[go: up one dir, main page]

MXPA02001091A - Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos. - Google Patents

Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos.

Info

Publication number
MXPA02001091A
MXPA02001091A MXPA02001091A MXPA02001091A MXPA02001091A MX PA02001091 A MXPA02001091 A MX PA02001091A MX PA02001091 A MXPA02001091 A MX PA02001091A MX PA02001091 A MXPA02001091 A MX PA02001091A MX PA02001091 A MXPA02001091 A MX PA02001091A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
arom
alkyl
Prior art date
Application number
MXPA02001091A
Other languages
English (en)
Inventor
Ascher Gerd
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gmbh filed Critical Biochemie Gmbh
Publication of MXPA02001091A publication Critical patent/MXPA02001091A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de la formula: (ver formula) en donde R2 es arileno o heterocicieno; o R y R2, junto con el atomo de nitrogeno con el que estan unidos, forman heterocicleno no aromatico; y los otros residuos tienen diferentes significados, es util como producto farmaceutico, por ejemplo antimicrobianos.

Description

DER IVADOS DE MUTILI NA Y SU USO COMO ANTI BACTERIANOS La presente invención se refiere a compuestos que tienen, por ejemplo, actividad antimicrobiana, por ejemplo, antibacteriana; más específicamente la presente invención se refiere a mutilinas. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde R es hidrógeno o alquilo; R es hidrógeno o un grupo de la fórmula- x II en donde X es azufre, oxígeno, N R?0, en donde R ío es hidrógeno o alquilo, o N+(R'?0)2 en donde R'10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; Rg es amino, alquilo, arilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, Rg es adicionalmente hidrógeno- R2 es arileno o heterocicleno; R4 es hidrógeno o alquilo; Rs es hidrógeno o alquilo; R3 y R'3 son hidrógeno o deuterio, R6, R7 y Rß son hidrógeno o deuterio; o R y R2 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicleno no aromático y R1 es un grupo de la fórmula: x II -C-R,, en donde X y Rg son como se definieron anteriormente. R1 es hidrógeno o alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); de preferencia hidrógeno. R1 es hidrógeno o un grupo de la fórmula -C(=X)Rg, por ejemplo un grupo de la fórmula -C(=X)Rg. X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o N+(R'?o)2, en donde R'10 es alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en la presencia de un anión apropiado; de preferencia oxígeno. R9 es amino, alquilo, alcoxilo, por ejemplo alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); arilo, heterociclilo, o mercapto; por ejemplo un grupo de la fórmula -S-R?2 ) en donde R?2 es alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y si X es oxígeno, Rg es f^ J*'-f?tfifai*j^ — ' — ttrr -ff— - - -*-1 "^ "~*T ^r^rtflllf hidrógeno, amino , alquilo, alcoxilo, arilo, heterociclilo o mercapto. Rg es de preferencia alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tal como alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo alquilo insustituido o sustituido, por ejemplo que sustituido por grupos que son convencionales en la qu ímica de las pleuromutilinas, por ejemplo uno o más de amino, halógeno, tal como flúor, por ejemplo trifluoroalquilo, tal como trifluorometilo; guanidinilo, hidroxilo, heterociclilo, por ejemplo incluyendo un anillo de 5 ó 6 miembros que contenga uno o dos átomos de nitrógeno; por ejemplo imidazolilo. Si Rg es alquilo sustituido por amino, Rg es de preferencia el residuo de un aminoácido, por ejemplo incluyendo valina, histidina, arginina , ácido pipecol ínico, por ejemplo este residuo incluye la parte de un aminoácido que queda si se separa el grupo carboxílico. O Rg es de preferencia heterociclilo, por ejemplo heterociclilo de 5 o 6 miembros, por ejemplo que contenga 1 o 2 heteroátomos ; por ejemplo seleccionados a partir de nitrógeno; por ejemplo condensado con un anillo adicional (sistema), por ejemplo el sistema de anillo adicional que incluye fenilo; de preferencia piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piridinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, triazolilo; por ejemplo heterociclilo insustituido o heterociclilo sustituido, por ejemplo sustituido por uno o más de alquilo, por ejemplo metilo; hidroxilo, amino, nitro, un grupo COOR13, en donde R13 es alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), tal como butilo terciario; por ejemplo de preferencia sustituido por uno o más de alquilo, hidroxilo, amino, nitro. Si Rg es heterociclilo, por ejemplo piperidinilo, los átomos de hidrógeno del anillo del heterociclilo, por ejemplo en piperidinilo; ei átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del sistema de anillo puede ser reemplazado por deuterio. Amino , en el significado de R9, incluye un grupo amina libre, alquil- y dialquilamina, y amina sustituida por -CO-O Rn , en donde R 11 es alquilo, de preferencia alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). R2 es arileno, tal como fenileno, por ejemplo arileno insustituido o arileno sustituido, por ejemplo sustituido por grupos que son convencionales en la qu ímica de las pleuromutilínas; por ejemplo uno o más de hidroxilo, alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); halógeno, por ejemplo flúor; trifluoroalquilo; nitro; o heterocicleno. Heterocicleno, como se utiliza en la presente, es un anillo heterocíclico, en donde dos enlaces son los enlaces con el nitrógeno vecinal y el grupo azufre es un compuesto de la fórmula I . De preferencia, R2 es arileno, por ejemplo arileno insustituido o arileno sustituido por uno o más grupos que son convencionales en la qu ímica de las pleuromutilinas, por ejemplo alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), tal como metilo; halógeno , tal como flúor; trifluoroalquilo, tal como trifluorometilo. Arileno y heterocicleno, en el significado de R2, se enlazan con un átomo de azufre y con -N(R)(R-? ) en un compuesto de la fórmula I . Estos dos enlaces pueden ser vecinales o pueden estar en otra posición , por ejemplo en la posición orto, para, o meta, en el sistema de anillo correspondiente. El heterocicleno de preferencia está enlazado con el átomo de azufre y con -N(R)(R-? ) en un compuesto de la fórmula I por medio de los átomos de carbono del heterocicleno. R4 es hid rógeno o alquilo; de preferencia hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo metilo. R5 es hidrógeno o alquilo, de preferencia hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), tal como metilo; por ejemplo alquilo insustituido o alquilo sustituido, por ejemplo sustituido por hidroxilo, más preferiblemente R5 es hidrógeno. R3 y R'3 son hidrógeno o deuterio, de preferencia h idrógeno. Re, R7, y Re son h idrógeno o deuterio. Si R 1 es un grupo de la fórmula -C(=X)-Rg, R y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están u nidos, pueden formar heterocicleno no aromático, por ejemplo con 5 a 6 miembros del anillo y un heteroátomo, por ejemplo nitrógeno; incluyendo de preferencia piperidinilo, pirrolidinilo, de preferencia piperidina. Preferiblemente, este heterocicleno se enlaza con el grupo azufre y con el grupo -N(R-? ) en un compuesto de la fórmula I por medio de los átomos de carbono del heterocicleno. Si no se define de otra manera en la presente, heterociclilo o heterocicleno incluye un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de S , O y N ; por ejemplo N ; opcionalmente condensado con un anillo adicional (sistema), por ejemplo condensado con un anillo de fenilo; por ejemplo condensado con un anillo de heterociclilo, por ejemplo que incluye quinolina, purina. El heterocicl(eno) incluye un heterocicí(eno) insustituido o sustituido, por ejemplo sustituido por grupos que son 5 convencionales en la química de las pleuromutilinas, por ejemplo incluyendo alquilo; hidroxilo, amino, nitro, un grupo COOR13, en donde R13 es alquilo. El alquilo que incluye alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). El arilo incluye fenilo. -J En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde: R es hidrógeno, R1 es hidrógeno o un grupo de la fórmula: X II 15 ORg en donde X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'10)2, en donde R'10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; por ejemplo, CI"; R9 es ammo, alquilo, heterociclilo, o mercapto, y si X es 0 oxígeno, Rg es adicionalmente hidrógeno; R2 es fenileno, R es hidrógeno o alquilo; R5 o es hidrógeno; 5 R3 y R'3 son hidrógeno; Rß, R7 y Rß son hidrógeno o deuterio; o R y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocícleno no aromático, y R1 es un grupo de la fórmula: en donde X es oxígeno, y Rg es alquilo. En otro aspecto, la presencia invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde R1 s es hidrógeno o un grupo de la fórmula: por ejemplo, un grupo de )a fórmula: en donde R6s es hidrógeno o deuterio; R2s es hidrógeno, metilo o butilo terciario; R s es hidrógeno o metilo; y R3s, R4s y Rss son hidrógeno o deuterio; y un compuesto de la fórmula: en donde R3ss, R4ss y Rsss son hidrógeno o deuterio . Un compuesto de la fórmula I incluye un compuesto de las fórmulas y s. En otro aspecto, la presente invención proporciona un ( compuesto de la fórmula I , por ejemplo incluyendo un compuesto de las fórmulas Is y Iss en la forma de una sal, o en la forma de una sal y en la forma de un solvato, o en la forma de un solvato.
En otro aspecto, la presente invención proporciona: 14-O-(3-amino)-feni)-sulfanilaceti))-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico. 14-0-(3-amino)-fenil-sulfanilacetil)-mutilina-2,2, 4-trideutero-mutilma, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorhídrico o con ácido deuteroclórico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacetil)-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh íd rico. 14-O-(3-(p i peridin-2-il-ca rbon i lami no)-f en il-sulf añila cetil )-2 ,2,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2, 5-dimetil-tiofenil-metilcarbonil)mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbo ni lamino)-2, 5-di meti l-tiof eni I-metilcarbonil)-2,2 ,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-5-terbutil-fenil-sulfanilacetil)mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sai , por ejemplo con ácido clorh ídrico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-5-terbutil-fenil-sulfanilacetil)-2,2,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o ittuMlf'ffTJf- i en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico; 14-O-( 1 -(2-amino-isobutílcarboníl)-piperidin-3-íl- sulfamlacetil)mutil?na, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico; y 14-O-(1 -(2-amino-isobutilcarbonil)-piperidin-3-il-sulfanilacetil)-2, 2,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico. Una sal de un compuesto de la fórmula I incluye una sal fa rmacéuticamente aceptable, por ejemplo incluyendo una sal de metal o una sal de adición de ácido. Las sales de metal incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos; las sales de adición de ácido incluyen sales de un compuesto de la fórmula I con un ácido , por ejemplo ácido hidrógeno-fumárico, ácido fumárico, ácido naftalin-1 , 5-sulfónico , ácido clorh ídrico, ácido deuteroclórico; de preferencia ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico . Un compuesto de la fórmula I en forma libre se puede convertir en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal , y en la forma de un solvato, se puede convertir en un compuesto correspondiente en forma libre , o en la forma de una sal en una forma no solvatada; y viceversa En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde: R?p es hidrógeno, amino, alquilo, aminoalquilo o un anillo heteroaromático o heteroalicíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por amino y/o hidroxilo y/o nitro, con 1 a 3 átomos de nitrógeno. R2p representa un heteroaromático de 5 ó 6 miembros, aromático opcionalmente sustituido con alquil-, fluoro- o tpfluorometilo, con 1 a 3 átomos de nitrógeno, purina o quinolina; R3p representa S u O; de preferencia S; R4p representa hidrógeno o metilo; Rsp representa hidrógeno, metilo o CH2OH+++ , Xp representa N H u O; y Rßp, R7 y Rßp son iguales o diferentes, y representan hidrógeno o deuterio, en forma libre o en la forma de una sal de adición de ácido o cuaternaria. Un compuesto de la fórmula I , incíuyendo un compuesto de las fórmulas Is, Iss y lp, puede existir en la forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo, un compuesto de la fórmula l puede contener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, puede existir en la forma de diaestereoisómeros y mezclas de los mismos. Las mezclas isoméricas o diaestereoisoméricas se puede separar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un 5 método convencional, para obtener isómeros o diaestereoisómeros puros, respectivamente. La presente invención incluye un compuesto de la fórmula I en cualquier forma isomérica o diaestereoisomérica, y en cualquier mezcla isomérica o diaestereoisomérica. -JO De preferencia, la configuración en el anillo de mutilina de un compuesto de la fórmula I es igual que en una mutilina naturalmente producida. El otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I como se define 15 anteriormente, el cual comprende los pasos de: Cualquiera de- a i . hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: 5 en donde R3, R*3, R y R5 son como se definen en la fórmula I , l .i M^ ^.y^i^ ^ ^^.^y^r.i.Á^ ^Í .í., y Re, R7 y Rß son hidrógeno, con un compuesto de la fórmula N(R) (R?)-R2-SH, en donde R, R1 y R2 son como se definen en la fórmula I, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R, Ri , R2, R3, R*3, R4 y R5, son como se definen en la fórmula I, y R6, R7 y Rß son hidrógeno; y si se desea, b1. introducir deuterio en un compuesto de la fórmula I obtenido el paso a1 , para obtener un compuesto de la fórmula I , en donde R6, R7 y Rß son deuterio, y R, Ri , R2, R3, R'3, R y R5 son como se definen en la fórmula I; o a2. hacer reaccionar un compuesto un fórmula I I como se define en el paso a1 , con tiouréa, y la reducción subsecuente para obtener un compuesto de la fórmula: en donde R3, R'3, R y R5 son como se definen en la fórmula I , y R6, R7 y Rß son hidrógeno, b2. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula l l l como se define en el paso a2 , con un compuesto de la fórmula R2(NO2)2, en donde R2 es como se define en la fórmula I; o con un anillo heterocíciico no aromático que lleve un grupo de la fórmula -C(=X)Rg en donde X y Rg son como se definen en la reivindicación 1 , en la forma de un derivado reactivo, por ejemplo un mesilato o un tosilato; para obtener un compuesto de la fórmula: en donde R2, R3, R'3, R4 y Rs son como se definen en la fórmula I , y Re, R7 y Rß son hidrógeno, c2. reducir el grupo nitro en un compuesto de la fórmula IV como se define en el paso b2 , para obtener un compuesto de la fórmula l , en donde R2, R3, R's, R4 y Rs son como se definen en la fórmula I , y R, R-i , R6, R7 y Rß son hidrógeno; y si se desea, d2. hacer reaccionar el grupo amino en un compuesto de la fórmula I , como se define en el paso c2, para obtener un compuesto de la fórmula I , en donde R-i es un grupo de la fórmula: x II - C-Rg en donde R, R2, R3, R'3, R4, Rs, Rg y X son como se definen en la fórmula I , y Re, R7 y Rß son hidrógeno; y si se desea, e2. introducir deuterio en un compuesto de la fórmula I como se define en el paso d2 , para obtener un compuesto de la fórmula f, en donde R, R1 ( R2, R3, R'3, R4, Rs, Rg y X son como se definen en la fórmula I , y R6 l R7 y Rß son deuterío; o a3. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R6, R7 y Rß son hidrógeno, y R3 y R'3 son hidrógeno o deuterio, con un compuesto de la fórmula: en donde R y R5 son como se definen en la fórmula I , y Hal es halógeno, por ejemplo cloro, bromo, yodo; para obtener un compuesto de la fórmula: Ut¡U? ¿ib -,¿?ü¡ 2»¿3*<^^ en donde R4, R5, Hal, R6, R7, Rß, R3 y R'3 son como se definen en el paso a3; b3. Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI como se define en el paso a3, con un compuesto de la fórmula HS-R2 (NO2)2, en donde R2 es como se define en la fórmula i , para obtener un compuesto de la fórmula IV como se define en el paso b2, y además hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con el paso c2, y si se desea, de acuerdo con cualquiera de los pasos d2 y e2, como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula I como se define en la fórmula I . Cualquier compuesto de la fórmula I, por ejemplo incluyendo un compuesto de las fórmulas Is, Iss o Ip, que se puede preparar, según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, o como se especifica en la presente. Cualquier compuesto de las fórmulas Is, Iss o Ip puede prepararse, por ejemplo, de una manera análoga, de acuerdo con un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I . Un compuesto de la fórmula I I y de la fórmula V es conocido o se puede obtener de acuerdo con un método convencional. ^.^^-^^^.^^ .¿i^A^^ El reemplazo de los átomos de hidrógeno con un compuesto de la fórmula I , por ejemplo en la forma de una sal, por átomos de deutepo, se puede realizar según sea apropiado , por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, o de acuerdo con un método descrito en la presente; por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo incluyendo un compuesto de las fórmulas Is, I ss o Ip, con ácido deuteroclórico (DCI) en un solvente apropiado (sistema), y el aislamiento de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo en la forma de una sal, en donde los átomos de hidrógeno, por ejemplo en el sign ificado de Re, R7 y R8 son remplazados por átomos de deuterio. La producción de un compuesto de la fórmula I , en donde R3 y R'3 son deuterio, se puede realizar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula V en donde los átomos de carbono que llevan R3 y R'3, siendo ambos hidrógeno, forman juntos un doble enlace, y que es un compuesto conocido, con deuterio, para obtener un compuesto de la fórmula V, en donde R3 y R'3 son deuterio; y además hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V, en donde R3 y R'3 son deuterio, según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo de acuerdo con los pasos a3 a b3 como se describen anteriormente , para obtener un compuesto de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo que incluyen un compuesto de las fórmulas Is, I ss y I p, designados posteriormente en la presente como 1ds "compuestos activos de la presente invención", exhiben una actividad farmacológica, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos activos de la presente invención muestran una actividad antimicrobiana, por ejemplo antibacteriana, contra las bacterias gram-negativas, tales como Escherichia coii; y contra las bacterias gram-positivas, tales como Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Micoplasmas, Clamidias, y anaerobios obligatorios, por ejemplo Bacteroides fragilis; in vitro en la Prueba de Disolución en Agar o Prueba de Microdisolución de acuerdo con el National Commitee for Clinical Laboratory Standards (N CC LS) 1997, Documento M7-A4, volumen 17 , número 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, Approved Standard"; y por ejemplo, in vivo en infecciones sistémicas en ratones. Los compuestos activos de la presente invención muestran una actividad antibacteriana in vitro (M I C (µg/ml)) en la Prueba de Disolución en Agar o en la Prueba de Microdisolución, de aproximadamente <0.01 microgramos/mililitro a 25 microgramos/mililitro, por ejemplo contra las especies bacterianas anteriormente mencionadas; y son activos contra Micoplasmas y Clamidias, MIC = concentración inhibidora mínima. Los compuestos activos de la presente invención muestran actividad en infecciones sistémicas de ratones, por ejemplo contra Staphylococcus aureus (por ejemplo, la cepa ATCC 49951 ), por ejemplo cuando se administran parenteralmente u oralmente , por ejemplo en dosificaciones de aproximadamente 8 a 150 mg/kg de peso de cuerpo; por ejemplo los valores E D50 para el compuesto del Ejemplo 23 son 7.55 mg/kg del peso del cuerpo después de su administración subcutánea; y de 7.72 mg/kg del peso del cuerpo después de su administración oral. ED50 = dosificación efectiva en mg/kg del peso del cuerpo por aplicación mediante la cual se protege de la muerte al 50% de los animales tratados; calculado mediante análisis Probit (n = 8 animales/grupo). Por ejemplo, se ha determinado que la M I C 90% (µl/ml) de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 contra, por ejemplo, Staphylococcus aureus, por ejemplo las cepas ATCC 10390, ATCC 2921 3, ATCC 29506, ATCC 49951 o ATCC 9144, es de aproximadamente < 0.0125 microgramos/mililitro; mientras que, por ejemplo, la M I C 90 (µg/ml) de la eritromocina A, como está comercialmente disponible es de aproximadamente 0.2 a 0.4. Los compuestos activos de la invención muestran un espectro de actividad global sorprendente. Por ejemplo, se ha determinado que los compuestos activos de la presente invención muestran una actividad sorprendente in vitro contra Enterococcus faecium, incluyendo las cepas resistentes a la vancomicina; contra Staphylococcus aureus incluyendo las cepas sensibles a la meticilina (MSSA), y las cepas resistentes a la meticilina (M RSA); y contra Streptococcus pneumoniae, incluyendo las cepas resistentes a la penicilina; por ejemplo de la Prueba de Disolución en Agar o en la Prueba de Microdisolución en Agar de Mueller-Hinton , con o sin complementos, de acuerdo con los métodos de referencia estándares aprobados por el National Commitee for Clinical Laboratory Standards (N CCLS) , Documento M7-A4 para bacterias aeróbicas. Por ejemplo, se ha determinado que la MIC (µg/ml) de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 (ambos aprobados en la forma de un clorhidrato) contra, por ejemplo, Staphylococcus aureus M SSA, es de aproximadamente 0.025; mientras que la M IC (µg/ml) de la azitromicina como está comercialmente disponible, es de aproximadamente 1 .6; que la M I C (µg/ml) del compuesto del Ejemplo 1 contra, por ejemplo, Staphylococcus aureus MRSA es de aproximadamente < 0.0125; mientras que la M IC (µg/ml) de la azitromicina como está comercialmente disponible, es de aproximadamente > 25.6; que la M IC (µg/ml) de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 contra, por ejemplo, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, es de aproximadamente < 0.0125; mientras que la M IC (µg/ml) de la azitromicina como está comercialmente disponible, es de aproximadamente > 2.56, y que la M IC de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 contra, por ejemplo, Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, es de aproximadamente < 0.0125 a 0.025. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un producto farmacéutico, de preferencia como un antimicrobiano, tal como un antibiótico , por ejemplo un antianaeróbico. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo de las enfermedades ocasionadas por bacterias , por ejemplo seleccionadas a partir de Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Micoplasmas, C lamidias, por ejemplo, y anaerobios obligatorios; por ejemplo incluyendo las cepas resistentes a la penicilina o a múltiples fármacos, por ejemplo de Streptococcus pneumoniae; por ejemplo incluyendo las cepas resistentes a la vancomicina, por ejemplo de Enterococcus faecium; por ejemplo e incluyendo las cepas resistentes a la meticilina , por ejemplo de Staphylococcus aureus. En u n aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades microbianas, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo en la forma de una composición farmacéutica. Para el tratamiento antimicrobiano, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto activo empleado de la presente invención, del huésped, del modo de administración , y de la naturaleza y severidad de las condiciones que se estén tratando. Sin embargo, en general, para obtener resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo en seres h umanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.5 a 3 gramos de un compuesto activo de la presente invención, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta 4 veces al d ía. Un compuesto activo de la presente invención se puede administrar mediante cualquier vía convencional, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo de una manera análoga a las eritromicinas, por ejemplo azitromicina. Los compuestos de los Ejemplos 1 , 12, 21 , 23, 35 y 52 son compuestos preferidos de la presente invención para utilizarse como un agente antimicrobiano. Por ejemplo, se ha determinado que la M I C (µg/ml) de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 (ambos probados en la forma de un clorhidrato) contra, por ejemplo, Enterococcus faecalis, cepa ATCC 29212 es de aproximadamente 0.8 a 6.4; mientras que, por ejemplo la eritromicina A, como está comercialmente disponible, muestra una M IC (µg/ml) de aproximadamente 1 .6. Por consiguiente, se indica que para el tratamiento de enfermedades microbianas y enfermedades bacterianas, los compuestos preferidos de la invención se pueden administrar a mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, mediante modos de administración similares en dosificaciones similares a las convencionalmente empleadas con las eritromicinas, por ejemplo eritromicina A o azitromicina. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido o una sal de metal; o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Los compuestos activos de la presente invención en la forma de una sal exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos activos de la presente invención en forma libre. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, y/o en la forma de un solvato; en asociación con por lo menos un veh ículo o diluyente farmacéutico. Estas composiciones se pueden fabricar de acuerdo con un método convencional. La forma de dosificación unitaria puede contener, por ejemplo, de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1 gramo. Los compuestos activos de la presente invención son adecuados además como agentes veterinarios, por ejemplo como compuestos activos veterinarios, por ejemplo en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo bacterianas, en animales , tales como aves de corral, cerdos y reses; por ejemplo, y para diluir fluidos para inseminación artificial y para las técnicas de inmersión de huevos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un agente veterinario. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición veterinaria que es útil como un agente veterinario. La presente invención proporciona además un método veterinario para la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo bacterianas, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo en la forma de una composición veterinaria . Para utilizar los compuestos activos de la presente invención como un agente veterinario, la dosificación , por supuesto, variará dependiendo del tamaño y de la edad del animal, y el efecto deseado; por ejemplo, para el tratamiento profiláctico, se administrarían dosis relativamente bajas durante un periodo de tiempo más largo, por ejemplo de una a tres semanas. Las dosis preferidas en el agua para beber son de 0.0125 a 0.05 en peso por volumen, en particular de 0.0125 a 0.025; y en los materiales alimenticios, de 20 a 400 gramos/tonelada métrica, de preferencia de 20 a 200 gramos/tonelada métrica. Se prefiere administrar los compuestos activos de la presente invención como un agente veterinario a gallinas en el agua para beber, a cerdos en el material alimenticio, y a reses oralmente o parenteralmente, por ejemplo en la forma de preparaciones orales o parenterales.
En los siguientes ejemplos, los cuales ilustran la invención, las referencias a la temperatura están en grados Celsius . Se utilizan la siguientes abreviaturas: DCCI diciclohexilcarbodi-imida DIEA diisopropil etil amina BOC ter. butoxicarbonil PyBOP (benzotriazol-l -iloxi)tripirrolidinofosfonio-hexafluoro- fosfato HMPT triamida de hexametilfósforo DC I ácido deuteroclórico La numeración del ciclo aludido en los ejemplos se da en la siguiente fórmula: Ejemplo 1 14-O-[(3-(piperidin-2-(R)-carbonil)amino)-f enilsulf añil) acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato. Se agregan 206 mg de DCCI a una solución de 229 mg de ácido N-BOC-(R)-pipecólico, y 485 mg de 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil) acetil] mutilina en 20 ml de diclorometano a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Se precipita la urea, se filtra, y el filtrado obtenido se concentra bajo presión reducida. El concentrado obtenido se somete a cromatografía (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1/1 ). Se obtiene la 14-O- [( 3-( N-B O C-(R)-piperidin-2-(R)-carbonil)amino)-f enilsulf a n il) acetil] mutilma , y se trata con ácido clorhídrico etérico a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. A partir de la mezcla obtenida , se remueve el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se cristaliza a partir de acetato de etilo/hexano. Se obtiene la 14-O-[(3-(piperidin-2-(R)-carbonil)amino)-fenilsulfanil) acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato.
Ejemplo 2 14-O-[(2,6-dimetil-3-(pi?eridin-2(R)-carbonilamino)-fenilsulfanil)-acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato. Una solución de 200 mg de 14-O-[(2,6-dimetil-5-amino-fenil)sulfanil-acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato, 84 mg de ácido N-BOC-(R)-pipecólico, 1 90.1 mg de PyBOP, y 143 mg de D IEA en 20 ml de dioxano, se mantiene durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente 40° C. La mezcla obtenida se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo . La fase orgánica se vuelve a extraer con hidróxido de sodio 0.1 N , ácido clorhídrico 0.1 N y salmuera. La fase orgánica obtenida se concentra, y el concentrado se somete a cromatografía (gel de sílice; tolueno/acetato etilo = 1 .5/1 ). Se obtiene la 14-O-[(2,6-dimetil-3(N-BOC-(R)-piperidin-2(R)- carbonilamino)-fenilsulfanil)-acetil] mutilina. Se separa el BOC en una mezcla de 10 ml de dioxano y 10 ml de ácido clorh ídrico etérico, y se obtiene la 14-O-[(2, 6-dimetil-3-(piperidin-2(R)- carbonílamino)-fenilsulfanil)-acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato.
Ejemplo 3 14-O-[(3-(?iperidin-2-(R)-carbonil)amino)fenilsulfanil)-2(R*)- propionil] mutilina en la forma de un clorhidrato. Se agregan 206 mg de DCC I a una solución de 229 mg de ácido N-BOC-(R)-pipecólico y 499 mg de 14-O-[(3-amino- fenilsulfanil)-2-propionil] mutilina en la forma de un clorhidrato , en 20 ml de diclorometano a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Se precipita la urea, se filtra y el filtrado obtenido se concentra bajo presión reducida . El concentrado obtenido se somete a cromatografía (gel de s ílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1 /1 ). Se obtiene la 14-O-[(3-(N-BOC-(R)-piperidin-2-(R)-carbonil)- amino)-fenilsulfanil)-2(R*)-propionil] mutilina, y se trata con ácido clorh ídrico etérico a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. A partir de la mezcla obtenida, se remueve el solvente y el residuo obtenido se cristaliza a partir de acetato de etilo/hexano. Se obtiene la 14-O-[(3-(piperidin-2-(R)-carbonil)amino)fenil- L. A Í..4 jta^ ^tj tejff ¿¡ a M i áM?iit ám Ék sulfaníl)-2(R*)-?ropionil] mutilina en la forma de un clorhidrato. De acuerdo con un método como se describe en los Ejemplos 1 a 3, pero utilizando el material de partida correspondiente, se obtienen los compuestos de la fórmula I , en donde: R = R3 = R'3 = Rs = hidrógeno; R4 es metilo en los Ejemplos 37 y 38, e hidrógeno en todos los demás ejemplos; Ri es un grupo de la fórmula -C(=X)R9 en los Ejemplos 1 a 35, 43 a 49; e hidrógeno en los Ejemplos 36 a 42; X = O en los Ejemplos 1 a 45, S en los Ejemplos 46 y 47, N-CH3 en el Ejemplo 48, y N+(CH3)2CI" en el Ejemplo 49; Re = R7 = Rß en los Ejemplos 1 a 1 1 , 13 a 24, 26 a 28, 30, 32 a 39, 41 a 49 son hidrógeno, y en los Ejemplos 12, 25, 29, 31 , 40 son deuterio; y R2 y R9 son como se definen en la siguiente Tabla 1 : TABLA 1 ¿ ¡ • á y^(" i ^? *-, «* i í f H i 31 «JtÉ.ffÉ-lllfÉ?ffl.-i-----^^ -íJ Ejemplo 50 Reemplazo de los átomos de hidrógeno por átomos de deuterio en un compuesto de la fórmula I . una solución de 300 mg de clorhidrato de 14-O-[(3-(piperidin- 2(R)-carbonil) amino) fenilsulfanil) acetil] mutilina en 30 ml de dioxano, y 5 ml de DC I (20% de D2O), se mantiene durante 6 días a temperatura ambiente, la mezcla obtenida se concentra bajo presión reducida, y se liofiliza para obtener la 14-O-[(3-(piperidin-2(R)- carbonilamino) fenilsulfanil) acetil]-2, 2 ,4-trideutero-mutilina en la forma de un deuterocloruro.
RMN (CDCb): en comparación con los datos del RMN del compuesto del Ejemplo 1 , faltan las señales de los protones 2 , 2, y 4 de la fracción tricíclica. De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 50, se obtiene el compuesto de la fórmula I , en donde R = R3 = R'3 = R4 = R5 = hidrógeno; R, es un grupo de la fórmula -C(=X)R9, en donde X = O; R6 = R7 = Rß son deuterio; y R2 y R9 son como se definen en la siguiente Tabla 2 , en la forma de un deuterocloruro: TABLA 2 Ejemplo 52 14-O-[(3-amino-fen ilsulf a nil) acetil]m util ina Una solución de 0.92 g de sodio y 5 gramos de 3-amino-tiofenol en 100 ml de etanol seco, se agrega a una solución de 21 .3 g de 22-O-tosil-pleuromutilina en 250 ml de etil metil cetona a temperatura ambiente bajo control de temperatura. La mezcla de reacción obtenida se mantiene durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1 /1 ). Se obtiene la 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil) acetiljmutilina. Á-ÍÜLL .¡.^.¡tíS? ?am jb ~ - - . ~ * * 1 i 1 LA Producción del material de partida A. 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil) acetil] mutilina , ver Ejemplo 52. B . 14-O-[(2 , 6-dimetil-5-amino-fenil)sulfanil-acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato.
B . a Tosilato de 14-O-[(carbamimidoilsulfanil) acetil] mutilina. Una solución de 1 5.2 g de tiourea y 1 06.4 g de pleuromutilina- 22-O-tosilato en 250 ml de acetona, se calienta bajo reflujo durante 1 .5 horas , el solvente se remueve bajo presión reducida y se agregan 1 00 ml de hexano. Se forma un precipitado, se filtra y se seca . Se obtiene el tosilato de 14-O-[(carbamimidoilsulfanil) acetil] mutilina.
B . b 14-mercapto-acetil-mutilina Una solución de 4.7 g de pirosulfito de sodio (Na2S20s) en 25 ml de H20 , se agrega a una solución de 12.2 g de tosilato de 14-O- [(carbamimidoilsulfanil) acetil] mutilina en una mezcla de 20 ml de etanol y 35 ml de H2O (calentada a aproximadamente 90° C) . Se agregan 100 ml de CCI4 a la mezcla de reacción obtenida , y la mezcla se calienta bajo reflujo durante aproximadamente 2 horas. El sistema de dos fases obtenido se separa, la fase orgánica se seca , y el solvente se evapora. Se obtiene la 14-mercapto-acetil- mutilina .
B. c 14-O-[(2,6-dimetil-5-nitrofenil)sulfanil-acetil]-mutil?na Una solución de 0.98 g de 2,4-dinitroxileno en 30 ml de HMPT se agrega a una solución de 3.94 g de 14-mercapto-acetíl-mutílína y 1 15 mg de sodio en 15 ml de metanol. La mezcla de reacción obtenida se calienta a aproximadamente 120° C durante aproximadamente una hora, se mantiene durante aproximadamente 12 horas adicionales a temperatura ambiente, y se vierte sobre hielo . La mezcla obtenida se extrae con tolueno, la fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. El residuo obtenido se somete a cromatografía (gel de sílice (tolueno/acetato de etilo = 2/1 )). Se obtiene la 14-O-[(2,6-dimetil-5-nitrofenil)sulfanil-acetil]-mutilina .
B . d 14-O-[(2,6-dimetil-5-amino-fenil)sulfanil-acetil]-mutilina en la forma de u n clorh idrato. Se agregan 2.5 gramos de polvo de estaño a una solución de 202 mg de 14-=-[(2,6-dimetil-5-nitrofenil) sulfanil-acetil] mutilina en 1 0 ml de dioxano, 1 .5 ml de ácido fórmico y 0.1 ml de H2O , y la mezcla de reacción obtenida se calienta durante aproximadamente 5 horas bajo reflujo. La mezcla obtenida se filtra y el solvente del filtrado obtenido se evapora . Se agrega una mezcla de 5 ml de dioxano y 10 ml de ácido clorh ídrico etérico al residuo obtenido, y se evapora el solvente de la mezcla obtenida. El residuo se somete a cristalización en acetato de etilo/hexano. Se obtiene la 14-O-[(2,6-dimetil-5-amino-fenil)sulfanil-acetil]-mutilina cristalina en la i"5 .-> *i t- i forma de un clorhidrato.
C . 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil)-2-propionil]-mutilina en la forma de un clorhidrato. C .a 14-O-[(2(R/S)-bromopropionil)mutílina Una solución de 3.2 g de mutilina, 2 g de N-metilmorfolina y 4 3 g de bromuro de 2-bromo-propionilo en 50 ml de tetrahidrofurano, se mantiene a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. La mezcla obtenida se concentra bajo presión reducida, y el residuo obtenido se vierte en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se obtiene un sistema de dos fases, y las fa ses se separan. La fase orgánica obtenida se extrae con HCl 1 N y salmuera, y se somete a cromatografía (ciclohexano/dioxano = 6/1 ) Se obtiene la 14-O-[(2(R/S)-bromopropionil)mutilina.
C . b 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil)-2(R*)-propionil]-mutilina en la forma de un clorhidrato; y 1 4-O-[(3-amino-fenilsulfanil)-2(S*)-propionil]-mutilina en la forma de un clorhidrato. Una solución de 45 mg de 14-O-[(2(R/S)-bromo- propion?l)mutilina, 125 mg de 3-amino-tiofenil y 24 mg de sodio en 10 ml de etanol y 5 ml de etil metil cetona, se mantiene a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. El solvente de la mezcla obtenida se evapora y se agregan 50 ml de acetato de etilo al residuo obtenido. La fase orgánica obtenida se ^¿^^ ^ ^ ámtí^ extrae con salmuera y se somete a cromatografía (gel de sílice; ciciohexano/dioxano = 6/1). Se obtiene una mezcla diaestereoisomérica de 14-O-[(3-amino-feníisuffanil)-2(R/S)-propionilj-mutilina. Los diaestereoisómeros se separan mediante cromatografía de HPLC de preparación (ciciohexano/dioxano = 8/1), y se tratan con ácido clorhídrico. Se obtiene la 14-O-[(3-am¡no-fenilsulfanil)-2(R*)-propionil]-mutilina en la forma de un clorhidrato, y la 14-0-[(3-amino-fenilsulfanil)-2(S*)-propionil]-mutil?na en la forma de un clorhidrato. Espectros de 1H-RMN (CDCI3 si no se especifica de otra manera). Ejemplo 1. 3.1, 3.5 (2xm, 2H, e.e'H-piperidina), sistema AB (VA = 3.57, vB = 3.62, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 4.42 (b, a-H-piperidina), 7.03 (d, 1H, arom.He, J = 7.7 Hz), 7.13 (t, 1H, arom.H5, J = 5.9 Hz), 7.85 (s, 1H, arom.H2), 10.7 (s, 1H, NH). 2. 2.48, 2.52 (2xs, 6H, 2x arom.CH3), sistema AB (vA = 3.3, v8 = 3.38, 2H, H22, J = 15.8 Hz), 4.5 (b, a-H, piperidina), 3.1, 3.3 (2xb, 2H, e, e'-H, piperidina), 7.0, 7.4 (2xm, 2H, arom.H , H5).8.45, 9.6 (2xb, 2H, NH2), 9.9 (b. 1H, NH). 3. (de-DMSO): 1.48 (d, 3H, C22-CH3, J = 7.2 Hz), 2.75, 3.05 (2xb, 2H, e,e'-H-piperidina), 3.38 (d, 1H, Hn, J = 6.35 Hz), 3.82 (q, 1H, H22, J = 7.2 Hz), 7.2 (t, 1H, arom.Hs, J = 78 Hz), 7.15 (ddd, 1H, arom.H4, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2 Hz), 7.6 (t, 1H, arom.H2, J = 1.8 Hz), 8.9 (s, 1H, NH). 4. 3.5 (s, 2H, H22), 2.7, 3.4, 3.7, 4.6 (4xm, 5H, piperidina-H), 8.1, 9.7, 10.3 (3xb, 2xNH, OH), 7.45 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz), 7.52 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz). 5. 1.8 (d, 6H, CH(Me)2, J = 6.2 Hz), sistema AB (vA = 3.5, vB = 3.58, 2H, H22, J = 15.1 Hz), 3.92 (d, 1H, a-H, J = 5.7 Hz), 7.7 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz), 7.51 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz), 7.51 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz). 6. 3.5 (s, 2H, H22), 2.7, 3.4, 3.7, 4.6 (4xm, 5H, piperidma-H), 8.1, 9.7, 10.3 (3xb, 2xNH, OH), 7.01 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.18 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 7.4 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.6 (d, NH, J = 6 Hz). 7. 3.6 (s, 2H, H22), 5.1 (m, 1H, a-H), 7.1 (d, 1H, arom.H4, J = 8.2 Hz), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 8.2 Hz), 7.49 (d, 1H, arom.He, J = 8.2 Hz), 7.82 (s, 1H, arom.H2), 7.6, 10.8 (2xb, 2xNH). 8. 1.1 (d, 6H, (CH(Me)2), J = 6.5 Hz), sistema AB (vA = 3.6, vB = 3.65, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 3.92 (d, 1H, a-H, J = 6.2 Hz), 7.12 (dd, 1H, arom.He, J = 7.9 Hz, J = 2.1 Hz), 7.25 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.42 (dd, 2H, arom.H , J = 7.9 Hz), 7.75 (d, 1H, arom.H2, J = 2.1 Hz). 9. 1.8 (d, 6H, (CH(Me)2), J = 7 Hz), sistema AB (vA = 3.42, B = 3.5, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 3.45 (d, 1H, a-H, J = 4.1 Hz), 7.0, 7.35 (2xm, arom.H3, H4), 7.51 (d, 1H, arom.H2, J = 7.5 Hz), 8.48 (d, 1H, arom.He, J = 7.5 Hz), 10.55 (s, 1H, NH).
** * JA***. ^, 10. Sistema AB (VA = 3.58,* vB = 3.6, 2H, H22, J = 15.8 Hz), sistema AB (** 3.58, vB = 3.59, CH2-OH, J = 14.2 Hz), ti, 3.67 (d, b, a-H, '9 Hz), 7.08 (dd, 1H, arom.He, J = 7.9 Hz, J = 2.1 Hz), 7.22 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.45 (dd, 1H, arom.H4, J = 7.9 Hz, J = 2.1 Hz), 7.65 (d, 1H, arom.H2, J = 2.1 Hz), 9.54 (b, 1H, NH). 11.3.62 (s, 2H, H22), 6.75 (d, 1H, pirrol-H, J = 4.5 Hz), 7.12 (d, 1H, pirrol-H, J = 4.5 Hz), 7.18 (dd, 1H, arom.He, J = 6.3 Hz, J = 1.5 Hz), 7.28 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.3 Hz), 7.5 (dd, 1H, arom.H4, J = 6.3 Hz, J = 1.5 Hz), 7.62 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 7.95 (s, 1H, NH). 12. En comparación con los datos de RMN del Ejemplo 2 faltan las señales de los protones 2.2' y 4 de la fracción tricíclica. MS m/e626(MH) + . 13.3.65 (s, 2H, H22), 7.3, 7.4, 7.8 (3xm, arom.H), 8.15 (s, 1H, arom.H2), 8.05, 8.8, 9.2, 10.4 (4xb, piridina-H), 10.9 (b, 1H, NH). 14.3.65 (s, 2H, H22), 7.18 (dd, 1H, arom.H4, J = 1 Hz, J = 7.7 Hz), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.98 Hz), 7.73 (dd, 1H, arom.He, J = 1 Hz), 8.03 (d, 1H, arom.H2, J = 2 Hz), 7.82, 8.3 (2xm, piridina-H , H5), 8.6 (d, 1H, piridina-H6, J = 7.75 Hz), 8.73 (d, 1H, piridina-H3, J = 4.5 Hz), 11.95 (s, 1H, NH). 15.3.6 (s, 2H, H22), 7.10 (dd, 1H, arom.H4, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz), 7.24 (t, 1H, arom.Hs, J = 8 Hz), 7.48 (dd, 1H, arom.He, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz), 7.65 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 6.3, 6.71, 7.0 (3xm, 3H, pirrol-H), 7.62 (s, 1H, NH), 9.65 (s, 1H, NH). 16. Sistema AB (vA = 3.6, vB = 3.68, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 6.52, 6.83, 7.48 (3xm, 3H, pirrol-H), 7.08 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.23 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.52 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.65 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 7.42 (s, 1H, NH), 8.55 (b, 1H, NH). 17.3.62 (s, 2H, H22), 7.15 (dd, 1H, arom.He, J = 2 Hz, J = 7.8 Hz), 7.34 (t, 1H, arom.Hs, J = 8.2 Hz), 7.54 (dd, 1H, arom.H4, J = 2 Hz, J = 7.8 Hz), 7.01, 7.18, 7.3, 7.45, 7.7 (5xm, indol-H), 7.88 (s, 1H, NH), 9.43 (s, 1H, NH). 18. Sistema AB (vA = 3.52, vB = 3.58, 2H, H22, J = 14.9 Hz), 6.8, 7.2, 7.4, 7.82, 7.9 (5xm, 6H, arom.H + quinolina-H), 7.83 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.7 Hz), 8.5 (d, 1H, quinolina-H , 8.75 (d, 1H, quinolina-H7). 19.3.55 (sb, 2H, H22), 7.03, 7.2, 7.55 (3xm, 3H, arom.H4, H5, H6), 7.75 (s, 1H, arom.H2), 7.7-8.1 (b, NH2, NH), 9.6 (b, 1H, NH). 20.3.65 (s, 2H, H22), 7.15 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.32 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.8 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 8.22 (dd, 1H, pipdina-H5, J = 2.2 Hz, J = 5.3 Hz), 8.95 (dd, 1H, piridina-He, J = 0.8 Hz, J = 5.3 Hz), 8.99 (d, 1H, piridina-H3, J = 2.2 Hz), 9.82 (s, 1H, NH). iaatíkiit Mm am^á 21. 1.45, (s, 9H, terbutilo aromático), sistema AB (vA=3.65, vB = 3.75, 2H, H22, J = 14.8 Hz), 4.4 (b, 1H, a-H, piperidina), 3.1, 3.5 (2xb, 2H, e-H, piperidina), 7.18, 7.28 (2 xm, 2H, arom.H , H3), 7.7 (b, 1H, arom.He), 10.4 (b, 1H, NH). 22 2.48 (s, 3H, arom. CH3), sistema AB (vA=3.2, vB=3.36, 2H, H22, J = 15.8 Hz), 4.4 (b, 1H, a-H, piperidina), 3.1, 3.5 (2xb, 2H, e-H, piperidina), 7.0, 7.4 (2xm, 2H, arom.H , H3), 78 (b, 1H, arom.He) 8.45, 9.6 (2xb, 2H, NH2), 10.4 (b, 1H, NH). 23. Rotámero: 1.48 (s, 9H, terbutilo) , sistema AB (vA=3.61, vB = 3.68, 1.2H, J = 15 Hz, vA=3.64, vB=3.66, 0.8H, J = 14.5 Hz), 7.1-7.5 (m, 2H, arom.H3, H4), 8.35 (d, 1H, arom.He, J = 2 Hz), 8.65 (d, 0.8H, formilo-H, J = 11 Hz, 8.67 (sb, 0.2H). 24. Rotámero: 2.5, 2.55 (2xs, 6H, arom.CH3), sistema AB (VA=3.30, vB=3.4, 1.2H, J = 15 Hz, vA=3.34, vB=3.4, 0.8H, J = 14.5 Hz), 7.05 (d, 0.5H, arom.H4, J = 8HZ), 7.78 (d, 0.5H, arom.H4, J = 8 Hz), 7.1 (d, IH, arom.Hs, J = 8 Hz), 8.42 (d, 0.8H, formilo-H, J = 11 Hz) 8.67 (sb, 0.2H), 6.9 (b, 1H, NH). 26. (en la forma de un diclorhidrato) 7.52 (s, 1H, imidazol-H), 9.03 (s, 1H, imidazol-H), 8.65 (b, 2H, NH2), 7.16 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, arom.H4l J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 11.4 (s, 1H, NH), 4.45 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.8 (s, 3H, N- CH3), sistema AB (VA = 4.4, vB = 3.48, 2H, CH2CH, J = 15.2, 7.8 Hz, sistema AB (vA = 3.75, vB = 3.65, 2H, H22, J = I5.2 Hz, 2.25 (s, 3H, arom.CH3). 27 (en la forma de un díclorhídrato) (d6-DMSO, 350K): 11.8 (s, 1H, imidazol-H), 9.03 (s, 1H, imidazol-H), 8.65 (b, 2H, NH2), 7.16 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.38 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 7.54 (s, 1H, NH), 4.45 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.3 (s, 3H, N-CH3) sistema AB (vA = 3.25, VB = 3.4, 2H, CH2CH, J = 15.2, 7.8 Hz, sistema AB (vA = 3.78, vB = 3.68, 2H, H22, J = 15.2 Hz, 2.25 (s, 3H, arom.CH3). 28. (en la forma de un díclorhidrato) 9.7 (s, 1H, NH), 882 (s, 1H, imidazol-H), 7.48 (s, 1H, imidazol-H), 8.45 (b, 3H, NH3), 6.83 (d, 1H, arom.H4, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, arom.Hs, J = 8.4 Hz), 4.85 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.38-3.5 (m, 2H, CH2CH, aminoácido), 2.3, 2.38 (2xCH3, arom.CH3), sistema AB (VA = 3.08, vB = 3.I8, 2H, H22, J = 15.2 Hz), MS m/e651 (MH) + . 29. En comparación con los datos de RMN del Ejemplo 28, faltan las señales de los protones 2.2' y 4 de la fracción tricíclica MS m/e684 (MH)+. 30. (en la forma de un diclorhidrato) (d6-DMSO). 11 8 (s, 1H, imidazol-H), 9.03 (s, 1H, imidazol-H), 8.6 (b, 2H, NH2), 7.09 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.27 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.43 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.64 (d, 1H, arom.H2j J = 1.5 Hz), 7.54 (s, 1H, NH), JAi H??±u.*** «* »*-— -"~ .. n jlji ¡¿¿¡^f*****^^ 4.43 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.2-3.4 (m, 2H, CH2CH, aminoácido). (en la forma de un dideuterocloruro). En comparación con los datos de RMN del Ejemplo 30, faltan las señales de los protones 2.2' y 4 de la fracción tricíclica. MS m/e625 (MH) + . (en la forma de un clorhidrato) (d6-DMSO: 7.52 (s, 1H, imidazol-H), 9.03 (s, 1H, imidazol-H), 7.8 (m, 1H, NH2), 10.95 (s, 1H, NH), 8.45 (s3H, NH3) 7.16 (dd, 1H, arom.He, J = 1 5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 HZ), 405 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.8 (s, 3H, N-CH3), sistema AB (vA = 44, vB = 3.48, 2H, CH2CH, J = 15.2, 7.8 Hz, sistema AB (YA = 3.78, vB = 3.68, 2H, H22, J = 15.2 Hz, 2.25 (s, 3H, arom.CH3). (en la forma de un clorhidrato) (d6-DMSO): 10.2 (b, 1H, NH), 8.5 (b, 3H, NH3), 7.15 (d, 1H, arom.H , J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 1H, arom.Hs, J = 8.2 Hz), 4.13 (t, 1H, a-H, aminoácido, J = 6.6 Hz), 3.4 (m, 2H, d-H, aminoácido), sistema AB (VA = 3.5, vB = 3.36, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 2.41, 2.44 (2xs, 6H, 2xCH3). RMN (d6-DMSO, 350K): 10.9 (b, 1H, NH), 8.6 (b, 4H, NH), 7.10 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz)r 7.27 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 750 (dd, 1H, arom.H4, J = 1 5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.74 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 4.13 (í, 1H, a-H, aminoácido, J = 6.6 Hz), 3.4 (m, 2H, d-H, aminoácido), sistema AB (vA = 3.6, vB = 3.68, 2H, H22, J = 15.2 Hz. 35. (en la forma de un clorhidrato) (d6-DMSO, 350K): 8.03 (b, 3H, NH3), 4.25 (d, 1H, a-H, aminoácido, J = 4,6 Hz), sistema AB (VA = 3.45, vB = 3.32, 2H, H22, J = 15.2 Hz, 0.85, 0.95 (2xd, CH(CH3)2, J = 5.9 Hz), 4.0 (m, 2H, NCH2CH2). MS m/e577 (MH) + . 36. 7.26 (d, 2H, arom.H, J = 8.6 Hz), 6.58 (d, 2H, arom.H, J = 8.6 Hz) sistema AB (vA = 3.42, vB = 3.38, 2H, H22, J = 14.4 Hz), Ms m/e: 621 (M+ l + Na). 37 Compuesto (22-R*): (d6-DMSO/CDCI31 :3): 7.37 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.27 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.34 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.48 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 3.82 (q, 1H, CHCH3, J = 7.2 Hz), 1.49 (d, 3H, CHCH3, J = 7.2 Hz). 38. Compuesto (22-S*): (d6-DMSO/CDCI31 :3): 7.37 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.27 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.34 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 17.3 Hz), 748 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 3.76 (q, 1H, CHCH3, J = 7.2 Hz), 1.52 (d, 3H, CHCH3, J = 7.2 Hz). 39. Ver los datos del Ejemplo A más adelante. 40. En comparación con los datos de RMN del compuesto 39 (en la forma de un clorhidrato), faltan las señales de ios protones 2,2' y 4 de la fracción tricíclica. MS m/e 489(M + D + . 41. 7.45 (m, 1H, arom H), sistema AB (vA = 3.57, vB = 3.63, 2H, H22, J = 14.8 Hz). 42. 6.88 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.32 (dd, 1H, arom.Hs, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.4 (m, 1H, arom.H3), 3.59 (s, 2H, H3). 43. 7.38 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.2 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 7.05 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.5 (m, 1H, arom.H2), 3.4 (s, 2H, H22), 2.18 (s, 3H, COCH3). 44. 7.9 (b, 1H, NH), 7.22 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 7.43 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.56 (m, 1H, arom.H2), 3.62 (s, 2H, H22) 45. 7.48 (s, 1H, CH = O), 6.80 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.14 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 6.94 (m, 1H, arom.H2), 3.58 (s, 2H, H22). 6. 3.62 (s, 2H, H22), 7.23 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 7.48 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.75 (m, 1H, arom.H2), 11.48, 8.05 (2xb, NH), 4.3 (q, 2H, OCH2CH3, J = 7.2 Hz), 1.38 (t, 3H, OCH2CH3, J = 7.2 Hz). 7. 7.72 (s, 1H, NH), 6.45 (q, 1H, NH, J = 3.2 Hz), sistema AB (VA = 3.52, vB = 3.6, 2H, H22, J = 14.8 Hz), 6.99 (dd, 1H, arom H6, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.3 (t, 1H, arom H5, J = j¡ A¡iaLJt* liiilliililili iJitat^^8-^^^1-^^- 6.2 Hz), 7.3 (m, 2H, arom.H , H2), 3.28 (d, 3H, NCH3, J = 3.2 Hz). 48. 7.72 (s, 1H, NH), 6.45 (q, 1H, NH, J = 3.2 Hz), sistema AB (VA = 3.62, vB = 3.66, 2H, H22, J = 14.9 Hz), 7.75 (m, 1H, arom.H2), 7.32 (m, 3H, arom.He, H5, H4), 3.18 (b, 3H, C = NCH3), 2.78 (s, 3H, SCH3). 49. 7.48 (s, 1H, NHCH = N). 6.8 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.15 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 6.99 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 6.95 (m, 1H, arom.H2), 3.4 (s, 2H, H2 ), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2). A 0.58 (d, 3H, H16l J = 7.2 Hz), 0.81 (d, 3H, H17, J = 7.3 Hz), 1.02 (s, 3H, H?8), 1.32 (s, 3H, H15), sistema ABX (vA = 1.2, vB = 1.88, H?3a, Hi3b, J = 16.1 Hz, J = 9.1 Hz), 2.08 (d, 1H, H , J = 2.1 Hz), sistema ABXY (vA = 2.23, vB = 2.19, H2a, H2b, J = 16.2 Hz, J = 9.1 Hz, J = 1.8 Hz), 2.3 (m, 1H, H10), 3.4 (d, 1H, Hn, J = 5.98 Hz), sistema AB (VA = 3.81, vB = 3.89, 2H, H22, J = 14.1 Hz), 5.18 (dd, 1H, H20a, J = 17.5 Hz, J = 1.6 Hz), 5.29 (dd, 1H, H20b, J = 11 Hz, J = 1.6 Hz), 5.51 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 6.05 (dd, 1H, H?9, J = 11 Hz, J = 17.5 Hz), 7.0 (m, 1H, arom.H), 7.18 (m, 2H, arom.H), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 8 Hz). B.a sistema AB (vA = 3.7, vB = 3.82, 2H, H22, J = 15.8 Hz), 7.2 (d, 2H, arom.H, J = 8 Hz), 7.75 (d, 2H, arom.H, J = 8 Hz), 8.4, 9.8 (2xb, 4H, 2xNH2). B.b Sistema ABX (vA = 3.15, vB = 3.22, vx = 1.92, 2H, H22, J -i-**-**--*- i ifiif i- imfciti = 15.8 Hz, J = 8.2 Hz). B.c 2.43, 2.48 (2xs, 6H, 2x arom. CM3), sistema AB (vA = 3.22, vB = 3.4, 2H, H22, J = 13.8 Hz), 6.7, 6.95 (2xd, 2H, arom.H , H5). B.d 2.6^1, 2.74 (2xs, 6H, 2x arom. CH3), sistema AB (vA = 3.31, vB = 3.43_ 2H, H22, J = 15.8 Hz), 7.2, 7.7 (2xd, 2H, arom.H4, H5). C.b (R) (de-DMSO): 1.35 (d, 3H, C22-CH3, J = 7.2 Hz), 3.25 (d, 1H, Hn, J = 6.35 Hz), 3.75 (q, 1H, H22, J = 7.2 Hz), 7.18 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.8 Hz), 7.24 (ddd, 1H, arom.He, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2.8 Hz), 7.28 (ddd, 1H, arom.H4, = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2 Hz), 7.43 (t, 1H, arom.H2) J = l.8 Hz). C.b (S) (de-DMSO): 1.48 (d, 3H, C22-CH3, J = 7.2 Hz), 2.4-3.2 (b, 2H, NH2) 3.38 (d, 1H, Hn, = 6.35 Hz), 3.82 (q, 1H, H22, J = 7.2 Hz), 7.28 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.8 Hz), 7.34 (ddd, 1H, arom.He, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2.8 Hz), 7.36 (ddd, 1H, arom.H4, = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2 Hz), 7.49 (t, 1H, arom.H2, J = 1.8 Hz).

Claims (10)

REIVINDICAC IONES
1 . Un compuesto de la fórmula." en donde: R es hidrógeno o alquilo; Ri es un grupo de la fórmula: x II - OF en donde: X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'?0)2 en donde R' 10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; Rg es amino, alquilo, aplo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, Rg es adicionalmente hidrógeno; R2 es arileno o heterocicleno; R es hidrógeno o alquilo; Rs es hidrógeno o alquilo; R3 y R'3, Re, R7 y Rß son, independientemente unos de otros, hidrógeno o deuterío; o R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicleno no aromático y R1 es un grupo de la fórmula: x II -ORg en donde X y Rg son como se definieron anteriormente.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con (a reivindicación 1 , en donde: R es hidrógeno; R1 es un grupo de la fórmula: x II -C-Rß en donde X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'?o)2 en donde RSo es alquilo en ¡a presencia de un anión apropiado; Rg es amino, alquilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, Rg es adicionalmente hidrógeno; R2 es fenileno; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno; R3 y R'3 son hidrógeno; Re, R7 y Rß son hidrógeno o deuterio; o R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicleno no aromático y R1 es un grupo de la fórmula: x II en donde X es oxígeno y Rg es alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cuaf es de fórmula: en donde R?s es un grupo de la fórmula: en donde R6s es hidrógeno o deuterio-, R2s es hidrógeno, metilo o butilo terciario; R7s es hidrógeno o metilo; y R3s, R4s y Rss son hidrógeno o deuterio;
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es de fórmula: en donde R3ss, R ss y R5ss son hidrógeno o deuterio.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual se selecciona del grupo que consiste de: 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacet?l)-mutilina, 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacetil)-2,2,4-trideutero-mutilina, 1 4-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2 , 5-d?metil-t?ofenil-metilcarbonil)mutilina; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2, 5-dimetil-tiofenil-metilcarbonil)-2,2,4-trideutero-mutil?na; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-5-terbutil-fenil-sulfan?lacetil)mutilina, o i? i -tnillt?tf? -n^?fi ÉÍIfff- r>*-^a ^ 14-O-(3-(p ipe ridin-2 -i l-ca rbon ila mi no)-5-terbutil-f enilsulf a nilacetil)-2 , 2 , 4-trideutero-mutilina.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la forma de una sal, o en la forma de una sal y en la forma de un solvato, o en la forma de un solvato.
7. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para utilizarse como un producto fa rmacéutico.
8. Un compuesto de la reivindicación 7 para utilizarse como un antimicrobiano.
9. U n compuesto de la fórmula I para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas.
10. U n compuesto de la fórmula I para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas causadas por bacterias, incluyendo cepas resistentes a la penicilina o a múltiples fármacos , cepas resistentes a la vancomicina, y cepas resistentes a la meticilina. 1 1 . Un método para tratamiento de enfermedades microbianas que comprende administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I . 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal fa rmacéuticamente aceptable en asociación con por lo menos un veh ículo o diluente farmacéutico. 1 3. Un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un agente veterinario. 14. Un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición veterinaria que es útil como un agente veterina rio ?? y™ iÍ|tó¿jjA?*^^»j|g|Í
MXPA02001091A 1999-07-30 2000-07-28 Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos. MXPA02001091A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9918037.4A GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-07-30 Organic compounds
PCT/EP2000/007309 WO2001009095A1 (en) 1999-07-30 2000-07-28 Mutilin derivatives and their use as antibacterials

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02001091A true MXPA02001091A (es) 2002-10-31

Family

ID=10858319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02001091A MXPA02001091A (es) 1999-07-30 2000-07-28 Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos.

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6784193B1 (es)
EP (2) EP1198454B1 (es)
JP (2) JP4711580B2 (es)
KR (2) KR100878075B1 (es)
CN (2) CN1182116C (es)
AR (1) AR024964A1 (es)
AT (2) ATE319686T1 (es)
AU (1) AU757799B2 (es)
BR (2) BR0012880A (es)
CA (1) CA2380980C (es)
CO (1) CO5180568A1 (es)
CZ (1) CZ2002345A3 (es)
DE (2) DE60026540T2 (es)
DK (1) DK1198454T3 (es)
EC (1) ECSP003591A (es)
ES (2) ES2357443T3 (es)
GB (1) GB9918037D0 (es)
HK (1) HK1047087B (es)
HU (1) HU229483B1 (es)
IL (2) IL147072A0 (es)
MX (1) MXPA02001091A (es)
MY (1) MY133731A (es)
NO (1) NO322562B1 (es)
NZ (1) NZ516711A (es)
PE (1) PE20010544A1 (es)
PL (1) PL205609B1 (es)
PT (1) PT1198454E (es)
RU (1) RU2276135C2 (es)
SI (1) SI1198454T1 (es)
SK (1) SK1272002A3 (es)
TR (1) TR200103764T2 (es)
TW (1) TWI281468B (es)
WO (1) WO2001009095A1 (es)
ZA (1) ZA200200695B (es)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020676A1 (es) 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0207495D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
ATE377001T1 (de) * 2002-07-24 2007-11-15 Nabriva Therapeutics Forschung Pleuromutilinderivate als antimikrobielle mittel
JP5460947B2 (ja) * 2003-09-03 2014-04-02 グラクソ グループ リミテッド 新規調製方法、塩、組成物及び使用
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
US20080171766A1 (en) * 2005-03-10 2008-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel Method
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
GB0515995D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
CN101454302A (zh) * 2006-05-31 2009-06-10 艾博特公司 用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
ES2645995T3 (es) * 2006-05-31 2017-12-11 Abbvie Inc. Compuestos como ligandos del receptor cannabinoide y sus usos
AU2007256844A1 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
EP1908750A1 (en) 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
EP1972618A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
US7875640B2 (en) 2007-03-28 2011-01-25 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) * 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CN101711253A (zh) * 2007-05-18 2010-05-19 雅培制药有限公司 用作大麻素受体配体的新化合物
WO2008143343A1 (ja) * 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
EP2014640A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives
EP2014645A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2716857A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Teodozyi Kolasa Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
ES2397764T3 (es) 2008-04-01 2013-03-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en terapia
EP2323659A4 (en) * 2008-08-05 2012-03-14 Abbott Lab COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES
CA2731102A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Abbott Laboratories Imine derivatives as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2428507B1 (en) 2008-09-16 2015-10-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cannabinoid receptor ligands
CA2737768A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
CA2737775A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) * 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) * 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
RU2497822C2 (ru) 2008-12-05 2013-11-10 Эббви Инк. Селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
SG172393A1 (en) 2009-01-19 2011-07-28 Abbott Lab Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
NZ593593A (en) 2009-01-19 2013-11-29 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8288428B2 (en) * 2009-03-27 2012-10-16 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2012522004A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドである化合物
ES2542234T3 (es) * 2009-03-27 2015-08-03 Abbvie Inc. Compuestos como ligandos de receptores cannabinoides
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
UY32668A (es) 2009-05-26 2010-12-31 Abbott Lab Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunes y autoinmunes
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2010138828A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
US20110095033A1 (en) 2009-10-28 2011-04-28 Belkin International, Inc. Portable Multi-Media Communication Device Protective Carrier and Method of Manufacture Therefor
WO2011066168A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
TW201130855A (en) * 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
KR20130040834A (ko) 2010-03-25 2013-04-24 아비에 인코포레이티드 암 및 면역 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스―유도제
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US8586596B2 (en) 2010-06-15 2013-11-19 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2013001612A (es) 2010-08-10 2013-07-05 Abbvie Inc Moduladores de trpv3 novedosos.
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2621914B1 (en) 2010-09-27 2016-12-28 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
AR083855A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Abbott Lab Inhibidores de nampt y rock
WO2012067963A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Abbott Laboratories Nampt inhibitors
US8609674B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
NZ708508A (en) 2010-11-23 2016-06-24 Abbvie Bahamas Ltd Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US8802693B1 (en) 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
CA2831146C (en) 2011-03-25 2019-06-04 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8859549B2 (en) 2011-05-13 2014-10-14 Abbvie, Inc. Potassium channel modulators
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI571466B (zh) 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
CA2853097A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Novel trpv3 modulators
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
CN103204787B (zh) * 2012-01-17 2014-10-01 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
HK1206744A1 (en) 2012-04-20 2016-01-15 Abbvie Inc. Isoindolone derivatives
US9187472B2 (en) 2012-05-11 2015-11-17 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
JP2015520752A (ja) 2012-05-11 2015-07-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬としてのピリダジンおよびピリジン誘導体
CA2870566A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Thiazolecarboxamide derivatives for use as nampt inhibitors
JP2015516436A (ja) 2012-05-11 2015-06-11 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
MX2014015156A (es) 2012-06-12 2015-08-06 Abbvie Inc Derivados de piridinona y piridazinona.
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
BR112015005743A2 (pt) 2012-09-14 2017-07-04 Abbvie Deutschland derivados tricíclicos de quinoxalina e quinolina
JP2016512559A (ja) 2013-03-13 2016-04-28 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｃｄｋ９キナーゼ阻害薬
EP2970200A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Abbvie Inc. Pyridine cdk9 kinase inhibitors
AU2014230745A1 (en) 2013-03-14 2015-09-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
CA2903538A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. Pyrrolopyrimindine cdk9 kinase inhibitors
CA2903141A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an oxetane substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UY35419A (es) 2013-03-14 2014-10-31 Abbvie Inc Inhibidores de cdk9 quinasa de pirrolo (2,3- b) piridina
JP2016514113A (ja) 2013-03-14 2016-05-19 アッヴィ・インコーポレイテッド ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｃｄｋ９キナーゼ阻害剤
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2924699A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004936A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, aminotiocromano y amino-1,2,3,4-tetrahi droquinilina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US9840495B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015119712A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Abbvie Inc. Tetracyclic cdk9 kinase inhibitors
EP3143023B1 (en) 2014-05-15 2018-04-11 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a co-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9617226B2 (en) 2014-09-05 2017-04-11 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016160938A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Abbvie Inc. N-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxamides as trpv3 modulators
WO2017089458A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders
AU2017262155B2 (en) 2016-05-07 2021-03-11 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Certain protein kinase inhibitors
CN106565564A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 华南农业大学 一种具有2‑氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
WO2018058534A1 (zh) 2016-09-30 2018-04-05 华南农业大学 一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
EP3544965A4 (en) 2016-11-28 2020-05-20 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
WO2018175449A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
SI3612531T1 (sl) 2017-04-18 2022-11-30 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sredstva, ki sprožajo apoptozo
CN107417586A (zh) * 2017-06-21 2017-12-01 华南农业大学 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
CN109384698B (zh) * 2017-08-04 2022-07-08 保定加合精细化工有限公司 一种双萜烯类畜禽用抗生素的制备方法
AU2019233204B2 (en) 2018-03-14 2022-02-03 Fochon Biosciences, Ltd. Substituted (2-azabicyclo (3.1.0) hexan-2-yl) pyrazolo (1, 5-a) pyrimidine and imidazo (1, 2-b) pyridazine compounds as TRK kinases inhibitors
EP3768661B1 (en) 2018-03-23 2024-05-01 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as rock inhibitors
CN109666009B (zh) * 2018-11-02 2023-02-03 华南农业大学 一种以2-氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途
CN110372615B (zh) * 2019-07-08 2023-02-03 华南农业大学 一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN111170911A (zh) * 2019-09-29 2020-05-19 安帝康（无锡）生物科技有限公司 用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物
CN110818648B (zh) * 2019-12-05 2021-03-16 华南农业大学 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN113666883B (zh) * 2021-07-23 2023-06-16 华南理工大学 一种合成4-乙烯基异噁唑衍生物的方法
CN114940671A (zh) * 2022-05-10 2022-08-26 华南农业大学 一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用
CN120607472B (zh) * 2025-08-06 2025-10-17 重庆市畜牧科学院 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107164A (en) 1971-10-05 1978-08-15 Sandoz Ltd. Certain pleuromulilin ester derivatives
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
JPS54160358A (en) * 1978-06-06 1979-12-19 Sandoz Ag Improvement for organic compound
ZA80175B (en) * 1979-01-12 1981-08-26 Sandoz Ltd New pleuromutilin derivatives, their production and use
EP0013768B1 (en) * 1979-01-12 1984-02-01 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0153277B1 (de) 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos

Also Published As

Publication number Publication date
CN1364158A (zh) 2002-08-14
US6784193B1 (en) 2004-08-31
PL352940A1 (en) 2003-09-22
PL205609B1 (pl) 2010-05-31
JP2011016834A (ja) 2011-01-27
DE60026540D1 (de) 2006-05-04
DE60026540T2 (de) 2007-01-18
BRPI0017527B8 (es) 2021-05-25
GB9918037D0 (en) 1999-09-29
AR024964A1 (es) 2002-10-30
RU2276135C2 (ru) 2006-05-10
IL147072A (en) 2007-09-20
NO20020383L (no) 2002-01-24
TWI281468B (en) 2007-05-21
ZA200200695B (en) 2003-05-28
DK1198454T3 (da) 2006-06-12
AU757799B2 (en) 2003-03-06
KR20070087245A (ko) 2007-08-27
NO322562B1 (no) 2006-10-23
DE60045321D1 (de) 2011-01-13
HK1090636A1 (en) 2006-12-29
EP1666466B1 (en) 2010-12-01
SI1198454T1 (sl) 2006-08-31
IL147072A0 (en) 2002-08-14
EP1198454A1 (en) 2002-04-24
CO5180568A1 (es) 2002-07-30
CN1182116C (zh) 2004-12-29
EP1198454B1 (en) 2006-03-08
EP1666466A3 (en) 2007-09-26
NO20020383D0 (no) 2002-01-24
HUP0202071A2 (en) 2002-10-28
HK1047087A1 (en) 2003-02-07
KR100878075B1 (ko) 2009-01-13
CA2380980A1 (en) 2001-02-08
ES2357443T3 (es) 2011-04-26
TR200103764T2 (tr) 2002-06-21
ECSP003591A (es) 2002-02-25
HU229483B1 (en) 2014-01-28
US20040235910A1 (en) 2004-11-25
PT1198454E (pt) 2006-07-31
BR0012880A (pt) 2002-04-09
HK1047087B (en) 2006-12-22
EP1666466A2 (en) 2006-06-07
JP5485838B2 (ja) 2014-05-07
AU6832600A (en) 2001-02-19
NZ516711A (en) 2003-07-25
BRPI0017527B1 (pt) 2017-08-29
KR20020029908A (ko) 2002-04-20
US7534814B2 (en) 2009-05-19
SK1272002A3 (en) 2002-07-02
WO2001009095A1 (en) 2001-02-08
ATE319686T1 (de) 2006-03-15
PE20010544A1 (es) 2001-05-15
CZ2002345A3 (cs) 2002-05-15
JP2003506354A (ja) 2003-02-18
ATE490240T1 (de) 2010-12-15
HUP0202071A3 (en) 2003-03-28
MY133731A (en) 2007-11-30
KR100878074B1 (ko) 2009-01-13
CN1636976A (zh) 2005-07-13
ES2259610T3 (es) 2006-10-16
JP4711580B2 (ja) 2011-06-29
CA2380980C (en) 2009-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA02001091A (es) Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos.
EP1305282B1 (en) Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity
AU2001276389A1 (en) Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity
CA2418538C (en) Antibacterial mutilins
HK1090636B (en) Mutilin derivatives and their use as antimicrobials

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration