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WO2004024694A1 - ４-置換アリール-５-ヒドロキシイソキノリノン誘導体 - Google Patents

４-置換アリール-５-ヒドロキシイソキノリノン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2004024694A1
WO2004024694A1 PCT/JP2003/011346 JP0311346W WO2004024694A1 WO 2004024694 A1 WO2004024694 A1 WO 2004024694A1 JP 0311346 W JP0311346 W JP 0311346W WO 2004024694 A1 WO2004024694 A1 WO 2004024694A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
substituent
halogen atom
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/011346
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Futoshi Shiga
Takahiro Kanda
Yasuo Takano
Jyunichi Ishiyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to AU2003264386A priority patent/AU2003264386A1/en
Publication of WO2004024694A1 publication Critical patent/WO2004024694A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a 4-substituted aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative, a pharmacologically acceptable addition salt thereof, and a poly (ADP-lipid) containing these as an active ingredient.
  • Bose Synthase inhibitors o Background technology
  • Patent Document 8 JP-A 001-302669
  • Patent Document 16 W09426730 [Patent Document 1 1 W09622791
  • Patent Document 2 1 W00067734
  • Patent Document 2 3 JP-A-5-132463
  • Patent Document 2 4 JP-A-6-321906
  • Patent Document 2 6 JP-A-10-298164
  • Patent Document 2 JP 2000-72675
  • Non-patent document 3 Trend Pharmacol Sci., 19, 287 (1998).
  • Non-patent document 4 Biochem. Biophys. Res. Commun., 180 91).
  • Non-Patent Document 5 Radiat. Res., 126, 367 (1991).
  • Non-Patent Document 8 J. Org. Chem., 50, 470 (1985).
  • Non-patent document 9 Org. Syn. Coll Vol 4, 919 (1963).
  • Non-patent document 10 J. Am. Chem. Soc, 107, 7978 (1985)
  • Non-patent document 11 Tetrahedron Lett. , 23, 4647 (1982).
  • Non-patent document 1 2 J. Org. Chem., 51, 3070 (1986).
  • Non-patent document 13 Tetrahedron Lett., 38 3 3447 (1997).
  • References 14 J. Org. Chem., 60, 7508 (1995).
  • Non-Patent Reference 15 Chem. Rev., 95 2457 (1995).
  • PARP Poly (ADP-ribose) synthase
  • PARP Poly (ADP-ribose) synthase
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • PARP is a substrate of caspase-3, one of the protease families that are caspase-3, and is limitedly degraded.
  • ischemia or ischemia-reperfusion disease such as diabetes, myocardial infarction and acute renal failure, cardiovascular disease such as septic shock, inflammation such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis It is reported that it is also effective for sexual diseases [Non-Patent Document 3].
  • PARP inhibitors are also useful as antiretroviral agents including HIV [Non-patent document 4] ⁇ Sensitizers for anticancer therapy [Non-patent document 5] and [Non-patent document 6] It has been reported.
  • compounds having PARP inhibitory activity are Diseases caused by activation, for example, various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.), It is expected to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma, etc. .
  • Patent Document 12 discloses a compound of the formula (Q)
  • ⁇ is 0, lower alkyl group, 1 ! ⁇ , Halogen atom, trifluoromethyl group, C00X 2 , CN, or C0X 2
  • R 1 is hydrogen atom, lower alkyl group, benzyl group, a lower alkanoates I le group or (CH 2) n (CH0H) y (CH 2) m a
  • n is table an integer of 1 to 4,, y is 0 or 1 of the integer and Table , M represents an integer from 0 to 5, and
  • A represents R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group, and X 2 represents a lower alkyl group, a aryl group, or an arylalkyl group
  • X is independently an S-alkyl group of 0R Cl to 4 , or NM 5 (wherein R 4 and ⁇ 5 are independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl
  • X represents a double-bonded oxygen atom or a hydroxyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Y is independently a 5- to 6-membered monocyclic
  • Z is -CHR 2 CHR 3-
  • R 2 and R 3 are independently , A hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an arylalkyl group)
  • -R 6 C CR 3-
  • R 3 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, ⁇ Li Lumpur group, ⁇ La alkyl group, Bruno, B gain down atoms, - N0 2, -C 00R 7 or, - NR 7 R 8 (wherein R 8 represents a hydrogen atom or a C "alkyl group C 9,) represent, independently by R 6 and R 3, 5 - aromatic 6-membered ring may Configure the ), - R 2 C two N -, -CR 2 (0H) -NR or - C (0) - NR 7 -.
  • R1, R2, R3, R4 and R5 represent a hydrogen atom-or nitroso S in Patent Document 14, and either 2 or R4 represents a nitroso group, and R6 represents a hydrogen atom.
  • Rl, R2, R3, R4, R5 and R6 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group,
  • Rl, R2, R3, R4 and R5 are independently hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitroso group, a nitro group, a halogen atom, (C ⁇ Cs) alkyl group, (d - Ce) alkoxy certain, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, or
  • R1, R2, R3, R4 and R5 represent a hydrogen atom, one represents a nitro group, and R6 represents a hydrogen atom
  • R1, R2, R3, R4 and R5 represent a hydrogen atom, one represents a nitroso group or a nitro group, and R6 represents a hydrogen atom.
  • Rl, R2, R3, R4 and R5 are each independently replaced with a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, or an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group or a halogen atom.
  • Rl, R2, R3, R4 and R5 are each independently substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, or an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, or a halogen atom.
  • Patent Document 20 includes a compound represented by the formula (T)
  • R1 is a C1-4 alkyl group substituted by a hydroxyl group or an amino group, or -A1-A2-A3 (where A1 is _NR3C (0)-, -NR4C (S)- , - NR5S0 2 - or the like represents, A2 is C. 1 to 8 alkylene down group, C2 ⁇ 8 alkenyl les down group, and display the Cycl etc., A3 is hydrogen atom, - NM7R18- Cyc2, a representative) to -0R19 like Represents (the description of the substituent is partly excerpted),
  • Patent Document 2 1 has the formula (U)
  • m is a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched -c 6 -alkyl group, a hydroxyl group, a nitro group, CF 3 , CN, NR11R12, NH-CO-R13, or 0--C 4 - alkyl group (wherein R11 and M2 are independently hydrogen or -C 4, - represents an alkyl group, R13 is water atom, CI- C4- alkyl, CI- C4- alkyl - off Weniru group, or will display the representative) the full Weniru group, a linear or branched C Q - C 6 - the alkylene les down to Table, a 2 is NR2, NR2- CC 6 - alkyl -, and display the 0 like
  • a 3 represents a 5- to 6-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring or heteroaromatic ring which may have a substituent.
  • Patent Document 22 discloses a compound having an antiallergic / antiinflammatory and abnormal growth inhibitory action. And the equation (V)
  • R4 and R6 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, -0R8 (wherein R8 independently represents a hydrogen atom or an alkyl group. Represents be) etc., among R4 and R6, least for the _ one also SH, - 0H, - represent like NHR8, R5 and R7 are independently hydrogen atom, Bruno, androgenic atom, _cf 3 etc.
  • the present invention relates to diseases caused by excessive activation of PARP, for example, various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammation) Prevention of genital bowel disease, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.), degenerative diseases of the Alzheimer's disease (Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.), diabetes and its complications, head trauma, etc.
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound having PARP inhibitory activity, which is expected to be developed as a therapeutic agent. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing a compound having a novel PARP inhibitory activity, and as a result, have found that 4-substituted aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivatives It has been found that the pharmacologically acceptable salt has an excellent PARP inhibitory action.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom,
  • Ring Ar represents a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered heterocyclic ring and a condensed ring thereof,
  • ⁇ represents a single bond or ⁇ () 3 alkylene
  • X represents a single bond, an oxygen atom or NR 4 ;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 3 is a general formula (2)
  • R 5 represents a lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • R 9 and R represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may be substituted with 1Q and a condensed ring thereof.
  • R la represents a hydrogen atom
  • a a represents a single bond
  • X a represents a single bond, NR 4 ;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • Y a represents an oxygen atom
  • R 3 is a general formula (2) R 5
  • R 5 represents a lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 6 represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group which is substituted with a hydroxyl group, a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group or a substituent which may have a substituent.
  • R 8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • Q 2 represents-( 6 alkylene
  • R 7 is a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a cyclic alkyl group optionally having a substituent, a phenyl group optionally having a substituent.
  • R 9, R 1 Q are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom, or represents an optionally Araru kill group which may have a substituent, or an R 1 Q represents a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a condensed ring thereof, which is optionally substituted with Q )).
  • the present inventors have found an excellent PARP inhibitory effect on an IL-5-hydroxysoquinolinone derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof, and have completed the present invention.
  • a compound in which ring Ar is a phenyl group and R 2 is a hydrogen atom is exemplified.
  • These preferred compounds include, for example, the compounds described in Tables 4 to 6 below, but the present invention is not limited to these compounds or pharmacologically acceptable addition salts thereof.
  • lower alkyl group optionally substituted by halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • lower alkyl group includes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, and the like.
  • a “cyclic alkyl group” includes those having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc .;
  • the "lower alkoxy group” includes straight-chain or branched ones having 1 to 5 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, and propoxy.
  • a cyclic alkyl group optionally having a substituent “a cyclic alkenyl group optionally having a substituent”, “aralkyl group optionally having a substituent”, “substituent An optionally substituted aralkyloxy group, a ⁇ optionally substituted phenyl group, '' an ⁇ optionally substituted naphthyl group, '' and an ⁇ optionally substituted 5- or 6-membered
  • substituteduent in the "heterocycle and fused ring thereof” means a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkylthio group.
  • a lower alkoxy group substituted with a 6- or 6-membered cyclic amino group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted phenyl group, and an optionally substituted Examples include a phenyl group, a 5- or 6-membered heterocyclic group which may have a substituent, and the like.
  • a “lower alkoxycarbonyl group” is a straight-chain or branched group such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • Examples of the "amino group optionally having a substituent” include an acyl group, a lower alkylsulfonyl group optionally substituted with a halogen atom, and an arylsulfonyl group.
  • a lower alkyl group which may be substituted by acetyl, methanesulfonyl, phenylsulfonyl, etc., which may be substituted by a halogen atom, may have a substituent, and may have a phenyl group or a substituent
  • cyclic alky lyl group in “cyclic alkenyl group optionally having substituent (s)”.
  • aryl group include those having 5 to 7 carbon atoms such as cyclopentenyl and cyclohexenyl, and include "optionally substituted aralkyl group” and “optionally substituted aralkyloxy group”
  • aralkyl group in the above include benzyl, diphenylmethyl, phenethyl, phenylpropyl and the like.
  • the substituent herein means the “substituent” described above.
  • the “heterocycle” in the “5- or 6-membered heterocycle and its condensed ring” is a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic nitrogen, oxygen, sulfur atom which may have a substituent.
  • a heterocyclic group which may contain one or more of, for example, pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl, morpholyl, thiomorpholyl, tetrahydropyridyl, furanyl, chenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl,
  • the “fused ring” include the benzene condensed ring of the above “heterocycle” (for example, indolyl, tetrahydroquinolyl, benzoxazolidinyl, benzothiazolidinyl, benzofuranyl, benzofurenyl, Benzi Midazolyl, Quinoril, Te Trahi Drokino , Isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, cinnolyl, etc.) or a
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • Pharmacologically acceptable salts include, for example, inorganic acid salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, methanesulfonic acid, tosylic acid, etc. And salts with bases such as sodium salts, calcium salts, calcium salts, and ammonium salts.
  • the compound represented by the general formula (1) and a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention may be an inner salt thereof, an anhydride thereof, a hydrate or a solvate thereof.
  • the compound represented by the general formula (1) having PARP inhibitory activity of the present invention can be easily produced by a combination of known methods. For example, it can be manufactured by the following method. O
  • rings Ar, ⁇ , X, ⁇ , R 2 and R 3 have the same meanings as described above, and R 11 has a lower alkyl group or a substituent which may be substituted with a halogen atom.
  • R 12 represents a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom, an aralkyl group or an optionally substituted aryl group, and ⁇ represents a halogen atom.
  • rings Ar, ⁇ , X, Y, R 2 and R 3 have the same meanings as described above, and ⁇ 13 and R 14 are the same or different, and are a hydroxyl group or a lower alkyl group.
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, benzene, toluene, 1,4-dioxane, or a mixture thereof
  • a suitable solvent for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) chloride (11), (1,1, -bis (diphenylphosphino) fluorocene) chloride
  • a suitable base for example, water Sodium, sodium carbonate, carbon dioxide spheres, sodium bicarbonate, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropyrethylamine, pyridin, etc.
  • a compound in which R 12 is an acyl group is represented by the general formula (7 ) (Step IB). That is, in a suitable solvent, for example, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixture thereof.
  • a suitable base for example, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc., and react at 0-80 ° C for 0.5-24 hours. This can be done by:
  • step IC The conversion of the compound represented by the general formula (7) to the compound represented by the general formula (1) (step IC) is carried out without a solvent or an appropriate solvent, for example, water, acetic acid, Use a suitable acid, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or the like, in nor, dichloromethan, or a mixture thereof, or Alkylation
  • a suitable acid for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or the like, in nor, dichloromethan, or a mixture thereof, or Alkylation
  • the reaction can be carried out by using an agent such as trimethylsilyl iodide or boron tribromide at 20 to 100 ° C for 1 to 72 hours.
  • a suitable acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid , Sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • an appropriate dealkylating agent for example, trimethylsilyl iodide, boron tribromide, etc., at 20-100 ° C for 1-72. This can be done by reacting for a time. Further, the reaction can be carried out by reacting these suitable acids and dealkylating agents stepwise twice.
  • rings Ar, A, R 1 , R 2 , R n , R 12 and Z have the same meanings as described above
  • X d represents an oxygen atom
  • NR 4 represents an oxygen atom
  • H 4 has the same meaning as described above.
  • R 3e has the general formula (2) R 5
  • Q lb represents NR 8
  • Q 2 , R 7 , and R 8 have the same meanings as described above).
  • Step II-A The conversion of the compound represented by the general formula (5) to the compound represented by the general formula (9) (Step II-A) can be carried out by converting the compound represented by the general formula (12)
  • Step I-A (Wherein, rings Ar, A, X d , R 2 , R 13 , and R 14 have the same meanings as described above) by the same method as in Step I-A. It can be carried out.
  • step II-B The conversion of the compound represented by the general formula (9) to the compound represented by the general formula (6a) (step II-B) is performed by the conversion of the compound represented by the general formula (13)
  • ⁇ 7 , R 8 , and l Q 2 have the same meanings as described above
  • a suitable solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • a suitable solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • a suitable solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • lan N, N-dimethylformamide, acetonitrile, benzene, toluene, etc.
  • abasic or suitable organic base such as triethylamine, pyridine
  • the reaction can be carried out by reacting at 20 to 120 ° C for 1 to 24 hours in the presence of 4-dimethylaminovinylidine or the like.
  • a compound in which D is NHR 5 or NHR 8 is a suitable solvent for example, tetrahydrofuran, benzene, toluene, or the like.
  • Phosgene thiophosgene
  • phosgene dimer trichloromethane formic acid
  • medium or abasic or an appropriate base for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • Isomethyl by reacting it at -10 to 50 ° C for 1 to 5 hours using bromomethyl or its homologues (such as 4-methylnitroformate). It can be cyanate (isothiocyanate) or potassium chloride.
  • those in which D is a carboxy group are prepared by converting a carboxy group to an acid azide by a known method, and then performing a Crutius or Schmidt transfer reaction.
  • a compound in which D is a carbamoyl group can be converted to an isocyanate ester by the Hofmann rearrangement reaction.
  • the compound in which R 12 is an acyl group can be converted to the compound represented by the general formula (7a) by the same method as in Step IB.
  • the compound (Step II-C) can be further converted to the compound represented by the general formula (If) by the same method as in Step IC (Step II-D).
  • the compound wherein R 12 is a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or an aralkyl group optionally substituted may be obtained by the steps IE In a similar way Thus, it can be directly converted to the compound represented by the general formula (If) (Step II-E).
  • the compound in which R 12 is an acyl group can be converted to the compound represented by the general formula (10) by the same method as in Step IB.
  • the compound can be converted into the compound represented by the general formula (7a) by the same method as in Step II-B (Step II-G) (Step II-G).
  • the compound represented by the general formula (10) is converted into the compound represented by the general formula (11) (step II-H) by the same method as in the step ID, and then the same as step II-B According to the above, the compound can be converted to a compound represented by the general formula (If) (Step II-1).
  • A is an alkylene
  • X d is an oxygen atom
  • R 12 may be substituted with a halogen atom.
  • A represents ( ⁇ to ( ⁇ alkylene
  • the general formula (10a) wherein X d is an oxygen atom
  • the general formula (10b) wherein X d is NR 4
  • the compound represented by can also be synthesized by the following method (Production method III).
  • R 3e is represented by the general formula (2
  • R 6 is a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the substituent can be converted to another substituent as necessary by a known method.
  • compounds in which the substituent is a lower alkoxycarbonyl group are suitable solvents such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or In these mixed solutions, use a suitable base, for example, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • a suitable base for example, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • Suitable solvents for example, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a suitable catalyst for example, palladium-carbon, platinum-carbon, etc., under normal pressure or, if necessary, under pressure, at 1 to 20 to 80 ° C for 1 to 12 hours.
  • the compound can be converted to a compound in which the substituent is an amino group.
  • the ring Ar, A, KR 2, R 4, R ", R 12, Z is table the same meanings as defined above,
  • a b represents a single bond, and display the ⁇ alkylene les down,
  • a c is ⁇ To ( 3 alkylene,
  • R 12a represents a lower alkyl group which may be substituted by a halogen atom, an aralkyl group which may have a substituent, and
  • R 12b represents an acyl group.
  • rings Ar, A ⁇ R 2 , R 13 , and R 14 have the same meanings as described above), and are carried out in the same manner as in step IA. Can be.
  • a compound in which R 12 is a lower alkyl group which may be substituted by a halogen atom or an aralkyl group which may have a substituent is represented by the general formula (9a)
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopronol, tetrahydrofuran, or a mixture thereof
  • a suitable reducing agent for example, the reaction is performed by using lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc. at 0 to 80 ° C for 0.5 to 12 hours. be able to.
  • the compound in which R 12 is an acyl group can be converted to a compound represented by the general formula (19) by the same method as in Step IB. (Step III-C).
  • the compound represented by the general formula (19) can be converted to the compound represented by the general formula (10a) by the same method as in Step III-B (Step III-D) .
  • R 4 has the same meaning as described above
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane
  • a suitable acid for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, etc., or a suitable Lewis acid, for example, aluminum chloride
  • Add an appropriate reducing agent for example, lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc. in the presence of sodium, zinc chloride, etc.
  • the reaction can be carried out at 0 to 60 ° C for 1 to 24 hours.
  • those in which A is ⁇ ( 3 alkylene) can be converted from the compound represented by the general formula (10a) (step III-F) That is, in a solvent-free or suitable solvent, for example, in dichloromethane, black hole form, tetrahydrofuran, or a mixture thereof. Reaction at -20 to 80 ° C for 0.5 to 6 hours using an appropriate solvent such as dichloromethane, or a reagent such as thionyl chloride, oxychlorinated chloride, or thionyl bromide.
  • a solvent-free or suitable solvent for example, in dichloromethane, black hole form, tetrahydrofuran, or a mixture thereof. Reaction at -20 to 80 ° C for 0.5 to 6 hours using an appropriate solvent such as dichloromethane, or a reagent such as thionyl chloride, oxychlorinated chloride, or thionyl bromide.
  • an appropriate iodide salt such as sodium iodide, potassium iodide 0 to 120 °, in the presence of tetrabutylammonium iodide, or an appropriate base, such as triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -disopropylethylamine.
  • the reaction can be carried out by reacting with C for 1 to 12 hours.
  • those in which A is a single bond and R 4 is a hydrogen atom It can be derived from the compound represented by the general formula (5a) (Step III-G and Step III-H). That is, the conversion of the compound represented by the general formula (5a) to the compound represented by the general formula (20) (Step III-G) is performed by the conversion of the compound represented by the general formula (23)
  • Step III conversion of the compound represented by the general formula (20) into a compound represented by the general formula (10b) wherein A is a single bond and R 4 is a hydrogen atom
  • a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixture thereof.
  • a suitable base for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate, ammonia, etc.
  • a suitable solvent for example, methanol.
  • an appropriate catalyst for example, palladium-carbon, platinum-carbon, etc. at normal pressure or The reaction can be carried out by subjecting to a hydrogenation reaction under pressure at 20 to 80 ° C for 1 to 12 hours. The two-stage reaction may be performed in a different order.
  • the compound in which X is NR 4 , R 3 is the general formula (3), and Q 1 is a single bond can be prepared by the following method. Can be synthesized.
  • the ring Ar, A, RR 2, R 4, R ⁇ R ", ⁇ 12, Y, Q 2 represents the same meanings as defined above.
  • R 7 , Y, and Q 2 have the same meanings as described above, and Z b is A suitable solvent, for example, dichloromethan, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetate Reaction is carried out at 0-80 ° C for 1-24 hours in the presence of a suitable base such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine in nitrile, etc. Or the general formula (25)
  • the compound in which R 12 is an acyl group can be converted into a compound represented by the general formula (7b) by the same method as in Step IB.
  • the compound can be converted into the compound represented by the general formula (lg) (Step IV-C) by the same method as in Step IC (Step IV-C).
  • the compound in which R 12 is a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or an aralkyl group which may have a substituent is prepared by the steps I-E
  • the compound can be directly converted to the compound represented by the general formula (lg) (Step IV-D).
  • the compound in which R 12 is an acyl group can be converted to a compound represented by the general formula (10b) by the same method as in Step IB. (Step IV-E).
  • the compound represented by the general formula (10b) can be converted to the compound represented by the general formula (7b) by the same method as in Step IV-A (Step IV-F).
  • the compound represented by the general formula (10b) can be converted to the compound represented by the general formula (11a) by the same method as in the step IC (step IV-G).
  • the compound can be converted to the compound represented by the general formula (lg) by the same method as in Step IV-A (Step IV-H).
  • the compound represented by the general formula (lg), the compound represented by formula and general formula (6b) (7b) compound represented by the other if necessary the R 7 Conversion to a substituent can also be performed by a known method.
  • the compound beta 7 is Ru lower alkoxycarbonyl group Dare a suitable solvent such as water, METHANOL, ethanolate Lumpur, Te preparative La inhibit mud off run-1, there 4- Jiokisan Or an appropriate base in a mixed solution of these, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, carbon dioxide, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • a suitable solvent such as water, METHANOL, ethanolate Lumpur, Te preparative La inhibit mud off run-1
  • an appropriate base in a mixed solution of these such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, carbon dioxide, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • R 7 is the formula (4)
  • R 7 is a hydroxyl group
  • the compound is prepared in a suitable solvent, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof, in a suitable base, for example, triethylamine, pyriamide.
  • a suitable base for example, triethylamine, pyriamide.
  • the reaction was carried out at 0 to 80 ° C for 1 to 6 hours using an appropriate sulfonylating agent, for example, methansulfonyl chloride, trifluormethanesulfonic anhydride, or the like in the presence of gin or the like.
  • an appropriate sulfonylating agent for example, methansulfonyl chloride, trifluormethanesulfonic anhydride, or the like in the presence of gin or the like.
  • R 9 and R 1Q have the same meanings as described above
  • the reaction can be carried out by reacting the mixture at 0 to 100 ° C for 1 to 12 hours in the presence of an appropriate base such as triethylamine or pyridin in a mixed solution thereof.
  • an appropriate base such as triethylamine or pyridin in a mixed solution thereof.
  • R 9 and R 1Q have the same meanings as described above
  • an appropriate solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a suitable base for example, triethylamine, pyridin, etc. in a mixture thereof
  • a suitable iodide for example, sodium iodide, Lithium iodide may be added
  • the reaction can be carried out at 0 to 100 ° C for 1 to 12 hours.
  • X is a single bond
  • Y is an oxygen atom
  • R 3 is the general formula (2)
  • Q 1 is NR
  • the compound of No. 8 can also be synthesized by the method shown below.
  • the ring Ar, A, R ⁇ H 2 , R 3e, R 11, R 12, R 12a is display the same meanings as defined above, R 16 represents a lower alkyl group.
  • step VA The conversion of the compound represented by the general formula (5) to the compound represented by the general formula (27) (step VA) is carried out by converting the compound represented by the general formula (31)
  • R 12 is a lower alkyl group which may be substituted by a halogen atom or an aralkyl group which may have a substituent
  • a suitable solvent for example, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixture of these
  • a suitable base for example, the reaction can be carried out by using lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like at 0 to 80 ° C for 0.5 to 24 hours.
  • step V-C Conversion of the compound represented by the general formula (28) to the compound represented by the general formula (6c) (step V-C) is performed by the conversion of the compound represented by the general formula (32)
  • R ⁇ Q 2 has the same meaning as described above
  • an appropriate solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, 0-80 ° in the presence of a suitable condensing agent, such as tri- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarboimide, dicyclohexylcarbodiimide, in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc. It can be carried out by reacting with C for 1 to 36 hours.
  • a suitable halogenating agent for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, etc. in a solvent-free or suitable solvent, for example, benzene, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc., at 0 to 100 ° C.
  • a suitable solvent for example, benzene, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • reaction can also be carried out using the compound described above and reacting at 0 to 80 ° C for 1 to 36 hours.
  • step V-D The conversion of the compound represented by the general formula (6c) to the compound represented by the general formula (lh) (step V-D) can be performed by the same method as in step IC.
  • the compound represented by the general formula (28) can be converted to the compound represented by the general formula (29) by the same method as in the step I-C (step VE).
  • the compound can be converted to the compound represented by the general formula (lh) by the same method as in Step VC (Step VF).
  • the compound in which R 12 is an acyl group can be converted into the compound represented by the general formula (30) by step VG. It can. That is, in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixture thereof, a suitable base,
  • a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixture thereof.
  • a suitable base for example, the reaction can be carried out by using lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc. at 0 to 80 ° C for 0.5 to 24 hours. it can.
  • Step VH Conversion of the compound represented by the general formula (30) to the compound represented by the general formula (29) (Step VH) can be carried out in the same manner as in Steps IC. .
  • the compound represented by the general formula (30) can be converted to the compound represented by the general formula (7c) by the same method as in the step V-C (step V-1), Furthermore, the compound can be converted to the compound represented by the general formula (lh) by the same method as in Steps IC (Steps VJ).
  • the compound represented by the general formula (30) can also be synthesized by the following method (production method VI). [Production method VI]
  • step VI-A The conversion of the compound represented by the general formula (5a) to the compound represented by the general formula (34) (step VI-A) is performed by the conversion of the compound represented by the general formula (37)
  • Step VI-B Conversion of the compound represented by the general formula (34) to the compound represented by the general formula (35) (Step VI-B) can be performed in the same manner as in Step IB. I can do it.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (35) to the compound represented by the general formula (30) (Step VI-C) can be performed by a known method, for example, [Non-Patent Document 7], 8], [Non-Patent Document 9], [Non-Patent Document 10], etc., can be easily carried out.
  • step VI-D The conversion of the compound represented by the general formula (35) to the compound represented by the general formula (36) (step VI-D) can be performed by a known method, for example, [Non-patent Literature 11], It can be easily performed by the method described in [Non-patent Document 12].
  • the conversion of the compound represented by the general formula (36) to the compound represented by the general formula (30) is carried out by using a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, or the like.
  • a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, or the like.
  • a suitable base for example, lithium hydroxide, potassium hydroxide, or carbonate
  • the reaction can be performed by using lithium, sodium hydrogen carbonate, or the like, and reacting at 0 to 80 ° C for 0.5 to 24 hours.
  • the starting compound represented by the general formula (5) and the compound represented by the general formula (5a) can be synthesized by the following methods. it can.
  • VR 12 and Z have the same meanings as described above.
  • Z e represents a halogen atom
  • a compound represented by a suitable solvent for example preparative Ruen, acetic Echiru, Te preparative La inhibit mud
  • a suitable base for example, sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, etc., in franc, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof.
  • the reaction can be carried out at 20 to 140 ° C for 2 to 48 hours.
  • Step VII-B The conversion of the compound represented by the general formula (39) to the compound represented by the general formula (40) is carried out by using a suitable solvent such as benzene, dichloromethane, ethyl acetate.
  • a suitable solvent such as benzene, dichloromethane, ethyl acetate.
  • the reaction is carried out at 0 to 80 ° C for 4 to 72 hours using an appropriate peroxide in methanol, methanol, etc., for example, m-chlorobenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate, etc. This is what you can do.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (4 ⁇ ) to the compound represented by the general formula (41) can be carried out without solvent or in a suitable solvent such as acetic acid or toluene.
  • a suitable solvent such as acetic acid or toluene.
  • an appropriate acid anhydride such as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.
  • No solvent, or a suitable solvent such as acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile or a mixture thereof, using water at 60 to 120 ° C
  • the reaction can be carried out for 2 to 48 hours.
  • R 11 has the same meaning as described above, and Z d represents a halogen atom
  • a suitable solvent such as benzene, toluene, ethyl acetate or these Reaction in the presence of a suitable silver salt, for example, silver oxide, silver trifluoroacetate, etc., at 60 to 110 ° C for 1 to 24 hours, or in the absence of a suitable solvent.
  • a suitable halogenating agent for example, thionyl chloride, thionyl bromide, or oxychloride in a solvent, for example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, etc. 0.5 ⁇ at 100 ⁇ 100 ° C: After reacting for 2 hours, general formula (45)
  • R 11 has the same meaning as described above, and M is Or a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the reaction can be performed by reacting at 0 to 100 ° C for 0.5 to 12 hours in a mixed solution or a mixture thereof.
  • Step VII-E The conversion of the compound represented by the general formula (42) to the compound represented by the general formula (5) (Step VII-E) can be carried out by using a suitable solvent such as acetic acid, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethyl In tilformamide, ⁇ , ⁇ -dimethyl acetate amide or a mixture thereof, a suitable halogenating agent, for example, bromine, ⁇ -prosuccinimide, ⁇ -crosslink
  • a suitable solvent such as acetic acid, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethyl In tilformamide, ⁇ , ⁇ -dimethyl acetate amide or a mixture thereof
  • a suitable halogenating agent for example, bromine, ⁇ -prosuccinimide, ⁇ -crosslink
  • the reaction can be carried out using a simide or the like at -20 to 120 ° C for 2 to 72 hours.
  • the compounds represented by the general formulas (8), (12), (21), (23), (31) and (37) can be prepared by known methods, for example, It can be easily synthesized by the methods described in [Non-patent document 13], [Non-patent document 14], [Non-patent document 15], and the like.
  • the 4-substituted aryl-5-hydroxyisoquinolinone derivative represented by the general formula (1) of the present invention and an addition salt thereof show excellent PARP inhibitory activity.
  • the compound of the present invention is used as a therapeutic or prophylactic agent, Can be used alone or mixed with pharmacologically acceptable excipients and diluents at appropriate times, orally or injectable with tablets, capsules, granules, powders or syrups, etc. Can be administered parenterally by transdermal absorption, suppository, or the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs. In this case, it may be administered in combination or as a combination drug.
  • Drugs used in combination include thrombolytic agents, antiplatelet agents, cerebral protective agents, anti-edema agents, anticoagulants, antipyretics, cerebral circulatory metabolism improving agents, and blood glucose regulators.
  • Drugs that can be combined to combat complications include antiepileptic drugs, antidepressants, anti-inflammatory drugs, ACE inhibitors, or anti-inflammatory analgesics.
  • the compound of the present invention can be used in combination with surgical therapy, hypothermia therapy, hyperbaric oxygen therapy and the like.
  • Triethylamine (10.9 g, 108 mmol) was added to a solution of 5-hydroxyisoquinoline (15.0 g, 103 mmol) in dichloromethane (300 ml), and the mixture was cooled to 0 ° C. Under stirring, benzoyl chloride (15.2 g, 108 mmol) was added dropwise, and the temperature was raised to room temperature. After stirring at room temperature for 6 hours, dichloromethane was added, washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to give a light brown liquid. 26.6 g of the compound were obtained. Yield quantitative.
  • Acetic anhydride (100 mL) was added to the compound of Reference Example 2 (29.9 g, 123 mmol), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethanol (100 mL) and water (50 mL) were added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The residue obtained by evaporating the solvent The precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and air-dried to obtain 19.0 g of the title compound as a brown powder. Yield 64.
  • the obtained residue was washed with ethyl acetate and air-dried to obtain a colorless powder.
  • This was suspended in methanol (50 mL), a suspension of 5% palladium on carbon (50.0 mg) in methanol (50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours under a hydrogen stream (294 kPa).
  • the catalyst was removed by filtration using celite, and the solvent was distilled off.
  • Step 1 10% palladium-carbon (150 mg) was added to a suspension of the compound of Reference Example 31 (1.37 g, 3.3I10I) in methanol (20 mL), and the mixture was heated to room temperature under a hydrogen stream (245 kPa). And stirred for 8 hours. The catalyst was removed by filtration using celite, and the solvent was distilled off to obtain light brown amorphous 4_ (3-amino-4-methylphenyl) -5-benzoyloxy-1-methoxyisoquinoline. g obtained. 97% yield.
  • Step 1 To a solution of the compound of Reference Example 7 (1.70 g, 6.09 mmol) in tetrahydrofuran-mesanol (1: 1, 60 mL) under ice-cooling, sodium borohydride (230 mg, 6.09 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Step 1 Acetic anhydride (5 mL) was added to the compound of Reference Example 8 (136 mg, 461 / mol), and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, benzene (5 mL) and thionyl chloride (0.5 mL) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue obtained was dissolved in dichloromethane (5 ml), and added dropwise to a 40-methylamine solution (lOmL) under ice-cooling for 5 minutes. And stirred for 4 hours.
  • Step 1 To a solution of the compound of Reference Example 8 (200 mg, 677 mol) in diclomethane (10 mL) was added ⁇ , ⁇ -dimethyl-1,4-butylenediamine (157 mg, 1.35 mg) under ice-cooling. mmol) and 1_ (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (259 mg, 1.35 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [ethyl acetate / methyl acetate 1: 1], and brown powder of 4- [4- [N- (4-dimethylaminobutyl)] rubumamoyl] phenyl was obtained. -5-hydroxy-1-methoxyisoquinoline was obtained in an amount of 106 mg. Yield 40%.
  • Step 2 4- [4- [N- (4-dimethylaminobutyl) ) To a solution of rubamoyl] phenyl] -5-hydroxy-1-methoxyisoquinoline (103 mg, 263 zmol) in acetic acid (5 mL) was added 47% hydrobromic acid (0.5 mL) and water (0.5 mL). ) Was added and the mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour. Ice water (10 mL) was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, the pH was adjusted to 8 using sodium hydrogen carbonate, and the solution was concentrated again under reduced pressure.
  • the obtained residue is subjected to gel chromatography on silica gel [acetic acid
  • the title compound was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 4 using the compound of Reference Example 8 and ⁇ , ⁇ -dimethylethylenediamine.
  • Acetic anhydride (10 mL) was added to the compound of Reference Example 9 (150 mg, 533 zmol), and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, benzene (10 mL) and thionyl chloride (1 mL) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in dichloromethane (10 mL), and added dropwise to a solution of 2-aminoethanol (3.26 g, 53.4 mmol) in dichloromethane (10 mL) under water cooling over 5 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Step 1 To a solution of the compound of Reference Example 14 (64.0 mg, 143 / mol) in ethanol (3 mL), add a 2 mol / L dimethylamine-methanol solution (287 L, 573 mol) and stir at 80 ° C for 4 hours did. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by Chromatorex NH column chromatography [hexane monoacetate (1: 1) ethyl acetate] to obtain a light brown oil. 22.7 mg of [4- (dimethylaminomethylcarbonylamino) phenyl] -5-hydroxy-; L-methoxysoquinoline was obtained. Yield 45%.
  • Step 2 4- [4- (dimethylaminomethylcarbonylamino) phenyl] -5-hydroxy-methoxyisoquinoline (22.7 mg, 64.6 imol) in acetic acid (5 mL), 47% Hydrobromic acid (lmL) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 48 hours. Water was added to the residue obtained by distilling off the solvent, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to make the mixture basic. The precipitated crystals were collected by filtration and air-dried to give 8.60 mg of the title compound as a colorless powder. Yield 39%.
  • the title compound was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 9 using the compound of Reference Example 15 and pyrrolidine.
  • Example 12 4- [3-[(3-aminobutylpyr) carbonylamino] phenyl]-1,2-dihydroxyl-5-hydroxy-1-oxoisoquinoline
  • Step 1 A solution of the compound of Reference Example 12 (100 mg, 396 mol) in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (4 mL) was added to 4_ (t-butoxycarbonylamino) butyric acid (96.5 mg, 475 zmol) and 1- (3-z Dimethylaminopropyl) _3-ethylcarbodi Imide (91.1 mg, 475 zmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 To a solution of the compound of Reference Example 36 (141 mg, 529 zmol) in tetrahydrofuran (3 ml) was added ⁇ , ⁇ -dimethylcarbamic acid chloride (68.3 mg, 635 ⁇ mol) and triethylamine ( 88.5 / 1 ⁇ 635 mol) and stirred at 60 ° C for 7 hours. After cooling, add ethyl acetate, wash with lmol / L aqueous sodium hydroxide solution, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated saline solution, and dry with anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off.
  • Step 2 4- [3- (Dimethylaminocarbonylamino) phenyl] -5-hydroxy-methoxy-soquinoline (70.0 mg, 207 mol) and in the same manner as in Example 15, 50.5 mg of the title compound was obtained as a colorless powder. Yield 753 ⁇ 4o
  • Examples 36 to 39> Using the compound of Reference Example 32 or the compound of Reference Example 36, the compounds shown in Table 11 below were obtained in the same manner as in Example 35.
  • Examples 50 to 52> The compounds shown in Table 14 below were obtained using the compound of Reference Example 43 and in the same manner as in Example 35.
  • PARP (Trevigen 4667-050-01) 3 ⁇ 4 50 dragon ol / L Tris-35 times diluted with buffer consisting of HC1 (pH7.8), 100 mmol / L KCl and 1 band ol / L dithiothreitol Used for
  • the reaction was stopped by the addition of 1 mL of ice-cold 20% trichloroacetic acid, and the test tube was allowed to stand on ice overnight.
  • the precipitate was collected on a glass fiber filter by suction filtration, and washed five times with 5% trichloroacetic acid. Radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation cone.
  • the enzyme activity in the absence of the test compound was defined as 100%, and the concentration ( IC5G value) of the test compound that reduced this to 50% was calculated.
  • the novel 4-substituted aryl-5-hydroxysoquinolinones of the present invention exhibit excellent PARP inhibitory activity.
  • Compounds with PARP inhibitory activity result from excessive activation of PARP Diseases, for example, various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.), neurodegenerative diseases ( It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma and the like.
  • ischemic diseases Cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.
  • inflammatory diseases inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.
  • neurodegenerative diseases It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.
  • diabetes septic shock, head trauma and the like.

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Description

明 糸田
4 -置換ァ リ 一ル- 5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体 技術分野
本発明は、 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロ キシイ ソ キノ リ ノ ン誘 導体とその薬理上許容される付加塩およびこれら を有効成分 と して含有するポ リ （ ADP-リ ボース） 合成酵素阻害剤に関す る o 背景技術
【特許文献 1 】 US5756510
【特許文献 2 】 謂 704771
【特許文献 3 】 W00121615
【特許文献 4 】 删 029384
【特許文献 5 】 W00185687
【特許文献 6 】 W09959973
【特許文献 Ί 】 W00042025
【特許文献 8 】 特開 001-302669
【特許文献 9 】 W00179206
【特許文献 1 0 】 W00014054
【特許文献 1 1 】 W00170674
【特許文献 1 2 】 特開平 2-124874
【特許文献 1 3 】 W09911624
【特許文献 1 4 】 US5516941
【特許文献 1 5 】 W09218123
【特許文献 1 6 】 W09426730 【特許文献 1 Ί W09622791
【特許文献 1 8 W09851307
【特許文献 1 9 W09851308
【特許文献 2 0 W00044726
【特許文献 2 1 W00067734
【特許文献 2 2 US4897391
【特許文献 2 3 特開平 5-132463
【特許文献 2 4 特開平 6-321906
【特許文献 2 5 特開平 7-76573
【特許文献 2 6 特開平 10-298164
【特許文献 2 7 特開 2000-72675
【非特許文献 1 】 Biol. Med., 21, 855(1996).
【非特許文献 2】 Nature Med 3, 1089(1997).
【非特許文献 3】 Trend Pharmacol Sci., 19, 287(1998). 【非特許文献 4 】 Biochem. Biophys . Res. Commun. , 180 91).
【非特許文献 5】 Radiat. Res., 126, 367(1991).
【非特許文献 6】 Br. J. Cancer, 72, 849(1995).
【非特許文献 7】 Tetrahedron, 37, 2091 (1981).
【非特許文献 8】 J. Org. Chem., 50, 470 (1985).
【非特許文献 9】 Org. Syn. Coll Vol 4, 919 (1963). 【非特許文献 1 0】 J. Am. Chem. Soc, 107, 7978 ( 1985) 【非特許文献 1 1 】 Tetrahedron Lett., 23, 4647 (1982). 【非特許文献 1 2 】 J. Org. Chem., 51, 3070 (1986). 【非特許文献 1 3】 Tetrahedron Lett., 383 3447 (1997). 【非特許文献 1 4】 J. Org. Chem., 60, 7508 (1995). 【非特許文献 1 5 】 Chem. Rev., 95 2457 (1995). ポリ（ADP-リボース）合成酵素 ( poly(ADP-ribose )polymerase 以 下、 「PARP」 と略す。 別名 ： poly(ADP- ribose ) synthetase) は、 核 内 DNA機能調節夕ンパク質であ り、 MA の損傷を認識することで活 性化を受け、 細胞内必須構成要素である NAD ( ni cotinamide adenine dinuc leotide ) を酵素基質として、 ポリ（ADP-リボース；)を DNA-ポリ メラーゼ等のァクセプ夕一夕ンパク質に逐次転移させる酵素である。 従って、 PARPの過剰な活性化は、 電子伝達系に必須な NADの枯渴に 基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、 細胞死を招く と考 えられている（）。 また、 PARPがィ ン夕一ロイキン- 1 ?変換酵素様プ 口テアーゼファミ リーの一つであるカスパーゼ- 3の基質となって限 定分解されることから、 アポトーシス関連酵素と しても注目を集め ている 【非特許文献 1 】 。
更に、 PARP-ノ ヅクァゥ トマウスを用いた実験で、 このノ ヅクァゥ トマウスの脳より採取した培養神経細胞が、 一酸化窒素および匪 DA ( N-methyl-D- aspartate) 等の興奮性ァミノ酸による障害に対して 抵抗性を示すこと、 またこのノ ックァゥ トマウスは脳虚血による梗 塞巣を約 80%以上抑制することが報告されている 【非特許文献 2】 。 これらのことから PARP阻害剤は、 脳梗塞や神経変性疾患（アルヅハ イマ一病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン病等）に有効であると 考えられている。 これ以外にも、 糖尿病、 心筋梗塞や急性腎不全等 の虚血ぁるいは虚血-再灌流による疾患、敗血症性ショ ック等の循環 器系疾患、 慢性関節リュウマチや多発性硬化症といった炎症性疾患 にも有効であるとの報告がある 【非特許文献 3 】 。 また PARP阻害剤 は、 HIV を含む抗レ トロウィルス剤 【非特許文献 4】 ゃ抗癌療法の 増感剤 【非特許文献 5 】 、 【非特許文献 6 】 と しても有用であるこ とが報告されている。
以上のことから、 PARP阻害活性を有する化合物は、 PARPの過剰な 活性化に起因する疾患、 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋 梗塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化 症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神経変性疾患 （アルヅハイ マー病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血 症性ショ ック、 頭部外傷等の予防および zまたは治療剤と して有用 であることが期待される。
と こ ろで、現在知られてい る PARP 阻害活性を有する化合物 と しては表 1 記載の式 （A ) 〜 （P ) が知 られてい るが、 いず れも ィ ソキノ リ ノ ン誘導体ではな く 、 本発明化合物とは構造 を異にする。 また、 開示されてい る PARP 阻害活性も十'分とは いえない。
[表 1 ]
Figure imgf000007_0001
W
6 また、 PARP阻害活性を有するィ ソキノ リ ノ ン構造を有する化 合物と しては、 【特許文献 1 2】 には式 （Q)
Figure imgf000008_0001
(式中、 βは 0 、 低級アルキル基、 1!^、 ハ ロゲン原子、 ト リ フルォロ メ チル基、 C00X2、 CN、 または C0X2 (式中 R1 は水 素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 または（CH2)n(CH0H)y (CH2) mA (式中 n は 1〜4の整数を表 し、 yは 0、 または 1 の整数を表 し、 mは 0〜 5の整数を表 し、 Aは
Figure imgf000008_0002
または を表す） を表し、 R2 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ヱニル 基、 またはベンジル基を表し、 X2 は低級アルキル基、 ァ リ ー ル基、 またはァラアルキル基を表す） を表 し、 Xは独立 して、 0R Cl〜4の S-ァルキル基、 または NM5 (式中 R4お よび β5 は独立 して、 水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基、 低級 アルカ ノ ィ ル基、または（CH2)n(CH0H)y(CH2)mQ(式中 Qは N(CH3)2 または N(CH2CH3)2を表す） を表す） を表し、 Zは- CHR2CHR3_、 -CR6 = CR3-, または - CR3二 N- (式中 R3は水素原子、 アルキル基、 フ エニル基、 またはベンジル基を表し、 R6 は水素原子、 低級 アルキル基、 フ ヱニル基、 ベンジル基、 塩素原子、 臭素原子、 または NR7R8 (式中、 R7および Ιί8 は独立 して、 水素原子また は低級アルキル基を表す） を表す） を表 し、 Ζが- CR3二 Ν-であ る場合、 Ζの Νは環 Νに結合する） で表される化合物が、 【特 許文献 1 3】 には式 （R )
Figure imgf000009_0001
(式中、 X は二重結合の酸素原子、 または水酸基を表し、 R 7 は水素原子、 または低級アルキル基を表 し、 Y は独立 して、 5 - 6 員環から なる単環式、 二環式または三環式の炭化水素環、 または複素環であ る縮合環を成すの に必要な原子を表 し、 Z は- CHR2CHR3 - (式中 R2および R3は独立 して、 水素原子、 アル キル基、ァ リ ール基、またはァラアルキル基を表す）、- R6C = CR3-
(式中 R3および R6は独立 して水素原子、 低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァラ アルキル基、 ノ、 ロ ゲ ン原子、 - N02、 -C 00R7, または- NR7R8 (式中 R8は水素原子、 または C「 C9のアルキル基 を表す） を表し、 R6 と R3で独立して、 5 - 6 員環の芳香環を構 成して も よい） 、 - R2C二 N -、 -CR2 ( 0H ) -NR または - C ( 0 ) - NR7- を表す） で表される化合物が知 ら れてい る。 しか しながら、 これら特許出願明細書中には本発明化合物の特徴であ る 5 位 に水酸基を有 し、 かつ 4 位にァ リ ール基を有するイ ソキノ リ ノ ンは開示されてお ら ず、 さ ら に合成法および PARP 阻害活性 の記載も ない。 また、 これら において開示されている化合物 の PARP 阻害活性も十分とはいえない。
また、 表 2 に記載の式 （ S ) ほ 2 ]
Figure imgf000010_0001
関連特許出願 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5および E6
R1、 R2、 R3、 R4 および R5 は水素原 -、またはニトロソ Sを 特許文献 14 表し、： 2 および R4 のどちらかはニトロソ基を表し、 R6 は水素 原子を表す
R l、 R2、 R3、 R4、 R5および R6は独立して、水素原子、水酸 基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、 ノヽ 特許文献 1 5
ロゲン原子、フエニル基、またはアルキル基、アルコキシ基、水 酸基またはハロゲン原子で置換されてもよいフエ二ル基を表す
Rl、 R2、 R3、 R4 および R5 は独立して、水素原子、水酸基、 アミノ基、ニトロソ基、ニトロ基、ハロゲン原子、（C ^Cs)アルキル 基、（d - Ce)アルコキシ某、（C3- C7)シクロアルキル基、またはフ 特許文献 1 6
ェニル基を表し、 R l、 R2、 R3、 R4 および R5 の内、少なくとも 2つは水素原子を衷し、 1つはニトロ基を表し、 R6は水素原子 を表す
Jtt丄、 J ヽ 0、 ！¾ cU (J ri 0 AL し 、 /Js ¾ 卞ヽ /J\ t«¾. 3¾、 ニトロソ基、ニトロ基、ヨウ素原子、（C C5)アルキル基、（C ^Ce) アルコキシ基、（C3-C7)シクロアルキル基、またはフエ二ル基を表 特許文献 1 7
し、 R l、 R2、 R3、 R4および R5の内、少なくとも 2つは水素原 子を表し、 1 つはニトロソ基、またはニトロ基を表し、 R6 は水素 原子を表す
Rl、 R2、 R3、 R4および R5 は独立して、水素原子、水酸基、 アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、または アルキル基、アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子で匱換 特許文献 1 8
されてもよいフエノール基を表し、 R l、 R2、 R3、 R4 および R5 の内、少なくとも 1 っはァミノ基、ニトロソ基、またはニトロ基を表 す
Rl、 R2、 R3、 R4および R5 は独立して、水素原子、水酸基、 アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、または 特許文献 1 9 アルキル基、アルコキシ基、水酸基、またはハロゲン原子で置 換されてもよいフエノール基を表し、 Rl、 R2、 R3、 R4 および R 5 の内、少なくとも 1つはアミノ基を表す で表される化合物が知られているが、 これら特許出願明細書 中において開示されてい るイ ソキノ リ ノ ン誘導体は 5-ニ ト ロ ソイ ソ キノ リ ノ ンのみであ り 、 本発明化合物の特徴であ る 5 位に水酸基を有 し、 かつ 4 位にァ リ ール基を有するイ ソキノ リ ノ ン誘導体に関 しては、 記載が無い。
更に、 PARP 阻害活性を有する構造類似化合物と しては、 【特 許文献 2 0】 には式 （ T)
Figure imgf000011_0001
[式中、 R1 は水酸基またはア ミ ノ 基によ って置換さ れた C1 〜4 アルキル基、 または - A1- A2- A3 (式中 A1 は _NR3C(0)-、 - NR4C(S) -、 - NR5S02-等を表し、 A2は C 1〜 8 アルキレ ン基、 C2 〜 8 アルケニ レ ン基、 Cycl 等を表 し、 A3 は水素原子、 - NM7R18- Cyc2、 -0R19 等を表す） を表す ] (置換基の説明は一部を抜 粋した） で表される化合物が、
【特許文献 2 1 】 には式 （U)
Figure imgf000011_0002
[式中、 mは水素原子、ハロゲン原子、直鎖および分岐の - c6 - アルキル基、 水酸基、 ニ ト ロ基、 CF3、 CN、 NR11R12、 NH- CO - R13、 または 0- - C4-アルキル基 （式中 R11および M2は独立 して、 水素原子、 または -C4 -アルキル基を表し、 R13 は水 素原子、 CI- C4-アルキル基、 CI- C4-アルキル-フ ヱニル基、 ま たはフ ヱニル基を表す）を表 し、 は直鎖または分岐の CQ- C6 - アルキ レ ンを表 し、 A2 は NR2、 NR2- C C6 -アルキル-、 0 等を 表 し、 A3は置換基を有 して も よい 5- 6員の単環または二環式 の芳香環またはへテロ芳香環を表す ] (置換基の説明は一部 を抜粋した） で表される化合物が知 られてい るが、 これら は いずれも フ タ ラ ジノ ン誘導体であ り 、 イ ソキノ リ ノ ン誘導体 であ る本発明化合物とは構造を異にする上、 イ ソ キノ リ ノ ン の 5位に相当する部位、 すなわち フ タ ラ ジノ ンの 5位に水酸 基を有 している化合物は開示されていない。
また、 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体 の構造類似化合物と しては、 【特許文献 2 2】には抗アレルギー- 抗炎症および異常増殖抑制作用を有する化合物と して、式（ V)
Figure imgf000012_0001
[式中、 は水素原子、 アルキル基、 ァ リ ールメ チル基等を 表し、 R2は水素原子、 アルキル基、 ァ リ 一ル基等を表し、 R3 は水素原子、 アルキル基、 ァ リ ールメ チル基、 ァ リ ール基等 を表 し、 R4および R6は独立 して、 水素原子、 ハロゲン原子、 -0R8 (式中 R8は独立 して、 水素原子、 またはアルキル基を表 す） 等を表し、 R4 および R6 の内、 少な く と も一つは _ SH、 - 0H、 - NHR8等を表し、 R5 および R7は独立 して、 水素原子、 ノ、 ロゲン原子、 _CF 3 等を表す ] (置換基の説明については一部 を抜粋 した） で表される化合物が知 られて いる が、 こ の特許 出願明細書中に記載の化合物はすべてィ ソ キノ リ ノ ン環の 5 位と 7 位に同一の置換基を有 してお り 、 本発明化合物のよ う に 5 位のみに水酸基を有 した化合物は開示されていない上、 開示されてい る製造法では本発明化合物のよ う な 5 位のみに 水酸基を有 した化合物を製造する こ とは困難であ る。 更に 4 位のァ リ ール基に関 して も フ エニル基のみの開示であ り 、 置 換基を有 したフ ヱニル基およびへテロア リ ール基については 開示されていない。 また、 PARP 阻害活性に関 して も全 く 記載 されていない。
また、 表 3 に記載の式 （W )
[表 3 ]
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
で表さ れる化合物が知 られているが、 いずれも 2 位に水素原 子以外の置換基を有 してい る上、 5 位に水酸基を有する化合 物は開示されてお ら ず、 本発明化合物とは構造を異にする 。 また、 PARP 阻害活性に関 しては全 く 記載されていない。
本発明は PARPの過剰な活性化に起因する疾患、 例えば、 種々の虚 血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症 性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神 絰変性疾患 （アルヅハイマー病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソ ン病等） 、 糖尿病およびその合併症、 頭部外傷等の予防および/ま たは治療剤として開発が期待される PARP阻害活性を有する新規な化 合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、新規な PARP 阻害活性を有する化合物の開発 を 目 的 と して、 鋭意研究を重ねた結果、 4-置換ァ リ ール- 5 - ヒ ド ロ キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体と その薬理上許容される付 加塩に優れた PARP 阻害作用のあ る こ と を見出 した。
すなわち、 本発明によ って、 一般式 （ 1 )
Figure imgf000015_0001
[式中、 R1は水素原子またはハロゲン原子を表 し、
R2は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されて もよい低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基を表し、
環 Arはフェニル基、ナフチル基または 5員若しくは 6員の複素環お よびその縮合環を表し、
Αは単結合または 〜(]3アルキレンを表し、
Xは単結合、 酸素原子または NR4を表し、
R4は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、 Y は酸素原子または硫黄原子を表し
R3は一般式（2 )
R 5
/
Ν
R 6 ( 2 )
(式中、 R5は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルキル基を表し、
はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 水酸基で置 換された低級アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル基、 置換 基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい 5員若し くは 6員の複素環及びその縮合環を表すか、 あるいは R5 と R6 とで ともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環お よびその縮合環を表す） 、 または一般式（3 )
Q1 - Q2— R7 ( 3 )
(式中、 Q1は単結合または NR8を表し、
R8は水素原子またはハ口ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、
は （^〜 アルキレンを表し、
ま水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換 基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル 基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4) R g
/
一 N
\
R 10 (4)
(式中、 R9、 R1Q は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいァ ラルキル基を表すか、 あるいは R9と R1Qとでともに結合して置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を表す） を表す] で表される 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロ キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩、 および 一般式 （ lb)
Figure imgf000017_0001
[式中、 Rlaは水素原子を表 し、
2aは水素原子を表し、
Aaは単結合を表し、
Xaは単結合、 NR4を表し、
R4は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、
Yaは酸素原子を表し、
R3は一般式（2) R 5
/
一 N
R 6 ( 2 )
(式中、 R5は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルキル基を表し、
R6はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 水酸基で置 換された低級アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル基、 置換 基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい 5員若し くは 6員の複素環及びその縮合環を表すか、 あるいは R5 と R6 とで ともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環お よびその縮合環を表す） 、 または一般式（3 ) 一 Q1— Q2— R7 ( 3 )
(式中、 Q1は単結合または NR8を表し、
R8は水素原子またはハ口ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、
Q2は 〜（ 6アルキレンを表し、
R7は水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換 基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル 基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4) R9
/
— N
、R10 ( 4 )
(式中、 R9、 R1 Q は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基を表すか、 あるいは と R1 Q とでともに結合して置換基を有 してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を 表す） を表す] で表される請求項 1 記載の 4-置換ァ リ 一ル - 5 - ヒ ド ロ キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩に優れた PARP 阻害作用を見出 し、 本発明を完成する に 至った。
本発明化合物の一般式（1 )において、 好ましくは、 環 Arがフヱニ ル基であり、 、 R2 が水素原子である化合物が挙げられる。 これら 好ましい化合物と しては、 例えば、 以下の表 4〜 6記載の化合物を 挙げることができるが、 本発明はこれら化合物またはその薬理上許 容される付加塩に限定されるものではない。
[表 4 ]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
[表 5
Figure imgf000021_0001
No. position A Q2 R7 No. position A Q2 R7
1 3 bond CH2 N e2 31 4 bond CH2 NMe2
2 3 bond CH2 NEt2 32 4 bond CH2 NEt2
3 3 bond し H2 Pr2 33 4 bond CH2 NPr2
4 3 bond し H2 N(Me Pr 34 4 bond CH2 N( e)Pr
5 3 bond CH2 N(Me)CH2Ph 35 4 bond CH2 N(Me)CH2Ph
6 3 bond し Ht2 pyrrolidin— 1-yl 36 4 bond CH2 pyrrolidin- 1-yl
7 3 bond (CH2)2 NH2 37 4 bond (CH2)2 NH2
8 3 bond (CH2)2 N e2 38 4 bond (CH2)2 NMe2
9 3 bond (CH2 2 NEt2 39 4 bond (CH2)2 NEt2
10 3 bond (CH2)2 NPr2 40 4 bond (CH2)2 NPr2
11 3 bond (CH2 2 N( e)Pr 41 4 bond (CH2)2 N(Me)Pr
12 3 bond 1CH2 2 NU leし H2Ph 42 4 bond (CH2 2 N(Me)CH2Ph
I v5 bond (CH2)2 py rro h αι n~ 1 ~y ι 1 1 bond (Ci 2)2 pyrrolidin- 1-yl
14 3 bond (CH2)3 NH2 44 4 bond (CH2)3 NH2
15 3 bond (CH2)3 NMe2 45 4 bond (CH2)3 NMe2
16 3 bond (CH2)3 N( e)CH2Ph 46 4 bond (CH2)3 N( e)CH2Ph
17 3 bond (CH2)3 pyrrolidin- 1-yl 47 4 bond (CH2)3 pyrrolidin- 1-yl
18 3 bond (CH2)4 NH2 48 4 bond (CH2)4 NH2
19 3 bond (CH2)4 NMe2 49 4 bond (CH2)4 N e2
20 3 bond (CH2)4 N(Me)CH2Ph 50 4 bond (CHZ)4 N( e)CH2Ph
21 3 bond (CH2) pyrrolidin- 1-yl 51 4 bond (CH2)4 pyrrolidin- 1-yl
22 3 CH2 CH2 NMe2 52 4 CH2 CH2 NMe2
23 3 CH2 CH2 N(Me)CH2Ph 53 4 CH2 CH2 N(Me)CH2Ph
24 3 CH2 CH2 Ph 54 4 CH2 CH2 Ph
25 3 CH2 (CH2)2 NMe2 55 4 CH2 (CH2)2 NMe2
26 3 CH2 (CH2)2 N(Me)CH2Ph 56 4 CH2 (CH2)2 N(Me)CH2Ph
27 3 (CH2)2 CH2 NMe2 57 4 (CH2)2 CH2 NMe2
28 3 (CH2)2 CH2 N(Me)CH2Ph 58 4 (CH2)2 CH2 N(Me)CH2Ph
29 3 (CH2)2 (CH2)2 NMe2 59 4 (CH2)2 (CH2)2 NMe2
30 3 (CH2)2 (CH2)2 N(Me)CH2Ph 60 4 (CH2)2 (CH2)2 N( e)CH2Ph [表 6 ]
Figure imgf000022_0001
No. A 7 No. A R7
1 3 bond H P 31 4 bond HMp
2 3 bnnri HPr 32 4
3 3 bond NH(CH) ¾ 33 4 bond H(CH)
4 3 bond NH(CH[2)2— jTrolidirr- l~yl 34 4 honH NH( (JHoio- Dvrrolidin- 1
5 3 bond NH(Q¾)3 ¾ 35 4 bnnd
Figure imgf000022_0002
6 3 bond ΝΗ(0¾)4Ν ¾ 36 4 bmd NHiCH^NMe,,
7 3 bond NH(C1-¾)5NV1¾ 37 4 bond H(CH 5 ¾
8 3 bond NH(C¾)2OH 38 4 bond ΝΗ(0¾)2ΟΗ
9 3 bond NHCH(O¾0H)2 39 4 bond NHCH(C¾OH)2
10 3 bond pyrrolidin-l-yl 40 4 bond pyiTolidin-l-yl
11 3 bond NM¾ 41 4 bond Mvfe
12 3 bond NR-2 42 4 bond Pf2
13 3 bond N(Me)Rr 43 4 bond N(lVfe)V
14 3 bond lMsQ¾f-n 44 4 bond I lVfejCr¾Hi
15 3 bond N(^fe)(Oi)2F 45 4 bond N( eXC¾)2F
16 3 bond N( e)(a¾)2N e2 46 4 bond N(IVfeXai)2 ¾
17 3 bond NC e)(0¾)2-pyn-olidin-l-yl 47 4 bond e)(Cf-y2-Rrrolidin-l-y]
18 3 bond rvfe)( ¾)3N e2 48 4 bond N(MeX(¾)3N ¾
19 3 bond N0^XC¾ M¾ 49 4 bond ( ΘΧΟ·¾)4 Μ¾
20 3 bond e)(C¾)2OH 50 4 bond N(Me)(C¾)2aH
21 3 Ork NHCCh¾)2 M¾ 51 4 0¾ HCH^M^
22 3 CI-¾ NH(CI-¾)2-p nOlidirr-l-yl 52 4 CP¾ NH(0¾)2- yiroMrrl 1
23 3 CHj N( e)C¾f¾ 53 4 C¾ N(Me)C¾Fh
24 3 Ct¾ N( eXa¾N ¾ 54 4 CP¾ Ν(Μ3)(σ¾)2Ν ¾
25 3 bond C¾ e2 55 4 bond CH2NM¾
26 3 bond CfiN eR- 56 4 bond CH2N eRr
27 3 bond ΟψΡτ2 57 4 bond CH2NPr2
28 3 bond a¾ (ivfe) y¾ 58 4 bond CH2 lVfe)a-¾Hi
29 3 bond Ct¾N(Nfe)Cl-¾Hr-4-QVIe 59 4 bond CH2 (!Vfe)a¾Ri-4-O e
30 3 bond C¾N0vfeXO¾Ph 60 4 bond CH2N(IVfe)(C¾)2Ri 上記表 4〜 6において、 更に好ましい化合物と しては、 表 4記載の 例示番号 5、 7、 9、 1 1、 13、 31、 40、 41、 表 5記載の例示番号 14、 18、 31、 36、 43、 54、 表 6記載の例示番号 31、 33〜36、 38、 39、 42、 55、 58〜60の化合物を挙げることができる。
本発明の一般式（1 )の文中において『ハ口ゲン原子で置換されても よい低級アルキル基』 、 『ハロゲン原子で置換されてもよい環状ァ ルキル基』 および 『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキ シ基』 における 『ハロゲン原子』 とは、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素が挙げられ、 『低級アルキル基』 とは、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 i so-プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のもの が挙げられ、 『環状アルキル基』 とは、 シクロプロピル、 シクロぺ ンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜7のものが挙げられ、 『低 級アルコキシ基』 とは、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシなどの直 鎖若しくは分岐した炭素数 1〜5のものが挙げられる。また文中にお いて、 『置換基を有してもよい環状アルキル基』 、 『置換基を有し てもよい環状アルケニル基』 、 『置換基を有してもよいァラルキル 基』 、 『置換基を有してもよいァラルキルォキシ基』 、 『置換基を 有してもよいフエニル基』 、 『置換基を有してもよいナフチル基』 および 『置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその 縮合環』 における 『置換基』 とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 シァ ノ基、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 ヒ ドロキシ基で置換された 低級アルキル基、 カルボキシ基で置換された低級アルキル基、 ハロ ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有して もよいァラルキル基で置換されてもよいアミ ノ基で置換された低級 アルキル基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状アミノ 基で置換された低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有しても よいァラルキル基で置換されてもよいアミ ノ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状ァミ ノ 基で置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキ ル基、 置換基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナ フチル基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の複素環式基な どが挙げられ、 『低級アルコキシカルボニル基』 とは、 メ トキシカ ルポニル、 エトキシカルボニルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられ、 『置換基を有してもよいアミノ基』 とは、 ァシル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスル ホニル基、 ァリールスルホニル基、 例えばァセチル、 メタンスルホ ニル、 フヱニルスルホニルなどによって置換されてもよく、 またハ ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよぃァラルキル基によって 置換されていてもよいアミソ基が挙げられ、 『置換基を有しても良 い 5員若しくは 6員の環状アミノ基』 における 『 5員若しくは 6員 の環状アミ ノ基』 とは、 ピロ リジル、 ピペリジル、 ピペラジル、 モ ルホリル、 チオモルホリルなどが挙げられ、 『置換基を有してもよ い環状アルケニル基』 における 『環状アルケニル基』 とはシクロぺ ンテニル、シクロへキセニルなどの炭素数 5〜7のものが挙げられ、 『置換基を有してもよいァラルキル基』 および 『置換基を有しても よいァラルキルォキシ基』 における 『ァラルキル基』 とは、 ベンジ ル、 ジフエニルメチル、 フエネチル、 フエニルプロピルなどが挙げ られる。 ここで言う置換基とは上記で説明した 『置換基』 を指す。 また 『 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環』 における 『複素 環』 とは、 置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は 多環式の窒素、 酸素、 硫黄原子を 1個以上含有し得る複素環式基で あ り、 例えばピロ リジル、 ピペリジル、 ピペラジル、 モルホリル、 チオモルホリル、 テ トラヒ ドロピリジル、 フラニル、 チェニル、 ピ ラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジル、 ピリダジル、 ビラチルなどが挙げられ、 『その縮合環』 とは、 上記 『複素環』 のベンゼン縮合環 （例えば、 イ ン ド リル、 テ トラヒ ドロキノ リル、 ベンズォキサゾリ ジニル、 ベンゾチアゾリジ ニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズイ ミダゾリル、 キ ノ リル、 テ トラヒ ドロキノ リル、 イソキノ リル、 テ トラヒ ドロイソ キノ リル、 キナゾリル、 キノキサリル、 シンノ リルなどが挙げられ る） あるいは上記 『複素環』 よ り任意に選ばれた 2つの環より成る 縮合環 （例えば、 イ ミダゾピリジン、 ピラゾ口ピリジン、 イ ミダゾ ピリ ミジンなどが挙げられる） を指す。
本発明の一般式（1 )で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容 される塩とすることができる。 薬理上許容される塩としては、 例え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等との無機酸塩、 酢酸、フマル酸、 マレ イ ン酸、 シユウ酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 トシル酸等との 有機酸塩、 およびナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 カルシウム塩、 アン モニゥム塩等の塩基との塩が挙げられる。
また本発明の一般式（1 )で表される化合物とその薬理上許容される 塩は、 その分子内塩、 それらの無水物、水和物または溶媒和物であつ てもよい。
本発明の PARP 阻害活性を有する、 一般式（ 1 )で表される化 合物は、 公知の方法の組合せによ っ て容易に製造する こ とが でき る。 例えば、 以下に示す方法によ り 製造する こ とがで き る o
[製造法 I]
Figure imgf000026_0001
上記式中、 環 Ar、 Α、 X、 Υ、 R2、 R3は前述したもの と 同意 義を表し、 R11はハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキ ル基または置換基を有 しても よいァラルキル基を表し、 R12は ハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキル基、 置換基を 有 して も よいァラルキル基あ るいはァシル基を表し、 Ζ はハ ロゲン原子を表す。
一般式（5)で表される化合物か ら一般式 （6) で表される化 合物への変換（工程 Ι-Α)は、 一般式（8)
Figure imgf000026_0002
(8) (式中、 環 Ar、 Α、 X、 Y、 R2、 R3は前述 したも の と同意義を表 し、 β13、 R14は同一または異な って、 水酸基、 低級アルキル基. 低級アルコ キシ基を表すか、 あ る いは R13 と R14 とで と も に結 合して、 低級アルキル基で置換されて も よい 5 員若し く は 6 員の環状ピナコールエステルを表す） で表される化合物を用 い、 適当な溶媒、 例えば、 テ トラヒ ドロフラン、 Ν,Ν-ジメチルホル ムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 1,4-ジォキサンあ る いはこ れら の混液等中、 適当な触媒、 例えば、 テ トラキス（ト リフヱニルホス フィ ン）パラジゥム（0)、 塩化ビス（ト リ フエニルホスフィ ン）パラジ ゥム（11)、 塩化（1,1， -ビス（ジフヱニルホスフイ ノ）フヱロセン）パ ラジウム（Π)等の存在下、 適当な塩基、 例えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ト リ ェチル ァ ミ ン、 Ν , Ν-ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン等をカロ え、 20〜160°Cで 1〜48時間反応させることによ り行う ことができる 一般式 （ 6) で表される化合物の内、 R12 がァシル基であ る 化合物は、 一般式（7)で表される化合物へ変換する こ とがで き る（工程 I- B)。 すなわち、 適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ー ル、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1,4-ジ才キサ ンあ る いはこ れら の混液等中、 適当な塩基、 た とえば水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム等 を用い、 0〜80°Cで 0.5〜24時間反応させることにより行うこと ができる。
一般式（7)で表される化合物から一般式 ( 1) で表される化 合物への変換（工程 I-C)は、 無溶媒あ る いは適当な溶媒、 例 えば水、 酢酸、 メ タ ノ ール、 ジク ロ ロ メ タ ンあ るいは これら の混液等中、 適当な酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 ト リ フルォロ酢酸等を用い るか、 あ る いは適当な脱アルキル化 剤、 例えばヨ ウ化 ト リ メ チルシ リ ル、 三臭化ホウ素等を用い て、 20〜； 100°Cで 1〜 72時間反応させる こ と によ り 行う こ と が でき る。
また一般式 （ 6) で表される化合物の内、 R12 がハロゲン原 子で置換されて も よい低級アルキル基または置換基を有 して も よぃァラルキル基であ る化合物は、 直接一般式（ 1 )で表され る化合物へ変換する こ とがで き る（工程 I- D)。 すなわち、 無 溶媒あ るいは適当な溶媒、 例えば水、 酢酸、 メ タ ノ ール、 ジ ク ロ ロ メ タ ンあ る いはこれら の混液等中、 適当な酸、 例えば 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 ト リ フルォロ酢酸等を用い るか、 あるいは適当な脱アルキル化剤、 例えばヨ ウ化 ト リ メ チルシ リ ル、 三臭化ホウ素等を用いて、 20〜 100°Cで 1〜 72 時間反応 させる こ と によ り 行う こ とがで き る。 また、 これら適当な酸 および脱アルキル化剤を段階的に 2 度にわた って反応させる こ と によ り 行う こ と もで き る。
一般式（1)で表される化合物の内、 X が酸素原子、 NR4 であ り 、 R3 が一般式（2)、 または一般式（3)において、 Q1 が NR8 で ある化合物は、 以下に示す方法において も合成する こ とがで ぎ る。
[製造法 π]
Figure imgf000029_0001
上記式中、 環 Ar、 A、 R1, R2、 Rn、 R12、 Zは前述したものと同 意義を表し、 Xdは酸素原子、 NR4を表し、 H4は前述したものと 同意義を表し、 R3eは一般式（2) R 5
Figure imgf000030_0001
(式中、 R5、R6は前述したものと同意義を表す）、 または一般式（3b) 一 Q — Q2- R7 (3b)
(式中、 Qlbは NR8を表し、 Q2、 R7、 R8は前述したものと同意義を表 す） を表す。
一般式（5)で表される化合物から一般式 ( 9) で表される化 合物への変換（工程 II- A)は、 一般式（12)
Figure imgf000030_0002
(式中、 環 Ar、 A、 Xd、 R2、 R13、 R14は前述したも の と 同意義 を表す） で表される化合物を用い、 工程 I- A と同様の方法によ り行う ことができる。
一般式（9)で表される化合物か ら一般式 （6a) で表される化合 物への変換（工程 II- B)は、 一般式（13)
R6— N=C=Y (13)
(式中、 R6、 γは前述したも の と同意義を表す） で表される化 合物、 一般式（14)
Figure imgf000031_0001
(式中、 R5、 R6 は前述したもの と 同意義を表 し、 Za はハ ロゲ ン原子を表す） で表される化合物、 または一般式（15)
Figure imgf000031_0002
(式中、 β7、 R8、 l Q2は前述 したも の と同意義を表す） で表 される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばジク ロ ロメ 夕 ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N, N-ジメチルホルムア ミ ド、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ベンゼン、 ト ルエン等中、 無塩基あ る いは適当な有 機塩基、 例えば、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン、 4-ジメ チル ア ミ ノ ビ リ ジン等の存在下、 20〜 120°Cで 1〜 24時間反応させ る こ と によ り 行う こ とができ る。
また一般式（ 13 )、 （ 14 )および（ 15 )で表される化合物に代え て、 一般式（16)
R15 - D (16)
(式中、 R15は β6 または一般式（17)
Figure imgf000031_0003
(式中、 、 Q2 は前述 したも の と 同意義を表す） を表 し、 D は NHR5、 NHR8、 カルボキシ基、 力ルバモイ ル基を表し、 R5、 R8は前述したも の と 同意義を表す）で表される化合物を用い、 公知の方法によ り 、 ィ ソ シアン（ィ ソチオシアン）酸エステル、 あ る いは力ルバ ミ ン酸ク ロ リ ドに変換し、 一般式（13)、 (14) および（ 15 )で表される化合物 と同様の方法によ り 反応させて も行う こ とがで き る。
例えば、 一般式（16)で表される化合物の内、 Dが NHR5、 NHR8 であ る化合物は、 適当な溶媒、 例えば、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ベンゼ ン、 ト ルエン等中、 無塩基あ るいは適当な塩基、 例え ば、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N , N-ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン等 の存在下、 ホスゲン（チォホスゲン）、 ホスゲンダイ マー（ク ロ 口蟻酸 ト リ ク 口 ロ メ チル）あ る いはその同族体（ク ロ 口蟻酸 4 - ニ ト ロ フ エニル等）を用い、 -10〜50°Cで 1〜5時間反応させる こ と に よ り 、 イ ソ シアン（イ ソチォシアン）酸エステルあ る い は力ルバ ミ ン酸ク ロ リ ド とする こ とがで き る。
また一般式（ 16 )で表される化合物の内、 D がカルボキシ基 であ る化合物は、 カルボキシ基を公知の方法の方法に よ り 酸 アジ ド と した後、 Crutius 転移反応や Schmidt 転移反応によ り 、 Dが力ルバモイ ル基である化合物は、 Hof mann転移反応に よ り 、 イ ソ シアン酸エステルとする こ とができ る。
—般式 （6a) で表される化合物の内、 R12がァシル基である 化合物は、 工程 I-B と 同様の方法によ り 、 一般式（7a)で表さ れる化合物へ変換する こ とができ（工程 II- C)、 更に工程 I- C と同様の方法によ り 、 一般式（If)で表される化合物に変換す る こ とがで き る（工程 II- D)。
また一般式 （6a) で表される化合物の内、 R12がハロゲン原子 で置換されて も よい低級アルキル基または置換基を有 して も よいァラルキル基であ る化合物は、 工程 I - E と 同様の方法に よ り 、 直接一般式（ If )で表される化合物へ変換する こ とがで き る（工程 II- E)。
一般式 （9) で表される化合物の内、 R12 がァシル基であ る 化合物は、 工程 I-B と 同様の方法によ り 、 一般式（10)で表さ れる化合物へ変換する こ とができ（工程 II- F)、 更に工程 II- B と同様の方法によ り 、 一般式（7a)で表される化合物へ変換 する こ とができ る（工程 II-G)。
更に一般式（10)で表される化合物は、 工程 I-D と 同様の方法 によ り 、 一般式（11)で表される化合物へ変換（工程 II-H)した 後、 工程 II- B と同様のほう によ り 、 一般式（If )で表される化 合物に変換する こ と もで き る （工程 II- 1) 。
上記製造法 II において、一般式（ 9 )で表される化合物の内、 Aが 〜 アルキ レ ンであ り 、 Xdが酸素原子であ り 、 R12がハ ロゲン原子で置換されて も よい低級アルキル基、 置換基を有 しても よいァラルキル基である一般式（9a)で表される化合物、 一般式（10)で表される化合物の内、 Aが （^〜(^ アルキ レ ンで あ り 、 Xdが酸素原子である一般式（ 10a)で表される化合物、 お よび一般式（10)で表される化合物の内、 Xd が NR4 であ る一般 式（10b)で表される化合物は、 以下に示す方法（製造法 III)を 用いて も合成する こ とができ る。
上記製造法 II における、 一般式（If)で表される化合物、 一 般式（6a)で表される化合物および一般式（7a)で表される化合 物の内、 R3eが一般式（2)であ り 、 R6が置換基を有してもよいフヱ ニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の複素環及びその縮合環である化合物において、 その置換基を必要に応 じて他の置換基に変換する こ とも公知の 方法に よ り 行う こ とがで き る。 例えば、 置換基が低級アルコ キシカルボニル基であ る化合 物は、 適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノール、 エタ ノール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1 , 4 -ジォキサ ンある いはこれらの混液等 中、 適当な塩基、 た とえば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウ ム、 水酸化 リ チ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム等 を用い、 20〜 1 0 0 °Cで 0 . 5〜 24 時間反応させることにより、 置換 基がカルボキシ基であ る化合物に変換する こ とができ る。
また置換基がニ ト ロ基であ る化合物は、 適当な溶媒、 例え ばメ タ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N，N -ジメ チルホルムァ ミ ドあ るいはこれらの混液等中、 適当な触媒、 例えばパラ ジ ゥム -炭素、 白金-炭素等を用い、 常圧または必要に応 じて加 圧下、 20〜80 °Cで 1〜； 12時間水素添加反応に付すこ と によ り 、 置 換基がア ミ ノ基である化合物に変換する こ とがで き る。
Figure imgf000035_0001
III-C
Figure imgf000035_0002
III-E III-F
Figure imgf000035_0003
上記式中、 環 Ar、 A、 K R2、 R4、 R"、 R12、 Zは前述 したもの と同意義を表 し、 Ab は単結合、 〜 アルキ レ ンを表 し、 Ac は ^〜（3 アルキ レ ンを表し、 R12a はハロ ゲン原子で置換され ても よい低級アルキル基、 置換基を有 して も よいァラルキル 基を表 し、 R12bはァシル基を表す。
一般式（5)で表される化合物か ら一般式 （ 18) で表される化合 物への変換（工程 III- A)は、 一般式（21)
Figure imgf000036_0001
（21
(式中、 環 Ar、 A\ R2、 R13、 R14は前述 したも の と同意義を表 す） で表される化合物を用い、 工程 I- Aと同様の方法によ り行う ことができる。
一般式（18)で表される化合物の内、 R12がハ ロゲン原子で置 換されて も よい低級アルキル基または置換基を有 して も よい ァラルキル基である化合物は、 一般式 （9a) で表される化合 物へ変換する こ とがで き る（工程 III- B)。 すなわち、 適当な 溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 ェ夕 ノ ール、 イ ソ プロノ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンあ る いはこれら の混液等中、 適当な還元 剤、 例えば、 水素化ホウ素 リ チウ ム、 水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム、 シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム等を用い、 0〜80°Cで 0.5 〜 12時間反応させる こ と によ り 行う こ とがで き る。
また一般式 （18) で表される化合物の内、 R12がァシル基で ある化合物は、 工程 I- B と同様の方法によ り 、 一般式（19)で 表される化合物に変換する こ とがで き る（工程 III- C)。
一般式 （19) で表される化合物は、 工程 III- B と同様の方 法によ り、 一般式（10a)で表される化合物に変換する こ とがで き る（工程 III- D)。
一般式 （19) で表される化合物は、 工程 III- E によ り 、 一 般式（10b)で表される化合物の内、 Aが （^〜(]3アルキ レ ンであ る化合物に変換する こ とができ る。 すなわち、 一般式（22) R4— NH2 (22)
(式中、 R4 は前述したもの と 同意義を表す） で表される化合 物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルムある いはこ れらの混液等中、 必 要に応 じて適当な酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 酢酸等、 あ る いは適当なルイ ス酸、 例えば、 塩化アル ミ ニ ウ ム、 塩化亜 鉛等の存在下、 適当な還元剤、 例えば、 水素化ホウ素 リ チ ウ ム、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 シァノ水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム等を加え、 0〜60°Cで 1〜 24時間反応させる こ と によ り 行う こ とができ る。
また一般式（10b)で表される化合物の内、 Aが 〜(3アルキ レ ンであ る化合物は、一般式（10a)で表される化合物か ら変換 する こ と もで き る （工程 III- F)。 すなわち、 無溶媒あ る いは 適当な溶媒、 例えばジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンあ る いは これらの混液等中、 適当 なノ、ロ ゲン化 剤、 例えば塩化チォニル、 ォキシ塩化 リ ン、 臭化チォニル等 を用い、 -20〜 80°Cで 0.5〜6 時間反応させるか、 あるいは適 当な溶媒、 例えばジク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N, N- ジメ チルホルムア ミ ドあ る いはこれらの混液等中、 適当なス ルホニル化剤、 例えばメ ンスルホニルク ロ リ ド、 ト リ フ ル ォロメ 夕 ンスルホ ン酸無水物等を用い、 - 20〜60°Cで 0.5〜3 時間反応させた後、 一般式（22) 4- H2 (22) (式中、 β4 は前述した もの と 同意義を表す） で表される化合 物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 ジク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν -ジメ チルホルムア ミ ドある いは こ れらの混液等中、 必要に応 じて適当なヨ ウ化塩、 例えばヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム、 ヨ ウ化カ リ ウム、 ヨ ウ化テ ト ラ プチルアンモ ニゥム等、 あ るいは適当な塩基、 例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 Ν， Ν -ジ ィ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン等の存在下、 0 〜 120°Cで 1〜 12時間反応させる こ と によ り行う こ とができ る 更に一般式（10b)で表される化合物の内、 Aが単結合であ り R4 が水素原子であ る化合物は、 一般式（ 5a )で表される化合物 よ り 、 誘導する こ とがで き る（工程 III- Gおよび工程 III- H)。 すなわち、 一般式（5a)で表される化合物から一般式（20)で表 される化合物への変換（工程 III- G)は、 一般式（23)
Figure imgf000038_0001
(式中、 環 Ar\ R\ R13、 β14は前述したも の と 同意義を表す） で表される化合物を用い、 工程 I- Αと同様の方法によ り行う こと ができる。 更に- 般式（20)で表される化合物か ら一般式（10b) で表される化合物の内、 A が単結合であ り 、 R4 が水素原子で あ る化合物への変換（工程 III- H)は、 適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ール、 ェ夕 ノ ール、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1,4-ジォキ サンあ るいはこれら の混液等中、 適当な塩基、 た とえば水酸 化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウ ム、 水酸化 リ チウ ム、 炭酸カ リ ゥ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 アンモニア等を用い、 0〜100°C で 0.5〜24時間反応させた後、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N， N -ジメ チルホルムア ミ ドある いは こ れらの混液等中、 適当な触媒、 例えばパラ ジウム -炭素、 白金 -炭素等を用い、 常圧または必要に応 じて加圧下、 20〜80 °Cで 1〜12 時間水素添加反応に付すこ とによ り 行う こ とがで き る。 またこの 2段階の反応は、 順序を入れ替えて行ってもよい。
一般式（ 1 )で表される化合物の内、 Xが N R4であ り 、 R3がー 般式（ 3 )であ り 、 Q 1が単結合である化合物は、 以下に示す方法 において も合成する こ とがで き る。
[製造法 IV]
Figure imgf000040_0001
IV-A IV-B IV-D
Figure imgf000040_0002
上記式中、 環 Ar、 A、 R R2、 R4、 R\ R"、 β12、 Y、 Q2は前述 したものと同意義を表す。
一般式（9b)で表される化合物から一般式 （6b) で表される化 合物への変換（工程 IV- A)は、 一般式（24)
Figure imgf000040_0003
(24) 式中、 R7、 Y、 Q2は前述したものと同意義を表し、 Zbはハロ ゲン原子を表す） で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例 えばジ ク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N，N -ジメ チルホ ルムア ミ ド、 ァセ ト ニ ト リ ル等中、 適当な塩基、 例えば、 ト リ エチルァ ミ ン、 ピ リ ジン、 4-ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の 存在下、 0〜80°Cで 1〜24時間反応させるか、 一般式（25)
Figure imgf000041_0001
(式中、 、 Y、 Q2は前述したもの と同意義を表す） で表され る化 物を用い、 適当な溶媒、 例えばジ ク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N, N-ジメ チルホルムア ミ ド等中、 適当な縮 合剤、 例えば 卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルポジ ィ ミ ド、 ジシクロへキシルカルボジィ ミ ドなどの存在下、 0〜80°Cで 1〜36時間反応させることによ り行うことができる。
一般式 （6b) で表される化合物の内、 R12がァシル基であ る 化合物は、 工程 I -B と 同様の方法によ り 、 一般式（ 7b )で表さ れる化合物へ変換する こ とができ（工程 IV-C)、 更に工程 I - C と同様の方法によ り 、 一般式（lg)で表される化合物に変換す る こ とがで き る（工程 IV- C)。
また一般式 （6b) で表される化合物の内、 R12がハ ロゲン原子 で置換されて も よい低級アルキル基または置換基を有 して も よいァラルキル基であ る化合物は、 工程 I -E と 同様の方法に よ り 、 直接一般式（lg)で表される化合物へ変換する こ とがで き る（工程 IV- D)。
一般式（9b)で表される化合物の内、 R12がァシル基であ る化 合物は、 工程 I-B と 同様の方法によ り 、 一般式 （ 10b) で表さ れる化合物へ変換する こ とができ る（工程 IV- E)。 一般式（10b)で表される化合物は、 工程 IV-A と 同様の方法に よ り 、 一般式 （7b) で表される化合物へ変換する こ と がで き る（工程 IV- F)。
また一般式（10b)で表される化合物 、 工程 I-C と 同様の方 法によ り 、 一般式 （11a) で表される化合物へ変換する こ とが で き（工程 IV- G)、 更に、 工程 IV- A と 同様の方法によ り 、 一 般式 （ lg) で表さ れる化合物へ変換する こ とがで き る （工程 IV - H)。
上記製造法 IVにおける、 一般式（lg)で表される化合物、 一般 式（ 6b )で表される化合物および一般式（ 7b )で表さ れる化合物 において、 R7 を必要に応 じて他の置換基に変換する こ と も公 知の方法に よ り 行う こ とがで き る。
例えば、 β7が低級アルコ キシカルボニル基であ る化合物は、 適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1 , 4-ジォキサンある いはこれら の混液等中、 適 当な塩基、 た と えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウ ム、 水 酸化 リ チウ ム、 炭酸力 リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ゥム等を用い、 20~ 100°Cで 0.5〜24時間反応させることによ り、 R7がカルボキ シ基である化合物に変換する こ とができ る。
また R7が水酸基、 ある いはハロゲン原子である化合物は、 R7が一般式（4)
R9
/
一 N
R10 (4)
(式中、 R9、 R1Q は前述 したも の と 同意義を表す） で表される 化合物に変換する こ とがで き る。 例えば、 R7 が水酸基であ る 化合物は、 適当な溶媒、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N， N-ジメ チル ホルムア ミ ドあ る いはこれら の混液等中、 適当な塩基、 例え ば ト リ エチルァ ミ ン、 ピ リ ジン等の存在下、 適当なスルホ二 ル化剤、 例えば、 メ タ ンスルホニルク ロ リ ド、 ト リ フルォ ロ メ タ ンスルホン酸無水物等を用い、 0〜80°Cで 1〜6 時間反応 させた後、 一般式（26)
R 9
H一 N
\
R 10 (26)
(式中、 R9、 R1Q は前述 したも の と 同意義を表す） で表される 化合物を用い、 適当な溶媒、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ヲン、 N，N -ジメ チルホルムア ミ ドあ るいはこれら の混液等中、 適当な塩基、 例えば ト リ エチルア ミ ン、 ピ リ ジン等の存在下、 0〜 100°Cで 1 〜 12 時間反応させる こ と によ り 行う こ とがで き る。 また、 R7 がハ ロゲン原子である化合物は、 一般式（26)
R 9
/
H一 N
\
R 10 (26)
(式中、 R9、 R1Q は前述したもの と 同意義を表す） で表される 化合物を用い、 適当な溶媒、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N，N-ジメ チルホルムア ミ ドあ るいはこれら の混液等中、 適当な塩基、 例えば ト リ ェチルア ミ ン、 ピ リ ジン等の存在下（必要に応 じて 適当なヨ ウ化塩、 例えば、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム、 ヨ ウ化力 リ ウ ム等を加えて も よい）、 0〜 100°Cで 1〜 12 時間反応させる こ と によ り 行う こ とができ る。 一般式（1)で表される化合物の内、 Xが単結合であ り 、 Y が 酸素原子であ り 、 R3が一般式（ 2 )、 または一般式（ 3 )において、 Q1 が NR8 であ る化合物は、 以下に示す方法においても合成す る こ とがで き る。
Figure imgf000044_0001
上記式中、 環 Ar、 A、 R\ H2、 R3e、 R11, R12、 R12a は前述 した もの と 同意義を表 し、 R16は低級アルキル基を表す。
一般式（5)で表される化合物から一般式（27)で表される化合 物への変換（工程 V- A)は、 一般式（31)
Figure imgf000045_0001
(式中、 環 Ar、 A、 R2、 R13、 R14、 R16は前述 したもの と 同意義 を表す） で表される化合物を用い、 工程 I-A と同様の方法によ り行う ことができる。
一般式（27)で表される化合物の内、 R12がハロゲン原子で置 換されて も よい低級アルキル基ま たは置換基を有 して も よい ァラルキル基であ る化合物は、 工程 V- B に よ り 、 一般式 （ 28) で表される化合物へ変換する こ とができ る。 すなわち、 適当 な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1， 4-ジォキサンある いは これら の混液等中、 適当な 塩基、 た とえば水酸化 リ チウム、 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸カ リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム等を用い、 0〜80°Cで 0.5〜24時間 反応させることにより行うことができる。
一般式（28)で表される化合物か ら一般式 （ 6c) で表される 化合物への変換（工程 V-C)は、 一般式（32)
R5
/
H-N
\
R 6 (32)
(式中、 R5、 RSは前述したも の と同意義を表す） で表される化 合物、 または一般式（33) 2 - R7
Figure imgf000046_0001
(式'中、 R\ Q2は前述したもの と 同意義を表す） で表され る化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばジ ク ロ ロ メ 夕 ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν-ジメチルホルムア ミ ド等中、 適当な縮 合剤、 例えば 卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルポジ ィ ミ ド、 ジシク口へキシルカルボジィ ミ ドなどの存在下、 0〜80°Cで 1〜36時間反応させることにより行う ことができる。
また無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 ベンゼン、 クロ口ホル ム、 1,2-ジクロロェ夕ン等中、 適当なハロゲン化剤、 例えば、 塩化 チォニル、 ォキシ塩化リン等を用い、 0〜100°Cで 1〜24時間反応さ せて酸ハロゲン化物と した後、 適当な溶媒、 例えば、 テ トラヒ ドロ フラン、 N，N -ジメチルホルムアミ ド等中、 一般式（32)
R 5
/
H一 N
\
R 6 (32)
(式中、 R5、 R6は前述 したも の と 同意義を表す） で表される化 合物、 または一般式（33)
Figure imgf000046_0002
(式中、 R7、 R8、 Q2は前述 したもの と同意義を表す） で表され る化合物を用いて、 0〜80°Cで 1〜36時間反応させても行う ことが できる。
一般式（6c)で表される化合物から一般式 （ lh) で表される 化合物への変換（工程 V- D)は、 工程 I- C と 同様の方法によ り 行う こ とができ る。
また一般式（28)で表される化合物は、 工程 I- C と 同様の方 法によ り 、 一般式 （29) で表される化合物へ変換する こ と が で き（工程 V-E)、 更に、 工程 V- C と 同様の方法によ り 、 一般 式 （ lh) で表される化合物へ変換する こ とがで き る（工程 V- F)。
一般式（ 27 )で表される化合物の内、 R12がァシル基であ る化 合物は、 工程 V- G によ り 、 一般式 （30) で表される化合物へ 変換する こ とがで き る。 すなわち、 適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1，4-ジォキ サンあ るいはこれら の混液等中、 適当な塩基、 た とえば水酸 化 リ チ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ゥム等を用い、 0〜 80°Cで 0.5〜24時間反応させることによ り 行う ことができる。
一般式（30)で表される化合物か ら一般式 (29) で表される 化合物への変換（工程 V- H)は、 工程 I- C と同様の方法によ り 行う こ とができ る。
また一般式（ 30 )で表される化合物は、 工程 V- C と 同様の方法 によ り 、 一般式 （7c) で表される化合物へ変換する こ とがで き（工程 V- 1)、 更に、 工程 I- C と同様の方法によ り 、 一般式 ( lh) で表される化合物へ変換する こ とができ る（工程 V- J)。 上記製造法 V において、 一般式（ 30 )で表される化合物は、 以下に示す方法（製造法 VI)を用いて も合成する こ とがで き る [製造法 VI]
Figure imgf000048_0001
上記式中、 環 Ar、 A、 'K R12\ Z は前述 したもの と 同意義を表 し R17は低級アルキル基を表す。
一般式（5a)で表される化合物か ら一般式（34)で表される化 合物への変換（工程 VI- A)は、 一般式（37)
Figure imgf000048_0002
(式中、 環 Ai\ k、 l\ R14は前述 したも のと 同意義を表 す） で表される化合物を用い、 工程 I-Aと同様の方法によ り行う ことができる。
一般式（34)で表される化合物か ら一般式（35)で表される化 合物への変換（工程 VI - B )は、 工程 I - B と 同様の方法によ り 行 う こ とがで き る。 一般式（35)で表される化合物から一般式（30)で表される化合 物への変換（工程 VI- C)は、 公知の方法、 例えば、 【非特許文献 7】 、 【非特許文献 8】 、 【非特許文献 9】 、 【非特許文献 1 0】 等に記載の方法により、 容易に行うことができる。
一般式（35)で表される化合物か ら一般式（36)で表される化 合物への変換（工程 VI-D)は、 公知の方法、 例えば、 【非特許文 献 1 1】 、 【非特許文献 1 2】 等に記載の方法により、 容易に行う ことができる。
一般式（36)で表される化合物か ら一般式 （30) で表される 化合物へ変換（工程 VI -E )は、適当な溶媒、例えば水、 メ タ ノ 一 ル、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1， 4-ジォキサ ンあ る いは こ れら の混液等中、 適当な塩基、 た と えば水酸化 リ チ ウ ム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム等 を用い、 0〜 80°Cで 0.5〜 24時間反応させることにより行う こと ができる。
製造法 Ι〜ΙΠ、 V、 VIにおいて、 出発化合物である一般式（5)で表 される化合物および一般式（5a)で表される化合物は、 下記に示す方 法によ り合成することができる。
[製造法 VII]
Figure imgf000050_0001
上記式中、 、 V R12、 Z は前述 したもの と 同意義を表す。
一般式 （38) で表される化合物か ら一般式 （39) で表され る化合物への変換（工程 VII- A)は、 一般式（43)
R12-Zc (43)
(式中 R12 は前述 したもの と 同意義を表 し、 Ze はハロゲン原 子を表す） で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えば ト ルェン、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν-ジメ チルホ ルムア ミ ドあ る いはこれら の混液等中、 適当な塩基、 例えば 水素化ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 ト リ ェチルァ ミ ン等の存 在下、 20〜 140°Cで 2〜 48時間反応させる こ と によ り 行う こ と がで き る。
一般式 （39) で表される化合物か ら一般式 （40) で表され る化合物への変換（工程 VII- B)は、 適当な溶媒、 例えばベン ゼン、 ジク ロ ロ メ タ ン、 酢酸ェチル、 メ タ ノ ール等中、 適当 な過酸化物、 例えば m-ク ロ 口安息香酸、 モノ ペルォキシフ タ ル酸マグネシゥム等を用い、 0〜 80°Cで 4〜 72時間反応させる こ とによ り 行う こ とがで き る。
一般式 （4Ό) で表される化合物か ら一般式 （41) で表さ れ る化合物への変換（工程 VII- C)は、 無溶媒、 ま たは適当な溶 媒、 例えば酢酸、 ト ルエン、 1 , 4-ジォキサンあ る いは これら の混液等中、 適当な酸無水物、 例えば無水酢酸、 無水 ト リ フ ルォロ酢酸等を用い、 40〜 120°Cで 1〜24時間反応させた後、 無溶媒、 または適当な溶媒、 例えば酢酸、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ァセ ト ニ ト リ ルあ る いは これら の混液等中、 水を用 い、 60〜 120°Cで 2〜48時間反応させる こ と によ り 行う こ とが で き る。
一般式 (41) で表される化合物か ら一般式 (42) で表され る化合物への変換（工程 VII-D)は、 一般式 （44)
R11一 Zd (44)
(式中 R11 は前述 した もの と 同意義を表 し、 Zd はハロゲン原 子を表す） で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばべ ンゼン、 ト ルエン、 酢酸ェチルあ るいはこれら の混液等中、 適当な銀塩、 例えば酸化銀、 ト リ フ ルォロ酢酸銀等の存在下、 60〜 110°Cで 1〜 24時間反応させるか、 あ る いは無溶媒ある い は適当な溶媒、 例えばジク ロ ロメ 夕 ン、 ク ロ 口 ホルム、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等中、 適当なハロ ゲン化剤、 例えば塩化チォ ニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化 リ ン等を用い、 0〜100°Cで 0.5〜： L2時間反応させた後、 一般式（45)
R110-M (45)
(式中 R11は前述 したも の と同意義を表し、 Mはナ ト リ ゥム ま たは力 リ ゥムを表す） で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν- ジメ チルホルムア ミ ド あ る いはこれら の混液等中、 0〜 100°C で 0.5〜 12時間反応させる こ と によ り 行う こ とがで き る。
一般式 （42) で表される化合物から一般式 （5) で表される 化合物への変換（工程 VII-E)は、 適当な溶媒、 例えば酢酸、 ジク ロ ロメ タ ン、 Ν,Ν-ジメ チルホルムア ミ ド、 Ν,Ν-ジメ チル ァセ ト ア ミ ドあ る いはこれらの混液等中、 適当なハロ ゲン化 剤、 例えば臭素、 Ν -プロモス ク シイ ミ ド、 Ν -ク ロ ロス ク シィ ミ ド等を用いて - 20〜； 120°Cで 2〜 72 時間反応させて合成する こ とができ る。
また製造法 Ι〜ΠΙ、 V、 VI において、 一般式（8)、 （12)、 （21)、 （23)、 (31)および（37)で表される化合物は、 公知の方法、 例えば、 【非特 許文献 1 3】 、 【非特許文献 1 4】 、 【非特許文献 1 5】 等に記載 の方法によ り、 容易に合成することができる。
本発明の一般式 （ 1 ) で表される 4-置換ァリール- 5-ヒ ドロキシ イソキノ リノン誘導体及びその付加塩は優れた PARP阻害活性を示す < 本発明化合物を治療又は予防剤として使用する場合には、 単独ある いは適時薬理学的に許容される賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤も しくはシロップ剤等により経口的に、 あるいは注射剤も しくは経皮吸収剤、 座薬等により非経口的に投与 するこ とができる。
また、 本発明化合物は他の薬物と組み合わせて用いることができ る。 この場合併用投与であっても、 配合剤として用いても良い。 組 み合わせに用いられる薬物と しては、 血栓溶解剤、 抗血小板薬、 脳 保護薬、 抗浮腫薬、 抗凝固薬、 解熱薬、 脳循環代謝改善薬又は血糖 調節薬等が挙げられる。 合併症対策として組み合わされる薬物には、 抗てんかん薬、 抗うつ 薬、 抗炎症薬、 ACE阻害薬又は消炎鎮痛薬等が挙げられる。
また、 本発明化合物は外科的療法、 低体温療法や高圧酸素療法等 の際にも併用して用いることができる。
以下に、 参考例および実施例を示し、 本発明をさらに詳細に説明 するが、 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではない。 発明を実施するための最良の形態
<参考例 1> 5-ベンゾィルォキシィ ソキノ リ ン
Figure imgf000053_0001
5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ン（15.0g, 103mmol)のジク ロ ロメ タ ン (300ml)溶'液に ト リェチルァミ ン（10.9g、 108mmol )を加え、 0°Cに冷 却した。 撹拌下、 塩化ベンゾィル（15.2g, 108mmol)を滴下し、 室温 に昇温させた。 室温にて 6時間撹拌後、 ジクロロメ夕ンを加え、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥し、 溶媒を留去することにより、 淡褐色液体の表題化合物を 26.6g得た。 収率定量的。
-匪 IUDMS0- d6, δ ) ： 7.68(2H, t, J = 7.3Hz), 7.75(1H, d, J = 5.9Hz)， 7.79- 7.85(3H, m), 8.12- 8.16( 1H, m), 8.28(2H， d, J = 7.3Hz), 8.55(1H, d, J = 5.9Hz), 9.45(1H, s). く参考例 2> 5-ベンゾィルォキシィ ソキノ リ ン N-ォキシ ド
Figure imgf000054_0001
参考例 1 の化合物（1.92g, 7.70mmol)のジクロロメ夕ン（lOOmL)溶液 に 3-クロ口過安息香酸（>65%、 2.45g、 9.24mmol)を加え、 室温にて 6 時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナ ト リゥム水溶液を加え、 ジクロロメ タンにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去す ることにより、 淡褐色粉末の表題化合物を 2.35g得た。収率定量的。
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 7.61(1H3 d, J = 7.8Hz), 7.67(2H, t, J 二 8.3Hz), 7.75(1H3 t, J = 7.8Hz), 7.82(1H, t, J = 8.3Hz)3 7.86 -7.88(2H3 m)， 8.14(1H3 d, J二 7.3Hz), 8.26(2H, d, J = 8.3Hz), 9.07(1H, s). く参考例 3> 5-ベンゾィルォキシ -1,2-ジヒ ドロ- 1-ォキソイソキ ノ リ ン
Figure imgf000054_0002
参考例 2の化合物（29.9g、 123mmol)に無水酢酸（lOOmL)を加え、 4時 間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、ェ夕ノール（lOOmL)、水（50mL) を加え、 30分間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣にェ夕 ノールを加え、 析出晶を濾取し、 エタノールにて洗浄後、 風乾する ことによ り、 褐色粉末の表題化合物を 19.0g得た。 収率 64 。
-腿 IKDMSO- d6， δ ) ： 6·40(1Η, d, J = 7.3Hz), 7.21(1H, t， J 二 6.3Hz), 7.57(1H, t, J = 7.8Hz), 7.64- 7.72( 3H, m), 7.81(1H, t, J = 7.3Hz), 8.16(1H, d， J 二 7.3Hz), 8.23(2.H， d, J = 7.8Hz), 11.45(1H, brs). く参考例 4> 5-ベンゾィルォキシ -1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000055_0001
参考例 3の化合物（22.1g、 83.3mmol)の トルェン（300mL)溶液に酸化 銀（I)(57.9g、 250匪 ol)、 ヨウ化メチル（ 30mL)を加え、 8時間加熱還 流した。 反応液をセライ トを用いて濾過し、 溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチル (20: 1→ 10:1)]にて精製することによ り、 無色粉末の表題化合物を 9.83g得た。 収率 42%。
-匪 R(DMS0_d6， δ ) ： 4.10(3H, s)， 7.29(1H} d, J = 5.8Hz), 7.66 -7.73(3H} m), 7.77(1H, dd， J 二 7.8， 1.0Hz), 7.82(1H, t, J = 7.3Hz), 8.05(1H, d, J = 5.8Hz), 8.16(1H, d， J = 7.8Hz), 8.26(2H, d， J = 7.3Hz).
<参考例 5> 5-ベンゾィルォキシ- 4 -ブロモ -1-メ トキシイ ソキノ リ ン
OBz Br
参考例 4 の化合物（9.83g、 35.2mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド (200mL)溶液を（TCに冷却し、撹拌下、 N -プロモスクシンイ ミ ド（6.39g、 35.9mmol)を少量ずつ加えた。 0°Cにて 30分間撹拌した後、 室温に昇 温し、 16時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチル（20: 1→10:1)]にて 精製することにより、無色粉末の表題化合物を 11.6g得た。収率 92°ん -匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 4.10(3H, s), 7.66(2H, t, J = 8.3Hz), 7.77 - 7.82(3H, m), 8.22(2H5 d, J = 8.3Hz), 8.26(1H, s), 8.28- 8.32(1H, m). く参考例 6> 5-ベンゾィルォキシ -4- (4-ホルミルフエニル） -卜メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000056_0001
参考例 5 の化合物（20.0g、 55.8mmol)および 4-ホルミルフヱニルホ ゥ酸（12.6g、 83.8mmol)の トルエン（50mL)懸濁液に、 （1,1， -ビス（ジ フエニルフォスフイ ノ）フエ口セン）ジクロロパラジウム（II)ジクロ ロメ夕ン（1:1)錯体（1.22g、1.67腿 ol)および 2mol/L炭酸ナ ト リ ウム 水溶液（55.8mL, 112mmol)を加え、 5時間加熱還流した。 冷後、 有機 層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得 られた残渣に少量の酢酸ェチルを加え、 結晶を濾取し、 酢酸ェチル にて洗浄後、 風乾することにより、 黄色粉末の表題化合物を 16.6g 得た。 収率 78%。
^ -丽 lUDMSO-d δ ) ： 4.15(3H, s), 7.30(2H, t, J = 7.8Hz), 7.42(2H, d, J二 7.8Hz)， 7.51 - 7.55(5H, m), 7.68(1H, d, J = 7.3Hz)3 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 8.32(1H5 d, J = 8.3Hz), 9.59(1H, s). く参考例 Ί> 4- (4-ホルミルフヱ -5-ヒ ド口キシ-卜メ トキシ イ ソキノ リ ン
Figure imgf000057_0001
参考例 6の化合物（6.65g、 17.3mmol)のエタノール一水（2:1、 150mL) 懸濁液に、 lmol/L水酸化ナ ト リ ウム水溶液（17.3mL, 17.3匪 ol)を加 え、 1 時間加熱還流した。 冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルに て抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチ ルニ 4:1]にて精製することにより、 淡黄色粉末の表題化合物を 2.08g 得た。 収率 43%。
NMR(DMS0_d6, ) ： 4·08(3Η, s), 7.05(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.48(1H, t, J = 7.8Hz), 7.55(2H, d, J = 8.3Hz), 7.70(1H, s), 7.74(1H, dd， J = 8.3, 1.0Hz)， 7.89(2H, d, J = 8.3Hz), 10.04(1H, s), 10.06(1H， s). く参考例 8> 4- (4-カルボキシフエ二ル）- 5-ヒ ドロキシ-； L-メ トキ シイ ソキノ リ ン
Figure imgf000058_0001
参考例 7の化合物（500mg, 1.79mmol)、 2-メチル - 2-ブテン（ 15.2mL) および 2-プロパノール（13.5mL)の混合液に、 室温下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム（80%、 2.02g3 17.9mmol)およびリ ン酸二水素ナ ト リ ウム二水 和物（1.95g， 12.5mmol)の水（13.5mL)溶液を加え、 室温にて 4時間撹 拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチル→酢酸ェチルーメタノール（10 ： 1)]にて精製後、 へキサンにて洗浄し、 風乾することにより、 黄色粉 末の表題化合物を 409mg得た。 収率 77%。
NMR(DMS0- d6, δ ) ： 4.07(3H, s), 7·04(1Η, d, J 二 7.8Hz), 7.43(2H3 d3 J = 7.8Hz), 7.47(1H, t, J = 7.8Hz), 7.67(1H, s), 7.73(1H, d, J 二 8.3Hz), 7.92(2H, d, J = 8.3Hz), 10.02(1H, s). く参考例 9> 4- (4-カルボキシフエ二ル)- 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロ キシ- 1-ォキソィ ソキノ リ ン
Figure imgf000059_0001
参考例 8の化合物（400mg, 1.35mmol)の酢酸（5mL)溶液に、 47°臭化水 素酸（0.5mL)および水（0.5mL)を加え、 120°Cにて 2時間撹拌した。反 応液を減圧濃縮して得られた残渣に氷水（20mL)を加え、 析出晶を濾 取し、 風乾することにより、 褐色粉末の表題化合物を 348mg得た。 収率 92%。
-丽 R (匪 SO- d6, δ ) ： 6·82(1Η, d, J = 5.9Hz), 7.04(1H} dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.35(1H, t, J = 7.8Hz), 7.39(2H5 d， J = 8.3Hz), 7.78(1H, dd, J 二 7.8, 1.0Hz), 7.87(2H, d， J二 8.3Hz), 9.78(1H, s)， 11.39(1H, d, J 二 5.9Hz).
<参考例 10 > 4- (3-ァミノフヱニ -5-ベンゾィルォキシ- 1 -メ ト キシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000060_0001
参考例 5 の化合物（7.18g、 20.0iMiol)および 3-二 トロフヱニルホウ 酸（5.00g、 30.0mmol)の トルエン（lOOmL)懸濁液に、 （1，1， -ビス（ジ フ エニルフォスフイ ノ）フエ口セン）ジク ロロパラジウム（II)ジクロ ロメ夕ン（1:1)錯体（1.63g、2.00mmol)および 2mol/L炭酸ナ ト リ ウム 水溶液（15.0mL, 30.0mmol)を加え、 7 時間加熱還流した。 冷後、 有 機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルにて洗浄し、 風乾することによ り、 無色 粉末を得た。 これをメタノール（50mL)に懸濁し、 5%パラジウム一炭 素（50.0mg)のメ夕ノール（50mL)懸濁液を加え、 水素気流（294k Pa) 下、 室温にて 7時間撹拌した。 セライ トを用いて触媒を濾去し、 溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [へ キサン—酢酸ェチル =2:1]にて精製することにより、淡褐色粉末の表 題化合物を 2.85g得た。 収率 38%。
-醒（腿 SO - d6, δ ) ： 4.12(3H, s), 4.89(2H， s)， 5.98— 6·00(1Η， m), 6.29(1H, d， J = 7.3Hz), 6.43(1H, s)， 6.59(2H, t, J = 7.3Hz), 7.38(2H, t， J = 7.3Hz), 7.58- 7.64(4H, m), 7.71 - 7.75(2H, m)， 8.27(1H, d, J = 8.6Hz). く参考例 11> 4- (4-ァミノフェニル）_5-ベンゾィルォキシ- 1-メ ト キシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000061_0001
参考例 5 の化合物（1.00g、 2.79mmol)および 4-二 トロフヱニルホウ 酸（699mg、 4.19匪 ol)を用い、 参考例 10 と同様の方法によ り、 淡褐 色粉末の表題化合物を 290mg得た。 収率 28%。
丽 R(DMS0 - ， δ ) ： 4.1K3H, s), 4.50- 5.20(2H, br), 6.30(2H, d, J = 8.3Hz), 6·86(2Η, d, J = 8.3Hz), 7.37- 7.41(2H, m)， 7.57 -7.62(4H, m), 7.67(1H, s), 7.71(1H, t, J二 7.8Hz), 8.26(1H, dd, J 二 8.3, 1.0Hz). く参考例 12 > 4- (3-ァミノフヱニル）- 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ - 1-ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000061_0002
参考例 10の化合物（500mg、 1.35mmol)のエタノール—水（2:1、 45mL) 懸濁液に、 1 mol/L 水酸化カ リ ウム水溶液（1.36mL， 1.36mmol)を加 え、 2 時間加熱還流した。 冷後、 溶媒を留去して得られた残渣に水 を加え、 ジクロロメタンにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥 後、溶媒を留去することにより、褐色油状物を得た。これを酢酸 UOmL) に溶解後、 47%臭化水素酸（lmL)および水（lmL)を加え、 1時間加熱還 流した。 冷後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ [酢酸ェチル]にて精製することにより、 暗褐色粉末 の表題化合物を 308mg得た。 収率 90%
-丽 IUDMS0- d6, δ ) ： 4.94(2H, s), 6.41 - 6.48( 3H, m), 6.68(1H， d, J = 5.9Hz), 6.94(1H, t, J = 7.8Hz), 7.00(1H3 dd, J = 7.8, 1.0Hz): 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.76(1H5 dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.47(1H, s), 11.19(1H, d, J = 3.9Hz). く参考例 13 > 4- (4 -アミノフヱニル） -1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ - 1-ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000062_0001
参考例 11の化合物を用い、 参考例 12 と同様の方法により、 淡褐色 粉末の表題化合物を得た。
-匪 R(DMS0 - d6, (J ) ： 4.95(2H, s), 6.50(2H， d, J = 8.6Hz), 6.63(1H, d, J = 5.5Hz), 6.91(2H, d， J = 8.6Hz)， 7.00(1H, d, J = 6.8Hz), 7.29(1H, t, J = 7.9Hz), 7.76(1H, d， J = 7.9Hz), 9.34(1H, s), 11.15(1H, d, J = 5.5Hz). く参考例 14> 5-ベンゾィルォキシ -4- [4- (クロロメチルカルボ: ルァミノ）フヱニル] - 1ーメ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000063_0001
参考例 11の化合物（100mg， 270 zmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド (5mL)溶液にクロロアセチルクロライ ド（21.4〃L, 270^mol), 4-ジ メチルアミノ ビリジン（1.65mg, 13.5 11101 )およびト リエチルァミ ン (37.6 zL, 270 mol)を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去することにより、 黄色粉末の表題化合物を 128mg得た。 収率定量的。
-丽 R(DMS0_d6, δ ) ： 4.13(3H, s)， 4.15(2H, s), 7.13(2H, d, J = 8.3Hz), 7.28— 7.33(4H, m), 7.52- 7.58( 3H, m), 7.62(1H, d, J 二 7.8Hz), 7.74(1H3 s), 7.75(1H3 t, J = 8.3Hz), 8·29(1Η, dd, J 二 8.3, 1.0Hz), 9.90(1H, s). く参考例 15> 4 - [4 - [(2-クロロェチル）カルボニルァミノ ]フヱニ -5-ベンゾィルォキシ- 1 -メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000064_0001
参考例 11 の化合物（50.0mg， 135〃mol)および 3 -ク口口プロピオ二 ルクロライ ド（13.0 / L, 135 mol)を用い、 参考例 14 と同様の方法 によ り、 黄色粉末の表題化合物を 35.2mg得た。 収率 57%。
NMR(DMS0- d6, δ ) ： 2.72(2H, t, J = 6.3Hz), 3.87(2H, t， J = 6.3Hz), 4.13(3H, s), 7.11(2H, d, J = 8.2Hz), 7.29- 7.33(4H, m), 7.51-7.54(3H, m), 7.62(1H} dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.73- 7.77(2H, m), 8.29(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 9.68(1H, s).
<参考例 16> 4- [3 -（4 -ェ トキシカルボニルフェニルァミ ノカルボ ニルァミノ）フェニル] - 5 -ヒ ド口キシ- 1 -メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000064_0002
参考例 10の化合物（lOOmg, 270〃mol)のジクロロメタン（5mL)溶液に. 4-イ ソシアナ一ト安息香酸ェチル（61.9mg, 324〃11101)を加え、 室温 にて 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力 ゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン一酢酸ェチル二 2:1]にて精製 した。 これをエタノール（lOmL)および水（5mL)混液に懸濁し、 lmol/L 水酸化カリ ウム水溶液（273 zL, 273 zmol)を加え、 2 時間加熱還流 した。 冷後、 水を加え、 6mol/L塩酸にて酸性と した後、 酢酸ェチル にて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン一酢酸 ェチル =1:1]にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を 104mg 得た。 収率 84%。
-丽 IKDMSO- d6， ό· ) ： 1.30(3H, t, J = 7.3Hz), 4.07(3H, s), 4.27(2H, q， J 二 7.3Hz), 6.96(1H, d, J = 7.8Hz), 7.03(1H, d， J = 7.8Hz), 7.26(1H, t, J = 7.8Hz), 7.42- 7.47(3H, m), 7.57(2H, d， J = 8.8Hz), 7.66(1H, s), 7.72(1H5 d, J = 8.3Hz), 7.87(2H5 d, J = 8.3Hz), 8.8K1H, s), 9.10(1H, s)， 9.91(1H} s).
<参考例 17〜20> 参考例 16 と同様の方法によ り、 下記表 7記載 の化合物を得た。
[表 7 ]
Figure imgf000065_0001
《参考例 17の化合物》
-丽 R(匪 SO- d6, δ ) ： 3.7Κ3Η, s), 4.06(3H, s), 6.85(2H, d, J = 9.3Hz), 6.9K1H, d, J二 7.8Hz), 7.02(1H, d, J = 7.8Hz), 7.23(1H, t, J= 7.8Hz), 7.34(2H, d, J = 8.8Hz)3 7.38- 7.40(2H, m), 7.45(1H, t, J二 7.8Hz), 7.65(1H, s), 7.71(1H, d, J = 8.3Hz), 8.44(1H, s), 8.57(1H, s)， 9.88(1H, s).
《参考例 18の化合物》
NMR(DMS0 - ， δ ) ： 2·82(6Η， s)， 4.06(3Η, s), 6.68(2Η3 d, J = 9.3Hz), 6.89(1H3 d, J = 7.8Hz), 7.02(1H, d, J = 6.8Hz), 7.20 — 7.25(3H, in), 7.37 - 7.39(2H, m)， 7.45(1H, t， J 二 7.8Hz), 7.64(1H, s), 7.7K1H, d, J = 8.3Hz), 8.29(1H, s), 8.53(1H, s), 9.88(1H, s).
《参考例 19の化合物》
匪 R(DMS0 - ， (5 ) ： 4.05(3H5 s), 6.97(1H, t, J 二 7.3Hz), 7.02(1H, d, J = 6.8Hz), 7.22(2H, d, J = 8.3Hz), 7.29(2H3 t, J = 7.8Hz), 7.41-7.49(5H, m), 7.63(1H, s)， 7.70(1H3 d， J= 7.8Hz), 8.72(2H, s).
《参考例 20の化合物》
-丽 R (丽 SO- d6, δ ) ： 1.32(3H, t, J = 6.8Hz), 4.06(3H, s)， 4.28(2H, q, J = 6.8Hz), 7.03(1H, d, J = 7.3Hz), 7.24(2H3 d, J = 8.3Hz), 7.42- 7.46(3H, m), 7.60- 7.64( 3H, m)， 7.71(1Η, d， J = 8.3Hz), 7.90(2H, d3 J = 8.8Hz), 8.89(1H, s)， 9.19(1H, s), 9.88(1H, s). く参考例 21 > 4- [3_(3-カルボキシフエニルァミ ノカルボニルアミ ノ）フェニル ]-5-ヒ ド口キシ- 1-メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000067_0001
参考例 10の化合物（lOOmg, 270 /mol)のジク口ロメ夕ン（10mL)溶液 に 3-ィソシアナ一ト安息香酸ェチル（61.9mg, 324 zmol)を加え、 室 温にて 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 エタノール（10mL)— 水（5mL)混液に懸濁後、 lmol/L 水酸化カ リ ウム水溶液（ 1.08mL, 1.08mmol)を加え、 2 時間加熱還流した。 冷後、 水を加え、 6mol/L 塩酸にて酸性とした。 析出晶を濾取し、 水洗後、 風乾することによ り、 無色粉末の表題化合物を 43.5mg得た。 収率 38%。
- NMR(DMS0-d6, δ ) ： 4.07(3H3 s), 6·94(1Η， d， J 二 7.3Hz), 7.03(1H, dd， J 二 7.8, 1.0Hz), 7.25(1H, t, J 二 7.8Hz), 7.36- 7.47(4H, m)， 7.53(1H, d, J = 7.8Hz), 7.62(1H, d, J = 7.8Hz), 7.66(1H, s), 7.72(1H, dd, J = 8.3, 1.0Hz), 8.11(1H, s)， 8.76(1H, s), 8.94(1H, s), 9.9K1H, s). く参考例 22 > 4- [4- (4-力ルポキシフエニルァミノカルボニルアミ ノ）フエニル 1-5-ヒ ドロキシ- 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000068_0001
参考例 22の化合物（56.5mg, 133 mol )のェタノール（4mL)—水（2mL) 懸濁液に、 lmol/L水酸化力 リ ゥム水溶液（266〃L， 266 /mol )を加え、 2時間加熱還流した。 冷後、 4mol/L塩酸にて酸性と した後、 30分加 熱還流した。 冷後、 析出晶を濾取し、 風乾することによ り、 無色粉 末の表題化合物を 48.7mg得た。 収率 85%。
1H-NMR(DMS0-d63 δ ) ： 4·06(3Η， s)， 7.03(1H, d， J = 7.8Hz)， 7.24(2H, d, J- 8.8Hz), 7.43- 7.46(3H5 m), 7.59(2H, d, J = 8.8Hz), 7.64(1H, s), 7.7K1H, d, J = 8.3Hz), 7.88(2H, d， J = 8.8Hz), 8.85(1H, s), 9.12(1H， s)， 9.88(1H， s).
<参考例 23> 4- (4-ァセチルフェニル）-5-ベンゾィルォキシ- 1 -メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000068_0002
参考例 5 の化合物（3.89g、 10.9mmol)および 4-ァセ'チルフヱニルホ ゥ酸（2.67g、 16.3mmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法により、 無色 粉末の表題化合物を 3.19g得た。 収率 74%。
-丽 R(DMS0_d6, δ ) ： 2.26(3H, s), 4.14(3H, s), 7.30- 7.35(4H3 m), 7.52- 7.56(3H, m)， 7.60(2H3 d, J = 7.8Hz), 7.67(1H, d, J 二 7.8Hz), 7.76- 7.80(2H, m), 8.32(1H, dd, J 二 8.3， 1.5Hz). く参考例 24> 5-ベンゾィルォキシ- 4-[4 -(プロモアセチル）フェニ 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000069_0001
参考例 23 の化合物（4.29g, 10.8mmol)の酢酸（50mL)懸濁液に、 47% 臭化水素酸（5mL)および三臭化テ トラプチルアンモニゥム（5.21g， 10.8mmol)を加え、 室温にて 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して 得られた残渣を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で中和後、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキ サン一酢酸ェチル（6:1 3:1)]にて精製するこ とにより、無色粉末の 表題化合物を 2.29g得た。 収率 56%。
-丽 R (匪 SO - , δ ) ： 4.14(3H, s), 4·59(2Η, s), 7.32(2H, t, J 二 6.8Hz), 7.38(2H, d， J = 7.8Hz), 7.52(3H, d, J = 6.8Hz), 7.67(3H3 d, J 二 7.8Hz), 7.77- 7.80(2H, m), 8.31(1H, d, J = 8.8Hz). く参考例 25> 4- [4- ((ジメチルァミノ フェニル 1-5-ヒ ドロキシ- 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000070_0001
参考例 24 の化合物（lOOmg, 209〃11101)のメタノール（5mL)溶液に、 2mol/L ジメチルアミ ン一メタノール溶液（630〃L， 1.26mmol )を加え- 80°Cにて 1時間撹拌した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残 渣をクロマ ト レックス NHカラムクロマ トグラフィ [へキサン一酢酸 ェチル（4:1→2:1)]にて精製した。これをエタノール（5mL)に溶解し、 lmol/L水酸化力リ ゥム水溶液（1.00niL， l.OOmmol)を加え 4時間加熱 還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去 するこ とにより、 無色ァモルファスの表題化合物を 21.5mg得た。収 率 32¾o
-丽 R(DMS0-d6, δ ) ： 2.28(6H, s), 3.76(2H3 s), 4.07(3H, s)， 7.04(1H, d, J = 7.3Hz), 7.44- 7.49(3H, m)， 7.68(1H, s), 7.73(1H, d, J = 8.3Hz), 7.97(2H, d, J = 8.3Hz), 10.02(1H, s).
<参考例 26〜28> 参考例 25 と同様の方法によ り、 下記表 8記載 の化合物を得た。 [表 8 ]
Figure imgf000071_0001
《参考例 26の化合物》
-丽 R(DMS0 - , δ ) ： 2.25(3H, s)， 3.67(2H, s), 3.91(2H, s), 4.07(3H, s)， 7.05(1H, d, J= 6.8Hz), 7.25- 7.32( 1H, m), 7.34(4H, d, J = 4.4Hz), 7.43— 7.49(3H， m), 7.68(1H, s)， 7.73(1H, dd, J = 8.3, 1.0Hz), 7.94(2H, d, J 二 8.3Hz), 10.01(1H, brs).
《参考例 27の化合物》
^ - NMR(DMS0- d6, δ ) ： 2·22(3Η, s), 3.60(2H, s), 3.73(3H, s), 3.86(2H, s), 4.07(3H, s), 6.90(2H, d, J二 8.3Hz)， 6.98(1H, brs), 7.25(2H, d, J = 8.3Hz), 7.43(3H, d, J二 8.3Hz), 7.65- 7.68(2H, m), 7.92(2H, d, J = 7.8Hz).
《参考例 28の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 2.34(3H, s), 2.78- .79(4H, m), 3.92(2H: s), 4.07(3H, s), 7.05(1H, d, J = 7·3Ηζ)， 7.16 - 7.30( 5H, ra): 7.4K2H, d, J = 8.3Hz), 7.47(1H3 t， J 二 7.8Hz), 7.67(1H, s): 7.73(1H5 d， J = 7.8Hz), 7.94(2H, d, J = 7.8Hz)
く参考例 29> 4-(3· ァセチルフェニル）-5-ベンゾィルォキシ- 1 -メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000072_0001
参考例 5 の化合物（5.13g、 14.3mmol)および 3 -ァセチルフヱニルホ ゥ酸（3.52g、 21.5mmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法によ り、 無色 粉末の表題化合物を 3.93g得た。 収率 69%。
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 2.36(3H, s), 4.15(3H, s)， 7.22(1H, t, J = 7.3Hz), 7.30- 7.34(3H3m), 7.46- 7.50(3H5 m), 7.60(1H, t, J二 7.3Hz), 7.66(1H, d， J二 6.7Hz), 7.74(1H, brs), 7.76 - 7.80( 2H, m), 8.32(1H, d, J = 7.3Hz). く参考例 30 > 4- [(3 -プロモアセチル）フエ二ル]- 5-ヒ ドロキシ -; l- メ トキシイ ソキノ リ ン
OMe
HO 参考例 29の化合物（1.73g、 4.35mmol)のエタノール（25mL)溶液に、 炭酸水素ナ ト リ ウム（1.10g， 13.1mmol)を加え、 18 時間加熱還流し た。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水にて順次洗 浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [へキサン：酢酸ェチル =2:1] にて精製することによ り、 無色粉末の 4- (3-ァセチルフヱ二ル）- 5- ヒ ドロキシ- メ トキシイソキノ リ ンを得た。これを酢酸（20niL)に懸 濁液し、 47%臭化水素酸（2mL)および三臭化テ トラプチルアンモニゥ ム（2.10g, 4.35mmol)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮して得られた残渣に水、 酢酸ェチル次いで飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 30分間撹拌した。 有機層を分取し、 無水硫酸 ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロマ トグラフィ [へキサン一酢酸ェチル = 3:1]にて精製する ことによ り、無色ァモルファスの表題化合物を 557mg得た。収率 34°ん -匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 4.08(3H, s), 4.97(2H, s), 7.05(1H, dd， J = 7.9, 1.2Hz), 7.47(1H, t， J 二 7.9Hz), 7.53(1H, t， J 二 7.9Hz), 7.63- 7.66(lH, m), 7.70(1H, s), 7.74(1H, dd, J 二 7.9, 1.2Hz)， 7.94- 7.98(2H, m), 10.00(1H, s). く参考例 31> 5 -べンゾィルォキシ - メ トキシ- 4- (4-メチル -3 -二 トロフヱニ ソキノ リ ン
OMe
BzO
NOc 参考例 5の化合物（2.51g、 7.00iMiol)および 4-メチル -3-二 ト ロフヱ ニルホウ酸（1.90g、 10.5mmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法により、 無色粉末の表題化合物を 2.51g得た。 収率 87%。
-丽 R(DMS0- d6,S) ： 2.04(3H, s), 4.14(3H, s), 7.14(1H, d, J = 7.8Hz), 7.38(2H， t, J = 7.3Hz), 7.46(1H, dd， J 二 7.8， 2.0Hz)5 7.57(2H, dd， J = 8.3， 1.0Hz), 7.62- 7.69(EH, m), 7.77- 7.81 ( 3H, m), 8.32(1H, dd， J = 8.3, 1.0Hz). く参考例 32> 4- (3-ァミ ノ - 4-メチルフヱ二ル）- 5-ヒ ドロキシ -； I- メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000074_0001
工程 1 ： 参考例 31 の化合物（1.37g、 3.3I1 0I)のメ夕ノール（20mL) 懸濁液に、 10%パラジゥム—炭素（150mg)を加え、 水素気流（245 k Pa) 下、 室温にて 8時間撹拌した。 セライ トを用いて触媒を濾去し、 溶 媒を留去するこ とによ り、 淡褐色ァモルファスの 4_(3-ァミノ - 4 -メ チルフェニル）-5-ベンゾィルォキシ- 1-メ トキシイソキノ リンを 1.23g 得た。 収率 97%。
1H-NMR(DMS0-d656) ： 1.61(3H, s)， 4.11(3H, s), 4·64(2Η， s), 6.23(1H， d, J = 7.3Hz), 6.44(1H, d, J = 7.3Hz) 3 6.46( 1H, s), 7.35 -7.39(2H, m), 7.56 - 7.60(4H3 m), 7.69- 7.74(2H, m), 8.26(1H, d, J 二 7.9Hz). 工程 2： 4-(3-ァミノ - 4-メチルフェニル）-5-ベンゾィルォキシ- 1 -メ トキシイソキノ リ ン（196mg、 510 mol)のエタノ一ル（3mL)溶液に、 lmol/L水酸化カリ ウム水溶液（1.02mL, 1.02mmol )を加え、 2時間加 熱還流した。 冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 これを飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [へ キサン一酢酸ェチル =1:1]にて精製することにより、淡黄色ァモルファ スの表題化合物を 134mg得た。 収率 94°。
Figure imgf000075_0001
δ ) ： 2.09(3H5 s)， 4.04(3H, s), 4.74(2Η, s)， 6.42(1Η， dd, J = 7.3, 1.8Hz), 6.56(1H, d, J = 1.2Hz), 6.87(1H, d, J = 7.3Hz), 6.98(1H， d, J = 7.9Hz), 7.42(1H, t, J = 7.9Hz), 7.58(1H, s)， 7.69(1H， d, J = 8.6Hz), 9.59(1H, s). く参考例 33> 4- (3-ァミノ - 4-メチルフエ -1，2-ジヒ ドロ -5- ヒ ド口キシ- 1-ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000075_0002
参考例 32の化合物（120mg、 428 /mol)を用い、 参考例 9 と同様の方 法によ り、 無色粉末の表題化合物を 116mg得た。 収率定量的。
-丽 IUDMS0- d6, d ) ： 2·06(3Η， s)， 4.70(2H, s), 6.38(1H, d, J = 7.3Hz)3 6.52(1H， s)， 6.65(1H, d, J = 3.1Hz), 6.83(1H, d, J = 7.3Hz), 6.98(1H, d， J : 7.9Hz)3 7.30(1H, t, J = 7.9Hz), 7.75(1H, d, J = 7.9Hz), 9.35(1H, s)， 11.16(1H, s) く参考例 34> 5-ベンゾィルォキシ -4- [3- (クロロメチルカルボ ルァミノ）フェニル] -卜メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000076_0001
参考例 10の化合物（226mg、 610 mol)を用い、 参考例 14 と同様の方 法によ り、淡黄色ァモルファスの表題化合物を 267mg得た。収率 98°ん 1H-NMR(DMS0-d63 δ ) ： 4·13(3Η， s), 4.22(2H, s), 6.87- 6.98(3H, m), 7.35(2H, t， J = 7.9Hz), 7.53- 7.65(5H, m), 7.75(1H, s), 7.76(1H, t， J二 7.9Hz), 8.30(1H, dd, J = 8.6, 1.2Hz), 10.11(1H, s).
<参考例 35> 4- [3- [(2-クロロェチル）カルボニルァミノ ]フエ二 - 5-ベンゾィルォキシ -1-メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000076_0002
参考例 10の化合物（200mg、 540 zmol)を用い、 参考例 15 と同様の方 法により、淡黄色ァモルファスの表題化合物を 149mg得た。収率 60°ん H-丽 R(DMS0 - ， δ ) ： 2.80(2H, t， J = 6.1Hz), 3.89(2H, t, J = 6.1Hz), 4.13(3H, s)， 6.82(1H, d, J = 7.3Hz), 6.89(1H， t, J = 7.9Hz), 6.97(1H, d, J = 7.9Hz), 7.34(2H, t， J 二 7.9Hz), 7.56 -7.65(5H, m), 7.74- 7.78(2H, m), 8.30(1H, dd, J二 7.9, 1.2Hz), 9.89(1H, s). く参考例 36 > 4- (3-ァミノ フエ二ル）- 5-ヒ ドロキシ- 1-メ トキシィ ソキノ リ ン
Figure imgf000077_0001
参考例 10の化合物（295mg、 796 imol)を用い、 参考例 32工程 2 と同 様の方法によ り、 淡黄色アモルファスの表題化合物を 143mg得た。 収率 67%。
H- NMR(MS0- d6, 5 ) ： 4.05(3H, s), 4.97(2H, s)， 6.45(1H, d, J 二 7.9Hz), 6.50— 6.52(2H， m), 6.95-7.01(2H, m)， 7.42(1H, t， J 二 7.9Hz), 7.59(1H, s)， 7.68- 7.70( 1H, m), 9.70(1H, s).
<参考例 37> 4- (4-ク口ロメチルフヱ二 -5 -ヒ ドロキシ -1-メ ト キシイソキノ リ ン
Figure imgf000078_0001
工程 1 ： 参考例 7の化合物（1.70g, 6.09mmol)のテ トラヒ ドロフラン —メ夕ノール（1:1, 60mL)溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム (230mg, 6.09mmol)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮 して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解後、 水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ [へキサン—酢酸ェチル（1:1→1:2)→酢酸ェチル] にて精製することによ り、 無色粉末の 5-ヒ ドロキシ- 4_(4-ヒ ドロキ シメチルフヱニル）_1-メ トキシイソキノ リ ンを 1.91g得た。収率 88°ん !H-NMRiCDCls, δ ) ： 1.79(1H, t, J = 5.9Hz), 4.16(3H, s)， 4.83(2H, d， J = 5.9Hz), 5.43(1H， s)， 7.10(1H, dd， J = 7.8, 1.0Hz), 7.46 -7.55(5H, m)， 7.71(1H, s), 7.95(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz). 工程 2 : 5-ヒ ド口キシ- 4- (4-ヒ ドロキシメチルフェニル）-トメ トキ シィソキノ リ ン（2.07g, 7.36mmol)のジク口ロメ夕ン（50ml)溶液に、 氷冷下、 塩化チォニル（1.29ml, 17.7mmol)を加え、 室温にて 3時間 撹拌した。 反応液に氷水およびジクロロメタンを加え、 室温にて 30 分間撹拌後、 有機層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [へ キサン—酢酸ェチル（1:1→1:2)] にて精製することにより、 淡黄色 粉末の表題化合物を 2.02g得た。 収率 92°。
Figure imgf000079_0001
ό" ) ： 4.16(3H, s), 4.69(2H， s), 5.30(1H, s): 7.10(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.48(1H, t, J = 7.8Hz), 7.50(2H; d, J = 7.8Hz), 7.56(2H, d， J = 8.3Hz), 7.72(1H, s)， 7.95(1H, dd3 J = 8.3, 1.5Hz). く参考例 38> 4- (4-ァミ ノ メチルフェニル）-5-ヒ ド口キシ-；! -メ ト キシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000079_0002
参考例 37の化合物（1.33g, 4·44ππηο1)の Ν，Ν -ジメチルホルムァミ ド (25mL)溶液に、フタルイ ミ ドカ リゥム（ 986mg， 5 · 32mmol )を加え、 80。C にて 4時間撹拌した。冷後、水を加え、酢酸ェチルーメ夕ノール（10:1) にて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥 した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ [へキサン一酢酸ェチル（2: 1→1 :2)]にて精製することにより、 淡黄色粉末を得た。 これをエタノール（40mL)に溶解し、 ヒ ドラジン 1水和物（432 L, 8.88匪 ol)を加え、 4 時間加熱還流した。 泠後、 不溶物を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶 解し、 水次いで飽和炭酸水素ナ ト リウムにて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 溶媒を留去することにより、 淡黄色粉末の表題 化合物を 432mg得た。 収率 35%。
^ - NMR(MS0- ， δ ) ： 3.77(2H, s), 4.06(3H, s), 7.01(1H， d, J 二 7.3Hz), 7.23- 7.30(4H} m), 7.44(1H} t, J = 7.9Hz), 7.61(1H: s), 7.69- 7.72(lH, m). く参考例 39 > 5-ベンゾィルォキシ- 4-(3-ホルミルフエ二ル）- 1 -メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000080_0001
参考例 5 の化合物（3.58g、 lO.Ommol)および 3-ホルミルフエニルホ ゥ酸（2.55g、 15.0mmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法によ り、 無色 粉末の表題化合物を 2.91g得た。 収率 76%。
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 4.14(3H, s), 7. 3 - 7.33(4H, m), 7.46- 7.49(2H5 m), 7.53- 7.60(2H3 m), 7.67(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.73- 7.80(3H, m), 8.32(1H, dd, J 二 8.3, 1.5Hz), 9.77(1H, s). く参考例 40 > 4- (3-ホルミルフェニル）-5-ヒ ド口キシ- 1-メ トキシ イソキノ リ ン
Figure imgf000080_0002
参考例 39の化合物（4.46g、 11.6mmol)を用い、 参考例 7 と同様の方 法によ り、淡黄色ァモルファスの表題化合物を 2.43g得た。収率 75°ん ^-NMRCDMSO-de, δ ) ： 4.07(3H, s), 7.04(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.47(1H, t, J二 7.8Hz), 7.58(1H, t, J二 7.8Hz), 7.66- 7.70(2H, m), 7.74(1H, dd, J = 8.3, l.OHz), 7.85- 7.87(2H, m), 10.06(1H, s) 9.80- 10.20( 1H, br). く参考例 41 > 5-ヒ ドロキシ- 4- (3-ヒ ドロキシメチルフエ •1- メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000081_0001
参考例 40の化合物 （1.79g, 6.41mmol) のメタノール一テ トラヒ ド 口フラン （2:1, 30mL) 溶液に、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム （484mg, 12.8匪01) を加え、 室温にて 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣にィ ソプロピルエー テルを加えて固化し、 乾燥することにより、 無色粉末の表題化合物 を 1.50g得た。 収率 83%。
iH-匪 R(MS0- d6, ό· ) ： 4.06(3H, s), 4.54(2H, d， J = 5.5Hz), 5.19(1H, t, J = 5.5Hz), 7.01(1H, d, J = 7.9Hz), 7.16 - 7.18( 1H, m), 7.25-7.3K3H, m), 7.44(1H, t, J = 7.9Hz), 7.6E(1H3 s), 7.7K1H, d, J = 7.9Hz), 9.86(1H5 brs). く参考例 42 > N- [3- (5-メタンスルホニルォキシ -1-メ トキシイソ キノ リ ン- 4-ィル）フエニル] メチルフタルイ ミ ド '
Figure imgf000082_0001
参考例 41 の化合物（407mg, 1.45mmol)のテ トラヒ ドロフラン（15mL) 溶液に、 氷冷下、 ト リェチルァミ ン （2.02mL, 14.5mmol) 、 塩化メ タンスルホニル （561 L, 7.25mmol) を順次加え、 室温にて 1.5時 間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得 られた残渣を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （15mL) に溶解し、 フ夕ル イ ミ ドカ リ ウム （322mg, 1.74匪 ol) を加え、 80°Cにて 5時間攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残 渣にィソプロピルエーテルを加えて固化し、 乾燥することにより、 無色粉末の表題化合物を 555mg得た。 収率 79%。
-匪 R(丽 SO- d6, δ ) ： 2.36(3H, s), 4.11(3H, s)， 4.85(2H， d, J = 3.1Hz), 7.30- 7.36(3H, m), 7.42- 7.46( 1H, m), 7.71 - 7.76(2H, m)5 7.83- 7.9K5H, m), 8.30- 8.33( 1H, m). く参考例 43 > 4- (3 -ァミノメチルフエ二 -5 -ヒ ド口キシ- 1-メ ト キシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000083_0001
参考例 42の化合物 （2.05g, 4.20mmol) のエタノール （40mL) 懸濁 液に、 lmol/L水酸化カ リ ウム水溶液 （42.0mL, 42.0mmol) を加え、 室温にて 20時間攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出 し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキ サン一酢酸ェチル（1:1 )→酢酸ェチル]にて精製し、 黄色ァモルフ ァ スを得た。 これをエタノール （30mL) に溶解後、 ヒ ドラジン 1水和 物 （222 zL， 7.14mmol) を加え、 3 時間加熱環流した。 冷後、 反応 液を濃縮して得られた残渣をクロマ ト レックス NHカラムクロマ トグ ラフィ [酢酸ェチル一エタノール = 10:1]にて精製することによ り、淡 黄色粉末の表題化合物を 526mg得た。 収率 45%。
-丽 IKMS0- ， δ ) ： 3.74(2H, s)， 4.06(3H, s), 7.00(1H, d, J = 7.9Hz), 7.12— 7.15(1H, ) , 7.25(1H, s)， 7.26(2H, s), 7.44(1H, t, J = 7.9Hz)， 7.62(1H3 s), 7.70(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz).
<実施例 1> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4- [4- (N-メチルカルバ モイル）フェニル ]-1-ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000084_0001
工程 1 ： 参考例 8 の化合物（136mg， 461 /mol)に無水酢酸（5mL)を加 え、 1.5 時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた 残渣に、 ベンゼン（5mL)および塩化チォニル（0.5mL)を加え、 2 時間 加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロ ロメ夕ン（5ml)に溶解し、 40 メチルァミ ン一メ夕ノール溶液（lOmL) に氷冷下、 5 分間にわたって滴下し、 室温にて 4時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィ [酢酸ェチル ァセ ト ン]にて精製し、 淡褐色粉末の 5-ヒ ドロキ シ- 1-メ トキシ- 4- [4_ (N-メチルカルバモイル）フエニル]イソキノ リ ンを 87.3mg得た。 収率 61%。
-丽 R(CDC13, δ ) ： 3.07(3H, d， J = 4.9Hz), 4.16(3H, s), 6.24(1H， brs), 7.13(1H, d, J = 7.8Hz), 7.48(1H, t, J = 7.8Hz), 7.55(2H, d， J=8.3Hz), 7.72(1H3 s), 7.87(2H, d, J = 8.3Hz), 7.96(1H, d， J 二 8.3Hz). 工程 2: 5-ヒ ドロキシ -卜メ トキシ -4- [4- (N-メチルカルバモイル）フエ ニル]ィ ソキノ リ ン（82.4mg, 267〃mol)の酢酸（5ml)溶液に、 47%臭化 水素酸（0.5mL)および水（0.5mL)を加え、 120°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に氷水（lOmL)を加え、 析出晶を 濾取し、 風乾した。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [酢酸 ェチルーメタノール = 5:1]にて精製し、 酢酸ェチルにて洗浄後、 風乾 することにより、 淡黄色粉末の表題化合物を 41.8mg得た。 収率 52%c iH -丽 IUDMS0- d6, δ ) ： 2.80(3H, d, J = 4.4Hz), 6.79(1H, d, J = 5.4Hz), 7.03(1H, d, J = 6.8Hz), 7.339( 1H, t, J = 7.8Hz), 7.340(2H, d, J = 8.3Hz), 7.76(2H, d, J = 8.3Hz), 7.78(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 8.41(1H, d5 J = 4.9Hz), 9.72(1H5 s), 11.36(1H, d, J = 5.4Hz). Anal. Calcd for C17H14N203 · 1/2H20 ： C, 67.32 ； H, 4.98 ； N, 9.24. Found ： C, 67.48 ； H, 4.94 ； N, 9.10.
HR-MS ： 294.0981 (-2.4mmu). く実施例 2> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4- [4- (N，N -ジプロピル 力ルバモイル）フェニル ]-1-ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000085_0001
参考例 8の化合物およびジプロピルアミ ンを用い、 実施例 1 と同様 の方法によ り、 淡褐色粉末の表題化合物を得た。
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 0.73- 0.92(6H3 m)5 1.52- 1.59(4H, m), 3.24 -3.47(4H5 m), 6.79(1H, d， J 二 5.9Hz), 7.04(1H, d, J 二 6·8Ηζ), 7.23(2H, d, J 二 8.3Hz), 7.31(2H} d, J 二 7.8Hz), 7.33(1H, t， J 二 7.8Hz), 7.78(1H, d, J = 6.8Hz), 9.73(1H， s), 11.34(1H, d， J 二 5.9Hz). HR-MS ： 364.1813 (+2.6匪） .
<実施例 3> 1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ -4- [4- [N- (3-ジメチルァ ミノプロピ モイル]フエ二ル]- 1-ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000086_0001
参考例 8 の化合物および Ν,Ν-ジメチル- 1， 3-プロピレンジアミ ンを 用い、 実施例 1 と同様の方法により、 淡褐色粉末の表題化合物を得 た。
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.63- 1.70(2H, m), 2.13(6H, s), 2.27(2H3 t, J = 6.8Hz), 3.29(2H, m), 6.63(2H, brs), 7.15(1H3 brs), 7.28(2H; d, J=8.3Hz)， 7.47(1H, brs), 7.73(2H, d, J = 8.3Hz), 8.47(1H, t, J = 5.9Hz).
HR-MS ： 365.1743 (+0.3mmu). く実施例 4> 1，2-ジヒ ド口- 4- [4- [N- (4-ジメチルアミノブチル）力 ルバモイル]フェニル卜 5-ヒ ド口キシ- 1-ォキソィ ソキノ リ ン
Figure imgf000087_0001
工程 1:参考例 8の化合物（200mg， 677 mol)のジク口ロメ夕ン（10mL) 溶液に、 氷冷下、 Ν,Ν-ジメ チル -1,4 -プチ レ ンジァ ミ ン（157mg, 1.35mmol)および 1_(3-ジメチルァミノプロピル）- 3-ェチルカルボジ ィ ミ ド（259mg, 1.35mmol)を加え、 室温にて 7時間撹拌した。 反応液 を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [酢酸ェチル一メ夕ノー ルニ 1 ： 1]にて精製し、 褐色粉末の 4- [4- [N- (4-ジメチルァミノプチ ル）力ルバモイル]フエ二ル]- 5-ヒ ドロキシ -1 -メ トキシイソキノ リン を 106 mg得た。 収率 40%。
-謂 R(CDC13, δ ) ： 1.37 - 1.42(2H, m), 1.50 - 1.57(2H, m), 2.23(6H, s)， 3.14— 3.20(2H, m), 3.34- 3.39(2H, m), 4.15(3H3 s)， 6.87(1H, d, J 二 7.3Hz), 7.40(1H, t, J = 7.8Hz), 7.48(2H, d, J = 8.3Hz), 7.70(1H, s)， 7.73(1H, brs), 7.84(1H, d, J = 8.3Hz), 7.84(2H, d, J 二 8.3Hz). 工程 2 ： 4- [4- [N- (4 -ジメチルアミ ノブチル）力ルバモイル]フエ二 ル]- 5-ヒ ドロキシ- 1-メ トキシイソキノ リ ン（103mg, 263 zmol)の酢 酸（5mL)溶液に、 47%臭化水素酸（0.5mL)および水（0.5mL)を加え、 120 °Cにて 1時間撹拌した.。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に氷 水（lOmL)を加え、 炭酸水素ナ ト リウムを用いて pH8 と し、 再度減圧 濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ [酢酸 ェチル—メタノ一ル = 1:1]にて精製し、 酢酸ェチル、 水にて順次洗浄 後、 風乾することによ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 40.1mg得た。 収率 39%。
丽 R(DMS0- ， δ ) ： 1.41 - 1.48(2H, m), 1.51- 1.57(2H, m), 2.1K6H, s), 2.2K2H, t, J = 6.8Hz), 6.78(1H, d, J = 5.4Hz), 7.03(1H, dd, J 二 7.8, 1.0Hz), 7.33(2H, d, J二 8.3Hz), 7.34(1H, t, J二 7.8Hz), 7.77(2H, d, J二 8.3Hz), 7.78(1H3 dd, J = 7.8, 1.0Hz): 8·45(1Η, t， J二 5.4Hz), 9.71(1H3 brs), 11.34(1H3 d， J = 5.4Hz). Anal. Calcd for C22H25N303 · 1/2H20 ： C, 68.02 ； H, 6.75 ； N， 10.82. Found ： C, 67.99 ； H， 6.47 ； N， 10.63.
HR-MS ： 379.1907 (+1.1匪 u).
<実施例 5> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ド口キシ- 4- [4- [N-(2-ジメチルァ ミ ノエチル）力ルバモイル]フェニル ]-1-ォキソィ ソキノ リ ン
Figure imgf000088_0001
参考例 8の化合物および Ν,Ν-ジメチルエチレンジァミ ンを用い、 実 施例 4 と同様の方法により、 無色粉末の表題化合物を得た。
-丽 R (丽 SO- d6， δ ) ： 2.19(6H, s), 2.41(2H, t, J = 6.8Hz), 6.79(1H3 d， J二 4.4Hz), 7.04(1H, d， J = 6.8Hz), 7.32- 7.36(3H3 m)， 7.76- 7.79(3H, m), 8.35(1H, t, J = 5.9Hz), 9.75(1H, brs), 11.36(1H, brs). HR-MS ： 351.1571 (-1.2mmu) く実施例 6> 1,2-ジヒ ドロ- 5 -ヒ ドロキシ- 4- [4- [N- [2- (ピロ リ ジ ン- 1-ィル）ェチル]力ルバモイル]フエ二ル]-；!-ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000089_0001
参考例 8の化合物および 1- (2-ァミノェチル）ピロ リジンを用い、 実 施例 4 と同様の方法によ り、 無色粉末の表題化合物を得た。
-丽 R(MS0- d6, δ ) l.Z4(4H3 brs), 1.68(4H, brs), 2.58(ZH, t,
J = 6.8Hz), 6.79(1H, d, J = 4.9Hz), 7.03(1H, d， J二 7.8Hz), 7.32
- 7.36(3H, m), 7.76 - 7.79(3H, m), 8.40(1H, t， J = 5.9Hz),
9.72(1H3 brs), 11.35(1H, d, J = 5.5Hz).
HR-FAB+ ： 378.1817 (-O.lmmu). く実施例 7> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4- [4- [N_(2-ヒ ドロキシ ェチル）力ルバモイル 1フェニル ]- 1-ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000090_0001
参考例 9の化合物（150mg, 533 zmol)に無水酢酸（10mL)を加え、 2時 間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣にベンゼン (10mL)および塩化チォニル（lmL)を加え、 2時間加熱還流した。 反応 液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメ夕ン（lOmL)に溶解し、 2 -アミノエタノール（3.26g, 53.4mmol)のジクロロメ夕ン（lOmL)溶液 に水冷下、 5 分間にわたって滴下し、 室温にて 5 時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィ [酢酸ェチルーメタノール =5:1]にて精製し、 水洗後、 風乾する ことにより、 淡褐色粉末の表題化合物を 19.6mg得た。 収率 11%。
-丽 R(DMS0_ ， δ ) ： 3.52(2H, q, J = 5.9Hz), 4.74(1H, t, J 二 5.9Hz), 6.78(1H, d， J = 5.9Hz), 7.04(1H, d， J = 7.8Hz), 7.3398(2H， d, J = 8.3Hz), 7.3404(1H, t, J = 7.8Hz), 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 7.79(2H3 d, J = 8.3Hz), 8.40(1H5 t, J = 5.9Hz), 9.71(1H, s), 11.35(1H, d, J 二 6.3Hz).
Anal. Calcd for C18H16N204 · 4/5H20 ： C, 63.82 ； H, 5.24 ； N, 8.27. Found ： C, 63.60 ； H, 5.12 ； N, 8.22.
HR- S ： 324.1115 (+0.5ramu). く実施例 8> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4- [4-[N- (1，3-ジヒ ドロ キシプロパン- 2-ィル）力ルバモイル]フェニル]- ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000091_0001
参考例 9 の化合物（150mg, 533 zmol)およびセ リ ノ ール（486mg, 5.33mmol)を用い、 実施例 7 と同様の方法によ り、 淡褐色粉末の表題 化合物を 50.1mg得た。 収率 27%。
iH-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 3.53(4H, t, J = 5.9Hz), 3.96— 4.01 ( 1H, m), 4.67(2H, t, J 二 5.9Hz)， 6.78(1H, d, J = 5.9Hz), 7.04(1H， d, J 二 7.8Hz), 7.342(2H, d， J 二 8.3Hz), 7.344(1H, t, J 二 7.8Hz), 7.79(1H, d, J = 8.3Hz), 7.81(2H, d, J = 8.3Hz), 7.91(1H, d, J 二 7.8Hz), 9.72(1H3 s), 11.35(1H, d, J = 6.8Hz).
HR-FAB+ ： 355.1329 (+3.5ramu). く実施例 9> 1,2-ジヒ ド口 _4- [4- (ジメチルアミノメチルカルボ二 ルァミノ）フェニル] - 5 -ヒ ド口キシ-卜ォキソィ ソキノ リ ン
Figure imgf000092_0001
工程 1 ： 参考例 14 の化合物（64.0mg， 143 /mol )のエタノール（3mL) 溶液に、2mol/Lジメチルァミン—メタノール溶液（287 L, 573〃mol) を加え、 80°Cにて 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣を クロマ ト レックス NHカラムクロマトグラフィ [へキサン一酢酸ェチ ル（1:1) 酢酸ェチル]にて精製するこ とによ り、 淡褐色油状物の 4-[4- (ジメチルァミノメチルカルボニルァミノ）フエ二ル]- 5 -ヒ ドロ キシ-； L -メ トキシィ ソキノ リ ンを 22.7mg得た。 収率 45%。
iH- NMR (匪 SO- d6, δ ) ： 2·30(6Η, s), 4.05(3H, s)， 7.02(1H, d， J = 7.8Hz), 7.23(2H, d， J = 8.3Hz), 7.44(1H, t, J = 7.8Hz), 7.61(2H, d, J = 8.3Hz), 7.62(1H， s)， 7.70(1H, d， J = 8.3Hz), 9.73(1H, s). 工程 2:4-[4- (ジメチルァミノメチルカルボニルァミノ）フエ二ル]- 5 - ヒ ドロキシ - メ トキシイ ソキノ リ ン（22.7mg， 64.6 imol)に酢酸 (5mL)、 47%臭化水素酸（lmL)を加え、 40°Cにて 48時間撹拌した。 溶 媒を留去して得られた残渣に水を加え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液を加えて塩基性とした。析出晶を濾取し、 風乾することによ り、 無色粉末の表題化合物を 8.60mg得た。 収率 39%。
-丽 R(MS0-d6, δ ) ： 2.29(6H, s)， 3.07(2H, s), 6.71(1Η, brs), 7.00(1Η5 d5 J = 7.3Hz), 7.18(2H3 d, J = 8.8Hz), 7.31(1H, t, J = 7.3Hz), 7.57(2H, d, J = 8.8Hz), 7.76(1H, d, J= 6.8Hz), 9.69(1H: s), 11.26(1H, brs).
HR-MS ： 337.1395 (-3.1 mmu). く実施例 10 > 1,2 -ジヒ ドロ- 4- [4- [(ピロ リジン- 1-ィル）メチルカ ルボニルァミノ ]フェニル ]-5-ヒ ド口キシ- ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000093_0001
参考例 14の化合物およびピロ リジンを用レ、、実施例 9 と同様の方法 によ り、 無色粉末の表題化合物を得た。
-匪 R(DMS0-d6， δ ) ： 1.76(4H, brs), 2.60(4H, brs), 6·72(1Η, brs), 7.0K1H, d, J = 7.3Hz)3 7.18(2H, d， J = 8.8Hz), 7.32(1HS t, J = 8.3Hz), 7.55(2H, d, J = 8.3Hz), 7.77(1H, d， J 二 7.3Hz), 9.68(1H, s)， 11.27(1H, d, J = 5.9Hz).
HR-MS ： 363.1550 (-3.3 mmu). く実施例 11 > 1,2-ジヒ ド口- 4- [4- [2- (ピ口リジン- 1-ィル）ェチル カルボニルァミノ ]フェニル] - 5-ヒ ド口キシ- 1-ォキソィ ソキノ リ ン
Figure imgf000094_0001
参考例 15の化合物およびピロ リジンを用い、実施例 9 と同様の方法 により、 無色粉末の表題化合物を得た。
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.7K4H, brs), 6·71(1Η, d, J = 5.9Hz), 7.0K1H, d， J = 7.8Hz), 7.18(2H, d, J = 8.8Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.49(2H, d， J- 8.3Hz), 7.77(1H3 d, J = 7.8Hz), 9.62(1H, s), 10.08(1H, s), 11.26(1H, brs).
HR-FAB+ ： 378.1832 ( + 1.4 画）.
<実施例 12> 4-[ 3- [(3-アミノブ口ピル）カルボニルァミ ノ ]フエ ニル] - 1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ- 1-ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000094_0002
工程 1 ： 参考例 12の化合物（lOOmg, 396 mol)の Ν,Ν-ジメチルホル ムアミ ド（4mL)溶液に、 4_(t-ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（96.5mg, 475 zmol)および 1- (3-ジメチルァミノプロピル）_3-ェチルカルボジ ィ ミ ド（91.1mg， 475 zmol)を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応 液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾 燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ [へキサン一酢酸ェチル（1:3)→酢酸ェチル]にて精製すること によ り、 無色粉末の 4- [3- [3- (t-ブトキシカルボニルァミノ）プロピ ルカルボニルァミノ ]フェニル ]-1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ド口キシ- 1 -ォキ ソイ ソキノ リ ンを 55.7mg得た。 収率 32%。
-匪 IU匪 SO- d6, δ ) ： 1.37(9H, s), 1.64- 1.71(2H, m), 2.28(2H5 t, J = 7.8Hz), 2.93- 2.97(2H, ) , 6.72(1H, d， J二 5.9Hz), 6.84(1H, t, J = 5.4Hz), 6.94(1H， d, J 二 7.8Hz), 7.01(1H, d, J = 7.8Hz), 7.20(1H, t, J 二 7.8Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.48(1H, s)， 7.52(1H, d， J = 8.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.68(1H， s), 9.83(1H, s)， 11.27(1H3 d, J 二 5.9Hz). 工程 2 ： 4- [3- [3- (t-ブトキシカルボニルァミノ）プロピルカルボ二 ルァミノ ]フエニル] - 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ド口キシ- 1-ォキソイソキノ リ ン（55.7mg， 127〃mol)のメ夕ノール（lmL)溶液に、 飽和塩化水素一 メ夕ノール溶液（2mL)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。溶媒を留去 して得られた残渣をクロマ トレックス NHカラムクロマトグラフィ [酢 酸ェチル→酢酸ェチル一メ夕ノール（10:1->3:1)]にて精製すること によ り、 無色粉末の表題化合物を 3.10mg得た。 収率 7%。
-腿 R (匪 SO- d6, δ ) ： 1.69(2H, t, J = 7.3Hz), 2.34(2H, t, J 二 7.3Hz)， 2.63(2H5 t, J 二 7.3Hz), 6.71(1H3 s), 6.93(1H, d, J 二 7.8Hz), 7.01(1H, d, J = 7.8Hz), 7.19(1H, t, J = 7.8Hz), 7.31(1H， t, J 二 7.8Hz), 7.48- 7.52(2H, m), 7.76(1H, d, J = 7.8Hz). HR-FAB+ ： 338.1497 (-0.7 mmu). く実施例 13> 4- [3- [(4-アミノブチル）カルボニルァミノ ]フェ - 1，2-ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ -卜ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000096_0001
参考例 12の化合物. (50.0mg, 198〃mol)および 5- (t-ブトキシカルボ ニルァミ ノ）吉草酸（64.5mg, 297〃mol)を用い、 実施例 12 と同様の 方法によ り、 無色粉末の表題化合物を 45.7mg得た。 収率 66%。
-匪 R(DMS0 - d6， δ ) ： 1.33— 1.41(2H, m), 1.55 - 1.63(2H, m), 2.28(2H, t, J = 7.3Hz), 6.73(1H, s), 6.93(1H, d, J = 7.3Hz), 7.0K1H, d， J = 7.8Hz), 7.20(1H3 t， J 二 7.8Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.48(1H, s), 7.53(1H, d， J = 7.8Hz), 7.76(1H5 d, J 二 7.8Hz), 9.83(1H, s).
HR-FAB+ ： 352.1634 (-2.7 mmu). く実施例 14> 1，2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ-； L-ォキソ -4- [4- (フエ ニルメチルカルボニルァミノ）フエニル]イソキノ リ ン
Figure imgf000096_0002
参考例 13 の化合物（33.0mg， 131 mol)の Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド（3mL)溶液にフヱニル酢酸（21.4mg, 157/zmol )および 卜（3-ジメチ ルァミ ノプロピル）- 3_ェチルカルボジィ ミ ド（30.1mg, 157 zmol)を 加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 析出晶を濾取 し、 風乾することによ り、 無色粉末の表題化合物を 29.4mgを得た。 収率 61%。
-匪 R(DMS0 - , δ ) ： 3.65(2H, s)， 6.70(1H5 d, J = 5.9Hz), 7.0K1H, d， J = 7.8Hz), 7.18(2H, d, J 二 8.3Hz), 7. 3- 7.35(6H, m), 7.5K2H, d, J二 8.3Hz), 7.77(1H, d, J二 6.8Hz), 9.60(1H, s), 10.15(1H, s), 11.26(1H, d, J = 5.9Hz).
HR-FAB+ ： 371.1428 (+3.4 mmu). く実施例 15> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ-卜ォキソ -4- [3- [(4- メ トキシフエ二ル）ァミノカルボニルァミノ ] フエニル]イ ソキノ リ ン
Figure imgf000097_0001
参考例 17 の化合物（73.5mg, 177 mol)の酢酸（2.5mL)溶液に、 47° 臭化水素酸（0.25mL)および水（0.25mL)を加え、 60°Cにて 9時間撹拌 した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 飽和 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液にて塩基性と した後、 析出晶を濾取し、 風乾した。これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン一酢 酸ェチル（1:1)→酢酸ェチル]にて精製することにより、 無色粉末の 表題化合物を 25.5mg得た。 収率 36%。
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 3.7Κ3Η, s), 6.75(1H, d, J = 5.9Hz), 6.84 -6.88(3H, m)， 7.02(1H, d, J = 7.8Hz), 7.18(1H, t， J = 7.8Hz), 7.31-7.36(5H, m), 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 8.43(1H3 s), 8.53(1H, s)， 9.65(1H, s), 11.27(1H, d, J 二 5.9Hz).
HR-FAB+ ： 402.1453 (-0.1 mmu).
<実施例 16〜20> 実施例 15 と同様の方法により、 下記表 9記載 の化合物を得た。 9 ]
Figure imgf000098_0001
《実施例 16の化合物〉〉
丄!1-匪 R(DMS0- d6， δ ) ： 2.82(6Η, s), 6·68(2Η, d, J 二 8.8Hz), 6.75(1H, d, J = 5.9Hz), 6.86(1H， d， J = 7.3Hz), 7.01(1H, d, J 二 7.8Hz), 7.18(1H, t, J = 7.8Hz)5 7.24(2H3 d, J = 8.8Hz), 7.31 一 7.35(3H, m), 7.78(1H, d， J = 7.8Hz), 8.25(1H, s), 8.46(1H, s), 9.65(1H, s), 11.26(1H, d， J 二 5.4Hz).
HR-FAB+ ： 415.1799 (+2.9 mmu). 《実施例 17の化合物》
iH-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 6.76(1Η, d, J = 5.9Hz), 6.90(1H, d， J 二 7.3Hz), 7.02(1H, dd, J 二 7.8, 1.5Hz), 7.21(1H, t, J = 7.8Hz), 7.31-7.4K4H, m), 7.54(1H, d, J = 7.8Hz), 7.62(1H} d, J= 8.3Hz), 7.78(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz)3 8.11(1H, s)， 8.65(1H, s), 8.85(1H， s), 9.67(1H, s), 11.27(1H, d, J = 5.9Hz), 11.90(1H, brs). HRMS(FAB+):416.1276(+2.9 mmu).
《実施例 18の化合物》
-丽 I DMS0 - ， δ ) ： 6.72(1H, d, J 二 5.9Hz), 6.97(1H, t, J = 7.8Hz), 7.02(1H, d, J = 7.8Hz), 7.17(2H, d, J = 8.3Hz), 7.26 -7.34(3H, m), 7.37(2H, d， J = 8.3Hz), 7.47(2H, d, J = 7.3Hz), 7.77(1H} d, J = 7.8Hz), 8.65(2H, d, J = 6.8Hz), 9.62(1H, s), 11·26(1Η, d, J = 5.9Hz).
HR-FAB+ ： 372.1329 (-1.9 mmu).
《実施例 19の化合物》
^ -匪 R(DMS0_d6， δ ) ： 1.30(3Η， t, J = 7.3Hz), 4.27(2H, q, J = 7.3Hz), 6.72(1H, d, J = 5.4Hz), 7.01(1H3 d, J = 7.3Hz)3 7.18(2H, d, J = 8.3Hz), 7.3K1H, t, J = 7.8Hz), 7.38(2H, d, J = 8.3Hz), 7.59(2H, d, J = 8.8Hz), 7.76(1H, d, J二 7·8Ηζ), 7.88(2H， d， J 二 8.8Hz), 8.82(1H, s), 9.14(1H5 s), 9.63(1H, s)， 11.25(1H, d， J 二 5.9Hz).
HR-FAB+ ： 444.1525 (-3.5 mmu).
《実施例 20の化合物》
-丽 R(DMS0 - , δ ) ： 6.73(1H, d, J = 5.9Ηζ), 7·02(1Η, d, J 二 7.8Hz), 7.19(2H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, t， J二 7·8Ηζ)， 7.39(2H, d, J 二 8·8Ηζ), 7.58(2H, d, J 二 8.8Hz), 7.78(1H} d， J = 7.8Hz), 7.87(2H3 d, J = 8.8Hz), 8.82(1H， s)， 9.10(1H, s)， 9.65(1H, s), 11.27(1H, d, J = 5.9Hz).
Ana 1. calcd for C23H17N305 · 7/10H20 ： C, 64.54 ； H, 4.33 ； N, 9.82. Found ： C, 64.42 ； H, 4.23 ； N, 9.73.
HR-FAB+ ： 416.1202 (-4.4 mmu). く実施例 21 > 4- [3- (4-カルボキシフェニルァミノカルボニルアミ ノ）フエ二ル]- 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 1-ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000100_0001
参考例 16の化合物（104mg, 227 mol)の酢酸（10mL)溶液に、 47%臭化 水素酸（lmL)および水（lmL)を加え、 1 時間加熱還流した。 冷後、 反 応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラ フィ [酢酸ェチル→酢酸ェチル一メ夕ノール（10:1→1:1)→メ夕ノ一 ル]にて精製した。これをェタノール（2mL)—水（lmL)混液に懸濁し、 lmol/L水酸化カ リ ウム水溶液（217〃L, 217 zmol )を加え、 2時間加 熱還流した。 冷後、 水を加え、 6mol/L塩酸にて酸性とした後、 析出 晶を濾取し、風乾することにより、淡褐色粉末の表題化合物を 5.40mg 得た。 収率 6%。
】H -丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 6.76(1H, d, J = 5.4Hz), 6.92(1H, d， J 二 7.3Hz), 7.02(1H, d, J = 7.3Hz), 7.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.31 一 7.39(3H, m), 7.55(2H, d, J = 8.8Hz), 7.78(1H3 d, J = 7.8Hz) 7.85(2H5 d, J = 8.3Hz), 8.81(1H, s), 9.08(1H, s), 9.68(1H, s) 11.28(1H, d, J 二 5.4Hz), 12.57(1H, brs).
HR-FAB+ ： 416.1252 ( + 0.6 匪） . く実施例 V> 1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ド口キシ- 4- [3- (4-二 トロフエ二 ルァミノカルボニルァミノ）フエ二ル]- 1-ォキソイソキノ リ ン
Figure imgf000101_0001
参考例 10の化合物（100mg， 270 imol)のジク口ロメ夕ン（5mL)溶液に 4 -二トロフエ二ルイソシァネート（53. Omg, 323 Π101)を加え、 室温 にて 8時間撹拌した。 析出晶を濾取し、 ジクロロメタンで洗浄後、 風乾した。これをェ夕ノール（10mL)—水（5mL)混液に懸濁し、 1 mol/L 水酸化カ リ ウム水溶液（273 1, 273 mol)を加え、 4 時間加熱還流 した。 冷後、 水を加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 シリカゲルカラム クロマ トグラフィ [へキサン一酢酸ェチル二 1:1]にて精製した。 これ を酢酸（5ml)に溶解し、 47%臭化水素酸（0.5mL)および水（0.5mL)を加 え、 60°Cにて 9時間撹拌した。 冷後、 反応液を減圧濃縮し、 水を加 え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にて塩基性と した。 析出晶を濾 取し、 風乾することによ り、 黄色粉末の表題化合物を 51.1mg得た。 収率 5¾o -匪 IUDMS0- d6, δ ) ： 6.77(1H, s), 6.94(1H, d, J = 7.3Hz), 7.02(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.23(1H, t， J = 7.8Hz), 7.32(1H, t， J二 7.8Hz), 7.38— 7.41 (2H, m), 7.69(2H, d, J= 9.3Hz), 7.78(1H, dd, J二 7.8, l.OHz), 8.18(2H, d, J = 9.3Hz), 9.07(1H, s), 9.61(1H, s)， 9.68(1H, s), 11.28(1H, s).
HR-FAB+ ： 417.1231 (+3.2 mmu).
<実施例 23〜26> 参考例 9 と同様の方法により、 下記表 10記載 の化合物を得た。
Figure imgf000102_0001
《実施例 23の化合物〉〉
-丽 R(DMS0 - d6, ： 2.29(6H, s)， 3.79(2H, brs), 6.83(1H, d, J = 5.9Hz), 7.04(1H， d, J 二 6.8Hz), 7.35(1H, t, J 二 7·8Ηζ), 7.40(2H, d, J = 8.3Hz), 7.79(1H, d， J二 7.8Hz), 7.92(2H, d, J = 8.3Hz), 9.8K1H, s), 11.40(1H， d, J = 5.9Hz).
HR-MS ： 322.1304 (-1.3匪） . 《実施例 24の化合物》
-腿（丽 SO- d6, δ ) ： 2.23(3H， s), 3·66(2Η， s)， 3.88(2H, s)， 6.83(1H, b r s)5 7.04(1H, d, J = 7.8Hz), 7.27(1H, brs), 7.33 -7.37(5H, m)， 7.39(2H, d, J = 8.3Hz), 7.79(1H3 d, J二 8.3Hz), 7.89(2H, d, J = 7.8Hz), 9.81(1H, brs), 11.40(1H， brs).
HR-FAB+ ： 399.1721 (+1.3mmu).
《実施例 25の化合物》
-匪 R(DMS0- d6， δ ) ： 2.2Κ3Η, s), 3.58(2H, s)， 3.73(3H, s), 3.83(2H, s), 6.83(1H, d, J = 5.9Hz), 6.90(2H, d, J = 8.3Hz), 7.04(1H3 d, J = 6.8Hz), 7.24(2H， d, J = 8.3Hz), 7.35'(1H, t， J = 7.8Hz), 7.39(2H, d, J = 8.3Hz)， 7.79(1H3 d， J = 6.8Hz), 7.89(2H, d, J = 8.3Hz), 9，79(1H, s), 11.40(1H, d, J = 5.9Hz).
HR-FAB+ ： 429.1812 (-0.3mmu).
《実施例 26の化合物〉〉
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 2·32(3Η, s), 3.89(2Η， s)， 6·82(1Η， d, J = 4.9Hz), 7.04(1H3 d， J 二 7.8Hz), 7.18(1H, t， J = 6.8Hz)3 7.23 - 7.30(4H, m), 7.33 - 7.37(3H3 m)， 7.79(1H, d, J = 8.8Hz), 7.89(2H, d， J = 7.8Hz), 9.79(1H, s), 11.39(1H, d， J = 6.8Hz). HR-FAB+ ： 413.1878 (+1.3 mmu).
<実施例 27> 4- [3- ((N-ベンジル- N-メチルアミ ノ）ァセチル）フエ •1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ド口キシ-卜ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000104_0001
参考例 30の化合物（150mg, 403 zmol)および N-メチルベンジルァミ ン（312〃L， 2.42mmol)を用い、 参考例 25次いで参考例 9 と同様の方 法によ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 10.9mg得た。収率 7 。
丽 R(腿 S0-d6, δ ) ： 2.20(3H，s), 3.62(2H, s)， 3.87(2H, s), 6.81(1H, d, J = 4.9Hz), 7.03(1H, dd, J 二 7.9, 1.2Hz), 7.20- 7.30(6H， m)， 7.35(1H3 t， J = 7.3Hz), 7.43(1H, t, J = 1.9Hz)， 7.53(1H, dt, J = 7.9, 1.2Hz), 7.80(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz)， 7.83 -7.86(2H, m), 9.73(1H, s), 11.38(1H, d， J 二 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 399.1729 ( + 2.0mmu). . く実施例 28> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- ォキソ -4- [4- ((2- フエニルェチル）カルボニルァミノ）フエニル]イ ソキノ リ ン
Figure imgf000104_0002
参考例 13 の化合物（57.0mg, 226 mol)および 3-フヱニルプロピオ ン酸（40.7mg, 271 imol)を用い、 実施例 14 と同様の方法により、 無 色粉末の表題化合物を 48.7mg得た。 収率 56%
-匪 R(DMS0 - d6, δ ) ： 2.63(2H, t, J = 7.9Hz), 2.93(2H， t， J = 7.9Hz), 6.7K1H, d， J = 5.5Hz), 7.01(1H, d, J = 7.3Hz), 7.16 - 7.2K3H, m), 7.26 - 7.33(5H5 m)， 7.49(2H, d, J = 8.6Hz), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.61(1H, s)， 9.89(1H， s), 11.26(1H, d, J = 5.5Hz).
HR-MS (m/z) ： 384.1504 ( + 3.0
<実施例 29> 1,2-ジヒ ドロ _5 -ヒ ドロキシ-卜ォキソ -4-[3- ((2 - フエニルェチル）カルボニルァミノ）フエニル]イ ソキノ リ ン
Figure imgf000105_0001
参考例 12の化合物（51. Omg, 202 mol)を用い、 実施例 28と同様の 方法により、 無色粉末の表題化合物を 42.3mg得た。 収率 54% ^ - NMR(DMS0_d6, δ ) ： 2.61(2H, t, J = 7.9Hz), 2.90(2H， t, J 二 7.9Hz), 6.72(1H, d, J = 4.3Hz), 6.94(1H, d} J = 7.9Hz), 7.00(1H, d， J = 7.3Hz), 7.16-7.34(7H, m)， 7.46(1H3 s), 7.53(1H, d, J二 7.9Hz), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.67(1H, s)， 9.86(1H, s), 11.27(1H, s).
HR-MS (m/z) ： 384.1462 (-1.2ramu). く実施例 30 > 1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ - ォキソ -4- [4-メチル - 3- (フエニルメチルカルボニルァミノ）フエニル]イソキノ リ ン
Figure imgf000106_0001
参考例 33の化合物（55.0mg， 207 zmol )を用い、 実施例 14 と同様の 方法によ り、 無色粉末の表題化合物を 35.7mg得た。 収率 45%。
1H-NMR(D S0-d65 δ ) ： 2.18(3H, s)，3.66(2H， s), 6.68(1H, d, J = 5.5Hz), 6.97-7.0K2H, m), 7.10(1H, d, J = 7.9Hz), 7.24(1H, t, J = 6.7Hz), 7.29— 7.36(6H, m), 7.76(1H, d, J = 7.9Hz), 9.46(1H, s), 9.62(1H, s), 11.25(1H, d， J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 385.1561 (+0.9mmu). く実施例 31 > 1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ド口キシ- 1-ォキソ -4- [4-メチル -3 -（（2-フヱニルェチル）カルボニルァミノ）フヱニル]イソキノ リ ン
Figure imgf000106_0002
参考例 33の化合物（55. Omg, 207 zmol )を用い、 実施例 28 と同様の 方法により、 無色粉末の表題化合物を 33.7mg得た。 収率 41%。
-丽 R(DMS0 - d6， δ ) ： 2.12(3H, s), 2.65(2H， t, J = 7.9Hz), 2.9K2H, t, J = 7.9Hz), 6.69(1H, d, J = 4.3Hz), 6.97(1H, d， J =7.9Hz), 7.0K1H, d, J = 7.9Hz), 7.09(1H, d, J = 7.9Hz), 7.18(1H, t, J二 6.7Hz)， 7.27- 7.34(6H3 m), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.22(1H, s), 9.64(1H, s), 11.26(1H, d, J = 4.3Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 399.1715 (+0.6mmu). く実施例 32> 4- [3- [(N-ベンジル- N-メチルァミノ）メチルカルボ ニルァミノ ]フエ二ル]- 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ-卜ォキソイ ソキ ノ リ ン
Figure imgf000107_0001
参考例 34の化合物および N-メチルベンジルァミ ンを用い、実施例 9 と同様の方法により、 無色粉末の表題化合物を得た。
匪 R(DMS0- ， δ ) ： 2.26(3H, s)， 3.17(2H, s)， 3.64(2H, s), 6.74(1H, d, J = 6.1Hz), 6.97(1H, d, J 二 7.9Hz), 7.01(1H3 d, J = 6.7Hz)3 7.20- 7.27(2H, m), 7.31- 7.40(5H, m), 7.56- 7.58(2H, m), 7.78(1H, d， J = 6.7Hz)3 9.67(1H3 s)， 9.68(1H, s), 11.29(1H, d, J 二 6.1Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 414.1835 (+1.7mmu). く実施例 33 > 4- [3- [2- (ジメチルァミノ）ェチルカルボニルァミノ ] フエ二ル]- 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ド口キシ- 1-ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000108_0001
参考例 35の化合物および 2mol/Lジメチルァミ ン—メタノール溶液 を用い、 実施例 9 と同様の方法により、 無色粉末の表題化合物を得
7 o
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 2.16(6H， s), 2.43(2H， d, J = 6.7Hz), 6.73(1HS d, J = 5.5Hz), 6.94(1H, d， J = 6.7Hz), 7.01(1H, d, J = 7.3Hz), 7.20(1H， t, J = 7.9Hz), 7.32(1H， t， J = 7.9Hz), 7.48(1H, s)， 7.52(1H, d， J = 7.9Hz), 7.77(1H, d， J = 7.9Hz), 9.67(1H, s), 9.97(1H3 s), 11.27(1H, d, J = 6.1Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 352.1697 (+3.6mmu). く実施例 34> 4- [3- [2- (N-ベンジル- N-メチルァミノ）ェチルカル ボニルァミノ ]フエ二ル]- 1， 2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ-卜ォキソイソ キノ リ ン
Figure imgf000108_0002
参考例 35の化合物および N-メチルベンジルアミ ンを用い、実施例 9 と同様の方法によ り、 無色粉末の表題化合物を得た。 丄11 - NMR(DMS0- d6， δ ) ： 2.14(3H3 s), 2.68(2H, t, J 二 6.7Hz); 3.50(2H, s)， 6.73(1H, d, J 二 4.3Hz), 6.95(1H, d, J = 7.3Hz): 7.01(1H, d, J二 7.3Hz), 7.21 - 7.34(7H, m)3 7.45( 1H, s)， 7.53(1H: d, J = 7.9Hz), 7.77(1H3 d， J二 7.9Hz), 9.67(1H, s), 9.99(1H, s): 11.28(1H, d, J = 4.3Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 428.1989 (+1.5匪 u). く実施例 35> 4- [3- (ジメチルァ ミノカルボニルァミ ノ ）フエ 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000109_0001
工程 1 ： 参考例 36 の化合物（141mg, 529 zmol)のテ トラヒ ドロフラ ン（3ml)溶液に、 Ν,Ν-ジメチルカルバミ ン酸クロ リ ド（68.3mg, 635 〃mol)およびト リエチルアミ ン（88.5 /1^ 635 mol)を加え、 60°Cに て 7時間撹拌した。 冷後、 酢酸ェチルを加え、 lmol/L水酸化力 リ ウ ム水溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗 浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。. 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン一酢酸ェチル (2:1→1:1)]にて精製することにより、 淡褐色粉末の 4- [3- (ジメチ ルァミノカルボニルァミ ノ）フエニル] - 5 -ヒ ド πキシ- 1 -メ トキシィ ソキノ リ ンを 73.0mg得た。 収率 41°
-丽 R(DMS0- d6， δ ) ： 2.9Κ6Η, s)， 4.06(3H, s), 6.88(1H, d, J = 7.3Hz), 7.00- 7.02(1Η5 m), 7.18(1H, t， J = 7.9Hz), 7.41- 7.47(3H, in), 7.62(1H, s)， 7.71(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 8.24(1H, s), 9.86(1H， s). 工程 2： 4- [ 3- (ジメチルァミノカルボニルァミノ）フヱニル]- 5-ヒ ド ロキシ - メ トキシイ ソキノ リ ン（70.0mg, 207 mol)を用い、 実施例 15 と同様の方法により、 無色粉末の表題化合物を 50.5mg得た。 収 率 75¾o
iH- NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.91(6Η, s), 6.72(1Η, d, J = 6.1Hz), 6.84(1H, d， J = 7.3Hz), 7.01(1H5 d, J = 7.9Hz), 7.14(1H, t, J 二 7.9Hz), 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.37(1H3 s), 7.41(1H, d, J = 7.9Hz), 7.77(1H3 d， J 二 7.9Hz), 8.20(1H, s)， 9.64(1H, s), 11.25(1H, d， J 二 4.9Hz).
Anal. Calcd for C18H17N303 · 1/5H20 ： C, 66.12 ； H, 5.36 ； N, 12.85. Found ： C 66.24 ； H, 5.37 ； N, 12.69.
HR-FAB+ (m/z) ： 324.1363 (+1.5匪 u).
<実施例 36〜39> 参考例 32の化合物または参考例 36の化合物を 用い、 実施例 35 と同様の方法により、 下記表 1 1記載の化合物を得
/ o
Figure imgf000111_0001
《実施例 36の化合物》
-丽 R(DMS0 - ， 6 ) ： 1.82- 1.85(4H, ra), 6.72(1H} d, J = 6.1Hz)3 6.83(1H, d, J = 7.9Hz), 7.01(1H, d, J = 7.9Hz), 7.13(1H, t, J = 7.9Hz), 7.32(1H3 t, J = 7.9Hz)} 7.41(1H, s), 7.45(1H, d, J = 7.9Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 8.02(1H, s), 9.63(1H, s), 11.25(1H, d, J = 6.1Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 350.1517 (+1.3mmu).
《実施例 37の化合物》
-丽 β (丽 SO- d6, ό· ) ： 1.47— 1.48(4Η, m), 1.56 - 1.57(2H, m), 3.38 一 3.41(4H， m), 6.72(1H， d, J = 5.5Hz), 6·83(1Η, d， J = 7.9Hz), 7.01(1H, d, J = 6.7Hz), 7.13(1H, t, J = 7.9Hz), 7.32(1H, t, J 二 7.9Hz)3 7.37(1H, s)， 7.41(1H, d, J = 7.9Hz), 7.77(1H, d, J二 7.3Hz), 8.37(1H, s), 9.64(1H, s), 11.25(1H, d, J = 6.1Hz). HR-FAB+ (m/z) ： 364.1643 (-1.8mmu). 《実施例 38の化合物》
匪 R(DMS0- d6， δ ) ： 2.19(3Η, s), 2.91(6Η, s)， 6.69(1Η, s), 6.93(1Η, d, J = 7.3Hz)， 7.02(1H, d, J = 7.3Hz), 7.07(1H, d, J = 7.9Hz), 7.16(1H, s), 7.32(1H3 t, J = 7.9Hz), 7.72(1H, s)， 7.77(1H, d， J 二 7.9Hz), 9.60(1H, s), 11.25(1H, s).
HR-FAB+ (m/z) ： 338.1491 (-1.4mmu).
《実施例 39の化合物》
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.85(4H3 s)， 2.21(3H, s), .6.67(lH, d, J = 6.1Hz), 6.92(1H5 d, J = 7.3Hz), 7.02(1H, d， J = 7.9Hz)， 7.07(1H, d， J二 7.3Hz), 7.25(1H, s), 7.32(1H， t， J = 7.9Hz), 7.45(1H, s)， 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.57(1H, s), 11.24(1H, d, J = 6.1Hz). HR-FAB+ (m/z) ： 364.1667 (+0.6mmu) . く実施例 40〜44> 参考例 32の化合物または参考例 36の化合物を 用い、 参考例 16次いで実施例 15 と同様の方法により、 下記表 1 2 記載の化合物を得た。
Figure imgf000112_0001
《実施例 40の化合物》
-丽 β(丽 SO- d6, ό" ) ： 0.86(3H， t, J = 7.3Hz), 1.38- 1.47(2H, m), 2.99— 3·04(2Η, m) , 6 , 09( 1H, t， J = 5.5Hz ) , 6.72(1H, d， J = 4.3Hz), 6.80(1H, d, J = 7.9Hz), 7.00(1H5 d, J = 7.9Hz), 7.13(1H, t, J = 7.9Hz), 7.27-7.34(3H, m)， 7.76(1H, d, J = 7.9Hz), 8.34(1H3 s), 9.63(1H, brs)， 11.24(1H, d， J 二 4.3Hz).
Anal. Calcd for C19H19N303 · 1/5H20 ： C, 66.93 ； H, 5.73 ； N, 12.32. Found ： C, 66.99 ； H, 5.53 ； N, 12.17.
HR-FAB+ (m/z) ： 338.1493 (- 1.2匪 u).
《実施例 41の化合物〉〉
-丽 R (丽 SO- d6， δ ) ： 6.77(1H, d, J = 6.1Hz), 7.02- 7.05(2H, m), 7.12(1H, t, J二 7.3Hz), 7.25(1H} t, J = 7.3Hz), 7.31 - 7.35(3H} m)， 7.38(1H, s), 7.44- 7.48(3H, m), 7.78(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 9.7K1H, s), 9.73(1H, s), 9.82(1H, s), 11.30(1H, d, J = 6.1Hz). HR-FAB+ (m/z) ： 388.1111 (- 0.9腿 u).
《実施例 42の化合物》
H-NME DMSO- ， δ ) ： 2.27(3H, s)， 6.71(1H, d, J = 6.1Hz), 6.86(1H, d, J = 7.3Hz), 6.94(1H, t， J = 7.9Hz), 7.01(1H, d, J = 7.9Hz), 7.09(1H} d, J = 7.9Hz), 7.26(2H3 t, J = 7.9Hz), 7.32(1HS t， J 二 7·9Ηζ), 7.43(2H, d， J 二 7.9Hz), 7.78(1H, d, J = 7.9Hz), 7.79(1H, s), 7.9K1H, s), 9.01(1H, s), 9.60(1H, s), 11.25(1H， d, J = 5.5Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 386.1550 (+4.5mrau). 《実施例 43の化合物》
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 0.87(3H, t， J = 7.3Hz), 1.38- 1. 7(2H, m), 2.19(3H， s), 2.99— 3.04(2H, m)， 6.52(1H, t， J = 5.5Hz), 6.68(1H, d, J二 5.5Hz), 6.78(1H, dd, J二 7.3， 1.2Hz), 6.99- 7.03(2H, m), 7.3K1H, t, J = 7.3Hz), 7.56(1H, s), 7.76- 7.78(2H, m), 9.55(1H, s), 11·23(1Η， d, J = 6.1Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 352.1623 (-3.8匪 u).
《実施例 44の化合物》
-匪 R(DMS0_d6, δ ) ： 2.27(3Η, s)， 6.74(1Η3 d, J = 4.9Hz), 7.02 -7.17(4H, m)， 7.20(1H, s), 7.30- 7.34(3H3 m), 7.48(2H, d， J = 7.9Hz), 7.78(1H, d, J= 7.2Hz), 9.38(1H, s), 9.55(1H} s), 9.63(1H3 s), 11.27(1H, d, J = 5.5Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 402.1287 (+l.lmmu).
<実施例 45〜49> 参考例 38の化合物または参考例 43の化合物を 用い、 参考例 16次いで実施例 15 と同様の方法により、 下記表 1 3 記載の化合物を得た。
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
d, J = 7.9Hz), 7.13-7.26(6H, m)3 7.31(1H, t， J = 7.9Hz), 7.37(2H, d, J = 8.5Hz)， 7.76(1H, d, J = 7.9Hz), 8.54(1H, s), 9.70(1H3 brs), 11.28(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z) ： 386.1496 (-0.9mrau).
《実施例 49の化合物》
-丽 R(DMS0-d6, δ ) ： 0.8Κ3Η, t， J二 7.3Hz), 1.34- 1.39(2H, m), 2.93- 2.98(2H, m), 4.22(2H, d, J 二 5.5Hz), 5.90- 5.92( 1H3 m), 6.24-6.27(lH, m), 6.70(1H, s), 7.01(1H, d, J = 7.3Hz), 7.12 -7.14(3H, m), 7.23(1H, t， J = 7.9Hz), 7,32(1H, t, J 二 7.9Hz), 7.77(1H, d， J 二 7.9Hz)3 9.65(1H, brs), 11.29(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z) ： 352.1666 (+0.5mmu).
<実施例 50〜52> 参考例 43の化合物を用い、 実施例 35 と同様の 方法により、 下記表 1 4記載の化合物を得た。
Figure imgf000116_0001
《実施例 50の化合物》
Figure imgf000116_0002
δ ) 2.80(6H, s), 4·25(2Η, d, J = 5.5Hz), 6.70(1H, d, J = 6.1Hz), 6.83(1H3 t, J = 5.5Hz), 7.02(1H, d, J = 7·3Ηζ), 7.10-7.16(3H, m)， 7.21(1H} t, J = 7.9Hz)3 7.33(1H, t， J = 7.9Hz), 7.78(1H, d, J = 7.9Hz), 9.63(1H3 s), 11.27(1H, d, J 二 5.5Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 338.1485 (-2.0mmu).
《実施例 51の化合物》
-丽 R (腿 S0-d6, δ ) ： 3.17(3H3 s), 4.24(2H, d, J = 6.1Hz), 6.53(1H, t, J = 6.1Hz), 6.70 (1H, d, J - 6.1Hz), 7.02(1H, dd, J二 7.9, 1.2Hz), 7.10-7.14(3H, m), 7.19- 7.24(2H, m)， 7.26(2H} dd, J = 6.1, 1.2Hz), 7.34(3H, q, J = 7.9Hz), 7.78(1H, dd, J 二 7.9, 1.2Hz)， 9·64(1Η, s), 11.29(1H} d, J = 6.1Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 400.1687 (+2.6mmu).
《実施例 52の化合物〉〉
NMH(DMS0-d6, δ ) ： 1.40(4H， brs), 1.49 - 1.53(2H, m), 3.27 -3.30(4H, m), 4.25(2H, d, J = 6.1Hz), 6.69(1H, t, J = 5.5Hz), 6.97 (1H， t， J = 5.5Hz), 7.01(1H, d, J = 7.9Hz), 7.12(2H3 t， J 二 7.3Hz), 7.15(1H, s), 7.22(1H, t, J = 7.3Hz), 7.32(1H, t， J 二 7.9Hz), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.63(1H, s)， 11.28(1H， d, J 二 5.5Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 400.1687 (+2.6mmu). く試験例 > P ARP活性に対する阻害実験
PARP(Trevigen 4667-050-01 ) ¾ 50龍 ol/L ト リ ス - HC1 (pH7.8)、 100mmol/L KCl および 1匪 ol/L ジチォスレイ トールより成る緩衝液 にて 35倍希釈して実験に用いた。
117.6mmol/L ト リス- HC1 (pH8.0)、 11.8mmol/L MgCl2、 5.9匪 ol/L ジ チオスレィ トールおよび 0.4nunol/L NAD より成る緩衝液 76.5 L、 [14C]NAD(NEN Life Science Products, Inc. NEC743、 370kBq/raL) 2.5 ju 活性化 DNA(Trevigen 4667- 50- 06) 1 /L、 被験化合物または被 験化合物溶剤 ΙΟ iLおよび 35倍希釈した 溶液 10 /Lをプラス ティ ック試験管に入れ、 よく混合した後、 水浴中にて 25°Cに加温し た。 10分後、 氷冷 20%ト リクロロ酢酸 lmLの添加によ り反応を中止 し、 試験管を氷上に一夜静置した。 吸引濾過によ り、 沈殿をガラス 繊維フィルター上に集め、 5%ト リクロ口酢酸で 5回洗浄した。 フィ ルター上の放射活性を液体シンチレーションカゥン夕一で測定した。 被験化合物非存在下における酵素活性を 100%とし、 これを 50%に低 下させる被験化合物の濃度（IC5G値）を算出した .
Figure imgf000118_0001
上記結果から、 本発明の新規な 4-置換ァリール- 5-ヒ ドロキシイ ソ キノ リ ノンは、 優れた PARP阻害活性を有することが確認された。 産業上利用可能性
以上のことから本発明の新規な 4-置換ァリール- 5-ヒ ドロキシィ ソキノ リノンは優れた PARP阻害活性を示す。
PARP阻害活性を有する化合物は、 PARPの過剰な活性化に起因する 疾患、 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全 等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性 関節リ ュウマチ等） 、 神経変性疾患 （アルツハイマー病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血症性ショ ック、 頭 部外傷等の予防および/または治療剤と して有用である。

Claims

言青求の範囲
Figure imgf000120_0001
[式中、 R 1は水素原子またはハロゲン原子を表 し、
R2は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されて もよい低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基を表し、
環 Arはフエニル基、ナフチル基または 5員若しくは 6員の複素環お よびその縮合環を表し、
Aは単結合または 〜 アルキレンを表し、
Xは単結合、 酸素原子または NR4を表し、
R4は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、 - Y は酸素原子または硫黄原子を表し、
R3は一般式（2 )
R 5
/
一 N
\
R 6 ( 2 ) 式中、 R5は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 '基を表し、 R6はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 水酸基で置 換された低級アルキル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換 基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の複素環またはその縮合環を表すか、 あるいは R5 と R6 とでと もに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およ びその縮合環を表す） を表すか、 あるいは一般式（3 ) 一 Q1— Q2— R7 ( 3 )
(式中、 Q1は単結合または NR 8を表し、
R8は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、
は 〜 アルキレンを表し、
R7は水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換 基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル 基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4 )
R9
/
一 N
R10 ( 4 )
(式中、 R9、 R1 Q は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいァ ラルキル基を表すか、 あるいは R9と R1 Q とでともに結合して置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素璟およびその縮合環を表す） を表す） を表す]
で表される 4 -置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソ キノ リ ノ ン誘 導体とその薬理上許容される付加塩
2 . 一般式 （ la)
Figure imgf000122_0001
[式中、 R1は氷素原子またはハロゲン原子を表 し、
R2ほ水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されて もよい低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基を表し、
Aは単結合または （^〜( 3アルキレンを表し、
Xは単結合、 酸素原子または NR4を表し、
R4は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、
Y は酸素原子または硫黄原子を表し、 ，
R3は一般式（2 )
Figure imgf000122_0002
(式中、 β5は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルキル基を表し、
R6はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 水酸基で置 換された低級アルキル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換 基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい 5員若し くは 6員の複素環及びその縮合環を表すか、 あるいは R5 と R6 とで ともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環お よびその縮合環を表す） を表すか、 あるいは一般式（3 ) 一 Q1- Q2— R7 ( 3 )
(式中、 Q1は単結合または NR8を表し、
R8は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、
Q2'は 〜 アルキレンを表し、
R7は水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換 基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル 基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4 )
Figure imgf000123_0001
(式中、 R9、 R1 Q は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいァ ラルキル基を表すか、 あるいは R9と R1 Q とでともに結合して置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を表す） を表す]
で表される請求項 1 記載の 4-置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロ キシィ ソ キノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
Figure imgf000124_0001
[式中、 Rl aは水素原子を表 し、
R2 aは水素原子を表し、
Aaは単結合を表し、
Xaは単結合または NR4を表し、
R4は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、
Yaは酸素原子を表し、
R3は一般式（2 )
R 5
/
— N
R 6 ( 2 )
(式中、 R5は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルキル基を表し、
はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 水酸基で置 換された低級アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル基、 置換 基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい 5員若し くは 6員の複素環及びその縮合環を表すか、 あるいは R5 と R6 とで ともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環お よびその縮合環を表す） を表すか、 あるいは一般式（3 ) 一 Q1»Q2— R7
( 3 )
(式中、 Q1は単結合または M8を表し、
R8は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、
Q2は （^〜( 6アルキレンを表し、
R7は水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換 基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル 基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4)
R9
/
N
R10 ( 4 )
(式中、 R9、 R1Q は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいァ ラルキル基を表すか、 あるいは R9と R1Qとでともに結合して置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を表す） を表す]
で表される請求項 1 記載の 4-置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロ キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
4 . 般式 （ l c )
Figure imgf000126_0001
[式中、 Rl aは水素原子を表 し、
R2 aは水素原子を表し、
Aaは単結合を表し、
Xbは NR4aを表し、
R4aは水素原子を表し、
Yaは酸素原子を表し、
ま一般式（2 )
R 5
Figure imgf000126_0002
(式中、 R5は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルキル基を表し、
R6はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 水酸基で置 換された低級アルキル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換 基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい 5員若し くは 6員の複素環及びその縮合環を表すか、 あるいは R5 と R6 とで ともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環お よびその縮合環を表す） を表す] で表される請求項 1 記載の 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロキシィ ソキノ リ ノ ン誘導体と その薬理上許容される付加塩。
5 般式 （Id)
Figure imgf000127_0001
[式中、 Rlaは水素原子を表し、
R2aは水素原子を表し、
Aaは単結合を表し、
Xbは NR4aを表し、
R4aは水素原子を表し、
Yaは酸素原子を表し、
R3 は一般式（3a) 一 Q1a— Q2-R; (3a)
(式中、 Qlaは単結合を表し、
Q2は 〜 アルキレンを表し、
は水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換 基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいフエニル 基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素璟およびその縮合環、 または一般式 （4) R 9
/
— N
、R10 (4)
(式中、 R9、 R1G は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいァ ラルキル基を表すか、 あるいは R9と R1D とでともに結合して置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を表す） を表す]
で表される請求項 1記載の 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロキシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
6 . 般式 （le)
Figure imgf000128_0001
[式中、 Rlaは水素原子を表 し
R2aは水素原子を表し、
Aaは単結合を表し、
Xcは単結合を表し、
Yaは酸素原子を表し、
I ^は一般式（2)
Figure imgf000129_0001
(式中、 は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルキル基を表し、
R6はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 水酸基で置 換された低級アルキル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換 基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい 5員若し くは 6員の複素環及びその縮合環を表すか、 あるいは R5 と R6 とで ともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環お よびその縮合環を表す） を表すか、 あるいは一般式（3b )
Q1 b-Q2-R' ( 3 b )
(式中、 Qlbは M8を表し、
R8は水素原子またはハ口ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル 基を表し、
Q2は C ,〜C 6アルキレンを表し、
R7は水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換 基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル 基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4) R9
/
V° (4)
(式中、 R9、 R1Q は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいァ ラルキル基を表すか、 あるいは R9と R1Gとでともに結合して置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を表す) を表す]
で表される請求項 1 記載の 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロキシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
7. 一般式 （ 1 ) で表される化合物が 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキ シ -4- [4- (N -メチルカルバモイル）フェニル ]-1-ォキソィソキノ リ ン、 1,2-ジヒ ド口- 4- [4- [2- (ピロ リジン- 1-ィル）ェチルカルボニルアミ ノ ]フェニル ]-5 -ヒ ド口キシ- 1-ォキソイソキノ リ ン、 1,2-ジヒ ドロ -5-ヒ ド口キシ- 1-ォキソ - 4- [4_(フエニルァミノカルボニルァミノ） フエニル]イソキノ リ ン、 4-[4- [(4-カルボキシフェニル）アミ ノカ ルポニルァミノ ] フエ二ル]— 1，2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- ォキソ イ ソキノ リ ンである請求項 1記載の化合物。
8 . 請求項 1から 7のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ一ル- 5 -ヒ ド ロキシイ ソ キノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有するこ とを特徴とするポ リ (ADP-リボース）合成酵素阻害剤。
9 . 請求項 1から 7のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ 一ル- 5 -ヒ ド ロキシイ ソ キノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有することを特徴とする医薬。
1 0 . 請求項 1から 7のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ ール -5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有することを特徴とする、 虚血 性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） の予防および/または 治療剤。
1 1 . 請求項 1から 7のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ ール - 5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有することを特徴とする、 炎症 性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウ マチ等） の予防および/または治療剤。
1 2 . 請求項 1から 7のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ 一ル -5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有することを特徴とする、 神経 変性疾患 （アルヅハイマー病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン 病等） の予防および/または治療剤。
1 3 . 請求項 1から 7のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ ール -5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有するこ とを特徴とする、 糖尿 病およびその合併症の予防および/または治療剤。
1 4 . 請求項 1 から 7のいずれか 1項に記載の 4_置換ァ リ ール - 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、 頭部 外傷の治療剤。
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