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MX2015003918A - Piridinonas anti-fibroticas. - Google Patents

Piridinonas anti-fibroticas.

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MX2015003918A
MX2015003918A MX2015003918A MX2015003918A MX2015003918A MX 2015003918 A MX2015003918 A MX 2015003918A MX 2015003918 A MX2015003918 A MX 2015003918A MX 2015003918 A MX2015003918 A MX 2015003918A MX 2015003918 A MX2015003918 A MX 2015003918A
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MX
Mexico
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optionally substituted
compound
alkyl
group
aryl
Prior art date
Application number
MX2015003918A
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English (en)
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MX375381B (es
Inventor
Scott D Seiwert
Kumaraswamy Emayan
Brad Owen Buckman
John Beamond Nicholas
Johnnie Y Ramphal
Original Assignee
Intermune Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50435378&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2015003918(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Intermune Inc filed Critical Intermune Inc
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Publication of MX375381B publication Critical patent/MX375381B/es

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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

Se describen compuestos de piridinona, un método para preparar estos compuestos y métodos para tratar trastornos fibróticos.

Description

PIRIDINONAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad para la Solicitud de presentada el 2 de octubre de la Solicitud de presentada el 12 de marzo de 2013 y la Solicitud de presentada el 30 de agosto de todas las cuales se incorporan en la presente mediante la referencia en su ANTECEDENTE Campo Se proporcionan compuestos de un método para producir tales composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos para prevenir o diagnosticar trastornos o condiciones asociadas con la Descripción La fibrosis es la formación de un exceso de tejido conectivo fibroso en un órgano o tejido en un proceso reparativo o Ejemplos de fibrosis pero no se limitan fibrosis fibrosis fibrosis dérmica y fibrosis ren La fibrosis también llamada fibrosis pulmonar idiopática fibrosis pulmonar difusa fibrosis pulmonar inflamatoria o alveolitis es un trastorno pulmonar y un grupo heterogéneo de condiciones caracterizadas por formación anormal de tejido fibroso entre los alvéolos ocasionada por alveolitis que comprende infiltración celular en el tabique alveolar con la fibrosis Los efectos de la IPF son progresivos y frecuentemente Continúa existiendo la necesidad de fármacos seguros y efectivos para tratar condiciones fibróticas tales como la fibrosis pulmonar SUMARIO Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más carbocielilo opcionalmente sustituido con uno o más y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2 se selecciona del grupo que consiste de y R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 Y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi opcionalmente arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R4 gemínales juntos son cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbocielilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente independientemente dos R10 gemínales juntos son cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y R15 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z se selecciona de oxígeno y cada n es independientemente un entero de 0 a y los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace siempre que cuando R3 es entonces R1 se seleccione de arilo opcionalmente sustituido con uno o más o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cuando R2 es y es entonces R3 no pueda ser cuando R2 es es y Z es entonces R3 no es cuando R3 es a R2 es OR5 o entonces no es cuando R3 es R2 es y Z es entonces no es y cuando R3 es R2 es Z es entonces R1 no es Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Y se selecciona de N y cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi 6 opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo opcionalmente heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente carbociclilo opcionalmente y heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbocielilo opcionalmente arilo opcionalmente y R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente independientemente dos gemínales juntos son cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z se selecciona de oxígeno y cada n es independientemente un entero de 0 a y los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace En algunas si R3 es y los dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado de heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocielilo de 5 o 6 miembros opcionalmente Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más carbocielilo 10 opcionalmente sustituido con uno o más y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 Y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más el anillo A se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo de 5 a 6 carbociclilo y heterociclilo de 3 a 7 cada uno opcionalmente sustituido con uno más cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi opcionalmente arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R4 gemínales juntos son cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbocielilo opcionalmente arilo opcionalmente y R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente independientemente dos R10 gemínales juntos son cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z se selecciona de oxígeno y cada n es independientemente un entero de 0 a y los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace siempre que cuando R3 es entonces R1 se seleccione de arilo opcionalmente sustituido con uno o más o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cuando R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z es entonces el anillo A no pueda ser fenilo opcionalmente cuando el anillo A se seleccione de pirrolilo opcionalmente sustituido o dihidropirrolidinilo opcionalmente R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z es entonces no es fenilo o cuando el anillo A es es fenilo opcionalmente y Z es entonces n en R3 es cero y R3 no es fenilo sustituido con cuando el anillo A es pirimidilo opcionalmente R3 es fenilo o y Z es entonces R1 no es metilo o cuando el anillo A es furanilo opcionalmente R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z es entonces no es cuando el anillo A es pirrolilo opcionalmente R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z es entonces no es cuando el anillo A es R3 es y Z es entonces no es metilo o y cuando el anillo A es R3 es y Z es entonces no es Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más carbocielilo opcionalmente sustituido con uno o más y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo de 5 a 6 carbocielilo y heterociclilo de 3 a 7 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y opcionalmente sustituido con uno o más R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo 6 opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y cada Y es independientemente N o cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi opcionalmente y independientemente dos R9 adyacentes junto con los átomos de anillo a los cuales se encuentran unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros fusionado opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 10 miembros fusionado opcionalmente cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y Z se selecciona de oxígeno y n es un entero de 0 a m es un entero de 1 a y los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde A es un carbocielilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo de 5 a 6 carbocielilo y heterociclilo de 3 a 7 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi opcionalmente arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R4 gemínales juntos son cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo C2 e opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo C opcionalmente sustituido con uno o más y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbocielilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente independientemente dos gemínales juntos son cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada Ri2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y R15 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z se selecciona de oxígeno y cada n es independientemente un entero de 0 a y los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Vía o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde es un carbocielilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo de 5 a 6 carbociclilo y heterociclilo de 3 a 7 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi opcionalmente arilo opcionalmente opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R4 gemínales juntos son cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbociclilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente independientemente dos gemínales juntos son cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y R15 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo C2 opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z se selecciona de oxígeno y cada n es independientemente un entero de 0 a y los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Q o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo de 5 a 6 carbocielilo y heterociclilo de 3 a 7 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi opcionalmente arilo opcionalmente opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R4 gemínales juntos son cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbocielilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente independientemente dos gemínales juntos son cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y R15 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y Q se selecciona de y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z se selecciona de oxígeno y cada n es independientemente un entero de 0 a t es 1 o y los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más carbocielilo opcionalmente sustituido con uno o más y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo de 5 a 6 carbocielilo y heterociclilo de 3 a 7 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi opcionalmente arilo opcionalmente opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R4 gemínales juntos son cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo 6 opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbocielilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente independientemente dos R10 gemínales juntos son cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z se selecciona de oxígeno y cada n es independientemente un entero de 0 a y los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace siempre que cuando R1 se seleccione del grupo que consiste de arilo opcionalmente heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente heterocielilo de 6 a 10 miembros opcionalmente hexilo opcionalmente alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente cada uno de R2 es hidrógeno o uno de R2 es hidrógeno y el otro R2 es y Z es entonces R3 no es sustituido con uno o más átomos de y siempre que no es Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbocielilo opcionalmente arilo opcionalmente y se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y R15 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente independientemente dos R10 gemínales juntos son cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más carbocielilo opcionalmente sustituido con uno o más y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R17 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un fenilo fusionado o heteroarilo de 5 a 6 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi opcionalmente arilo opcionalmente opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R4 gemínales juntos son cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z se selecciona de oxígeno y cada n es independientemente un entero de 0 a s es o y los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace Algunas modalidades de la presente solicitud proporcionan un compuesto que tiene la estructura de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más carbocielilo opcionalmente sustituido con uno o más y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo y heterociclilo de 3 a 7 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxi opcionalmente arilo opcionalmente opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente dos R4 gemínales juntos son cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo 6 opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más y o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbociclilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente y alquinilo opcionalmente independientemente dos R10 gemínales juntos son cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente cada Ri2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más y aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y R15 se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más y Z se selecciona de oxígeno y y cada n es independientemente un entero de 0 a Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a métodos para tratar una condición que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas y un compuesto seleccionado de la Tabla una sal farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica del mismo a un sujeto que lo En algunas de tales el método comprende además identificar que el sujeto tiene o se encuentra en riesgo de tener dicha condición En algunas de tales la condición fibrótica se selecciona del grupo que consiste de fibrosis fibrosis fibrosis fibrosis y fibrosis En alguna la condición fibrótica es fibrosis pulmonar En algunas el sujeto que recibe tal método de tratamiento es un Algunas modalidades descritas en la presente se refieren al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas y un compuesto seleccionado de la Tabla una sal farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica del mismo en la preparación de un medicamento para tratar una condición En algunas de tales el uso comprende además identificar que el sujeto tiene o se encuentra en riesgo de tener dicha condición En algunas de tales la condición fibrótica se selecciona del grupo que consiste de fibrosis fibrosis fibrosis fibrosis y fibrosis En algunas la condición fibrótica es fibrosis pulmonar En algunas el sujeto que recibe tal tratamiento es un ser Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas y un compuesto seleccionado de la Tabla una sal farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica del mismo para uso en el tratamiento de una condición En algunas de tales el uso comprende además identificar que el sujeto tiene o se encuentra en riesgo de tener dicha condición En algunas de tales la condición fibrótica se selecciona del grupo que consiste de fibrosis fibrosis fibrosis fibrosis y fibrosis En algunas la condición fibrótica es fibrosis pulmonar En algunas el sujeto que recibe tal tratamiento es un ser DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Definiciones A menos que se definan de otra todos los términos téenicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por el de experiencia ordinaria en la Todas las solicitudes publicadas y otras publicaciones referidas en la presente se incorporan mediante la referencia en su totalidad a menos que se exprese de otra En el caso en que exista una pluralidad de definiciones para un término en la prevalecen aquellas en esta sección a menos que se exprese de otra Como se utilizan en la especificación y en las reivindicaciones las formas en singular y incluyen los referentes al plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra A menos que se indique de otra manera se emplean métodos convencionales de espectroscopia de química de técnicas de ADN recombinante y El uso de o significa a menos que se exprese de otra el uso del término así como otras formas tales como e no es Como se utilizan en esta ya es en una frase de transición o en el cuerpo de la los términos y deben interpretarse con un significado Es los términos deben interpretarse de manera sinónima con las frases tiene al o incluye al Cuando se utiliza en el contexto de un el término significa que el proceso incluye al menos las etapas pero puede incluir etapas Cuando se utiliza en el contexto de un composición o el término significa que el composición o dispositivo incluye al menos las características o componentes pero también puede incluir características o componentes Los encabezados de sección utilizados en la presente son solamente para propósitos de organización y no deben interpretarse como limitantes del tema Como se utilizan en la las abreviaturas orgánicas comunes se definen como Ac Acetilo AC20 Anhídrido acético Acuoso Bn Bencilo Bz Benzoilo BOC o Boc Bu Catalítico Cbz Carbobenciloxi CDI Temperatura en grados centígrados DBU DCE DCM Cloruro de metíleño DIEA Diisopropiletilamina DMA Dimetilacetamida DME Dietoxietano DMF DMSO Dimetilsulfóxido DPPA Difenilfosforil azida Exceso enantiomérico Et Etilo EtOAc o EA Etil acetato g o hr HATU Hexafluorofosfato de uronio HOBT iPr Isopropilo LCMS Cromatografía líquida espectrometría de masas LDA Diisopropilamida de litio LiHMDS Litio m o min mCPBA Ácido MeOH Metanol MeCN Acetonitrilo mi MTBE butil éter terciario de metilo NH40Ac Acetato de amonio PE Éter de petróleo PG Grupo protector Paladio sobre carbono activado dicloruro de 1 1 Ph Fenilo ppt Precipitado PMBC Cloruro de RCM metátesis de cierre de anillo rt Temperatura ambiente sBuLi SFC Cromatografía de fluido supercrítico TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TEA Trietilamina TCDI diimidazol t terciario TFA Ácido trifluoroacético TFAA Anhídrido de ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada TMEDA Tetrametiletilenodiamina TMSNCO isocianato de trimetilsililo se refiere al compuesto formado mediante la interacción de un solvente y un compuesto descrito en la presente o su Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables que incluyen El término f rmacéuticamente se refiere a sales que retienen la efectividad y las propiedades biológicas de un compuesto que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera para su uso En muchos los compuestos descritos en la presente tienen la capacidad para formar sales de ácido base en virtud de la presencia de grupos amino carboxilo o grupos similares a los Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos o ácidos Los ácidos inorgánicos de los cuales pueden derivarse las sales por ácido ácido ácido ácido ácido fosfórico y lo Los ácidos orgánicos de los cuales pueden derivarse las sales por ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y lo Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y Las bases inorgánicas de las cuales pueden derivarse las sales por aluminio y lo se prefieren particularmente las sales de calcio y Las bases orgánicas de las cuales pueden derivarse las sales por aminas secundarias y aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen aminas resinas de intercambio de ion y lo específicamente tales como tripropilamina y Muchas de tales sales son conocidas en la téenica como se describe en la O Johnston et publicada el 11 de septiembre de 1987 mediante la referencia en la presente en su Como se utilizan en la a o en los cuales y son se refieren al número de átomos de carbono en el grupo Es el grupo puede contener de a átomos de Por por un grupo Ci a o se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de es y El término o como se utiliza en la significa cualquiera de los átomos estables de la columna 7 de la Tabla Periódica de bromo o siendo preferidos flúor y Como se utiliza en la se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que se encuentra totalmente saturada no contiene enlaces dobles ni El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono aparece en la un rango numérico tal como 1 a se refiere a cada entero en el rango 1 a 20 átomos de significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de 2 átomos de 3 átomos de hasta e incluyendo 20 átomos de aunque la presente definición cubre también la ocurrencia del término en donde no se designa ningún rango El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de El grupo alquilo podría ser también un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de El grupo alquilo puede designarse como designaciones Solamente a modo de indica que existen de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste de y Los grupos alquilo típicos pero de ninguna manera se limitan butilo hexilo y lo Como se utiliza en la se refiere a la fórmula en donde R es un alquilo como se definió tal como pero sin limitarse y y lo Como se utiliza en la se refiere a la fórmula en donde R es un alquilo como se definió tal como y lo similar pero sin limitarse y lo Como se utiliza en la se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene uno o más enlaces El grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de aunque la presente definición tambien cubre la ocurrencia del término en donde no se designa ningún rango El grupo alquenilo también puede ser un alquenilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de El grupo alquenilo también podría ser un alquenilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de El grupo alquenilo puede designarse como o designaciones Solamente a modo de indica que existen de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena la cadena alquenilo se selecciona del grupo que consiste de y Los grupos alquenilo típicos pero de ninguna manera se limitan pentenilo y y lo Como se utiliza en la se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene uno o más enlaces El grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término en donde no se designa ningún rango El grupo alquinilo también puede ser un alquinilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de El grupo alquinilo también podría ser un alquinilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de El grupo alquinilo puede designarse como o designaciones Solamente a modo de indica que existen de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena la cadena alquinilo se selecciona del grupo que consiste de y Los grupos alquinilo típicos pero de ninguna manera se limitan pentinilo y y lo Como se utiliza en la se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene uno o más es un elemento diferente al que pero no se limita oxígeno y en la estructura de la El grupo heteroalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de aunque la presente definición cubre también la ocurrencia del término en donde no se designa ningún rango El grupo heteroalquilo también puede ser un heteroalquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de El grupo heteroalquilo podría ser un heteroalquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de El grupo heteroalquilo puede designarse como o designaciones El grupo heteroalquilo puede contener uno o más Solamente a modo de indica que existen de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena heteroalquilo y adicionalmente uno o más heteroátomos en la estructura de la Como se utiliza en la significa un grupo químico totalmente saturado de cadena ramificada o recta que contiene solamente carbono e hidrógeno unido al resto de la molécula a través de dos puntos de unión El grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término alquenilo en donde no se designa ningún rango El grupo alquileno puede ser también un alquileno de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de El grupo alquileno también podría ser un alquileno inferior que tiene de 1 a 4 átomos de El grupo alquileno puede designarse como o designaciones Solamente a modo de indica que existen de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena la cadena alquileno se selecciona del grupo que consiste de 2 2 y Como se utiliza en la significa un grupo químico de cadena recta o ramificada que contiene solamente carbono e hidrógeno y que contiene al menos un enlace doble de que se encuentra unido al resto de la molécula a través de dos puntos de El grupo alquenileno puede tener de 2 a 20 átomos de aunque la presente invención cubre también la ocurrencia del término alquenileno en donde no se designa ningún rango El grupo alquenileno también puede ser un alquenileno de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de El grupo alquenileno también podría ser un alquenileno inferior que tiene de 2 a 4 átomos de El grupo alquenileno puede designarse como o designaciones Solamente a modo de indica que existen de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena la cadena alquenileno se selecciona del grupo que consiste de y El término se refiere a un anillo o sistema de anillos que tiene un sistema de pi electrón conjugado e incluye grupos tanto aromáticos carbocíclicos como aromáticos heterocíclicos El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado anillos que comparten pares de átomos siempre que el sistema de anillos completo es Como se utiliza en la se refiere a un anillo aromático o sistema de anillos dos o más anillos fusionados que comparten dos átomos de carbono que contienen solamente carbono en la estructura del Cuando el arilo es un sistema de cada anillo en el sistema es El grupo arilo puede tener de 6 a 18 átomos de aunque la presente definición cubre también la ocurrencia del término en donde no se designa ningún rango En algunas el grupo arilo tiene de 6 a 10 átomos de El grupo arilo puede designarse como C6 o designaciones Ejemplos de grupos arilo pero no se limitan am azulenilo y Como se utilizan en la y se refieren a y en los cuales R es un arilo como se definió tal como o y lo pero sin limitarse Un o es un grupo arilo como a través de un grupo tal como y lo pero sin limitarse y En algunos el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior un grupo alquileno Como se utiliza en la se refiere a un anillo aromático o sistema de es un elemento diferente al que pero no se limita oxígeno y en la estructura del Cuando el heteroarilo es un sistema de cada anillo en el sistema es El grupo heteroarilo puede tener de 5 a 18 miembros de anillo el número de átomos que conforman la estructura del incluyendo átomos y de aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término en donde no se designa ningún rango En algunas el grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 miembros de anillo o de 5 a 7 miembros de El grupo heteroarilo puede designarse como de 5 a 7 de 5 a 10 o designaciones Ejemplos de anillos heteroarilo pero no se limitan y Un o es un grupo heteroarilo como a través de un grupo Los ejemplos incluyen pero no se limitan isoxazolilalquilo e En algunos el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior un grupo alquileno Como se utiliza en la significa un anillo cíclico no aromático o sistema de anillos que contiene solamente átomos de carbono en la estructura del sistema de Cuando el carbociclilo es un sistema de dos o más anillos pueden unirse entre sí de una manera puenteada o Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillo no es Por los carbociclilos incluyen cicloalquenilos y El grupo carbocielilo puede tener de 3 a 20 átomos de aunque la presente definición cubre también la ocurrencia del término en donde no se designa ningún rango El grupo carbociclilo también puede ser un carbociclilo de tamaño medio que tiene de 3 a 10 átomos de El grupo carbociclilo también podría ser un carbociclilo que tiene de 3 a 6 átomos de El grupo carbociclilo puede designarse como o designaciones Ejemplos de anillos carbociclilo pero no se limitan y Un es un grupo carbociclilo como a través de un grupo tal como y lo pero sin limitarse y lo En algunos el grupo alquileno es un grupo alquileno Como se utiliza en la significa un anillo carbociclilo totalmente saturado o sistema de Los ejemplos incluyen ciclopentilo y Como se utiliza en la presente significa un anillo carbociclilo o sistema de anillos que tiene al menos un enlace en donde ningún anillo en el sistema de anillos es Un ejemplo es Como se utiliza en la significa un anillo cíclico no aromático o sistema de anillos que contiene al menos un heteroátomo en la estructura del Los heterociclilos pueden unirse entre sí de manera puenteada o Los heterociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillos no es estar en un anillo ya es no aromático o aromático en el sistema de El grupo heterociclilo puede tener de 3 a 20 miembros de anillo el número de átomos que conforman la estructura del incluyendo átomos y heteroátomos de aunque la presente definición cubre también la ocurrencia del término en donde no se designa ningún rango El grupo heterociclilo también puede ser un heterociclilo de tamaño medio que tiene de 3 a 10 miembros de El grupo heterociclilo podría ser también un heterociclilo que tiene de 3 a 6 miembros de El grupo heterociclilo puede designarse como de 3 a 6 o designaciones En los heterocielilos monocíclicos de seis miembros se de uno a tres de o y en heterociclilos monocíclicos de cinco miembros se de uno a dos seleccionados de o Ejemplos de anillos heterociclilo pero no se limitan y Un es un grupo heterociclilo como a través de un grupo Los ejemplos pero no se limitan imidazolinilmetilo e Como se utiliza en la presente se refiere a en donde R es alquilo alquenilo alquinilo carbocielilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Los ejemplos no limitantes incluyen y Un grupo se refiere a un grupo en el cual R se selecciona de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo en el cual R se selecciona de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un ejemplo no limitante incluye carboxilo Un grupo se refiere a un grupo Un grupo se refiere a un grupo Un grupo se refiere a un grupo Un grupo se refiere a un grupo Un grupo se refiere a un grupo Un grupo se refiere a un grupo en el cual R se selecciona de alquilo alquenilo alquinilo carbocielilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo en el cual R se selecciona de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo en el cual y B se seleccionan cada uno independientemente de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo en el cual RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo en el cual y RB se seleccionan cada uno independientemente de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterocielilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo N en el cual RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo en el cual RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo N en el cual RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo en el cual y RB se seleccionan cada uno independientemente de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo N en el cual RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de alquilo alquenilo alquinilo carbocielilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un grupo se refiere a un grupo en el cual RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la Un ejemplo no limitante incluye amino libre Un grupo se refiere a un grupo amino conectado a través de un grupo Un grupo se refiere a un grupo alcoxi conectado a través de un grupo tal como y lo Como se utiliza en la un grupo sustituido se deriva del grupo de origen no sustituido en el cual ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o A menos que se indique de otra cuando un grupo se considera significa que el grupo se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo alquenilo alquinilo heteroalquilo carbocielilo sustituido con alquilo alcoxi haloalquilo y haloalcoxi sustituido con alquilo alcoxi haloalquilo y haloalcoxi heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido con alquilo alcoxi haloalquilo y haloalcoxi de 5 a 10 miembros sustituido con alquilo alcoxi haloalquilo y haloalcoxi arilo sustituido con alquilo alcoxi haloalquilo y haloalcoxi aril alquilo sustituido con alquilo alcoxi haloalquilo y haloalcoxi heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con alquilo alcoxi haloalquilo y haloalcoxi heteroaril alquilo de 5 a 10 miembros sustituido con alquilo alcoxi haloalquilo y haloalcoxi alcoxi alcoxi alquilo sulfhidrilo halo alquilo halo alcoxi alquiltio amino alquilo y oxo Cuando un grupo se describe como ese grupo puede sustituirse con los sustituyentes Debe entenderse que ciertas convenciones de nomenclatura de radicales pueden incluir ya es un radical o un dependiendo del Por cuando un sustituyente requiere dos puntos de unión al resto de la se entiende que el sustituyente es un Por un sustituyente identificado alquilo que requiere dos puntos de unión incluye radicales tales como y lo Otras convenciones de nomenclatura de radicales indican claramente que el radical es un tal como o Cuando se menciona que dos grupos R forman un anillo un anillo o con el átomo al cual se encuentran se entiende que la unidad colectiva del átomo y los dos grupos R son el anillo El anillo no se limita de otra manera por la definición de cada grupo R cuando se toma Por cuando se encuentra presente la siguiente I y y R2 se definen seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y o y R2 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un se entiende que R1 y R2 pueden seleccionarse de hidrógeno o o la tiene la en donde el anillo A es un heteroarilo conteniendo el anillo el nitrógeno De manera cuando se menciona que dos grupos R R forman un anillo con el átomo al cual se encuentran se entiende que la unidad colectiva de los los enlaces intermedios y los dos grupos R son el anillo Por cuando se encuentra presente la siguiente y y R2 se definen seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y o y R2 junto con los átomos a los cuales se encuentran unidos forman un arilo o se entiende que y R2 pueden seleccionarse de hidrógeno o o la tiene la en donde A es un anillo de arilo o un carbociclilo que contiene el enlace doble Cuando un sustituyente se representa como un radical tiene dos puntos de unión al resto de la debe entenderse que el sustituyente puede unirse en cualquier configuración direccional a menos que se indique de otra Por por un sustituyente representado como o incluye el sustituyente estando orientado de tal manera que A se encuentra unido en el punto de unión más hacia la izquierda de la molécula así como en el caso en que A se encuentra unido en el punto de unión más hacia la derecha de la Como se utiliza en la los de un grupo químico son otros grupos químicos que exhiben las mismas o similares Por tetrazol es un isóstero de ácido carboxílico debido a que imita las propiedades del ácido carboxílico aunque ambos tienen fórmulas moleculares muy Tetrazol es uno de muchos posibles remplazos isostéricos para el ácido Otros isósteros de ácido carboxílico contemplados incluyen y en donde R se selecciona de alquilo alquenilo alquinilo carbocielilo arilo heteroarilo de 5 a 10 y heterociclilo de 5 a 10 como se define en la los isósteros de ácido carboxílico pueden incluir carbociclos de 5 a 7 miembros o heterociclos que contienen cualquier combinación de S o N en cualquier estado de oxidación químicamente en donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo se sustituye opcionalmente en una o más Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de los isósteros carbocíclicos o heterocíclicos Los átomos de dicha estructura de anillo pueden sustituirse opcionalmente en una o más posiciones con R como se definió se contempla que cuando se agregan sustituyentes químicos a un isóstero el compuesto retiene las propiedades de un isóstero Se contempla que cuando un isóstero carboxílico se sustituye opcionalmente con uno o más residuos seleccionados de R como se definió entonces la sustitución y la posición de la sustitución se seleccionan de tal manera que no se eliminen las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del De manera también se contempla que la colocación de uno o más sustituyentes R sobre un isóstero de ácido carbocíclico o heterocíclico no es una sustitución en uno o más átomos que mantiene o es integral a las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del si las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del También se contemplan otros isósteros de ácido carboxílico no específicamente ejemplificados en esta como se utiliza en la significa un mamífero humano o no un un un una una una un una un primate no humano o un un así como cualquier otro vertebrado o El término se utiliza en su sentido biológico Por éste incluye pero no se limita incluyendo simios y conejillos de indias o lo El término farmacéuticamente o farmacéuticamente incluye cualquiera y todo medio de agentes antibacterianos y agentes isotónicos y retardadores de absorción y lo El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es muy conocido en la Efecto si acaso cuando cualquier medio o agente convencional es incompatible con el ingrediente se contempla su uso en las composiciones pueden incluirse diversos adyuvantes tales como los utilizados comúnmente en la Las consideraciones para la inclusión de varios componentes en las composiciones farmacéuticas se en Gilman et Goodman and The Pharmacological Basis of Therapeutics Goodman y La base farmacológica de los 8a Pergamon Un efecto terapéutico en algún uno o más de los síntomas de una enfermedad o e incluye curar la enfermedad o significa que los síntomas de una enfermedad o condición se sin pueden existir ciertos efectos a largo plazo o permanentes incluso después de obtener la cura como un daño extenso a o como se utiliza en la presente se refiere a administrar un compuesto o composición farmacéutica a un sujeto para propósitos profilácticos El término se refiere a tratar a un sujeto que aún no exhibe los síntomas de una enfermedad o pero que es susceptible o de otra manera se encuentra en riesgo una enfermedad o condición mediante lo cual el tratamiento reduce la probabilidad de que el paciente desarrolle la enfermedad o El término se refiere a administrar el tratamiento a un sujeto que ya sufre de una enfermedad o Cuando los compuestos descritos en la presente tienen al menos un centro éstos pueden existir como y diastereómeros individuales o como mezclas de tales incluyendo La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se llevan a cabo mediante la aplicación de varios métodos muy conocidos por los que practican la A menos que se indique de otra todos tales isómeros y sus mezclas se incluyen en el alcance de los compuestos descritos en la los compuestos descritos en la presente pueden existir en una o más formas cristalinas o A menos que se indique de otra todas tales formas se encuentran incluidas en el alcance de los compuestos descritos en la presente incluyendo cualquier forma algunos de los compuestos descritos en la presente pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos A menos que se indique de otra tales solvatos se encuentran incluidos en el alcance de los compuestos descritos en la El técnico experto reconocerá que algunas estructuras descritas en la presente pueden ser formas de resonancia o de compuestos que pueden representarse aceptablemente por otras estructuras incluso cuando el técnico reconoce que tales estructuras pueden representar solamente una porción muy pequeña de una muestra de Tales compuestos se consideran dentro del alcance de las estructuras aunque tales formas de resonancia o tautómeros no se representan en la Pueden estar presentes isótopos en los compuestos Cada elemento químico como se representa en una estructura del compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho Por en una estructura del compuesto puede describirse o entenderse explícitamente que se encuentra presente un átomo de hidrógeno en el En cualquier posición del compuesto en que el átomo de hidrógeno puede estar el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de pero sin limitarse hidrógeno 1 e hidrógeno 2 Por la referencia en la presente a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra Compuestos Fórmula I Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del Z Algunas modalidades descritas en la presente con respecto a los compuestos de la fórmula R2 se selecciona del grupo que consiste de y se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbociclilo opcionalmente arilo opcionalmente y y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente y alcoxi opcionalmente En algunas es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas modalidades es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas es un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales es un pirazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales es un piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales R1 es un pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más En cualquiera de las modalidades de la Fórmula descrita en la cada R4 se selecciona independientemente de o alquilo opcionalmente En algunas R4 es En algunas R4 es alquilo En algunas otras R4 es un alquilo En algunas R4 es En algunas otras R4 es En algunas R2 es En algunas modalidades R2 se selecciona de bromo o En algunas R2 es En algunas R2 es En algunas R5 se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más y de 3 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R5 es En algunas R5 es alquilo opcionalmente En algunas de tales R5 es En algunas de tales R5 es etilo sustituido con En algunas R5 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales R5 es fenilo no En algunas R5 es aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales R5 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales R5 es bencilo no En algunas de tales R5 es alcoxialquilo opcionalmente En algunas de tales R5 se selecciona de o En algunas de tales R5 es de 5 o 6 opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales R5 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales R5 se selecciona de cada uno opcionalmente sustituido con uno más En algunas R5 puede ser O En algunas R puede ser opcionalmente En algunas R5 puede ser opcionalmente En algunas R5 puede ser opcionalmente En algunas R5 puede ser opcionalmente En algunas R5 puede ser opcionalmente En algunas R5 puede ser opcionalmente En algunas modalidades de este n es En algunas modalidades de este n es En algunas modalidades de este R5 se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo alcoxi alquilo halógeno o En algunas R2 es En algunas cada R6 y R7 se selecciona independientemente de alquilo arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 11 de 5 a 10 opcionalmente sustituido con uno o más o En algunas R6 es En algunas otras Re es alquilo En algunas R7 es En algunas R7 es alquilo En algunas R7 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas otras R7 es fenilo no En algunas R7 es aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R7 es bencilo o cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales R7 se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo alcoxi alquilo halógeno o En algunas R7 es bencilo no En algunas otras R7 es no En algunas R7 es de 6 opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R7 es o cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R7 es no En algunas R7 es no En algunas R7 es no En algunas R7 es En algunas R8 se selecciona de alquilo arilo En algunas R8 se selecciona de pentilo o En algunas R8 es En algunas otras R8 es En algunas R8 es En algunas cada y se selecciona independientemente de alquilo o En algunas R7 es En algunas R5 se selecciona de alquilo arilo opcionalmente sustituido con uno o más o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R5 se selecciona de o En algunas R5 se selecciona de fenilo o cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más En algunas el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos se selecciona de cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos puede ser opcionalmente En algunas de tales el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos puede ser opcionalmente En algunas de tales el heterocielilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos puede ser opcionalmente En algunas de tales el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos puede ser opcionalmente En algunas es alquilo En algunas dos gemínales juntos son En algunas otras el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos es no En algunas R2 es En algunas de tales R5 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas modalidades tales R5 es fenilo opcionalmente En algunas R2 es En algunas R8 se selecciona de En algunas cada R12 y R13 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas cada y R13 se selecciona independientemente de alquilo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas el fenilo o bencilo es no En algunas R2 es En algunas R5 es hidrógeno o alquilo En cualquiera de las modalidades de la fórmula descrita en la cada se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente alcoxi opcionalmente o En algunas de tales R11 se selecciona de O En algunas es En algunas es Aun en algunas otras es Aun en algunas otras R11 es En algunas R11 es En algunas otras es Algunas modalidades descritas en la presente con respecto a los compuestos de la fórmula R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas n es En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas n es En algunas otras R3 es no En algunas otras R3 es fenilo no En cualquiera de las modalidades de la fórmula descrita en la R9 se selecciona de alquilo opcionalmente o En algunas modalidades R9 se selecciona de En algunas modalidades R9 se selecciona de o En algunas R9 es En alguna R5 se selecciona de alquilo o alquilo sustituido con En algunas modalidades R5 se selecciona de trifluorometilo o En algunas modalidades R5 es alcoxialquilo opcionalmente En alguna R9 es En algunas de tales R9 es En algunas de tales modalidades R9 se selecciona de o En algunas R9 es Algunas modalidades descritas en la presente con respecto a los compuestos de la fórmula R3 es no En algunas otras R3 es En algunas Z es En algunas los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida son enlaces En algunas de tales los compuestos de la fórmula tambien se representan por En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 551 y 664 en la Tabla En algunas modalidades el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos y de la Tabla Algunas modalidades alternativas proporcionan los compuestos de la fórmula con las mismas definiciones variables proporcionadas anteriormente con la excepción de que R2 se selecciona de heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocielilo de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Un ejemplo no limitante de estas modalidades alternativas es cuando el compuesto de la fórmula es el Compuesto 708 de la Tabla Fórmula II Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del Algunas modalidades descritas en la presente con respecto a los compuestos de la fórmula la fórmula también se representa por la fórmula R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbocielilo opcionalmente arilo opcionalmente y En algunas R2 se selecciona de alquilo opcionalmente En algunas R2 se selecciona de o En algunas R2 es Algunas modalidades descritas en la presente con respecto a los compuestos de la fórmula R3 es En algunas de tales el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 662 y 663 de la Tabla Algunas modalidades descritas en la presente con respecto a los compuestos de la fórmula R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas n es En algunas R3 se selecciona de opcionalmente sustituido con uno más En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno mas R En algunas R3 es fenilo no En algunas R3 es no En algunas R3 se selecciona de de 9 opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 se selecciona de cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales opcionalmente En algunas de tales R3 es opcionalmente sustituido En algunas de tales R3 es opcionalmente En algunas de tales opcionalmente En algunas R3 es no En algunas R3 se selecciona de de 10 opcionalmente sustituido con uno o más En algunas n es En algunas R3 se selecciona de cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 En algunas R3 es no En cualquiera de las modalidades de la fórmula descrita en la cada R9 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente O En algunas R9 se selecciona de propilo o En algunas R9 se selecciona de fluoro o En algunas R9 es y en donde R5 se selecciona de alquilo opcionalmente En algunas R5 es alquilo no En algunas R5 se selecciona de isopropilo o En algunas R5 es En algunas otras R5 es En algunas R9 es y en donde cada R14 y R15 se selecciona independientemente de alquilo o En algunas se selecciona de alquilo opcionalmente o En algunas cada R12 y se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo En algunas cada y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o En algunas R5 se selecciona de hidrógeno o alquilo En algunas cada R14 y se selecciona independientemente de O En algunas R9 es En algunas R8 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido o En algunas R8 se selecciona de o En algunas todo Y es li En algunas al menos un Y es En algunas se selecciona de es opcionalmente En algunas de tales es opcionalmente En Y i algunas de tales es sustituido I En algunas al menos un Y es II En algunas se selecciona de ada uno opcionalmente sustituido con I uno a cuatro R En algunas de tales es opcionalmente En algunas de tales opcionalmente I algunas de tales es opcionalmente En algunas otras dos de Y en son En algunas cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres En algunas de tales opcionalmente En algunas de tales modalidades opcionalmente En algunas de tales modalidades I I opcionalmente En algunas de tales opcionalmente En algunas de tales es opcionalmente En algunas de tales y opcionalmente En algunas de tales N opcionalmente sustituido En algunas de tales opcionalmente En algunas otras dos de Y Y son En algunas de tales se selecciona de cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R En algunas de tales modalidades II cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres I En algunas de tales opcionalmente Y II En algunas de tales es opcionalmente En algunas de tales g es algunas de tales es opcionalmente Y En algunas de tales es opcionalmente En algunas de tales opcionalmente En g y g algunas de tales y opcionalmente En algunas de tales modalidades opcionalmente En cualquiera de las modalidades o Y Y de la fórmula o descrita en la R4 se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxi opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R4 se selecciona de etoxi o En algunas otras dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado de heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocielilo de 5 o 6 miembros opcionalmente En algunas el heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido formado por dos adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se selecciona de en donde cada se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más o alcoxialquilo opcionalmente En algunas de tales se selecciona de o En algunas de tales modalidades el heterocielilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se selecciona En algunas de tales modalidades el heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se En algunas el heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se sustituye con uno más sustituyentes seleccionados de alquilo o En algunas otras el heterociclilo de 5 o 6 miembros es no En algunas el heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más o alcoxialquilo opcionalmente En algunas de tales R18 se selecciona de hidrógeno o En algunas de tales modalidades el heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se selecciona de En algunas el heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo o En algunas otras el heterociclilo de 5 o 6 miembros es no En algunas el sustituyente en el heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se selecciona de alquilo alcoxi oxo o En algunas modalidades el sustituyente se selecciona de u En algunas el sustituyente es En algunas de tales el heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocielilo de 5 o 6 miembros se seleccionan de En algunas es En algunas Z es En algunas los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida son enlaces siempre que cuando el heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos X N x x se selecciona de X uno de los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida en es un enlace En algunas los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida son enlaces dobles en la fórmula En algunas de tales los compuestos de la fórmula también se representan por En algunas de tales los c fórmula también se representan por En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 662 y 663 de la Tabla En algunas modalidades el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 566 y 629 de la Tabla Fórmula III Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del Algunas modalidades descritas en la presente con respecto a los compuestos de la fórmula R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo opcionalmente alquenilo opcionalmente alquinilo opcionalmente alquiltio opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente carbociclilo opcionalmente arilo opcionalmente y En algunas se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más En algunas es bromo o En algunas R1 es metilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R1 es En algunas R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas es piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas es fenilo no En algunas R1 es pirazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más En alguna R4 se selecciona de Algunas modalidades descritas en la presente con respecto a los compuestos de la fórmula R3 se selecciona del grupo que consiste de de 5 a 10 y de 3 a 10 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas n es En algunas R3 se selecciona de opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas otras R3 es fenilo no Algunas modalidades descritas en la presente con respecto a los compuestos de la fórmula R3 es En algunas de tales el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 637 y 638 de la Tabla En cualquiera de las modalidades de la fórmula descrita en la R9 se selecciona de alquilo opcionalmente o alcoxi opcionalmente En algunas modalidades R9 se selecciona de trifluorometilo o En algunas R9 es En algunas R9 es Aun en alguna otra R9 es En cualquiera de las modalidades de la fórmula descrita en la el anillo A se selecciona de heteroarilo de 6 heterocielilo de 5 miembros o heterociclilo de 6 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales el anillo A se selecciona de 1 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más y en donde cada R17 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas el anillo A se selecciona de cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas el anillo A se selecciona cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas el anillo A opcionalmente En algunas el anillo A opcionalmente En algunas el anillo A opcionalmente En algunas el anillo A es opcionalmente En algunas el anillo A es opcionalmente En algunas el anillo A es opcionalmente En algunas el anillo A es opcionalmente En algunas el anillo A es opcionalmente En algunas el anillo A es opcionalmente R17 En algunas el anillo A es opcionalmente En algunas el anillo A opcionalmente sustituido En algunas el anillo R17 A opcionalmente En algunas el opcionalmente En algunas R 17 el anillo opcionalmente En algunas el anillo A opcionalmente En algunas el anillo A opcionalmente En algunas el anillo A es opcionalmente En algunas X el anillo A es opcionalmente En cualquiera de las modalidades del anillo A como se describe en la presente en la fórmula se selecciona de O En algunas de tales modalidades el anillo A se selecciona de i 1 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas de tales modalidades el I anillo A se selecciona de cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En cualquiera de las modalidades de la fórmula descrita en la R4 se selecciona de alquilo opcionalmente o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más o dos R4 gemínales juntos son En algunas modalidades R4 se selecciona de o En algunas dos R4 gemínales juntos son En algunas el anillo A es no En algunas Z es En algunas los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida son enlaces siempre que cuando el anillo A es uno de los enlaces representados por una linea sólida y una interrumpida es un enlace En algunas de tales los compuestos de la fórmula también se representan por En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos y 665 de la Tabla En algunas modalidades el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos y de la Tabla Fórmula IV Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del En algunas se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más o heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más En algunas se selecciona de o cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas es En algunas R1 es fenilo no En algunas es pirazolilo no Aun en algunas otras R1 es pirazolilo no En algunas R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo opcionalmente En algunas todo Y son En alguna otra al menos un Y es En algunas R4 se selecciona de alquilo o alcoxi En algunas R4 se selecciona de fluoro o En algunas m es En algunas m es En algunas m es En algunas Z es En algunas los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida son enlaces En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos de la Tabla Fórmula V Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del En algunas cada R2 se selecciona independientemente de alquilo o En algunas cada R2es En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas otras R3 es fenilo no En algunas R9 se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente o En algunas R9 se selecciona de O En algunas R9 es En algunas el anillo A es un carbocielilo C5 opcionalmente sustituido con uno o más En algunas el anillo A es un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas otras el anillo A es no En algunas en donde R4 se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxi opcionalmente o independientemente dos R4 gemínales juntos son En algunas el anillo A es un carbociclilo no En algunas Z es En algunas los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida son enlaces En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 27 y 28 de la Tabla Fórmula Via Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del En algunas es un carbocielilo C4 opcionalmente sustituido con uno o más En algunas es un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas es un carbociclilo C6 opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R4 se selecciona de alquilo opcionalmente o alcoxi opcionalmente En algunas R4 se selecciona de mmeettooxxii o En algunas otras R1 es no En algunas cada R2 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente o En algunas R2 es En alguna R2 es En algunas R2 es alquilo opcionalmente En algunas R2 es En algunas otras R2 es En algunas R3 se selecciona de opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R9 se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente o En algunas R9 se selecciona de O En alguna R3 es fenilo no En algunas Z es En algunas los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida son enlaces En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los de la Tabla Fórmula VII Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del En algunas cada R2 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente o En algunas R2 es En algunas R2 es En algunas R2 es alquilo opcionalmente En algunas modalidades R2 es metilo o En algunas R3 se selecciona de opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R9 se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente o En algunas R9 se selecciona de O En algunas R3 es fenilo no En algunas Q es En algunas otras Q es En algunas t es En algunas se selecciona de alquilo opcionalmente arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más o En algunas R16 es alquilo opcionalmente En algunas R16 se selecciona de o En algunas R16 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas otras es fenilo no En algunas R16 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas otras es bencilo no En algunas es En algunas cada y se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo opcionalmente En algunas R16 es En algunas R5 se selecciona de hidrógeno o alquilo opcionalmente En algunas modalidades R5 se selecciona de o En algunas Z es En algunas los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida son enlaces En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos de la Tabla Fórmula VIb Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del En algunas se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R1 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas modalidades se selecciona de o En algunas modalidades R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas se selecciona de heteroarilo de 5 o 6 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En algunas modalidades se selecciona de pirazolilo o cada uno opcionalmente sustituido con uno o más En alguna otra es no En algunas R4 se selecciona de halógeno o alquilo opcionalmente En algunas R4 es En algunas cada R2 se selecciona independientemente de o alquilo opcionalmente En algunas R2 es En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas otras R3 es no En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas otras R3 es no En algunas modalidades se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente o En algunas modalidades R9 se selecciona de o En algunas Z es En algunas los enlaces representados por una línea sólida y una interrumpida son enlaces En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos de la Tabla Fórmula VIII Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal aceptable del En algunas R3 se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido o opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R9 se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente o En algunas modalidades R9 se selecciona de o En algunas R9 es En algunas otras R3 es fenilo no En algunas R3 es alquilo opcionalmente En algunas modalidades R3 es alquilo En algunas cada R17 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido u En algunas cada R17 es En algunas dos adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un fenilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más En algunas modalidades al menos un es En algunas al menos un es alquilo opcionalmente En algunas el fenilo fusionado es no En algunas dos adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más En algunas al menos un R17 es En algunas al menos un es alquilo opcionalmente En algunas el heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado es no En algunas R4 se selecciona de halógeno o alquilo opcionalmente En algunas n es En algunas otras n es Aun en algunas otras n es En algunas Z es En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos y de la Tabla Fórmula IX Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la fórmula como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del IX En algunas se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 En algunas es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas modalidades R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más En algunas modalidades es pirazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas R4 se selecciona de alquilo opcionalmente o alcoxi opcionalmente En algunas es no En algunas cada R2 se selecciona independientemente de halógeno o alquilo opcionalmente En algunas R2 es En algunas R3 es opcionalmente sustituido con uno o más En algunas modalidades R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más En algunas otras R3 es no En algunas R9 se selecciona de alquilo opcionalmente alcoxialquilo opcionalmente o En algunas modalidades R9 se selecciona de o En algunas Z es En algunas el compuesto de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos de la Tabla Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a uno o más de los Compuestos seleccionados del grupo que consiste de los Compuestos 708 y 709 de la Tabla En algunas los Compuestos se seleccionan de los siguientes Compuestos listados en la Tabla 1 TABLA 1 l I I i l l l l i I I i l Administración y Composiciones Farmaceuticas Algunas modalidades incluyen composiciones farmacéuticas que una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente y solvatos del o sales farmacéuticamente aceptables del y un excipiente farmacéuticamente aceptables o combinaciones de los Los compuestos se administran a una dosis terapéuticamente una dosis suficiente para proporcionar tratamiento para los estados de enfermedad previamente Aunque los niveles de dosis humana no se han optimizado aún para los compuestos de las modalidades generalmente la dosis diaria para la mayoría de los compuestos descritos en la presente es de aproximadamente a aproximadamente 120 o más de peso de aproximadamente o menos a aproximadamente 70 de aproximadamente a aproximadamente 50 de peso o de aproximadamente a aproximadamente 10 de peso Por para la administración a una persona de 70 el rango de dosis sería de aproximadamente 17 mg al día a aproximadamente 8000 mg al de aproximadamente 35 mg al día o menos a aproximadamente 7000 mg al día o de aproximadamente 70 mg al día a aproximadamente 6000 mg al de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 5000 mg al o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 3000 mg al La cantidad del compuesto activo administrada por del sujeto y del estado de enfermedad que se de la severidad de la de la manera y el esquema de administración y del juicio del médico que La administración de los compuestos descritos en la presente o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede ser a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven para utilidades similares pero sin limitarse de manera rectal o Se acostumbran las administraciones orales y parenterales en el tratamiento de las indicaciones sujeto de las modalidades Los compuestos útiles como se describió anteriormente pueden formularse en composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de estas Se utilizan téenicas estándar de formulación tales como las descritas en The Science and Practice of ciencia y práctica farmacéutica de 21a Lippincott Williams Wilkins incorporada mediante la referencia en su Además del compuesto seleccionado útil como se describió las modalidades siguientes incluyen composiciones que contienen un vehículo farmacéuticamente El término farmacéuticamente como se utiliza en la significa uno o más diluyentes de relleno sólidos o líquidos o sustancias de que son adecuados para su administración a un El término como se utiliza en la significa que los componentes de la composición tienen la capacidad de mezclarse con el compuesto en y entre de tal manera que no existe lo cual reduciría sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben por de una pureza suficientemente alta y de una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para su administración preferentemente a un preferentemente al mamífero que se Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o sus son los tales como glucosa y tales como almidón de maíz y almidón de celulosa y sus tales como carboximetil celulosa de etil celulosa y metil tragacanto en lubricantes tales como ácido esteárico y estearato de sulfato de aceites vegetales tales como aceite de aceite de semilla de aceite de aceite de aceite de maíz y aceite de polioles tales como y ácido tales como los agentes tales como lauril sulfato de agentes agentes agentes de formación de agua libre de salina y soluciones amortiguadas con La selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en conjunción con el compuesto en cuestión se determina básicamente por la forma en que va a administrarse el Las composiciones descritas en la presente se proporcionan preferentemente en forma de dosis Como se utiliza en la una de dosis es una composición que contiene una cantidad de un compuesto adecuado para su administración a un preferentemente un sujeto en una dosis de acuerdo con la buena práctica Sin la preparación de una sola forma de dosis o unitaria no implica que la forma de dosis se administre una vez al día o una vez por el curso de la Se contempla que tales formas de dosis se administren una dos veces o más al día y pueden administrarse como una infusión durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 a 6 o administrarse como infusión y pueden proporcionarse más de una vez durante el curso de la aunque no se excluye específicamente una administración El experto en la téenica reconocerá que la formulación no contempla específicamente el curso de terapia completo y tales decisiones se dejan a los expertos en la técnica del tratamiento más que a la Las composiciones útiles como se describió anteriormente pueden encontrarse en cualquiera de una variedad de formas adecuadas para una variedad de vías de por para vías de administración tópicas intramusculares u otras El técnico experto apreciará que las composiciones orales y nasales incluyen composiciones que se administran mediante inhalación y se preparan utilizando las metodologías Dependiendo de la vía de administración particular puede utilizarse una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la Los vehículos farmacéuticamente aceptables por agentes activos de superficie y sustancias de encapsulación sólidos o Pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos opcionales que no interfieran sustancialmente con la actividad inhibitoria del La cantidad del vehículo empleada en conjunción con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica del material para su administración por dosis unitaria del Se describen en las siguientes referencias técnicas y composiciones para preparar formas de dosis útiles en los métodos descritos en la todas incorporadas mediante la referencia en la Modern Pharmaceutics 4a Capítulos 9 y 10 Lieberman et Pharmaceutical Dosage Tablets de dosis y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms a formas de dosis 8a Edición Pueden utilizarse diversas formas de dosis oral incluyendo formas sólidas tales como gránulos y polvos en Las tabletas pueden ser triturados de con cubierta con cubierta con cubierta de o comprimidas de forma conteniendo agentes de agentes agentes agentes de inducción de y agentes de fusión Las formas de dosis oral incluyen soluciones soluciones suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos conteniendo agentes agentes de agentes de agentes colorantes y agentes saborizantes Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosis unitaria para administración son muy conocidos en la Las tabletas comprenden típicamente adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como diluyentes tales como carbonato de carbonato de lactosa y aglutinantes tales como gelatina y desintegradores tales como ácido algínico y lubricantes tales como estearato de ácido esteárico y Pueden utilizarse deslizadores tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en Pueden agregarse agentes tales como los tintes de para la Los edulcorantes y agentes saborizantes tales como menta y sabores son adyuvantes útiles para tabletas Las cápsulas comprenden típicamente uno o más de los diluyentes sólidos descritos La selección de los componentes vehículo depende de consideraciones secundarias como el el y la estabilidad en que no son y pueden realizarse fácilmente por la persona experta en la Las composiciones incluyen también soluciones suspensiones y lo Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son muy conocidas en la Los componentes de vehículos típicos para emulsiones y suspensiones incluyen sacarosa sorbitol y Para una los agentes de suspensión típicos incluyen metil carboximetil celulosa de AVICEL tragacanto y alginato de los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato y los conservadores típicos incluyen metil parabeno y benzoato de Las composiciones líquidas también pueden contener uno o más componentes tales como los agentes saborizantes y colorantes descritos Tales composiciones también pueden recubrirse mediante métodos típicamente con recubrimientos dependientes del o del de tal manera que el compuesto en cuestión se libere en el tracto gastrointestinal en cercanía de la aplicación tópica o en varios momentos para extender la acción Tales formas de dosis incluyen pero no se limitan uno o más de ftalato de acetato de ftalato de ftalato de hidroxipropil metil etil recubrimientos ceras y Las composiciones descritas en la presente pueden incluir opcionalmente otros activos de Otras composiciones útiles para llevar a cabo el suministro sistemico de los compuestos en cuestión incluyen formas de dosis bucales y Tales composiciones comprenden una o más sustancias de relleno solubles tales como sorbitol y y aglutinantes tales como celulosa carboximetil celulosa e hidroxipropil metil También pueden incluirse los antioxidantes y agentes saborizantes descritos Una composición que se formula para uso oftálmico se formula de tal manera que pueda administrarse tópicamente al La comodidad debe tanto como es aunque algunas veces puede ser necesario que las consideraciones de formulación estabilidad del tengan una comodidad menor a la En el caso de que la comodidad no pueda el líquido debe formularse de tal forma que el líquido es tolerable al paciente para uso oftálmico un líquido oftálmicamente aceptable debe ya es empaquetarse para un solo uso o contener un conservador para evitar la contaminación durante usos Para aplicación las soluciones o medicamentos se preparan frecuentemente utilizando una solución salina fisiológica como vehículo Las soluciones oftálmicas deben mantenerse preferentemente a un pH confortable con un sistema de amortiguador Las formulaciones también pueden contener estabilizadores y surfactantes convencionales farmacéuticamente Los conservadores que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pero no se limitan am cloruro de fenil acetato y nitrato fenil Un surfactante útil por Tween De manera pueden utilizarse varios vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas descritas en la Estos vehículos pero no se limitan alcohol hidroxipropil metil carboximetil hidroxietil celulosa y agua Pueden agregarse ajustadores de tonicidad según es necesario o Éstos pero no se limitan particularmente cloruro de cloruro de manitol y o cualquier otro ajustador de tonicidad adecuados oftálmicamente Pueden utilizarse varios amortiguadores y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante es oftálmicamente Para muchas se encontrará entre 4 y Por los amortiguadores incluyen amortiguadores de amortiguadores de amortiguadores de fosfato y amortiguadores de Pueden utilizarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según es En un cauce un antioxidante oftálmicamente aceptable pero no se limita metabisulfito de tiosulfato de acetil hidroxianisol butilado e hidroxitolueno Otros componentes de excipiente que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son los agentes Un agente quelante útil es edetato aunque también pueden utilizarse otros agentes quelantes en lugar de o en conjunción con el Para uso se emplean geles soluciones o que contienen el compuesto descrito en la Las formulaciones tópicas pueden comprenderse generalmente de un mejorador de sistema de y emoliente Para administración los compuestos y composiciones descritos en la presente pueden disolverse o dispersarse en un diluyente farmacéuticamente tal como una solución salina o de Pueden incluirse excipientes adecuados para lograr el pH pero sin limitarse carbonato de acetato de y ácido En varias el pH de la composición final varía de 2 a o preferentemente de 4 a Los excipientes antioxidantes pueden incluir bisulfito de bisulfito de sodio de formaldehído de y Otros ejemplos no limitantes de excipientes adecuados encontrados en la composición intravenosa final pueden incluir fosfatos de sodio o ácido ácido gelatina y carbohidratos tales como manitol y Se describen excipientes aceptables adicionales en et Compendium of Excipients for Parenteral Formulations de excipientes para formulaciones PDA J Pharm Sci and Tech y en Nema et Excipients and Their Role in Approved Injectable Current Usage and Future Directions y su papel en productos inyectables uso actual e instrucciones PDA J Pharm Sci and Tech 65 de las cuales ambas se incorporan mediante la referencia en su También pueden incluirse agentes antimicrobianos para lograr una solución bacteriostática o pero sin limitarse nitrato fenil cloruro de cloruro de cresol y La composición para administración intravenosa puede proporcionarse a los profesionales de la salud en forma de uno o más sólidos que se reconstituyen con un diluyente adecuado tal como agua salina o dextrosa en poco antes de su En otras las composiciones se proporcionan en una solución lista para administrarse Aún en otras las composiciones se proporcionan en una solución que se diluye adicionalmente antes de su En modalidades que incluyen la administración de una combinación de un compuesto descrito en la presente y otro la combinación puede proporcionarse a los profesionales de la salud como una o los profesionales de la salud pueden mezclar los dos agentes antes de la o los dos agentes pueden administrarse por La dosis real de los compuestos activos descritos en la presente depende del compuesto y de la condición que se la selección de la dosis apropiada se encuentra dentro del conocimiento del téenico Método de tratamiento Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un método para tratar una condición que puede incluir administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la o una sal farmacéuticamente aceptable del a un Los métodos incluyen identificar a un sujeto en riesgo de tener o que tiene una condición fibrótica y administrar el compuesto al sujeto en una cantidad efectiva para tratamiento terapéutico o tratamiento profiláctico de la condición y se utilizan de manera intercambiable para referirse a una enfermedad o trastorno caracterizado por la proliferación o actividad desregulada de los fibroblastos la acumulación anormal de fibronectina la acumulación patológica o excesiva de tejido cualquiera de tales trastornos o condiciones es dócil al tratamiento mediante la administración de un compuesto que tiene actividad Los trastornos fibróticos pero no se limitan fibrosis incluyendo fibrosos pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar de etiología fibrosis fibrosis fibrosis hepática fibrosos hepática asociada con hepatitis activa y fibrosis En algunas el sujeto es un El término terapéuticamente como se utiliza en la se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para retrasar la progresión o reducir la probabilidad del inicio de la enfermedad o condición o para exhibir un efecto profiláctico o inhibitorio El efecto puede por por medio de los análisis descritos en los siguientes La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso la y la salud del de la naturaleza y el grado de la y del terapéutico o combinación de terapéuticos seleccionados para Las cantidades terapéutica y profilácticamente efectivas para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación de rutina y se encuentra dentro de la experiencia y el juicio del Para cualquier la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva puede estimarse inicialmente ya es en análisis de cultivo de células o en modelos comúnmente perros o modelo animal también puede utilizarse para determinar el rango de concentración y la vía de administración tal información puede utilizarse para determinar las dosis y vías de administración útiles en La eficacia y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales ED50 dosis terapéuticamente efectiva en el de la y LD50 dosis letal para el de la La proporción de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice y puede expresarse como la proporción Se prefieren las composiciones que exhiben grandes índices Sin también se encuentran dentro del alcance de la las composiciones farmacéuticas que exhiben estrechos índices Los datos obtenidos de análisis de cultivo celular y de estudios animales pueden utilizarse en la formulación de un rango de dosis para uso La dosis contenida en tales composiciones se encuentra preferentemente dentro de un rango de concentraciones en circulación que incluyen una con poca o ninguna La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosis de la sensibilidad del paciente y de la vía de La dosis exacta será determinada por el a la luz de los factores relacionados con el sujeto que requiere el La dosis y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes o para mantener el efecto Los factores que pueden tomarse en cuenta incluyen la severidad del estado de la salud general del la el peso y el género del la el tiempo y la frecuencia de de las sensibilidades de reacción y la a la Pueden administrarse composiciones farmacéuticas de acción prolongada cada 3 a 4 cada o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y de la tasa de limpieza de la formulación En un el tratamiento de la condición descrita en la presente da como resultado un incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos no el tiempo de supervivencia promedio se incrementa por más de aproximadamente 30 más preferentemente por más de aproximadamente 60 más preferentemente por más de aproximadamente 90 e incluso más preferentemente por más de aproximadamente 120 El incremento en el tiempo de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio En un aspecto el incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede por calculando para la población la longitud de supervivencia promedio después de iniciar el tratamiento con un compuesto En otro aspecto el incremento en el tiempo de supervivencia promedio de una población también puede por calculando para la población la longitud de supervivencia promedio después de completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto En otro el tratamiento de la condición descrita en la presente da como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos que reciben el vehículo En otro el tratamiento de la condición descrita en la presente da como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población no En un aspecto el tratamiento de la condición descrita en la presente da como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe con un fármaco que no es un compuesto de las o una análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del la tasa de mortalidad disminuye por más de aproximadamente más por más de aproximadamente más por más de aproximadamente y de mayor por más de aproximadamente En un aspecto la disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados puede medirse mediante cualquier medio En otro aspecto la disminución en la tasa de mortalidad de una población puede por calculando para una población el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo después del inicio del tratamiento con un compuesto En otro aspecto la disminución en la tasa de mortalidad de una población puede también por calculando para una población el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo después de completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto En otro el tratamiento de la condición descrita en la presente da como resultado una reducción en la tasa de proliferación después del la tasa de proliferación celular se reduce por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente incluso más por al menos aproximadamente y de mayor por al menos aproximadamente La tasa de proliferación celular puede medirse por cualquier medio de medición En un aspecto la tasa de proliferación celular se por midiendo el número de células que se dividen en una muestra de tejido por unidad de En otro el tratamiento de una condición descrita en la presente da como resultado la reducción en la proporción de células que después del la proporción de células que proliferan se reduce por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente más por al menos aproximadamente incluso más por al menos aproximadamente y de mayor por al menos aproximadamente La proporción de células que proliferan puede medirse por cualquier medio de medición En un aspecto la proporción de células que proliferan se por cuantificando el número de células que se dividen en relación al número de células que no se dividen en una muestra de En otro aspecto la proporción de células que proliferan es equivalente al índice En otro el tratamiento de la condición descrita en la presente da como resultado una disminución en el tamaño de un área o zona de proliferación después del el tamaño del área o zona de proliferación celular se reduce por al menos en relación a su tamaño antes del más se reduce por al menos aproximadamente más se reduce por al menos aproximadamente más se reduce por al menos aproximadamente más se reduce por al menos aproximadamente más se reduce por al menos aproximadamente incluso más se reduce por al menos aproximadamente y de mayor se reduce por al menos aproximadamente El tamaño del área o zona de proliferación celular puede medirse mediante cualquier medio de medición En un aspecto el tamaño del área o zona de proliferación celular puede medirse como el diámetro o ancho del área o zona de proliferación Los métodos descritos en la presente pueden incluir identificar a un sujeto que necesita el En una modalidad los métodos incluyen identificar a un mamífero que necesita el En una modalidad altamente los métodos incluyen identificar a un humano que necesita el La identificación de un sujeto que necesita el tratamiento puede lograrse por cualquier medio que indique un sujeto que puede beneficiarse del Por la identificación de un sujeto que necesita el tratamiento puede presentarse mediante diagnóstico pruebas de o cualquier otro medio conocido por el experto en la incluyendo cualquier combinación de medios para Como se describe en cualquier parte en la los compuestos descritos en la presente pueden formularse en composiciones farmacéuticas si se desea y pueden administrarse por cualquier vía que permita el tratamiento de la enfermedad o Una vía de administración preferida es la administración La administración puede tomar la forma de administración de dosis o el compuesto de las modalidades puede administrarse durante un período de ya es en dosis divididas o en una formulación o método de administración de liberación continua una De cualquier manera que los compuestos de las modalidades se administren al las cantidades del compuesto administrado y la vía de administración seleccionada deben seleccionarse para permitir el tratamiento eficaz de la condición de Las modalidades adicionales incluyen administrar una combinación de compuestos a un sujeto que lo Una combinación puede incluir un composición farmaceutica descritas en la presente con un medicamento Algunas modalidades incluyen la de un composición composición farmacéutica descrita en la con un medicamento Por se entiende que los dos o más agentes pueden encontrarse en la corriente sanguínea del paciente al mismo independientemente de cuándo o cómo se administran En algunas los agentes se administran En algunas de tales la administración en combinación se lleva a cabo combinando los agentes en una forma de dosis En algunas los agentes se administran En algunas modalidades los agentes se administran a través de la misma tal como En algunas otras los agentes se administran a través de diferentes tal como administrando uno oralmente y administrando el otro Por por la combinación de los ingredientes activos puede y administrada o suministrada simultáneamente en una formulación suministrada alternadamente o en paralelo como formulaciones o mediante cualquier otro regimen de terapia de combinación conocido en la Cuando se suministran en terapia los métodos descritos en la presente pueden comprender la administración o suministro de los ingredientes activos de manera en píldoras o cápsulas o mediante diferentes inyecciones en jeringas En durante la terapia se administra secuencialente una dosis efectiva de cada ingrediente de manera mientras en la terapia se administran juntas dosis efectivas de dos o más ingredientes También pueden utilizarse varias secuencias de terapia de combinación Fibrosis Pulmonar La fibrosis pulmonar también llamada fibrosis pulmonar idiopática fibrosis pulmonar difusa fibrosis pulmonar inflamatoria o alveolitis es un trastorno pulmonar y un grupo heterogéneo de condiciones caracterizadas por formación anormal de tejido fibroso entre los alvéolos ocasionada por alveolitis que comprende infiltración celular en el tabique alveolar con la fibrosis Los efectos de la IPF son progresivos y frecuentemente Los compuestos y métodos descritos en la presente son útiles en el tratamiento de la fibrosis tal como la Fibrosis Renal Independientemente de la naturaleza del daño la fibrosis renal se considera la trayectoria final común mediante la cual progresa la enfermedad renal a falla renal en etapa Los compuestos y métodos descritos en la presente son útiles en el tratamiento de la fibrosis Síntesis Los compuestos descritos en la presente pueden sintetizarse mediante los métodos descritos más adelante o mediante la modificación de estos Las formas de modificar la metodología entre la el los conocidos por los expertos en la En durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos descritos en la puede ser necesario deseable proteger los grupos sensitivos o reactivos en cualquiera de las moléculas Esto puede lograrse por medio de grupos protectores tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry protectores en química Plenum y Protecting Groups in Organic Synthesis protectores en la síntesis New York ambas incorporadas en la presente mediante la referencia en su Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos de la Se conocen en la técnica transformaciones de química sintética útiles para sintetizar los compuestos aplicables e las descritas en Comprehensive Organic Transíormations orgánicas VCH o Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis de reactivos para la síntesis John and ambas incorporadas en la presente mediante la referencia en su Las vías mostradas y descritas en la presente son solamente ilustrativas y no pretenden ni deben interpretarse limitantes del alcance de las reivindicaciones en modo Los expertos en la técnica serán capaces de reconocer las modificaciones de las síntesis descritas y de concebir rutas alternativas basadas en las presentes todas tales modificaciones y rutas alternativas se encuentran dentro del alcance de las EJEMPLOS Se describen modalidades adicionales en mayor detalle en los siguientes que de ninguna manera pretenden limitar el alcance de las Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 1 Compuesto 1 A una solución de etil tioglicolato en 400 mi de DMF se agregó NaOEt en La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a Y después se agregó a la solución en La mezcla se agitó a durante la La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se diluyó con agua se extrajo con EtOAc mi x las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre anhidro y se El residuo se lavó con éter de petróleo para proporcionar rendimiento como un sólido café NMR 400 d J J J 2 J MS 208 0 A una solución de en 300 mi de DCM se agregó en porciones a La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la seguido por templado con saturado La capa orgánica se la capa acuosa se extrajo con EtOAc mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con saturado acuoso y se secaron sobre anhidro y se El producto crudo se lavó con éter de petróleo para producir rendimiento como un sólido MS Se agregó en 60 mi de la solución se calentó a reflujo durante la La mezcla de reacción se el residuo se disolvió con 100 mi de y se agregaron 6 mi de TEA a la la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 y después se se diluyó con EtOAc se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con éter de para proporcionar rendimiento como un sólido MS Se cargó un matraz con ácido borónico piridina piridina un tamiz molecular 4Á y 300 mi de DCM La mezcla se agitó bajo una atmosfera de oxígeno a temperatura ambiente durante la La reacción se monitoreó por medio de cuando se consumió el material de la mezcla se se diluyó con agua se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con éter de para proporcionar el Compuesto 1 rendimiento como un sólido amarillo iH NMR 400 d MS El Compuesto 2 se preparó siguiendo el procedimiento para obtener el Compuesto 1 utilizando en lugar de como un sólido NMR 400 d MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 3 l 1 I l Se agregó NaH 54 a la mezcla agitada de 27 y etil tioglicolato en DMF a La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La reacción se templó lentamente con agua y después se extrajo con mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró para proporcionar el crudo rendimiento en crudo que se utilizó directamente para la siguiente Se agregó NaOEt a la mezcla de en 30 mi de y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 Después la mezcla se ajustó a un con acuoso el sólido recolectado se recolectó para proporcionar rendimiento que se utilizó directamente para la siguiente Una mezcla de y NaOAc en Ac20 se agitó a reflujo durante 2 La mezcla se enfrió a temperatura se concentró in la mezcla se disolvió en EtOAc se lavó con Na2C03 saturado acuoso y La fase orgánica se secó sobre se concentró bajo presión reducida para proporcionar rendimiento A una solución agitada de en DCM anhidro a se agregó 34 Después la mezcla se agitó durante la noche a temperatura Después de eso la mezcla se lavó con solución saturada acuosa de se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión El residuo se a partir de EtOAc para producir rendimiento como un sólido Se disolvió en Ac20 y la mezcla se sometió a reflujo a durante 18 Después de enfriar a temperatura la mezcla se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con éter de para proporcionar una mezcla de y rendimiento como un sólido A una solución agitada de la mezcla de y 4 en MeOH se agregó TEA a temperatura Después la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de y rendimiento en crudo como un sólido que se utilizó directamente sin purificación Una mezcla de y ácido borónico 9 piridina 18 y piridina 18 en DCM anhidro se agitó durante 80 horas a temperatura ambiente bajo Después la mezcla se lavó con agua y la fase orgánica se secó sobre se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 3 rendimiento NMR 400 d J J J J J MS El Compuesto 4 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 3 utilizando en lugar de NMR 400 d J J J J J J Ejemplo 2 Síntesis de Análogos de Pirfenidona Py 4A DCM o A una solución de 1 en 300 mi de THF anhidro se agregó por goteo una solución de M en a Después de completar la la mezcla se agitó a durante 20 seguido por la adición de una solución de 2 en 100 mi de THF anhidro por la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 La reacción se templó con NH4Cl saturado acuoso se extrajo con EtOAc mi x la capa orgánica se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con éter de para producir rendimiento como un sólido NMR 400 d J J J MS A una solución de 33 en 20 mi de EtOH se agregó HBr acuoso 60 la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se neutralizó mediante la adición de saturado se extrajo con EtOAc x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para suministrar 3 crudo rendimiento como un sólido A una solución de en DCM se agregó ácido borónico piridina y óxido piridina seguido por la adición de un tamiz molecular 4Á aproximada igual a La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmosfera de oxígeno durante la Después de completar la reacción indicada por medio de la mezcla resultante se filtró y se el filtrado se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar Compuesto 10 1H NMR 400 d J J J J J Compuesto 11 NMR 300 d J J J J J Compuesto 12 NMR 400 d J J J Compuesto 13 NMR 400 d J J J J Compuesto 14 NMR 400 d J J J Compuesto 15 NMR 400 d J J J Compuesto 16 NMR 400 d J J J Compuesto 17 NMR 400 d J J J J Compuesto 18 1H NMR 400 d J J J J J J J Compuesto 19 NMR 400 d J J J J J J El Compuesto 20 se preparó siguiendo el procedimiento excepto que el solvente se cambió a acetonitrilo NMR 400 d J J J 10 MS m z Ejemplo Síntesis del Compuesto 21 Compuesto 21 A una solución de en DCM y DMF se agregó ácido fenil borónico piridina y tamices moleculares activados 4 Á La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 Se agregó una solución concentrada de se filtró a través de El filtrado se evaporó bajo y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 600 mg del producto puro como un sólido amarillo A una suspensión de en DMF se agregó K2C03 y se calentó a durante 24 La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de se lavó con MeOH y los solventes se retiraron bajo El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el Compuesto 21 rendimiento del producto puro como un aceite El Compuesto 22 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 21 utilizando en lugar de Ejemplo Síntesis del Compuesto 23 Compuesto 23 Una mezcla de 22 ácido borónico 14 piridina piridina un tamiz molecular 4Á y en DCM anhidro se desgasificó purgando con La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 La suspensión se filtró y el filtrado se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con para proporcionar NMR 300 d J J A una solución de en 12 mi de se agregó La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante la La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con agua se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con para producir el Compuesto 23 rendimiento como un aceite 1H NMR 400 d J J El Compuesto 24 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 23 utilizando en lugar de como un aceite NMR 400 d J J J J El Compuesto 25 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 23 utilizando pirazol en lugar de como un aceite NMR 400 d J J Ejemplo Síntesis del Compuesto 26 Compuesto A una mezcla agitada de ácido fenil borónico y en se agregó La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a durante la La mezcla se concentró para retirar el D se diluyó con H20 se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre y se concentró in El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar 2 Una mezcla de con HBr acuoso 10 se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se neutralizó agregando NaHC03 saturado y después se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre y se concentró in vacuo para proporcionar rendimiento A una mezcla agitada de ácido borónico acetato de cobre y piridina en DCM se agregó piridina en una La solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmosfera de oxígeno durante la Después de completar la reacción indicada por medio de la mezcla resultante se concentró in El residuo se disolvió en etil acetato se y se lavó el filtrado con La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio se se concentró in vacuo para proporcionar un sólido El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 26 rendimiento como un sólido NMR 400 d J J J Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 27 Compuesto 27 Se agregó 20 por goteo a amoniaco a La mezcla de reacción se agitó a durante 1 y después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante una hora La capa orgánica se separó y se evaporó para producir que se utilizó directamente para la siguiente Una mezcla de 10 10 y 10 en agua se agitó a temperatura ambiente durante la y después la mezcla se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con para producir rendimiento NMR 400 d 1 J 10 1 J 10 1 Una solución de 5 in HCl concentrado se agitó en un tubo sellado a durante la El solvente se evaporó bajo vacío para producir crudo rendimiento en crudo 1H NMR 400 d J 1 J 1 A una mezcla de 3 y ácido fenil borónico 6 en acetonitrilo se agregó 9 piridina 18 y piridina 9 La mezcla se agitó bajo una atmosfera de oxígeno a temperatura ambiente durante la La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con éter de para proporcionar el Compuesto 27 rendimiento NMR 400 d 3 1 2 J 1 MS El Compuesto 28 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 27 utilizando ácido en lugar de ácido fenil borónico 400 d 5 J 1 MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 29 Compuesto Se cargó un autoclave con y 50 de La mezcla se agitó a bajo hidrógeno durante 1 después la solución se y el sólido se lavó con El filtrado se concentró bajo presión El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con éter de para proporcionar rendimiento como un sólido 1H NMR 400 d J J 4 MS A una solución de 7 en se agregó Br2 7 por goteo a La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 y después la mezcla de reacción se vació en agua y el sólido formado se recolectó mediante el filtrado se extrajo con EtOAc mi x el sólido se en EtOAc La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión reducida para proporcionar crudo rendimiento NMR 300 d MS Se agregó 3 piridina 3 y piridina 3 y un tamiz molecular 4Á en 150 mi de DCM La mezcla se agitó bajo una atmosfera de oxígeno a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se El residuo resultante se a partir de EtOAc para producir rendimiento 300 d MS Se cargó un matraz con 1 1 4 y 3 en Se purgó con y después se agregó La mezcla de reacción se purgó con de nuevo y después se agitó a durante la La mezcla se concentró bajo presión reducida para retirar el y después se diluyó con H20 se extrajo con EtOAc mi x la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 29 rendimiento como un sólido NMR 400 d MS El Compuesto 30 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 utilizando ácido en lugar de ácido borónico como un sólido NMR 400 d MS El Compuesto 31 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 utilizando pirazol en lugar de ácido metil borónico 1H NMR 400 d MS El Compuesto 32 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 30 utilizando ácido en lugar de ácido fenil borónico H NMR 400 d J MS El Compuesto 33 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 31 utilizando ácido en lugar de ácido fenil borónico 1H 400 d MS El Compuesto 34 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 30 utilizando ácido en lugar de ácido fenil borónico y ácido en lugar de ácido metil borónico NMR 400 d J J MS El Compuesto 35 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 utilizando ácido en lugar de ácido fenil borónico y en lugar de ácido metil borónico NMR 400 d J J J MS El Compuesto 36 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 utilizando ácido en lugar de ácido fenil borónico y en lugar de ácido metil borónico NMR 400 d J J J MS El Compuesto 37 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 utilizando ácido en lugar de ácido fenil borónico y en lugar de ácido metil borónico como un sólido El se remplazó con NMR 400 d J J MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 38 Compuesto 38 Una mezcla de NH4OAc g en HOAc se calentó a reflujo durante 90 La mezcla se dejó enfriar a temperatura Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se concentró in El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna con éter de para proporcionar rendimiento como un sólido MS Una mezcla de 52 y dimetilacetal 52 en DMF se calentó a reflujo durante la noche y después se dejó enfriar a temperatura El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se trató con amoniaco al en metanol a durante 2 El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna con éter de para producir rendimiento como un sólido MS Una solución de Br2 en HOAc se agregó por goteo a una solución agitada de en HOAc A su adición la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de calentarse a reflujo durante 2 Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura se agregó agua el precipitado resultante se filtró y se secó al Después el producto se absorbió en EtOAc la capa orgánica se lavó con hidrogen carbonato de sodio saturado se secó sobre y se concentró in El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna con éter de para proporcionar rendimiento como un MS A una solución agitada de y piridina en DCM se agregó piridina en una La solución se sometió a reflujo bajo una atmosfera de oxígeno durante la Después de completar la reacción indicada por medio de la mezcla de reacción se concentró in El residuo se disolvió en etil acetato se y se lavó el filtrado con La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio se se concentró in vacuo para proporcionar un sólido El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea con éter de para proporcionar como un sólido MS A una mezcla agitada de y en se agregó La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a durante la La mezcla se concentró para se diluyó con agua se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se concentró in El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea con para proporcionar el Compuesto 38 rendimiento como un sólido NMR 400 d J J MS El Compuesto 39 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 38 utilizando pirazol en remplazo de NMR 400 d J MS m z Ejemplo Síntesis del Compuesto 40 Com puesto A la mezcla de 10 disuelto en HBr se agregó Br2 por goteo bajo un baño de enfriamiento de agua manteniendo la temperatura por debajo de Después de la mezcla se calentó a durante 5 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se filtró y se lavó con poca La masa del filtro se basificó a un pH de con saturado acuoso y se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se concentró para producir rendimiento NMR 400 d Se disolvió en La mezcla se agitó a durante 5 Retirado el exceso de el residuo se diluyó con EtOAc se lavó con se secó sobre se se concentró y el residuo fue rendimiento El Compuesto 3 se utilizó en la siguiente etapa sin purificación NMR 400 d Se disolvió 4 en agua y después se agregaron dos gotas de y dos gotas de La mezcla se agitó a durante 15 minutos bajo Después de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar rendimiento El se utilizó en la siguiente etapa sin purificación NMR 400 d A una solución de en DCM se agregó 2 piridina piridina 4 y tamices moleculares activados 4 finamente triturados La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmosfera de La mezcla se diluyó con EtOAc y se el filtrado se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar rendimiento como un sólido NMR 400 d y se cargaron en 22 ml de La mezcla de reacción se desgasificó mediante N2 tres veces y después se agregó mmol La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con EtOAc y se El filtrado se lavó con se secó sobre se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el Compuesto 40 63 como un sólido NMR 400 d J MS El Compuesto 41 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 40 utilizando pirazol en remplazo de NMR 400 d J J MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 42 x Compuesto 42 A la solución de 73 1 en 50 mi de DCM se agregaron 15 mi de cloruro de oxalilo una gota de La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura Todos los volátiles se retiraron bajo presión El residuo se secó y se utilizó directamente para la siguiente etapa El sólido se disolvió en 30 mi de DCM y se agregó en 200 mi de a La mezcla se agitó durante 18 El análisis LCMS mostró la reacción Todos los volátiles se retiraron bajo presión reducida para proporcionar que se utilizó directamente para la siguiente NMR 400 d J Una mezcla de 1 y mi de Dimetil acetal de se calentó a durante 2 Durante la segunda se retiraron todos los El residuo se enfrió a temperatura se diluyó con 100 mi de dimetilformamida y después se trató cuidadosamente con porciones por lotes de hidruro de sodio dispersión en aceite al vigorosa evolución del La mezcla se calentó a durante y después se enfrió en se trató precavidamente con 25 mi de y después se mantuvo a durante la Los sólidos se y después se disolvieron en 10 mi de agua La solución se el filtrado se enfrió en hielo y después se trató por goteo con ácido clorhídrico concentrado a un Después del almacenamiento a durante 3 los sólidos precipitados se se lavaron con agua y se secaron in vacuo para proporcionar rendimiento NMR 300 d J J Una suspensión de 1 1 y 50 mi de se agitó a temperatura ambiente durante La mezcla se los sólidos se lavaron sucesivamente con pequeñas cantidades de y dietil y después se secaron para dejar rendimiento MS Se cargó un matraz con 1 2 8 3 piridina 10 piridina g 3 200 mg de tamices moleculares 4Á y 45 mi de La mezcla se agitó bajo una atmosfera de oxígeno a temperatura ambiente durante 18 El análisis LCMS mostró la reacción Todos los volátiles se retiraron bajo presión El residuo se diluyó con se extrajo con etil acetato mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con éter de proporcionó rendimiento MS Se cargó un matraz con 1 2 10 mi de DME y 2 mi de y después se lavó con nitrógeno tres La mezcla se calentó a durante 18 El análisis LCMS mostró la reacción Todos los volátiles se retiraron bajo presión El residuo se diluyó con se extrajo con etil acetato mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante TLC de preparación proporcionó el Compuesto 42 rendimiento NMR 300 d J MS El Compuesto 43 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 42 utilizando pirazol en remplazo de NMR 400 d J 7 s 7 56 7 51 J 8 Hz 4 00 s MS 386 Compuesto Se cargó un matraz con el Compuesto 42 1 y 30 mi de MeOH y 3 mi de La mezcla se agitó durante 18 horas bajo hidrógeno El análisis LCMS mostró la reacción La mezcla se El filtrado se concentró y se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 45 como un sólido blanco NMR 400 d J J MS El Compuesto 44 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 1H NMR 300 d MS El Compuesto 395 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 43 utilizando ácido en lugar de NMR 400 d J J J J s MS m z 328 0 H con varios grupos R1 puede prepararse siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis de La última etapa de acoplamiento Suzuki se condujo utilizando el Método 1 o el Método 2 como se describe en la Los Compuestos 572 y se prepararon mediante El acoplamiento Suzuki de con el correspondiente utilizando el procedimiento estándar descrito en el Método A utilizando K3PO4 en lugar de Las sales de se prepararon mediante la reacción de los compuestos con HC1 acuoso a en dioxano durante 20 minutos después se concentraron y se secaron in Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J J J MS Compuesto NMR 300 d J J J J J MS Compuesto NMR 300 d J J J MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 46 OCFj Compuesto 46 A la mezcla de 10 disuelto en HBr al se agregó Br2 por goteo bajo un baño de enfriamiento de agua manteniendo la temperatura por debajo de Después de la mezcla se calentó a durante 5 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se filtró y se lavó con poca La masa del filtro se basificó a un pH de con saturado acuoso y se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se concentró para producir rendimiento NMR 400 d Se disolvió y glioxal acuoso 5 en la mezcla se agitó a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se precipitó un se se lavó con PE y se secó in vacuo para proporcionar rendimiento como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación NMR 400 d J J Se disolvió y NaOMe 26 en MeOH y después la mezcla se agitó a durante El solvente se se diluyó con EtOAc se lavó con se secó sobre y se concentró para proporcionar rendimiento como un sólido amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación NMR 300 d J J Se disolvió y NaSEt 38 en DMF la mezcla se agitó a durante La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se diluyó con agua y se acidificó a un con HCl El precipitado se recolectó mediante se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar rendimiento como un sólido NMR 400 d J J A una solución de 10 en DCM se agregó acetato de cobre 20 12 piridina piridina 20 y tamices moleculares 4Á activados finamente triturados La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmosfera de El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con AcOEt y se El filtrado se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con éter de para producir rendimiento 12 como un sólido MS El Compuesto 46 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 42 72 NMR 400 d J J J MS El Compuesto 47 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 46 utilizando pirazol en remplazo de NMR 400 d J J MS El Compuesto 397 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 47 utilizando en lugar de NMR 400 d J J MS El Compuesto 398 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 397 utilizando ácido en lugar de NMR 400 d J J MS Compuesto 399a A una solución de 1 en DMF se agregó K3P04 acuoso 2 La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a durante 5 La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con agua se extrajo con EtOAc ml x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el Compuesto 399 rendimiento 1H NMR 400 d J J MS A la mezcla del Compuesto 399 en MeOH y CH3CN se agregó HCl acuoso 2 Después de agitar durante el solvente se retiró bajo presión y el residuo se secó in vacuo para proporcionar la sal de hidrocloruro Compuesto 399a como un sólido amarillo rendimiento NMR 400 d J J MS El Compuesto 400 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 399 haciendo reaccionar con NMR 400 d J J MS La sal de hidrocloruro del Compuesto 400 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 399a como un sólido NMR 400 d J J MS Los Compuestos 573 y 574 se prepararon siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto Las sales de correspondientes también se prepararon siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto Compuestos NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto A una solución de en DMF se agregó Et3N HCOOH y PPh3 La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a bajo nitrógeno durante 12 Después de enfriar a temperatura la mezcla se el residuo se dividió entre y La capa orgánica se lavó con se secó sobre se concentró in El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando EA como eluyente para proporcionar el Compuesto 575 rendimiento NMR 300 d El Compuesto 577 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con en a durante 12 horas seguido por una reacción con ona en presencia de NMR 300 d 76 El Compuesto 576 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de y utilizando el procedimiento estándar descrito en la presente seguido por una reacción con BBr3 en NMR 300 d El Compuesto 578 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 576 utilizando en lugar de NMR 300 d Ejemplo Síntesis del Compuesto 48 l I I i Una suspensión de 1 en 46 mi de ácido 20 de mi de ácido sulfúrico concentrado y ácido periódico 18 se agitó a durante 15 minutos mediante lo cual se obtuvo una Se agregaron cristales de yodo en porciones y después de 20 minutes se había formado un precipitado denso La mezcla se enfrió y se agregó tiosulfato de sodio saturado El sólido se filtró y se lavó con tiosulfato de sodio saturado seguido por El sólido se secó bajo vacío para proporcionar rendimiento Una suspensión de 1 en 35 mi de diclorofosfato de fenilo se calentó a durante 30 minutos mediante lo cual se obtuvo una solución El análisis TLC mostró la reacción La solución se dejó enfriar después se vació sobre agua se neutralizó mediante la adición en porciones de sólido y se extrajo con etil acetato mi x y después se lavó con NaHC03 acuoso 50 La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar un sólido El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con éter de para proporcionar como un sólido amarillo MS A una solución de bromuro de vinil magnesio 66 M de solución en a bajo nitrógeno se agregó una solución de 1 en 120 mi de tetrahidrofurano por goteo durante 45 Después de 30 minutos a el análisis TLC mostró el material de inicio completamente La reacción se templó con cloruro de amonio saturado La mezcla se extrajo con etil acetato mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite Éste se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con éter de para proporcionar rendimiento MS Se cargó un matraz con 1 NaOMe 16 10 y 8 mi de La mezcla se calentó a durante 18 El análisis LCMS mostró la reacción La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se diluyó con se extrajo con etil acetato mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para producir rendimiento MS Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 42 utilizando en remplazo de rendimiento MS A una solución de 1 en DMF se agregó NaH en aceite 35 2 Después de agitar durante 30 se agregó Mel La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se templó lentamente con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar MS Una mezcla de en 10 mi de HBr acuoso se calentó a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se neutralizó mediante la adición de saturado se extrajo con mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar crudo rendimiento MS El Compuesto 48 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener rendimiento NMR 300 d J J J J 3 MS El Compuesto 49 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 48 utilizando bromuro de en lugar de bromuro de vinil magnesio y ácido en lugar de 1H NMR 300 d J J MS i Compuesto 392 Compuesto 591 Compuesto 592 Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto MS A una solución de 1 en 10 mi de DMF se agregó NaH dispersión en aceite 98 a La mezcla se agitó a durante 30 Después de se agregó BnBr en el La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se diluyó con se extrajo con EtOA mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice proporcionó rendimiento MS Se cargó un matraz con 1 KOH 12 L1 10 mi de dioxano y 10 mi de El matraz se lavó con y después se agregó La mezcla se lavó con nitrógeno de y se calentó a reflujo durante 10 El análisis LCMS mostró la reacción La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con agua se extrajo con etil acetato mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se La purificación mediante TLC de preparación proporcionó el Compuesto 590 MS El Compuesto 392 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki del Compuesto 590 con siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 48 NMR 400 d J J J MS A una solución del Compuesto 392 1 y DMSO 10 en 20 mi de THF se agregó 20 a La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo La reacción se templó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se La purificación mediante TLC de preparación proporcionó el Compuesto 591 como un sólido blanco NMR 400 d MS A una solución del Compuesto 591 1 en 5 mi de DMF se agregó 2 a temperatura La mezcla se agitó durante 30 Se agregó Mel 2 en el La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura La mezcla se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar un sólido La purificación mediante TLC de preparación proporcionó el Compuesto 592 como un sólido amarillo claro rendimiento NMR 400 d MS El Compuesto 394 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 392 y utilizando en lugar de en lugar de y yoduro de metilo en lugar de NMR 400 d J J MS l Compuesto 593 El Compuesto 593 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 48 utilizando en lugar de La etilación mediante Etl y el tratamiento con NaOMe se condujeron siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 592 y Después de la hidrólisis de el se sometió a dos reacciones de acoplamiento Suzuki para proporcionar el Compuesto 593 como un sólido NMR 400 d MS Sal de del compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 595 se obtuvo mediante el acoplamiento Suzuki de con seguido por descloración siguiendo el mismo procedimiento descrito anteriormente en la descloración de NMR 400 d J J MS El Compuesto 594 se obtuvo mediante el acoplamiento Suzuki del Compuesto 595 con siguiendo el mismo procedimiento para obtener el Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 615 se obtuvo como un sólido blanco haciendo reaccionar el Compuesto con en presencia de en DMF a seguido por desprotección hidroxi utilizando TsOH en MeOH a NMR 400 d MS El Compuesto 596 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la preparación del Compuesto NMR 400 d MS Sal de del compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 614 se obtuvo mediante desprotección amino del Compuesto 596 utilizando seguido por una reacción con en presencia de en después de la desprotección hidroxi Utilizando TsOH en 1H NMR 400 d MS El Compuesto 597 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la preparación del Compuesto 48 utilizando ácido en lugar de 400 d J J J J Sal de del compuesto NMR 400 d J El Compuesto 600 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la preparación del Compuesto 597 utilizando el éster borónico en lugar de NMR 400 d J J J J Sal de HC1 del Compuesto 1H NMR 400 d J J El Compuesto 599 se obtuvo mediante el acoplamiento Suzuki de con ácido después del acoplamiento Suzuki con siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis de y Compuesto NMR 400 d J J El Compuesto 598 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la preparación del Compuesto 599 utilizando el éster borónico en lugar de NMR 400 d J J Sal de del Compuesto NMR 400 d J 2 J J Los Compuestos 601 y 602 se prepararon siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 598 utilizando los ácidos borónicos aromáticos Las respectivas sales de HC1 de los Compuestos 601a y 602a también se obtuvieron haciendo reaccionar con acuoso en Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 603 se preparó mediante la desprotección de bencilo de para formar el intermediario seguido por acoplamiento Suzuki con para proporcionar el producto NMR 400 d MS El Compuesto 604 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con NMR 400 d Sal de del Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 609 se obtuvo mediante hidrogenación de de como un sólido NMR 400 d J J J J MS El Compuesto 610 se obtuvo mediante la etilación del Compuesto 609 utilizando EtI en presencia de en NMR 400 J J J J J J MS Otros compuestos también se prepararon utilizando los diversos procedimientos descritos en el Ejemplo Compuesto NMR 400 d J MS compuesto NMR 400 d J La sal de MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J J J J J MS Compuesto 400 d J J MS El Compuesto 647 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 593 utilizando bromuro de bencilo en lugar de bromuro de etilo en la reacción con Después del acoplamiento Suzuki con el bencilo se remplazó por isopropilo mediante la reacción con KOtBu seguido por yoduro de Un segundo acoplamiento Suzuki con proporcionó el producto NMR 400 d MS El Compuesto 648 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 647 utilizando el áster borónico en la última reacción de H NMR 400 d MS Los Compuestos 649 y 650 se prepararon mediante el acoplamiento Suzuki de con ácido ciclopropilborónico después de un segundo acoplamiento Suzuki con los ásteres borónicos Compuesto NMR 400 d MS Compuesto 1H NMR 400 d MS Los Compuestos 651 y 654 se prepararon mediante la reacción de con en presencia de en seguido por acoplamiento Suzuki con los ésteres borónicos Compuesto 1H NMR 400 d MS Compuesto NMR 300 d MS Los Compuestos 652 y 653 se prepararon mediante la reacción de con en presencia de Cs2C03 en seguido por acoplamiento Suzuki con los ésteres borónicos Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 655 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 593 en donde se utilizó en lugar de y y se utilizó hidroxiquinolina en como catalizadores de la La mezcla de reacción se purgó con N2 y se agitó a durante la En la última etapa de la reacción de se utilizó y K3P04 en lugar de y NMR 400 d El Compuesto 691 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 593 utilizando en lugar de NMR 400 d MS El Compuesto 692 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 593 utilizando en lugar de NMR 400 d El Compuesto 693 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con catalizado por una mezcla de en seguido por una reacción con cloruro de acetilo para proporcionar el producto NMR 400 d I Compuesto 690 Se disolvió 11 en DCM después se agregó DMAP y Boc20 13 La mezcla se agitó a durante 1 después el solvente se retiró in vacuo para proporcionar rendimiento Se disolvió en MeOH después se agregó La mezcla se purgó con hidrógeno tres veces y después se agitó a durante 40 Después el solvente se retiró in vacuo para proporcionar rendimiento como un sólido Se disolvió en 30 La mezcla se agitó a durante 2 Después el solvente se retiró in vacuo para proporcionar rendimiento como un sólido Se disolvió en saturado acuoso y 20 después se agregó DMAP y Boc20 La mezcla se agitó a durante 48 Después la mezcla se extrajo con la fase orgánica combinada se secó sobre se se concentró in vacuo para proporcionar un sólido El producto crudo se purificó para proporcionar como un sólido se hizo reaccionar con siguiendo el procedimiento estándar descrito en la presente para proporcionar el Compuesto 690 como un sólido NMR 400 d s Hz MS Ejemplo Síntesis de los Compuestos l Se agregó en P0C13 la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en saturado la mezcla se extrajo con La fase orgánica combinada se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar como un sólido amarillo claro rendimiento NMR 300 d J 1 J A una solución de en DMF se agregó NaOAc 125 la mezcla de reacción se agitó a durante 3 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en se extrajo con La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar como un sólido amarillo claro rendimiento NMR 300 d A una solución de en DMF se agregó NaOMe la mezcla de reacción se agitó a durante 10 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en se extrajo con La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar como un sólido amarillo claro rendimiento 1H NMR 300 d J J A una suspensión de en agua se agregó por goteo Br2 a temperatura la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos después se calentó a durante 1 Después de enfriar a temperatura la mezcla se se lavó con agua y se secó bajo vacío para producir como un sólido amarillo rendimiento NMR 400 d Se cargó un matraz con 10 1 12 PPh3 12 y 30 mi de THF se lavó con nitrógeno tres Se agregó DIAD 12 por goteo en la mezcla a Después de la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante cromatografía de columna proporcionó rendimiento NMR 300 d J 2 J Se cargó un matraz con 1 polvo de Fe 4 y 40 mi de La mezcla se calentó a durante 3 El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se enfrió a temperatura se ajustó a un con saturado se extrajo con EtOA mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante cromatografía de columna proporcionó rendimiento MS A una solución de 1 en 15 mi de DMF se agregó NaH 185 a La mezcla se agitó a durante 30 Después de se agregó BnBr La mezcla resultante se agitó durante horas a temperatura El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se diluyó con se extrajo con EtOA i x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante cromatografía de columna proporcionó rendimiento MS A una solución de 1 en 6 mi de EtOH se agregó 1 mi de HBr acuoso La mezcla se calentó a durante 1 El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se enfrió a temperatura se ajustó a un con saturado se extrajo con EtOA mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar rendimiento NMR 400 d La preparación de fue siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis de El Compuesto 50 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 40 utilizando pirazol en remplazo de NMR 300 d 51 s 7 7 17 5 s 4 s 3 86 s MS 496 El Compuesto 51 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto NMR 300 d MS Compuesto Se cargó un matraz con el Compuesto 51 y 10 mi de La mezcla se agitó durante 30 horas bajo hidrógeno El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se el filtrado se concentró para proporcionar un sólido La purificación mediante TLC de preparación proporcionó el Compuesto 52 rendimiento NMR 400 d MS Compuesto A una solución del Compuesto 52 1 en 5 mi de DMF se agregó NaH a La mezcla se agitó a durante 30 Después de se agregó Mel en el La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante TLC de preparación proporcionó el Compuesto 53 rendimiento NMR 300 d A una solución de 1 en 10 mi de DMF se agregó NaH dispersión en aceite 60 a La mezcla se agitó a durante 30 Después de se agregó PMBC en el La mezcla resultante se agitó durante otras 16 horas a temperatura El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se diluyó con agua se extrajo con EtOA mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante TLC de preparación produjo rendimiento MS Se preparó siguiendo el esquema ilustrado MS La mezcla de y 5 mi de TFA se calentó a durante 6 El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se enfrió a temperatura la mayor parte del TFA se el residuo se neutralizó con NaHC03 saturado se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró para proporcionar un sólido La purificación mediante TLC de preparación proporcionó el Compuesto 393 rendimiento H NMR 400 d MS El Compuesto 396 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando yoduro de metilo en lugar de 1H NMR 400 d MS Compuesto 56S Se obtuvo a partir de en dos etapas mediante bromación y acoplamiento Suzuki con ácido utilizando el procedimiento estándar descrito en la Una solución de en HCl se calentó a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar sin purificación adicional rendimiento Se agregó en NaOH acuoso Después se agregó Na2S204 La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo oscuridad durante 1 Después de completar la reacción indicada por TLC la mezcla se acidificó a un después se extrajo con La capa orgánica se lavó con se secó sobre se concentró in vacuo para proporcionar sin purificación adicional rendimiento Una mezcla de en se calentó a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se la masa del filtrado se lavó con para proporcionar crudo rendimiento El Compuesto 568 se obtuvo mediante el acoplamiento Suzuki de con utilizando el procedimiento estándar descrito en la NMR 300 d J Ejemplo Síntesis de los Compuestos xv i A una solución de en AcOH se agregó Br2 Después de la la mezcla de reacción se agitó a durante 30 Después la mezcla de reacción se vació en agua el precipitado resultante se recolectó mediante se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar como un sólido amarillo rendimiento NMR 400 d Se agregó en POCl2OPh y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con saturado la mezcla se extrajo con La fase orgánica combinada se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar como un sólido amarillo rendimiento NMR 300 d 1 A una solución de 2 en 10 mi de DMF se agregó BnNH2 2 a La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante cromatografía de columna proporcionó como un sólido blanco rendimiento MS A una solución de 1 en 6 mi de AcOH se agregó polvo de Fe 4 La mezcla se calentó a y se agitó durante 3 El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se enfrió a temperatura se neutralizó con saturado se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante TLC de preparación proporcionó crudo rendimiento en crudo MS La mezcla de 1 y 20 mi de ácido fórmico se calentó a durante 18 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se neutralizó con K3P04 saturado se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró para proporcionar MS La preparación de siguió el procedimiento similar para obtener rendimiento MS El Compuesto 54 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto NMR 300 d J MS El Compuesto 55 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 40 utilizando pirazol en remplazo de NMR 300 d MS Se cargó un matraz con y La mezcla se agitó durante 24 horas bajo hidrógeno El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se el filtrado se concentró para proporcionar un sólido La purificación mediante TLC de preparación proporcionó El Compuesto 56 se preparó a partir de la hidrogenación catalítica de del Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 57 se preparó a partir de la hidrogenación catalítica del Compuesto 1H NMR 400 d MS A una solución de en DMF se agregó NaH a La mezcla se agitó a durante 30 Después de se agregó Mel La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para producir El Compuesto 58 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 56 con NaH en DMF seguido por NMR 400 d MS El Compuesto 59 se preparó a partir del Compuesto NMR 400 d MS Síntesis Alternativa del Compuesto 59 I p La síntesis alternativa del Compuesto 59 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento estándar descrito en la Sal de HCI del compuesto N R 400 d J J MS El Compuesto 636 se preparó siguiendo una ruta sintética modificada en donde se hizo reaccionar con etilamina en lugar de seguido por reacciones de acoplamiento Suzuki de dos Se utilizó K3P04 en lugar de y 1H NMR 400 d El Compuesto 637 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de un modificado donde el bencilo se remplaza por con seguido por la reacción con NMR 400 d El Compuesto 638 se preparó siguiendo el mismo procedimiento para la síntesis del Compuesto 637 utilizando el áster borónico NMR 400 d El Compuesto 640 se preparó siguiendo el mismo procedimiento para la síntesis del Compuesto 636 con un áster borónico en su lugar en la última reacción de acoplamiento NMR 400 d 1 Sal de del compuesto NMR 400 d El Compuesto 641 se preparó mediante hidrogenación de de en etanol a durante la NMR 400 d Sal de del compuesto 1H NMR 400 d El Compuesto 639 se preparó mediante hidrogenación de de un modificado donde el bencilo se remplaza por NMR 400 d Sal de HC1 del compuesto 1H NMR 400 d el Compuesto 639 puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto 641 con NaH seguido por reacción con yoduro de El Compuesto 642 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con seguido por desprotección del grupo bencilo utilizando en 1H NMR 300 d El Compuesto 643 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con seguido por desprotección del grupo bencilo utilizando en NMR 400 d El Compuesto 644 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de un modificado donde el bencilo se remplaza por con utilizando 118 y K3PO4 en a reflujo durante 8 NMR 400 d 1 1 1 El Compuesto 645 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de un modificado donde el bencilo se remplaza por con utilizando 118 y K3PO4 en a reflujo durante 8 1H NMR 400 d 1 1 3 El Compuesto 646 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con después de la desprotección del grupo bencilo seguido por desprotonación con NaH en después de la reacción con 1H NMR 300 d El Compuesto 665 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con después de la desprotección del grupo bencilo seguido por desprotonación con NaH en después de hacer reaccionar con NMR 400 d MS El Compuesto 669 se preparó haciendo reaccionar con siguiendo la reacción catalizada estándar de acetato de piridina en DMF a para formar seguido por acoplamiento Suzuki con butil catalizado por en una mezcla de bajo condición de reflujo para proporcionar el producto 1H NMR 400 d MS m El Compuesto 670 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 642 con yoduro de etilo con la presencia de NaH en solución de DMF a temperatura ambiente durante 2 NMR 400 d MS El Compuesto 671 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 643 con yoduro de etilo en presencia de NaH en solución de DMF a temperatura ambiente durante 2 NMR 300 d MS El Compuesto 673 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 643 con yoduro de metilo en presencia de NaH en solución de DMF a temperatura ambiente durante 2 NMR 300 d 7 4 57 4 52 4 16 s s 1 S MS 418 El Compuesto 672 se preparó haciendo reaccionar 8 con catalizado por en una mezcla de bajo condición de reflujo durante la seguido por el retiro del grupo protector bencilo utilizando en a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmosfera de MS NMR 400 d El Compuesto 674 se preparó haciendo reaccionar con siguiendo la reacción catalizada estándar de acetato de piridina en DMF a para formar seguido por acoplamiento Suzuki con catalizado por en una mezcla de bajo condición de reflujo para proporcionar el producto NMR 300 d MS 404 1 El Compuesto 675 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 674 utilizando en lugar de NMR 400 d MS I i Se obtuvo en dos eettaappaass aa partir de siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis de y Se obtuvo mediante el acoplamiento Suzuki de y utilizando el procedimiento estándar descrito en la El Compuesto 569 se obtuvo mediante el acoplamiento Suzuki de y siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis de Compuesto NMR 300 d 70 A una solución de en MeOH se agregó la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo durante la Despues de completar la reacción indicada por TLC la mezcla se el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar una mezcla del Compuesto 570 y La mezcla se agregó en La mezcla se calentó a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se la masa se recolectó y se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 570 rendimiento NMR 300 d Ejemplo Síntesis de los Compuestos Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener MS Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando yoduro de etilo en lugar de yoduro de MS Se cargó un matraz con 1 KOH 12 ligando 1 10 mi de dioxano y 10 mi de se lavó con nitrógeno tres La mezcla se calentó a durante 10 El análisis LCMS mostró la reacción La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con se extrajo con etil acetato mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se La purificación mediante TLC de preparación proporcionó rendimiento MS El Compuesto 60 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener NMR 400 d MS El Compuesto 61 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando ácido en lugar de 1H NMR 300 d J J J J J MS El Compuesto 62 se preparó a partir del Compuesto 61 siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto H NMR 400 d J J J J MS El Compuesto 63 se preparó a partir del Compuesto 61 siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto N R 400 d J J J J J MS Ejemplo Síntesis de los Compuestos y i Se cargó un matraz con el Compuesto 1 1 ácido malónico piridina piperidina La mezcla se agitó bajo atmosfera de nitrógeno a durante 2 se se concentró bajo presión el residuo se diluyó con agua y se ajustó a un agregando el sólido resultante se filtró y se lavó con el sólido se secó in vacuo para proporcionar el Compuesto Se agregó ClCOOEt en la solución del compuesto 2 y TEA en 20 mi de acetona por goteo a La mezcla se agitó a durante 1 La mezcla resultante se agregó en la solución de azida de sodio en 30 mi de acetona y agua a y se agitó durante 30 La mezcla se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar el Compuesto El Compuesto 3 se agregó en 10 mi de La mezcla se agitó a durante 2 se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la el sólido café resultante se filtró y se lavó con EtOAc para proporcionar el Compuesto 4 como un sólido café Una suspensión de 4 bromosuccinimida y 50 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 4 La mezcla se los sólidos se lavaron sucesivamente con pequeñas cantidades de DCM y se secaron para proporcionar el Compuesto 5 como un sólido El Compuesto 7 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 5 con el compuesto 6 utilizando el método 1 como se describe en la El Compuesto 9 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki del Compuesto 7 con el éster borónico 8 correspondiente utilizando el procedimiento estándar A o B descrito en la El Compuesto 582 se preparó siguiendo el procedimiento NMR 300 d MS El Compuesto 583 se preparó siguiendo el procedimiento 1H NMR 400 d J MS El Compuesto 584 se preparó siguiendo el procedimiento NMR 400 d MS El Compuesto 586 se preparó siguiendo el procedimiento NMR 400 d MS El Compuesto 587 se preparó siguiendo el procedimiento 1H NMR 300 d MS El Compuesto 585 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con ácido utilizando el mismo método descrito en la síntesis del Compuesto NMR 400 d MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 589 l 5 7 A una solución del Compuesto 1 36 en THF se agregó M en 79 a después la mezcla se agitó a durante 1 Se agregó DMF a y después la mezcla se agitó a durante 1 hora Después de completar la la mezcla se templó con NH4C1 saturado La mezcla se concentró in el residuo se dividió entre y La capa orgánica se lavó con se secó sobre se concentró in El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 2 rendimiento A una solución del Compuesto 2 en HCOOH se agregó H202 27 a La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Después de completar la la mezcla se templó con NaHS03 La mezcla se concentró in el residuo se dividió entre H20 y La capa orgánica se lavó con se secó sobre se concentró in El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 3 rendimiento A una solución del Compuesto 3 en tolueno se agregó Et3N un tamiz molecular 4Á La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante Después se agregó en turnos DPPA La mezcla se agitó a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se el filtrado se dividió entre y La capa orgánica se lavó con se secó sobre se concentró in El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 4 rendimiento El Compuesto 6 se preparó mediante del compuesto 4 utilizando NBS seguido por hidrólisis de Una mezcla del Compuesto 6 en se sometió a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se la masa se lavó con para proporcionar el Compuesto 7 rendimiento MS El Compuesto 589 se preparó a partir del Compuesto 7 mediante dos etapas de acoplamiento Suzuki como se indicó en el esquema NMR 300 d Preparación del Compuesto 588 La mezcla del Compuesto la 1 BnNHNH2 2 en 100 mi de se selló y se calentó por microondas a durante 20 El análisis TLC mostró la reacción La mezcla se enfrió a temperatura El precipitado se filtró y se lavó con frío para proporcionar un sólido amarillo Compuesto rendimiento El Compuesto 2a 1 se disolvió en 1200 mi de se trató con NaH dispersión en aceite La mezcla se calentó a reflujo durante 2 La mezcla se enfrió a temperatura La reacción se templó con agua se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación por columna proporcionó el Compuesto 3a rendimiento A una solución del Compuesto 3a 1 en 100 mi de DCM se agregó 2 La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura La reacción se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación por columna proporcionó el Compuesto 4a rendimiento La solución del compuesto 4a 1 en 70 mi de Ac20 se calentó a reflujo durante 18 Todos los volátiles se retiraron bajo El residuo se diluyó con MeOH y se ajustó a un con La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura La reacción se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La purificación por cromatografía de columna proporcionó el Compuesto 5a rendimiento MS El Compuesto 588 se preparó a partir del Compuesto 5a en tres etapas mediante acoplamiento Suzuki con el compuesto 8 seguido por acoplamiento Suzuki con el compuesto después de la desprotección del grupo bencilo utilizando en DMSO NMR 400 d Sal de HCl del Compuesto NMR 400 d MS Los Compuestos 657 y 658 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 588 con yoduro de etilo y NaH en Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d Preparación del Compuesto 11a Compuesto 660 A una solución del Compuesto 9a 1 en se agregó K3P04 2 compuesto 10b La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a durante 8 La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar lia como un sólido blanco rendimiento A una solución del Compuesto lia 1 DMSO 10 en THF se agregó 20 a La mezcla se agitó bajo atmosfera de oxígeno a temperatura ambiente durante 3 La reacción se templó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el Compuesto crudo 12a rendimiento La solución del compuesto 12a 1 en TFA se calentó a durante 3 La mezcla se enfrió a temperatura Todos los volátiles se retiraron bajo presión El residuo se neutralizó con saturado se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró para proporcionar un aceite La purificación mediante cromatografía de columna proporcionó el Compuesto 660 NMR 400 d MS Los Compuestos 659 y 661 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 12a con yoduro de etilo y NaH en separando los dos intermediarios y después tratando cada uno con TFA para proporcionar los productos Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 689 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 9a con ácido catalizado por en a seguido por el grupo bencilo de desprotección para proporcionar el producto NMR 400 d MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 617 3 Compuesto 617 A una solución del Compuesto 1 m se agregó 20 mi de La mezcla se sometió a reflujo durante la La mezcla se se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 2 rendimiento Una mezcla del Compuesto 2 en se sometió a reflujo durante 3 Se enfrió a temperatura Después se vació en agua se ajustó a un con saturado se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice to para proporcionar el Compuesto 3 rendimiento Los Compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos similares descritos en el Ejemplo El Compuesto 617 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki del compuesto 8 con el compuesto 9 siguiendo el procedimiento estándar descrito en la presente como un sólido Síntesis Alternativa del Compuesto 617 El procedimiento sintético detallada para la síntesis alternativa del Compuesto 617 se ha descrito en la NMR 400 d El Compuesto 618 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki del compuesto 6 con el compuesto seguido por Hidrólisis de ácido NMR 400 d MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 619 7A Compuesto Una solución de en agua se agregó por goteo en una solución del compuesto 1 en 2N de ácido clorhídrico a y se agitó durante 1 hora a El precipitado se filtró y se lavó con agua helada y se secó in vacuo para proporcionar el Compuesto 2 rendimiento como un sólido Los Compuestos y 7A se prepararon siguiendo los procedimientos similares descritos en el Ejemplo El Compuesto 619 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki del compuesto 7a con el compuesto 8 siguiendo el procedimiento estándar descrito en la NMR 400 d El Compuesto 620 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 619 utilizando el éster borónico en lugar del compuesto NMR 400 d El Compuesto 624 se preparó a partir del Compuesto 4B siguiendo el procedimiento general descrito NMR 400 d MS El Compuesto 633 se preparó a partir del Compuesto 4B siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para formar un compuesto intermediario 7B seguido por Hidrogenación de para proporcionar el producto NMR 400 d MS El Compuesto 625 se preparó a partir del Compuesto 4C siguiendo el procedimiento general descrito NMR 400 d MS El Compuesto 630 se preparó a partir del Compuesto 4C siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para formar un compuesto intermediario 7C seguido por hidrogenación de para proporcionar el producto NMR 400 d MS El Compuesto 634 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki del compuesto 7C con carboxilato utilizando K3PO4 en NMR 400 d MS Sal de del compuesto 400 d MS El Compuesto 621 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki del compuesto 4C con el compuesto 8 seguido por hidrólisis de NMR 400 d El Compuesto 622 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki del compuesto 4B con el compuesto 8 seguido por hidrólisis de NMR 400 d El Compuesto 623 se preparó mediante la protección amino del compuesto 3 utilizando SEMC1 y NaH en seguido por acoplamiento Suzuki con el compuesto 8 después de la hidrólisis de HC1 en MeOH como un sólido 1H NMR 400 d MS El Compuesto 631 se preparó a partir del Compuesto 623 protegiendo primeramente el triazol hidrógeno con después por acoplamiento Suzuki con ácido utilizando el procedimiento estándar descrito en la seguido por desprotección en Solución de NMR 400 d MS El Compuesto 632 se preparó haciendo reaccionar con el compuesto seguido por la desprotección del grupo Bz utilizando en atmosfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la NMR 400 d MS El Compuesto 635 se preparó siguiendo el esquema sintético similar descrito en la síntesis del Compuesto 619 utilizando yoduro de isopropilo en lugar de yoduro de etilo en la reacción con el compuesto NMR 400 d El Compuesto 676 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto se formó haciendo reaccionar el Compuesto 3 con yoduro de seguido por acoplamiento Suzuki catalizado de con el compuesto y subsecuente hidrólisis de ácido para formar el acoplamiento catalizado del acetato de cobre con el compuesto 6 proporcionó el producto 1H NMR 400 d MS El Compuesto 677 se preparó de manera similar al Compuesto 676 utilizando como material de NMR 400 d MS El Compuesto 679 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 676 utilizando iridina como material de inicio como un sólido NMR 400 d El Compuesto 684 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 676 utilizando como material de 1H NMR 400 d El Compuesto 687 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 676 utilizando como material de NMR 400 MHz d Hz Hz Hz Hz Hz 4L Compuesto 680 0 reflujo PyNO 4A Una mezcla del Compuesto 4A 1 compuesto 9 y K2C03 2 en se lavó con y después la mezcla se agitó a bajo durante 1 Se agregaron 30 de agua y se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó para proporcionar el Compuesto 10A rendimiento Una mezcla del Compuesto 10A en 50 se agitó a durante la La mezcla se concentró y se ajustó a un pH con saturado La mezcla se filtró y la masa del filtro se secó in vacuo para proporcionar el Compuesto 11A rendimiento Se cargó un matraz con el Compuesto 11A 1 compuesto 6 2 Py 3 óxido piridina 2 y tamices moleculares 4A en La mezcla se agitó bajo 02 a temperatura ambiente durante la La mezcla se concentró y se agregaron 50 mi de La mezcla se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó para proporcionar el Compuesto 680 rendimiento como un sólido NMR 400 d MS El Compuesto 682 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 680 utilizando 4B como material de NMR 400 d El Compuesto 683 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 680 utilizando 4C como material de NMR 400 d El Compuesto 685 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 680 utilizando en lugar del compuesto 9 se catalizó por en dioxano y se sometió a reflujo durante la Después de la hidrólisis de se utilizó ácido en lugar del compuesto 6 para proporcionar el producto NMR 400 d El Compuesto 686 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 619 utilizando ácido en lugar del compuesto 6 para proporcionar el producto NMR 400 d El Compuesto 688 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 619 utilizando ácido en lugar del compuesto 6 para proporcionar el producto NMR 400 d Ejemplo Síntesis del Compuesto 626 Compuesto 626 Se agregó peróxido de hidrógeno 35 lentamente a la solución del compuesto 1 en TFA La mezcla resultante se agitó a durante 2 horas y a durante otras 3 Después de enfriar la mezcla a temperatura la mezcla se vació sobre hielo La mezcla se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso y se secó sobre y se concentró in vacuo para proporcionar el Compuesto 2 rendimiento en que se utilizó directamente para la siguiente Se agregó el Compuesto 2 180 a la mezcla de ácido sulfúrico concentrado y ácido cítrico humeante a temperatura ambiente durante la La mezcla se calentó a y después se agitó durante 2 La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació sobre hielo La mezcla se neutralizó con en el baño de El precipitado se filtró y se lavó con PE para proporcionar el Compuesto 3 rendimiento Se agregó el Compuesto 3 en el PBr3 en agitación en porciones a La mezcla se agitó a por aproximadamente 7 y después se vació sobre hielo triturado y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto que se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el Compuesto 4 rendimiento Los Compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis del Compuesto El Compuesto 626 se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de los compuestos 10 y 1H NMR 400 d MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 656 H El Eli 2 CICOOEl TEA OHC OHC reflujo reflujo Compuesto 656 Se agregó a una solución del compuesto 1 en acetona y despues se agregó yodoetano 61 a la mezcla en La mezcla se agitó a reflujo durante la La mezcla se enfrió a temperatura se filtró y el solvente se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna a para proporcionar el Compuesto 2 rendimiento Se cargó un matraz con el Compuesto 2 187 ácido malónico 224 piridina y piperidina La mezcla se sometió a reflujo bajo atmosfera de nitrógeno durante la Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión El residuo se diluyó con agua y se ajustó a un por medio de acuoso el sólido resultante se filtró y se lavó con una cantidad de el sólido se secó in vacuo para proporcionar el Compuesto 3 rendimiento Se agregó cloroformato de etilo por goteo en la solución del compuesto 3 73 y TEA en 100 mi de acetona a La mezcla se agitó a durante La mezcla resultante se agregó en la solución de azida de sodio 219 en 30 mi de acetona y agua a y se agitó durante 30 Después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 La mezcla se vació sobre agua helada y el precipitado se recolectó mediante El sólido se lavó con una cantidad de se secó in vacuo para proporcionar el Compuesto 4 rendimiento Se agregó el Compuesto 4 15 en 20 mi de difenil y la mezcla se agitó a durante 3 Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna a para proporcionar el Compuesto 5 rendimiento 46 A una solución del Compuesto 5 en DCM se agregó el compuesto 6 piridina y piridina seguido por la adición de un tamiz molecular 4Á La mezcla de reacción se agitó a bajo atmosfera de oxígeno durante la La mezcla resultante se filtró y se lavó con el filtrado se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 656 rendimiento 400 d MS Compuesto 694 A una solución del Compuesto 656 en se agregó NCS La mezcla se calentó a durante 2 Después la mezcla se lavó con se extrajo con La capa orgánica se lavó con se secó bajo se concentró in El residuo crudo se purificó para proporcionar el Compuesto 7 rendimiento A una solución del Compuesto 7 en MeCN se agregó NBS a La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Después la mezcla se concentró in El residuo crudo se purificó para proporcionar el Compuesto 8 rendimiento A una mezcla agitada del compuesto 8 y 9 en se agregó K3P04 bajo protección de La mezcla de reacción se calentó a durante la La mezcla se vació en se extrajo con la capa orgánica se lavó con se secó sobre y se concentró in el residuo se purificó para proporcionar el Compuesto 10 El Compuesto 10 se disolvió en MeOH se agregó bajo protección de la reacción se agitó durante la noche en un globo de a La suspensión se filtró a través de un parche de La masa del filtro se lavó con el filtrado combinado se concentró in el producto crudo se purificó para proporcionar el Compuesto 694 rendimiento NMR d MS El Compuesto 695 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 694 utilizando como material de NMR 400 d 7 s 6 66 s 3 89 s Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto 678 1 Compuesto 678 A una solución de BnOH en DMF se agregó NaH dispersión en aceite a la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura se agregó el compuesto 1 la solución se calentó a durante después se templó con acuoso se extrajo con la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el producto que se purificó para proporcionar el Compuesto 2 rendimiento A una solución del Compuesto 2 en DMF se agregó NaH dispersión en aceite 1 a la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura y después se agregó la reacción se agitó durante 12 horas a temperatura La mezcla se templó con se extrajo con la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el producto el residuo se purificó para proporcionar el Compuesto 3 rendimiento A una mezcla agitada del compuesto 3 y 3A en se agregó K3P04 bajo protección de La mezcla de reacción se calentó a durante la La mezcla se vació en se extrajo con la capa orgánica se lavó con se secó sobre y se concentró in el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 4 rendimiento A una solución del Compuesto 4 en MeOH se agregó bajo protección de la reacción se agitó durante la noche bajo un globo de H2 a temperatura después la mezcla se filtró a través de un parche de La masa del filtro se lavó con MeOH los filtrados combinados se concentraron in el producto crudo se purificó para proporcionar el Compuesto 5 rendimiento A una solución del Compuesto 5 en DMF se agregó el compuesto 5A y Py piridina La mezcla de reacción se agitó a durante la y después se vació en se extrajo con la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el producto El residuo se purificó para proporcionar el Compuesto 6 rendimiento El Compuesto 6 se disolvió en 20 la reacción se agitó durante horas a temperatura y después los solventes se El residuo se neutralizó con saturado y se extrajo con La capa orgánica combinada se concentró in y el producto crudo se lavó con EA para proporcionar el Compuesto 678 rendimiento NMR 400 d MS El Compuesto 681 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 678 utilizando ácido en lugar del compuesto NMR 400 d MS Ejemplo 6 í i Una mezcla de y en se desgasificó purgando con La mezcla se calentó a durante 12 Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con agua se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para producir como un aceite amarillo rendimiento Compuesto 1H NMR 300 d J J MS Ejemplo Síntesis del 65 l Compuesto 65 A una solución de en se agregó seguido por La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante la La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con agua se extrajo con EtOAc i x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar como un aceite amarillo rendimiento NMR 300 d J J J Compuesto 1H NMR 400 d J J MS El Compuesto 66 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto NMR 400 d J J MS Ejemplo 7 Síntesis de los Compuestos Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando en lugar de como un sólido Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 23 utilizando en lugar de A una solución agitada de y TEA en DCM se agregó cloruro de acilo por goteo a La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura Después se lavó con agua y se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar Compuesto NMR 400 d 1 1 7 1 Compuesto NMR 400 d 1 J 2 1 10 J 1 Compuesto NMR 400 d 1 1 12 J 1 2 Compuesto NMR 400 d 1 1 7 J 1 2 2 2 3 A una solución de en se agregó con agitación a durante 10 Después se agregó por La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 La reacción se El residuo se dividió entre EtOAc y La capa orgánica se se lavó con se secó sobre se El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar Compuesto NMR 400 d J J J J J Compuesto NMR 400 d J J J J J Una mezcla de y 10 se agitó a bajo N2 durante la La mezcla se El residuo se purificó mediante TLC de preparación EtOAc para proporcionar Compuesto 1H NMR 300 d J J J 3 99 3 92 1 18 s 1 15 s Compuesto NMR 300 d J J J J J A una solución de en DCM se agregó y TEA a Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla se se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante TLC de preparación EA para proporcionar Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Ejemplo 8 Síntesis de los Compuestos y K2C03 se disolvieron en La solución se agitó a durante 6 horas bajo atmosfera de La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró para proporcionar el producto se purificó mediante TLC de preparación para producir El Compuesto 77 se preparó haciendo reaccionar con siguiendo el procedimiento general descrito NMR 400 d J J J MS El Compuesto 79 se preparó haciendo reaccionar con siguiendo el procedimiento general descrito NMR 400 d J J MS El Compuesto 78 se preparó haciendo reaccionar con siguiendo el procedimiento general descrito NMR 400 d J MS El Compuesto 80 se preparó haciendo reaccionar con siguiendo el procedimiento general descrito NMR 400 d J MS Ejemplo 9 Síntesis del Compuesto 82 I Compuesto Se obtuvo siguiendo el procedimiento similar para obtener como un sólido 1H NMR 300 d J A la solución de m en 10 mi de DMSO se agregó hidrato de hidracina a La mezcla se agitó a durante 2 Después de la mezcla se templó con acuoso y se agitó durante 1 se extrajo con EA mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 82 rendimiento como un sólido NMR 400 d J J J J 2 MS El Compuesto 81 se obtuvo haciendo reaccionar con ácido a reflujo en DCM anhidro bajo atmosfera de oxígeno durante la noche en presencia de y un tamiz molecular 4Á como un sólido NMR 400 d J J J J MS Ejemplo 10 Síntesis de stos 83 y y separación H XXII Compuesto 83 Compuesto 84 Ro S S o Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener como un sólido Se disolvió en la solución se desgasificó con Ar tres veces y después se agregó Ni La mezcla se desgasificó mediante Ar y H2 en turnos tres La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo H2 La reacción se detectó mediante LCMS y La mezcla de reacción se filtró y se lavó con el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna y después se separó mediante HPLC quiral de preparación para proporcionar los dos enantiómeros ópticos Compuesto 83 rendimiento y Compuesto 84 rendimiento No se identificó la quiralidad absoluta de los dos Compuesto NMR 400 d J Hz MS RT Compuesto NMR 400 MHz d J MS RT Ejemplo Síntesis de los Compuestos I Compuesto 85 Compuesto 86 Compuesto 87 Se disolvió en DMF anhidro y después se agregó metóxido de sodio recién preparado La mezcla resultante se agitó a 110 durante 12 horas bajo se enfrió a temperatura se diluyó con EA y se lavó con agua y se secó sobre se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar rendimiento como un aceite La mezcla de 53 y bromosuccinimida 52 en CH3CN anhidro se agitó a durante 12 horas en la Se enfrió a temperatura la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar rendimiento como un sólido y se disolvieron en una mezcla de La solución se desgasificó por N2 tres veces y después se agregó La mezcla de reacción se agitó a durante 10 horas bajo N2 y después se enfrió a temperatura se diluyó con AcOEt y se el filtrado se lavó con La fase orgánica separada se secó sobre se El residuo se purificó mediante de columna instantánea para proporcionar rendimiento 93 Una solución de en HBr acuoso 250 se agitó a durante 7 Después la mezcla se enfrió a temperatura el precipitado formado se se lavó con agua para proporcionar rendimiento como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación A una solución de 21 en DCM se agregó acetato de cobre 41 42 piridina piridina 82 y tamices moleculares 4 Á g La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 38 horas bajo atmosfera de La mezcla se el filtrado se lavó con se secó sobre se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el Compuesto 85 rendimiento como un sólido 400 d MS A una solución del Compuesto 85 en DCM seco se agregó BBr3 por goteo a Después de la la mezcla se agitó a durante 12 pero permaneció aun el material de Se agregó más BBr3 21 por goteo a después de la mezcla se agitó a durante 24 horas y después la mezcla se enfrió a bajo un baño de agua se templó con metanol por adición por goteo hasta que apareció Después la mezcla se el residuo se basificó a un pH con saturado se extrajo con EA mi x se lavó con se secó sobre se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el Compuesto 86 rendimiento 52 como un sólido NMR 400 d MS A una solución del Compuesto 86 en se agregó La mezcla resultante se agitó a durante 2 se enfrió a temperatura se destiló la mayor parte del se templó con agua y después se basificó a un pH con NaHC03 saturado y se extrajo con EA mi x La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el Compuesto 87 rendimiento como un sólido amarillo NMR 400 d MS Compuesto El Compuesto 87 se disolvió en metoxibencilamina la mezcla se agitó a durante horas bajo Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con EA se lavó con acuoso con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar un intermediario rendimiento que se disolvió adicionalmente en TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 3 Después se diluyó con agua y se basificó a un pH con saturado se extrajo con EA x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 88 rendimiento 400 d J Compuesto Una mezcla del Compuesto 87 mg en bencilamina se agitó a durante 4 después se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el Compuesto 89 rendimiento NMR 400 d J J MS El Compuesto 90 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 88 utilizando metilmetanamina en lugar de NMR 400 d J Los Compuestos 104 y se prepararon mediante la reacción del compuesto 88 con el cloruro de acilo relevante en DCM y piridina La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Compuesto NMR 400 d J Compuesto NMR 400 d J J J compuesto NMR 400 d J J Compuesto XH NMR 300 d J J J Compuesto 1H NMR 400 d J J J Compuesto A una solución del Compuesto 88 en tolueno se agregó anhídrido propiónico La mezcla se calentó a reflujo durante la La reacción se concentró para retirar el El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 106 rendimiento NMR 400 d J J J Los Compuestos 112 y 113 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 88 con el cloroformato relevante en LiHMDS y Compuesto NMR 400 d J J Compuesto NMR 400 d J Compuesto NMR 400 d J J Compuesto A una solución del Compuesto 86 en DMF seco se agregó BnBr y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con agua se extrajo mediante etil acetato mi x El extracto combinado se lavó con salmuera y se secó sobre se concentró para proporcionar el producto El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el Compuesto 91 rendimiento NMR 400 d J MS Los Compuestos se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 87 con el alcohol relevante en DMF y NAH a temperatura ambiente durante 2 Después la mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con la fase orgánica se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró in El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el producto Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto 1H NMR 400 d MS Compuesto A una mezcla agitada del compuesto 87 fenol y K3P04 en THF se agregó La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a reflujo durante la La mezcla se concentró para retirar el se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x la capa orgánica se lavó con se secó sobre y se concentró in el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 102 rendimiento como un sólido 400 d El Compuesto 541 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del compuesto 85 haciendo reaccionar con ácido 1H NMR 400 d J J MS El Compuesto 551 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 541 con en DMF y KOH a durante la 1H NMR 400 d J J J J MS El Compuesto 550 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 551 utilizando iljpiridina en lugar de NMR 400 d J 1 J J 2 J J MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 101 A la solución de en DMF se agregó NaH 103 en La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 Después se agregó La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La reacción se templó con agua helada y después se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se utilizó para la siguiente etapa directamente rendimiento en crudo A la solución de en MeOH se agregó 64 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Después se se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El producto crudo se utilizó directamente rendimiento A la solución de en DMF se agregó NaH 160 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 Después se agregó el Compuesto 87 La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La LCMS mostro la reacción La reacción se templó con agua helada y después se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se concentró para proporcionar rendimiento Una mezcla de y en etanol se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 4 La reacción se y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 101 rendimiento NMR 400 d Ejemplo Síntesis de los Compuestos 117 y 118 Se obtuvo siguiendo el esquema sintético descrito MS Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto NMR 400 d Compuesto La mezcla de 24 en se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla se evaporó y después se acidificó con acuoso a un se extrajo con EtOAc x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 117 rendimiento como un sólido NMR 400 d MS Compuesto A una solución del compuesto 117 en DCM seco se agregó bencil amina seguido por la adición de HATU y DIEA La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla resultante se concentró para retirar el se diluyó con EtOAc se lavó con ácido cítrico al NaHC03 saturado acuoso y se secó sobre se concentró para proporcionar el producto El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación para producir el Compuesto 118 rendimiento como un sólido NMR 400 d J J Hz s MS Procedimiento general para preparar los Compuestos y A una mezcla del Compuesto 117 en tolueno se agregó TEA y un tamiz molecular La mezcla se agitó a durante 1 después se agregó DPPA y el alcohol relevante bajo protección de La mezcla de reacción se agitó a durante la La mezcla se se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre y se concentró in el residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el producto Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J 2 J MS Procedimiento general para preparar los Compuestos 115 y A la solución del Compuesto 117 en tolueno se agregó TEA y un tamiz molecular 4Á La mezcla se calentó a durante 30 después se enfrió a se agregó la amina relevante y DPPA La mezcla se calentó a durante 3 La mezcla se se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto Compuesto d J Compuesto 1H NMR 400 d J El Compuesto 119 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 85 utilizando ácido en lugar de NMR 400 d J 2 J MS El Compuesto 120 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 85 utilizando pirazol en lugar de como un sólido NMR 400 d MS El Compuesto 121 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 122 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 1H NMR 400 d MS Procedimiento general para preparar los Compuestos 160 y Una del Compuesto 122 en la amina relevante se agitó a durante 4 Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con se extrajo con la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre y se concentró in el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el producto Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto El Compuesto 134 se disolvió en TFA La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días bajo Después de consumirse el se evaporó la mayor parte del la mezcla restante se diluyó con agua y se neutralizó con NaHC03 saturado se extrajo con EA la fase orgánica se lavó con se secó sobre se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 124 rendimiento NMR 400 d MS El Compuesto 125 se preparó a partir del Compuesto 135 siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto A una mezcla agitada del Compuesto 122 1 anilina Xantphos y K3P04 en DMF se agregó La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a bajo nitrógeno durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 130 rendimiento 1H NMR 400 d J J El Compuesto 158 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 117 utilizando en lugar de como un sólido NMR 400 d MS El Compuesto 159 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 118 utilizando en lugar de bencil amina como un sólido NMR d J J J J MS Los Compuestos se prepararon a partir del Compuesto 158 siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto Compuesto NMR d J MS Compuesto NMR d MS Compuesto NMR d MS Compuesto NMR d J MS Compuesto 400 d MS Compuesto El Compuesto 124 se disolvió en 6 mi de y después se agregó cloruro de acetilo La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la después la mezcla se diluyó con DCM se lavó con agua y se secó sobre se concentró in vacuo para proporcionar el producto El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 141 rendimiento 1H NMR 400 d MS El Compuesto 142 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 141 utilizando cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de NMR 400 d MS El Compuesto 143 se preparó a partir del Compuesto 121 siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto NMR 400 d J MS Los Compuestos se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 121 con el alcohol relevante en DMF y NAH a temperatura ambiente durante 2 Después de templar la mezcla de reacción con agua y de extraer con la fase orgánica se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el producto Compuesto NMR 400 d J J Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d J J J J Compuesto H NMR 400 d J J Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J J Compuesto Se agregó el Compuesto 122 fenol y K3P04 en DMF La solución se desgasificó mediante N2 tres veces y después se agregó La mezcla de reacción se agitó a durante 14 horas bajo Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con EA y se el filtrado se lavó con La fase orgánica separada se secó sobre se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el Compuesto 153 49 NMR 400 d MS El Compuesto 156 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 153 utilizando en lugar de 1H NMR 400 d MS p Compuesto 401 A una mezcla agitada del Compuesto 117 en 10 mi de DCM se agregó cloruro de oxa1ilo a La mezcla se agitó durante 2 y después la mezcla se concentró bajo presión El residuo se en DCM y la mezcla se agregó al amoniaco bien agitado a Después de agitar la mezcla a durante 30 la mezcla de reacción se extrajo con EA mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar rendimiento MS A una solución de 11 0 en 10 mi de DCM se agregó TEA y TFAA La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 horas y después se diluyó con DCM y se El filtrado se lavó con se secó sobre el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 401 rendimiento NMR 400 d MS El Compuesto 402 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 401 utilizando el Compuesto 158 en lugar de Compuesto NMR 400 d J J MS El Compuesto 403 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 153 utilizando en lugar del Compuesto NMR 400 d J J J J 2 J MS Una mezcla del Compuesto 122 en la amina relevante se agitó a durante 4 Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con se extrajo con la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre y se concentró in el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar los productos a una solución del Compuesto 122 en tolueno se agregó la amina relevante NaOtBu Xphos La mezcla se desgasificó bajo vacío y se purgó con N2 tres La mezcla de reacción se calentó a o a reflujo durante la La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se secó sobre se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice se eluyó con para proporcionar el producto Los Compuestos y se prepararon siguiendo el esquema general ilustrado Compuesto R 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto H NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 300 d J J J J Compuesto 1H NMR 300 d Compuesto NMR 400 d J J J J J J J Compuesto NMR 300 d J J J Compuesto MS Sal de cloruro de NMR 400 d Compuesto NMR 300 d J J J J MS m z Preparación de varias sales del Compuesto El Compuesto 531 se disolvió en seguido por la adición de solución salina La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla de reacción se concentró hasta La solución acuosa residual se liofilizó para proporcionar la sal final correspondiente del Compuesto Sal de cloruro de NMR 400 d J J J J Sal de NMR 400 d J J J J J J Sal de NMR 400 d J J Sal de ácido NMR 400 d J J J J Los Compuestos se prepararon haciendo reaccionar ona con las aminas Compuesto NMR 300 d 83 Compuesto 1H NMR 300 d Compuesto NMR 300 d Compuesto 1H NMR 300 d El Compuesto 538 se preparó a partir del Compuesto 403 en tres el Compuesto 403 11 se agitó en solución acuosa de HBr 30 a durante 12 Después del procedimiento el intermediario resultante se en y se sometió a reflujo durante 2 horas para proporcionar el cloruro correspondiente rendimiento se agregó acetona y yodometano en La mezcla se agitó a durante la La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el Compuesto 538 NMR 400 d J 8 J J MS Compuesto El Compuesto 538 se disolvió en la mezcla se agitó a durante 3 horas bajo Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Siguiendo el procedimiento y la purificación se obtuvo el Compuesto 543 rendimiento 44 MS Forma alternativa para preparar el Compuesto se hizo reaccionar con bajo la condición de acoplamiento Suzuki estándar para formar después se sometió a Hidrólisis de seguido por un segundo acoplamiento Suzuki con ácido después una reacción con BnNH2 como se describe en la Sal de cloruro de NMR 400 NMR 400 d J J J J Los Compuestos y 706 se prepararon haciendo reaccionar con las aminas correspondientes siguiendo el procedimiento similar descrito También se prepararon sus sales de siguiendo el procedimiento similar Compuesto 400 d MS Sal de HC1 del Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d Sal de del Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Sal de HC1 del Compuesto 1H NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d Sal de del Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d Sal de HC1 del Compuesto NMR 400 d 2 0 s 1 8 Hz Compuesto NMR 400 d s 6 Hz Sal de del Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d s Sal de HC1 del Compuesto NMR 400 d 7 Hz 2 Compuesto NMR 400 d 1H Sal de del Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d Sal de HC1 del Compuesto 1H NMR 400 d 4 El Compuesto 708 se preparó mediante la hidrólisis de HBr de seguido por una reacción catalizada estándar de acetato de piridina en DMF a para proporcionar el producto 1H NMR 400 d J El Compuesto 122 fenol 2 y K3P04 se agregaron en La solución se desgasificó mediante nitrógeno tres veces y después se agregó La mezcla de reacción se agitó a durante 14 horas bajo Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con EA y se el filtrado se lavó con La fase orgánica separada se secó sobre se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el producto Los Compuestos y se prepararon siguiendo el esquema general ilustrado Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto 1H NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Los Compuestos 533 y 535 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 122 con el fenol sustituido correspondiente en DMF y KOH a durante la Compuesto 400 d Compuesto NMR 400 d MS Preparación del Compuesto A una solución del compuesto 122 en dioxano se agregó hidrocloruro de NaOtBu Xphos 13 La mezcla se desgasificó bajo vacío y se purgó con N2 tres La mezcla de reacción se agitó a durante 14 La mezcla se enfrió a temperatura La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con La capa orgánica combinada se secó sobre se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de se eluyó con para proporcionar el Compuesto 664 rendimiento como un sólido amarillo NMR 400 d El Compuesto 696 se preparó haciendo reaccionar con en presencia de NaH en solución de DMF a temperatura ambiente durante 12 horas para proporcionar el producto final como un sólido NMR 400 d MS El Compuesto 697 se preparó haciendo reaccionar con en presencia de NaH en solución de DMF a temperatura ambiente durante 12 horas para proporcionar el producto final como un sólido amarillo NMR 400 d MS El Compuesto 698 se preparó haciendo reaccionar con en presencia de NaH en solución de DMF a temperatura ambiente durante 16 horas para proporcionar el producto final como un sólido amarillo NMR 400 d MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 154 Compuesto 154 Se agregó y 10 en acetona y después se agregó EtI La mezcla se calentó a reflujo durante 24 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el después el producto crudo se diluyó con EA se lavó con agua y se secó sobre se concentró in vacuo para proporcionar rendimiento que se utilizó directamente sin purificación Una mezcla de y en DCM se sometió a reflujo durante 48 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se diluyó con DCM se lavó con saturado acuoso y K2C03 se secó sobre se concentró in vacuo para proporcionar rendimiento en crudo que se utilizó directamente sin purificación Se disolvió 5 en etanol después se trató con una solución de NaOH en La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 La mezcla resultante se concentró y el residuo se diluyó con agua La mezcla se hizo acídica con diluido y se extrajo con EA x Las fases orgánicas se se lavaron con se secaron sobre se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar rendimiento El Compuesto 154 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 153 rendimiento 20 1H NMR 400 d J J MS El Compuesto 155 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 154 utilizando en lugar de NMR 400 d J J MS El Compuesto 157 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 154 utilizando en lugar de NMR 400 d J J J J MS El Compuesto 162 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 85 utilizando pirazol en lugar de y utilizando ácido en lugar de 1H NMR 400 d J J J J MS El Compuesto 532 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 154 utilizando en lugar del Compuesto 122 y utilizando fenol en lugar de NMR 400 d MS El Compuesto 534 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 1H NMR 400 d 7 7 8 8 5 s 3 93 s MS 378 Ejemplo Síntesis del Compuesto 542 WC Compuesto 542 A una mezcla del Compuesto 1 en tolueno se agregó Cul y NaOMe g La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a durante 8 La mezcla se concentró para retirar el se diluyó con y se extrajo con Después del procedimiento el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 2 rendimiento A una solución del compuesto 2 en DMF se agregó NBS La mezcla se calentó a durante 8 El Compuesto 3 crudo se recolectó mediante rendimiento A una mezcla agitada del Compuesto 3 el Compuesto 4 g y en se agregó bajo protección de La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno de nuevo y se sometió a reflujo durante la La mezcla se se diluyó con H20 y se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el Compuesto 5 rendimiento como un sólido amarillo A una solución del compuesto 5 en tolueno se agregó el Compuesto 6 NaOtBu Xantphos La mezcla se desgasificó bajo vacío y se purgó con N2 tres La mezcla de reacción se agitó a durante 14 La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con agua y se extrajo con La capa orgánica combinada se secó sobre se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice se eluyó con para proporcionar el Compuesto 7 como un sólido amarillo El Compuesto 7 se disolvió en acuoso 15 la mezcla se calentó a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se ajustó con NaOH acuoso a un el precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo para proporcionar el Compuesto 542 rendimiento NMR 400 d J J J J El Compuesto 544 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 542 utilizando en lugar del Compuesto NMR 400 d J Ejemplo Síntesis del Compuesto 536 7 Compuesto 536 Preparación del Compuesto 3 se realizó siguiendo el procedimiento Una mezcla del Compuesto 3 y en se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 3 La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el Compuesto 4 rendimiento Una mezcla del Compuesto 4 8 en HBr acuoso 20 se agitó a durante 12 Después de enfriar a temperatura la mezcla se vació en se neutralizó con y después se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in vacuo para proporcionar el Compuesto 5 crudo rendimiento El Compuesto 5 en se agitó a durante 2 Después de el residuo se diluyó con y se extrajo con Siguiendo el procedimiento el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el Compuesto 6 rendimiento A una mezcla del Compuesto 6 KOH en DMF se agregó fenol La mezcla se agitó a durante 2 Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con Después del procedimiento el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 7 rendimiento A una solución del compuesto 7 en DCM se agregó AcCl La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 y la mezcla se diluyó con DCM la capa orgánica se lavó con se secó sobre anhidro y se el residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 536 NMR 400 d MS El Compuesto 537 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la síntesis del Compuesto utilizando el Compuesto 539 en lugar del Compuesto La etapa de hidrogenación se condujo después de la sustitución del Se utilizó en lugar de NMR 400 d MS El Compuesto 545 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 536 utilizando ácido en lugar del Compuesto Las etapas de hidrogenación y reacción con AcCl se Compuesto 545 Compuesto 540 Compuesto A una solución del compuesto 545 en DMF se agregó metoxietano y La mezcla se agitó a durante la después se diluyó con agua y se extrajo con Después del procedimiento el residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 540 rendimiento NMR 400 d MS Ejemplo 12 Síntesis de Análogos de 4 5 Pirfenidona R reflujo XXVII s reflujo A una solución de en DCM se agregó el ácido relevante piridina y piridina seguido por la adición de un tamiz molecular 4Á La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmosfera de oxigeno durante la Después de completar la reacción indicada por la mezcla resultante se filtró y se lavó con etil el filtrado se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto Tres procedimientos generales para la preparación de XXVI I 5 Método A una mezcla de el ácido borónico relevante y en se agregó La mezcla de reacción se desgasificó mediante purgado con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante la Después de completar la la mezcla se enfrió a temperatura se concentró in El residuo se diluyó con agua y se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto Método A una mezcla de el ácido borónico relevante y en se agregó La mezcla de reacción se desgasificó mediante purgado con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante la Después de completar la la mezcla se enfrió a temperatura se concentró in El residuo se diluyó con agua y se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto Método A una mezcla de ácido borónico y en se agregó La mezcla de reacción se desgasificó mediante purgado con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante la Después de completar la la mezcla se enfrió a temperatura se concentró in El residuo se diluyó con agua y se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto Los Compuestos 552 se prepararon siguiendo el Método A como se describió Los Compuestos se prepararon siguiendo el Método B como se describió Los Compuestos se prepararon siguiendo el Método C como se describió Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d Compuesto 400 d J Compuesto 400 d J J J Compuesto 400 d J Compuesto 400 d J J Compuesto 400 d Compuesto NMR 400 d MS Compuesto 1H NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J MS compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto H NMR 400 d MS 280 Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d 2 s MS Compuesto 1H NMR 400 d Compuesto H NMR 400 d Compuesto NMR 400 d J Compuesto NMR 400 d Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto se utilizó en lugar de H NMR 400 d s s MS Compuesto se utilizó en lugar de y se utilizó en lugar de NMR 400 d MS Compuesto se utilizó en lugar de Se utilizó Na2C03 en lugar de 1H NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J J 2 MS Ejemplo 12 Síntesis de Análogos de Pirfenidona L 4 Método 2 Método DMF Se preparó siguiendo el Método A para obtener Una mezcla de en HBr acuoso se agitó a durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se concentró in La mezcla restante se neutralizó con saturado y se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre y se concentró in vacuo para proporcionar el Tres procedimientos generales para la preparación de Método A una solución de en DCM se agregó el ácido borónico relevante piridina y piridina seguido por la adición de un tamiz molecular 4Á La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmosfera de oxigeno durante la Después de completar la reacción indicada por la mezcla resultante se filtró y se lavó con etil el filtrado se lavó con se secó sobre Na2S04 y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del Los Compuestos 192 y 193 se prepararon siguiendo el Método Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J Hz MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J 2 J MS Compuesto NMR 400 d J J J Compuesto NMR 400 d J Compuesto NMR 400 d J Método A una mezcla agitada de 1 y 2 en DMF se agregó Cul La mezcla de reacción se agitó a durante 3 días bajo protección de La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con EA se lavó con agua y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 186 rendimiento NMR 400 d MS I Se preparó a partir de siguiendo el Método 2 como se describió Se preparó mediante hidrogenación de 5a en etanol a temperatura ambiente durante 4 El Compuesto 557 se obtuvo a partir de la reacción de con NMR 400 d MS Método A una mezcla agitada de 10 15 y 20 2 en DMF se agregó Cul 1 y 1 La mezcla de reacción se agitó a durante 3 días bajo protección de La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con EA se lavó con agua y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para producir el Compuesto 184 como un sólido 1H NMR 400 d J MS El Compuesto 185 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 184 utilizando en lugar de 1H NMR 400 d MS Compuesto A la solución del Compuesto 172 en se agregó acuoso 2 La mezcla se calentó a reflujo durante la El LCMS mostró la reacción La mezcla se se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 187 rendimiento NMR 400 d Compuesto A la solución del Compuesto 187 en se agregó KOCN y AcOH La mezcla se calentó a reflujo durante la El LCMS mostró la reacción La mezcla se se diluyó con EtOAc se lavó con se secó sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 188 rendimiento NMR 400 d J J El Compuesto 559 se preparó haciendo reaccionar con utilizando el Método 3 como se describió seguido por la reacción con H NMR 400 d Ejemplo Síntesis del Compuesto 199 p A una mezcla agitada del Compuesto 87 y Na2C03 en se agregó bajo protección de La mezcla de reacción se agitó a durante la La mezcla se concentró para retirar el se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre y se concentró in el residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar como un sólido MS Se agregó 170 0 TsNHNH2 y NaOAc en La mezcla de reacción se agitó a durante la La mezcla se concentró para retirar el se diluyó con se extrajo con EtOAc ml x la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 y se concentró in el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 199 rendimiento como un sólido 1H NMR 400 d Ejemplo 12 Síntesis del Compuesto 200 A una mezcla agitada del Compuesto 87 y en tolueno se agregó La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a durante la noche y después la mezcla se se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre y se concentró in El producto crudo se purificó mediante TLC de preparación para producir rendimiento Una mezcla de y seco en etanol se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 1 La reacción se y se concentró la capa orgánica para proporcionar el Compuesto 200 rendimiento 400 d J J J Compuesto A una mezcla de y en dioxano se agregó bajo N2 a temperatura La mezcla se sometió a reflujo durante la La mezcla se se diluyó con agua y se extrajo con La capa orgánica se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir el Compuesto 629 como un sólido amarillo rendimiento NMR 400 d MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 189 I 189 Se obtuvo siguiendo el procedimiento similar para obtener A una solución de en EtOH se agregó una solución de NaOH en agua La mezcla de reacción se calentó a durante 4 Después de la concentración in la mezcla se acidificó con acuoso Después la mezcla se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 anhidro y se El producto crudo se utilizó para la siguiente etapa directamente sin purificación rendimiento MS Se cargó HOBT y DIEA 2 en DCM seco seguido por NH4C1 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla se diluyó con agua se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 189 como un sólido amarillo claro rendimiento NMR 400 d 2 MS Compuesto A una solución de HATU y DIEA en DCM seco se agregó el hidrocloruro de metilamina La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla se diluyó con agua se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para producir el Compuesto 190 como un sólido blanco rendimiento N R 400 d J 2 14 MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 206 I Compuesto 206 A una mezcla agitada de y en se agregó bajo protección de La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la La mezcla se vació en se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar rendimiento A una mezcla agitada de y en se agregó bajo protección de La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 después la mezcla se vació en se extrajo con EtOAc mi x la capa orgánica se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice 1 1 para proporcionar rendimiento MS Una mezcla de en AcOH y HBr acuoso 5 se calentó a reflujo durante la noche y después se neutralizó con NaOH acuoso se extrajo con EA mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in vacuo para proporcionar rendimiento 1H 300 d J J El Compuesto 206 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener NMR 400 d J J MS 12 Síntesis del Compuesto 207 p Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener A una solución de en tolueno se agregó y TsOH la mezcla se calentó a reflujo durante la La mezcla se vació en se extrajo con EA x La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el producto que se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 207 rendimiento NMR 400 d J MS El Compuesto 211 se preparó siguiendo el similar para obtener el Compuesto 207 utilizando ácido borónico en lugar de XXXIII NMR 400 d J MS l Compuesto 415 Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando bis en lugar de como un sólido blanco Compuesto A una solución de en DMF se agregó K3P04 mg La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a durante la La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con agua se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 415 rendimiento NMR 400 d J J MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 208 i Compuesto 208 Se cargó un matraz con bis 5 y KOAc 5 en El matraz se purgó con nitrógeno tres veces y después se agregó al mismo y después la mezcla se purgó con nitrógeno de La mezcla se agitó a durante 12 Después de consumirse el material de la mezcla se enfrió a temperatura el solvente se evaporó in El residuo se diluyó con agua se extrajo con EA mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice to para proporcionar rendimiento como un sólido El Compuesto 208 se obtuvo siguiendo el procedimiento similar para obtener NMR 400 d J MS A una mezcla de en MeCN se agregó BnBr y La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la y después se concentró para retirar el se diluyó con se extrajo con La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 y se concentró in El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice 1 para proporcionar rendimiento 58 MS Se preparó a partir del acoplamiento Suzuki de y bis siguiendo el procedimiento estándar descrito Se preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con siguiendo el procedimiento estándar descrito Una mezcla de y en EtOH se agitó bajo 1 atmosfera de H2 a durante la Después de completar la la mezcla se filtró y se el residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 565 rendimiento NMR 400 d J 1 S 2 16 S MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 209 l Compuesto 209 Compuesto 210 Se agregó TEA a una solución de 27 en THF y después se agregó cloruro de cloroacetilo en porciones a Después de 20 la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se enfrió a y se agregó NaH 54 en La mezcla de reacción se agitó a durante 20 minutos después a temperatura ambiente durante 2 horas antes de templarse con El solvente se retiró in vacuo y la mezcla resultante se diluyó con El precipitado se se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar rendimiento A la solución de 10 en dioxano se agregó bis g 12 acetato de potasio g 20 y 1 La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a durante la Después la mezcla se diluyó con EA y se La fase orgánica se lavó con se secó sobre se concentró in vacuo para proporcionar el producto El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice a para proporcionar rendimiento A la solución de en se agregó y La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a durante la Después la mezcla se diluyó con EA y se La fase orgánica se lavó con se secó sobre se concentró in vacuo para proporcionar el producto El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice to para proporcionar el Compuesto 209 rendimiento NMR 400 d MS Compuesto El Compuesto 209 se disolvió en THF NaH 60 se agregó en porciones bajo agitación a Después de aproximadamente 30 se agregó yodometano la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 Después se diluyó con agua y se extrajo con EA i x La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre se concentró in vacuo para proporcionar el producto que se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 210 rendimiento NMR 400 d J MS H Compuesto 423 Compuesto 428 Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando en lugar de A la solución de en 2 se agregó Na2C03 y La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a durante la Después la mezcla se diluyó con EA y se La fase orgánica se lavó con se secó sobre se concentró in vacuo para proporcionar el producto El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para producir el Compuesto 423 rendimiento NMR 400 d J J MS A la mezcla agitada del Compuesto 423 en acetona se agregó y yodometano en La mezcla se sometió a reflujo durante la La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el producto El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el Compuesto 428 rendimiento NMR 400 d J J MS Los Compuestos 424 y 425 se prepararon siguiendo el procedimiento similar para obtener los Compuestos 423 y 428 utilizando como material de Compuesto 400 d MS Compuesto NMR 400 d J J MS Los Compuestos 426 y 427 se prepararon siguiendo el procedimiento similar para obtener los Compuestos 423 y 428 utilizando como material de Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS El Compuesto 566 se obtuvo haciendo reaccionar el Compuesto 424 con en DMF con la presencia de seguido por la desprotección del grupo hidroxi utilizando TsOH NMR 300 d J J J MS I A una solución de 16 en DCM seco se agregó TEA 32 La mezcla de reacción se enfrió a se agregó trifosgeno La mezcla se agitó durante la noche a temperatura después se templó con se extrajo con DCM mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar rendimiento A una solución de en DCM seco se agregó TEA y La mezcla se agitó durante la noche a temperatura después se vació en se extrajo con DCM mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar rendimiento Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener MS Se preparó siguiendo el procedimiento similar al descrito en el Método MS Compuesto se disolvió en una solución de 50 la mezcla se agitó durante la noche a y después la mezcla se el residuo se diluyó con agua y se ajustó a un con saturado se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre NaS04 y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 429 El Compuesto 430 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener Compuesto 428 utilizando yoduro de etilo en lugar de yoduro de NMR 400 d J J MS El Compuesto 553 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 429 utilizando en lugar de NMR 400 d MS El Compuesto 554 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto NMR 400 d MS I XXXV Compuesto 5S5 Compuesto 556 A una solución de en THF seco se agregó CDI La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la después se templó con se extrajo con la capa orgánica se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar rendimiento A una solución de 25 en DMF se agregó NaH dispersión en aceite a La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura después se agregó y después la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura La mezcla se vació en se extrajo con la capa orgánica se lavó con se secó sobre y se El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar rendimiento Se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto El Compuesto 555 se preparó mediante la hidrólisis ácida de NMR 400 d MS El Compuesto 556 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 558 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 429 con en acetona con la presencia de seguido por la desprotección del grupo protector TBDMS utilizando NMR 400 d MS P C j XXXV 6d Compuesto 562 Se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis de Se preparó 4d haciendo reaccionar con yoduro de etilo seguido por acoplamiento Suzuki utilizando el procedimiento estándar descrito en la síntesis de Se preparó haciendo reaccionar con utilizando el Método A como se describe en la El Compuesto 562 se obtuvo a partir de la hidrólisis de ácido de NMR 300 d MS El Compuesto 662 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 562 utilizando C1CH2C0C1 en lugar de CDI en la reacción con La reacción subsecuente con EtI se Después de la segunda reacción de acoplamiento se utilizó yoduro de metilo parra metilar el protón sobre el residuo antes de llevar a cabo la hidrólisis de NMR 400 d MS El Compuesto 663 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 562 utilizando en lugar de EtI en la reacción con y se utilizó en lugar de el grupo tritilo se retiró mediante HCl en solución de NMR 400 d MS i Compuesta 563 Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando en lugar de Se obtuvo haciendo reaccionar con siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto El Compuesto 563 se obtuvo mediante la metilación de seguido por Hidrólisis de H NMR 400 d Compuesto 564 El Compuesto 564 se preparó a partir de siguiendo el esquema sintético descrito 1H NMR d MS SEM Compuesto 567 El Compuesto 567 ssee preparó mediante el acoplamiento Suzuki de con protegida por SEM seguido por Hidrólisis de NMR 300 d J J MS Ejemplo 13 Síntesis de análogos de XXXVI1 A una solución de en se agregó K2C03 La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante la La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el producto Compuesto NMR 400 d s Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J Compuesto NMR 400 d MS Los análogos de pirazol se prepararon siguiendo el mismo procedimiento para obtener utilizando en lugar de Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS Los Compuestos 229 y 230 se prepararon siguiendo el Método 1 como se describe en el Ejemplo Compuesto NMR 400 d J 1 MS Compuesto H NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 222 se preparó siguiendo un procedimiento modificado del Método utilizando DMSO en lugar de DCM y no se utilizó el tamiz NMR 300 d MS Los Compuestos 223 y 224 se prepararon siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto Compuesto NMR 300 d MS Compuesto NMR 400 d s J s MS Los Compuestos 231 y 232 se prepararon siguiendo el Método 3 como se describe en el Ejemplo Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d MS El Compuesto 431 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando y K3P04 en lugar de y El grupo protector Boc se retiró subsecuentemente en Solución de a temperatura NMR 400 d MS Ejemplo 13 Síntesis 233 Una solución de en HCOOH se calentó a reflujo durante 2 después de enfriar a temperatura se agregó NaOH acuoso lentamente hasta que la mezcla fue Después se extrajo con EtOAc mi x las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre y se concentraron in vacuo para proporcionar rendimiento A una solución de en THF se agregó DHP La mezcla de reacción se agitó a durante la La mezcla de reacción se vació en agua y el acuoso se extrajo con EA x las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar crido rendimiento A una solución de en dioxano se agregó KOAc 7 g bajo protección de La mezcla de reacción se desgasificó con y después se calentó a reflujo durante la La mezcla de reacción se vació en agua y el acuoso se extrajo con EA mi x las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre y se concentraron in vacuo para proporcionar crudo rendimiento Se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis del Compuesto MS Se disolvió en una solución de 50 la mezcla se agitó durante la noche a temperatura la mezcla se concentró para producir la sal de hidrocloruro del Compuesto 233a rendimiento NMR 400 d MS El Compuesto 235 se preparó a partir del Compuesto 122 siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto NMR 400 d J Hz J Hz 2 J Ejemplo Síntesis del Compuesto 236 Compuesto 122 XXXVI Compuesto 236 A una mezcla agitada del Compuesto 122 y en tolueno se agregó La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a durante la La mezcla se concentró para retirar el se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar rendimiento Una mezcla de y en etanol se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 1 La mezcla se y se concentró para proporcionar el Compuesto 236 rendimiento NMR 400 d J MS Ejemplo Síntesis del Compuesto 238 i Compuesto 238 A una mezcla agitada de y K3P04 en dioxano se agregó bajo protección de La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno de nuevo y se agitó a durante la La mezcla se se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar rendimiento Una mezcla de en HBr acuoso 10 y HOAc se agitó a durante 12 Después de enfriar a temperatura la mezcla se vació en agua se neutralizó con y después se extrajo con mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in vacuo para proporcionar crudo rendimiento como un aceite amarillo MS El Compuesto 238 se preparó siguiendo el procedimiento general descrito en el Método 1 como un sólido amarillo claro rendimiento 1H NMR 400 d MS El Compuesto 237 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 238 utilizando ácido en lugar de y en lugar de NMR 400 d MS El Compuesto 239 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 238 utilizando ácido en lugar de como un sólido amarillo NMR 400 d J 2 J Ejemplo Síntesis del Compuesto 234 Se preparó siguiendo el esquema de síntesis descrito con la A una solución de en acetona se agregó el compuesto y La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se vació en agua se extrajo con EA x La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el producto El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 234 rendimiento como un sólido NMR 400 d J 6 MS El Compuesto 240 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 234 utilizando en lugar de y ácido en lugar de NMR 400 d MS Ejemplo 14 Síntesis del 243 Compuesto 243 Una solución de LDA M en 10 10 se agregó por goteo a una solución de 10 y 11 en THF a bajo La mezcla de reacción se agitó a durante 1 La reacción se templó con NH4C1 saturado acuoso y se extrajo con EA mi x la capa orgánica se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar rendimiento A una mezcla de y en dioxano se agregó bajo N2 a temperatura La mezcla se agitó a reflujo durante la La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con para proporcionar el Compuesto 243 rendimiento NMR 400 d 1 1 3 Compuesto A una mezcla agitada de ácido y K3P04 en DMF se agregó bajo protección de La mezcla de reacción se agitó a durante la La mezcla se se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x la capa orgánica se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró in el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto 241 rendimiento como un sólido NMR 400 d MS El Compuesto 242 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 241 utilizando ácido en lugar de ácido 1H NMR 400 d J MS El Compuesto 247 se preparó de acuerdo con el Método A una solución de en se agregó La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a mediante microondas durante 40 La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 247 como un sólido amarillo rendimiento 20 1H NMR 400 d El Compuesto 254 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando en lugar de y utilizando en lugar de como un sólido NMR 400 d J J MS El Compuesto 255 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 254 utilizando ácido y en lugar de K2C03 como un sólido NMR 400 d J J J El Compuesto 259 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 255 utilizando NMR 400 d J El Compuesto 251 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 255 utilizando NMR 400 d J J El Compuesto 244 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener haciendo reaccionar con ácido 1H NMR 400 d MS El Compuesto 245 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener haciendo reaccionar con NMR 400 d J J MS El Compuesto 246 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener haciendo reaccionar con NMR 400 d J J MS El Compuesto 249 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener haciendo reaccionar con NMR 400 d J J MS El Compuesto 250 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener haciendo reaccionar con 400 d J J MS El Compuesto 258 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando en lugar de y utilizando en lugar de como un sólido NMR 400 d J MS El Compuesto 260 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando en lugar de y utilizando en lugar de NMR 400 d J MS El Compuesto 432 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 243 utilizando y K3P04 en lugar de y NMR 400 d J Hz MS Ejemplo 14 Síntesis del Compuesto 248 Se cargó un matraz con 1 2 K3PO4 2 y 50 mi de se lavó con nitrógeno tres La mezcla se calentó a durante 8 El análisis LCMS mostró la reacción La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se diluyó con se extrajo con etil acetato mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar un aceite La recristalización a partir de EA proporcionó un sólido blanquecino rendimiento MS Se cargó un matraz con 1 2 cloroacetaldehído acuoso 10 y 20 mi de La mezcla se calentó a reflujo durante 18 El análisis LCMS mostró la reacción La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se diluyó con se extrajo con etil acetato mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar a un aceite La purificación mediante TLC de preparación proporcionó el Compuesto 248 como un sólido café rendimiento MS NMR 400 d J J J J El Compuesto 252 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 248 utilizando en lugar de MS NMR 300 d J Ejemplo Síntesis del Compuesto 256 y 257 Compuesto 256 Compuesto 257 A la solución de en 5 mi de NMP se agregó CuCN La mezcla se calentó a durante 3 La mezcla se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar rendimiento 80 como un sólido A la solución de 1 en 3 mi de DMF se agregó NaN3 2 y 2 La mezcla se calentó a bajo microondas durante 20 minutos y la mezcla se filtró a el filtrado se enfrió a temperatura la mezcla se filtró de El sólido residual se disolvió en se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla se concentró para proporcionar el Compuesto 253 rendimiento como un sólido NMR 400 d MS A la solución del Compuesto 253 en 2 mi de DMF se agregó CH3I y La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 La mezcla se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in el residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 256 rendimiento y el Compuesto 257 rendimiento NMR 400 d J J MS 1H NMR 400 d J MS Los Compuestos también se prepararon siguiendo el procedimiento general como se describe en la Compuesto NMR 400 d MS Compuesto MS NMR 400 d Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d MS Ejemplo 15 Análogos de piridona Los Compuestos se prepararon siguiendo el 1 en Ejemplo utilizando haciendo reaccionar con los ácidos borónicos Compuesto NMR 400 d J 1 J 1 MS Compuesto NMR 400 d J 1 1H J 1 MS Compuesto NMR 400 d J 1 J 1H J MS Compuesto NMR 400 d J J 1 J MS compuesto NMR 400 d J J 1 J MS Compuesto 1H NMR 400 d J J 10 MS Compuesto NMR 400 d J J J 10 MS Compuesto NMR 400 d J J 1 J 9 6 Hz MS 267 8 Compuesto NMR 400 d J J 1 J J J J 2H J MS Ejemplo 16 Análogos de piridona Los Compuestos 280 y 281 se prepararon siguiendo el Método 1 en Ejemplo haciendo reaccionar trifluorometil haciendo reaccionar con los ácidos borónicos Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J 9 2 07 s MS 296 9 Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto 1H 400 d J MS Compuesto 400 d J MS El Compuesto 279 se preparó siguiendo el Método 2 en Ejemplo haciendo reaccionar con NMR 400 d J J MS El Compuesto 282 se preparó siguiendo el Método 1 en Ejemplo haciendo reaccionar ona con ácido 1H NMR 300 d J J MS El Compuesto 283 se preparó siguiendo el Método 2 haciendo reaccionar con 1H NMR 300 d J MS El Compuesto 285 se preparó siguiendo los métodos generales descritos en la 1H NMR 400 d J J J MS Compuesto A una mezcla de 1 y etiniltrimetilsilano en DMF y TEA se agregó Cul y La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se agitó bajo N2 a durante la La mezcla de reacción se trabajó para proporcionar un producto intermedio rendimiento que se mezcló con TBAF en se agitó a temperatura ambiente durante 3 La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para producir el Compuesto 287 rendimiento NMR 400 d J 1 J MS Ejemplo 17 Análogos de piridona Los Compuestos 288 a 331 se prepararon siguiendo los procedimientos similares descritos en la presente en el Método a C y el Método 1 a Compuesto NMR 400 d J J J J J MS Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto H NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto 1H NMR 400 d J J J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 300 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto 400 d J MS Compuesto 400 d 1 J 1 MS Compuesto 400 d J MS Compuesto 400 d J MS Compuesto 400 d J MS Compuesto 400 d J J J J J MS Compuesto 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto H NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS z Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto 1H NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto 1H NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J J J MS Compuesto NMR 400 d J J MS Ejemplo 18 Análogos de Los Compuestos y se prepararon de acuerdo con el procedimiento A una solución de análogo de pirfenidona en tolueno se agregó reactivo Lawesson La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con éter de para proporcionar los análogos de tiona Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 300 d J 1 J MS Compuesto NMR 300 d J 1 J 1 J 2 J MS Compuesto NMR 300 d J J J MS Compuesto NMR 300 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 300 d J MS Compuesto NMR 300 d J J J J MS Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J J J J J J J MS Compuesto NMR 400 d J J J J MS Ejemplo 19 Análogos de Sustituidos Los Compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento similar en el Esquema Método Compuesto 1H NMR 400 d J MS Compuesto 1H NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J J MS El Compuesto 347 se preparó siguiendo el procedimiento sintético similar para obtener el Compuesto NMR 400 d J J J MS El Compuesto 348 se preparó siguiendo el procedimiento similar en el Esquema Método excepto que el intermediario de la primera etapa se formó haciendo reaccionar imidazol con en DMSO con la presencia de y un tamiz molecular NMR d J MS Ejemplo 20 Análogos de Sustituidos A una solución de NaOMe 98 en MeOH se agregó 49 en La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la La solución se se templó con agua se extrajo con PE La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar rendimiento como un sólido Se preparó siguiendo el procedimiento similar en el Método 1 para obtener NMR 300 d MS Los Compuestos 351 y 353 se prepararon haciendo reaccionar con el ácido o éster borónico relevante siguiendo el procedimiento similar al descrito en el Método Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 300 d MS Compuesto NMR 300 d MS Compuesto A una mezcla de 1 en 12 de se agregó ácido 2 y 3 La mezcla se desgasificó mediante N2 tres veces y después se agregó El recipiente de reacción se selló y se calentó en microondas a durante 1 Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con EA se lavó con agua y se secó sobre anhidro y se El residuo resultante se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 350 rendimiento como un sólido NMR 400 d J MS El Compuesto 352 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 350 utilizando en lugar de ácido como un sólido NMR 400 d Ejemplo 21 Análogos de pirfenidona con núcleo heterocíclico El Compuesto 354 se preparó siguiendo el procedimiento similar al descrito en el Método 1 haciendo reaccionar con ácido fenil NMR 400 d MS Los Compuestos 355 y 356 se prepararon siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema XXVII y Método A utilizando en lugar de y en lugar de Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d J J J MS El Compuesto 357 ssee preparó siguiendo el procedimiento general descrito en el Esquema XXVIII y el Método A utilizando en lugar de y en lugar de NMR 400 d J J J 2 J 2 El Compuesto 358 se preparó siguiendo el procedimiento general descrito en el Método 1 haciendo reaccionar con ácido fenil NMR 400 d MS Los Compuestos 359 y 360 se prepararon siguiendo el procedimiento general descrito en el Método 1 haciendo reaccionar con el ácido borónico Compuesto NMR 300 d J J J MS Compuesto NMR 300 d J J 2 MS El Compuesto 361 se preparó siguiendo el procedimiento general descrito en el Método A haciendo reaccionar con NMR 400 d J J MS Los Compuestos 362 y 363 se prepararon de manera similar comenzando con Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J J MS El Compuesto 364 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 355 utilizando ácido en lugar de ácido fenil NMR 400 d MS Compuesto A una solución de en THF seco se agregó una solución de NaBH4 en 20 i de MeOH por goteo a La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla se concentró para retirar el el residuo se purificó mediante SFC para proporcionar y el Compuesto 365 rendimiento como un sólido NMR 400 d MS Ejemplo 22 Análogos de Sustituidos Compuesto A una mezcla agitada de y en 10 mi de dioxano anhidro se agregó M en bajo protección de La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la Después de enfriar a temperatura la mezcla se se El residuo resultante se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante TLC de preparación para producir el Compuesto 366 rendimiento como un sólido NMR 400 d MS El Compuesto 367 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 366 utilizando en lugar de 400 d MS El Compuesto 368 se preparó siguiendo el procedimiento similar al descrito en el Método 1 haciendo reaccionar con ácido como un sólido NMR 400 d MS Ejemplo 23 Análogos de Sustituido A una mezcla de y K2C03 en se agregó La mezcla de reacción se desgasificó purgando con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante la Después de completar la la mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con agua y se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice a para proporcionar Los Compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento general tratado Compuesto NMR 400 d J 1 J 1 J 1 J Compuesto NMR 400 d J 2 J 2 J 1 Compuesto NMR 400 d J 1 Compuesto NMR 400 d J 1 J 1 Compuesto NMR 400 d J Compuesto NMR 400 d J 2 J 1 Compuesto NMR 400 d J Compuesto NMR 400 d J J J MS Compuesto NMR 400 d J 2 J El Compuesto 627 se obtuvo a partir del áster borónico protegido correspondiente siguiendo el procedimiento general descrito en el Método NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d 7 87 s 7 57 s 7 55 7 3 81 s 2 s MS 324 Compuesto A una solución de en CH3CN se agregó cloruro de bencilo La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante la La mezcla se enfrió a temperatura se diluyó con se extrajo con EtOAc x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar el Compuesto 385 rendimiento NMR 400 d J J MS El Compuesto 388 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 385 utilizando yoduro de isopropilo en lugar de cloruro de NMR 400 d J J MS Compuesto A una mezcla agitada de yodobenceno y en DMF se agregó Cul La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y después se calentó a bajo microondas durante 2 La mezcla se diluyó con se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre y se concentró in El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice EA para proporcionar el Compuesto 389 rendimiento NMR 400 d J 7 7 6 76 J 8 0 Hz MS 314 XI V 1 XLV 6 Los Compuestos 381 387 y 390 se prepararon siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando en lugar de Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto H NMR 400 d J Compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J J J J J MS Compuesto NMR 400 d J MS El Compuesto 380 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando en lugar de y utilizando en lugar de NMR 400 d MS Procedimiento adicional de desprotección A una solución de en MeOH se agregó una solución de en dioxano el volumen fue dos veces el de La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 Después de completar la la mezcla se concentró in El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para producir La preparación de los Compuestos y 386 siguió el procedimiento de desprotección Compuesto NMR 400 d J J J J J Compuesto NMR 400 d J J Compuesto NMR 400 d J Compuesto NMR 400 d J J El Compuesto 391 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 238 utilizando en lugar de NMR 400 d J MS Los Compuestos se prepararon siguiendo el Esquema XLV utilizando o como y o como Compuesto NMR 400 d J J MS compuesto NMR 400 d J MS Compuesto NMR 400 d J MS Ejemplo 24 Análogos de sustituido Se preparó siguiendo el procedimiento general descrito en el Método MS Una mezcla de y en etanol se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante la La mezcla se y se concentró el filtrado para proporcionar rendimiento MS A una solución de en se agregó con agitación a Después se agregó por goteo cloroformato de etilo La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 La reacción se evaporó hasta El residuo se diluyó con agua se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre anhidro y se El crudo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 416 rendimiento como un sólido 1H NMR 400 d J J J MS Compuesto A la solución de en Py se agregó cloruro dimetilcarbámico La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La reacción se dividió entre EA y H2 La capa orgánica se se lavó con HCl acuoso y se secó sobre Na2S04 anhidro y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 417 rendimiento NMR 400 d J J J MS Compuesto A la solución de en Py se agregó cloruro metilcarbámico La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La reacción se dividió entre EA y La capa orgánica se se lavó con acuoso y se secó sobre anhidro y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 419 rendimiento NMR 400 d J J MS Se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener utilizando ácido en lugar de MS Compuesto A la solución de en DCM se agregó TMSNCO La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la El LCMS mostró la reacción La mezcla se filtró y se El residuo se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el Compuesto 418 rendimiento NMR 400 d MS El Compuesto 560 se preparó haciendo reaccionar con isocianatoetano en DCM a temperatura ambiente durante la NMR 400 d El Compuesto 561 se preparó haciendo reaccionar con en DCM a temperatura ambiente durante la NMR 400 d También se prepararon compuestos adicionales como se describen en la Tabla Los expertos en la téenica serán capaces de reconocer las modificaciones de las síntesis descritas y de visualizar las rutas basados en las descripciones en la Compuesto NMR 400 d MS Compuesto NMR 400 d J J MS Compuesto NMR 400 d MS Ejemplo 25 Análogos de Sustituido l 709 A una mezcla de 50 1 en DMF se agregó 75 80 y Nal La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas bajo Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con y se extrajo con La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se Se evaporó el EA para permitir la precipitación del El sólido se y la masa del filtro se lavó con PE para proporcionar el puro como un sólido El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea de columna para proporcionar el como un sólido La mezcla de 31 1 y polvo de hierro reductivo 93 3 en 80 mi de EtOH al se calentó a se agregó por goteo concentrado 4 después la mezcla se sometió a reflujo durante 4 Después la mezcla se enfrió a temperatura se la masa del filtro se lavó con el filtrado se lavó con se secó sobre y se concentró para proporcionar rendimiento crudo La mezcla de 1 cloroetanol 300 y 2 en DMF se agitó a durante 28 Después de enfriar la mezcla a temperatura se diluyó con y se extrajo con el filtrado se concentró y el residuo se purificó para proporcionar 36 como un sólido La mezcla de 6 1 SOCl2 9 y Et3N 9 en DCM se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas bajo La reacción se templó después con se extrajo con el filtrado se concentró y el residuo se purificó para producir como un sólido La mezcla de 1 3 y Nal cantidad en CH3CN se sometió a reflujo durante 16 horas bajo Después el solvente se retiró y el residuo resultante se purificó para proporcionar el Compuesto 709 como una sustancia coloidal NMR 400 d J J J J J MS Ejemplo 26 Análisis Análisis del efecyp inhibitorio en la producción de inducida por Se sembraron fibroblastos pulmón y dérmicos humanos 3T3 en placas de 96 pozos a y se agotaron de suero durante Después del intercambio del los Compuestos disueltos serialmente en DMSO se agregaron a las Después de una breve incubación de se agregaron estimulantes LPA seguido por una incubación adicional durante El medio se cosechó después y se almacenó congelado en formato de placas para la determinación posterior de mediante Se realizaron mediciones de toxicidad utilizando el equipo ATPlite La se cuantificó utilizando un equipo para ELISA La cantidad de producida en los pozos de análisis se calculó utilizando el estándar de La capacidad de un compuesto para inhibir la producción de se analiza típicamente ajustando las curvas de respuesta a la dosis a una función logística de 4 parámetros para obtener un valor De manera similar se reportó una medición de la citotoxicidad a partir del mismo experimento utilizando los datos del Datos del análisis para los Compuestos Los Compuestos de algunas modalidades se prepararon de acuerdo con los métodos sintéticos descritos en la presente y los datos de análisis obtenidos para la contra Los datos del análisis obtenidos se presentan en la Tabla 2 en la cual menor que 50 B mayor que o igual a 50 mM y menor que o igual a 200 y C mayor que 200 TABLA 2 Ejemplo 27 Análisis de proliferación celular Análisis del efecto inhibitorio en la proliferación celular de Los fibroblastos pulmón y dérmicos humanos se colocaron en placas de 96 pozos y se agotaron en suero durante 24 a 48 Los medios se intercambiaron después por medios que contienen estimulantes suero y se cultivaron durante horas antes de la adición de Después de cultivar durante otras 8 las células se lavaron con PBS y se analizó la cantidad de BrdU incorporada a las células mediante absorbencia a 450 nm utilizando el sistema ELISA de proliferación celular Amersham LIFE La diferencia entre la cantidad de BrdU incorporada en el pozo adicionado con estimulante y la cantidad de BrdU incorporada en el pozo que no contenía estimulante representó la cantidad de incorporación de BrdU acelerada por el El incremento de la incorporación de BrdU sin la adición de los compuestos de prueba se estableció como el y se determinó la concentración del compuesto con de inhibición en el incremento de la incorporación de BrdU Se agregaron los compuestos de prueba de 0 a 30 minutos antes de la adición del Datos del Análisis para los Compuestos Los compuestos de algunas modalidades se prepararon de acuerdo con los métodos sintéticos descritos en la presente y los datos del análisis obtenidos para la IC50 para la inhibición de Los datos del análisis obtenidos se presentan en la Tabla 3 en la cual menor que 50 B mayor que o igual a 50 mM y menor que o igual a 200 y C mayor que 200 Tabla 3 Aunque la descripción se ha ilustrado y descrito en detalle en la descripción tal ilustración y descripción deben considerarse ilustrativas o ejemplares y no La descripción no se limita a las modalidades Las variaciones a las modalidades descritas pueden entenderse y efectuarse por los expertos en la téenica en la práctica de la descripción a partir del estudio de los la descripción y las reivindicaciones Todas las referencias citadas en la presente se incorporan mediante la referencia en su En la medida en que las publicaciones y las patentes o solicitudes de patente incorporadas mediante la referencia contradigan la descripción contenida en la la especificación pretende sustituir tomar precedencia sobre cualquier material contradictorio A menos que se defina de otra debe darse a todos los términos los términos técnicos y su significado ordinario y común para la persona de experiencia ordinaria en la y no deben limitarse a un significado especial o individualizado a menos que se defina así expresamente en la Debe notarse que no debe considerarse que el uso de terminología particular al describir ciertas características o aspectos de la descripción implique que la terminología se redefine en la presente para restringirse a la inclusión de alguna característica específica de los rasgos o aspectos de la descripción con la cual se asocia esa Cuando se proporciona un rango de se entiende que el límite superior e y cada valor intermedio entre el límite superior e inferior del se encuentra abarcado dentro de las Los términos y frases utilizados en esta y sus especialmente en las reivindicaciones deben interpretarse abiertos y opuestos a a menos que se defina expresamente de otra Como ejemplos de lo el término debe entenderse como sin pero sin limitarse o lo el término como se utiliza en la presente es sinónimo de o y es inclusivo y abierto y no excluye elementos o etapas del método no el término debe interpretarse como tiene al el término debe interpretarse como pero no se limita El término se utiliza para proporcionar casos ejemplares del concepto no una lista exhaustiva o limitante de los los adjetivos tales como y términos de significado similar no deben interpretarse como limitantes del concepto descrito a un período de tiempo dado ni a un concepto disponible según un tiempo sino deben leerse abarcando las teenologías normales o estándar que puedan estar disponibles o sean conocidas actualmente o en cualquier momento en el y no debe entenderse que el uso de términos tales como o y palabras de significado similar implican que ciertas características son esenciales o incluso importantes para la estructura o la función de la sino simplemente destinados a destacar características alternativas o adicionales que pueden utilizarse o no en una modalidad particular de la De manera un grupo de conceptos vinculados con la conjunción no debe leerse como requisito de que todos y cada uno de estos conceptos se encuentre presente en la sino más bien debe leerse como a menos que se defina expresamente de otra De manera un grupo de conceptos vinculados con la conjunción no debe leerse como requisito de exclusividad mutua entre ese sino más bien debe leerse como a menos que se defina expresamente de otra Con respecto al uso de sustancialmente cualquier término en plural singular en la los expertos en la pueden trasladarse del plural al singular del singular al plural según sea apropiado al contexto la Las diversas permutaciones de pueden exponerse expresamente en la presente por El artículo indefinido o no excluye una Un solo procesador u otra unidad puede cumplir las funciones de diversos elementos citados en las El solo hecho de que se citen ciertas medidas en reivindicaciones dependientes mutuamente no indica que no pueda utilizarse en ventaja una combinación de estas Cualquier signo de referencia en las reivindicaciones no debe interpretarse como limitante del Se entenderá además por los expertos en la técnica que si se pretende un número específico de una cita de reivindicación tal pretensión se citará explícitamente en la y en ausencia de tal cita no se encuentran presente tal Por como auxiliar para el las siguientes reivindicaciones anexas pueden contener el uso de las frases de introducción menos y o para introducir las citas de Sin no debe interpretarse que el uso de tales frases implique que la introducción de una cita de mediante los artículos indefinidos o limite algunas reivindicación particular que contenga tal cita de reivindicación introducida a las modalidades que contienen solamente una de tales incluso cuando la misma reivindicación incluya las frases de introducción o o menos y artículos indefinidos tales como o debe interpretarse típicamente que significan menos o o lo mismo aplica para el uso de los artículos definidos utilizados para introducir las citas de incluso si se cita explícitamente un número específico de citas de reivindicación los expertos en la téenica reconocerán que típicamente debe interpretarse que tales citas significan al menos el número citado la sola cita de sin otros significa típicamente al menos dos o dos o más en aquellos casos en donde se utiliza una convención análoga a menos uno de y en general tal construcción pretende el sentido en que el experto en la técnica extendería la convención sistema que tiene al menos uno de B y pero sin sistemas que tienen solo solo solo A y B A y C B y C juntos B y C En aquellos casos en donde se utiliza una convención análoga a menos uno de B o en general tal construcción pretende el sentido en que el experto en la téenica entendería la convención sistema que tiene al menos uno de o pero sin sistemas que tienen solo solo solo A y B A y C B y C juntos B y C Se entenderá además por los expertos en la técnica que debe entenderse que virtualmente cualquier palabra frase disyuntiva que presente dos o más términos ya sea en la las o los contempla las posibilidades de incluir uno de los cualquiera de los o ambos Por se entenderá que la frase o incluye las posibilidades de o y y Se entenderá que todos los números que expresan cantidades de condiciones de reacción y así sucesivamente en la especificación se modifican en todos los casos por el término Por a menos que se indique lo los parámetros numéricos expuestos en la presente son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca Cuando y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de cualquier reivindicación en cualquier solicitud que reivindique prioridad para la presente cada parámetro numérico debe interpretarse a la luz del número de dígitos significativos y los procedimientos de rondas aunque lo anterior se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad y es aparente para los expertos en la téenica que pueden llevarse a la práctica ciertos cambios y En la y los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención a las modalidades y ejemplos específicos descritos en la sino más bien cubriendo también todas las modificaciones y alternativas que conllevan el alcance y espíritu real de la insufficientOCRQuality

Claims (300)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I): (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -C(O)R8, -S02Rls, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, carbocielilo C3-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R4, y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4; R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SRs, -NRSR7, y -C(O)R°; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, -(CH2)n~(heteroarilo de 5 a 10 miembros) (CH2)n-(carbociclilo C3-i0), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -S02R16, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_ 6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 gemínales juntos son oxo; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-s opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterocielilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido, alquenilo C2- 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, y -C(O)OR5; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2- 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(0)R8, y -C(0)OR5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio Ci-e opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3_i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, -0R5, -NR14R15, -C(0)R8, -S02R16, -CN, y -NO2; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 gemínales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo Ci_s opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -O-(CH2)n-alcoxi Ci-8, -C(O)R8, y alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido,- cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, y -C(O)Recada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C3-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -OR5; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un entero de 0 a 4; y los enlaces representados por una línea sólida y una punteada se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace doble, siempre que cuando R3 es H, entonces R1 se seleccione de arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4; cuando R3 es un fenilo; R2 es OR5 o NR6R7; entonces R1 no es triazolilo; cuando R3 es 4-metil fenilo, R2 es morfolinilo, y Z es O; entonces R1 no es metilo; y cuando R3 es 4-metil fenilo, R2 es -N(CH3)2, Z es 0; entonces R1 no es metilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno , -OR5 , -NR6R7 , y -C (0) R8 ; R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)n-(carbocielilo C3-io), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-a opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -S02R16, y - N02; y cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es un arilo CS-io opcionalmente sustituido con uno o más R4.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R1 es un pirazolilo o 1-metil pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, o alquilo Cx-5 opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R4 es fluoro.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R4 es metilo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es halógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R2 se selecciona de bromo o cloro.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es -CN.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es -ORs.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-e opcionalmente sustituido, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterocielilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R5 es hidrógeno.
16. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R5 es alquilo Ci-S opcionalmente sustituido.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R5 es metilo o etilo sustituido por halógeno.
18. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R5 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más R11.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R11.
20. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R5 es aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde R5 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más R11.
22. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R5 es alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R5 se selecciona de -(CH2)2OCH3, -(CH2)20C3H7 o (CH2)20(CH2)0CH3.
24. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R5 es -(CH2)n-(heterociclilo de 5 o 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10
25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde R es (CH2)n-N opcionalmente sustituido con uno o más R10.
26. El compuesto de la reivindicación 24, en donde R5 se selecciona de - - cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R10.
27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es -NRSR7.
28. El compuesto de la reivindicación 27, en donde cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-e, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, o -C(O)0R5.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R6 es hidrógeno o alquilo Ci-6.
30. El compuesto de la reivindicación 28 o 29, en donde R7 es hidrógeno.
31. El compuesto de la reivindicación 28 o 29, en donde R7 es alquilo Ci-6.
32. El compuesto de la reivindicación 28 o 29, en donde R7 es arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más
33. El compuesto de la reivindicación 32, en donde R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R11.
34. El compuesto de la reivindicación 32, en donde R7 es fenilo no sustituido.
35. El compuesto de la reivindicación 28 o 29, en donde R7 es aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11.
36. El compuesto de la reivindicación 35, en donde R7 es bencilo o -(CH2)2Ph, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R11.
37. El compuesto de la reivindicación 35, en donde R7 es bencilo no sustituido o -(CH2)2Ph no sustituido.
38. El compuesto de la reivindicación 28 o 29, en donde R7 es (heteroarilo de 6 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11.
39. El compuesto de la reivindicación 38, en donde R7 es -CH2-piridilo, -CH2-pirazinilo, o -CH2-pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R11.
40. El compuesto de la reivindicación 38, en donde R7 es -CH2-piridilo, -CH2-pirazinilo o - CH2-pirimidinilo, cada uno no sustituido.
41. El compuesto de la reivindicación 28 o 29, en donde R7 es -C(O)R8.
42. El compuesto de la reivindicación 41, en donde R8 se selecciona de alquilo 01-6, arilo C6-i0, o -NR12R13.
43. El compuesto de la reivindicación 42, en donde R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o fenilo.
44. El compuesto de la reivindicación 42, en donde R8 es -NR12R13.
45. El compuesto de la reivindicación 44, en donde cada R12 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci_6, o bencilo.
46. El compuesto de la reivindicación 28 o 29, en donde R7 es -C(O)0R5.
47. El compuesto de la reivindicación 46, en donde R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_6, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, o aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11.
48. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R5 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, butilo.
49. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R5 se selecciona de fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R11.
50. El compuesto de la reivindicación 27, en donde Re y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10.
51. El compuesto de la reivindicación 50, en donde el heterocielilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al I I I cual se encuentran unidos se selecciona de .J*, , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R10.
52. El compuesto de la reivindicación 50 o 51, en donde el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos se encuentra no sustituido.
53. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, en donde R10 es alquilo Ci-6.
54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, en donde dos R10 gemínales juntos son 0X0.
55. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es -SR5.
56. El compuesto de la reivindicación 55, en donde R5 es arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11.
57. El compuesto de la reivindicación 55 o 56, en donde R5 es fenilo opcionalmente sustituido.
58. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es -C(O)R8.
59. El compuesto de la reivindicación 58, en donde R8 se selecciona de -NR12R13.
60. El compuesto de la reivindicación 59, en donde cada R12 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-s opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, o aralquilo C7_14 opcionalmente sustituido con uno o más R11.
61. El compuesto de la reivindicación 60, en donde cada R12 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más R11.
62. El compuesto de la reivindicación 61, en donde el fenilo o bencilo se encuentra no sustituido.
63. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es -C(O)0R5.
64. El compuesto de la reivindicación 63, en donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-6.
65. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, en donde cada R11 se selecciona independientemente de -CN, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, -O-(CH2)n-alcoxi Ci-b, o -C(0) NR12R13·
66. El compuesto de la reivindicación 65, en donde R11 se selecciona de -CN, -Cl, -F, -CH3, -0CH3, -OC2H5, -CF3, -0CF3/ -O-(CH2)2-OCH3, O -C(O)NH2.
67. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 66, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9.
68. El compuesto de la reivindicación 67, en donde R9 se selecciona de hidroxi, halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, -OR5, o -NR14R15.
69. El compuesto de la reivindicación 68, en donde R9 se selecciona de hidroxi, fluoro, cloro, metilo, etilo, o trifluorometilo.
70. El compuesto de la reivindicación 68, en donde R9 es -OR5.
71. El compuesto de la reivindicación 70, en donde R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_6, alquilo Cx-6 sustituido por halo, o alcoxialquilo C2-8.
72. El compuesto de la reivindicación 71, en donde R5 se selecciona de trifluorometilo, etilo o -(CH2)2OCH3.
73. El compuesto de la reivindicación 68, en donde R9 es -NH-C(0)R8.
74. El compuesto de la reivindicación 73, en donde R9 se selecciona de -NH-C(O)-alquilo Ci-6, o -NH-C(O)-N¾ .
75. El compuesto de las reivindicaciones 67, en donde R3 se encuentra no sustituido.
76. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 66, en donde R3 es hidrógeno.
77. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75, en donde Z es oxígeno.
78. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde los enlaces representados por una línea sólida y una punteada son enlaces dobles.
79. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 85-162, 401-414, 523, 550, 551, 664 y 696-707 de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
80. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -(CH2)n-(arilo Ce-io) -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)n-(carbocielilo C3-i0), y -(CH2)n- (heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9; Y se selecciona de N y CR4; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, S02R16, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, carbocielilo C3_7 opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido,- cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio Ci_6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-s opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -S02R16, -CN, y -NO2,· R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_i0 opcionalmente sustituido, y -C(O)R8,- R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, y -C(O)Recada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo 0c_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-s opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterocielilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, y alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 gemínales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido,- cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -OR5; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un entero de 0 a 4; y los enlaces representados por una línea sólida y una punteada se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace doble.
81. El compuesto de la reivindicación 80, en donde si R3 es hidrógeno, entonces y los dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado de heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocielilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
82. El compuesto de la reivindicación 80, en donde la fórmula (II) también se representa por la fórmula (lia): I (Ha) R3 se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)n-(arilo C6-io), -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)n-(carbociclilo C3_i0), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9; y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio 0c_6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-a opcionalmente sustituido, carbocielilo C3_x0 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, -0R5, -NR14R15, -C(O)R8, -S02R16, y -NO2.
83. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 a 82, en donde R2 se selecciona de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido.
84. El compuesto de la reivindicación 83, en donde R2 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, o trifluorometilo.
85. El compuesto de la reivindicación 84, en donde R2 es metilo.
86. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80, 81, y 83 a 85, en donde R3 es hidrógeno.
87. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 a 85, en donde R3 se selecciona de -(C¾) n-(arilo C6-i0), opcionalmente sustituido con uno o más R9.
88. El compuesto de la reivindicación 87, en donde R3 es -(CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9.
89. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 y 82 a 85, en donde R3 se selecciona de - (CH2)n-(heterociclilo de 9 miembros), opcionalmente sustituido con uno o más R .
90. El compuesto de la reivindicación 89, en donde RJ se selecciona , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9.
91. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 y 82 a 85, en donde R3 se selecciona de -(CH2)n-(heterocielilo de 10 miembros), opcionalmente sustituido con uno o más R9.
92. El compuesto de la reivindicación 91, en donde RJ se selecciona , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9.
93. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 92, en donde n es 0.
94. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 a 93, en donde cada R9 se selecciona independientemente de ciano, halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15 o -C(O)R8.
95. El compuesto de la reivindicación 94, en donde R9 se selecciona de metilo, etilo, propil isopropilo, trifluorometilo.
96. El compuesto de la reivindicación 94, en donde R9 se selecciona de fluoro o cloro.
97. El compuesto de la reivindicación 94, en donde R9 es -OR5, y en donde R5 se selecciona de alquilo 0c_6 opcionalmente sustituido.
98. El compuesto de la reivindicación 94 o 97, en donde R5 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo o trifluorometilo.
99. El compuesto de la reivindicación 94, en donde R9 es -NR14R15, y en donde cada R14 y R15 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6 o -C(O)R8.
100. El compuesto de la reivindicación 99, en donde R8 se selecciona de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, -OR5 o -NR12R13.
101. El compuesto de la reivindicación 100, en donde cada R12 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo Ci-6.
102. El compuesto de la reivindicación 100, en donde R5 se selecciona de hidrógeno o alquilo Ci_6.
103. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 94 y 99 a 101, en donde cada R14 y R15 se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, -C(O)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH3)2,-C(0)0H O -C(0)OEt.
104. El compuesto de la reivindicación 94, en donde R9 es -C(O)R8.
105. El compuesto de la reivindicación 94 o 104, en donde R8 se selecciona de alquilo Ci opcionalmente sustituido o -NR12R13.
106. El compuesto de la reivindicación 105, en donde cada uno de R12 o R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo Ci-6.
107. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 87 a 93, en donde R3 se encuentra no sustituido.
108. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 a 107, en donde todos los Y son CR4
109. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 a 107, en donde al menos un Y en
110. El compuesto de la reivindicación 109, en donde se selecciona , cada uno opcionalmente sustituido con uno a cuatro R4.
111. El compuesto de la reivindicación 109, en donde dos de Y en son N .
112. El compuesto de la reivindicación 111, en o , cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R4.
113. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 a 112, en donde R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11.
114. El compuesto de la reivindicación 113, en donde R4 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o tiazolilo.
115. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 a 112, en donde dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado de heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocielilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
116. El compuesto de la reivindicación 115, en donde el heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se selecciona de i en donde cada R 17 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_ i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, o alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido.
117. El compuesto de la reivindicación 116, en donde R17 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, -(CH2)2OH o -(CH2)2OCH3.
118. El compuesto de la reivindicación 115, en donde el heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se selecciona de donde cada R18 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, o alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido.
119. El compuesto de la reivindicación 118, en donde R18 se selecciona de hidrógeno o metilo.
120. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 115 a 119, en donde el sustituyente en el heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocielilo de 5 o 6 miembros formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se selecciona de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, oxo o halógeno.
121. El compuesto de la reivindicación 120, en donde el sustituyente en el heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos se selecciona de metilo, fluoro, u oxo.
122. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80 a 121, en donde Z es oxígeno.
123. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 80, 81 y 83 a 122, en donde los enlaces representados por una línea sólida y una punteada son enlaces dobles, siempre que cuando el heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran · unidos se selecciona uno de los enlaces representados por una línea sólida y una punteada en es un enlace único.
124. El compuesto de la reivindicación 80, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 163-216, 241-243, 245, 246, 248-252, 254, 255, 258-261, 263, 415-430, 552-561, 566 y 629 de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
125. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III): (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de bromo, cloro, fluoro, -CN, -C(O)R8, -S02R16, alquilo Ci_s opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquinilo C-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, carbocielilo C3_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R4, y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y heterocielilo de 3 a 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9; el anillo A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, carbociclilo C3-7, y heterociclilo de 3 a 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -S02R16, alquilo Ci-s opcionalmente sustituido, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_ 6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 gemínales juntos son oxo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio Ci-S opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2_8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, -0R5, -NR14R15, -C(O)R8, -S02R16, -CN, y -NO2; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo Ce_i0 opcionalmente sustituido, y -C(O)Recada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_s opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-;L opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11,- cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-s opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterocielilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 gemínales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido; cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_s opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C3-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un entero de 0 a 4; y los enlaces representados por una línea sólida y una punteada se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace doble, siempre que cuando R3 es hidrógeno, entonces R1 se seleccione de arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4; cuando R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9, y Z es O; entonces el anillo A no pueda ser fenilo opcionalmente sustituido; cuando el anillo A se seleccione de ciclopentenilo, pirrolilo opcionalmente sustituido o dihidropirrolidinilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9, y Z es O; entonces R1 no es bromo, cloro, fluoro, 3-metoxi fenilo o 3,5-dimetoxi fenilo; cuando el anillo A es piridilo, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, y Z es O; entonces n en R3 es cero y R3 no es fenilo sustituido por halógeno; cuando el anillo A es pirimidilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo o bencilo, y Z es O; entonces R1 no es metilo o bencilo; cuando el anillo A es furanilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9, y Z es O; entonces R1 no es fluoro; cuando el anillo A es pirrolilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9, y Z es 0; entonces R1 no es metilo; cuando el anillo A es tetrahidrofuranilo, R3 es fenilo, y Z es 0; entonces R1 no es metilo o fenilo; y cuando el anillo A es piradizinilo, R3 es 4-NO2-fenilo, y Z es O; entonces R1 no es metilo.
126. El compuesto de la reivindicación 125, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y heterocielilo de 3 a 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9; y cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo 0c_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio Ci-e opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, -0R5, -NR14R15, -C(O)R8, -S02R16, y -N02.
127. El compuesto de la reivindicación 125, en donde R1 se selecciona de bromo, cloro, fluoro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4.
128. El compuesto de la reivindicación 127, en donde R1 es bromo o fluoro.
129. El compuesto de la reivindicación 127, en donde R1 es metilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
130. El compuesto de la reivindicación 127, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
131. El compuesto de la reivindicación 127, en donde R1 es piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
132. El compuesto de la reivindicación 127, en donde R1 es pirazolilo o 1-metil pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
133. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 125 a 132, en donde R3 es hidrógeno.
134. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 125 a 132, en donde R3 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9.
135. El compuesto de la reivindicación 134, en donde R3 se encuentra no sustituido.
136. El compuesto de la reivindicación 134, en donde R9 se selecciona de ciano, halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, o alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido.
137. El compuesto de la reivindicación 136, en donde R9 se selecciona de ciano, fluoro, cloro, metilo, etilo, etoxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o difluorometoxi.
138. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 125 a 137, en donde el anillo A se selecciona de carbocielilo C3_10, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterociclilo de 5 miembros o heterociclilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
139. El compuesto de la reivindicación 138, en donde el anillo A se selecciona de - I I - ' I , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; y en donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-e opcionalmente sustituido, C-carboxi opcionalmente sustituido, acilo, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, o aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11.
140. El compuesto de la reivindicación 139, en donde el anillo A se selecciona 7 · -- da uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
141. El compuesto de la reivindicación 139 o 140, en donde el anillo A se selecciona de cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
142. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 139 a 141, en donde R17 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, -(CH2)2F, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC2H5, -(CH2)2OC3H7, -C(O)O-t-Bu, -C(O)CH3 O bencilo.
143. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 125 a 142, en· donde R4 se selecciona de halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, o aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, o dos R4 gemínales juntos son oxo.
144. El compuesto de la reivindicación 143, en donde R4 se selecciona de fluoro, metilo, trifluorometilo, -(CH2)2OH, bencilo, o dos R4 gemínales juntos son oxo.
145. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 138 a 142, en donde el anillo A se encuentra no sustituido.
146. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 125 a 145, en donde Z es oxígeno.
147. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 125 a 146, en donde los enlaces representados por una línea sólida y una punteada son enlaces dobles, siempre que cuando el anillo A es R17 R 3117 de los enlaces representados por una línea sólida y una punteada es un enlace único.
148. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 125, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 29-63, 392-400, 568, 569, 571-574, 576-584, 586-608, 611-626, 631, 634-638, 640,642-655, 657-661, 665, y 669-695 de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
149. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IV): (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, arilo C6_10 opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, carbocielilo C3-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R4, y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, -CN, OR5, -NR6R7, y -C(O)R8, o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, carbocielilo C3_7, y heterociclilo de 3 a 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2_8 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10, y -(CH2)n-(arilo Ce-i0) opcionalmente sustituido con uno o más R11; Rs se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_ 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, y -C(O)OR5; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2- 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(0)R8, y -C(0)0R5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -NR12R13, y -OR5; cada Y es independientemente N o CR9; \ cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2_s opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_ 6 opcionalmente sustituido, y -NR14R15, o independientemente dos R9 adyacentes junto con los átomos de anillo a los cuales se encuentran unidos forman un heterociclilo fusionado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo fusionado de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, y alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo C1-e opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-i0 opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo CG-io opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; Z se selecciona de oxígeno y azufre; n es un entero de 0 a 4; m es un entero de 1 a 4; y los enlaces representados por una línea sólida y una punteada se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace doble.
150. El compuesto de la reivindicación 149, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4.
151. El compuesto de la reivindicación 150, en donde R1 se selecciona de metilo, fenilo, pirazolilo, o 1-metil pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
152. El compuesto de la reivindicación 151, en donde R1 se encuentra no sustituido.
153. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 149 a 151, en donde R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
154. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 149 a 153, en donde todos los Y son CR9.
155. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 149 a 153, en donde al menos un Y es N.
156. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 149 a 155, en donde R4 se selecciona de halógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-S.
157. El compuesto de la reivindicación 156, en donde R4 se selecciona de fluoro o metilo.
158. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 149 a 157, en donde m es 1.
159. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 149 a 157, en donde m es 2.
160. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 149 a 157, en donde m es 3.
161. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 149 a 160, en donde Z es oxígeno.
162. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 149 a 161, en donde los enlaces representados por una línea sólida y una punteada son enlaces dobles.
163. El compuesto de la reivindicación 149, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 21-26 de la Tabla 1, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
164. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (V): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un carbocielilo C5-7 opcionalmente sustituido con uno o más R4; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, -CN, OR5, -NR6R7, y -C(0)R8, o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, carbociclilo C3-7, y heterociclilo de 3 a 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Recada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -S02R16, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_ 6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 gemínales juntos son oxo; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterocielilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, y -C(O)0R5; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_ 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, y -C(O)0R5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -OR5; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, alquiltio Ci_6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2_8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15, -C(0)R8, -S02R16, y - N O 2; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 gemínales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, y -C(O)R8,- cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo Cs_10 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un entero de 0 a 4,- y los enlaces representados por una línea sólida y una punteada se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace doble.
165. El compuesto de la reivindicación 164, en donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6 o -0R5.
166. El compuesto de la reivindicación 165, en donde R2 es hidrógeno.
167. El compuesto de la reivindicación 166, en donde R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9.
168. El compuesto de la reivindicación 167, en donde R9 se selecciona de halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-e opcionalmente sustituido, -OR5, o -NR14R15.
169. El compuesto de la reivindicación 168, en donde R9 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCH3, -NH2, o -NHC(O)CH3.
170. El compuesto de la reivindicación 169, en donde R9 es trifluorometoxi.
171. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 164 a 170, en donde el anillo A es un carbocielilo C5 opcionalmente sustituido con uno o más R4.
172. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 164 a 170, en donde el anillo A es un carbociclilo C6 opcionalmente sustituido con uno o más R4.
173. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 164 a 172, en donde R4 se selecciona de halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, o independientemente dos R4 gemínales juntos son oxo.
174. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 164, 171 y 172, en donde el anillo A se encuentra no sustituido.
175. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 164 a 174, en donde Z es oxígeno.
176. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 164 a 175, en donde los enlaces representados por una línea sólida y una punteada son enlaces dobles.
177. El compuesto de la reivindicación 164, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 27 y 28 de la Tabla 1, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
178. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (Via): (Via) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un carbocielilo C4_7 opcionalmente sustituido con uno o más R4; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -CN, OR5, -NR6R7, y -C(O)R8, o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, carbociclilo C3-7, y heterociclilo de 3 a 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; R3 se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)n-(arilo C6-i0), -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)n-(carbocielilo C3-10), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -S02R16, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-S opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_ 6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-:L4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 gemínales juntos son oxo; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, arilo C6_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-:L4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2- 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, y -C(O)0R5; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2- 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(0)R8, y -C(0)0R5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio Ci-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -S02R16, y -N02; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, y alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 gemínales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-S opcionalmente sustituido, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C3-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un entero de 0 a 4; y los enlaces representados por una línea sólida y una punteada se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace doble.
179. El compuesto de la reivindicación 178, en donde R1 es un carbocielilo C4 opcionalmente sustituido con uno o más R4.
180. El compuesto de la reivindicación 178, en donde R1 es un carbociclilo C5 opcionalmente sustituido con uno o más R4.
181. El compuesto de la reivindicación 178, en donde R1 es un carbociclilo Ce opcionalmente sustituido con uno o más R4.
182. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 178 a 181, en donde R4 se selecciona de halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, o alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido.
183. El compuesto de la reivindicación 182, en donde R4 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi.
184. El compuesto de la reivindicación 178, en donde R1 se encuentra no sustituido.
185. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 178 a 184, en donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, -0R5 o -NR6R7.
186. El compuesto de la reivindicación 185, en donde R2 es hidrógeno.
187. El compuesto de la reivindicación 185, en donde R2 es halógeno.
188. El compuesto de la reivindicación 185, en donde R2 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
189. El compuesto de la reivindicación 188, en donde R2 se selecciona de metilo o trifluorometilo.
190. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 178 a 189, en donde R3 se selecciona de -(CH2)n-(arilo C6-io) opcionalmente sustituido con uno o más
191. El compuesto de la reivindicación 190, en donde R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9.
192. El compuesto de la reivindicación 191, en donde R9 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, -0R5, o -NR14R15.
193. El compuesto de la reivindicación 192, en donde R9 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCH3, -NH2, o -NHC(O)CH3.
194. El compuesto de la reivindicación 191, en donde R3 es fenilo no sustituido.
195. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 178 a 194, en donde Z es oxígeno.
196. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 178 a 195, en donde los enlaces representados por una línea sólida y una punteada son enlaces dobles.
197. El compuesto de la reivindicación 178, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 64-66 de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
198. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (VII): VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -CN, OR5, -NRSR7, y -C(0)R8, o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, carbocielilo C3-7, y heterociclilo de 3 a 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; R3 se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)n-(arilo C6-i0), -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), (CH2)n-(carbociclilo C3-i0), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más la cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -S02R16, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_ 6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 gemínales juntos son oxo; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, arilo C6_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterocielilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2- 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, y -C(O)0R5; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2- 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, y -C(O)0R5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10,· cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio Ci-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-10 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, -0R5, -NR14R15, -C(0)R8, -S02R16, y -NO2; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 gemínales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C3-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_10 opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, y -C(O)R8,- Q se selecciona de C(0) y S(O)t; cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo Cs_10 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un entero de 0 a 4; t es 1 o 2; y los enlaces representados por una línea sólida y una punteada se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace doble.
199. El compuesto de la reivindicación 198, en donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, -0R5 o -NR6R7.
200. El compuesto de la reivindicación 199, en donde R2 es hidrógeno.
201. El compuesto de la reivindicación 199, en donde R2 es halógeno.
202. El compuesto de la reivindicación 199, en donde R2 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
203. El compuesto de la reivindicación 202, en donde R2 es metilo o trifluorometilo.
204. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 198 a 203, en donde R3 se selecciona de (CH2)n-(arilo C6-io) opcionalmente sustituido con uno o más IT
205. El compuesto de la reivindicación 204, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9.
206. El compuesto de la reivindicación 205, en donde Rs se selecciona de halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2_8 opcionalmente sustituido, -OR5, o -NR14R15.
207. El compuesto de la reivindicación 206, en donde R9 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCH3, -NH2, o -NHC(O)CH3.
208. El compuesto de la reivindicación 205, en donde R3 es fenilo no sustituido.
209. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 198 a 208, en donde Q es C(O).
210. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 198 a 208, en donde Q es S(O)t.
211. El compuesto de la reivindicación 210, en donde t es 2.
212. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 198 a 211, en donde R16 se selecciona de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, o -OR5.
213. El compuesto de la reivindicación 212, en donde R16 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
214. El compuesto de la reivindicación 213, en donde R16 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, o butilo.
215. El compuesto de la reivindicación 212, en donde R16 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R11.
216. El compuesto de la reivindicación 215, en donde Rie es fenilo no sustituido.
217. El compuesto de la reivindicación 212, en donde R16 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más R11.
218. El compuesto de la reivindicación 217, en donde R16 es bencilo no sustituido.
219. El compuesto de la reivindicación 212, en donde R16 es -NR12R13.
220. El compuesto de la reivindicación 219, en donde cada R12 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
221. El compuesto de la reivindicación 212, en donde R1S es -0R5.
222. El compuesto de la reivindicación 221, en donde R5 se selecciona de hidrógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
223. El compuesto de la reivindicación 222, en donde R5 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, o butilo.
224. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 198 a 223, en donde Z es oxígeno.
225. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 198 a 224, en donde los enlaces representados por una línea sólida y una punteada son enlaces dobles.
226. El compuesto de la reivindicación 198, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 67-76 de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
227. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (VIb): (VIb) R1 se selecciona del grupo que consiste de bromo, cloro, fluoro, -CN, -C(O)R8, -S02R16, alquilo Ci-6, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, arilo Oe-io opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, carbocielilo C3-x0 opcionalmente sustituido con uno o más R4, y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -CN, OR5, -NR6R7, y -C(O)R8, o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de, heteroarilo de 5 a 6 miembros, carbociclilo C3_7, y heterociclilo de 3 a 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; R3 se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)1-4-(arilo C6-io), -(CH2)1-4-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)1-4-(carbociclilo C3_10), y -(C¾)1-4-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -S02R16, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi 03_ 6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-s opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterocielilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_ 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, y -C(O)0R5; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-S opcionalmente sustituido, alquenilo C2- e opcionalmente sustituido, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(0)R8, y -C(0)0R5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, alquiltio Ci-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3_i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -S02R16, y -NO2; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 gemínales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cx_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, y -C(O)Recada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -OR5; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un entero de 0 a 4; y los enlaces representados por una línea sólida y una punteada se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace doble; siempre que cuando R1 se seleccione del grupo que consiste de arilo C6-io opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocielilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, hexilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-6, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido; cada uno de R2 es hidrógeno o uno de R2 es hidrógeno y el otro R2 es metilo; y Z es 0; entonces R3 no es -CH2-fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; y siempre que R1 no es 4-metoxi fenilo.
228. El compuesto de la reivindicación 227, en donde R1 se selecciona de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, arilo C6_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4.
229. El compuesto de la reivindicación 228, en donde R1 se selecciona de alquilo Ci-6-
230. El compuesto de la reivindicación 229, en donde R1 se selecciona de metilo, etilo, propilo, o isopropilo.
231. El compuesto de la reivindicación 228, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
232. El compuesto de la reivindicación 228, en donde R1 se selecciona de heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
233. El compuesto de la reivindicación 232, en donde R1 se selecciona de pirazolilo o 1-metil pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
234. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 227 a 233, en donde R4 se selecciona de halógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
235. El compuesto de la reivindicación 234, en donde R4 es fluoro.
236. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 227 a 233, en donde R1 se encuentra no sustituido.
237. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 227 a 236, en donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
238. El compuesto de la reivindicación 237, en donde R2 es hidrógeno.
239. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 227 a 238, en donde R3 es -(C¾)1-4-(arilo C6-i0), opcionalmente sustituido con uno o más R9.
240. El compuesto de la reivindicación 239, en donde R3 es -(CH2)1-4-fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9.
241. El compuesto de la reivindicación 240, en donde R3 es -(CH2)-fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9.
242. El compuesto de la reivindicación 240, en donde R3 es -(CH2)2-fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9.
243. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 227 a 242, en donde R9 se selecciona de halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-B opcionalmente sustituido, -0R5, -C(O)R8 o -NR14R15.
244. El compuesto de la reivindicación 243, en donde R9 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2, O -NHC(0)CH3.
245. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 239 a 242, en donde R3 se encuentra no sustituido.
246. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 227 a 245, en donde Z es oxígeno.
247. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 227 a 246, en donde los enlaces representados por una línea sólida y una punteada son enlaces dobles.
248. El compuesto de la reivindicación 227, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 77-80 de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
249. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (VIII): (VIII) R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -(CH2)n-(arilo C6-io) opcionalmente sustituido con uno o más R9, (CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R9, -(CH2)n-(carbocielilo C3-i0) opcionalmente sustituido con uno o más R9, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más Recada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci_s opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio Ci-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, carbocielilo C3-i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -S02R16, y - N O 2; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-io opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido, y -C(0)R8; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-1 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -OR5; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo Ce-10 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterocielilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 gemínales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido; cada R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, halógeno, -CN, -C(O)R8, S02R16, alquilo 01-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, carbocielilo C3_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R4, y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, o independientemente dos R17 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un fenilo fusionado o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -S02R16, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_ 6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 gemínales juntos son oxo; cada Rls se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -OR5; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un entero de 0 a 4; s es 0, 1, o 3; y los enlaces representados por una línea sólida y una punteada se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace único y un enlace doble.
250. El compuesto de la reivindicación 249, en donde R3 se selecciona de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o -(CH2)n-(arilo C6_10) opcionalmente sustituido con uno o más R9.
251. El compuesto de la reivindicación 250, en donde R3 es -(CH2)n-(arilo Cs_i0) opcionalmente sustituido con uno o más R9.
252. El compuesto de la reivindicación 251, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9.
253. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 249 a 252, en donde R9 se selecciona de halógeno, alquilo C1-e opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, -0R5, -C(O)R8 o -NR14R15.
254. El compuesto de la reivindicación 253, en donde R9 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(O)CH3, NHCH3, -NH2/ O -NHC(0)CH3.
255. El compuesto de la reivindicación 252, en donde R3 es fenilo no sustituido.
256. El compuesto de la reivindicación 250, en donde R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
257. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 249 a 256, en donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido u oxo.
258. El compuesto de la reivindicación 257, en donde cada R17 es hidrógeno.
259. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 249 a 256, en donde dos R17 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un fenilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más R4.
260. El compuesto de la reivindicación 259, en donde al menos un R17 es oxo.
261. El compuesto de la reivindicación 259, en donde al menos un R17 es alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido.
262. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 259 a 261, en donde el fenilo fusionado se encuentra no sustituido.
263. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 249 a 256, en donde dos R17 adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un heteroarilo fusionado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R4.
264. El compuesto de la reivindicación 263, en donde al menos un R17 es oxo.
265. El compuesto de la reivindicación 263, en donde al menos un R17 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
266. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 263 a 265, en donde el heteroarilo fusionado de 5 a 6 miembros se encuentra no sustituido.
267. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 259 a 261 y 263 a 265, en donde R4 se selecciona de halógeno o alquilo Ci- opcionalmente sustituido.
268. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 249 a 267, en donde n es 0.
269. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 249 a 267, en donde n es 1.
270. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 249 a 267, en donde n es 3.
271. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 249 a 270, en donde Z es oxígeno.
272. El compuesto de la reivindicación 249, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 81, 82, y 513-519 de la Tabla 1.
273. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IX): IX R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R8, -S02R16, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquenilo C2-e opcionalmente sustituido con uno o más R4, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, carbocielilo C3-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R4, y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, -CN, OR5, -NR6R7, y -C(O)R8, o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C3-7 y heterociclilo de 3 a 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; R3 se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)n-(arilo C6-io), heteroarilo de 5 a 10 miembros, ~(CH2)n-(carbocielilo C3_i0), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -S02R16, alquilo Ci-s opcionalmente sustituido, alquenilo C2-s opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci_ 6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 gemínales juntos son oxo; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2_8 opcionalmente sustituido, arilo Cs_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2- 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8, y -C(O)0R5; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(0)R8, y -C(0)0R5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un heterocielilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7_i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -0R5; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-B opcionalmente sustituido, carbocielilo C3_i0 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -S02R16, y -NO2; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_e opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 gemínales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y alcoxi Ci-S opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo 01-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R11, y aralquilo C7-; opcionalmente sustituido con uno o más Rll; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_10 opcionalmente sustituido, y -C(O)R8; cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6_i0 opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-i4 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13, y -OR5; Z se selecciona de oxígeno y azufre; y cada n es independientemente un entero de 0 a 4.
274. El compuesto de la reivindicación 273, en donde R1 se selecciona de alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4, arilo C6-io opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4.
275. El compuesto de la reivindicación 274, en donde R1 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más R4.
276. El compuesto de la reivindicación 274, en donde R1 es arilo C6_10 opcionalmente sustituido con uno o más R4.
277. El compuesto de la reivindicación 276, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
278. El compuesto de la reivindicación 274, en donde R1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4.
279. El compuesto de la reivindicación 278, en donde R1 es pirazolilo o 1-metil pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
280. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 274 a 279, en donde R4 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido.
281. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 274 a 279, en donde R1 se encuentra no sustituido.
282. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 273 a 281, en donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido.
283. El compuesto de la reivindicación 282, en donde R2 es hidrógeno.
284. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 273 a 283, en donde R3 es -(CH2)n-(arilo C6- io), opcionalmente sustituido con uno o más R9.
285. El compuesto de la reivindicación 284, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9.
286. El compuesto de la reivindicación 284 o 285, en donde R9 se selecciona de halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C2-8 opcionalmente sustituido, -OR5, -C(O)R8 o -NR14R15.
287. El compuesto de la reivindicación 286, en donde R9 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2, o -NHC(O)CH3.
288. El compuesto de la reivindicación 284 o 285, en donde R3 se encuentra no sustituido.
289. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 273 a 288, en donde Z es oxígeno.
290. El compuesto de la reivindicación 273, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 83, 84, 520-522 de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
291. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los Compuestos 1-20, 217-240, 244, 247, 253, 256, 257, 262, 264-283, 285, 287-339, 341-391, 431, 433, 434, 438-440, 442, 446-512, 546-549, 570, 575, 585, 609, 610, 627, 628, 630, 632, 633, 639, 641, 656, 666-668, 708 y 709 de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
292. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 291, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.
293. Un método para tratar una condición fibrótica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 291, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 292 a un sujeto que lo necesita.
294. El método de la reivindicación 293, que comprende identificar al sujeto que tiene o se encuentra en riesgo de tener dicha condición fibrótica.
295. El método de la reivindicación 293 o 294, en donde la condición fibrótica se selecciona de fibrosis pulmonar, fibrosis dérmica, fibrosis pancreática, fibrosis hepática, y fibrosis renal.
296. El método de la reivindicación 295, en donde la condición fibrótica es fibrosis pulmonar idiopática.
297. El método de cualquiera de las reivindicaciones 293 a 296, en donde el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica se administra por inhalación.
298. El método de cualquiera de las reivindicaciones 293 a 297, en donde el sujeto es un humano.
299. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 291, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 292 en la preparación de un medicamento para tratar una condición fibrótica.
300. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 291, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 292 para uso en el tratamiento de una condición fibrótica.
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