MXPA02006672A - Nueva aplicacion terapeutica de la enoxaparina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion concierne a la utilizacion de la enoxaparina para el tratamiento de la isquemia cerebral.

Description

NUEVA APLICACIÓN TERAPÉUTICA DE LA ENOXAPARINA Descripción de la Invención La presente invención concierne a una nueva aplicación terapéutica de la enoxaparina. La ensxaparina (LovenoxH, ClexaneR) es una heparina de bajo peso molecular comercializada para el tratamiento profiláctico de la enfermedad trombo-embólica venosa en cirugía de riesgo moderado o elevado, la prevención de la coagulación del circuito de circulación extra-corporal en el curso de la hemodiálisis, el tratamiento de las trombosis venosas profundas constituidas y en asociación con la aspirina para el tratamiento de la angina de pecho inestable y del infarto del miocardio sin onda Q en la fase aguda. La enoxaparina es igualmente útil en la prevención y/o el tratamiento del trauma del sistema nervioso central (W098/53833) y de los edemas cerebrales ( 098/53834) . Heparinas de bajo peso molecular han sido probadas en la prevención y/o el tratamiento de las trombosis venosas profundas en pacientes que presentan una isquemia cerebral pero no se ha mostrado ningún efecto sobre la isquemia (A. ELIAS y colaboradores, La Revue de Médecine Interne, 1, tomo XI, 95-98 (7L990); MH. PRINS y colaboradores, Hae ostasis, 19, 245-250 (1989); AGG, TURPIE y colaboradores, The Lancet, 523-526 (1987) ) . REF. 140315 Actualmente se ha encontrado que la enoxaparina permite reducir las secuelas isquémicas cerebrales y puede asi ser utilizada para el tratamiento de las isquemias cerebrales. Esta nueva utilización terapéutica ha sido determinada en la rata según el protocolo siguiente: Ratas machos Sprague. Dawley (Iffa Credo de 230- 250 g) son alimentadas y abrevadas ad libitum y mantenidas en un ciclo luz- obscuridad de 12 horas. La cnugia se realizó bajo halotano (1.4 % en una mezcla de 70 % de N20/ 30 % de 02) . Durante la anestesia, la normotermia se mantuvo al colocar la rata bajo una cubierta termostatizada. La arteria carótida común izquierda es aislada y una ligadura floja es puesta en su lugar. La arteria cerebral media izquierda es expuesta via una craneotomia sub-temporal y una micropinza es colocada en la región próxima a la arteria, inmediatamente seguido por la ligadura de la arteria carótida. Dos horas más tarde, los animales son reanestesiados y la circulación cerebral es restablecida al retirar la pinza de la arteria cerebral media y la ligadura de la arteria carótida. Las ratas son entonces colocadas en su jaula en una pieza termostatizada a 26- 28 °C. Después 48 horas de la cirugía se realiza un examen neurológico para cada rata, por un examinador ignorante del tratamiento. La escala neurológica- utili-zada es descrita en la tabla 1.

TABLA 1 ítem Normal Déficit Reflejo de agarrarse pata anterior 1 0 con los dedos * derecha Reacción de colocación Pérdida de apoyo pata anterior 1 derecha pata posterior 1 0 derecha Reflejo de enderezamiento Rotación _ lado derecho. 1 0 lado izquierdo 1 0 Posturas anormales ausente presente Flexión de la pata anterior derecha 1 0 Torsión del cuerpo 1 0 Resultado neurológico global 7 0 Después del examen neurológico, las ratas se eutansiaron y se les extrajeron los cerebros. Se prepararon cortes seriados de 1.5 mm de espesor y se colorearon por medio del cloruro de 2, 3, 5-trifeniltetra.zolium (TTC) al 2 % . Después de 24 horas de post-fij ación en una solución de formaldehido al 10 % , se midieron las áreas de lesión (infarto cerebral) al nivel cortical y estriatal; los volúmenes se calcularon por integración de las superficies dañadas. Los valores se expresaron en mm3 (mediana ± E.S.M.) .

Se efectuó el análisis estadístico por medio de una prueba de Mann-Whitney o por medio de una prueba de Kruskal-Wallis para análisis de la varianza no paramétrica seguida por una prueba de Dunn para comparación entre grupos (*: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.001 Vs . grupo control). En el estudio 1, la enoxaparina es administrada a 12 ratas a 1.5 mg/kg iv, 2 horas y 24 horas después del principio de la isquemia. Un grupo control de 10 ratas que recibieron solo el vehículo (Solución fisiológico de cloruro de sodio al 0.9 ) según el mismo protocolo. En el estudio 2, se exploró la ventana de oportunidad terapéutica de la enoxaparina. El tratamiento comienza 5 horas después de la isquemia seguido por una segunda administración en 24 horas. Este estudio consiste de un efecto-dosis de enoxaparina sobre las lesiones cerebrales. Las dosis estudiadas fueron 0.5; 1 y 1.5 mg/kg iv (9-10 ratas por grupo) . Un grupo control de 11 ratas solo recibió el vehículo (solución fisiológica de cloruro de sodio al 0.9 %) • En el estudio 3, la enoxaparina es administrada a 10 ratas en 1.5 mg/kg iv, 5 y 24 horas después del comienzo de la isquemia. Un grupo control de 13 ratas solo recibió el vehículo (Solución fisiológica de cloruro de sodio al 0.9 En el estudio 4, el protocolo es el mismo que en los otros estudios pero la arteria cerebral media izquierda es cauterizada de manera permanente y no se practica oclusión de la arteria carótida izquierda. La enoxaparina es administrada a 13 ratas en 1.5 mg/kg iv, 5 y 24 horas después del principio de la isquemia. Un grupo control de 13 ratas recibió solo el vehículo (Solución fisiológica de cloruro de sodio al 0.9 %) . Los resultados obtenidos son mencionados en la tabla 2. TABLA 2 ESTUDIOS LESIÓN RESULT.ADOS CORTICAL NEUROLÓGICOS (mm3) escala de 7 puntos Estudio 1 grupo control 186 ± 18 1.7 ± 0.3 grupo de enoxaparina de 2 x 1.5 mg/kg iv 131 ± 13* 3.1 ± 0.2^ Estudio 2 grupo control 203 ± 12 grupos de enoxaparina de 2 x 0.5 mg/kg iv 164 ± 15 de 2 x 1 mg/ kg iv 142 ± 24* de 2 x 1.5 mg/ kg iv 129 ± 17* Estudio 3 grupo control 195 ± 12 1.8 ± 0.3 grupo de enoxaparina de 2 X 1.5 mg/kg iv 129 ± 16** 3.4 + 0.31 Estudio 4 grupo control 137 ± 23 1.7 ± 0.2 grupo de enoxaparina de 2 X 1.5 mg/kg iv 71 ± 13* 2.9 ± 0.3** Estos resultados demuestran que - en el estudio 1, la enoxaparina mejora significativamente los resultados neurológicos 48 horas después de la isquemia t cerebral y, además, reduce significativamente la lesión cortical en 30 %, - en el estudio 2, la enoxaparina reduce la lesión cortical en 30 % (2 x 1 mg/kg) y 36 % (2 x 1.5 mg/kg), - en el estudio 3, la enoxaparina mejora significativamente los resultados neurológicos y reduce la lesión cortical en 34 %, en el estudio 4, la enoxaparina mejora significativamente los resultados neurológicos y reduce la lesión cortical en 49 %. No se encontró ningún problema de sangrado en ocasión de estos estudios. _ Los medicamentos están constituidos por la enoxaparina bajo la forma de una composición en la cual está asociada a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden ser empleados, de preferencia, por via intravenosa o sub-cutánea. Las composiciones estériles para administración intravenosa o sub-cutánea, son generalmente soluciones acuosas. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede hacerse de varias formas, por ejemplo por filtración aseptizante, al incorporar a la composición agentes esterilizantes, por irradiación. Pueden igualmente ser preparadas bajo la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento del empleo en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable. Como ejemplo de una composición, se puede disolver 20 mg de enoxaparina en agua destilada en cantidad suficiente para preparar 0.2 ml de solución. Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la via de administración utilizada; están generalmente comprendidas entre 0.2 mg y 4 mg/kg por dia por via sub-cutánea s bien 14 a 280 mg por dia para un adulto con dosis unitarias que van de 5 a 280 mg. De una forma general, el médico determinará la posologia apropiada en función de la edad, del peso y de todos los otros factores propios del sujeto a tratar. La presente invención concierne igualmente al método de tratamiento de la isquemia cerebral en el hombre que comprende la administración de una cantidad eficaz de enoxaparina. La presente invención concierne igualmente a la utilización de la enoxaparina para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de la isquemia cerebral. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención co o antecede, se reclama como propiedad lo contenida en las siguientes reivindicaciones : 1. Utilización de la enoxaparina para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de la isquemia cerebral .
2. 2. Utilización según la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos que contengan de 5 a 280 mg de enoxaparina.