MXPA02009777A - Uso de galantamina para el tratamiento de la conducta neurosiquiatrica asociada con el padecimiento de alzheimer. - Google Patents

Abstract

La galantamina se ha usado en el tratamiento de un numero de padecimientos cronicos; se ha encontrado que la galantamina es segura y efectiva en el tratamiento del padecimiento de Alzheimer; los desordenes neuropsiquiatricos a veces se asocian con el padecimiento de Alzheimer; se ha demostrado que la galantamina tambien es efectiva para reducir o estabilizar la incidencia de la conducta neuropsiquiatrica observada en pacientes con Alzheimer.

Description

USO DE GALANTAMINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA CONDUCTA NEUROPSIQUIATRICA ASOCIADA CON EL PADECIMIENTO DE ALZHEIMER La presente invención describe el uso de una cantidad efectiva de galantamína para la producción de un medicamento para el tratamiento de la conducta neruopsiquiátrica asociada con ei padecimiento de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La galantamina es un inhibidor de calinester asa, reversible que se puede aislar a partir de un número de fuentes diferentes de plantas, incluyendo bulbos de narciso trompón. La galantami a interactúa de manera competitiva con la enzima, acetilcolinesterasa, y demuestra una selectividad de 10 a 50 veces para el acetil vs. el butiril colinesterasa. La galantamina" se ha usado para el tratamiento de un número de padecimiento crónicos, donde puede ser necesario el tratamiento para toda la vida. La galantamina ha mostrada ser efectiva en el tratamiento de desordenes artríticos (solicitud de patente canadiense 2,251,114); síndrome de fatiga (solicitud de patente canadiense 2,208,880), manía (solicitud de patente canadiense 2,062,094); esquizofrenia (solicitud de patente canadiense 2,108,880); disfunción de la memoria, incluyendo el padecimiento de Alzheimer (patente de E.U.A. 4,663,318); alcoholismo (patente canadiense 2,039,197); dependencia a la nicotina (solicitud de patente canadiense 2,153,570); desordenes de la atención (Publicación PCT WO 99/21561) e intervalo de jet (solicitud de patente canadiense 2,193,473). Sin embargo, ninguno de los estudios demuestra la utilidad de la galantamina para ef tratamiento de la conducta neuropsiquiátrica asociada con el padecimiento de Alzheimer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De esta manera, de acuerdo a la presente invención se proporciona un uso de la galantamina para la producción de un medicamento para el tratamiento de una conducta neuropsiquiátrica asociada con el padecimiento de Alzheimer. En una modalidad adicional, se proporciona un método para tratar la conducta neuropsiquiátrica asociada con el padecimiento de Alzheimer al administrar a un paciente en necesidad de éste, de una dosis segura y efectiva de galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Estos y otros aspectos de la invención serán más aparentes a partir de la siguiente descripción en la cual se hace referencia a los dibujos anexos, en donde: La figura 1 muestra el cambio promedio de una línea de referencia a través del grupo de tratamiento con el tiempo en ADAS-cog/11 (caso observado). La figura 2 muestra el cambio promedio de la línea de referencia a través del grupo de tratamiento con el tiempo en CIBIC-plus (caso observado). La figura 3 muestra el porcentaje acumulativo de pacientes con cambios específicos de la línea de referencia en el mes 5 en valoraciones ADAS-cog/11. La figura 4 muestra el cambio en el desempeño ADL de la línea de referencia, con el tiempo en el mes 5. La figura 5 muestra el cambio en la valoración NPI de ia línea de referencia, con el tiempo en el mes 5.

DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD PREFERIDA La presente invención describe ei uso de una cantidad efectiva de galantamina para el tratamiento de la conducta neuropsiquiátrica asociada con el padecimiento de Alzheimer.

La galantamina, un alcaloide terciario, se ha aislado a partir de los bulbos de la campanilla de invierno caucásea Galantanus woronowi (Proskumina, N. F. and Yakoleva, A. P. 1952, alcaloides de Galanthus woronowi. II. Aislamiento de un nuevo alcaloide. (En Rusia) Zh. Obschchei Khim (J. Gen. Chem.) 22, 1899-1902). También se ha aislado a partir de la campanilla de invierno común Galanthus nivalis (Boit, 1954). La galantamina es un inhibidor de acetilcolinesterasa muy bien conocido que es activo en los sitios del receptor nlcotínico pero que no lo es en los sitios del receptor moscarínico. Es capaz de pasar la barrera de la sangre del cerebro en humanos, y no presenta efectos secundarios severos en dosis terapéuticamente efectivas. La galantamina se ha usado de manera extensa como un agente de inversión curare en la práctica anestésica en países del bloque del este (cf. review by Paskow, 1986) y también de manera experimental en el oeste (cf. Bretagne and Valetta, 1965: Wisiicki, 1967; Consanitis. 1971 ). La galantamina se ha comercializado a través de la compañía Waldheim (Sanochemia Gruppe) como Nivalin™ en Alemania y Austria desde 1970 para indicaciones tal como la facial neuralgia. En la presente invención cuando nos referimos a la galantamina incluimos dentro de éste término a la galantamina por sí misma, los derivados y sales de la misma, tal como los haluros, por ejemplo el hidrobromuro de galantamina.

Para los propósitos de la presente invención, la galantamina y los derivados y las sales de la misma se pueden formular de acuerdo con los métodos convencionales de farmacia junto con, donde sea apropiado, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes o diluyentes, como se conoce en la técnica. Tales formulaciones pueden tomar la forma de tabletas, cápsulas, soluciones o pastillas, pesarios, cremas, supositorios o formulaciones transdérmicas, dependiendo de la vía de administración. La galantamina se ha usado para el tratamiento de un número de padecimientos crónicos, donde puede ser necesario un tratamiento para toda ia vida. La galantamina ha mostrado ser efectiva en el tratamiento de desordenes artríticos (solicitud de patente canadiense 2,251 ,114); síndromes de la fatiga (solicitud de patente canadiense 2,108,880); manía (solicitud de patente canadiense 2,062,094); esquizofrenia (solicitud de patente canadiense 2,108,880); disfunción de la memoria, incluyendo el padecimiento de Alzheimer (patente de E.U.A. 4,663,318); alcoholismo (patente canadiense 2,039,197); dependencia a la nicotina (solicitud de patente canadiense 2,153,570); desordenes de la atención (Publicación PCT WO 99/21561 ) e intervalo del jet (solicitud de patente canadiense 2,193,473). De acuerdo a la presente invención una cantidad segura y efectiva de galantamina se puede usar para el tratamiento de ia conducta neuropsiquiátrica asociada con el padecimiento de Alzheimer. Los porcentajes de dosis precisos y regímenes se pueden determinar de manera empírica mediante el especialista médico, dependiendo de las circunstancias individuales. Por ejemplo, si el compuesto es suministrado en forma oral, la dosis diaria es de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg. En un ejemplo adicional el compuesto puede ser suministrado en cerca de 5 mg a cerca de 50 mg por día. Aún en un ejemplo adicional, el compuesto puede ser suministrado en cerca de 16 mg a cerca de 32 mg por día. Las dosis diarias, precisas se pueden seleccionar de 16 mg, 18 mg, 24 mg o 32 mg por día. Se prefiere que la dosis diaria se divida en dos o tres dosis iguales. En una modalidad de la presente invención, se ha encontrado que la tolerabilidad o seguridad del fármaco se puede mejorar si el paciente es introducido de manera lenta a la galantamlna, de 2 semanas a cerca de 10 semanas, en donde la dosis se incrementa durante este período. En una modalidad de la presente invención el paciente recibe una dosis de 8 mg/día por cerca de 1 semana, seguido por una dosis de 16 mg/día por cerca de 1 semana, seguido por una dosis mantenida de cerca de 24 mg/día en adelante. En una modalidad de la presente invención el paciente recibe una dosis de 8 mg/día por cerca de 1 semana, seguido por una dosis de 16 mg/día por cerca de 1 semana, seguido por una dosis de 24 mg/día por cerca de 1 semana seguido por una dosis mantenida de 32 mg/día en adelante. En una modalidad de la presente invención, el paciente recibe una dosis de 8 mg/día por cerca de 2 semanas a cerca de 4 semanas, seguido por una dosis de 16 mg/día por cerca de 2 semanas a cerca de 4 semanas, seguido por una dosis mantenida de cerca de 24 mg/día en adelante. En un ejemplo de esta modalidad el paciente recibe una dosis de cerca de 8 mg/día por cerca de 4 semanas, seguido por una dosis de cerca de 16 mg/día por cerca de 4 semanas, seguido por una dosis mantenida de cerca de 24 mg/día en adelante. En una modalidad adicional de la presente invención el paciente recibe una dosis de cerca de cerca de 8 mg/día por cerca de 2 semanas a cerca de 4 semanas, seguido por una dosis mantenida de 16 mg/día en adelante. En un ejemplo de esta modalidad el paciente recibe una dosis de cerca de 8 mg/día por cerca de 4 semanas, seguido por una dosis mantenida de cerca de 16 mg/día en adelante. De acuerdo a la presente invención, la conducta neuropsiquiátrica asociada con el padecimiento de Alzheimer, incluye por ejemplo: el delirio, alucinaciones, agitación/agresión, disforia, ansiedad, euforia, apatía, desinhibición, irritabilidad/inestabilidad y conducta motora aberrante. La presente invención se ilustra por medio del siguiente ejemplo, que no tiene la intención de ser limitante.

EJEMPLOS Los pacientes diagnosticados con el padecimiento de Alzheimer (aproximadamente 910) son tratados al azar con una de las cuatro formas de tratamiento: placebo; 8 semanas de valoración con 24 mg/día de galantamina; 4 semanas de valoración con 16 mg/día de galantamina, u 8 mg/día de galantamina, no se necesita valoración, por cinco meses. Los pacientes incluidos en este estudio deben haber sido diagnosticados con el padecimiento de Alzheimer, tener una escala de evaluación del padecimiento de Alzheimer (Rosen, W. G. et al., Amer. J. Psychiatry, 141 : 1356-1364, 1984) valoración de la porción cognoscitiva (ADAS-cog-11 ) de al menos 18 y tener una historia de etapa de descenso cognoscitiva que es gradual al inicio y progresiva sobre un período de al menos seis meses. El programa de valoración para los varios tipos de armas de tratamiento, es como sigue: Los sujetos en el grupo placebo reciben durante 21 semanas el tratamiento medico con placebo (5 meses). Los sujetos en el grupo Ga! 24 reciben durante 4 semanas 8 mg/día de galantamina (4 mg, dos veces al día (bid)), 4 semanas de 16 mg/día de galantamina (8 mg, bid) y 13 semanas de 24 mg/día de galantamina (12 mg, bid). Los sujetos en el grupo Gal 16 recibieron durante 4 semanas 8 mg/día de galantamina (4 mg, bid) y 17 semanas de 16 mg/día de galantamina (8 mg, bid). Los sujetos en el grupo Gal 8 recibieron 8 mg/día de galantamina (4 mg, bid) inmediatamente en la randomización y se continuó con esta dosis por 21 semanas. Todos los pacientes se vigilan durante el estudio, con una evaluación continua y cognoscitiva en cuatro semanas, tres meses y cinco meses después del inicio del estudio. Los puntos finales de la eficacia primaria son el cambio de la ADAS-cog/11 de línea de referencia y la valoración CIBIC-plus (impresión basada en la entrevista del médico clínico de la entrada de la familia más el cambio) en el mes cinco. Estas dos pruebas en conjunto con el examen del estado mini-mental (MMSE), que se realiza en la etapa de selección, se describe abajo: ADAS consiste de dos partes, una sub-escaia cognoscitiva y una sub-escala de la conducta. La sub-escala de la conducta no se usa en este estudio. La sub-escala cognoscitiva, la ADAS-cog-11, consiste del recuerdo de las palabras y las pruebas de memoria de reconocimiento de las palabras, el nombramiento de los objetos y los dedos, comandos, la práctica estructural, la práctica en relación a las ideas, orientación, instrucciones de la prueba del recuerdo, habilidad de lenguaje hablado, comprensión de lenguaje hablado y dificultad para encontrar las palabras, es la primer variable en este estudio. Además de los elementos anteriormente especificados de la ADAS-cog-11 , dos elementos de ADAS adicionales se evalúan: el elemento de concentración y distracción, originalmente parte de la sub-escala de la conducta, se realiza y una prueba del recuerdo de las palabras retenidas (recuerdo retenido de los elementos del recuerdo de las palabras) se añaden, para proporcionar información adicional con respecto al estado cognoscitivo. El elemento 13 expandido ADAS (ADAS-cog 13) es una variable secundaria. Para reducir la variabilidad debido a las fluctuaciones por un periodo de 24 horas en el estado cognoscitivo la ADAS se realiza siempre al mismo tiempo del día, preferiblemente antes del medio día. Solo un clasificador de ADAS con experiencia realiza la prueba. De forma ideal el clasificador de ADAS no se involucra en el tratamiento del sujeto y no puede tener acceso al reporte de AE (caso adverso). ADAS se realiza en las visitas 1 , 2, 3, 4 y 5 (selección, línea de referencia, semana 4, semana 13 y mes 5 o en la interrupción temprana de la ingestión del medicamento de prueba). Para el recuerdo de las palabras y el reconocimiento de las palabras, se emplean dos listas de palabras paralelas, lista A y lista B. La lista A se usa en las visitas 1 y 3, la lista B en las visitas 2, 4, y 5 o en la interrupción temprana de la ingestión del medicamento de prueba. Por razones prácticas las palabras para el reconocimiento de las palabras, se presentan una sola vez. La valoración total de los elementos cognoscitivos 11 en la sub-escala cognoscitiva ADAS original (ADAS-cog/11 , escala: 0-70), se registra. La valoración CIBIC-plus es una segunda variable primaria. Un médico clínico con experiencia, independiente y entrenado apropiadamente, proporciona una impresión global del deterioro del sujeto o el mejoramiento con el curso de la prueba, en base a entrevistas separadas con el sujeto y los cuidados proporcionados. Puede ser útil, el registro sonoro en banda magnética del clasificador CIBIC o el registro en bandas de vídeo de la entrevista de la línea de referencia para una referencia futura. El cambio de la línea de referencia, es clasificada en una escala de 7 puntos, donde uno indica un mejoramiento marcado, 4 indica que no hay cambio y 7 indica un deterioro marcado. CIBIC-plusse realiza en la visita 2, 3, 4, y 5 (línea de referencia, semana 4, semana 13, y mes 5 o en una interrupción temprana de la ingestión del medicamento de prueba). Sólo un clasificador de CIBIC, entrenado puede realizar la prueba. La MMSE es una prueba muy breve de las funciones cognoscitivas, que incluye la orientación en el tiempo y el lugar, el recuerdo instantáneo, la memoria a corto plazo, y la capacidad para realizar sustracciones en serie o el deletreo en forma inversa, capacidades del tipo construccional y el uso del lenguaje. La valoración de MMSE se deriva de la suma de los puntos asignados a cada tarea completada. Una valoración posible, total es 30. La MMSE se realizará en la visita 1 (selección). Las variables de eficacia secundaria incluyen ADAS-cog/11 y la valoración ADCS/ADL. La prueba ADCS/ADL se discute abajo: La valoración ADCS/ADL es una medición de la valoración de la evaluación en base al informante del elemento 23, ampliamente aplicable a las actividades cotidianas apropiadas para los pacientes en la categoría de media a moderada del padecimiento de Alzheimer. Los elementos 23 se seleccionan para la medición a partir de un gran conjunto de 45 elementos, estudiados por Galasko et al (Alzheimer Disease and Associated Disorders, Vol 11, Suppl. 2, 1997). Estos elementos individuales se valoran de 0-3 a 0-7, dependiendo en la pregunta, con un valor total, posible de 78. Una valoración más alta, indica un paciente con un funcionamiento más alto. Los elementos y la valoración es como sigue: Comer (0 -3) Caminar (0-3) Limpiarse (0-3) Bañarse (0-3) Acicalar (0-3) Vestirse selección de ropas (0-3) desempeño físico (0-4) Teléfono (0-5) Televisión (0-3) Conversación (0-3) Servir (0-3) Manejo de las pertenencias personales (0-3) Obtención de bebidas (0-3) Elaboración de un alimento o bocadillo (0-4) Eliminación de basura (0-3) Pasear fuera de la casa (0-4) Comprar (0-4) Cumplir con los compromisos (0-3) Capacidad de estar tranquilo (0-3) Casos comunes (0-3) Leer (0-2) Escribir (0-3) Pasa tiempos (0-3) Aparatos domésticos (0-4). La conducta neuropsiquiátrica se vigila a través de una prueba conocida como The Neuropsychiatric Inventory (NPl) (Cummings, J.L. et al., Neurology, 44:2308-2314, 1994). El NPl cubre 10 dominios de comportamientos registrados en patentes con padecimiento de Alzhaimer: delirio, alucinaciones, agitación/agresión, disforia, ansiedad, euforia, apatía, desinhibición, irritabilidad/inestabilidad y conducta motora aberrante. Para cada una, la conducta anormal, dominante puede estar ausente (valor 0) o estar presente. Si está presente, la frecuencia y severidad de la conducta anormal es clasificada en base a las respuestas para un conjunto de conductas con respecto a las sub-cuestiones relevantes que dominan. La severidad se clasifica de 1 a 3 como media, moderada o marcada. La frecuencia se clasifica de 1 a 4 como ocasionalmente, a veces, frecuentemente y muy frecuentemente. El producto de la frecuencia y severidad (valor máximo = 12) se calcula para cada dominio. Un total de NPl se calcula como la suma de los productos de frecuencia y severidad (valor máximo = 120). El NPl se realiza en las visitas 2, 3, 4 y 5 (línea de referencia, semana 4, semana 13, y mes 5 o en la interrupción temprana del medicamento de prueba). Todos los datos se comparan entre los grupos de tratamiento-placebo, 8 mg/día, 16 mg/día y 24 mg/día de galantamina. Entre las comparaciones de los grupos de tratamiento (con un particular enfoque en las diferencias del placebo) se realizaron en cada intervalo de tiempo programado y para cada esquema de imputación del punto final. Estas comparaciones se basan en el cambio de las valoraciones de la línea de referencia para los parámetros de eficacia con la línea de referencia (por ejemplo, ADAS-cog/11) y el original valorado para los parámetros de eficacia sin la línea de referencia (por ejemplo, CIBIC-plus). Para los datos continuos, un análisis de dos direcciones del modelo (ANOVA) de variación con el tratamiento y el investigador como los factores, se usa para comparar los grupos de tratamiento para el cambio de los datos de la línea de referencia. La interacción entre el tratamiento y el investigador se examina. El impacto de la valoración de la línea de referencia en el cambio desde la línea de referencia se evalúa. Si la valoración de la línea de referencia se encuentra que es un mecanismo de predicción relevante (p<10), un análisis del modelo de co-variación (ANCOVA) se usa para evaluar los efectos del tratamiento y se examina la interacción entre el tratamiento y la valoración de la línea de referencia. Si los métodos paramétricos son considerados inapropiados (suposición de normalidad violada), se usan los métodos no paramétricos tal como ANOVA de dos direcciones en ios datos clasificados, la prueba Van Elteren, para controlar, por el investigador. Continuando, se usa el procedimiento ANOVA, LSD de Fisher, para las comparaciones en parejas entre cada grupo de galantamina y el grupo placebo. Un contraste lineal sobre el efecto principal para el tratamiento, se usa para probar la relación de respuesta de la dosis. Para las variables de categoría ordinaria, tal como la valoración CIBIC-plus, la prueba Van Elteren que controla el investigador, se utiliza para la comparación entre el grupo. Para los datos nominales (por ejemplo, porcentajes de los casos), la prueba Cochran-Mantel-Haenszel para la asociación general que controla el investigador, se usa. Un contraste lineal sobre la proporción de pacientes que permanecen igual o mejoran, se usa para probar el incremento de la respuesta, al incrementar la dosis. Si una proporción significante de sujetos, prematuramente discontinua, se realizan análisis adicionales para evaluar el impacto sobre los resultados. Además al análisis por visita, el método para analizar mediciones continuas repetidas se usa para evaluar el tratamiento efectivo con el tiempo. La seguridad del fármaco también se vigila durante el estudio. Las muestras de sangre para la bioquímica y la hematología y la muestra de orina al azar para el urinálisis se toman en cada visita y en la terminación para todas las pruebas de eficacia. La presión de sangre sistólica y diastólica se mide en la posición sentada, ios signos de pulso y vitales se registran en cada visita.

Las características demográficas del paciente y de la línea de referencia están bien balanceadas a través de todos los grupos de tratamiento (cuadro 1). El desempeño cognoscitivo de la línea de referencia para estos pacientes con el padecimiento de Alzheimer es de medio a moderado cuando se mide a través de las valoraciones MMSE y ADAS-cog/11 , de aproximadamente 18 y 28 a 20.

CUADRO 1 Características demográficas y de línea de referencia El número de pacientes al azar entre los cuatro grupos de tratamiento es de 978. El número total de pacientes que completan esta prueba es alto (aproximadamente el 80%), con un porcentaje relativamente uniforme de interrupción debido a los casos adversos, es relativamente no frecuente y distribuido de forma uniforme entre todos los grupos de tratamiento (ver cuadro 2).

CUADRO 2 Interrupción del tratamiento médico de prueba a: la mayoría de las interrupciones se deben entre otras razones al retiro del consentimiento. En este estudio existen dos puntos finales de eficacia primaria de acuerdo a los estándares internacionales ampliamente usados: cambio en la valoración ADAS-cog/11 en el mes 5 comparado a la línea de referencia y la valoración CIBIC-plus en el mes 5. Como se muestra en el cuadro 3 y ia figura 1, un efecto del tratamiento, según la estadística, significante se muestra para los grupos de tratamiento de galantamina de 16 y 24 mg/día comparado con el placebo para ADAS-cog/11. Los resultados del análisis en base a la última observación de datos de suma y sigue (LOCF), corrobora el resultado basado en los datos observados. El grupo de galantamina de 8 mg/día es significantemente diferente del placebo para el caso observado pero no para LOCF. La galantamina en una dosis de 24 mg/día no parece ser significantemente más efectiva que los 16 mg/día. Sin embargo, la duración de la exposición para la dosis objetivo, difiere por 1 mes entre los dos grupos de tratamiento (dos meses versus tres meses, respectivamente).

CUADRO 3 Cambio de la línea de referencia en ADAS-cog/11 en el mes 5 La valoración más baja indica una condición mejor. Los valores P, basados en el modelo de dos direcciones ANOVA. • Significantemente más efectivo que el placebo: *: p<0.05; **: P<0.01 ; ***: P<0.001 ; significado aproximado: . : 0.05<p-valor<0.10. • Significantemente más efectivo que 8 mg/día: +: p<0.05; *: p<0.01. Para la evaluación CIBIC-plus en el mes 5, el porcentaje de pacientes con valoraciones mejoradas o sin cambio es significantemente mayor con el tratamiento de galantamina con 16 o 24 mg/día en comparación con el placebo u 8 mg/día de galantamina (cuadro 4). Después de 5 meses de tratamiento, del 64 al 68% de los pacientes con 24 o 16 mg/día de galantamina muestran mejoramientos o se mantienen sin cambios de la línea de referencia en comparación con ei 47 al 51% con placebo u 8 mg/día de galantamina. El análisis de los datos imputados en el punto final LOCF proporciona resultados similares. Existe un incremento en relación a la dosis, aparente en el porcentaje de pacientes que muestran un mejoramiento o que permanecen sin cambio en CIBIC-plus (figura 2).

CUADRO 4 CIBIC-plus en el mes 5 para valoraciones mejoradas o sin cambio El valor P de la prueba Van Elteren en la escala de punto 7 Significantemente más efectivo que el placebo: *:p<0.05; **: p<0.01 ; ***: p<0.001. Significantemente más efectivo que 8 mg/día: +p<0.05; *: p<0.01. En el mes 5 hubieron significantemente más pacientes que respondieron con valoraciones sin cambio o mejoradas con 16 y 24 mg/día de galantamina en comparación con el placebo u 8 mg/día de galantamina. Los pacientes que respondieron con los cambios ADAS-cog/11 de la línea de referencia de 7 o más puntos, ocurrieron en el 15.9% y el 22.3% de los pacientes en los grupos de 16 y 24 mg/día, respectivamente, en comparación con el grupo placebo (7.6%). Por lo general existe un porcentaje altamente acumulativo de pacientes con el tratamiento de galantamina que responden con un mínimo mejoramiento de cualquier magnitud en comparación con el placebo (figura 3).

CUADRO 5 Análisis de los respondedores en base al cambio en la valoración ADAS- cog/11 de la línea de referencia en el mes 5 Valor P basado en la prueba CMH Porcentaje significantemente más alto de respondedores que el placebo: *:p<0.05; **; ?<0.01 ; ***; p=0.001 ; porcentaje significantemente más alto de respondedores que 8 mg/día: +p<0.05; *: p<0.01 ; significado aproximado: *: 0.05<p-valor<0.10; la diferencia entre 16 y 24 mg/día de significado aproximado : 0.05<p-valor<0.10.

Una indicación adicional, secundaria captura todos los cambios en ias actividades de los desempeños de la vida diaria (ADL) cuando se miden a través de la escala (ACDS/ADL) de las actividades de la vida diaria del estudio cooperativo del padecimiento de Alzheimer. Como se mencionó anteriormente esta escala se compone de 23 elementos que se han probado y validado en pacientes con el padecimiento de Alzheimer de categoría media a moderadamente severa. Ei tratamiento de galantamina con 16 o 24 mg/día durante 5 meses es, según la estadística, más efectivo para mantener la valoración total de ADL en los niveles de la línea de referencia que el tratamiento con placebo u 8 mg/día de galantamina (cuadro 6). El efecto relacionado con la dosis del tratamiento de galantamina es aparente en la figura 4 que muestra el cambio de la valoración de ADL total, con el tiempo.

CUADRO 6 Cambio en la valoración ADL total de la línea de referencia en el mes 5 Una valoración más alta indica una mejora condición. Valores P en base a un modelo ANOVA de dos direcciones. Significantemente más efectivo que el placebo: **; p<0.01 ; ***: p=O.001 ; Significante más efectivo que 8 mg/día: +p<0.05; *: p=O.01. Se observa una ventaja, según la estadística, significante (p<0.05) en ei cambio en la valoración NPl total en el mes 5 en relación a la línea de referencia para 16 y 24 mg/día de galantamina en comparación con un deterioro con placebo u 8 mg/día de galantamina (cuadro 7 y figura 5). Un incremento en la valoración indica un empeoramiento en la condición. De esta manera, se observa un mantenimiento de la conducta neuropsiquiátrica observada con galantamina en 16 y 24 mg/día.

CUADRO 7 m i n la valoración NPl total de la línea de referencia en el mes 5 Valoraciones más altas indican una condición empeorada. Los valores P en base al modelo ANOVA de dos direcciones. Significantemente más efectivo que el placebo: *: p<0.05 Los casos adversos más comunes, están distribuidos igualmente a través de los grupos de tratamiento con la excepción de los casos que están asociados con los agentes colinomiméticos (cuadro 8). De estos casos relacionados, la náusea, el vomito y la anorexia muestran una ocurrencia relacionada a la dosis, media en una incidencia relativamente baja.

CUADRO 8 Incidencia de los casos adversos más frecuentes (<5%): (%) del número de pacientes Para la mayoría de los casos adversos de interés clínico, como se muestra en el cuadro 9, o no hay diferencias o existen ligeras diferencias relacionadas con la dosis, entre los grupos de tratamiento. Para la bradicardia, existe una incidencia más alta para los pacientes tratados con galantamina en comparación con el placebo pero no existe una asociación aparente relacionada con la dosis. Para el síncope, existe un incremento ligero en relación a la dosis en la incidencia con 24 mg/día de galantamina, sin embargo 3 de estos casos ocurrieron en una dosis más baja durante la valoración, y por lo tanto se atribuyen a una dosis de galantamina más baja. Consecuentemente, las incidencias mostradas en el cuadro 6 son muy probables que se hayan sobre-estimado para la ocurrencia de síncope en dosis muy altas. Además, 10 de 18 pacientes que experimentaron un episodio de síncope tomaron un medicamento cardiovascular concomitante que incluye bloqueadores beta, antagonistas del canal de calcio, inhibidores de ACE, y/o diuréticos. De estos 18 pacientes, 11 tienen un padecimiento cardiovascular activo indicado en su historial médico pasado. Por lo tanto, una mayoría de ios pacientes que experimentaron el síncope tienen ya sea una condición cardiovascular o se encuentran en tratamiento médico cardiovascular.

CUADRO 9 Casos adversos de interés clínico La incidencia de casos adversos serios es comparable a través de todos los grupos de tratamiento y (con excepción de síncope) no muestran tendencias en relación a la dosis (Cuadro 10). Los cuatro casos adversos, serios más frecuentes con galantamina y con una incidencia de al menos el 1 % de pacientes en cualquier grupo son la injuria, síncope, desvanecimiento e infarto al miocardio. No existen incrementos en relación a la dosis en casos adversos, serios relacionados con Gl. El único caso adverso serio que muestra una relación con la dosis es, síncope, sin embargo, por razones ya proporcionadas, estos porcentajes pueden ser una sobre-estimación.

CUADRO 10 Casos adversos serios (con D2 pacientes en cualquier grupo) En toda la prueba se presentaron 11 decesos. No existen patrones relacionados con la dosis aparentes en la ocurrencia de estos decesos. El investigador no consideró que la muerte se relacione con el tratamiento médico de la prueba. Los resultados de este ejemplo confirman que el tratamiento ya sea con 16 mg/día o 24 mg/día de galantamina lleva a un mejoramiento, según la estadística, significante en la conducta neuropsiquiátrica, cuando se determina a través de la valoración NPl en el mes 5 en relación a la línea de referencia con 16 y 24 mg/día en comparación con un deterioro con el placebo u 8 mg/día de galantamina. Todas las publicaciones científicas y los documentos de patente se incoforan aquí para referencia. La presente invención se ha descrito con respecto a las modalidades preferidas. Sin embargo, será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que un número de variaciones y modificaciones se pueden realizar sin desviarse del campo de la invención como se describe en las siguientes reivindicaciones.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una cantidad efectiva de galantamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para ia producción de un medicamento para el tratamiento de la conducta neuropsiquiátrica asociada con el padecimiento de Alzheimer.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la galantamina es administrada de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por día.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde la galantamina es administrada de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg por día.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde la galantamina es administrada de cerca de 16 mg a cerca de 32 mg por día.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la galantamina es administrada en una dosis de cerca de 24 mg por día, en donde la dosis es alcanzada después de una valoración de una dosis de cerca de 8 mg/día durante cerca de 1 semana, seguido por una dosis de cerca de 16 mg/día durante cerca de 1 semana, seguido por una dosis diaria de cerca de 24 mg/día en adelante.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la galantamina es administrada en una dosis de cerca de 32 mg por día, en donde dicha dosis es alcanzada después de una valoración de una dosis de cerca de 8 mg/día durante cerca de 1 semana, seguido por una dosis de cerca de 16 mg/día durante cerca de 1 semana, seguido por una dosis de cerca de 24 mg/día durante cerca de 1 semana, seguido por una dosis diaria de ceca de 32 mg/día en adelante.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la galantamina se administra en una dosis de cerca de 16 mg a cerca de 24 mg de galantamina, en donde la dosis es alcanzada después de una valoración de cerca de 2 a cerca de 10 semanas con la dosis inicial de cerca de 8 mg incrementando a una dosis final de cerca de 16 mg a cerca de 24 mg.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la galantamina es administrada en una dosis de cerca de 24 mg/día, en donde dicha dosis es alcanzada después de una valoración de una dosis de cerca de 8 mg/día durante cerca de 2 semanas a cerca de 4 semanas, seguido por una dosis de cerca de 16 mg/día durante cerca de 2 semanas a cerca de 4 semanas, seguido por una dosis diaria de cerca de 24 mg/día en adelante.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la galantamina es administrada en una dosis de cerca de 24 mg/día, en donde la dosis es alcanzada después de una valoración de una dosis de cerca de 8 mg/día durante cerca de 4 semanas, seguido por una dosis de cerca de 16 mg/día, durante cerca de 4 semanas, seguido por la dosis diaria de cerca de 24 mg/día en adelante.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la galantamina es administrada en una dosis de cerca de 16 mg/día, en donde la dosis es alcanzada después de una valoración de una dosis de cerca de 8 mg/día durante cerca de 2 semanas a cerca de 4 semanas, seguido por la dosis diaria de cerca 16 mg/día en adelante.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la galantamina es administrada en una dosis de cerca de 16 mg/día, en donde la dosis es alcanzada después de una valoración de una dosis de cerca de 8 mg/día durante cerca de 4 semanas, seguido por la dosis diaria de cerca de 16 mg/día en adelante.