MD3897578T2 - Regimuri de dozare pentru utilizarea LY3154207 în tratamentul tulburărilor dopaminergice ale SNC - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie de referă la regimuri de dozare şi metode de utilizare a LY3154207, descris de asemenea ca 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3- metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]etanonă, şi/sau compoziţii farmaceutice ale acestuia, pentru tratamentul tulburărilor dopaminergice ale sistemului nervos central. Tulburările dopaminergice ale SNC ale metodelor regimului de dozare prezent includ boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa cu corpi Lewis (DCL), demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea muscoscheletală cronică, fibromialgia, tulburările de deteriorare cognitivă, tulburările de somn, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea muncii în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburările de dispoziţie, letargia, apatia, şi tulburările de dependenţă.

Description

Invenţia actuală furnizează scheme de dozare şi metode de utilizare a LY3154207, descrise şi ca 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]etanonă, şi/sau compoziţii farmaceutice ale acesteia, pentru tratamentul tulburărilor dopaminergice ale sistemului nervos central. Tulburările dopaminergice ale SNC ale prezentelor metode de scheme de dozare includ boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa cu corpi Lewy (DCL), demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, tulburările de somn, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziuni cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă.

Demenţa cu corpi Lewy (DCL) este o tulburare progresivă a creierului în care corpusculii Lewy (depuneri anormale de alfa-sinucleină) se acumulează în zone ale creierului care reglează comportamentul, cogniţia şi mişcarea. DCL este un termen-umbrelă care cuprinde două tulburări conexe: Demenţa bolii Parkinson (DBP) şi demenţa cu corpi Lewy (DCL). Persoanele cu DCL pot fi afectate de o serie de simptome care acoperă cogniţia, mişcarea, somnul, dispoziţia, comportamentul şi disfuncţia autonomică. Boala Parkinson (BP) este un exemplu recunoscut pe scară largă al unei tulburări dopaminergice ale SNC care rezultă din disfuncţia şi/sau pierderea neuronilor dopaminergici şi o perturbare rezultată în semnalizarea normală a dopaminei. BP este o tulburare neurodegenerativă motorie progresivă datorată degenerării neuronilor dopaminergici din regiunea substantia nigra a creierului şi formării de corpusculi Lewy, având drept rezultat niveluri reduse de dopamină în striatum. BP se manifestă prin tremor împreună cu alte simptome motorii (de exemplu, akinezie şi bradikinezie, afectarea capacităţii de a menţine echilibrul) şi simptome non-motorii (de exemplu, deficit cognitiv, tulburări de somn, apatie şi depresie). Funcţionarea executivă, recunoaşterea vizual-spaţială, deficitul de atenţie şi tulburările de memorie şi limbaj sunt domeniile cognitive afectate descrise cel mai frecvent şi sunt considerate a fi legate de insuficienţa de dopamină fronto-striatală, cu semne precoce observate la 15 % până la 20 % dintre subiecţi la momentul diagnosticării BP. Demenţa asociată cu BP este raportată la 30 % dintre subiecţii cu BP, iar prevalenţa creşte odată cu evoluţia bolii, cu un risc pe parcursul vieţii de până la 78 %. Tratamentele standard pentru BP sunt inhibitorii de acetilcolinesterază (AChEI), cum ar fi rivastigmina, care oferă beneficii clinice cu eficacitate modestă la un subset de subiecţi, dar care pot fi asociate cu efecte secundare motorii. Rivastigmina este în prezent singurul tratament aprobat pentru demenţa uşoară până la moderată asociată cu boala Parkinson. Prin urmare, tratamentele îmbunătăţite ale BP şi ale deficitului cognitiv datorat DBP, care sunt eficiente, sigure şi bine tolerate din punct de vedere clinic, rămân o nevoie medicală nesatisfăcută.

Insuficienţa de dopamină a fost observată şi la subiecţii cu boala Alzheimer (BA). BA este o boală neurodegenerativă asociată cu vârsta, care are ca rezultat declinul lent al funcţiilor cognitive şi comportamentale cu simptomul caracteristic al pierderii memoriei la subiecţi. Terapiile disponibile în prezent pentru tratamentul BA au beneficii modeste pentru tratamentul deficitului cognitiv şi beneficii limitate sau lipsă pentru alte simptome la pacienţii cu BA uşoară până la moderată, cum ar fi vigilenţa, simptomele depresive, atenţia pe timpul zilei, apatia, întreruperea somnului, afectarea memoriei, funcţionarea executivă (planificarea/îndeplinirea sarcinilor) şi halucinaţiile. Tratamentele îmbunătăţite ale BA şi ale deficitelor cognitive asociate, care sunt eficiente, sigure şi bine tolerate din punct de vedere clinic, rămân, de asemenea, o nevoie medicală nesatisfăcută.

Subtipul D1 al receptorului de dopamină (D1) este cel mai abundent receptor de dopamină din sistemul nervos central şi joacă un rol important în mai multe funcţii ale SNC, incluzând activitatea motorie, recompensa şi funcţiile cognitive. Receptorii D1 din cortexul prefrontal importanţi pentru cogniţie. Receptorii D1 mediază eliberarea de acetilcolină în diferite regiuni ale creierului, în special incluzând hipocampul, iar receptorii D1 de pe spinii dendritici ai neuronilor corticali sunt critici pentru memoria intactă de lucru, atenţie şi funcţiuni executive. Timp de mulţi ani, s-a încercat modularea semnalizării dopaminei în tulburările dopaminergice ale SNC cu agonişti ai receptorilor D1 direcţi, dar diferiţi agenţi agonişti D1 au obţinut un succes foarte limitat, deoarece lipsa eficacităţii, siguranţei, tolerabilităţii, incluzând efectele adverse deosebit de inacceptabile, au limitat utilitatea acestor agenţi. În plus, agoniştii D1 au curbe de răspuns la doză în formă de clopot pe criteriile finale cognitive, ceea ce complică şi confundă utilizarea clinică. Astfel, încercările anterioare de a dezvolta agonişti direcţi ai receptorilor D1 utili din punct de vedere clinic au fost în mare parte nereuşite din cauza desensibilizării receptorilor, a proprietăţilor ADME/PK slabe şi a efectelor secundare de limitare a dozei, cum ar fi hipotensiunea arterială. Terapiile cu dopamină cu acţiune directă sunt, de asemenea, limitate ca eficacitate, datorită, în parte, gradului de afectare a cogniţiei, riscului de convulsii şi dezvoltării toleranţei, care sunt asociate cu dozele mari. Astfel, rămâne o nevoie semnificativă nesatisfăcută de tratamente sigure, eficiente şi tolerabile clinic pentru boala Parkinson şi pentru alte tulburări dopaminergice ale SNC.

LY3154207 este un modulator alosteric pozitiv al receptorului D1 de dopamină (D1 PAM) şi reprezintă un potenţial tratament principal pentru demenţe şi alte tulburări dopaminergice ale SNC. LY3154207 (Nr. de identificare CAS 1638667-79-4) poate fi descris chimic ca 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]etanonă şi poate fi reprezentat structural ca:

Formele utile de LY3154207 includ o formă cristalină (a se vedea WO 2017/070068) şi o formă co-cristalină care conţine 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]etanonă şi acid 4-hidroxibenzoic (Nr. de identificare CAS 1638669-32-5) (a se vedea WO 2014/193781). Ca modulator alosteric pozitiv, numit şi „potenţiator» al subtipului D1 al receptorului de dopamină, LY3154207 este foarte selectiv pentru D1. LY3154207 prezintă un agonism direct foarte slab al receptorului D1 şi este activ numai în prezenţa dopaminei şi se crede că este dependent de tonusul endogen şi este supus unei retroinhibiţii normale. Astfel, LY3154207 reprezintă un agent farmacologic inovator şi o abordare pentru modularea căilor de semnalizare D1 în BP, BA şi alte tulburări dopaminergice ale SNC în care semnalizarea D1 poate fi deficitară.

LY3154207 are un mecanism de acţiune care diferă de alţi agenţi dopaminergici, cum ar fi agoniştii direcţi ai receptorilor D1. LY3154207 se leagă de un situs de legare alosteric nou-descoperit pe bucla intracelulară 2 a receptorului D1, unde creşte afinitatea dopaminei pentru receptorul D1. O căutare în literatura de specialitate de până la momentul de faţă sugerează că nu au fost publicate studii clinice la om pentru niciun agent D1 PAM. Datorită complexităţii semnalizării dopaminergice în fiziologia normală şi în afecţiunea clinică, precum şi a lipsei de îndrumare farmacologică clinică din partea agoniştilor ortosterici D1, rămâne o nevoie importantă nesatisfăcută de schemele de dozare clinică a D1 PAM-urilor. În particular, rămâne o nevoie nesatisfăcută de scheme clinice de dozare a LY3154207 care oferă un profil combinat de efecte farmacologice eficiente, sigure şi tolerabile clinic, pentru utilizarea în tratamentul BP, BA şi a altor tulburări dopaminergice ale SNC.

Invenţia actuală furnizează scheme clinice terapeutice de dozare a LY3154207 şi/sau a compoziţiilor sale farmaceutice, pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor dopaminergice ale sistemului nervos central. O tulburare dopaminergică a sistemului nervos central, aşa cum este definită în prezentul document, este una selectată din grupul care constă din demenţa cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, tulburările de somn, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburările de dispoziţie, letargia, apatia şi tulburările de dependenţă. În schemele de dozare ale invenţiei actuale şi aşa cum sunt utilizate în prezentul document, LY3154207 este 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]etanonă sub orice formă şi include forme cristaline şi co-cristaline ale acesteia, în special forma co-cristalină a acidului benzoic şi/sau compoziţii farmaceutice care conţin aceşti agenţi. Invenţia actuală furnizează o compoziţie de utilizat într-o metodă de utilizare a LY3154207 în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică. Invenţia actuală oferă, de asemenea, o compoziţie de utilizat într-o metodă de utilizare a LY3154207 în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

LY3154207 şi un compus D1 PAM înrudit, denumit în prezentul document DPTQ, au fost studiate pe primate şi/sau studii de fază I cu subiecţi umani pe voluntari sănătoşi şi pacienţi cu BP, iar LY3154207 a intrat într-un studiu clinic de fază II pentru demenţa bolii Parkinson (denumit PRESENCE, NCT03305809). Studiile incluzând cele descrise în exemplul 1 (studii clinice de fază I privind LY3154207) şi exemplul 2 (memoria spaţială de lucru la maimuţa rhesus adultă) au condus la conceptul că LY3154207, atunci când este utilizat în conformitate cu schemele de dozare din invenţia actuală, poate induce o îmbunătăţire surprinzător de marcată a semnelor şi simptomelor tulburărilor dopaminergice ale SNC, cum ar fi tratamentul demenţei BP sau BA, îmbunătăţirea cognitivă şi/sau reglarea somnului sau a apetitului. Astfel, atunci când este utilizat în conformitate cu prezentele scheme de dozare, LY3154207 oferă un mijloc de a îmbunătăţi semnalizarea D1 a dopaminei într-o manieră care se crede că furnizează un regim terapeutic eficient, sigur şi tolerabil clinic, într-o varietate de tulburări dopaminergice ale SNC.

Schemele de dozare din invenţia actuală încorporează o compoziţie pentru utilizarea în metode care oferă avantaje surprinzătoare şi imprevizibile. În special, pacienţii cu SNC dopaminergic au nevoie să evite niveluri semnificative de risc de insomnie, agitaţie şi/sau efecte cardiovasculare nedorite, cum ar fi creşteri ale pulsului şi tensiunii arteriale, având nevoie în acelaşi timp de beneficiile activităţilor avantajoase ale LY3154207, cum ar fi vigilenţa, reglarea apetitului şi/sau efectele pro-cognitive sau de control motric. În mod neaşteptat, s-a descoperit că efectele utile clinic şi de dorit ale LY3154207 în tulburările dopaminergice ale SNC, cum ar fi efectele pro-cognitive, restaurarea funcţiei motorii, reducerea poftei de mâncare şi vigilenţa sau starea de veghe, pot fi de fapt separate de anumite efecte nedorite prin utilizarea schemelor de dozare clinică din invenţia actuală.

Astfel, invenţia actuală prevede anumite scheme clinice de dozare pentru administrarea zilnică a LY3154207 astfel încât pacientul cu tulburare dopaminergică a sistemului nervos central va beneficia de ameliorarea semnelor şi simptomelor tulburării dopaminergice a sistemului nervos central, evitând în acelaşi timp alte efecte ale D1 PAM care ar înlocui aceste beneficii clinice. În plus, invenţia actuală prevede administrarea zilnică cronică a LY3154207 astfel încât pacientul cu tulburare dopaminergică a sistemului nervos central va putea să utilizeze în continuare doze mai mici sau mai mari de LY3154207 în cadrul schemelor din invenţia actuală, pentru a se obţine o ameliorare simptomatică eficientă pentru pacientul respectiv, evitând în acelaşi timp efectele nedorite.

De exemplu, pacienţii pot beneficia de o schemă de dozare conform invenţiei actuale în care efectele de veghe şi/sau de reducere a apetitului pot fi maximizate prin utilizarea unor doze mai mari, de până la 75 mg de LY3154207 pe zi. Într-un alt exemplu de realizare, schema cu doză mică de până la 15 mg de LY3154207 pe zi le oferă pacienţilor un mijloc de a beneficia de efecte cognitive sporite fără a experimenta, în acelaşi timp, stimularea excesivă a trezirii, agitaţie şi/sau pierderea nedorită a poftei de mâncare. În general, schemele de dozare din invenţia actuală le oferă pacienţilor mijloacele necesare pentru a beneficia de activitatea D1 PAM, evitând în acelaşi timp anumite activităţi cardiovasculare adverse nedorite care au fost observate clinic şi pot reprezenta farmacologia ţintită pentru D1 PAM la nivel de clasă. Mai mult, schemele de dozare din invenţia actuală oferă un mijloc de tratare a pacienţilor cu tulburări dopaminergice ale SNC, reducând în acelaşi timp riscul de interacţiuni medicament-medicament cu inhibitori ai Cyp3A4.

În consecinţă, invenţia actuală furnizează scheme de dozare pentru administrarea zilnică orală de LY3154207 unui pacient care suferă de o tulburare dopaminergică a sistemului nervos central utilizând anumite doze speciale de LY3154207 care sunt descrise în detaliu mai jos.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze pe zi, selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este selectată din grupul care constă din demenţa cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este selectată din grupul care constă din demenţa cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este selectată din grupul care constă din demenţa cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este selectată din grupul care constă din demenţa cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 0,5 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 1 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 2 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 3 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 5 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 10 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 15 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 20 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 30 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 50 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 75 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţiile sale farmaceutice.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul îndeplineşte criteriile MDS revizuite pentru BP şi demenţă uşoară până la moderată, aşa cum este definită printr-o scădere a funcţiei cognitive cu un scor MoCA între 10 şi 23.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al bolii Alzheimer la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al bolii Alzheimer la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al bolii Alzheimer la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al bolii Alzheimer la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de inducere a scăderii în greutate la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de inducere a scăderii în greutate la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de inducere a scăderii în greutate la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 pentru utilizarea într-o metodă de inducere a scăderii în greutate la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3151944 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3151944 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3151944 pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3151944 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a uneia sau mai multor doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg pe zi, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a uneia sau mai multor doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg pe zi, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea cronică la respectivul pacient a uneia sau mai multor doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg pe zi, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea cronică la respectivul pacient a uneia sau mai multor doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg pe zi, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea cronică la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este selectată din grupul care constă din demenţă cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţă vasculară, schizofrenie, ADHD, depresie, autism, durere miofascială cronică, fibromialgie, afecţiuni cu deficit cognitiv, somnolenţă excesivă în timpul zilei, narcolepsie, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziuni cerebrale traumatice, encefalopatie traumatică cronică, obezitate şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 0,5 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 1 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 2 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 3 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 5 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 10 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 15 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 20 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 30 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 50 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 75 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este boala Parkinson.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, în care pacientul îndeplineşte criteriile MDS revizuite pentru BP şi demenţă uşoară până la moderată, aşa cum este definită printr-o scădere a funcţiei cognitive cu un scor MoCA între 10 şi 23.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este boala Alzheimer.

Într-un exemplu de realizare preferat, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în conformitate cu exemplele de realizare de mai sus, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este obezitatea.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze pe zi, selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este selectată din grupul care constă din demenţa cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este selectată din grupul care constă din demenţa cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central dopaminergic este selectată din grupul care constă din demenţa cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central menţionată este selectată din grupul care constă din demenţa cu corpi Lewy (DCL), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţa vasculară, schizofrenia, ADHD, depresia, autismul, durerea miofascială cronică, fibromialgia, afecţiunile cu deficit cognitiv, somnolenţa excesivă în timpul zilei, narcolepsia, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziunile cerebrale traumatice, encefalopatia traumatică cronică, obezitatea şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 0,5 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 1 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 2 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 3 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 5 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 10 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 15 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 20 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 30 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 50 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea într-o metodă de tratament al unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de 75 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul îndeplineşte criteriile MDS revizuite pentru BP şi demenţă uşoară până la moderată, aşa cum este definită printr-o scădere a funcţiei cognitive cu un scor MoCA între 10 şi 23.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul bolii Parkinson la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul bolii Alzheimer la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul bolii Alzheimer la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul bolii Alzheimer la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în tratamentul bolii Alzheimer la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în inducerea scăderii în greutate la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în inducerea scăderii în greutate la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 15 mg, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în inducerea scăderii în greutate la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze zilnice selectate din grupul care constă din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia actuală furnizează LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică pentru utilizarea în inducerea scăderii în greutate la un pacient, care conţine administrarea cronică zilnică la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

Aşa cum sunt utilizaţi mai sus şi pe parcursul descrierii invenţiei, se va înţelege că următorii termeni, cu excepţia cazului în care se indică altfel, au următoarele semnificaţii:

Un „purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic» este un mediu general acceptat în domeniu pentru livrarea de agenţi biologici activi către mamifere, de exemplu, oameni.

O „doză» se referă la o cantitate predeterminată sau la o doză unitară de LY3154207 calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit la un pacient. Aşa cum este utilizat în prezentul documentprezentul document, „mg» se referă la miligram. Aşa cum sunt utilizate în prezentul document, intervalele de dozare şi dozele furnizate de LY3154207 reprezintă greutatea ingredientului farmaceutic activ, 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]etanonă, indiferent de forma în care este furnizat, cum ar fi bază liberă, o formă co-cristalină sau orice altă compoziţie sau formă. De preferinţă, dozele unitare sunt compuse din 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]etanonă şi acid 4-hidroxibenzoic sub formă co-cristalină. Termenul „aproximativ», aşa cum este utilizat aici, înseamnă în vecinătatea rezonabilă a valorii numerice declarate, cum ar fi plus sau minus 10 % din valoarea numerică declarată.

Metodele de realizare şi formulare ale LY3154207 şi/sau 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)etan-1-onă sunt cunoscute în domeniu şi expuse de exemplu în WO 2014/193781 şi/sau WO 2017/070068. Metodele de preparare a LY3154207 şi a co-cristalelor sale, precum şi anumite formulări şi forme de dozare ale acestora, sunt cunoscute specialiştilor în domeniu şi sunt descrise în WO 2014193781 şi/sau WO 2017/070068. WO 2014/193781 dezvăluie anumiţi compuşi 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il ca modulatori alosterici pozitivi (PAM) ai receptorului 1 de dopamină (D1), inclusiv 2-(2,6-dichlorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroisochinolin-2(1H)-il]etanonă şi o formă co-cristalină care conţine 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]etanonă şi acid 4-hidroxibenzoic şi compoziţii ale acestora. WO 2017/070068 dezvăluie 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]etanonă cristalină. LY3154207 este formulată, de preferinţă, sub formă de compoziţie farmaceutică administrată pe orice cale care face compusul biodisponibil, incluzând pe cale orală, intravenoasă şi transdermică. Cel mai preferabil, astfel de compoziţii farmaceutice sunt pentru administrare orală. LY3154207 poate fi administrat singur sau sub forma unei compoziţii farmaceutice cu purtători, diluanţi sau excipienţi acceptabili farmaceutic. Pe parcursul descrierii, unde compoziţiile sunt descrise ca având, incluzând sau conţinând componente specifice, se are în vedere că respectivele compoziţii constau, de asemenea, în esenţă din sau constau din componentele expuse. Astfel de compoziţii farmaceutice şi procedee de obţinere a acestora sunt cunoscute în domeniu (A se vedea, de exemplu, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012). Într-o formulare, LY3154207 este de obicei amestecată cu un excipient, diluată de un excipient sau inclusă într-un purtător, care poate fi sub formă de capsulă, pliculeţ, hârtie sau alt recipient. Când excipientul serveşte ca diluant, acesta poate fi un material solid, semisolid sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, formulările pot fi sub formă de tablete, pastile, pulberi, drajeuri, pliculeţe, caşete, elixiruri, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca solid sau în mediu lichid), unguente care conţin, de exemplu, până la 10 % în greutate din compusul activ, capsule gelatinoase moi şi dure, geluri, supozitoare, soluţii sterile injectabile şi pulberi sterile ambalate. Câteva exemple de excipienţi adecvaţi includ lactoză, dextroză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidon, gumă arabică, fosfat de calciu, alginaţi, tragacant, gelatină, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă, sirop şi metil celuloză. Formulările pot include suplimentar: agenţi de lubrifiere, cum ar fi talc, stearat de magneziu şi ulei mineral; agenţi de umectare; agenţi de emulsionare şi suspendare; agenţi de conservare, cum ar fi metil- şi propilhidroxibenzoaţi; agenţi de îndulcire; şi agenţi aromatizanţi. Compuşii invenţiei pot fi formulaţi astfel încât să asigure o eliberare rapidă, susţinută sau întârziată a ingredientului activ după administrarea către pacient, prin utilizarea procedurilor cunoscute în domeniu. Un specialist în domeniul pregătirii formulărilor poate selecta cu uşurinţă forma şi modul de administrare adecvat în funcţie de caracteristicile particulare ale compusului şi/sau formei selectate, tulburarea sau afecţiunea de tratat, stadiul tulburării sau afecţiunii şi alte circumstanţe relevante. Tabelul de mai jos oferă exemple de forme de dozare unitare selectate, furnizate sub formă de tablete pentru administrare orală în conformitate cu schemele de dozare din invenţia actuală. Specialiştii în domeniu pot utiliza aceste exemple, împreună cu metodele de formulare deja cunoscute, pentru a furniza formulări suplimentare şi/sau forme de dozare unitare.

Doză unitară (mg LY3154207, ingredient activ) 1 3 5 10 25 30 50 75 Componentă mg mg mg mg mg mg mg mg Co-cristal de acid LY3154207-benzoic (mg) 1,3 3,9 6,5 13,1 32,7 39,2 65,3 98 Celuloză microcristalină 116,8 112,3 109,7 126,4 81,1 142,8 162,2 243,3 Croscarmeloză de sodiu 6,3 6,3 6,3 7,5 6,3 10 12,5 18,8 Fumarat de stearil de sodiu 0,6 2,5 2,5 3 2,5 4 5 7,5 Dioxid de siliciu, 0 0 0 0 2,5 4 5 7,5 Greutatea comprimatului de bază (mg): 125 125 125 150 125 200 250 375 Înveliş: 4 5 5 6 5 8 10 15

Dozele unitare sunt formulate precum compoziţii farmaceutice administrate pe orice cale ce face compusul biodisponibil, de preferinţă aceste compoziţii sunt pentru administrare orală. Termenul „administrare», aşa cum este utilizat aici, include situaţiile în care pacientul autoadministrează LY3154207 şi/sau în care LY3154207 este administrat de o altă persoană şi/sau în care pacientul este instruit şi/sau îndrumat să consume LY3154207 în conformitate cu o anumită schemă. De preferinţă, LY3154207 este administrat dimineaţa. De preferinţă, dozele unitare de LY3154207 indicate sunt administrate o dată pe zi, după cum indică utilizarea termenului „pe zi». De preferinţă, LY3154207 este luat zilnic. Aşa cum este utilizată aici, „administrarea zilnică» include administrarea de LY3154207 ca schemă specifică de tratament menită să asigure efectul benefic din administrarea pe termen lung şi regulată a LY3154207 la dozele specificate. În special, „administrarea zilnică» include administrarea în fiecare zi consecutiv timp de cel puţin douăzeci şi una de zile la rând sau atâta timp cât este necesar pentru a preveni semnele şi simptomele pacienţilor cu o tulburare dopaminergică a SNC. Dacă un pacient ratează ocazional o zi, atunci pacientul poate relua pur şi simplu administrarea în ziua următoare specificată pentru administrare, iar o astfel de situaţie ar continua să reprezinte „administrare zilnică». Aşa cum este utilizat aici, „zilnic» înseamnă că LY3154207 este administrat o dată la fiecare perioadă de 24 de ore sau o dată în fiecare zi calendaristică. Aşa cum este utilizat aici, „zilnic» înseamnă că LY3154207 este administrat în mod continuu şi consecutiv, în cazul în care administrarea, aşa cum este utilizată aici, include atât cazul în care pacientul administrează dozele, şi/sau cazul în care pacientul este instruit să administreze dozele ca parte a unei scheme de tratament. În cazul în care metodele sunt descrise ca având, incluzând sau conţinând etape specifice de proces, procesele constau, de asemenea, în esenţă din sau constau din etapele de prelucrare expuse. Mai mult, ar trebui să se înţeleagă că ordinea etapelor sau ordinea pentru efectuarea anumitor acţiuni este irelevantă atâta timp cât invenţia rămâne operabilă. Mai mult, se pot efectua simultan două sau mai multe etape sau acţiuni.

Aşa cum este utilizat aici, termenul „pacient» se referă la o fiinţă umană, iar pacienţii care urmează să fie trataţi prin prezentele scheme de dozare sunt pacienţi cu tulburări dopaminergice ale SNC şi, ca atare, au în comun aspecte etiopatologice, în care se cunoaşte faptul că tulburările semnalizării dopaminei contribuie la aceste afecţiuni. Aşa cum sunt utilizate în prezentul document, tulburările dopaminergice ale SNC includ, dar nu se limitează la, boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţă cu corpi Lewy (DCL), demenţă vasculară, schizofrenie, ADHD, depresie, autism, durerea miofascială cronică, fibromialgie, afecţiuni cu deficit cognitiv, tulburări de somn, somnolenţă excesivă în timpul zilei, narcolepsie, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziuni cerebrale traumatice, encefalopatie traumatică cronică, obezitate şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă. Identificarea pacienţilor cu aceste tulburări dopaminergice ale SNC poate fi realizată prin metode consacrate cunoscute specialiştilor în domeniu.

În exemplele de realizare ale invenţiei, un pacient este o fiinţă umană care a fost diagnosticată ca având un risc, o afecţiune sau o tulburare medicală, cum ar fi o tulburare dopaminergică a SNC, care are nevoie de tratament cu o schemă de dozare descrisă în prezentul document. În acele cazuri în care afecţiunile care pot fi tratate prin metodele invenţiei actuale sunt cunoscute prin clasificări consacrate şi acceptate, cum ar fi BA, BP, DCL, clasificările acestora pot fi găsite în diverse texte medicale cunoscute. De exemplu, în prezent, a 5-a ediţie a Manualului de diagnostic şi clasificare statistică a tulburărilor mintale (DSM-5), furnizează un instrument de diagnostic pentru identificarea multora dintre tulburările descrise aici. De asemenea, Clasificarea statistică internaţională a bolilor, a zecea revizuire (ICD-10), oferă clasificări pentru multe dintre tulburările descrise în prezentul document. Persoana de specialitate în domeniu va recunoaşte că există nomenclaturi, nosologii şi sisteme de clasificare alternative pentru tulburările descrise în prezentul document, incluzând cele descrise în DSM-5 şi ICD-10, şi că terminologia şi sistemele de clasificare evoluează odată cu progresul ştiinţific medical. Deficitul cognitiv la subiecţii cu boala Parkinson este denumit în mod obişnuit tulburare neurocognitivă. Criteriile de diagnostic din DSM-5 (a 5-a ediţie a Manualului de diagnostic şi clasificare statistică a tulburărilor mintale) descriu dovezi ale declinului cognitiv semnificativ faţă de un nivel anterior de performanţă (preocuparea individului sau a informatorului documentată prin teste neuropsihologice), iar deficitele cognitive pot sau nu să interfereze cu independenţa în activităţile de zi cu zi. Aceasta este calificată drept tulburare neurocognitivă majoră sau uşoară. „Pierderea în greutate», aşa cum este utilizată aici, se referă la o reducere a greutăţii corporale şi/sau la gestionarea cronică a greutăţii în care tratamentul promovează menţinerea greutăţii corporale într-un interval dorit.

Termenii „tratament» şi „tratare» sunt intenţionaţi să se refere la toate procesele în care poate exista o încetinire, o întrerupere, o încetare, un control sau o oprire a progresiei unei tulburări existente şi/sau a simptomelor acesteia, dar nu indică în mod necesar o eliminare totală a tuturor simptomelor.

Diagnosticianul curant, ca persoană specializată în domeniu, poate determina cu uşurinţă doza aleasă dintre schemele de dozare furnizate în prezentul document prin observarea rezultatelor obţinute din tratament. La determinarea unei doze specifice de LY3154207 din schemele de dozare conform invenţiei actuale, sunt luaţi în considerare o serie de factori, incluzând, dar fără a se limita la, tulburarea dopaminergică a SNC de care suferă pacientul, greutatea, vârsta şi starea generală de sănătate a pacientului; gradul de implicare sau gravitatea tulburării; răspunsul pacientului individual; utilizarea altor medicamente concomitente; şi alte circumstanţe relevante.

O schemă de dozare conform invenţiei actuale poate fi utilizată în combinaţie cu alte medicamente care sunt utilizate în tratamentul/prevenirea/suprimarea sau ameliorarea unei tulburări dopaminergice a SNC. Astfel de alte medicamente pot fi administrate, pe o cale şi într-o cantitate uzuală, prin urmare, în mod contemporan sau secvenţial cu LY3154207. De exemplu, alte ingrediente active eficiente în tratamentul bolii Parkinson care pot fi combinate cu LY3154207, includ, dar nu se limitează la: (a) precursori ai dopaminei, cum ar fi levodopa; melevodopa şi etilevodopa; şi (b) agonişti ai dopaminei, incluzând pramipexol, ropinirol, apomorfină, rotigotină, bromocriptină, cabergolină şi pergolidă.

Scurtă descriere a ilustraţiilor

Figura 1: Proiectul studiului HBEA, un studiu cu doză unică ascendentă a unui modulator alosteric pozitiv al receptorului D1 LY3154207 la voluntari sănătoşi.

"Evaluarea siguranţei finalizată după fiecare nivel de doză înainte de creştere.

bCreşterea dozei a fost întreruptă la 200 mg din cauza efectelor cardiovasculare.

LCR = lichid cefalorahidian; LY = LY3154207; PBO = placebo; PK = farmacocinetic.

Figura 2: HBEB, un studiu de fază 1, cu doză unică, randomizat, controlat cu placebo, cu 4 perioade, studiu încrucişat incomplet, la subiecţi sănătoşi de sex masculin privaţi de somn (n = 17). Efectele unei doze unice de LY3154207 asupra stării de veghe, măsurate prin testul de latenţă multiplă a somnului (MSLT) la subiecţii sănătoşi de sex masculin privaţi de somn. Latenţa somnului este timpul de la începutul MSLT până la prima detectare a somnului (minute). Dacă un subiect nu a dormit în timpul perioadei MSLT, a fost înregistrată o latenţă de somn de 20 de minute. IÎ = interval de încredere; LS = cele mai mici pătrate; MSLT = test de latenţă multiplă a somnului.

Figura 3: Proiectarea studiului HBEC, un studiu cu doză crescătoare multiplă de LY3154207, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză crescătoare multiplă, cu grupuri paralele, pe subiecţi sănătoşi (partea A) şi pe participanţi cu BP (partea B) care au primit doze zilnice unice de LY3154207 (15, 30, 75 sau 150 mg în partea A şi până la 75 mg în partea B) sau placebo timp de 14 zile. aFiecare cohortă de creştere a dozei a început numai după revizuirea datelor de siguranţă până cel puţin în ziua 7 din cohorta anterioară. bParticipanţii cu BP din cohorta 6 au primit doze titrate pentru a determina efectul acestui program de dozare (adică zilele 1-3: 15 mg; zilele 4-6: 30 mg; şi zilele 7-14: 75 mg) asupra efectelor cardiovasculare. Notă: Toate cohortele au fost dozate timp de 14 zile. CRU = unitate de cercetare clinică; LY = LY3154207; PBO = placebo; BP = Boala Parkinson; R = randomizat.

Figura 4: Studiul HBEC, simptome motorii la pacienţii cu BP în tratament de 14 zile cu LY3154207. Participanţii cu BP, trataţi cu LY3154207, subscoruri de examinare motorie, comparativ cu cei trataţi cu placebo, măsurate prin MDS-UPDRS Partea III. Cohorta 5 (LY 75 mg), cohorta 6 (titrare LY 75 mg) (Participanţii cu BP din cohorta 6 au primit 15 mg în zilele 1-3 şi 30 mg în zilele 4-6), cohorta 5/6 (PBO).

Figura 5: Memoria spaţială de lucru la maimuţa rhesus adultă: Administrarea acută a vehiculului, date pentru un grup de 10 animale, vehicul dat în ziua 1.

Figura 6: Memoria spaţială de lucru la maimuţa rhesus adultă: Administrarea acută de DPTQ la 2,5 mg/kg.

Figura 7: Memoria spaţială de lucru la maimuţa rhesus adultă: Efectul repetării dozei DPTQ de 2,5 mg/kg în ziua 5.

Figura 8: Memoria spaţială de lucru la maimuţa rhesus adultă: Efectul DPTQ atunci când este administrat la o doză mică de 0,1 mg/kg.

Figura 9: Memoria spaţială de lucru la maimuţa rhesus adultă: Efectul unei doze de 1,0 mg/kg DPTQ asupra memoriei spaţiale de lucru.

Exemplul 1: Studii clinice de fază I ale LY3154207

LY3154207 se află în prezent în faza 2 pentru cogniţie în demenţele cu corpi Lewy (NCT03305809). Datele anterioare din 3 studii clinice farmacologice finalizate de fază I ale LY3154207, Studiile HBEA, HBEB şi HBEC, oferă dovezi ale conceptului de utilizare a LY3154207 în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care conţine administrarea la respectivul pacient a unei doze de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică.

HBEA este un studiu cu doză unică ascendentă a unui modulator alosteric pozitiv al receptorului D1 LY3154207 la voluntari sănătoşi. Studiul HBEA îşi propune să determine siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica (PK) periferică şi centrală a dozelor unice crescătoare de LY3154207 la subiecţii sănătoşi. Studiul HBEB îşi propune să evalueze efectul LY3154207 cu doză unică asupra latenţei somnului la subiecţii sănătoşi de sex masculin privaţi de somn, măsurat printr-un test de latenţă multiplă a somnului (MSLT). HBEA a fost un studiu de fază 1, în 2 părţi, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la femei sau bărbaţi sănătoşi. Partea A are un design încrucişat de 3 perioade cu 2 cohorte de creştere alternante, cu o singură doză, iar subiecţii au fost randomizaţi la LY3154207 (n = 6) sau placebo (n = 3) în fiecare cohortă în fiecare perioadă de dozare. Partea B are un proiect cu o singură perioadă, o singură doză, 2 cohorte cu eşantionare de lichid cefalorahidian (LCR), iar subiecţii au fost randomizaţi la LY3154207 (n = 8) sau placebo (n = 4) în fiecare cohortă. Proiectul studiului este prezentat în Figura 1.

HBEA Partea A - Studiu cu doză unică crescătoare (SAD)

Acesta este un design cu doză unică crescătoare (SAD), încrucişat, de fază 1, al LY3154207 la subiecţi sănătoşi, realizat în 2 cohorte alternative cu creşterea dozei. Subiecţilor li se administrează doze de 25 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg şi 200 mg sau placebo. Parametrii de siguranţă evaluaţi includ evenimente adverse (EA), laboratoare de siguranţă, semne vitale, monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (ABPM) şi electrocardiogramă (ECG). Subiecţii furnizează probe de sânge după dozare pentru a măsura concentraţiile plasmatice ale LY3154207 pentru evaluarea PK.

Optsprezece subiecţi înscrişi cu 17 subiecţi care au finalizat studiul. Subiecţii au avut o vârstă medie (SD) de 33,6 ani (13,0), 16 au fost bărbaţi (89 %) şi 16 albi (89 %). Un subiect s-a retras din cauza anxietăţii după o doză de 150 mg. Au apărut un total de 111 EA în urma tratamentului şi au fost în mare parte uşoare (101/111). Insomnia, scăderea poftei de mâncare, anxietatea, ameţelile, cefaleea, greaţa, durerile abdominale superioare şi disgeuzia au fost cele mai frecvente EA şi majoritatea (69/111) au apărut la doze ≥ 100 mg. Un semnal legat de doză pentru creşterea pulsului şi a tensiunii arteriale a apărut şi s-a rezolvat în 24 de ore. Cmax şi ASC au fost proporţionale cu doza administrată. Mediana tmax şi t1/2 au fost de aproximativ 2-3 şi, respectiv, 12 ore. Doza LY3154207 administrată excretată în urină a fost de 0,02 %. În intervalul de doze de 25-200 mg, LY3154207 demonstrează un profil de siguranţă acceptabil şi un profil PK liniar. Aceste date din faza 1 la voluntari sănătoşi sugerează că schemele de dozare din invenţia actuală pot asigura efecte de reducere a poftei de mâncare în tulburări dopaminergice ale sistemului nervos central sau subiecţi sănătoşi. Datele care indică un semnal legat de doză pentru creşterea pulsului şi a tensiunii arteriale indică, de asemenea, că schemele de dozare din invenţia actuală pot oferi o combinaţie îmbunătăţită de eficacitate, siguranţă şi tolerabilitate clinică pentru utilizarea LY3154207 care poate evita şi/sau minimiza aceste efecte nedorite. LY3154207 a fost bine tolerată, cu o creştere a EA asociate cu activarea centrală la doze ≥ 75 mg. În HBEA Partea A, evenimentele adverse legate de tratament (EA) au apărut în principal la doze ≥ 100 mg şi au fost în mare parte uşoare. În HBEA Partea B, EA legate de tratament au apărut doar la 75 mg (25 % dintre subiecţi) şi au fost toate uşoare: creşterea energiei, anxietate, scăderea poftei de mâncare şi ameţeli. Nu au apărut reacţii adverse grave sau severe. LY3154207 a produs o creştere în funcţie de doză la monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (ABPM), a tensiunii arteriale şi a frecvenţei pulsului, cu păstrarea ritmului diurn. Creşterile legate de doză ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice şi ale frecvenţei pulsului au fost observate de la ABPM, atingând un vârf între 4 şi 12 ore după doză şi rezolvându-se în cea mai mare parte în 24 de ore. Pe baza ABPM, estimările de 4 până la 8 ore ale diferenţei în mediile celor mai mici pătrate pentru LY3154207 200 mg faţă de placebo au fost de 32 de bătăi pe minut (bpm) pentru frecvenţa pulsului şi 14 mm Hg şi 10 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică şi, respectiv, diastolică. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul A.

Tabelul A

HBEA Partea A Placebo (N = 18) LY 25 mg (N = 6) LY 75 mg (N = 6) LY 100 mg (N = 8) LY 150 mg (N = 9) LY 200 mg (N = 6) EA legate de tratament, n (%) [evenimente] 5 (27,8) [6] 1 (16,7) [1] 4 (66,7) [8] 6 (75,0) [17] 8 (88,9) [34] 5 (83,3) [18] Insomniea 0 0 1 [1] 4 [4] 3 [3] 3 [3] Apetit alimentar scăzuta 1 [1] 0 1 [1] 1 [1] 3 [3] 2 [2] Anxietatea 0 0 0 2 [2] 3b [4] 1 [1] Ameţealăa 0 0 2 [2] 1 [1] 2 [2] 1 [1] Greaţăa 1 [1] 0 0 0 2 [2] 2 [2] Disgeuziea 0 0 0 2 [2] 2 [2] 0 Creştere de energiea 0 0 0 1 [1] 1 [1] 1 [1] Senzaţie de încălzirea 0 0 0 1 [1] 1 [1] 1 [1] Dureri de capa 0 0 1 [1] 0 2 [2] 0 aEA legate de tratament la ≥ 3 subiecţi. bUn subiect a întrerupt din cauza unui EA de anxietate după LY3154207 150 mg. EA = eveniment advers; LY = LY3154207.

Dozele de LY3154207 ≤ 75 mg au avut o siguranţă şi o tolerabilitate acceptabile. LY3154207 produs o creştere legată de doză a tensiunii arteriale şi a frecvenţei pulsului măsurată prin ABPM, cu păstrarea ritmului diurn.

HBEA Partea B - Lichidul cefalorahidian

HBEA Partea B este un studiu al lichidului cefalorahidian (LCR) şi al profilului plasmatic farmacocinetic (PK) după o doză unică de LY3154207 la voluntari sănătoşi. Obiectivul studiului este de a determina profilul LCR şi plasmatic PK al LY3154207 într-un studiu cu doză unică la voluntari sănătoşi. Acest studiu a constat din 2 cohorte într-un studiu cu doză unică, cu o singură perioadă, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele. Subiecţii au fost randomizaţi la 25 mg şi 75 mg şi au fost supuşi prelevării de probe de sânge şi LCR în serie la 2 ore înainte de doză şi 24 de ore după doză, pentru a măsura concentraţiile de LY3154207. Douăzeci şi patru de subiecţi s-au înscris şi toţi au finalizat studiul. Subiecţii au avut o vârstă medie (SD) de 29,4 ani (9,8) şi 22 au fost bărbaţi (92 %) şi 22 au fost albi (92 %). Concentraţiile de LY3154207 în LCR au fost detectabile până la 8 ore după o doză de 25 mg şi până la 24 de ore după o doză de 75 mg. La fiecare doză, aproximativ 1 % din expunerea totală la LY3154207 în plasmă a fost disponibilă în LCR. La 25 mg şi 75 mg, penetrarea centrală a LY3154207 a fost confirmată prin măsurarea LY3154207 în LCR, susţinând utilizarea acestuia în conformitate cu schemele de dozare din invenţia actuală în tulburările dopaminergice ale SNC. LY3154207 a demonstrat PK plasmatică liniară şi dovezi ale penetrării centrale. LY3154207 a arătat PK plasmatică liniară cu timpul median al concentraţiei maxime (tmax) de aproximativ 2-3 ore, timpul de înjumătăţire terminal (t1/2) de aproximativ 12 ore, clearance aparent (CL/F) de 19-25 l/oră în doze şi eliminare renală neglijabilă. Concentraţia maximă (Cmax) şi aria de sub curba concentraţie versus timp de la timpul 0 la infinit (ASC0-∞) au crescut proporţional cu doza LY3154207, de la 25 la 200 mg. În LCR, tmax median LY3154207 fost de 3-4 ore şi t1/2 a fost de 8 ore. Aproximativ 1 % din expunerea totală la LY3154207 în plasmă a fost disponibilă în LCR, cu un raport LCR/plasmă nelegată de 0,3. Penetrarea centrală a LY3154207 a fost astfel confirmată prin PK LCR la doze de 25 şi 75 mg de HBEA Partea B.

Studiu HBEB de fază I de latenţă a somnului la voluntari sănătoşi

Evenimente adverse activatoare dependente de doză au fost observate, de asemenea, într-un studiu cu doză unică crescătoare. Pentru a determina efectele unei singure doze de LY3154207, a fost studiată starea de veghe, măsurată prin testul latenţei multiple a somnului (MSLT) la subiecţi sănătoşi de sex masculin privaţi de somn. HBEB a fost un studiu de fază 1, cu doză unică, randomizat, controlat cu placebo, cu 4 perioade, încrucişat incomplet, la subiecţi sănătoşi de sex masculin privaţi de somn (n = 17). Subiecţii au fost randomizaţi pentru a primi o singură doză fie de placebo, LY3154207 15, 30 sau 75 mg (dublu-orb), fie de modafinil (control deschis). În fiecare perioadă, subiecţii au fost privaţi de somn timp de aproximativ 26 de ore înainte de dozare şi aproximativ 12 ore după dozare. MSLT a fost efectuat la fiecare 2 ore până la 10 ore după administrarea dozei. Analiza bazată pe măsuri repetate de model mixt a inclus tratamentul, perioada, timpul şi interacţiunea în funcţie de timp ca efecte fixe şi subiectul ca efect aleatoriu. Latenţa generală a somnului a fost media celor 4 latenţe de somn post-doză. Toţi subiecţii sunt randomizaţi să primească 4 din 5 tratamente disponibile cu doză unică (15, 30, 75 mg LY3154207, placebo sau modafinil 200 mg), toţi subiecţii primind placebo. Perioada de pauză este de cel puţin 7 zile. MSLT este evaluarea primară a stării de veghe. Rezultatele secundare includ scala de somnolenţă Karolinska (KSS), EEG şi o sarcină simplă de performanţă a reacţiei. Se recoltează probe de sânge pentru a măsura concentraţiile plasmatice de LY3154207 şi modafinil. Şaptesprezece subiecţi sunt înscrişi şi au primit cel puţin o doză de medicament de studiu, cu şaisprezece subiecţi care au finalizat toate cele 4 perioade ale studiului. Se observă o creştere dependentă de doză a MSLT cu diferenţa medie a celor mai mici pătrate (IÎ 95 %) comparativ cu placebo de 5,2 minute (3,3, 7,1) pentru 75 mg, 3,2 minute (1,4, 5,1) pentru 30 mg, 1,3 minute (-0,6, 3,2) pentru 15 mg, aşa cum se arată în Figura 2. LY3154207 a demonstrat, de asemenea, o creştere dependentă de doză a vigilenţei măsurate prin scala de somnolenţă Karolinska. PK este liniară, cu un Cmax şi t1/2 de aproximativ 3 şi 9 ore în intervalul de doze. Aceste rezultate sunt prezentate în Figura 2. LY3144207 creşte starea de veghe la voluntarii sănătoşi privaţi de somn, ceea ce oferă dovezi clinice umane ale implicării semnalizării receptorilor D1 şi promovarea trezirii rezultate, într-un studiu de fază 1 de latenţă a somnului (HBEB). Activitatea farmacodinamică centrală a fost astfel confirmată printr-o creştere dependentă de doză a stării de veghe. Studiul HBEB Faza I de latenţă a somnului la voluntari sănătoşi demonstrează că LY3154207 îmbunătăţeşte starea de veghe într-o manieră dependentă de doză la bărbaţii sănătoşi privaţi de somn, susţinând utilizarea LY3154207 în tulburările asociate cu somnolenţa excesivă în timpul zilei şi alte tulburări dopaminergice ale sistemului nervos central, în conformitate cu schemele de dozare din invenţia actuală.

HBEC, un studiu cu doze multiple crescătoare a LY3154207

În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doze multiple ascendente, cu grupuri paralele, HBEC, subiecţii sănătoşi (partea A) şi participanţii cu BP (partea B) au primit doze o dată pe zi de LY3154207 (15, 30, 75 sau 150 mg în partea A şi până la 75 mg în partea B) sau placebo timp de 14 zile, aşa cum este ilustrat în Figura 3.

Rezultatele studiului au inclus monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (ABPM) pe 24 de ore, evenimente adverse apărute în tratament (TEAE) şi evaluări PK atât la subiecţi sănătoşi, cât şi la participanţi cu BP, precum şi evaluări conform Movement Disorder Society-United Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) pentru a evalua impactul LY3154207 asupra funcţiei motorii la participanţii cu BP. Obiectivul a fost de a explora siguranţa, tolerabilitatea şi farmacocinetica (PK) administrării zilnice orale multiple a LY3154207 la subiecţii sănătoşi (partea A) şi la participanţii cu BP (partea B).

Studiu HBEC Partea A: Rezultate privind cogniţia, din faza 1 la voluntarii sănătoşi şi simptome motorii la pacienţii cu BP în tratamentul de 14 zile cu LY3154207

La subiecţii sănătoşi şi la participanţii cu BP, TEAE-urile au fost în mare parte uşoare, fără TEAE-uri severe sau grave sau TEAE-uri care să conducă la întreruperea tratamentului. La participanţii cu BP care au primit LY3154207, evenimentele adverse legate de tratament (EA) au fost durerea abdominală superioară (n = 1), halucinaţia vizuală (n = 1), cefaleea (n = 1) şi hipoestezia (n = 1). La subiecţii sănătoşi, incidenţa TEAE-urilor a arătat o creştere dependentă de doză după administrarea de doze multiple de LY3154207. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat LY3154207, EA obişnuite legate de tratament (în principal la doza de 150 mg) au fost insomnie (n = 4), ameţeli (n = 3), nervozitate (n = 3), palpitaţii (n = 3) şi greaţă (n = 2). La participanţii cu BP, efectele LY3154207 asupra semnelor vitale au fost mai puţin clare decât la subiecţii sănătoşi. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul B. Dozele multiple o dată pe zi de LY3154207 până la 150 mg la subiecţii sănătoşi şi până la 75 mg la participanţii cu BP au fost bine tolerate. Creşterea iniţială a TAS, TAD şi a frecvenţei pulsului observată la administrarea iniţială a LY3154207 a arătat acomodare cu dozarea repetată atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la participanţii cu BP, deşi efectul de acomodare a fost mai puţin notabil la participanţii cu BP. Proprietăţile PK ale LY3154207 au fost, în general, similare între subiecţii sănătoşi şi participanţii cu BP, deşi a fost observată o uşoară creştere a expunerii la LY3154207 la participanţii cu BP.

Tabelul B

Subiecţi sănătoşi Participanţi cu BP PBO (N = 12) LY 15 mg (N = 9) LY 30 mg (N = 9) LY 75 mg (N = 9) LY 150 mg (N = 9) Total (N = 48) PBO (N = 8) LY 75 mg (N = 9) Titraţiea LY 75 mg (N = 8) Total (N = 25) Subiecţi cu ≥ 1 TEAE, n (%) 5 (41,7) 4 (44,4) 5 (55,6) 3 (33,3) 8 (88,9) 25 (52,1) 3 (37,5) 6 (66,7) 5 (62,5) 14 (56,0) Numărul de TEAE-uri 5 6 5 6 35 57 5 14 7 26 Uşoare 5 6 5 6 35 57 4 13 6 23 Moderate 0 0 0 0 0 0 1 1 1 3 a Participanţii cu BP au primit doze titrate: zilele 1-3: 15 mg; zilele 4-6: 30 mg; şi zilele 7-14: 75 mg. LY = LY3154207; PBO = placebo; BP = Boala Parkinson; TEAE = eveniment advers apărut în urma tratamentului.

Aşa cum se arată în Figura 4, participanţii cu BP trataţi cu LY3154207 au demonstrat o îmbunătăţire mai consistentă a subscorului examinării motorii decât cei trataţi cu placebo, măsurat prin MDS-UPDRS Partea III, sugerând eficacitatea potenţială pentru simptomele motorii în BP.

Parametrii PK ai LY3154207 la subiecţii sănătoşi şi la participanţii cu BP demonstrează creşteri dependente de doză ale expunerii şi acumulare minimă la administrarea repetată. Expunerea LY3154207 la subiecţi sănătoşi şi participanţi cu BP în ziua 14 după 75 mg LY3154207 arată creşteri ale Cmax şi ASC (0-24) de 25 % şi, respectiv, 42 %, la participanţii cu BP.

Tabelul C

Subiecţi sănătoşi (ziua 14) Participanţi cu BP (ziua 14) LY 15 mg (N = 9) LY 30 mg (N = 9) LY 75 mg (N = 9) LY 150 mg (N = 9) LY 75 mg (N = 8) Titrarea LY 75 mg (N = 8) Cmax, ng/ml 66,2 149 307 500 335 400 tmax, ore, valoare mediană 2,0 2,0 2,0 3,0 2,0 2,5 ASC(0-24), ng·h/ml 492 1240 2220 4350 3050 3680 CLss/F, L/h 30,5 24,2 33,8 34,5 24,6 20,4 RACmax b 1,18 1,12 1,13 0,92 1,05 NC RAASC(0-24) b 1,34 1,03 0,99 0,93 1,06 NC CLr, L/h NC 0,0036 0,0024 0,0034 NC NC

aParticipanţii cu BP au primit doze titrate: zilele 1-3: 15 mg; zilele 4-6: 30 mg; şi zilele 7-14: 75 mg. bRaportul de acumulare a fost Ziua 14:Ziua 1. Notă: Toate valorile raportate în tabel sunt medii geometrice, cu excepţia cazului în care se specifică altfel. ASC(0-24) = aria de sub curba concentraţie versus timp de la 0 la 24 de ore; CLr = clearance renal; CLss/F = clearance-ul total aparent al medicamentului la starea staţionară, calculat după administrarea extravasculară; Cmax = concentraţia maximă de medicament; LY = LY3154207; NC = necalculat; BP = Boala Parkinson; RA = rata de acumulare (ziua 14:ziua 1); tmax = timpul până la concentraţia maximă a medicamentului.

În testul de substituţie a cifrelor cu simboluri (DSST) - Toate braţele (incluzând placebo) se îmbunătăţesc în timp, cu cea mai mare îmbunătăţire faţă de momentul iniţial observată în evaluarea din ziua 13, sugerând că un efect de învăţare este încă prezent în ziua 13. Doza LY3154207 de 15 mg, cea mai mică doză de LY testată, a oferit în mod surprinzător cea mai mare modificare medie faţă de valoarea de referinţă în ambele momente de timp post-doză. Testul de învăţare verbală Hopkins (HVLT) a furnizat unele dovezi ale unei relaţii de răspuns la doză inversă, unde LY3154207 15 mg a dus la cea mai mare îmbunătăţire medie faţă de momentul iniţial. Aceste date din faza 1 la voluntari sănătoşi sugerează că schema de dozare cu doză mică, până la 15 mg doză totală maximă pe zi, poate oferi efecte pro-cognitive în tulburările dopaminergice ale sistemului nervos central sau subiecţii sănătoşi.

Abrevieri: ASC (0-24) = aria de sub curba concentraţie versus timp de la 0 la 24 de ore. AUC0-∞ = aria de sub curba concentraţie versus timp de la timpul 0 la infinit; IÎ = interval de încredere; CL/F = clearance aparent; CLr = clearance renal; CLss/F = clearance-ul total aparent al medicamentului la starea staţionară, calculat după administrarea extravasculară; Cmax = concentraţia maximă; tmax = timpul până la concentraţia maximă a medicamentului; LCR = lichid cefalorahidian; LS = cele mai mici pătrate; LY = LY3154207; MSLT = test de latenţă multiplă a somnului; PBO = placebo; PK = farmacocinetică; t1/2 = timpul de înjumătăţire terminal; tmax = timpul concentraţiei maxime. bpm = bătăi pe minut; TAD = tensiune arterială diastolică; TAS = tensiune arterială sistolică; LS = cele mai mici pătrate; LY = LY3154207; MDS-UPDRS = Movement Disorder Society - United Parkinson's Disease Rating Scale; NC = necalculat; BP = Boala Parkinson; RA = rata de acumulare (ziua 14:ziua 1); EA = eveniment advers; TEAE = eveniment advers apărut în urma tratamentului.

Exemplul 2: Memoria spaţială de lucru la maimuţa Rhesus adultă

S-a stabilit că funcţia cognitivă de bază a memoriei de lucru are o dependenţă puternică de semnalizarea receptorului D1 în cortexul prefrontal. În timp ce agoniştii D1 au prezentat probleme farmaceutice din cauza stimulării şi toleranţei excesive, modulatorii alosterici pozitivi (PAM) ai D1 pot fi promiţători în îmbunătăţirea selectivă a activităţii pertinente a D1 ca răspuns la dinamica spaţio-temporală a transmiterii dopaminei şi, prin urmare, pot evita aceste probleme. Compusul D1 PAM denumit DPTQ sau LY3151944, care este 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)etan-1-onă, este prezentat mai jos şi, în mod surprinzător, arată o îmbunătăţire susţinută a memoriei de lucru spaţiale la maimuţa rhesus adultă.

DPTQ a arătat o tendinţă de reducere a performanţei memoriei spaţiale de lucru la maimuţa macac rhesus la doze acute de 2,5 până la 10 mg/kg IM, dar a avut un efect redus în protejarea împotriva deficitelor cognitive induse de ketamină. Cu toate acestea, în ciuda acestei aparente lipse de efecte pro-cognitive acute, un efect surprinzător de consecvent şi semnificativ asupra performanţei a fost observat atunci când a fost testat în zilele următoare administrării. În mod specific, performanţa a fost substanţial afectată la 24 până la 48 de ore după injecţie, dar considerabil îmbunătăţită atunci când a fost testată la 96 până la 120 de ore mai târziu.

S-au efectuat studii pentru a evalua efectele dozelor mici de DPTQ în monoterapie la 0,1, 1,0 şi 10,0 mg/kg, precum şi efectele unei doze unice de 2,5 mg/kg repetate în momentul îmbunătăţirii cognitive întârziate. S-a observat că există un grad modest de dependenţă de doză în magnitudinea diminuării întârziate şi îmbunătăţirea cogniţiei, ceea ce poate oferi perspective critice pentru eficacitatea terapeutică. S-a descoperit că, atunci când doza de 2,5 mg/kg a fost repetată în momentul îmbunătăţirii, a putut fi invocat un deficit tranzitoriu care ulterior a dat naştere unei îmbunătăţiri prelungite a cogniţiei. Această constatare unică şi neaşteptată demonstrează impactul caracterului cronic şi al intermitenţei în administrarea repetată.

Prezentare experimentală: Un grup de animale în vârstă şi tinere au fost testate la o singură doză de 2,5 mg/kg, iar performanţa lor a fost urmărită zilnic în primele şase zile şi în zile alternative după aceea. Acest lucru s-a realizat pentru a stabili că putem repeta efectele pe care le-am observat anterior la cea mai mică doză posibilă. Efectele repetării acestei doze în ziua 5, la reperul de 120 de ore, au fost examinate pentru a determina dacă (i) o diminuare imediată a performanţei putea fi observată în continuare a doua zi şi (ii) dacă tratamentul putea obţine o îmbunătăţire relativ consecventă şi durabilă a performanţei în zilele următoare. Deoarece această doză a fost, de asemenea, capabilă să inducă un deficit de performanţă pe termen scurt, au fost examinate efectele administrărilor unice la doze mai mici de 0,1 şi 1,0 mg/kg.

Toate animalele erau macaci rhesus, cu excepţia unui macac cu coada scurtă (macaca arctoides). Detaliile demografice ale animalelor sunt furnizate cu fiecare set de rezultate. S-a dorit ca în fiecare studiu să fie prezentate animale mai tinere, însă s-a studiat o preponderenţă de animale în vârstă, iar femelele au depăşit masculii cu 2 sau 3 la unu. Sarcina de răspuns întârziat spaţial este stabilită ca unul dintre cele mai fiabile, sensibile şi valoroase modele în care se testează memoria de lucru spaţială la primate. Sarcina de răspuns întârziat spaţial este implementată rigid într-un format complet sistematic, care este uniform în cadrul şi între animale şi între studii. Sarcina de răspuns întârziat spaţial este concepută să normalizeze performanţa la animale, astfel încât toate să funcţioneze în mod normal la ~ 70 % corect. Sarcina de răspuns întârziat spaţial provoacă direct aceleaşi circuite ale memoriei spaţiale de lucru la primatele umane şi non-umane, incluzând cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul parietal posterior şi talamusul MD. Sarcina de răspuns întârziat spaţial este sensibilă la multiple manipulări neurofarmacologice, administrate local sau sistemic, incluzând agenţi dopaminergici, nicotinici, glutamatergici şi GABAergici. În această sarcină, una din mai multe locaţii de puţuri este alimentată cu mâncare sub privirea animalului şi apoi este acoperită cu plăci identice. Un obturator opac este apoi coborât pentru una din 5 întârzieri variabile şi apoi ridicat pentru a-i permite animalului să răspundă la una dintre locaţiile de puţuri pentru a recupera recompensa alimentară. Fiecare animal este stabilizat (65-75 % corect ± ≤ 2,5 %) înainte de a începe orice administrare, variind numărul de puţuri şi durata întârzierii. Fiecare sesiune de testare constă din 20 de încercări, câte 4 încercări la fiecare dintre cele 5 întârzieri (distribuite semi-aleatoriu) variind de la 0, 1, 2, 3 şi 4 N secunde, unde N este crescut de la 1 la 10 în conformitate cu capacitatea. Numărul de puţuri variază între 2 şi 7 şi, astfel, stabilitatea este obţinută prin variaţia treptată a numărului de puţuri şi a factorului N. Nivelul de referinţă iniţial este atins la dresajul iniţial şi este standardizat pe parcursul a douăzeci de sesiuni, după care un animal este supus de obicei unor teste regulate pentru a se asigura o linie de bază rezonabil de stabilă. Sunt necesare un minimum absolut de trei sesiuni de bază înainte de orice condiţie experimentală. Animalele nu sunt private de hrană, ci sunt recompensate pentru răspunsurile corecte cu recompensele cele mai preferate (cum ar fi stafide în iaurt, ursuleţi gumaţi şi migdale) şi apoi hrănite cu raţia normală de biscuiţi nutriţionali la scurt timp după testarea cognitivă.

DPTQ a fost formulat sub formă de suspensie în 20 % Captisol/PBS la pH8. A fost acordată o atenţie deosebită protejării compusului în sonicare şi s-a injectat (la un volum de 0,2 ml/kg) printr-un ac hipodermic 21G (pentru a evita blocajul) în gluteus maximus în termen de 2 ore de la formulare (păstrat la gheaţă). Vehiculul a fost păstrat la frigider în flacoane injectabile sterile timp de până la o lună. Animalele au fost complet aclimatizate la toate procedurile înainte de înscrierea în orice studiu. Acestea au fost repartizate pe baza pregătirii pentru studiu şi, după caz, repartizarea a fost semialeatorie între vehicul şi ramurile de tratament. Injecţiile IM au fost efectuate în cuşca animalelor cu 1 oră înainte de testarea cognitivă. Testarea se efectuează într-o cameră cu atenuare a sunetului, pe baza designului standard WGTA, în camere de proceduri dedicate, adiacente adăpostului pentru animale.

Efectele unei singure administrări de DPTQ au fost observate pe o perioadă de 14 zile. Dozele unice au fost testate iniţial la 2,5 mg/kg în comparaţie cu vehiculul şi aceleaşi date ale vehiculului sunt aplicabile în mod rezonabil testelor efectuate ulterior pentru doze unice de 0,1 şi 1,0 mg/kg DPTQ. Pentru cele două condiţii au fost utilizate valori de referinţă separate, dar cu suprapunere.

Datele privind vehiculul sunt prezentate în Figura 5 pentru un grup de 10 animale. Modificările de performanţă ale grupului au variat puţin faţă de momentul iniţial în următoarele două săptămâni, abaterea pentru media grupului ajungând la doar 5 %. Vehiculul administrat în ziua 1 nu produce modificări de lungă durată în performanţa cognitivă.

Figura 6 prezintă administrarea acută de DPTQ la 2,5 mg/kg. Datele de tratament sunt prezentate în Figura 6 pentru un grup de 9 animale. Nu s-a observat niciun efect imediat în ziua 1, dar o diminuare a performanţei a fost evidentă în ziua 2, care a devenit robustă în ziua 3 (ANOVA F[1,14] = 4,543, p = 0,051 faţă de valoarea iniţială). Această afectare aparentă a cogniţiei a fost urmată imediat de o îmbunătăţire susţinută a cogniţiei începând cu ziua 4 (ANOVA F[1,14] = 45,061, p < 0,001 comparativ cu valoarea iniţială). Dintre aceste 9 animale, 5 erau în vârstă şi 4 tinere. Prin combinarea scorurilor pentru zilele 4, 5 şi 6, am putut face o comparaţie între aceste două grupuri. Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă între cele două (ANOVA: F[1,22] = 0,066, p = 0,799). Nu a fost observat niciun efect acut al DPTQ, dar o deteriorare de aproape 10 % a devenit evidentă în ziua 3, urmată de o îmbunătăţire prelungită începând cu ziua 4, din nou la aproape 10 %.

De asemenea, au fost evaluate efectele administrării repetate de DPTQ în ziua 5 a perioadei observate de 14 zile. Figura 7 arată efectele repetării dozei de 2,5 mg/kg în ziua 5. În acest studiu, o doză de 2,5 mg/kg a fost administrată acut în ziua 1 (cu 1 oră înainte de testare) şi apoi în ziua 5 s-a administrat fie vehiculul, fie o doză suplimentară de 2,5 mg/kg (imediat după testare). Animalele au fost repartizate semi-aleatoriu pentru a primi mai întâi fie vehiculul, fie tratamentul, la repetarea administrării. Când s-au administrat iar 2,5 mg/kg ca a doua doză în ziua 5, am observat acum o a doua scădere ulterioară a performanţei în ziua 6 (Figura 7). Deşi performanţa nu a fost semnificativ sub nivelul iniţial de referinţă, aceasta a suferit o scădere substanţială faţă de îmbunătăţirea observată în cele două zile anterioare. Cu toate acestea, performanţa s-a recuperat în două zile (ANOVA ziua 4: F[1,10] = 15,564, p = 0,003) şi a părut să rămână ridicată pe parcursul săptămânii (ANOVA ziua 10; f[1,10] = 25,912, p < 0,001). Reducerea timpurie a performanţei a fost observată din nou în ziua 3, dar nu a fost semnificativă. După doza acută din ziua 1, scăderea a fost observată din nou în ziua 3, urmată de o revenire a îmbunătăţirii în ziua 4. Cu toate acestea, după repetarea dozei în ziua 5, există o scădere distinctivă a performanţei în ziua 6, care apoi lasă imediat locul îmbunătăţirii în săptămâna următoare.

Pentru a înţelege mai bine gama dinamică a acestor efecte, a fost evaluată administrarea DPTQ la o doză mică de 0,1 mg/kg. Figura 8 prezintă efectele DPTQ atunci când este administrat la o doză mică de 0,1 mg/kg. Nu s-a observat niciun semn de diminuare a performanţei, dar îmbunătăţirea observată a fost modestă. Este interesant faptul că, într-un grup de 10 animale, se observă absenţa oricărui deficit în a treia zi şi, în schimb, se observă semne ale unei creşteri modeste, care arată o anumită persistenţă pe parcursul perioadei de 2 săptămâni (Figura 8). Cu toate acestea, în ziua 4 s-a constatat o ameliorare semnificativă faţă de momentul iniţial (ANOVA: F[1,18] = 24,132, p < 0,001). În cadrul acestui grup au existat 6 animale în vârstă şi 4 animale tinere. Când scorurile acestora au fost comparate la nivel de zi, nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă între ele (ANOVA F[1,8] = 0,816, p = 0,393.

A fost evaluat efectul administrării DPTQ la o doză de 1,0 mg/kg asupra memoriei spaţiale de lucru. După cum se arată în Figura 9, deficitul timpuriu nu a fost evident, iar îmbunătăţirea pare a fi mai puternică decât în cazul dozei de 0,1 mg/kg şi a avut semnificaţie în ziua 5 (ANOVA F[1,14] = 22,449, p < 0,001). Acest grup include în prezent 6 animale în vârstă şi 2 animale tinere şi încă 2 animale tinere care nu finalizaseră încă studiul. Nu a fost observat niciun semn al vreunei diferenţe de scoruri între cele două grupe de vârstă.

Astfel, DPTQ la 1-10 mg/kg sau mai mic poate îmbunătăţi memoria spaţială de lucru (deoarece chiar şi cea mai mică doză studiată a arătat o îmbunătăţire semnificativă). În mod surprinzător, au fost observate efecte pro-cognitive la doze mici la maimuţă de 0,1 şi 1 mg/kg, IM. Dozele mai mari, de DPTQ de 2,5 mg/kg şi peste această valoare, au arătat o uşoară scădere a performanţei în primele 48 de ore, dar apoi un efect pozitiv susţinut care a durat cel puţin 14 zile. Aceste date oferă dovezi că DPTQ şi/sau LY3154207 pot îmbunătăţi performanţa cognitivă într-o manieră dependentă de timp la primate. Acest semnal de cogniţie la primate la 0,1 mg/kg (aproximativ echivalent cu 1 mg doză orală de LY3154207 la om) sugerează că DPTQ poate avea efecte pro-cognitive la doze mai mici, fără a observa dovezi ale pierderii iniţiale a eficacităţii, considerată a fi cauzată de supraactivare. Proiecţiile PK-BP estimează că doza de 1,0 mg/kg IM de DPTQ corespunde cu 10 mg de LY3154207 la om, iar doza de 2,5 mg/kg de DPTQ corespunde cu 25 mg de LY3154207 la om. Datele clinice de fază I pentru doza de 15 mg de LY3154207 au arătat, de asemenea, o tendinţă pentru efecte cognitive mai bune în sarcina DSST comparativ cu dozele mai mari.

Aceste date, atunci când sunt vizualizate împreună cu datele din studiile de fază I de mai sus, conduc la conceptul că schemele de dozare ale invenţiei actuale în intervalul de doze mici de 0,5 mg până la 15 mg pot oferi o îmbunătăţire eficientă a anumitor răspunsuri mediate de semnalizarea D1, cum ar fi efectele pro-cognitive, evitând în acelaşi timp nivelurile mai ridicate de stimulare observate la doze mai mari, cum ar fi 20 mg-75 mg, cum ar fi stimularea excesivă a trezirii care conduce la insomnie şi/sau anumite efecte cardiovasculare legate de doze nedorite, cum ar fi creşterea frecvenţei pulsului şi a tensiunii arteriale, precum şi un risc scăzut de interacţiuni medicamentoase cu inhibitorii Cyp3A4. În particular, s-a descoperit că programele de dozare ridicate de LY3154207, peste 75 mg pe zi, pot fi asociate cu insomnie şi agitaţie uşoară până la moderată şi/sau efecte cardiovasculare nedorite, unde dozele de peste 75 mg pot produce creşteri acute şi/sau persistente ale TA şi ale frecvenţei pulsului. În studiul HBEB, a existat un efect liniar şi dependent de doză asupra latenţei somnului, observat la dozele de 15 mg până la 75 mg la subiecţii sănătoşi privaţi de somn cărora li s-a administrat o singură doză de LY3154207. Evenimentele adverse activatoare, cum ar fi insomnia, sunt observate cu o creştere substanţială a frecvenţei peste doza de 75 mg de LY3154207. Astfel, în prezentele scheme de dozare, doza de 75 mg reprezintă o separare surprinzătoare şi imprevizibilă a efectelor dezirabile şi nedorite ale LY3154207.

Astfel, rezultatele combinate ale studiilor de faza I pe oameni şi pe primate au condus la conceptul invenţiei actuale care oferă scheme de dozare terapeutică clinică îmbunătăţite şi metode de utilizare ale LY3154207 şi/sau compoziţiilor sale farmaceutice pentru tratamentul tulburărilor dopaminergice ale sistemului nervos central. În special, administrarea zilnică de LY3154207 oferă un mijloc îmbunătăţit de reducere a semnelor şi simptomelor tulburărilor dopaminergice ale sistemului nervos central într-un mod avantajos din punct de vedere clinic, astfel încât se obţin semne şi simptome clinice de ameliorare sigure, tolerabile şi eficiente.

În particular, invenţia actuală oferă în plus metode de utilizare a unei scheme de administrare a dozelor mici, despre care se crede că promovează normalizarea semnalizării dopaminergice endogene în diferite stări de boală mediate de dopamină, cu o tendinţă mai mică pentru anumite efecte observate la doze mai mari, cum ar fi suprastimularea şi un potenţial mai mic de dezvoltare a toleranţei şi a efectelor adverse asociate cu agoniştii ortosterici D1. Ca urmare a acestui efect de normalizare, schemele clinice de dozare LY3154207 din invenţia actuală şi în special schema cu doze mici oferă mijloace îmbunătăţite pentru tratamentul unei game de deficite ale SNC mediate de dopamină, cu o combinaţie surprinzătoare şi neaşteptată de eficacitate, siguranţă şi tolerabilitate farmacologică umană clinică avantajoasă.

LY3154207 se află în prezent într-un studiu de fază 2 privind cogniţia în demenţele cu corpi Lewy (NCT03305809). Rezultatele acestui studiu clinic pot susţine în continuare avantajele surprinzătoare şi neaşteptate ale schemelor de dozare şi ale dozelor pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor dopaminergice ale SNC, cum ar fi DCL şi BP şi BA.

Exemplul 3: Protocol pentru un studiu al schemei de dozare în BP - Studiul HBEH, denumit şi „Prezenţă»

Mai jos este furnizat un protocol pentru un studiu al schemei de dozare în BP cu anumite doze ale schemelor de dozare din invenţia actuală. Specialistul în domeniu va fi capabil să aplice tehnicile acestui exemplu 3 şi alte dezvăluiri furnizate în prezentul document şi să realizeze studii similare cu doze şi scheme de dozare suplimentare ale invenţiei actuale.

Tratamentul deficitului cognitiv datorat DBP, care este bine tolerat, rămâne o nevoie medicală nesatisfăcută. Prin potenţarea răspunsului la dopamina creierului rămasă (sau levodopa administrată) la subiecţii cu DBP, un D1PAM ar trebui să îmbunătăţească performanţa cognitivă. În plus, un D1PAM ar trebui să aibă un impact pozitiv asupra deficitelor motorii, depresiei şi somnolenţei în timpul zilei observate la subiecţii cu BP.

LY3154207 poate îmbunătăţi o varietate de domenii importante pentru persoanele cu demenţe cu corpi Lewy, incluzând semne de parkinsonism, precum simptome motorii, veghe, dispoziţie şi funcţiune. LY3154207 este dezvoltat pentru a trata simptomele deficitului cognitiv în demenţe, unde poate oferi o îmbunătăţire într-o perioadă relativ scurtă de administrare zilnică cronică (12 săptămâni sau mai devreme). Ca agent simptomatic, LY3154207 este important deoarece, chiar şi atunci când sunt disponibili agenţi de încetinire a progresiei, pacienţii vor continua să sufere de simptome de demenţă. Prin potenţarea răspunsului la dopamina creierului rămasă (sau leovdopa administrată) la subiecţii cu boala Parkinson, se crede că LY3154207 îmbunătăţeşte performanţa cognitivă şi oferă tratament pentru subiecţii cu boală Parkinson cu afecţiuni neurocognitive. Obiectivele finale pentru utilizarea LY3154207 sunt îmbunătăţirea cogniţiei în demenţa BP (DBP), inclusiv demenţa cu corpi Lewy (DCL), cu beneficii suplimentare în motricitate şi/sau starea de veghe.

Studiul PRESENCE evaluează trei doze (10 mg, 30 mg şi/sau 75 mg zilnic (sau 50 mg pe baza analizei intermediare) (QD) administrare orală) de LY3154207 faţă de placebo pe parcursul a 12 săptămâni de tratament. Rezultatul principal este o măsură a cogniţiei şi evaluăm măsuri suplimentare ale cogniţiei ca obiective cheie secundare. PRESENCE este un studiu randomizat, controlat cu placebo, la persoane cu demenţa bolii Parkinson, pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea a (trei doze de medicament de studiu) LY3154207 la participanţii cu demenţă uşoară până la moderată a bolii Parkinson trataţi timp de 12 săptămâni. Rezultatul principal este o măsură a cogniţiei, iar măsurile suplimentare ale cogniţiei sunt obiective cheie secundare. Mecanismul D1 PAM poate afecta o varietate de domenii importante pentru persoanele cu demenţă cu corpi Lewy şi sunt evaluate măsurătorile de parkinsonism (incluzând simptomele motorii), starea de veghe, dispoziţia şi funcţiunea.

Studiul HBEH va include subiecţi care îndeplinesc criteriile MDS revizuite pentru BP (Postuma et al. 2015) şi demenţă uşoară până la moderată, definită printr-un declin al funcţiei cognitive, care, în opinia investigatorului, a dus la insuficienţă funcţională şi un scor MoCA între 10 şi 23 (Trzepacz et al. 2015). Conform criteriilor MDS revizuite, DBP poate fi diagnosticată în prezenţa demenţei, indiferent de momentul debutului demenţei în raport cu diagnosticul de BP. Subiecţii diagnosticaţi cu demenţă cu corpi Lewy (DCL) ar trebui consideraţi ca având şi BP dacă îndeplinesc criteriile MDS pentru BP. Prin urmare, subiecţii pot avea demenţă înainte, la momentul sau după diagnosticul de BP. Spre deosebire de studiile de înregistrare ale terapiilor simptomatice în DBP (Emre et al. 2004), studiul actual va include unii subiecţi care altfel ar fi îndeplinit criteriile tradiţionale (demenţă înainte sau în termen de 1 an de la debutul motor) pentru DCL pe baza momentului apariţiei demenţei acestora (Mckeith et al. 2005). Acest criteriu a fost că demenţa apare înainte sau în decurs de 1 an de la simptomele de Parkinson. Regula de 1 an este arbitrară şi se bazează pe credinţa istorică că BP nu era asociată cu demenţa; cu toate acestea, există o controversă crescândă cu privire la validitatea acestei abordări tradiţionale a împărţirii diagnosticelor (Berg et al. 2014). În sprijinul abordării propuse, ambele tulburări au în comun o varietate de caracteristici clinice, genetice şi patologice (Lippa et al. 2007; Postuma et al. 2009; Johansen et al. 2010). Atât DCL, cât şi DBP sunt asociate cu deficienţe similare ale cogniţiei, cu anomalii vizuoperceptuale predominante, îmbunătăţirea memoriei cu indicii şi aşa mai departe. Ambele sunt asociate cu psihoză proeminentă, sensibilitate neuroleptică şi modificări ale stimulării. Caracteristicile prodromale (de exemplu, tulburarea de comportament în somnul cu mişcarea rapidă a ochilor [REM], pierderea olfactivă) sunt aceleaşi în ambele afecţiuni. Simptomele non-motorii cu depresie, anxietate, disfuncţie autonomică şi tulburări de somn apar cu o frecvenţă relativă similară în ambele. Aceleaşi mutaţii genetice (duplicări de alfa-sinucleină, mutaţii de glucocerebrozidază) sunt asociate cu dezvoltarea oricăreia dintre aceste afecţiuni. În fine, au o patologie comună, cu formarea de alfa-sinucleină şi de corpuscului Lewy în trunchiul cerebral şi cortex. Prin urmare, studiul HBEH răspunde gândirii actuale despre DBP şi DCL că, în afară de momentul apariţiei deficitului cognitiv, acestea sunt clinic şi patologic imposibil de distins şi ar răspunde probabil la abordări terapeutice similare (Aarsland et al. 2004; Ballard et al. 2006). Placebo este inclus ca măsură de control, în mod orb pentru investigator şi personalul şi subiecţii site-ului, pentru a permite o evaluare imparţială a datelor de siguranţă generate, ceea ce va permite o comparaţie mai robustă între datele LY3154207 şi placebo. Compararea a 3 niveluri de dozare de LY3154207 a fost aleasă pentru a evalua răspunsul de siguranţă şi eficacitate la expunerea la doză. Vizitele iniţiale (vizita 3 până la vizita 7) au fost selectate să aibă loc la un interval săptămânal pentru a furniza o evaluare detaliată a eficacităţii şi siguranţei LY3154207 în timpul tratamentului iniţial. S-a selectat o durată de dozare de 12 săptămâni, deoarece se estimează că este durata minimă în care se poate observa un efect benefic asupra cogniţiei.

Obiectivul principal este de a testa ipoteza că LY3154207 administrat în doze orale de 10 mg, 30 mg şi/sau 75 mg zilnic (sau 50 mg pe baza analizei intermediare) (QD) timp de 12 săptămâni va duce la o îmbunătăţire semnificativă a cogniţiei la subiecţii cu DBP uşoară până la moderată, comparativ cu placebo. Criteriile finale principale de evaluare sunt modificările scorului compus CoA al CDR-CCB de la momentul iniţial până în săptămâna 12. Obiectivele secundare sunt descrise mai jos.

Obiective secundare de eficacitate Criterii finale secundare de evaluare a eficacităţii Evaluarea eficacităţii globale a LY3154207 Scor ADCS-CGIC de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Evaluarea eficacităţii LY3154207 asupra rezultatelor cognitive Modificarea scorului compozit CDR-CCB PoA de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Evaluarea eficacităţii LY3154207 asupra rezultatelor cognitive Modificarea scorului ADAS-Cog13 de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Evaluarea eficacităţii LY3154207 asupra rezultatelor cognitive Modificarea scorului MoCA de la screening până în săptămâna 12 Evaluarea eficacităţii LY3154207 asupra simptomelor neuropsihiatrice Modificarea scorurilor NPI totale şi ale elementelor individuale de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Evaluarea efectulului LY3154207 asupra somnolenţei în timpul zilei Modificarea scorului ESS de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Evaluarea efectulului LY3154207 asupra severităţii BP Modificarea scorului total MDS-UPDRS (suma părţilor I-III) de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Evaluarea eficacităţii LY3154207 asupra rezultatului funcţional Modificarea scorului total PDAQ-15 de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Evaluarea efectului LY3154207 asupra fluenţei verbale Modificarea scorului testului de fluenţă verbală D-KEFS de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Obiective de siguranţă Puncte finale privind siguranţa Evaluarea efectului LY3154207 asupra modificărilor acute ale semnelor vitale în prima zi de administrare Numărul de subiecţi care au îndeplinit criteriile privind semnele vitale potenţial semnificative din punct de vedere clinic la 3 momente consecutive la vizita 3 (regulile de oprire din ziua 1) Evaluarea efectului LY3154207 asupra TAS în prima zi de administrare Modificarea clinică a TAS de la 0 până la 8 ore după doză în prima zi de administrare a medicamentului supus studiului Evaluarea efectului LY3154207 asupra frecvenţei pulsului în prima zi de administrare Modificarea clinică a frecvenţei pulsului de la 0 până la 8 ore după doză în prima zi de administrare a medicamentului supus studiului Evaluarea efectului LY3154207 asupra TAS de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Modificarea TAS medii clinice la momentul iniţial până la TAS medie în săptămâna 12 Evaluarea efectului LY3154207 asupra frecvenţei pulsului de la momentul iniţial până în săptămâna 12 Modificarea frecvenţei medii a pulsului în clinică la momentul iniţial până la frecvenţa medie a pulsului în săptămâna 12 Obiective de farmacocinetică: Obiective de farmacocinetică: Evaluarea PK a LY3154207 la o populaţie de subiecţi cu demenţă uşoară până la moderată datorate BP Concentraţiile plasmatice minime de LY3154207 la starea staţionară în săptămâna 12

Abrevieri: ADAS-Cog13 = Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă, cu 13 itemi; ADCS-CGIC = Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Analiza modificărilor percepute de clinician; CDR-CCB = Cercetare în materie de medicamente pentru cogniţie - Baterie cognitivă computerizată; CoA = Continuitatea atenţiei; D-KEFS = Sistemul funcţiei executive Delis-Kaplan; ESS = Scala de evaluare a somnolenţei Epworth; MDS-UPDRS = Movement Disorder Society - Scara unificată de evaluare a bolii Parkinson; MoCA = Evaluarea cognitivă Montreal;

Evaluare; NPI = Inventar neuropsihiatric; BP = Boala Parkinson; DBP = Demenţa bolii Parkinson; PDAQ-15 = Chestionarul Penn cu întrebări despre activităţile zilnice pentru Parkinson-15; PK = farmacocinetică; PoA = Capacitate de concentrare; QD = o dată pe zi; TAS = tensiunea arterială sistolică.

Referinţe

Postuma RB, Berg D, Stem M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, Obeso J, Marek K, Litvan I,

Lang AE, Halliday G, Goetz CG, Gasser T, Dubois B, Chan P, Bloem BR, Adler CH, Deuschl G. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord. 2015;30(12): 1591-1601.

Trzepacz PT, Hochstetler H, Wang S, Walker B, Saykin AJ; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Relationship between the Montreal Cognitive Assessment and Mini-mental State Examination for assessment of mild cognitive impairment in older adults. BMC Geriatr. 2015;15:107.

Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM, Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med. 2004;351(24):2509-2518.

McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, Cummings J, Duda JE, Lippa C, Perry EK, Aarsland D, Arai H, Ballard CG, Boeve B, Burn DJ, Costa D, Del Ser T, Dubois B, Galasko D, Gauthier S, Goetz CG, Gomez-Tortosa E, Halliday G, Hansen LA, Hardy J, Iwatsubo T, Kalaria RN, Kaufer D, Kenny RA, Korczyn A, Kosaka K, Lee VM,

Lees A, Litvan I, Londos E, Lopez OL, Minoshima S, Mizuno Y, Molina JA, Mukaetova-Ladinska EB, Pasquier F, Perry RH, Schulz JB, Trojanowski JQ, Yamada M; Consortium on DLB. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology. 2005;65(12):1863-1872.

Berg D, Postuma RB, Bloem B, Chan P, Dubois B, Gasser T, Goetz CG, Halliday GM, Hardy J, Lang AE, Litvan I, Marek K, Obeso J, Oertel W, Olanow CW, Poewe W, Stem M, Deuschl G. Time to redefine PD? Introductory statement of the MDS Task Force on the definition of Parkinson's disease. Mov Disord. 2014;29(4):454-462.

Lippa CF, Duda JE, Grossman M, Hurtig HI, Aarsland D, Boeve BF, Brooks DJ, Dickson DW, Dubois B, Emre M, Fahn S, Farmer JM, Galasko D, Galvin JE, Goetz CG, Growdon JH, Gwinn-Hardy KA, Hardy J, Heutink P, Iwatsubo T, Kosaka K, Lee VM, Leverenz JB, Masliah E, McKeith IG, Nussbaum RL, Olanow CW, Ravina BM, Singleton AB, Tanner CM, Trojanowski JQ, Wszolek ZK; DLB/PDD Working Group. DLB and PDD boundary issues: diagnosis, treatment, molecular pathology, and biomarkers. Neurology. 2007;68(11):812-819.

Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Montplaisir JY. Idiopathic REM sleep behavior disorder in the transition to degenerative disease. Mov Disord. 2009;24(15):2225-2232. Johansen KK, White LR, Sando SB, Aasly JO. Biomarkers: Parkinson disease with dementia and dementia with Lewy bodies. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16(5):307-315.

Aarsland D, Ballard CG, Halliday G. Are Parkinson's disease with dementia and dementia with Lewy bodies the same entity? J Geriatr Psychiatry Neurol. 2004;17(3):137-145. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Washington, DC; 2013.

Ballard C, Ziabreva I, Perry R, Larsen JP, O'Brien J, McKeith I, Perry E, Aarsland D. Differences in neuropathologic characteristics across the Lewy body dementia spectrum. Neurology. 2006;67(11):1931-1934.

Yesavage JA, Brink TL, Rose TL, Lum O, Huang V, Adey M., Leirer VO. Development and validation of a geriatric depression screening scale: A preliminary report. J Psychiatr Res. 1983;17:37-49.

Sheikh JI, Yesavage JA. Geriatric Depression Scale (GDS): Recent evidence and development of a shorter version. Clin Gerontologist. 1986;5:165-173.

Rezumatul Proiectului Studiului: Studiul I7S-MC-HBEH (HBEH) este un studiu cu centre multiple, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo, cu doză fixă, de fază 2a, care compară 3 doze de LY3154207 (10 sau 30 sau 75 mg administrate oral [sau 50 mg pe baza analizei intermediare] o dată pe zi [QD]) cu placebo timp de 12 săptămâni la subiecţii cu DBP uşoară până la moderată. Studiul include o perioadă de screening (vizitele 1-2) de minimum 7 zile şi până la 14 zile, o perioadă de pretratare de minimum 11 zile şi până la 17 zile (vizitele 2-3), o perioadă de tratament de 12 săptămâni (vizitele 3-11) şi o perioadă de monitorizare a siguranţei de 14 zile (vizitele 11-801 sau vizita de încetare timpurie [ET]/întrerupere [DC] la vizita 801). Subiecţii care îndeplinesc criteriile de intrare vor fi randomizaţi într-un raport 1:1:1:1 la LY3154207 (10 sau 30 sau 75 mg QD) sau placebo. Obiectivul principal al studiului este de a testa ipoteza că administrarea LY3154207 timp de 12 săptămâni va duce la o îmbunătăţire semnificativă a cogniţiei, măsurată prin modificarea, de la momentul iniţial până în săptămâna 12, a scorului compozit al continuităţii atenţiei (CoA) din bateria cognitivă computerizată pentru cercetarea în materie de medicamente pentru cogniţie (CDR-CCB), la subiecţii cu DBP uşoară până la moderată, comparativ cu placebo. CoA a demonstrat un efect semnificativ al tratamentului în studiile anterioare la subiecţi cu DBP (Wesnes et al. 2005; Rowan et al. 2007).

Braţele de tratament şi durata: Studiul HBEH implică o comparaţie a LY3154207 10 mg, 30 mg şi 75 mg (sau 50 mg pe baza analizei intermediare) administrate oral QD cu placebo timp de 12 săptămâni. Număr de subiecţi: Vor fi evaluaţi aproximativ 400 de subiecţi pentru a obţine 340 de subiecţi randomizaţi şi un total estimat de 85 de subiecţi evaluabili per grup de tratament.

Analiza statistică

Analiza eficacităţii: Toţi subiecţii din populaţia de pacienţi evaluabili (PPE) vor fi luaţi în considerare pentru analiza eficacităţii. Analiza primară a CoA va avea loc atunci când toţi subiecţii finalizează 12 săptămâni de tratament. Analiza CoA va utiliza un model MMRM bayesian. Analiza bayesiană poate utiliza priorităţi neinformative pentru toţi termenii din model. Acestea vor fi distribuţii normale difuze centrate pe zero. Antecedentele pentru varianţă vor urma o distribuţie gamma inversă. Mai multe detalii despre analiza bayesiană vor fi furnizate în SAP. Modelul MMRM va ţine cont de datele longitudinale evaluate pe tot parcursul studiului, după 1, 2, 4, 6, 8, 10 şi 12 săptămâni de dozare. Modificarea CoA de la momentul iniţial la săptămâna 12 va fi variabila dependentă. Modelul va cuprinde efecte fixe (valoare de bază, tratament, vizită) şi aleatorii (subiect) şi termenii de interacţiune (tratamente pe vizită, valoare de referinţă pe vizită).

În model se va aplica o structură de varianţă nestructurată, dar dacă aceasta nu reuşeşte să conveargă, vor fi investigate alte structuri adecvate. Comparaţia principală va fi contrastul (diferenţa mediei celor mai mici pătrate) dintre tratamente şi placebo pentru modificarea din săptămâna 12 faţă de momentul iniţial. Rezultatele secundare de eficacitate: modificarea faţă de momentul iniţial la momentul de timp de 12 săptămâni a scorurilor totale (sau a valorilor compozite) ale Studiului cooperativ al bolii Alzheimer - Analiza modificărilor percepute de clinician (ADCS-CGIC), CDR-CCB Power of Attention (PoA), Scalei de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă, cu 13 itemi (ADAS-Cog13), Evaluării cognitive Montreal (MoCA), Inventarului neuropsihiatric (NPI), Scalei de evaluare a somnolenţei Epworth (ESS), Movement Disorder Society's Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), Chestionarului Penn cu întrebări despre activităţile zilnice pentru Parkinson-15 (PDAQ-15) şi Delis-Kaplan Executive Function System (D-KEFS) va urma aceeaşi metodă de analiză ca mai sus. Înregistrările lipsă la anumite scale (de exemplu, ADAS-Cog) vor fi imputate aşa cum este detaliat în planul de analiză statistică. Pentru scalele pentru care nu se face imputarea, dacă lipseşte un element, orice total sau sumă care implică acel element va fi considerat lipsă. Nu se va face nicio ajustare pentru comparaţii multiple.

Analiza siguranţei: Analizele de siguranţă se bazează pe populaţia de siguranţă, iar analiza va include liste şi/sau rezumate ale următoarelor: evenimente adverse (EA), evenimente negative grave (ENG), evenimente adverse apărute în tratament (TEAE), măsuri de laborator, semne vitale, citiri ale electrocardiogramei şi numărul de subiecţi care au îndeplinit criteriile privind semnele vitale potenţial semnificative din punct de vedere clinic la 3 momente de timp consecutive la vizita 3 (regulile de oprire din ziua 1). Analiza măsurilor repetate pe model mixt va fi utilizată pentru a compara modificarea tensiunii arteriale (BP) şi a frecvenţei pulsului în clinică de la pretratament până la 8 ore după doză măsurată în prima zi de studiu a dozării medicamentului (V3). Două valori de referinţă vor fi luate în considerare în modificarea faţă de analizele de bază: valoarea de pretratare V3 şi valorile de referinţă corespunzătoare în timp de la vizita 2 (valoare orară 0 până la 6 ore). Pentru al doilea nivel de referinţă, punctele de timp V3, la 7 şi 8 ore vor utiliza punctul de timp V2 la 6 ore ca valoare de bază. Se va efectua o analiză separată a modificărilor faţă de valorile de bază pentru fiecare abordare de bază. Analizele cu măsuri repetate cu model mixt vor fi, de asemenea, utilizate pentru a compara modificarea TA şi a frecvenţei pulsului în clinică de la V2 (media zilnică pentru 0 la 6 ore) până la săptămâna 6/vizita 8 şi săptămâna 12/vizita 11 (media zilnică pentru 0 până la 6 ore), pentru a evalua modificarea BP şi a frecvenţei pulsului pe parcursul a 12 săptămâni de dozare.

Farmacocinetică (PK): Analizele farmacocinetice vor fi efectuate la subiecţii care primesc cel puţin 1 doză de medicament studiat şi au 1 concentraţie măsurabilă. O abordare bazată pe model poate fi implementată utilizând modelarea neliniară a efectelor mixte (NONMEM) sau alt software adecvat pentru a estima parametrii PK.

Criteriile finale suplimentare şi datele privind biomarkerii colectate în timpul studiului pot fi evaluate într-o manieră exploratorie.

Analiza intermediară: Analizele intermediare de siguranţă vor fi efectuate asupra numărului de subiecţi din fiecare tratament care au îndeplinit criteriile privind semnele vitale potenţial semnificative clinic la 3 momente de timp consecutive la vizita 3 (regulile de oprire din ziua 1). Acest lucru se va face după ce 50, 100 şi 150 de subiecţi au finalizat vizita 3. Dacă există o probabilitate > 60 % ca diferenţa în rata subiecţilor care îndeplinesc regulile de oprire din ziua 1 pentru 75 mg LY3154207 comparativ cu placebo să fie de > 0,3, nivelul dozei de 75 mg va fi înlocuit cu 50 mg pentru subiecţii înscrişi ulterior. Cei care au luat deja doza de 75 mg şi au trecut de regulile de oprire din ziua 1 vor rămâne la 75 mg. În cazul unei rate inacceptabile de subiecţi care îndeplinesc regulile de oprire din ziua 1 la alte doze, se pot face ajustări ale dozelor pentru subiecţii randomizaţi ulterior, la discreţia Comitetului de evaluare internă (IAC). În momentul acestor analize intermediare de siguranţă pot fi efectuate analize suplimentare de eficacitate. O analiză intermediară de siguranţă şi eficacitate va fi efectuată atunci când 170 de subiecţi randomizaţi au finalizat evaluările de la vizita 11 (săptămâna 12). Toate analizele potenţiale de eficacitate pot fi utilizate pentru luarea deciziilor interne, dar nu sunt planificate să oprească studiul.

Studiul HBEH va include bărbaţi şi femei cu vârste cuprinse între 40 şi 85 de ani cu DBP uşoară până la moderată. Subiecţii sunt eligibili pentru includerea în studiu numai dacă îndeplinesc toate criteriile următoare la înscriere (vizita 1) (a se reţine că trebuie îndeplinite criteriile de includere [6] până la [10] sau la o vizită (vizite) suplimentare):

Tipul subiectului şi caracteristicile bolii: [1] Subiecţi de sex masculin şi feminin cu vârsta cuprinsă între 40 şi 85 de ani (inclusiv). [2] Au BP idiopatică conform criteriilor MDS (Postuma et al. 2015) cu cel puţin 2 ani de simptome de BP. [3] Au demenţă definită printr-un declin al funcţiei cognitive, care, în opinia investigatorului, a dus la afectare funcţională. [4] Au un scor MoCA de 10 până la 23 la momentul screeningului. [5] Au stadii Hoehn şi Yahr modificate de la 1 la 4. [6] Au TA sau o frecvenţă a pulsului la vizita 1 şi vizita 3, determinată prin 3 măsurători secvenţiale ale BP/frecvenţei pulsului în poziţie aşezată:

Pentru subiecţii cu vârsta < 60 de ani: o tensiune arterială sistolică medie (TAS) mai mică sau egală cu 140 mmHg, o TA diastolică medie mai mică sau egală cu 90 mmHg şi o frecvenţă medie a pulsului mai mică sau egală cu 90 de bătăi/min în poziţie aşezată şi fiecare dintre cele 3 măsurători ale TAS trebuie să fie mai mică de 180 mmHg.

Pentru subiecţii cu vârsta ≥ 60 de ani: o TAS medie mai mică sau egală cu 150 mmHg, o TA diastolică medie mai mică sau egală cu 90 mmHg şi o frecvenţă medie a pulsului mai mică sau egală cu 90 de bătăi/min în poziţie aşezată şi fiecare dintre cele 3 măsurători TAS trebuie să fie mai mică de 180 mmHg.

Următoarele evaluări cognitive şi de severitate a BP, precum şi Scala Columbia de evaluare a severităţii riscului suicidal (C-SSRS) vor fi realizate la vizita 1 ca parte a evaluării eligibilităţii subiectului: Criteriile clinice de diagnostic pentru boala Parkinson ale Movement Disorder Society (MDS) Persoanele înscrise vor îndeplini criteriile MDS pentru BP probabilă din punct de vedere clinic (Postuma et al. 2015). Subiecţii trebuie să aibă bradikinezie cu tremor în repaus şi/sau rigiditate. Subiecţii nu trebuie să aibă niciunul dintre criteriile de excludere absolută descrise în anexa 5. Subiecţii nu trebuie să prezinte mai mult de 2 steaguri roşii; dacă este prezent 1 steag roşu, atunci acesta trebuie compensat prin 1 criteriu de susţinere, iar dacă sunt prezente 2 steaguri roşii, acestea trebuie compensate prin 2 criterii de susţinere.

În plus faţă de îndeplinirea criteriilor pentru BP, subiecţii trebuie să îndeplinească criteriile pentru demenţă descrise mai jos (Scala de evaluare cognitivă Montreal [MoCA]). Criteriile SMD nu consideră demenţa drept un criteriu de excludere pentru BP şi, prin urmare, nu va exista nicio restricţie privind calendarul demenţei în raport cu dezvoltarea caracteristicilor motorii BP.

Scara Hoehn şi Yahr modificată: Persoanele înscrise trebuie ca la screening fie în Stadiul 1 până la Stadiul 4 conform Hoehn şi Yahr. Scala Hoehn şi Yahr (Hoehn şi Yahr 1967) este utilizată pentru a descrie progresia simptomelor BP. Scala a fost descrisă iniţial în 1967 şi a inclus stadiile de la 1 la 5. De atunci a fost modificată prin adăugarea stadiilor 1.5 şi 2.5 pentru a ţine cont de cursul intermediar al BP. Scala modificată Hoehn şi Yahr este după cum urmează: Stadiul 0: Fără semne de boală, Stadiul 1: Boală unilaterală, Stadiul 1.5: Implicare unilaterală plus axială, Stadiul 2: Boală bilaterală, fără afectarea echilibrului, Stadiul 2.5: Boală bilaterală uşoară, cu recuperare la testul de tragere, Stadiul 3: Boală bilaterală uşoară până la moderată; o anumită instabilitate posturală; fizic, independent, Stadiul 4: Handicap sever; încă capabil să meargă sau să stea în picioare fără asistenţă, Stadiul 5: Dependent de scaunul cu rotile sau ţintuit la pat, cu excepţia cazului în care este ajutat.

Scala de evaluare cognitivă Montreal: Persoanele înscrise trebuie să aibă la screening un scor MoCA între 10 şi 23.

Scala depresiei geriatrice: Persoanele înscrise trebuie să aibă un scor pe scala depresiei geriatrice - forma scurtă (GDS-S) de ≤ 6 la screening. GDS este un chestionar administrat la site pentru depistarea depresiei la adulţii în vârstă (Yesavage et al. 1983). Utilizatorii răspund într-un format „Da/Nu». Dezvoltată iniţial ca o scală de 30 de elemente (forma lungă), a fost prescurtată între timp la o scală de 15 elemente (forma scurtă), care poate fi finalizată în aproximativ 5 până la 7 minute (Sheikh şi Yesavage 1986). Dintre cele 15 elemente, 10 indică depresia atunci când se răspunde cu „Da» şi 5 indică depresia atunci când se răspunde cu „Nu».

Scala Columbia de evaluare a severităţii riscului suicidar - Versiunea pentru copii: C-SSRS este o scală care surprinde apariţia, severitatea şi frecvenţa gândurilor şi comportamentelor legate de sinucidere în perioada de evaluare corespunzătoare. C-SSRS, inclusă aici ca evaluare de screening, este descrisă în detaliu în secţiunea 9.4.4. La screening se va utiliza versiunea „de referinţă» a C-SSRS, iar constatările vor constitui evaluarea de bază. C-SSRS va fi administrată subiectului după evaluările cognitive şi funcţionale. La administrarea scalei se va ţine cont de răspunsurile primite de la subiect. Dacă se determină că subiectul are ideaţie sau un comportament suicidar la această evaluare de bază, atunci subiectul nu va fi randomizat şi va fi întrerupt din studiu.

Exemplul 4: Protocol pentru un studiu al schemei de dozare în BA

LY3154207 este considerat a fi eficient în îmbunătăţirea disfuncţiilor cognitive în boala Alzheimer prin activarea neuronilor corticali, o plasticitate sinaptică îmbunătăţită şi eliberarea de neurotransmiţători. Alte efecte potenţiale ale LY3154207, cum ar fi somnolenţa redusă în timpul zilei, dispoziţia îmbunătăţită şi/sau apatia şi comportamentele orientate spre scop care duc la reducerea apatiei (prin activarea receptorilor D1 corticali şi striatali) ar fi, de asemenea, benefice într-o populaţie cu boala Alzheimer. Folosind metode cunoscute specialiştilor în domeniu, utilitatea în BA poate fi demonstrată la pacienţii cu BA uşoară până la moderată (MMSE 13-26), în studii clinice cu o durată de 24 de săptămâni sau mai mult, în care pacienţilor li se administrează doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, iar eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea sunt evaluate prin metode cunoscute specialiştilor în domeniu, inclusiv, de exemplu, ADAS-Cog13, MMSE, ADCS-CGIC, ADCS-ADL, AD-QOL, NPI şi ESS.

Exemplul 5: Alte tulburări dopaminergice ale SNC

Utilitatea într-o varietate de alte tulburări dopaminergice ale SNC, incluzând demenţă vasculară, schizofrenie, ADHD, depresie, autism, durere miofascială cronică, fibromialgie, afecţiuni cu deficit cognitiv, tulburări de somn, somnolenţă excesivă în timpul zilei, narcolepsie, tulburarea ciclului somn-veghe asociată lucrului în schimburi, leziuni cerebrale traumatice, encefalopatie traumatică cronică, obezitate şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă, poate fi demonstrată prin studii clinice în care pacienţilor cu tulburările menţionate li se administrează doze de aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 75 mg, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi, de LY3154207 sau compoziţia sa farmaceutică, iar eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea sunt evaluate prin metode cunoscute specialiştilor în domeniu.

Claims (15)

1. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în tratamentul unei tulburări dopaminergice a sistemului nervos central la un pacient, care cuprinde administrarea la respectivul pacient a uneia sau mai multor doze de 0,5 mg până la 75 mg pe zi, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia.

2. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, care cuprinde administrarea la respectivul pacient a uneia sau mai multor doze de 0,5 mg până la 15 mg pe zi, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia.

3. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, care cuprinde administrarea la respectivul pacient a unei doze pe zi selectate din grupul constând din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia.

4. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, care cuprinde administrarea cronică la respectivul pacient a uneia sau mai multor doze de la 0,5 mg la 75 mg pe zi, până la o doză totală maximă de 75 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, în care pacientul este tratat timp de cel puţin 21 de zile consecutive.

5. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 4, care cuprinde administrarea cronică la respectivul pacient a uneia sau mai multor doze de 0,5 mg până la 15 mg pe zi, până la o doză totală maximă de 15 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia.

6. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 4, care cuprinde administrarea cronică la respectivul pacient a unei doze pe zi selectate din grupul constând din 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg şi 75 mg de LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia.

7. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 până la 6, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central antemenţionată este selectată din grupul constând din demenţă de corpi Lewy (LBD), boala Parkinson, boala Alzheimer, demenţă vasculară, schizofrenie, ADHD, depresie, autism, durere musculo-scheletică cronică, fibromialgie, tulburări cognitive, somnolenţă excesivă în timpul zilei, narcolepsie, tulburări de lucru în schimburi, leziuni cerebrale traumatice, encefalopatie traumatică cronică, obezitate şi reglarea apetitului, tulburări de dispoziţie, letargie, apatie şi tulburări de dependenţă.

8. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 3, care cuprinde: (a) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 0,5 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia; sau (b) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 1 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia.

9. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 3, care cuprinde: (a) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 2 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia; sau (b) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 3 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia.

10. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 3, care cuprinde: (a) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 5 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia; sau (b) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 10 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia.

11. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 3, care cuprinde: (a) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 15 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia; sau (b) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 20 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia.

12. LY3154207 sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 3, care cuprinde: (a) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 30 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia; sau (b) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 50 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia; sau (c) administrarea la respectivul pacient a unei doze de 75 mg pe zi de LY3154207 sau compoziţie farmaceutică a acestuia.

13. LY3154207, sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 7, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central antemenţionată este boala Parkinson şi, opţional, în care pacientul îndeplineşte criteriile MDS revizuite pentru PD şi demenţă uşoară până la moderată, aşa cum este definit printr-o scădere a funcţiei cognitive cu un scor MoCA între 10 şi 23.

14. LY3154207, sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 7, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central antemenţionată este boala Alzheimer.

15. LY3154207, sau compoziţia farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 7, în care tulburarea dopaminergică a sistemului nervos central antemenţionată este obezitatea.