KR20020086911A - 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동의 치료를 위한갈란타민의 용도 - Google Patents
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Abstract
갈란타민이 다수의 만성 질환의 치료에 사용되어 왔다. 갈란타민이 알츠하이머 질환 치료에 유효하고 안전하다고 밝혀졌다. 신경정신적 장애는 주로 알츠하이머 질환과 관련된다. 갈란타민은 또한 알츠하이머 질환에서 보이는 신경정신적 행동의 발생율을 감소화하거나 안정화시키는데 유효하다고 입증되었다.
Description
갈란타민은 나팔수선화 구근 식물(daffoldil bulb)을 포함하는 다수의 상이한 식물원으로부터 분리될 수 있는 가역성 콜린스테라제 저해제이다. 갈란타민은 효소, 아세틸콜린스테라제와 경쟁적으로 상호작용하고, 아세틸 대 부틸 콜린스테라제에 대하여 10 내지 50배의 특이성을 보인다.
갈란타민이 다수의 만성 질환의 치료에 사용되어 왔고, 이 경우 평생 치료가 필수적일 수 있다. 갈란타민은 관절염성 질환(Canadian Patent application 2, 251, 114) ; 피로증후군 (Canadian Patent application 2, 108, 880) ; 조증 (Canadian Patent application 2, 062, 094) ; 정신분열증 (Canadian Patent application 2, 108, 880) ; 알츠하이머 질환을 포함하는 기억 기능장애, (United States Patent 4, 663, 318) ; 알코올중독 (Canadian Patent 2, 039, 197) ; 니코틴 의존성 (Canadian Patent application 2, 153, 570) ; 주의력 장애 (PCTpublication WO 99/21561) 및 제트 레그 (Canadian Patent application 2, 193, 473)에서 유효하다고 나타났다.
그러나, 어느 연구에서도 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동의 치료를 위한 갈란타민의 유용성에 대하여는 입증된 바 없다.
본 발명은 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동의 치료용 약제의 생산을 위한 유효량의 갈란타민의 용도에 관한 것이다
발명의 요약
따라서, 본 발명에 따라 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동의 치료용 약제의 생산을 위한 갈란타민의 용도를 제공한다.
추가로 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동의 치료를 필요로 하는 환자에게 안전하고 유효한 양의 갈란타민을 투여하여 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동을 치료하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 특성은 첨부된 도면에 대하여 언급되는 하기 설명으로부터 더욱 자명하게 될 것이다: 여기에서,
도 1은 ADAS-cog/11에서 시간에 따른 처리에 의한 기준으로부터의 평균 변화를 보여준다(관찰된 사례).
도 2는 CIBIC-플러스에서 시간에 따른 처리에 의한 기준으로부터의 평균 변화를 보여준다(관찰된 사례).
도 3은 5개월째 기준으로부터 구체적으로 변화된 ADAS-cog/11 평점을 갖는 환자의 누적 퍼센트를 보여준다.
도 4는 5개월까지 시간에 따른 기준으로부터의 ADL 수행의 변화를 보여준다.
도 5는 5개월까지 시간에 따른 기준으로부터의 NPI 평점의 변화를 보여준다.
바람직한 일면의 설명
본 발명은 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동의 치료를 위한 유효량의 갈란타민의 용도에 관한 것이다.
4급 알칼로이드인 갈란타민은 코카시안 스노우드롭 갈란타누스 우로노위(Galantanus woronowi)의 구근으로부터 분리되었다(Proskurnina, N. F. and Yakoleva, A. P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. H. Isolation of a new alkaloid. (In Russian.)Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.) 22, 1899-1902). 또한, 통상의 스노우드롭 갈란타누스 니바라리스(Galanthus nivalis)로부터 분리되었다(Boit, 1954). 갈란타민은 무스카린 수용체 부위상이 아닌 니코틴 수용체 부위상에서 활성인 잘 공지된 아세틸콜린에스테라제 저해제이다. 이는 인간의 혈뇌장벽을 통과할 수 있고, 치료학적 유효량으로는 심각한 부작용을 나타내지 않는다.
동부 국가에서는 갈란타민을 마취 실습에서 큐라레 길항제(curare reversal agent)로서 광범위하게 사용하고 있고(비교, Paskow, 1986), 또한 서부 국가에서는 시험적으로 사용되고 있다(비교, Bretagne and Valetta, 1965: Wislicki, 1967; Consanitis. 1971).
1970년대 이후로 갈란타민이 독일 및 오스트리아에서 NivalinTM으로서Waldheim(Sanochemia Gruppe)사에 의해 시판되고 있다.
본 발명에서 본 발명자가 갈란타민을 언급하는 경우 갈란타민 그 자체 및 그의 유도체 및 염, 예를 들면 할라이드, 예로서 갈란타민 하이드로브로마이드를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 갈란타민 및 그의 유도체 및 염을 본 분야에 공지된 바와 같이, 약제학의 통상법에 따라 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 적절하게 제형화할 수 있다. 상기 제형은 투여 경로에 따라 정제, 캡슐제, 액제, 또는 함당정제(lozenge), 페서리, 좌제 또는 진피용제의 형태를 취할 수 있다.
갈란타민이 다수의 만성 질환의 치료에 사용되어 왔고, 이 경우 평생 치료가 필수적일 수 있다. 갈란타민은 관절염성 질환(Canadian Patent application 2, 251, 114) ; 피로증후군 (Canadian Patent application 2, 108, 880) ; 조증 (Canadian Patent application 2, 062, 094) ; 정신분열증 (Canadian Patent application 2, 108, 880) ; 알츠하이머 질환을 포함하는 기억 기능장애, (United States Patent 4, 663, 318) ; 알코올중독 (Canadian Patent 2, 039, 197) ; 니코틴 의존성 (Canadian Patent application 2, 153, 570) ; 주의력 장애 (PCT publication WO 99/21561) 및 제트 레그 (Canadian Patent application 2, 193, 473)에서 유효하다고 나타났다.
본 발명에 따라 안전하고 유효한 양의 갈란타민을 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동의 치료를 위해 사용할 수 있다.
정확한 용량비 및 요법은 각자 환경에 따라 의사에 의해 경험상으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 본 화합물이 경구 투여되는 경우, 약 1mg 내지 약 100mg이 1일 투여량이다. 추가의 예로서 본 화합물은 1일당 약 5mg 내지 약 50mg으로 투여될 수 있다. 추가의 예로서 본 화합물은 1일당 약 16mg 내지 약 32mg으로 투여될 수 있다. 정확한 1일 투여량은 1일당 16mg, 18mg, 24mg 또는 32mg으로부터 선택될 수 있다. 1일 투여량을 2 또는 3회의 동일한 투여량으로 분할하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일면으로, 수주에 걸쳐 약물을 환자에게 서서히 투여하는 경우 본 약물의 내성 또는 안전성이 개선될 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명의 일면으로, 약 2주 내지 약 10주동안 투여량을 증가시키면서 환자에게 갈란타민을 서서히 투여한다.
본 발명의 일면으로, 환자는 약 1주동안 약 8mg/일의 투여량, 이후 약 1주동안 약 16mg/일, 이후로는 약 24mg/일의 유지용량을 투여받는다.
본 발명의 일면으로, 환자는 약 1주동안 약 8mg/일의 투여량, 이후 약 1주동안 약 16mg/일, 이후 약 1주동안 약 24mg/일, 이후로는 약 32mg/일의 유지용량을 투여받는다.
본 발명의 일면으로, 환자는 약 2주 내지 약 4주동안 약 8mg/일의 투여량, 이후 약 2주 내지 약 4주동안 약 16mg/일, 이후로는 약 24mg/일의 유지용량을 투여받는다.
본 발명의 일면으로, 환자는 약 4주동안 약 8mg/일의 투여량, 이후 약 4주동안 약 16mg/일, 이후로는 약 24mg/일의 유지용량을 투여받는다.
본 발명의 추가의 일면으로, 환자는 약 2주 내지 약 4주동안 약 8gm/일의 투여량, 이후로는 약 16mg/일의 유지용량을 투여받는다. 본 발명의 일례로, 환자는 약 4주동안 약 8mg/일의 투여량, 이후로는 약 16mg/일의 유지용량을 투여받는다.
본 발명에 따라, 알츠하이머 질환와 관련된 신경정신적 행동은 예를 들면, 망상, 환각, 초조/공격성, 불쾌, 불안, 다행증, 무감증, 탈억제(disingibition), 과민증/불안정성(lability) 및 이상운동 행동을 포함한다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 설명하지만, 이를 제한하고자 함은 아니다.
알츠하이머 질환으로 진단받은 환자(대략 910명)을 4개의 처리암(arm)으로 분류하였다: 위약(placebo); 8주 적정후 24mg/일; 4주 적정후 16mg/일, 또는 적정없이 8mg/일의 갈란타민, 5개월. 본 연구에 참여하는 환자는 알츠하이머 질환으로 확실히 진단받은 바 있고, 최소 18의 Alzheimer's Disease Assessment Scale (Rosen, W. G. et al., Amer. J.Psychiatry, 141 : 1356-1364, 1984) 인식 부분 (ADAS-cog-11) 평점을 갖고 발병시에는 순차적이고 적어도 6개월동안 진행중인 인지 악화의 히스토리를 갖는다.
다양한 처리암에 대한 적정 스케줄은 하기와 같다:
위약 그룹내 대상자는 21주(5개월)동안 위약을 투여받았다.
그룹 Gal24내 대상자는 4주동안 8mg/일의 갈란타민(4mg씩 1일 2회(bid)), 4주동안 16mg/일의 갈란타민(8mg, bid) 및 13주동안 24mg/일의 갈란타민(12mg, bid)을 투여받았다. 그룹 Gal16내 대상자는 4주동안 8mg/일의 갈란타민(4mg, 1일2회(bid)) 및 17주동안 16mg/일의 갈란타민(8mg, bid)을 투여받았다. 그룹 Gal8내 대상자는 분류 즉시 8mg/일(4mg, bid)을 받고 21주동안 상기 투여량을 유지하였다.
본 연구에서 연구 시작후 4주째, 3개월째 및 5개월째 추적 및 인지평가로 모든 환자를 조사하였다.
1차 효능의 엔드포인트(endpoint)는 5개월째 기준 ADAS-cog11 및 CIBIC-플러스 평점(Clinician's Interview Based Impression of Change Plus Family Input)으로부터의 변화였다. 선별단계에서 수행된 Mini-Mental State Examination(MMSE)와 함께 이 두가지 시험을 하기에 논한다:
ADAS는 두 파트로 구성된다 - 인지 서브등급 및 행동 서브등급. 본 연구에서는 행동 서브등급을 본 연구에서 사용되지 않았다. 인지 서브등급, ADAS-cog 11은 언어 회상 및 언어 인지 기억 시험, 사물 및 손가락 이름 대기, 명령, 구성행동, 관념행증, 지남력, 시험 지령 기억하기, 구어능력, 구어 이해 및 언어발견 장애가 본 연구에서 1차 변수였다.
상기의 ADAS-cog-11로부터 구체화된 항목외에 추가로 두개의 ADAS 항목을 평가하였다: 본래는 행동 하위측정 부분인 집중 및 주의산만성 항목을 수행하고 지연성 언어 회상 시험(언어 회상의 지연성 회상 항목)을 추가하여 인지 상태와 관련하여 추가의 정보를 제공하였다. 보충된 13개의 항목 ADAS(ADAS-cog 13)가 2차 변수였다.
인지 상태에서 생물학적 주기 변이에 의한 편차를 감소시키기 위해 ADAS를 항상 하루중 동일한 시간, 바람직하게 오전에 수행하였다. 숙련된 ADAS 평가자만이시험을 수행하였다. 이상적으로는 ADAS 평가자는 대상자 처리군에 포함되지 않고 AE(부작용) 보고를 사용할 수 없다.
ADAS를 1, 2, 3, 4 및 5회차(선별시, 기준, 4주째, 13주째 및 5개월째 또는 시험 약물 투입의 최초 중단시) 수행하였다. 언어 회상 및 언어 인지를 위해 두개의 유사한 단어목록, 리스트 A 및 리스트 B를 사용하였다. 리스트 A를 1 및 3회차 방문시 사용하고, 리스트 B를 2, 4 및 5회차 방문 또는 시험 약물 투입의 최초 중단시에 사용하였다. 언어 인지에 대한 단어는 오직 한번만 사용하였다. 원 ADAS 인지 서브등급(ADAS-cog/11, 범위: 0-70)에 대한 11 인지 항목의 총 평점을 기록하였다.
CIBIC-플러스 평점이 두번째 1차 변수였다. 독자적이고, 경험이 있으며 적절히 훈련받은 임상 의사는 대상자 및 보호자(caregiver)와 각각 인터뷰한 것에 기초하여 시험 경과에 따른 대상자의 악화 또는 개선의 광범위한 영향을 제공하였다. 도움이 된다면, CIBIC 평가자는 이후 참고를 위해 기준 인터뷰를 녹음 또는 촬영하였다.
기준으로부터의 변화를 7 포인트 등급으로 평가하였고, 여기서, 1은 현저하게 개선된 것, 4는 변하지 않은 것이고 7은 현저히 악화된 것을 나타낸다. CIBIC-플러스는 2, 3, 4 및 5회차(기준, 4주째, 13주째 및 5개월째 또는 시험 약물 투입의 최초 중단시) 수행하였다. 숙련된 CIBIC 평가자만이 본 시험을 수행하였다.
MMSE는 시간 및 공간지남력, 순간 회상, 단기기억, 및 연속감산 또는 역스펠링(reverse spelling)을 수행할 수 있는 능력, 구성능 및 언어 사용을 포함하는 인지 작용에 대한 매우 간단한 시험이다. MMSE 평점은 각각의 완료된 과업에 배정된 포인트의 합계로부터 알아냈다. 가능한 총 합계는 30이다. MMSE를 1차 방문시(선별시)에 수행할 것이다.
2차 효능 변수는 ADAS-cog/11 및 ADCS/ADL 측정을 포함한다. ADCS/ADL 시험을 하기에 논한다:
ADCS/ADL 측정은 경미(mild) 내지 중(moderate) 범주의 알츠하이머 질환의 환자에 적절한 광범위하게 적용될 수 있는 일상 행동을 측정하는 23개-항목의 정보 제공-기초 평가 측정이다. 23개 항목은 측정을 위해 Galasko 등(Alzheimer Disease and Associated Disorders, Vol 11, Suppl. 2, 1997)에 의해 연구된 45개 항목의 더욱 큰 세트로부터 선별하였다. 이들 개개의 항목을 각 질문에 기초하여 0-3 내지 07으로 평점화(scoring)하고, 이의 총 합계는 78이다. 높은 평점은 기능 수행이 더욱 우수한 환자를 표시하였다.
항목 및 평점은 하기와 같다:
식사(0-3)
보행(0-3)
용변(0-3)
목욕(0-3)
빗질(0-3)
드레싱
의복 선별(0-3)
몸단장(0-4)
전화(0-5)
TV시청(0-3)
대화(0-3)
설겆이(0-3)
개인 소지품 처리(0-3)
마시기(0-3)
식사 또는 간식(0-4)
쓰레기처리(0-3)
옥외 여행(0-4)
쇼핑(0-4)
약속지키기(0-3)
혼자 집에 있기(0-3)
시사(current evets)(0-3)
독서(0-2)
라이팅(0-3)
취미(0-3)
가정내 적응(0-4)
Neuropsychiatric Inventory(NPI)(Cummings, J.L. et al., Neurology, 44: 2308-2314, 1994)로서 공지된 시험에 의해 신경정신적 행동을 조사하였다. NPI는알츠하이머 질환을 갖는 환자에서 보고된 10개 영역의 행동을 포함한다: 망상, 환각, 격앙/공격성, 불쾌, 불안, 다행증, 무감증, 탈억제(disingibition), 과민증/불안정성 및 이상운동 행동. 각 영역에 대한 비정상적인 행동은 존재하지 않거나(평점 0) 존재할 수 있다. 존재하는 경우, 그 영역과 관련된 행동에 관한 한 세트의 하위질문에 대한 답변에 기초하여 비정상적인 행동의 빈도 및 경중도를 평가한다. 경중도는 경미(mild), 보통(moderate), 현저로서 1 내지 3으로 평가하였다. 빈도는 가끔, 종종, 빈번 및 아주 빈번으로 1 내지 4로 평가하였다. 빈도 및 경중도(최대 평점 = 12)의 값을 각 영역에 대하여 산출하였다. 총 NPI를 빈도 및 경중도 값의 합계(최대 평점 =120)로 산출하였다. NPI를 방문 2, 3, 4 및 5(기준, 4주, 13주 및 5개월 또는 시험 약물의 초기 중단시)째 수행하였다.
모든 데이타를 처리군-위약, 갈란타민 8mg/일, 16mg/일 및 24mg/일에서 비교하였다.
처리군사이의 (위약과의 상이함에 특히 중점을 둔) 비교를 각각의 스케줄된 시간 간격에서 각각의 엔드포인트 대치 방식에 대하여 수행하였다. 이 비교는 기준을 갖는 효능 파라미터에 대한 기준 평점(예: ADAS-goc/11) 및 기준이 없는 효능 파라미터에 대한 원 평점(예: CIBIC-플러스)로부터의 변화에 기초할 것이다.
연속 데이타에 대하여, 인자로서 처리 및 조사원으로 이원 분산분석(two-way analysis of variance)(ANOVA) 모델을 사용하여 기준 데이타로부터의 변화에 대하여 처리군과 비교하였다. 처리 및 조사원사이의 상호작용을 조사하였다. 기준으로부터의 변화에 대한 기준 평점의 효과를 평가하였다. 기준 평점이 관련된예측변수(p<10)로 발견된 경우, 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 처리 효능 을 평가하고 처리 및 기준 평점 사이의 상호작용을 조사하였다. 파라미터 방법이 부적절하다고 판단된 경우(정상적인 가설인 위배됨), 비파라미터적 방법, 예로서 평가된 데이타에 대한 이원 ANOVA, Van Elteren 시험, 조사원에 대한 제어를 사용하였다. ANOVA에 이어, 피셔 LSD(Fisher's LSD) 방법을 사용하여 각 갈란타민 그룹 및 위약 그룹사이의 쌍 비교를 수행하였다. 처리에 대한 주 효능에 대한 선형 대비를 사용하여 투여량 반응 관계를 시험하였다.
CIBIC-플러스 평점과 같은 서열 범주형 변수에 대하여, 조사원을 제어하는 Van Elteren 시험을 각 그룹사이의 비교를 위해 사용하였다. 명목형 데이타(예: 사례율)에 대하여, 조사원 제어 일반 관련에 대한 Cochran-Mantel-Haenszel 시험을 사용하였다. 동일하게 유지되거나 개선된 환자의 비율에 대한 선형 대비를 사용하여 증가 투여량의 증가 반응에 대하여 시험하였다.
상당 비율의 대상자가 조기 중단한 경우, 추가의 분석을 수행하여 결과에 대한 효과를 평가하였다. 방문 분석외에도, 연속 반복 측정 분석 방법을 사용하여 시간에 따른 처리 효능을 평가하였다.
또한, 연구시 약물 안전성에 대하여 조사하였다. 생화학 및 혈액학을 위한 혈액 샘플 및 요검사를 위한 무작위 뇨를 모든 효능 시험을 위해 각 방문 및 완수시 분류하였다. 좌위에서 수축 및 확장기 혈압을 측정하고, 각 방문시 맥박 및 바이탈 사인을 기록하였다.
환자 인구통계학 및 기준 특성을 모든 처리군에 대하여 잘 비교평가되었다(표 1). 알츠하이머 질환 환자에 대한 기본 인지 수행은 대략 18 및 28 내지 20의 MMSE 및 ADAS-cog/11 평점에 의해 측정된 바와 같이 경미(mild) 내지 보통(moderate)이었다.
표 1. 인구통계학 및 기준 특성
4개의 처리군중 분류된 환자의 수는 978명이었다. 부작용이 상대적으로 많지 않고 모든 처리군 사이에 균일하게 분포하기 때문에 상대적으로 균일한 중단율로 본 시험을 완수한 총 환자의 수는 높았다(대략 80%)(참조 표 2)
표 2. 시험 약물 요법의 중단
a: 다른 원인에 의한 중단은 주로 동의의 철회이다.
본 연구에서 광범위하게 사용되는 국제 표준에 따른 2개의 1차 효능 엔드포인트가 존재하였다: 기준과 비교된 5개월째의 ADAS-cog/11 평점 변화 및 5개월째의 CIBIC-플러스 평점.
표 3 및 도 1에 나타난 바와 같이, ADAS-cog/11에 대하여 위약과 비교하여 16 및 24mg/일 갈란타민 처리군에 대하여 통계학적으로 유의적인 처리 효능이 나타났다. 이월최종관측(last observation carried forward)(LOCF)에 기초한 분석을 통해 얻은 결과로 관찰된 데이타에 기초한 결과를 확인하였다. 8mg/일 갈란타민 그룹은 관찰된 사례에서 위약과 현저히 상이하였지만 LOCF에 대하여는 그렇지 않았다. 투여량 24mg/일의 갈란타민이 16mg/일보다 유의성있게 더욱 효능있는 것으로 나타나지는 않았다. 그러나, 표적 투여량에 노출된 기간 동안은 두개의 처리군 사이에1개월까지 상이하였다(각각, 2개월 대 3개월).
표 3: 5개월째 ADAS-cog/11에서 기준으로부터 변화
낮은 평점이 더욱 호전된 상태를 나타낸다. 이원 ANOVA 모델에 기초한 P 값.
·위약보다 유의성있게 더욱 유효:*: p≤0.05;**: p≤0.01;***: p≤0.001; 유의성에 가까움: ◆: 0.05<p 값<0.10.
·8mg/일보다 유의성있게 더욱 유효:†: p≤0.05;‡: p≤0.01.
5개월째 CIBIC-플러스 평가에 대하여, 개선되거나 변화지 않은 평점을 갖는 환자의 퍼센트는 위약 또는 8mg/일의 갈란타민과 비교하여 16 또는 24mg/일의 갈란타민으로 처리된 경우 유의성있게 더욱 우수하였다(표 4). 처리 5개월후, 24 또는 16mg/일의 갈란타민을 갖는 64% 내지 68%의 환자는 위약 또는 8mg/일의 갈란타민을 갖는 47% 내지 51%와 비교하여 기준으로부터 개선되었거나 변하지 않았다. LOCF 끝점에서 입력 데이타 분석은 유사한 결과를 주었다. CIBIC-플러스에서 개선 또는 불변을 나타내는 환자의 퍼센트에서 자명한 투여량-관련 증가가 있었다(도 2).
표 4: 개선 또는 변하지 않은 평점에 대한 5개월째의 CIBIC-플러스
7 포인트상에서의 Van Elteren 시험으로 얻은 P 값
위약보다 유의성있게 더욱 유효:*: p≤0.05;**: p≤0.01;***: p≤0.001.
8mg/일보다 유의성있게 더욱 유효:†: p≤0.05;‡: p≤0.01.
5개월째 위약 또는 8mg/일의 갈란타민과 비교하여 16 또는 24mg/일의 갈란타민을 갖는 불변 또는 개선된 평점으로 반응한 환자는 유의성있게 더욱 많았다. 기준으로부터 7 포인트 이상의 ADAS-cog/11 변화로 반응한 환자는 위약 그룹(7.6%)과 비교하여 16 및 24mg/일 그룹에서 각각 15.9% 및 22.3%의 환자에서 발생하였다. 위약과 비교하여 최소의 개선 규모로 반응하는 갈란타민 처리를 갖는 환자의 누적 퍼센트는 전체적으로 더욱 높았다(도 3).
표 5: 5개월째 기준으로부터 ADAS-cog/11 평점 변화에 기초한 반응자 분석
CMH 시험에 기초한 P 값.
·위약보다 유의성있게 높은 반응자의 퍼센트:*: p≤0.05;**: p≤0.01;***: p≤0.001;
·8mg/일보다 유의성있게 높은 반응자의 퍼센트:†: p≤0.05;‡: p≤0.01; 유의성에 가까움: ◆: 0.05<p 값<0.10.
·16 및 24mg/일의 차이의 유의성에 가까움: ◆: 0.05<p 값<0.10.
추가의 2차 지표는 Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ACDS/ADL) 측정에 의해 측정된 Activities of Daily Living (ADL) 수행에서의 총 변화를 포착하였다. 상기 언급된 바와 같이 이 측정은 경미하거나 중간의 알츠하이머 질환을 갖는 환자에서 시험되고 확인된 23의개 항목으로 구성된다.
5개월동안 16 또는 24mg/일로의 갈란타민 처리가 위약 또는 8mg/일의 갈란타민 처리보다 기준 수준으로 ADL 총 평점을 유지하는데 통계학적으로 더욱 유효하였다(표 6). 갈란타민 처리의 투여량-관련 효능은 시간에 따른 총 ADL 변화를 나타낸 도 4에서 분명하게 나타난다.
표 6: 5개월째 기준으로부터 총 ADL 평점의 변화
높은 평점이 더욱 호전된 상태를 나타낸다. 이원 ANOVA 모델에 기초한 P 값.
·위약보다 유의성있게 더욱 유효:**: p≤0.01;***: p≤0.001.
·8mg/일보다 유의성있게 더욱 유효:†: p≤0.05;‡: p≤0.01.
위약 또는 8mg/일의 갈란타민에 의한 악화와 비교하여 기준에 상대적으로 16 또는 24mg/일의 갈란타민에 대한 5개월째 총 NPI 평점에서의 변화에 나타난 바와 같이 통계학적으로 유의한(p<0.05) 이익이 있었다(표 7 및 도 5). 평점의 증가는 상태의 악화를 암시하였다. 따라서, 신경정신적 행동의 유지는 16 및 24mg/일 갈란타민에서 관찰되었다.
표 7: 5개월째 기준으로부터의 총 NPI 평점 변화
높은 평점이 더욱 악화된 상태를 나타낸다. 이원 ANOVA 모델에 기초한 P 값.
·위약보다 유의성있게 더욱 유효:*: p≤0.05.
가장 보편적인 부작용은 콜린유사약물 제제(cholinomimetic agents)와 관련된 부작용을 제외하고 처리군에서 균일하게 분포하였다. 이 관련된 사례중, 오심, 구토 및 거식증이 상대적으로 낮은 발생율로 경미하게 투여량-관련 발생율을 보였다.
표 8: 가장 빈번한(≥5%) 부작용의 발생율: 환자 수(%)
표 9에 나타난 바와 같이, 대부분의 임상적으로 관심의 대상이 되는 부작용에 대하여, 처리군 사이에는 차이가 없거나 경미한 투여량-관련 차이가 있었다. 서맥에 대하여는 위약과 비교하여 갈란타민으로 처리된 환자의 경우 발생율이 높았지만 명백한 투여량-관련성은 없었다. 실신의 경우, 24mg/일의 갈란타민으로 발생율에서 경미한 투여량-관련 증가가 있었지만, 이들 사례중 3 경우는 적정동안 더욱 낮은 투여량에서 발생하였고, 따라서 이는 더욱 낮은 갈란타민 투여량에 의한 것이다. 결과적으로, 표 6에 나타낸 발생율은 높은 투여량에서 실신 발생율에 대하여 과대 평가된 소지가 있다. 또한, 실신 에피소드를 경험한 18명의 환자중 10명은 베타-차단제, 칼슘 채널 길항제, ACE 저해제, 및/또는 이뇨제를 포함하는 수반 심혈관 약물을 복용하고 있었다. 이 18명의 환자중 11명은 과거 건강 히스토리에서 나열된 활동성 심혈관 질환을 가졌다. 따라서, 실신을 경험한 대다수의 환자는 심혈관 이상을 갖거나 심혈관 약물을 복용하고 있었다.
표 9: 임상적으로 관심의 대상이 되는 부작용.
심각한 부작용의 발생율은 모든 처리군을 통해 유사하였고 (실신을 제외한 경우) 투여량-관련 경향은 보이지 않았다(표 10). 모든 그룹중 갈란타민으로 처리되고 환자중 적어도 1%의 발생율을 갖는 4개의 가장 빈번한 심각한 부작용은 상해, 실신, 넘어짐(fall), 및 심근경색이었다. 투여량-관계를 보이는 심각한 부작용은유일하게 실신이었지만, 이미 제공된 이유에 대하여 이 비율은 과대평가된 것일 수 있다.
표 10: 심각한 부작용(≥그룹중 2명의 환자)
시험하는 동안 11명이 사망하였다. 사망 발생에서 투여량-관련 패턴은 분명하지 않았다. 조사원에 의해 사망과 시험 약물과는 관련이 없는 것으로 판단되었다.
본 실시예의 결과를 통해 위약 또는 8mg/일의 갈란타민에 의해 악화와 비교하여 16mg/일 또는 24mg/일의 갈란타민으로의 처리로 16mg/일 및 24mg/일의 갈란타민의 기준과 비교하여 5개월째 NPI 평점로 측정된 바와 같이 신경정신적 행동에서 통계학적으로 유의한 개선이 있었음을 확인하였다.
모든 과학 공개물 및 특허 문서가 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된다.
본 발명을 바람직한 일례와 관련하여 기술한다. 그러나, 본 분야의 기술자는 하기 청구의 영역에서 기술되는 본 발명의 영역을 벗어나지 않으면서 다수의 변이 및 수정될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
Claims (11)
- 알츠하이머 질환과 관련된 신경정신적 행동의 치료용 약제의 생산을 위한 유효량의 갈란타민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제 1항에 있어서, 갈란타민을 1일당 약 1mg 내지 약 100mg 투여하는 용도.
- 제 2항에 있어서, 갈란타민을 1일당 약 5mg 내지 약 50mg 투여하는 용도.
- 제 3항에 있어서, 갈란타민을 1일당 약 16mg 내지 약 32mg 투여하는 용도.
- 제 4항에 있어서, 약 1주일동안 약 8mg/일의 투여량으로, 이어서, 약 1주일동안 약 16mg/일의 투여량으로, 이후로는 약 24mg/일의 1일 투여량으로 적정한 후 도달되는, 1일당 약 24mg의 투여량으로 갈란타민을 투여하는 용도.
- 제 4항에 있어서, 약 1주일동안 약 8mg/일의 투여량으로, 이어서, 약 1주일동안 약 16mg/일의 투여량으로, 약 1주일동안 약 24mg/일의 투여량으로, 이후로는 약 32mg/일의 1일 투여량으로 적정한 후 도달되는, 1일당 약 32mg의 투여량으로 갈란타민을 투여하는 용도.
- 제 4항에 있어서, 약 2주 내지 약 10주동안 초기 투여량을 약 8mg/일로 하여 최종 투여량을 약 16mg/일 내지 약 24mg/일로 증가시키면서 적정한 후 도달되는, 약 16mg/일 내지 약 24mg/일의 투여량으로 갈란타민을 투여하는 용도.
- 제 7항에 있어서, 약 2주 내지 약 4주동안 약 8mg/일의 투여량으로, 이어서, 약 2주 내지 약 4주동안 약 16mg/일의 투여량으로, 이후로는 약 24mg/일의 1일 투여량으로 적정한 후 도달되는, 약 24mg의 투여량으로 갈란타민을 투여하는 용도.
- 제 7항에 있어서, 약 4주동안 약 8mg/일의 투여량으로, 이어서, 약 4주동안 약 16mg/일의 투여량으로, 이후로는 약 24mg/일의 1일 투여량으로 적정한 후 도달되는, 약 24mg의 투여량으로 갈란타민을 투여하는 용도.
- 제 4항에 있어서, 약 2주 내지 약 4주동안 약 8mg/일의 투여량으로, 이후로는 약 16mg/일의 투여량으로 적정한 후 도달되는, 약 16mg의 투여량으로 갈란타민을 투여하는 용도.
- 제 9항에 있어서, 약 4주동안 약 8mg/일의 투여량으로, 이후로는 약 16mg/일의 투여량으로 적정한 후 도달되는, 약 16mg의 투여량으로 갈란타민을 투여하는 용도.
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