como carbonato sódico o carbonato potásico y carbonatos ácidos tales como carbonato ácido sódico y carbonato ácido potásico; aminas orgánicas tal como trietilamina.
[F] Como alternativa, el compuesto de fórmula (If) mostrado a continuación: en el que R2, R3, R14 y R15 son como se han definido anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto por un compuesto de fórmula (II) con reactivo de Grignard o de acuerdo con los procedimientos convencionales conocidos . Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal del mismo tienen isómeros tautoméricos y/o estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos e isómeros conformacionales) , cada uno de sus isómeros separados y mezclas también se incluyen en el alcance de la presente invención. Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal del mismo tienen un carbono asimétrico en la estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas también se incluyen en el alcance de la presente invención. Las sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (I) incluyen sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base orgánica o inorgánica. Dichas sales se conocen como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente. Los ácidos . para formar sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos tales como, sin limitación, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Las sales de adición de bases incluyen los derivados de bases inorgánicas tales como, sin limitación, hidróxido amónico, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinotérreos y similares, y bases orgánicas tales como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tris (hidroximetil) aminometano y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido calcico, carbonato de calcio y similares. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, puede modificarse para formar esteres de alquilo inferior u otros esteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos. Estos esteres, hidratos y solvatos se incluyen en el alcance de la presente invención. El compuesto de la presente invención se puede administrar en forma.s orales, tales como, sin limitación, comprimidos normales y con recubrimiento entérico, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. También se pueden administrar en formas parentales, tales como, sin limitación, formas intravenosas, intraperitoneales, subcutáneas, intramusculares y similares, bien conocidas por los expertos habituales en las técnicas farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de vías transdérmicas, usando sistemas de liberación transdérmica bien conocidos por los expertos habituales en la técnica. Un experto habitual en la técnica selecciona el régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención, en función de una diversidad de factores que incluyen, sin limitación, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo empleada.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o más excipientes .farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y materiales de encapsulación. Otra realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no son perjudiciales para el receptor de la misma. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para los mismos. Para fabricar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluyente o se puede encerrar dentro de un vehículo, el cual puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. El vehículo puede servir como diluyente, que puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos ^envasados estériles. Para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con un vehículo oral y no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato sódico, fosfato calcico, sulfato calcico, metil celulosa y similares; junto con, opcionalmente, agentes disgregantes tales como, sin limitación, maíz, almidón, metil celulosa, agar bentonita, goma xantana, ácido algínico y similares; y opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, goma arábiga, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales, goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares. En las formas de polvo, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido . El ingrediente activo se puede mezclar con un vehículo que tiene propiedades aglutinantes en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y el tamaño deseados para producir comprimidos . Los polvos y los comprimidos preferiblemente contienen de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 99 por ciento en peso del ingrediente activo, que es la nueva composición de la presente invención. Son vehículos sólidos adecuados carboximetil celulosa de magnesio, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao. Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, en un disolvente orgánico estéril o en una mezcla de agua estéril y disolvente orgánico estéril . El ingrediente activo también se puede disolver en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Otras composiciones se pueden obtener dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso, en una solución de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado . La formulación puede estar en una forma de dosificación unitaria, que es una unidad físicamente discreta que contiene una dosis unitaria adecuada para la administración en los seres humanos o en otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o un comprimido, o varias cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con _uno^ o más excipientes. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más, de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, serán de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día y, aún más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de la administración parental, generalmente ha resultado ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas, dos, tres o más veces al día. Por supuesto, cuando el suministro se realiza por medio de formas transdérmicas, la administración es continua. El efecto de los presentes compuestos se examinó por los siguientes ensayos y ensayos farmacológicos, [ensayo inhibidor de la tirosina quinasa Syk] (1) Preparación de la proteína Syk Se clonó un fragmento de ADNc que codificaba la fase de lectura abierta de la proteína Syk humana a partir del ARN total de líneas de ^células B de linfoma de Burkitt, Raji (American Type Culture Collection) , con el uso del procedimiento RT-PCR. El fragmento de AD?c se insertó en pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) para construir un vector de transferencia de baculovirus. Después, se usó el vector, junto con el baculovirus linealizado (BaculoGoldTM, Pharmingen) , para transfectar células sf21 (Invitrogen, San Diego, CA) . El baculovirus recombinante generado se clonó y amplificó en células sf21. Las células sf21 se infectaron con este virus de alta titulación amplificado para producir una proteína quimérica de la quinasa Syk fusionada con glutatión-S-transferasa (GST) . La proteína Syk-GST resultante se purificó con el uso de una columna de glutatión (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suiza) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se confirmó que la pureza de la proteína era superior al 90% por SDS-PAGE. (2) Síntesis de un péptido A continuación, se sintetizó un fragmento peptídico de 30 restos que incluía dos restos de tirosina, KISDFGLSKALRADE?YYKAQTHGKWPVKW, por medio de un sintetizador de péptidos. Después, el extremo ?-terminal del fragmento se biotiniló para obtener el péptido de bucle_^ de activación biotinilado (AL) . (3) La medición. de La actividad de la tirosina quinasa Syk Todos los reactivos se diluyeron con el tampón de ensayo de la quinasa Syk (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl2 10 mM, Na3V04 0,1 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM) . En primer lugar, en cada pocilio de placas de 96 pocilios se puso una mezcla (35 µl) que incluía 3,2 µg de Syk-GST y 0,5 µg de AL. Después, a cada pocilio se le añadieron 5 µl de un compuesto de ensayo en presencia de dimetiisulfóxido al 2,5% (DMSO). A esta mezcla se le añadió ATP 300 µM (10 µl) para iniciar la reacción de la quinasa. La mezcla de reacción final (50 µl) consta de Syk GST 0,65 nM, AL 3 µM, ATP 30 µM, un compuesto de ensayo, DMSO al 0,25% y tampón de ensayo de la quinasa Syk. La mezcla se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente y la reacción se terminó por medio de la adición de 120 µl de tampón de terminación (Tris-HCl 50 M (pH 8,0), EDTA 10 mM, NaCl 500 mM, BSA al 0,1%). La mezcla se transfirió a placas recubiertas con estreptavidina y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente para que se combinaran la biotina y el AL en las placas. Después de lavar las placas con solución salina tamponada con Tris (TBS) (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), ?aCl 138 mM, KCl 2,7 mM) que contenía Tween-20 al 0,05% tres veces, se añadieron 100 µl de solución de anticuerpo que constaba de Tris-HCl 50 M (pH 8,0), NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM, BSA al 1%, 60 ng/ml de anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina, 4G10 (Upstate Biotechnology) , que previamente se ha marcado con europio por medio del kit de Amersham Pharmacia, y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después del lavado, se añadieron 100 µl de la solución potenciadora (Amersham Pharmacia Biotech) y a continuación se midió la fluorescencia que apareció a lo largo del tiempo por medio del contador de múltiples marcadores ARVO (Wallac Oy, Finlandia) a 340 nm para la excitación y a 615 nm para la emisión, con 400 mseg . de retraso y 400 mseg de ventana, [ensayo inhibidor de la quinasa Src] (1) Preparación de Src y su sustrato. La quinasa humana Src se adquirió de Upstate Biotechnology (Lake Placid, NY) . El fragmento de ADNc que codificaba la cadena zeta del receptor de células T (Zeta) se obtuvo de una biblioteca de ADNc de Jurkat. Después, Zeta se expresó como una proteína de fusión con una señal de poli-histidina (His-Zeta) en E. coli y se purificó por eliminación de níquel como se describe en las instrucciones del kit de purificación de la señal His (Novagen, Madison, Wl) . His-Zeta se diluyó con TBS para preparar una solución con una concentración de 10 µg/ml. En cada pocilio de una placa de níquel se puso la solución resultante (100 µl) . Las placas se incubaron durante una noche a 4°C para cubrir la superficie del pocilio con His-Zeta. Después de lavar la placa con TBS que contenía T een-20 al 0,05% 3 veces, se pusieron 35 µl de mezcla de reacción que contenía 0,1 ng de Src en cada pocilio de una placa de níquel recubierta con His-Zeta. Después, a cada pocilio se le añadieron 5 µl de un compuesto de ensayo en presencia de DMSO al 2,5%. A esta mezcla se le añadieron 10 µl de ATP 100 µM para iniciar la reacción de la quinasa. La mezcla final consta de 0,1 ng de Src, un compuesto de ensayo, DMSO al 0,25% y ATP 10 µM en el tampón de ensayo de la quinasa Src (Hepes 50 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, BSA al 0,125%). La mezcla se incubó durante 45 minutos a temperatura ambiente con agitación suave y la reacción - se terminó lavando los pocilios. Para detectar la fosforilación de His-Zeta, se añadieron 100 µl de solución de anticuerpo con 4G10 marcado con europio y se midió la fluorescencia que se desarrolló a lo largo del tiempo como se ha mencionado anteriormente. [La medición de la Hexosaminidasa liberada a partir de células RBL-2H3] Se mantuvieron células RBL-2H3 en medio esencial mínimo suplementado con FCS al 15%, penicilina G sódica (100 unidades/ml) y sulfato de estreptomicina (100 unidades/ml) . En cada pocilio de una placa de 96 pocilios se sembraron treinta y dos mil células (3,2 x 104) y se cultivaron durante más de 24 horas en presencia de 0,3 µg/ml de anti-lgE monoclonal de ratón-dinitrofenol (DNP) (SPE-7: Sigma-Aldrich Corp., St Louis, MO) . Después de lavar las células suavemente con tampón PIPES (PIPES 25 mM, NaCl 125 mM, KCl 2,7 mM, glucosa 5,6 mM, CaCl2 1 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4), las células se trataron con un compuesto de ensayo (45 µl) en presencia de DMSO al 0,3% durante 15 minutos a 37°C y después se estimularon con 5 µl de albúmina de suero bovino conjugada con DNP (DNP-BSA, Sigma-Aldrich) con una concentración de 0,1 µg/ml durante 45 minutos más a 37°C. Se recuperó el sobrenadante (20 µl) y se incubó con un volumen igual de p-nitrofenil-ß-D-glucosaminidasa 1 mM en citrato sódico 0,1 M (pH 4,5) durante 1 hora a 37°C para detectar la cantidad de hexosaminidasa liberada. La reacción de hexosaminidasa se terminó por medio de la adición de 200 µl de Na2C03 0,1 M/NaHC03 0,1 M (pH 10) y se midió la absorbancia a DO410 para determinar la cantidad de liberación de hexosaminidasa. [ensayo de anafilaxis cutánea pasiva (PCA) en ratas] Se sensibilizaron ratas Wistar macho de 6 semanas de edad por medio de la administración intradérmica (i.d.) en sus lomos afeitados de 50 µl de anticuerpo anti-lgE monoclonal de ratón-DNP (SPE-7) a 0,1 µg/ml bajo una ligera anestesia. Después de 24 horas, las ratas se expusieron por vía intravenosa a 1 ml de solución salina que contenía 0,6 'mg de DNP-BSA (30) (LSL CO. , LTD) y 0,005 g de azul de Evans. Los compuestos se habían inyectado por vía peritoneal (i.p.) 5 horas de la inyección de antígeno. Como blanco (control) se usaron ratas sin la sensibilización, exposición, ni tratamiento con compuesto, y las ratas con sensibilización, exposición y tratamiento con vehículo se usaron para determinar un valor sin inhibición. Treinta minutos después de la exposición, las ratas se sacrificaron y se retiró la piel del lomo. El tinte azul de Evans de la piel se extrajo en formamida durante una noche a 63°C. Después se midió la absorbancia a 620 nm para obtener la densidad óptica del colorante que había salido. El porcentaje de inhibición de PCA con un compuesto se calculó de la siguiente forma: % de inhibición = { (valor medio del vehículo - valor de la muestra) / (valor medio del vehículo - valor medio del control) } x 100 [Broncoconstricción anafiláctica en ratas] Se sensibilizaron ratas Wistar macho de 6 semanas de edad por vía intravenosa (i.v.) con 10 µg de anticuerpo de ratón anti-IgE-DNP, SPE-7 y, un día después, las ratas se expusieron por vía intravenosa a 0,3 ml de solución salina que contenía 1,5 mg de DNP-BSA (30) bajo anestesia con uretano (1000 mg/kg, i.p.) y galamina (50 mg/kg, i.v.). La tráquea se canuló para la respiración _ artificial (2 ml/impulso, 70 impulsos/minuto) . Se registró la presión de inflación pulmonar -, (PIP) por medio de una ramificación lateral de la cánula conectada a un transductor de presión. El cambio en PIP refleja tanto el cambio de la resistencia como el cambio de rendimiento de los pulmones. Para evaluar los fármacos, cada fármaco se suministró i.v. 5 minutos antes de la exposición. Los resultados del ensayo in vitro se muestran en las tablas de los Ejemplos que se presentan a continuación. Los datos corresponden a los compuestos producidos por síntesis de fase sólida y, por lo tanto, a niveles de pureza de aproximadamente un 40 a un 90%. Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en cuatro clases de actividad de la siguiente forma: CI?0=A < 0,5 µM < B < 2 µM < C < 10 µM < D Los compuestos de la presente invención también muestran excelente selectividad, así como una fuerte actividad en ensayos in vivo. EJEMPLOS La presente invención se describirá con detalle más adelante en forma de ejemplos, pero en ningún caso debe considerarse que estos ejemplos definen las metas y límites de la presente invención. En los ejemplos que se presentan a continuación, todos los datos cuantitativos, a no ser que se indique otra cosa, se refieren a porcentajes en peso. Las determinaciones de masas se realizaron por MAT95 (Finnigan MAT) . (Ejemplo 1) A una solución de diisopropilamina (52, 7g, 521 mmol) en THF (1L) a -78°C se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 272 ml, 435 mmol) durante 15 minutos. Se añadió acetonitrilo (18, 8g, 460 mmol) en THF a la solución de LDA (diisopropilamida de litio) durante 15 minutos para crear un precipitado blanco. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C y después se trató con una solución de 3,4-dimetoxibenzonitrilo (50g, 306 mmol) en THF (200 ml) . La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 20 minutos y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente para producir una solución naranja transparente. La solución se agitó durante una noche. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción. La solución se concentró parcialmente a presión reducida y después se separó entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 . Se concentró a presión reducida para dar el producto bruto que se purificó por recristalización en MeOH. Se obtuvieron dos extracciones, (total 50,0 g, rendimiento del 80%) A una solución de etóxido sódico en etanol [preparada a partir de sodio (11,3 g, 490 mmol) y etanol (240 ml) ] se le añadió tiourea (28,0 g, 367 mmol) y alfa cinamonitrilo (50 g, 245 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (300 ml) y después se neutralizó con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y lavó con agua y después con THF. (64 g, cuant.) A una solución de yodoetano (75,6 g, 485 mmol) y 4-amino-6- (3 , 4-dimetoxifenil) -2-mercapto-pirimidina (63,8 g, 242 mmol) en DMSO (560 ml) se le añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 (270 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (400 ml) y el precipitado se filtró, dando el producto deseado. (51,3 g, 73 %) Una solución de 4-amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (etiltio) pirimidina (25,7 g, 880 mmol) y dimetilacetal de bromoacetaldehído (29,8 g, 1760 mmol) en agua (500 ml) y THF (35 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y lavó con agua y MeOH. El producto se aisló como la sal HBr y se usó para la siguiente reacción sin neutralización. (25,0 g, 78%, peso molecular: 315,3968) Los siguientes compuestos, mostrados en la Tabla 1 presentada a continuación, se prepararon con el uso de otros benzonitrilos disponibles en el mercado como sustitutos del 3,4-dimetoxibenzonitrilo y de acuerdo con un procedimiento similar al descrito anteriormente. En las tablas se indican las clases de CI50 definidas anteriormente .
Tabla 1 (Ejemplo 2) Se praparó 5-etilsulfanil-7- (3 -metoxifenil) -imidazo [1, 2-c] ) pirimidina c-on el uso de 3-memtoxibenzonitrilo y de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 1.
Después, a 5 ml de ácido clorosulfónico se le añadió 5-etilsulfanil-7- (3 -metoxifenil) -imidazo [1,2-c] ) piridina (200 mg, 0,70 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche . La mezcla de reacción se añadió lentamente a agua enfriada con hielo. La extracción se realizó con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Después, la capa orgánica se concentró, dando cloruro de 4- (5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c] pirimidin-7-il) -2-metoxi-bencenosulfonilo (201 mg, 75%) .
Una solución de cloruro de 4- (5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-7-il) -2-metoxi-bencenosulfonilo (200 mg, 0,52 mmol) y piperidina (89 mg, 1,04 mmo?) en CH2C12 : MeOH (2:1, 5 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con CH2C12. La capa orgánica reunida se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La capa orgánica se concentró, dando el producto bruto de 5-etilsulfanil-7- [3-metoxi-4- (piperidin-1-sulfonil) -fenil] imidazo [1,2-c] pirimidina que se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (45 mg, 20%) Peso molecular: 432,5667 Grado de actividad: C-D 1-H-RM ' (DMSO d-6) 1,21-1,40 (6H, m) , 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 2,80-2,83 (4H, m) , 3,37 (2H, q, J = 7,2 Hz) , 3,88 (3H, s) , 7,13 (ÍH, d, J .= 2,6 Hz) , 7,21 (ÍH, dd) , 7,50 (ÍH, s) , 7,75 (1H, d, J = 1,1 Hz) , 7,88-7,91 (2H, m) Los siguientes compuestos, mostrados en la Tabla 2 presentada a continuación, se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar al descrito anteriormente. En las tablas se indican las clases de CI50 definidas anteriormente.
(Ejemplo 3) A 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (20,0 g, 134 mmol) en acetona (200 mi.) se, le añadieron K2C03 (55,6 g, 402 mmol) y cloruro bencílico (23,2, 201 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la acetona se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se recristalizó, obteniendo 4-benciloxi-3-metoxi-benzonitrilo (28,5 g, 88%). Después, de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 1, se preparó 7- (4-Benciloxi-3 -metoxi-fenil) -5-etilsulfanil-imidazo [1,2-c] irimidina .
Después, a 7- (4-benciloxi-3 -metoxi-fenil) -5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c] pirimidina (5,0 g, 12,77 mmol) se le añadieron TFA (5 ml) y tioanisol (2 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua enfriada con hielo y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto bruto de 4-(5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c] pirimidin-7-il) -2-metoxifenol se suspendió en CH2C12 y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. (3,4 g, 88%) A 4- (5-etilsulfanil-imidazo [1,2-c] pirimidin-7-il) -2-metoxi-fenol (45 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron éter etílico (34?1, 0,30 mmol) y K2C03 (62 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico reunido se secó sobre MgS04, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa, dando el producto deseado. (24,6 mg, 43,5%) Peso molecular: 373,4774 Espectrometría de masas: 374 Grado de actividad: A XH-RMN (DMSO) d 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 3,51 (2H, q, J = 7,3 Hz) , 3,62 (2H, q, J = 7,0 Hz) , 3,86 (2H, t, J = 5,2 Hz) , 3,96 (3H, s) 4,25 (2H, t, J = 5,2 Hz) , 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,47 (ÍH, t, J = 0,6 Hz) , 7,65 (4H, m) Los siguientes compuestos, mostrados en la Tabla 3 presentada a continuación, se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 3. En las tablas se indican las clases de CI50 definidas anteriormente.
(Ejemplo 4) Se preparó, como material de partida, 3 -hidroxi-4-metoxi benzonitrilo. En primer lugar, se calentó a reflujo durante una noche una mezcla de 3 -hidroxi-4-metoxi benzaldehído (25 g, 164,3 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (13,7 g, 197,2 mmol) y sal de sodio del ácido acético (27 g, 328,6 mmol) en ácido acético (200 ml) . Después de enfriar, el ácido acético se evaporó a presión reducida. Se añadió agua al residuo y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto bruto se recristalizó, dando 3-hidroxi-4-metoxi benzonitrilo. (23,54 g, 96%) Después, se prepararon los siguientes compuestos, mostrados en la Tabla 4, con el uso de este compuesto de nitrilo y de acuerdo con un procedimiento similar al del E emplo 3. Tabla 4 (Ejemplo 5) Una mezcla de 4- (5-etilsulfanil-imidazo [l,2-c]pirimidin-7-il) -2 -metoxifenol (750 mg, 2,49' mmol.) obtenida en el procedimiento del Ejemplo 3, l-bromo-2-cloroetano (0,62 ml, 7,47 mmol) y CS2C03 (2,43 g, 7,47 mmol) en acetona (25 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna, dando 7- [4- (2-cloro-etoxi) -3-metoxi-fenil] -5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c] pirimidina (805 mg, 88%) .
Después, una solución de 7- [4- (2-cloro-etoxi) -3-metoxi-fenil] -5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c] pirimidina (800 mg, 2,2 mmol) en morfolina (10 ml) se agitó a 100°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución diluida de NaOH y se extrajo con CH2C12. El extracto orgánico reunida se secó sobre MgS04 y se concentró al v-acío^ El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, dando 5-etilsulfanil-7- [3-metoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -imidazo [1, 2-c] pirimidina (650 mg, 71%) . Peso molecular: 414,5274 Espectrometría de masas: 415 Grado de actividad: A ^?-RMN (CDC13) d 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 2,61 (4H, t, J = 4,6 Hz) , 2,88 (2H, q, J = 6,0 Hz) , 3,51 (2H, q, J = 7,3 Hz) , 3,75 (4H, t, J = 4,6 Hz) , 3,96 (3H, s) 4,23 (2H, t, J = 6,0 Hz) , 6,99 (ÍH, d, J = 8,4 Hz) , 7,48 (ÍH, s) , 7,61-7,68 (4H, m) . Los siguientes compuestos, mostrados en la Tabla 5 presentada a continuación, se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar al descrito anteriormente .
Tabla 5 (Ejemplo 6) A 7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -5-etilsulfanil-imidazo [1,2-cjpirimidina (1,1 g, 3,5 mmol) en CH2C12 (25 ml) a 0°C, se le añadió gota a gota una solución 1 M de BBr3 en CH2C12 (25 ml, 25,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se enfrió usando baño de hielo y se añadió agua enfriada con hielo, el precipitado se recogió por filtración y después se suspendió en CH2C12, dando 4- (5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-7-il) -benceno-1, 2-diol . (875 mg, 87%) A 4- (5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c] irimidin-7-il) -benceno-1,2 -diol (86,2 mg, 0,3 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron bromuro de etilo (112 µl, 1,5 mmol) y K2C03 (290 mg, 2,1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 50°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico reunido se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. EL residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa, dando 7- (3 ,4-dietoxi-fenil) -5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c]pirimidina (39,1 mg, rendimiento del 36%). Los siguientes compuestos, mostrados en la Tabla 6 presentada a continuación, se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar al descrito anteriormente.
Tabla 6 (Ejemplo 7) A una solución de 4-hidroxi-3-metoxi-benzonitrilo (89 g, 0,60 mol) en 1000 ml de CH2C12 se le añadieron 130 ml de trietilamina y cloruro tríflico (125 g, 0,79 mol) en presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina a' 0°C. Después de agitarse durante 1 hora a 0°C, la reacción se interrumpió con agua. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHC03 (300 ml) y salmuera (300 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. La mezcla bruta se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional .
El triflato bruto en 500 ml de morfolina se calentó a 120°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró la morfolina a presión reducida. El residuo se diluyó con HCl 3 N y EtOAc (300 ml) . Después de separar la capa acuosa, la capa orgánica se extrajo con HCl 3 N. La capa acuosa reunida se basificó por la adición de una solución 6 N de NaOH y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (300 ml) , se secó sobre MgS0 y se concentró . El producto bruto se filtró sobre sílice. El filtrado se concentró y el residuo se recristalizó en éter, dando 3-metoxi-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (39 g, 30%) como un sólido blanco. Con el uso de 3-metoxi-4-morfolin-4-il-benzonitrilo y de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 1 anterior, se preparó 5-etilsulfanil-7- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidina. Peso molecular: 370,4768 Espectrometría de masas: 371 Grado de actividad: A H?-RMN: CDC13 7,67-7,63 (m, 4H) , 7,60 (s, ÍH) , 7,48 (s, ÍH) , 7,01 (d, 1H, J = 15,1 Hz) , 3,97 (s, 3H) , 3,92 (t, 4H, J = 7,6 Hz) 3,51 (q, 2H, J = 12,2 Hz) , 3,15 (t, 2H, J = 7,6 Hz) , 1,59 (t, 3H, J = 12,3 Hz) (Ejemplo 8) Se disolvió sodio (3,92 g, 0,1 mol) en 150 ml de etanol.
Se añadieron cianoacetato de etilo (17,5 g, 0,15 mol) y tiourea (12,8 g, 0,17 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de agua. Se añadió sulfato de dietilo (23,9 g, 0,16 mol) ,a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla dé reacción se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en agua/MeOH, dando el producto (13 g, 50%) en forma de un sólido blanco.
A una solución 6-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-4-ol (1,1 g, 6,42 mmol) en 3 ml de THF se le añadió NaH (0,23 g, 9,64 mmol) a 0°C. Después de 15 minutos a 0°C, se añadió sulfonamida de N-feniltriflurometano sulfonamida (3,4 g, 9,64 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se inactivo con 0,5 ml de agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, dando el producto (1,7 g, 7%) en forma de un sólido blanco.
Una mezcla de triflato (100 mg, 0,33 mmol), ácido aril borónico (63 mg, 0,46 mmol), tri-o-tolilfosfina (24 mg, 0,08 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,03 mmol) y carbonato de cesio (183 mg, 0,56 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó con agitación vigorosa y se rellenó con una atmósfera de Ar. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 día. Se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 30 ml de CHC13 y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa, dando el producto asociado (40 mg, 49%) .
Una mezcla de aminopirimidina (20 mg, 0,08 mmol) y dimetil bromoacetal (27 mg, 0,16 mmol) en 1, 4-dioxano/agua (4 ml/1 ml) se calentó a reflujo durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con 5 ml de MeOH. La mez.cla .-«. se trató con K2C03 (2 mg) y diisopropiletilamina (0,5 ml) . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa, dando 3- (5-etilsulfanil-imidazo [1,2-c] pirimidin-7-il) -fenilamina (7 mg, 32%) . Peso molecular: 270,3586 Espectrometría de masas: 271 Grado de actividad: A XH-RMN: CDC13 7,60 (s, ÍH) , 7,58 (d, ÍH, J = 1,4 Hz) , 7,42 (s, ÍH) , 7,39 (d, ÍH, J = 8,0 Hz) , 7,33 (t, 1H, J = 1,9 Hz) , 7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 6,97 (dd, ÍH, J = 7,8, 1,8 Hz) , 3,72 (s a, 2H) , 3,44 (q, 2H, J = 7,3 Hz) , 1,49 (t, 3H, J = 7,3 Hz) Los siguientes compuestos, mostrados en la Tabla 8 presentada a continuación, se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar al descrito anteriormente.
Tabla 8 (Preparación de intermedios I) A una solución de 7- (3 , 4-dimetoxifenil) -5-etiltioimidazo [1, 2-c] pirimidina (25,5 g, 64 mmol) (preparada en el Ejemplo 1) en MeOH (500 ml) se le añadió una solución acuosa de KOH (2 N, 135 ml, 270 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró parcialmente a presión reducida. El precipitado obtenido se recogió, se lavó con agua y después con MeOH. Esta sal potásica se suspendió en agua y la suspensión se neutralizó con HCl 1 N para obtener la forma libre (sin sal) del producto. El precipitado se recogió y se lavó con agua y después con MeOH, y después se secó al vacío. (13 g, 75%) Una solución de 5-hidroxi-7- (3 , 4-dimetoxifenil) -imidazo [1,2-c] pirimidin (44 g, 162 mmol) y POCl3 (500 g) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, seguido de la adición del agua enfriada con hielo. El sólido se recogió por filtración. Después, el sólido se suspendió en agua y se lavó con una solución saturada de NaHC03. El sólido recogido se secó al vacío (47 g, 92%) . Pueden prepararse diversos intermedios de imidazopirimidina que tienen diversos sustituyentes C-7 con el uso de diversos compuestos obtenidos mediante el mismo procedimiento que cualquiera de los Ejemplos 1-8 o mediante un procedimiento similar al de cualquiera de los Ejemplos 1-8 anteriores .
Preparación de intermedios II) A la solución de 4-bromoveratrol (27,8, 128 mmol) en 160 ml de THF seco se le añadieron 75 ml de una solución de n-butil litio en hexano (1,59 M) durante 30 minutos a -70°C en una atmósfera de Ar con agitación. La suspensión blanca resultante se agitó a -70°C durante 1 hora. A la suspensión se le añadió la solución de 2, 4-dicloropirimidina (14,9 g, 100 mmol) en 50 ml de THF seco a -30°C en una atmósfera de Ar con agitación durante 30 minutos. La solución resultante se agitó a -30°C durante 1 hora y después a 0°C durante 45 minutos . La reacción se interrumpió con una solución de ácido acético (6,4 ml, 104 mmol) y agua (1 ml, 56 mmol) en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, se enfrió a 0°C y se trató con la solución de DDQ (2, 3-dicloro-5, 6-diciano-p-benzoquinona, 22,7 g, 100 mmol) en 30 ml de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se enfrió a 0°C, se trató con 40 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 3 M y se agitó a 0°C durante 10 minutos, a la mezcla se le añadieron 300 ml de acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se secón sobre MgS04. Después, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano 1:4), dando el producto (13,8 g, 48,4%).
A 45 ml de hidrazina anhidra se le añadió 2 , 4-dicloro-6- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -pirimidina (7 g, 24,55 mmol) a 0°C y la suspensión de color amarillo claro resultante se agitó durante 30 minutos. El precipitado amarillo claro se recogió por filtración. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/Hex/Metanol 2:1:0,1), dando el producto (3,9 g, 56,6%).
Se añadió . [2-Cloro-6- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -pirimidin-4-il] -hidrazina (1123 mg, 4 mmol) a 10 ml de ácido fórmico y la mezcla se agitó a 85°C durante una noche, la solución amarilla resultante se vertió en 50 ml de agua enfriada con hielo, con agitación. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y etanol, dando el producto (1010 mg, 92,7%) .
La suspensión de 7- (3 , 4-dimetoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-5-ol (1010 mg, 3,71 mmol) en 10 ml de oxicloruro de fósforo y N,N-dietilanilina (0,5 ml) se calentó a 120°C durante 3 horas. El oxicloruro de fósforo se evaporó al vacío y el residuo se añadió a la mezcla de 20 ml de hielo picado y 15 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla se extrajo con 2x150 ml de acetato de etilo y el extracto combinado se secó sobre MgS04. El disolvente se evaporó al vacío, dando el producto como un sólido amarillo claro (850 mg, 78,8%). Pueden prepararse diversos intermedios de triazolopirimidina que tienen diversos sustituyentes C-7 con el uso de diversos compuestos obtenidos mediante el mismo procedimiento que cualquiera de los Ejemplo 1-8 o mediante un procedimiento similar al de cualquiera de los Ejemplos 1-8 anteriores . (Ejemplo 9) La mezcla de 5-cloro-7- (3 , 4-dimetoxifenil) imidazo [1, 2-c] pirimidina (57,94 mg, 0,2 mmol), 1- (4-fluorofenil) piperazina.2HC1 (55,69 mg, 0,22 mmol) y diisopropiletilamina (85,31 mg, 0,66 mmol) en 3 ml de 2-propanol se agitó a 90°C durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente-* A la mezcla obtenida se le añadieron 3 ml de agua enfriada con hielo, el sólido blanco producido se recogió por filtración y se secó, dando el producto puro (56 mg, 64,6%) de 7- (3 , 4-dimetoxifenil) -5- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-il] -imidazo [1, 2-c] pirimidina.
Peso molecular: 433,4846 Espectrometría de masas: 434 Grado de actividad C. (Ejemplo 10) La mezcla de 5-cloro-7- (3 , 4-dimetoxifenil) -imidazo [1,2-c]pirimidina (57,94 mg, 0,2 mmol), 4-aminometilpiridina (23,79 mg, 0,22 mmol) y diisopropiletilamina (38,78, 0,3 mmol) en 2 -propanol se agitó a 90°C durante 20 horas y se enfrió a temperatura ambiente . El disolvente se evaporó y se añadieron 5 ml de agua enfriada con hielo. Después, el producto resultante se extrajo con 2x10 ml de acetato de etilo. El extracto reunido se secó sobre MgS0 . Después, el disolvente se evaporó y se añadieron 2 ml de éter. El sólido producido se recogió por filtración y se secó, dando el producto puro (38 mg, 52,6%) de [7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-il] piridin-4-ilmetil-amina.
Peso molecular: 361,4031 Espectrometría de masas: 362 Grado de actividad: A Se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 9 con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 9 ó 10.
Tabla 9 25 (Ej emplo 11) A la suspensión de 5-cloro-7- (3 , 4-dimetoxifenil) imidazo [1,2-c] pirimidina (57,94 mg, 0,2 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (35,44, 0,3 mmol) en la mezcla de 2,5 ml de 2 -propanol y 1,5 ml de H20 se le añadió GCl concentrado. Después, la mezcla se agitó a una temperatura comprendida entre 85 y 90°C durante una noche y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido producido se recogió por filtración y se purificó por TLC preparativa, dando el producto deseado de 4- [7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -imidazo [1,2-c] pirimidin-5-ylamino] -benzonitrilo. (38 mg, 51,2%). Peso molecular: 371,3983 Espectrometría de masas: 372 Grado de actividad: A Se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 10 con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 11. 12Q (Ejemplo 12) A la solución de m-fluoroanilina (88,90 mg, 0,8 mmol) en 1,5 ml de DMSO seco se le añadió terc-butóxido potásico (94,26 mg, 0,84 mmol) y 5-etilsulfenil-7- (3 , -dimetoxifenil) -imidazo [1,2-c] pirimidin (126,16 mg, 0,4 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche y se añadieron 3 ml de agua enfriada con hielo. El precipitado producido se recogió por filtración y se lavó con agua, 2 -propanol y éter, dando el producto bruto de (3-fluorofenil) - [7- (3 , 4-dimetoxifenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-il] amina. El producto bruto se purificó por TLC preparativa, dando el producto puro (127,000 mg, 87,1%) . Espectrometría de masas: 365 Grado de actividad: A Se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 11 con el uso de cualquiera de los intermedios I o II de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 12.
Tabla 11 25 Ejemplo 13) Una solución de 5-cloro-7- (3 , 4-dimetoxifenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidina (0,26 mmol) y tiofenol (0,52 mmol) en DMSO se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de NaHC03 y se diluyó con' agua y se extrajo con CHC13. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre NaS04. El producto resultante, 5-fenilsulfenil-7- (3, 4-dimetoxifenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidi-na, se concentró y se purificó por cromatografía en columna. Peso molecular: 363,4414 Espectrometría de masas: 364 Grado de actividad: A Se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 12 con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 13.
Tabla 12 (Ejemplo 14) ? una suspensión de 5-cloro-7- (3-metoxi-4—morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidina (2,0 g, 5,80 mmol) en DMF se le añadió NaH (60% en aceite mineral, 197 mg, 4,93 mmol) a 0°C en una atmósfera de Ar. Después de 10 minutos, se añadió éster metílico del ácido 2-aminonicotinico (1,06 g, 6,96 mmol), seguido de una porción más de NaH (60% en aceite mineral, 197 mg, 4,93 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de inactivar con 0,3 ml de ácido acético, la mezcla de reacción se vertió al agua. La capa orgánica se extrajo con CHC12 y la capa orgánica reunida se secó sobre MgS04. Después de concentrarse al vacio, la mezcla que contenia éster metílico del ácido 2- [7- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-ilamino] -nicotinico se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
La mezcla del éster metílico anterior en amoniaco saturado en EtOH (20 ml) se agitó durante 3 días. El sólido entrante se recogió por filtración y se eluyó con MeOH. El secado en estufa de vacío dio 2- [7- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-ilamino] -nicotinamida en forma de un sólido amarillo pálido (780 mg, 40%) . Grado de actividad: A Se prepararon los siguientes compuestos mostrados continuación en la Tabla 13 con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 14.
Tabla 13 (Ejemplo 15) Una suspensión de 5-cloro~7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -imidazo [1,2-c] pirimidina (50 mg, 0,17 mmol), ácido 2-mercapto-benzoico (53 mg, 0,35 mmol) y K2C03 (48 mg, 0,35 mmol) en EtOH se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió, agua a la mezcla de reacción. La extracción se realizó con CHCL3 después de la neutralización con HCl 1 N. La capa de CHC13 se lavó con agua y después se secó sobre NaS0. Después,, la ^capa orgánica se concentró, dando el producto bruto. El ácido 2- (7-fenil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-ilsulfanil) -benzoico resultante se purificó por recristalización en MeOH (40 mg, 57%) . Se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 14 con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 15.
Tabla 14 (Ejemplo 16) Se disolvió 7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -5-etilsulf nil-imidazo [1, 2-c] pirimidina (335 mg, 1,06 mmol) en ácido trifluoroacético (TFA, 5 ml) . Después de 5 minutos, el TFA se evaporó. El residuo se disolvió en 10 ml de CH2C12. La solución se enfrió a 0°C y se añadió m-CPBA (70%, 524 mg, 2,12 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas . Se añadieron diisopropilamina (598 mg, 4,63 mmol) y tiol (254 mg, 2,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche . Se añadió agua a la mezcla de reacción y la extracción se realizó con CHC13. La capa orgánica se lavó con salmuera, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S0 . Después, la capa orgánica se concentró, dando el producto bruto de 7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -5- (piridin-4-ilsulfanil) -imidazo [1,2-c] pirimidina, que se purificó por cromatografía en columna (160 mg, 41%) . Peso molecular: 364,429 Espectrometría de masas: 365 Grado de actividad: A XH-RMN (DMS0-d6) 3,67 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 6,97 (d, ÍH, J = 8,_52 Hz) , 7,38 (d, ÍH, J = 2,06 Hz) , 7,54 (dd, ÍH) , 7,76 (d, ÍH, J = 1,45 Hz) , 7,80-7,83 (m, 2H) , 8,00 (s, ÍH) , 8,09 (s, ÍH) , 8,74-8,76 (m, 2H) . Se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 15 con el uso de cualquiera de los intermedios I o II y de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 16. Tabla 15 (Ejemplo 17) A una solución de 4- (5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c]pirimidina-7-il) -2 -metoxi-fenol (7,5 g, 18,1 mmol) en 15 ml de THF se le añadió NaH (2,3 g, 56,6 mmol) a 0°C. Después de 15 minutos a 0°C, se añadió N-feniltriflurometano sulfonamida (10,2 g, 28,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y después se calentó a temperatura ambiente . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, dando el triflato en forma de un sólido amarillo claro (6,3 g, 80%) .
Una mezcla del triflato de partida (100 mg, 0,23 mmol), di- -butil-2-bifenilfosfina (17 mg, 0,06 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,02 mmol) y carbonato de cesio (113 mg, 0,35 mmol) en un tubo cerrado herméticamente se desgasificó con agitación vigorosa y se rellenó con una atmósfera de Ar. -Después se añadieron dioxano (5 ml) y la correspondiente amina (50 mg, 1,62 mmol) y la mezcla se calentó a 130-135°C durante 1 día. Se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 30 ml de CHC13 y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa, dando [4-(5-etilsulfanil-imidazo [1, 2-c]pirimidin-7-il) -2 -metoxi-fenil] -metil-amina (49 mg, 68%) .
A una solución de la amina secundaria (45 mg, 0,14 mmol), formaldehído (37% en solución acuosa, 30 mg, 1,00 mmol) y ?aBH3C? (15 mg, 0,24 mmol) en 5 ml de MeOH se le añadieron 0,8 ml de HCl 1 ?. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la reacción se interrumpió con 0,5 ml de ?aOH 1 ?. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa, dando la amina terciara (31 mg, 66%) .
Se prepararon los siguientes compuestos mostrados a continuación en la Tabla 16 con el uso de cualquiera de los intermedios I o- II y de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 17. Tabla 16 Los compuestos mostrados a continuación en las Tablas 17 se sintetizaron de acuerdo con cualquiera de los procedimientos- descritos anteriormente junto con técnicas conocidas convencionales de síntesis química. En la tabla se indican las clases de CI50 definidas anteriormente. Tabla 17 25 25 25 25 25 Los compuestos que se muestran a continuación en las Tablas 18 se sintetizaron de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente junto con técnicas convencionales conocidas de síntesis química.
Tabla 18 (Ejemplo de Preparación 1) Una mezcla del compuesto sintetizado en el Ejemplo 1 (10,0 mg) y estearato de magnesio (3,0 mg) se granula con el uso de una solución acuosa de almidón soluble (7,0 mg/0,07 ml) . Los granulos se secan y se mezclan con 70,0 mg de lactosa y 50,0 mg de almidón de maiz. La mezcla se comprime en un comprimido . (Ejemplo de Preparación 2) El compuesto sintetizado en el Ejemplo 1 (5,0 mg) y cloruro sódico (20,0 mg) se disuelven en agua destilada para obtener un volumen total de 2,0 ml . La solución resultante se filtró y se cargó en una ampolla de 2 ml en condiciones estériles. La ampolla se esteriliza y se cierra herméticamente para dar una solución de inyección. (Broncoconstricción anafiláctica en ratas) Se sensibilizan ratas Wistar macho de 6 semanas de edad por vía intravenosa (i.v.) con 10 µg de anticuerpo de ratón anti-IgE-DNP, SPE-7 y, un día después, las ratas se exponen por vía intravenosa a 0,3 ml de solución salina que contiene 1,5 mg de DNP-BSA (30) bajo anestesia con uretano (1000 mg/Kg, i-p) galamina (50 mg/kg, i.v.). La traquea se cánula para permitir la respiración artificial (2 ml/impulso, 70 impulsos/minuto) . La presión de inflación pulmonar (PIP) se registra por medio de una ramificación lateral de la cánula conectada a un transductor de presión. El cambio en la PIP refleja tanto el cambio de la resistencia como el cambio de rendimiento de los pulmones . Para evaluar los fármacos preparados en el Ejemplo de Preparación 2, el fármaco (3 mg/kg) se suministra i.v. 5 minutos antes de la exposición. El fármaco de la presente invención muestra una fuerte actividad en ensayos vivos . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose . descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula: en la que R1 representa -OR11, -SR11, -SOR11, -S02R1:L, -NHR 11 NR12R13 o -CR^R^R11; R11 representa H, fenilo, carbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR111 (siendo R111 H o alquilo Ca-C6) , pirimidilo, alquenilo C2-C6, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-Cß, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo Cx-C3, tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C5, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6/ ciclohexenilo, alquilo Ci-Cio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, fenilo opcionalmente sustituido con R11?, R116 y/o R117, piridilo opcionalmente sustituido con R115, R116 y/o R117, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que opcionalmente contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S y que está opcionalmente sustituido con R118, R112 representa halógeno, amino, -COOR112a (representando R112a H o alquilo Cx-Ce) , -CO-NH-CH3, -CO-NH- (CH2)P CN (p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6), -NH- COOR112a, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di (alquil C?-C6) amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C?-C6, hidroxi, alcoxi CL-C6 y alquilo C!-C6 trihalógeno-sustituido, R113 representa halógeno, hidroxi o alcoxi C?-Ce- carbonilo, R114 representa halógeno, R115 representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi C?-C6, carboxi, alcoxi C?-C3- carbonilo, alquil C?-C6-carbonilo, morfolino-alquil C?-C6-oxi, carboxi-alquil C-C6-OXÍ, metilo trihalógeno-sustituido, metoxi trihalógeno- sustituido, alquilo C-C10 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R115a, cicloalquilo C3- C?o opcionalmente sustituido con R115a, tetrazolilo, amidino, -CÓN(R115b)R115c, -S02NjR115b) R115c, N(Rllsb)R115c, -S02R115d, -S0R115d, -SR115d o alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con C00R115e, R?i5a representa un o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con cianoalquilo Ci-Cß, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-S02-CH3, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6 y un anillo condensado • insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con =0, R115b representa H o alquilo C3.-C6, R115c representa H, amino, alquil C?-C6-amino, di (alquil C?-C6) amino, amidino, morfolino- alquil CL-C6~carbonilo, carboxi-alquil C?-C6- carbonilo o alquilo C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di (alquil C?-C6) amino, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxi-alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6-carbonilo y carboxi, o R115b y R11Sc junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N o 0 distinto del átomo de N adyacente y que está opcionalmente sustituido con alquilo C-C3, R??sd representa hidroxi, hidroxi-alquilo C?-C6, alquilo C?-C6, hidroxi-carbonil-alquilo C?-C6 o alcoxi C?-C6-carbonil-alquilo C?-C6, R115e representa hidrógeno o alquilo Cx-Cg, R11S representa H, alcoxi Ca-C3, alquilo C?-C6, halógeno, o carbamoílo, R117 representa H, halógeno o alcoxi C?-C6 , R118 representa de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo d-Cg, amino, alcoxi Ca-C6, -COOR118a (R18 es H o alquilo Ca-C6) y =0, R12 representa alquilo C?-C6, -(CH2)q-0H, ~(CH2)g-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) , -CO-alquilo C?-C6 o -alquenilo C2-C6, R13 es idéntico a R11, o R12 y R13 junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que puede contener o no 1 heteroátomo distinto del átomo de N adyacente, seleccionado entre el grupo compuesto por O, N y S el anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente forma espiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno y/o está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquil C?-C6-carbonilo, alquilo C?-C3, hidroxi, hidroxi-alquilo C?-C6, carboxilo, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo halógeno-sustituido, fenilo sustituido con alcoxi C?-C3, fenilo sustituido con alquilo C?-C6, nitrofenilo, hidroxifenilo, alquil Cx-Cg-carbonil- fenilo, alcoxi Cx-Cg-carbonil-fenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF3, pirimidilo, cicloalquilo C3_7, dioxolanilo, piperidino, fenilcarbonilo halógeno-sustituido, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencilo, un resto oxo, piperonilmetilo, difenilmetilo halógeno-sustituido y trifluorocarbonilarrd.no, R14 y R15 son iguales o diferentes y representan H, alquilo C?-C6, hidroxi, hidroxialquilo CL-C6/ ciano- alquilo Ca-C6, cicloalquilo C3-C?o, alquenilo C2-C?0 o alquilo Cx-C6-carbonilo; Y es CH o N; R2 es H, alquilo C?-C6/ carbamoílo o -COOR21 siendo R21 H o alquilo C?-Ce; R3 es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi Ci-Cg, . naf ilo opcionalmente sustituido con alcoxi Ci-Cg, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C?-C6, nitro, amino, hidroxi, alquiltio C?~ C6, -OR31, -OR32, -NR33R34 Y -S02R35, R31 y R32 son iguales o diferentes y representan alquil C?-C3-carbonilo, alcoxi C?~C-carbonilo, alquenilo C2-Cg, di (alquil C -C6) amino-carbonilo, alquil C?-C6- aminocarbonilo, -S02-R311, o alquilo C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R312, ciclo- alquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con R312, R311 representa alquilo C?-C6, amino, di (alquilo C?~ Cs) -amino-alquil C?-C3-amino alcoxi Cx-C6-carboni1- alquil C?-Cg-amino o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S, y/o O y que está opcionalmente sustituido alquilo C?-C6 o carboxi, R312 representa alcoxi C?-C6, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C?-C6, di (alquil C?-C3) amino, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxi-alquilo C?-C6, o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C?-C3, carbamoílo y di (alquil C?-C6) amino, R33 representa H o alquilo C?-C6, R34 representa carboxi-alquil C?-Ce-carbonilo, alquil Cx- C6-carbonils -o alquilo C?-C3 opcionalmente sustituido con R341, representando R341 dimetilamino, alcoxi C?-C6, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C?-C6, oxopirrolidino o imidazolilo, o -NR33R34 forma un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por N, S y 0 y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?~Cg, R35 representa amino, di (alquil C?-C3) amino-alquil C?-Ce- amino, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C?-Cg o alquilo C?-CG, alcoxi C?-C6- carbonilo-alquil C?-C6-amino, morfolino, piperidino opcionalmente sustituido con carboxi o alquilo C?-C6, o hidroxialquil C?-C6-amino, o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. 2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es -OR11, -SR11, -NHR11 o -NR12R13, R11 representa H, fenilcarbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR111 (siendo R111 H o alquilo Ca-C6) , pirimidilo,- alquenilo C2-C6, imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, ciclohexenilo, alquilo Cx-C10 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, fenilo opcionalmente sustituido con R115, R116 y/o R117, piridilo opcionalmente sustituido con R115, R116 y/o R117, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N y S y que está opcionalmente sustituido con R118, R112 representa halógeno, amino, -COOR112a (R112a representa H o alquilo C?-C6) , -CO-NH-CH3, -CO-NH- (CH2)PCN, -NH-COOR112a, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di (alquil C?-C6) amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alcoxi C?-C6 y metilo trihalógeno- sustituido, R113 representa halógeno, hidroxi o alcoxi C?-C6-carbonilo, R114 representa halógeno, R115 representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxi C?-Ce-carbonilo, alcoxi C?~ C6, alquil C?-C6-carbonilo, morfolino-alquil C?-C6-oxi, carboxi-alquil C?-C3-oxi, metilo trihalógeno-sustituido, metoxi trihalógeno-sustituido, alquilo C?-C10 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R115 , ciclo-alquilo C3-C?0 opcionalmente sustituido con R115a, tetrazolilo, amidino, CON(R115b)R115c, -S02N(R1X5b)R115c, -N (R115b) R115c, S02R115d, -S0R115d, -SR115d o alquenilo C?-C3 opcionalmente sustituido con C00R115e, R115a representa un o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por carboxi, morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con ciano- alquilo C?-C6, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-S02-CH3, tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6 y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con =0, R115b representa H o alquilo C?-C6, R_115c representa H, amino, alquil C?-C6-amino , di (alquil C?-C6) amino, amidino, morfolino- alquil • C?-C3-carbonilo, carboxi-alquil C?-C6- carbonilo o alquilo C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di (alquil C?-C6) -amino, amino sustituido con alquilo C-C6 e hidroxialquilo C?-C6, alcoxi Cx- C6-carbonilo y carboxi, o R115b y R115c junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N o 0 distinto del átomo de N adyacente y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, R115d representa hidroxi, hidroxi-alquilo C?-C6, alquilo C?-C6, hidroxi-carbonil-alquilo C?-C6 o alcoxi C?-C6-carbonil- alquilo C?-C6, R115e representa hidrógeno o alquilo C?-C6, R116 representa H, alcoxi C?-C6, alquilo C?-C6, halógeno, o carbamoílo, R117 representa H, halógeno o alcoxi C?-C6, R118 representa de uno a tres_ sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C?-C6, -amino, alcoxi C?-C6, C00R118a (H o alquilo d- C6) y =0 R12 representa alquilo C?-C6, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CN (q = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) , -CO-alquilo C?-C6 o alquenilo C2- Cs, R13 es idéntico a R11, o R12 y R13 junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que puede o no contener 1 heteroátomo distinto del átomo de N adyacente seleccionado entre el grupo compuesto por 0, N y s, el anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente forma espiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno y/o está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo d-Cß, alquilo C?-C6- carbonilo, hidroxi, hidroxi-alquilo C?-C3, carboxilo, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo sustituido con halógeno, fenilo sustituido con alcoxi C?-C6, fenilo sustituido con alquilo C?-C6, nitrofenilo, hidroxifenilo, alquil C?-C6-carbonil-fenilo, alcoxi Cx-C6-carbonil-fenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF3, pirimidilo, cicloalquilo C3_7, dioxolanilo, piperi ino,-. fenil-carbonilo sustituido con halógeno, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencilo, un resto oxo, piperonil metilo, difenilmetilo sustituido con halógeno y trifluorocarbonil amino, Y es CH o N; R2 es H, alquilo C?-C6 o carbamoílo; R3 es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C?-C6, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C?-C6, nitro, amino, hidroxi, alquiltio C?-Ce, -OR31, -OR32, -NR33R34 y S02R35, siendo R31 y R32 iguales o diferentes y representando nitro, alquil C?-C6-carbonilo, alcoxi C?-C6-carbonilo, alquenilo C2-C6, di (alquil C?-C6) amino-carbonilo, alquil C?-C3-amino- carbonilo, -S02-R311 o alquilo C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R312, ciclo- alquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con R312, R311 representa alquilo C?-C6, amino, di (alquil Ciclamino-alquil C?-C6 amino, alcoxi C?-C3-carbonil- alquil C?-C3-amino, un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o 0 y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6 o carboxi, R312 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi C-C6, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C?-C6, di (alquilo C?-C6) amino, alquilo C?-C6, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxialquilo C?-C3 o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, carbamoílo o di (alquil C?-C6) amino, R33 representa H o alquilo C?-C6, R34 representa carboxi-alquil C?-C6-carbonilo, alquil C?~ Cg-carbonilo, alquilo C?-C3 opcionalmente sustituido con R341, representando R341 dimetilamino, alcoxi C?-C6, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C?-C3, oxopirrolidino o imidazolilo, o -N R33R34 forma morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C?-C3, tiazinano opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, piperidino opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6 o pirrolidino opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, R35 representa amino, di (alquil C?-C6) -amino-alquil C?-C3-amino, hidroxi-alquil C?-C6-amino, alcoxi C?-C6-carbonil- alquil C?-C6-amino, morfolino, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C?-C6 o alquilo C?-C3 o piperidino -opcionalmente sustituido con carboxi, o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa -OR11, SR11 o -NHR11, R11 representa fenilo opcionalmente sustituido con R115, R11S y/o R117, piridilo opcionalmente sustituido con R115, R116 y/o R117 o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que opcionalmente contiene hasta 3 átomos de N y que está opcionalmente sustituido con R118, R115 representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C?-C6, alcoxi C?-C3, alquil C?-C6-carbonilo, morfolino-alquil d-C6-oxi, carboxi-alquil d-C6-oxi, metilo trihalógeno- sustituido, metoxi trihalógeno-sustituido, alquilo C?-C10 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R115a 0 ciclo-alquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con R115a, tetrazolilo, amidino, CON(R115b)R115c, -S02N(R115b)R115c, -N (Rllsb) R115c, S02R115d, ' -S0R115d, -SR115d o alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con COOR115e, R115a representa uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por morfolino, morfolino-carbonilo, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-S02-CH3, 5 dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-Ce y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que contiene un átomo de N opcionalmente sustituido con =0, R?i5b representa H 0 alquilo C?-C6, 10 R115c representa H, amino, amidino, morfolino- alquil Ci-Ce-carbonilo, carboxi-alquil d-C6- carbonilo o alquilo d-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo 15 compuesto por hidroxi, fenilo, morfolino, di (alquil d-C6) -amino, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxialquilo C?-C3, alcoxicarbonilo C?-C6 y carboxi, o 115b y R115C junto con el átomo de Ñ adyacente 20 forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un átomo de N o O distinto del átomo de N adyacente y que está opcionalmente sustituido con alquilo d- C6, 25 R115d representa alquilo C?-Ce, hidroxi, hidroxi-alquilo C?-Ce, hidroxi-carbonil-alquilo C?-C6 o alcoxi Ci-Cg-carbonil-alquilo C?-C6, R115e -representa hidrógeno o alquilo d-C6, R116 representa H, alcoxi C?-C6, alquilo C?-C6, halógeno o carbamoílo, R117 representa H, halógeno o alcoxi C?-C6, R118 representa alquilo d-C6, amino, alcoxi d-C6, COOR118a (siendo R118a H o alquilo C?-C6) o =0 (mono o di) , Y es CH o N; R2 es H; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por -OR31, -OR32 y - NR33R34 , siendo R31 y R32 iguales o diferentes y representando alquilo d-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R312, ciclo-alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con R312, R312 representa un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alcoxi C?-C5, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi d-C6, di (alquil C?-C6) -amino, amino sustituido con alquilo Ci-Ce y hidroxi-alquilo d-C6 ° un anillo hetero saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C3, carbamoílo o di (alquil d-Cg) amino, R33 representa o alquilo d-C6, R34 representa alquilo d-C6 opcionalmente sustituido con alcoxilo C?-C6, o -NR33R34 forma morfolino opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo compuesto por los siguientes compuestos : [7- (3 , 4 -Dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il] - (1H-indazol-6-il) -amina; 2- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-ilamino] benza-mida; 2- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-ilamino] -5-me-toxibenzamida; 2- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-ilamino] bence-nosulfonamida; [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-5-il] - (lH-indazol-6-il) -amida; 4-Amino-2- [7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -imidazo [1,2-c] pirimidin-5-ilami-no] benzamida; (7- (3-metoxi-4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -fenil) -imida-zo [1 , 2-c] pirimidin-5-il] - (4-metoxi-fenil) -amina; [7- (3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1, 2-c] pirimidin- 5-il] -p-tolil-amina;- (2-Metanosulfonil-fenil) - (7-3-metoxi-4- [2 -metoxi-etil) metilamino] -fenil) -imidazo [1 , 2-c] pirimidin-5-il] -amina;
  2. 2 - [7- (
  3. 3 -Metoxi-
  4. 4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1 , 2 -c] pirimidin-
  5. 5-il-amino] -nicotinamida; 2- [7- (3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1,2-c] pirimidin-5-il-amino] -benzamida; 2-Metanosulfonil-fenil) - [7- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) imida-zo [1, 2-c]pirimidin-5-il] -amina; 4- [7- (3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1,2-c] pirimidin-5-ilamino] -fenol; [7- (3-Metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -imidazo [1, 2-c]pirimidin-5-il] - (4-metoxi-fenil) -amina; y 2- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -imidazo [1,2-c] pirimidin-5-ilamino] nico-tidamida; o su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. 5. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porqueque comprende el compuesto de fórmula general (II) en la que Y es CH o N; R2 es H, alquilo C?-C6, carbamoílo o -COOR21 siendo R21 H o alquilo C?-C6; R3 es tienilo, piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi Ci-Cg, naftilo opcionalmente sustituido con alcoxi C?-Ce, fenilo condensado con dioxano, fenilo condensado con dioxaciclopentano o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C?-C6, nitro, amino, hidroxi, alquiltio Cx-C6, -OR31, -OR32, -NR33R34 Y -S02R35, R31 y R32 son iguales o diferentes y representan alquil C?-C
  6. 6-carbonilo, alcoxi Ca-C3-carbonilo, alquenilo C2-C6, di (alquil C?-C3) amino-carbonilo, alquil C?-C6- aminocarbonilo, -S02-R311, o alquilo C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R312, ciclo- alquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con R312, R311 representa alquilo C?-C6, amino, di (alquilo Ci- Ce) -amino-alquil C?-C6-amino alcoxi C?-C6-carbonil- alquil C?-C6-ami o o un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S, y/o 0 y que está opcíonalmente sustituido alquilo C?-C6 o carboxi, R312 representa alcoxi d-C6, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C?-C6, di (alquil C?-C6) amino, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxi-alquilo d-C6 ° un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N, S y/o O y que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C?-C6, carbamoílo y di (alquil C?-C6) amino, R33 representa H o alquilo d-C6, R34 representa carboxi-alquil d-C6-carbonilo, alquil Ci-C6-carbonilo o alquilo CI-CÉ opcionalmente sustituido con R341, representando R341 dimetilamino, alcoxi C?-C6, morfolino, fenilo, piperazino sustituido con alquilo C?-C6, oxopirrolidino o imidazolilo, o -NR33R34 forma un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por N, S y O y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-Ce, R35 representa amíno, di (alquil C?-C6) amino-alquíl C?-Ce-amino, piperazino opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C?-C6 o alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6-carbonilo-alquil C?-C6-amino, morfolino, piperidino opcionalmente sustituido con carboxi o alquilo C?-C3, o hidroxialquil d-C6-amino, y L representa un grupo saliente se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (III) HR1 (III) en la que R1 representa -OR11, -SR11, -SOR11, -S02R1X, -NHR11, -NR12R13 o -CR^R^R11; R11 representa H, fenilo, carbonilo, tienilo opcionalmente sustituido con COOR111 (siendo R111 H o alguilo C2-C3) , pirimidilo, alguenilo C2-C6, imidazolilo opcionalmente sustituido con alguilo d-C6, triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo d~C6, tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-Ce, tiadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-Ce, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, ciclohexenilo, alquilo Ci-Cio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, cicloalquilo C3-C?0 opcionalmente sustituido con R112, R113 y/o R114, fenilo opcionalmente sustituido con R115, R116 y/o R117, piridilo opcionalmente sustituido con R115, R11S y/o R117, o un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que opcionalmente contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, 0 y S y que está opcionalmente sustituido con R118, R112 representa halógeno, amino, -COOR112a (representando R112a H o alquilo C?-C6) , -C0-NH-CH3, -CO-NH- (CH)P CN (representando p un número entero de 0-6) , -NH-COOR112a, pirazinilo, tetrazolilo, dihidrotiofenilo, morfolino, piperidino, di (alquil C?-C6) amino, indolilo, piridinilo, tiofenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo C?-C6, hidroxi, alcoxi C?-C6 y alquilo C?-C6 trihalógeno-sustituido, R113 representa halógeno, hidroxi o alcoxi d-C6-carbonilo, R114 representa halógeno, R115 representa H, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi d-C6, carboxi, alcoxi d-C6-carbonilo, alquil C?-C3-carbonilo, morfolino-alquil Ci-Cß-oxi, carboxi-alquil C?-C6-oxi, metilo trihalógeno-sustituido, metoxi trihalógeno-sustituido, alquilo Ci-Cio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con R11?a, cicloalquilo C3- C?o opcionalmente sustituido con R115a, tetrazolilo, amidino, -CON (R115b) R115c, -S02N(R115b) R115c, N(R115b)Ral5c, -S02R115d, -SOR115d, -SR115d o alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con COOR115e, R11?a representa un o dos sustituyentes seleccionados entre el grupq^ compuesto por carboxi, morfolino, morfolins-carbonilo, amino,-. hidroxi, ciano, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con 5 cianoalquilo C?-C5, metilamino-carbonilo, dimetilamino-carbonilo, -NH-S02-CH3 , tetrazolilo, dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C?~Cs y un anillo condensado insaturado de 9-10 miembros que 10 contiene un átomo ? opcionalmente sustituido con =0, R115b representa H o alquilo C?-C3, R115c representa H, amino, alquil d-C6-amino, di (alquil d-C6) amino, amidino, morfolino- 15 alquil C?-C3-carbonilo, carboxi-alquil C?-Ce- carbonilo o alquilo d-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o dos . sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, fenilo. morfolino, 20 di (alquil d-C6) amino, amino sustituido con alquilo C?-C6 e hidroxi-alquilo d-C6, alcoxi C?-C6-carbonilo y carboxi, o R115b y R115c junto con el átomo de ? adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que 25 tiene opcionalmente un átomo de ? o 0 distinto del átomo de N adyacente y que está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, R115d representa hidroxi, hidroxi-alquilo C?-C6, alquilo C?-C3, hidroxi-carbonil-alquilo C?-C6 o alcoxi C?-C6-carbonil-alquilo d-C6, R115e representa hidrógeno o alquilo C?-C3, R116 representa H, alcoxi C?-C6, alquilo d-C6, halógeno, o carbamoílo, R117 representa H, halógeno o alcoxi d-C6, R118 representa de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C?-Ce, amino, alcoxi C?-C6, -COOR118a (H o alguilo Ci- C6) y =0, R12 representa alguilo C?-C3, -(CH2)n-0H, -(CH2)n-CN (n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) , -CO-alguilo C?-C3 o -alguenilo C2-C6, R13 es idéntico a R11, o R12 y R13 junto con el átomo de N adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros gue puede contener o no 1 heteroátomo distinto del átomo de N adyacente, seleccionado entre el grupo compuesto por 0, N y S el anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente forma espiro con dioxaciclopentano, o está opcionalmente condensado con benceno y/o está opcionalmente sustituido con __ uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compu&sto por alguil C?-C6-carbonilo, alguilo C?-C6, hidroxi, hidroxi-alguilo d-C6/ carboxilo, alcoxi C?-C6-carbonilo, carbamoílo, fenilo, fenilo halógeno-sustituido, fenilo sustituido con alcoxi C?-C6, fenilo sustituido con alguilo C?-C3, nitrofenilo, hidroxifenilo, alguil d-C6-carbonil fenilo, alcoxi Ci-C6-carbonilfenilo, piridilo opcionalmente sustituido con CF3, pirimidilo, cicloalguilo C3_7, dioxolanilo, piperidino, fenilcarbonilo halógeno-sustituido, furilcarbonilo, ciano, dimetilamino, bencilo, un resto oxo, piperonilmetilo, difenilmetilo halógeno-sustituido y trifluorocarbonilamino, R14 y R15 son iguales o diferentes y representan H, alguilo Ci-Cg, hidroxi, hidroxialguilo d-C6, ciano- alguilo "C?-C6, cicloalguilo C3-C?o, alguenilo C2-C?0 o alguilo C?-C6-carbonilo; en disolventes inertes, si es apropiado en presencia de una base y/o en presencia de agentes auxiliares. 6. Un medicamento gue comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porgue su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable como ingrediente activo.
  7. 7. Una composición médica gue comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porgue su forma tautomérica^ o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . 8. Un procedimiento para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la tirosina guinasa Syk gue comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porgue su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. 9. Un procedimiento para el tratamiento de enfermedades alérgicas seleccionadas entre el grupo compuesto por asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a alimentos, alergia de contacto, urticaria, conjuntivitis y catarro vernal, gue comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porgue su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. 10. Un procedimiento para suprimir una respuesta inmune, gue comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porgue su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. 11. Un procedimiento para el tratamiento de la coagulación, gue comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación _1, caracterizado porgue su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. 12. Un procedimiento para el tratamiento de tumores, gue comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porgue su forma tautomérica o estereoisomérica o su sal fisiológicamente aceptable. 13. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de su forma tautomérica o estereoisomérica o de su sal fisiológicamente aceptable, para la preparación de medicamentos. 14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con la actividad de la tirosina guinasa Syk. 15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades alérgicas seleccionadas entre el grupo compuesto por asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a alimentos, alergia de contacto, urticaria, conjuntivitis y catarro vernal. 16. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de medicamentos para inmunosupresión. 17. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de la coagulación. -. 18. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y prevención de tumores .
MXPA02010579A 2000-04-28 2001-04-17 Derivados imidazopirimida y derivados triazolopirimidina. MXPA02010579A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000128870A JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2000-04-28 イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
PCT/EP2001/004357 WO2001083485A1 (en) 2000-04-28 2001-04-17 Imidazopyrimidine derivatives and triazolopyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02010579A true MXPA02010579A (es) 2003-05-14

Family

ID=18638240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02010579A MXPA02010579A (es) 2000-04-28 2001-04-17 Derivados imidazopirimida y derivados triazolopirimidina.

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6911443B2 (es)
EP (1) EP1278750B1 (es)
JP (2) JP2001302667A (es)
KR (1) KR20030009456A (es)
CN (1) CN1263756C (es)
AR (1) AR033367A1 (es)
AT (1) ATE272639T1 (es)
AU (1) AU783043B2 (es)
BG (1) BG107166A (es)
BR (1) BR0110404A (es)
CA (1) CA2407531A1 (es)
CZ (1) CZ20023551A3 (es)
DE (1) DE60104671T2 (es)
DK (1) DK1278750T3 (es)
DO (1) DOP2001000151A (es)
EE (1) EE200200606A (es)
ES (1) ES2225546T3 (es)
HR (1) HRP20020943A2 (es)
HU (1) HUP0300846A2 (es)
IL (1) IL151919A0 (es)
MA (1) MA25746A1 (es)
MX (1) MXPA02010579A (es)
MY (1) MY141578A (es)
NO (1) NO20025154D0 (es)
NZ (2) NZ522241A (es)
PE (1) PE20011287A1 (es)
PL (1) PL358106A1 (es)
PT (1) PT1278750E (es)
RU (1) RU2306313C2 (es)
SI (1) SI1278750T1 (es)
SK (1) SK15332002A3 (es)
SV (1) SV2001000416A (es)
TR (1) TR200402300T4 (es)
TW (1) TWI222974B (es)
UA (1) UA72615C2 (es)
WO (1) WO2001083485A1 (es)
ZA (1) ZA200207676B (es)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2278016T3 (es) 2001-04-09 2007-08-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compuestos guanidino como agonistas del receptor de melanocortina 4 (mc4-r).
ES2257616T3 (es) 2003-04-25 2006-08-01 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Derivados del acido pirimidinilacetico utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por crth2.
CA2542290A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and use thereof
JP2007514759A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7750014B2 (en) 2004-01-31 2010-07-06 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-C]pyrimidinylacetic acid derivatives
WO2006004702A1 (en) * 2004-06-25 2006-01-12 Amgen Inc. Condensed triazoles and indazoles useful in treating citokines mediated diseases and other diseases
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7186749B2 (en) 2004-08-23 2007-03-06 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them
BRPI0514572A (pt) 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de tiazolo-naftila
KR20070055563A (ko) 2004-08-23 2007-05-30 와이어쓰 혈전증 및 심혈관 질병의 치료에 유용한 플라스미노겐활성화제 억제제 타입-1(ｐａｉ-1)의 조절제로서의옥사졸로-나프틸 산
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
CA2599544A1 (en) 2005-02-28 2006-09-08 Japan Tobacco Inc. Novel aminopyridine compound with syk inhibitory activity
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EA200800664A1 (ru) * 2005-10-13 2009-02-27 Глаксо Груп Лимитед Производные пирролопиримидина в качестве ингибиторов syk
CL2007002617A1 (es) * 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
BRPI0719333A2 (pt) * 2006-11-22 2014-02-04 Incyte Corp Midazotriazinas e imidazopirimidinas como inbidores de cinase
US20100298557A1 (en) 2006-12-28 2010-11-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrazolopyrimidine compound
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
RU2491279C2 (ru) 2007-09-25 2013-08-27 Актимис Фармасьютикалз, Инк. 2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2
TW200922587A (en) 2007-09-25 2009-06-01 Actimis Pharmaceuticals Inc Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonists
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
WO2010068258A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
LT2716157T (lt) 2008-12-08 2016-09-12 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopirazino syk inhibitoriai
EP2443123B1 (en) * 2009-06-15 2017-04-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)
SG181857A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Takeda Pharmaceutical Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors
MX350010B (es) 2010-03-11 2017-08-23 Gilead Connecticut Inc Inhibidores syk de imidazopiridinas.
PH12012502046A1 (en) * 2010-04-14 2017-07-26 Array Biopharma Inc 5,7-substituted~imidazo[1,2-c]pyrimidines as inhibitors of jak kinases
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
EP2706853B1 (en) 2011-05-10 2017-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
EP2723739B1 (en) 2011-06-22 2016-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
BR112014008865A2 (pt) * 2011-10-12 2017-04-25 Array Biopharma Inc imidazo[1,2-c]pirimidinas 5,7-substituídas
ES2661444T3 (es) * 2011-12-28 2018-04-02 Fujifilm Corporation Nuevo derivado de nicotinamida o sal del mismo
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
WO2013192125A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9376418B2 (en) 2012-06-22 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2014031438A2 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2014093191A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9598405B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLSUBSTITUTED AMINOHETEROARYLE AS MILZTYROSINKINASE INHIBITOR
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
JP6153667B2 (ja) 2013-07-30 2017-06-28 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド Ｓｋｙ阻害剤の製剤
NZ715776A (en) 2013-07-30 2017-04-28 Gilead Connecticut Inc Polymorph of syk inhibitors
EP3076976B1 (en) 2013-12-04 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
EP3082807B1 (en) 2013-12-20 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
WO2015095445A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI735853B (zh) 2013-12-23 2021-08-11 美商克洛諾斯生技有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
WO2015138273A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
KR102431017B1 (ko) 2014-03-19 2022-08-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 헤테로아릴 syk 억제제
MX2017000610A (es) 2014-07-14 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Metodos combinados para tratar canceres.
EP3347353B1 (en) 2015-09-11 2019-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
US11384082B2 (en) 2017-08-25 2022-07-12 Kronos Bio, Inc. Hydrates of polymorphs of 6-(1H-indazol-6-YL)-N-(4-morpholinophenyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-A]pyrazin-8-amine bisemsylate as Syk inhibitors
BR112020007679A2 (pt) 2017-10-19 2020-10-20 Bayer Animal Health Gmbh uso de pirrolidonas heteroaromáticas fundidas para tratamento e prevenção de doenças em animais.
JP7304855B2 (ja) 2017-11-14 2023-07-07 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 新規イミダゾピリミジン化合物およびそれらの使用
EP3710007A4 (en) 2017-11-14 2021-12-15 Children's Medical Center Corporation USE OF IMIDAZOPYRIMIDINE TO MODULATE A HUMAN IMMUNE RESPONSE
WO2019235572A1 (ja) * 2018-06-06 2019-12-12 富士フイルム株式会社 固形がんの処置剤および医薬組成物
JP7370079B2 (ja) * 2018-06-06 2023-10-27 国立大学法人北海道大学 グリオーマの処置剤および医薬組成物
WO2019235571A1 (ja) * 2018-06-06 2019-12-12 富士フイルム株式会社 血液がんの処置剤および医薬組成物
PL3873903T3 (pl) 2018-10-31 2024-05-20 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki 6-azabenzimidazolu jako inhibitory hpk1
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
CN113950479A (zh) 2019-02-22 2022-01-18 克洛诺斯生物股份有限公司 作为syk抑制剂的缩合吡嗪的固体形式
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021173476A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, pharmaceutical formulations, and methods for treatment of cancer
EP4244223A1 (en) * 2020-11-13 2023-09-20 Biogen MA Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as btk inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4483987A (en) * 1983-06-20 1984-11-20 G. D. Searle & Co. 8-Substituted 7-phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-c]pyrimidines-5-amines and amides
FR2549834B1 (fr) * 1983-07-25 1985-10-18 Sanofi Sa Derives de triazolo-pyrimidine, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que tonicardiaques
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
ATE401312T1 (de) * 1997-12-15 2008-08-15 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
US6673564B2 (en) * 1999-10-18 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for using 22045, a human cyclic nucleotide phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300846A2 (hu) 2003-08-28
ES2225546T3 (es) 2005-03-16
ATE272639T1 (de) 2004-08-15
EP1278750B1 (en) 2004-08-04
PE20011287A1 (es) 2002-02-27
PL358106A1 (en) 2004-08-09
NO20025154L (no) 2002-10-25
NZ522241A (en) 2004-04-30
BG107166A (bg) 2003-06-30
SI1278750T1 (en) 2005-02-28
JP2003535067A (ja) 2003-11-25
EE200200606A (et) 2004-04-15
CN1439009A (zh) 2003-08-27
TR200402300T4 (tr) 2004-12-21
ZA200207676B (en) 2003-09-25
WO2001083485A1 (en) 2001-11-08
AR033367A1 (es) 2003-12-17
IL151919A0 (en) 2003-04-10
US6911443B2 (en) 2005-06-28
JP2001302667A (ja) 2001-10-31
AU783043B2 (en) 2005-09-22
PT1278750E (pt) 2004-11-30
SK15332002A3 (sk) 2003-06-03
NO20025154D0 (no) 2002-10-25
HRP20020943A2 (en) 2005-02-28
EP1278750A1 (en) 2003-01-29
TWI222974B (en) 2004-11-01
CA2407531A1 (en) 2001-10-25
KR20030009456A (ko) 2003-01-29
NZ526221A (en) 2005-01-28
RU2306313C2 (ru) 2007-09-20
DE60104671T2 (de) 2005-12-29
CZ20023551A3 (cs) 2003-01-15
BR0110404A (pt) 2003-02-11
CN1263756C (zh) 2006-07-12
DK1278750T3 (da) 2004-11-22
SV2001000416A (es) 2001-07-03
MY141578A (en) 2010-05-14
MA25746A1 (fr) 2003-04-01
DE60104671D1 (de) 2004-09-09
UA72615C2 (en) 2005-03-15
US20040054179A1 (en) 2004-03-18
DOP2001000151A (es) 2002-05-15
AU6220401A (en) 2001-11-12
HK1058362A1 (en) 2004-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA02010579A (es) Derivados imidazopirimida y derivados triazolopirimidina.
RU2734418C2 (ru) Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
EP2403853B1 (en) Pyrrolopyrimidines used as kinase inhibitors
US7776867B2 (en) Furanopyrimidines
JP5572388B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
JP5485894B2 (ja) 置換アミド、その製造方法、及びその使用方法
KR101713465B1 (ko) 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
US8143251B2 (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors
JP2014076994A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
JP2006516554A (ja) ２−シアノピロロピリミジンおよびその薬学的使用
JP2023517680A (ja) Ｋｃｃ２調節剤としての縮合ピリミジン化合物
CN104662006A (zh) 作为parp抑制剂的喹唑酮衍生物
US20160272646A1 (en) Respiratory syncytial virus inhibitors
KR20190090065A (ko) 신규 이미다조피리다진 화합물 및 그의 용도
JP4721452B2 (ja) Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
KR20180073681A (ko) 1,4-디카르보닐-피페리딜 유도체
JP2008501618A6 (ja) Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
KR20230142557A (ko) 이미다조[4,5-d]피리다진의 유도체, 이의 제법 및 이의 치료적 응용
US20100179185A1 (en) Novel Aminothienopyridinone Derivatives Processes for Preparing Them and Pharmaceutical Compositions Thereof
JP2025186368A (ja) Ｋｃｃ２調節剤としての縮合ピリミジン化合物
KR20200005562A (ko) 키나아제 jak 저해제로서 피라졸[1,5-a]피리미딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration