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MX2014015846A - Inhibidores de virus de hepatitis c. - Google Patents

Inhibidores de virus de hepatitis c.

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MX2014015846A
MX2014015846A MX2014015846A MX2014015846A MX2014015846A MX 2014015846 A MX2014015846 A MX 2014015846A MX 2014015846 A MX2014015846 A MX 2014015846A MX 2014015846 A MX2014015846 A MX 2014015846A MX 2014015846 A MX2014015846 A MX 2014015846A
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heteroaryl
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MX2014015846A
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John O Link
Sheila Zipfel
Ruben Martinez
Jeff Zablocki
Eda Canales
Jeromy J Cottell
Randall W Vivian
Barton W Phillips
Darryl Kato
Dustin Siegel
Michael Sangi
Adam James Schrier
Kyla Bjornson
Kapil Kumar Karki
Ashley Anne Katana
Tetsuya Kobayashi
Hyung-Jung Pyun
James G Taylor
Chinh Viet Tran
Teresa Alejandra Trejo Martin
Zheng-Yu Yang
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48803614&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2014015846(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Abstract

Se describe compuestos de la Fórmula I (ver Fórmula) así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen métodos para usar dichos compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Description

INHIBIDORES DE VIRUS DE HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen inhibidores de molécula pequeña novedosos de replicación también se describen composiciones que contienen tales y métodos terapéuticos que comprenden la administración de tales ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la hepatitis C un miembro del género hepacivirus dentro de la familia es la causa líder a nivel mundial de enfermedad hepática crónica et J Hepatol En un enfoque importante de investigación antivírica actual se dirige hacia el desarrollo de métodos mejorados para el tratamiento de infecciones por VHC crínicas en humanos von Hahn y Liver Dís et Nature et et Nat La cura virológica de pacientes con infección por VHC crónica son difíciles de alcanzar debido a la enorme cantidad de producción diaria de virus en los pacientes crónicamente infectados y la alta capacidad de mutación espontánea del VHC et Science et et Gene et Virol El tratamiento del VHC se complica además por el hecho de que el VHC es genéticamente diverso y se expresa como varios genotipos diferentes y numerosos Por el VHC se clasifica actualmente en seis genotipos principales muchos subtipos y alrededor de 100 cepas diferentes El VHC está distribuido a nivel mundial con los genotipos y 3 predominando en los Estados Unidos de y Asia del Este y El genotipo 4 se encuentra mayormente en el Medio Egipto y África mientras que el genotipo 5 y 6 se encuentran predominantemente en Africa del Sur y el Sudeste de Asia respectivamente et J Virol La combinación de un análogo e se utiliza para el tratamiento de múltiples genotipos de infecciones por VHC crónicas en Sin la respuesta clínica variable observada con pacientes y la toxicidad de este regimen ha limitado su Además de un inhibidor de proteasa de HVC o para el regimen de rivavirina e IFN mejora 12 semanas después del tratamiento las relaciones de respuesta virológica Sin el regimen actualmente sólo está aprobado para pacientes con genotipo 1 y queda la toxicidad y otros efectos El uso de antiviricos de acción directa para tratar múltiples genotipos de infección por VHC ha probado ser desafiante debido a la actividad variable de los antiviricos contra los diferentes Los inhibidores de proteasa del VHC tienen actividad in vitro comprometida contra los genotipos 2 y 3 del VHC en comparación al genotipo por Tabla 1 de et Antimicrobial Agents y et En la eficacia clínica también ha probado ser altamente variable a través de los genotipos del Por las terapias que son altamente efectivas contra genotipo 1 y 2 del VHC pueden tener eficacia o no contra el genotipo et al Póster 61st AASLD 29 2 et et EASL 45th Annual En algunos los agentes antivíricos tienen una buena eficacia clínica contra el genotipo pero inferior y más variable contra genotipos 2 y et al Para vencer la eficacia reducida en pacientes con genotipo puede requerirse dosis sustancialmente más altas de agentes antivíricos para alcanzar reducciones sustanciales en la carga viral IP et Abstract HEP DART Deciembre También se necesitan agentes antivíricos que son menos suceptibles a resistencia Por las mutaciones de resistencia en las posiciones 155 y 168 en la proteasa del VHC frecuentemente causan una reducción sustancial en la eficacia antivírica de los inhibidores de proteasa del VHC Ann Forum Collab HIV KP et Lenz Antímícrobial agents y En vista de las limitaciones de la terapia del VHC hay una necesidad para desarrollar terapias VHC más También sería útil proporcionar terapia que sean efectivas contra múltiples genotipos y subtipos del VHC SUMARIO DE LA INVENCION Se describen compuestos novedosos que inhiben la proteasa NS3 del virus de hepatitis C En ciertas los compuestos descritos inhiben múltiples genotipos del virus de hepatitis estos compuestos son útiles para el tratamiento de infección por VHC y los sintomas En una el compuesto de la Fórmula o un una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del se en J es alquilo carbocielilo en donde alquilo o carbociclilo está opcionalmente sustituido con arilo o es carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto a través de dos carbonos en donde el carbocielileno está opcionalmente sustituido con alquilo haloalquilo o o es carbociclileno biciclico que se enlaza a L y al resto del compuesto a través de dos carbonos L es alquileno alquenileno o opcionalmente sustituido con o Q es alquilo o carbociclilo opcionalmente sustituido con alquilo o E es alquilo alquenilo opcionalmente sustituido con alquilo o W es halógeno o y Z2a es H o alquilo o En una modalidad adicional de la Fórmula es carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos en donde el carbocicleno está opcionalmente sustituido con alquilo haloalquilo En una modalidad adicional de la Fórmula Q es carbocielileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos en donde el carbocicleno está opcionalmente sustituido con etilo o En una modalidad adicional de la Fórmula es En una modalidad adicional de la Fórmula es carbociclileno biciclico puenteado o carbociclileno biciclico fusionado que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos En una modalidad adicional de la Fórmula L es alquileno sustituido con En otra modalidad de la Fórmula L es alquileno sustituido con dos En algunas los halógenos son cada uno En una modalidad adicional de la Fórmula L es alquileno En una modalidad adicional de la Fórmula L es alquileno En una modalidad adicional de la Fórmula Q es butilo o carbociclilo En una modalidad adicional de la Fórmula Q es En una modalidad adicional de la Fórmula E es alquilo opcionalmente sustituido con átomos de En una modalidad adicional de la Fórmula E es En una modalidad adicional de la Fórmula es halógeno o En una modalidad adicional de la Fórmula W es En una modalidad adicional de la Fórmula Z2a es hidrógeno o En una modalidad adicional de la Fórmula Z2a es En una el compuesto de la Fórmula o un o una mezcla de o farmacéuticamente aceptable del mismo se en donde J es J8 o es T13 o L es L9 o X es o un A es un arileno de heteroarileno de o heterocicleno de en donde cualquiera del o heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos M es un alquileno o es H o y R5 son cada uno seleccionados independientemente de H o Q es Q6 o E es o G es P y Q es U3 U4 U6 o J1 es J2 es y es J3 es y es J4 es alquilo J5 es alquilo sustituido con grupos J6 es carbocielilo opcionalmente sustituido con grupos J7 es arilo heteroarilo de o heterociclilo de miembros opcionalmente sustituido con grupos J8 es alcoxi opcionalmente sustituido con grupos Z3 y es J9 es carbocicliloxi opcionalmente sustituido con 4 grupos Z3 y es es carbociclileno que se enlaza a L y a través de dos carbonos T2 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con grupos alquilo T3 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con átomos de halógeno y el carbociclileno está opcionalmente sustituido con grupos alquilo T4 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con grupos T5 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos T6 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L a través de un átomos de carbono y enlazado a M a través de un átomo en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T7 es heterocicleno de miembros que se enlaza a M a través de un átomos de carbono y enlazado a L a través de un átomo en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T8 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y a través de dos carbonos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T9 es carbociclileno espiro biciclico que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno espiro biciclico está opcionalmente sustituido con grupos es carbociclileno biciclico fusionado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico fusionado está opcionalmente sustituido con grupos es carbocielileno biciclico punteado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico punteado está opcionalmente sustituido con grupos T12 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos no en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos T13 es un heterocicleno biciclico o puenteado de miembros que se enlaza a L y M a través de dos átomos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos es alquileno alquenileno L2 es alquileno o alquenileno en donde el alquileno es sustituido con halógenos o el alquenileno es sustituido con L3 es alquileno alquenileno en donde el alquileno es sustituido con grupos Z4 o el alquenileno es sustituido con grupos Z4 y en donde cada uno está opcionalmente sustituido con L4 es alquileno o alquenileno sustituido con dos grupos alquilo gemínales que vienen juntos para formar un grupo carbocielilo en donde L4 está opcionalmente sustituido con grupos L5 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo S o N y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L6 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno es sustituido con átomos de halógeno y está opcionalmente sustituido con grupos L7 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L8 es L8B en donde y son cada uno seleccionados independientemente de alquileno heteroalquileno alquenileno o un enlace y es un anillo de 3 hasta miembros saturado o insaturado que contiene 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados de o en donde y conectados a en dos diferentes átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con grupos L9 es alquinileno opcionalmente sustituido con grupos L10 es alquileno o alquenileno sustituido con dos grupos gemínales que vienen juntos para formar un grupo heterocielilo de miembros en donde L10 está opcionalmente sustituido con grupos U1 es arileno opcionalmente sustituido de miembros con grupos U2 es carbociclileno de miembros opcionalmente sustituido con grupos U3 es heterocicleno de miembros opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno más átomos en el anillo seleccionados de C o U4 es heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U5 es heteroarileno bicielico fusionado de 9 o 10 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U6 es heteroarileno triciclico fusionado de miembros que contiene 3 o 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U7 es heteroarileno biciclico fusionado de miembros que contiene 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o W es independientemente W6 o W1 es alquilo carbocielilo cicloalcoxi haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de miembros o de en donde el o heterociclilo l está opcionalmente sustituido con grupos cada R6 es independientemente seleccionado de arilo alquilo en donde el arilo o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de alquilo arilo carbociclilo heteroarilo de heterociclilo de o W2 es alcoxi sustituido con un heteroarilo de miembros o arilo en donde el heteroarilo o arilo es sustituido con grupos W3 es alquinilo sustituido con un arilo carbocielilo alquilo haloalquilo heterociclilo de o heteroarilo de 14 en donde el o heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos W4 es W5 es en donde R22 es un arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de miembros opcionalmente sustituido con grupos W6 es en donde R22 es un arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de miembros opcionalmente sustituido con grupos W7 es de en donde el de está opcionalmente sustituido con grupos E1 es alquenilo E2 es alquilo E3 es haloalquilo E4 es haloalquenilo E5 es carbocielilo C3 E6 es alquilo sustituido con o Q1 es alquilo carbociclilo arilo heteroarilo de heterociclilo de en donde cuando no es el está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi C o Q2 es carbociclilo biciclico espiro opcionalmente sustituido con grupos Q3 es carbociclilo biciclico fusionado opcionalmente sustituido con grupos Q4 es carbociclilo biciclico puenteado opcionalmente sustituido con grupos 5 es heterocielilo de 4 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de 0 o S en donde Q5 está opcionalmente sustituido con grupos Q6 es alquilo carbociclilo arilo heteroarilo de o heterociclilo de en donde Q6 es sustituido con 1 grupo y con 0 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi o Q7 es carbociclilo en donde Q7 es sustituido con átomos F y cada carbono de Q7 es sustituido con átomos cada es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de C en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupo cada es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupos cada R16 es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de 10 en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de R16 está opcionalmente sustituido con grupos cada Zlc es independientemente alquilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de N cicloalcoxi carbocicliloxi biciclico o en donde cualquier porción heterociclilo o cicloalcoxi de está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o grupos alcoxi y son cada uno independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de R17 o R18 está opcionalmente sustituido con grupos o R17 y junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocililo de en donde el grupo heterocililo de miembros está opcionalmente sustituido con grupos cada Z2 es independientemente alquilo carbociclilo carbociclilo bicíclico arilo heteroarilo de heterociclilo de en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z2 está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo alquinilo carbociclilo carbociclilo bicíclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de cicloalcoxi o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con halógeno o grupos alcoxi cada Z3 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z3 está opcionalmente sustituido con y cada Z4 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z4 está opcionalmente sustituido con En otra el compuesto de la Fórmula II o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del se en M es J es J8 o es T13 o L es L9 o R1 es H o Q es Q6 o E es E2 E3 E5 o Q es U3 U4 U6 o J1 es J2 es y R1 es J3 es y R1 es J4 es alquilo J5 es alquilo opcionalmente sustituido con grupos J6 es carbocielilo opcionalmente sustituido con grupos J7 es arilo heteroarilo de o heterociclilo de cualquiera de los cuales están opcionalmente sustituido con grupos J8 es alcoxi sustituido con grupos Z3 y es J9 es carbocicliloxi opcionalmente sustituido con 4 grupos Z3 y R1 es es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos T2 es carbociclileno que se enlaza a L y a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos alquilo T3 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 átomos de halógeno y el carbociclileno está opcionalmente sustituido con grupos alquilo T4 es carbocielileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con grupos T5 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos T7 es heterocicleno de miembros que se enlaza a M a través de un átomos de carbono y enlazado a L a través de un átomo en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T8 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T9 es carbociclileno espiro biciclico que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno espiro biciclico está opcionalmente sustituido con grupos T10 es carbociclileno biciclico fusionado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico fusionado está opcionalmente sustituido con grupos es carbocielileno biciclico punteado que se enlaza a L y a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico punteado está opcionalmente sustituido con grupos T12 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos no en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos es un heterocicleno biciclico o puenteado de miembros que se enlaza a L y M a través de dos átomos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T14 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos L1 es alquileno alquenileno L2 es alquileno alquenileno en donde el alquileno es sustituido con halógenos o el alquenileno es sustituido con L3 es alquileno o alquenileno en donde el alquileno es sustituido con grupos Z4 o el alquenileno es sustituido con grupos Z4 y en donde cada uno está opcionalmente sustituido con L4 es alquileno o alquenileno sustituido con dos grupos alquilo gemínales que vienen juntos para formar un grupo carbocielilo en donde L4 está opcionalmente sustituido con grupos L5 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo S o N y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L6 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno es sustituido con átomos de halógeno y está opcionalmente sustituido con grupos L7 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L8 es en donde y son cada uno seleccionados independientemente de alquileno heteroalquileno alquenileno o un enlace y es un anillo de 3 hasta 6 miembros saturado o insaturado que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de o en donde y conectados a en dos diferentes átomos en el anillo y L8B está opcionalmente sustituido con grupos L9 es alquinileno opcionalmente sustituido con grupos es alquileno o alquenileno sustituido con dos grupos gemínales que vienen juntos para formar un grupo heterocielilo de miembros en donde L10 está opcionalmente sustituido con grupos U1 es arileno opcionalmente sustituido de miembros con grupos cada U2 es carbociclileno de miembros opcionalmente sustituido con grupos cada U3 es heterocicleno de miembros opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U4 es heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U5 es heteroarileno bicielico fusionado de 9 10 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U6 es heteroarileno triciclico fusionado de miembros que contiene 2 3 o 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U7 es heteroarileno biciclico fusionado de miembros que contiene 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o cada W es independientemente W6 o cada es alquilo carbocielilo cicloalcoxi haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de miembros o de en donde el o heterociclilo W1 está opcionalmente sustituido con grupos cada R6 es independientemente seleccionado de arilo alquilo en donde el arilo o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionado de átomos de alquilo arilo carbociclilo heteroarilo de heterocililo de o cada W2 es alcoxi sustituido con un heteroarilo de miembros o arilo en donde el heteroarilo o arilo es sustituido con grupos cada W3 es alquinilo sustituido con un arilo carbocielilo alquilo haloalquilo heterociclilo de o heteroarilo de en donde el o heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos cada W4 es cada es en donde R22 es un arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de miembros opcionalmente sustituido con grupos cada W6 es en donde R22 es un arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de miembros opcionalmente sustituido con grupos cada W7 es de en donde el de está opcionalmente sustituido con grupos Z1 y 2 sustituyentes adyacentes del de pueden tomarse junto para formar un anillo cíclico de 3 hasta 6 miembros que contiene 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de o E1 es alquenilo E2 es alquilo E3 es haloalquilo E4 es haloalquenilo E5 es carbocielilo E6 es alquilo opcionalmente sustituido con o es seleccionado de alquilo carbociclilo arilo heteroarilo de o grupos heterociclilo de en donde cuando Q1 no es el Q1 está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi y 2 es carbocielilo bicíclico espiro opcionalmente sustituido con grupos 3 es carbociclilo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido con grupos 4 es carbociclilo bicíclico puenteado opcionalmente sustituido con grupos 5 es heterociclilo de 4 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de 0 o S en donde Q5 está opcionalmente sustituido con grupos 6 es alguilo carbociclilo arilo heteroarilo de o heterociclilo de en donde Q6 es sustituido con 1 grupo oxo y con 0 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi o Q7 es carbociclilo en donde Q7 es sustituido con átomos F y cada carbono de Q7 es sustituido con átomos cada Z1 es independientemente alquilo Ci alquenilo alquinilo carbocielilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de C NR16C en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupo cada es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbocielilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de 10 en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de N cicloalcoxi carbocicliloxi biciclico o en donde cualquier porción heterociclilo o cicloalcoxi de está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno grupos alcoxi R17 y son cada uno independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbocielilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de R17 o R18 está opcionalmente sustituido con grupos o R17 y R18 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocililo de en donde el grupo heterocililo de miembros está opcionalmente sustituido con grupos cada Z2 es independientemente alquilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z2 está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de miembros cicloalcoxi o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con halógeno o grupos alcoxi cada Z3 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo heterociclilo de Z3 está opcionalmente sustituido con y cada Z4 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo bicíclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterocielilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z4 está opcionalmente sustituido con En una modalidad adicional el compuesto de la Fórmula III o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del se en es J es o es o L es L9 o Q es Q5 o Q7 E es o es seleccionado de U3 U4 U6 o J1 es J2 es J3 es J4 es alquilo J5 es alquilo sustituido con grupos J6 es carbocielilo opcionalmente sustituido con grupos J7 es arilo heteroarilo de o heterociclilo de miembros cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido con grupos J8 es alcoxi opcionalmente sustituido con grupos J9 es carbocicliloxi opcionalmente sustituido con 4 grupos es carbociclileno enlazado a L y M a dos carbonos T2 es carbociclileno enlazado a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con grupos alquilo T3 es carbociclileno enlazado a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con átomos de halógeno y el carbocielileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos alquilo T4 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con un grupo alquilo en donde el grupo alquilo es sustituido con grupos T5 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos T7 es heterocicleno de miembros que se enlaza a M a través de un átomos de carbono y enlazado a L a través de un átomo en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T8 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el heterocicleno es sustituido con grupos T9 es carbociclileno espiro bicíclico que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno espiro bicíclico está opcionalmente sustituido con grupos T10 es carbociclileno bicíclico fusionado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno bicíclico fusionado está opcionalmente sustituido con grupos T11 es carbocielileno biciclico punteado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos donde el carbociclileno biciclico punteado está opcionalmente sustituido con grupos T12 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos no en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos es un heterocicleno biciclico o puenteado de miembros que se enlaza a L y M a través de dos átomos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con grupos es alquileno alquenileno L2 es alquileno alquenileno en donde el alquileno el alquenileno es sustituido con L3 es alquileno alquenileno en donde el alquileno el alquenileno y en donde el alquileno o el alquenileno está opcionalmente sustituido con L4 es alquileno o alquenileno sustituido con dos grupos alquilo gemínales que vienen juntos para formar un grupo carbocielilo en donde L4 está opcionalmente sustituido con grupos L5 es heteroalquileno de miembros heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo S o N y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L6 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno es sustituido con átomos de halógeno y está opcionalmente sustituido con grupos L7 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L8 es en donde y L8C son cada uno independientemente alquileno heteroalquileno alquenileno o un enlace y es un anillo de 3 hasta 6 miembros saturado o insaturado que contiene 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados de o en donde y L8C conectados a en dos diferentes átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con grupos L9 es alquinileno opcionalmente sustituido con grupos es alquileno alquenileno sustituido con dos grupos Z1 gemínales que vienen juntos para formar un grupo heterocielilo de miembros en donde está opcionalmente sustituido con grupos U1 es a arileno opcionalmente sustituido de miembros con grupos U3 es a heterocicleno de miembros opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U4 es un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U5 es un heteroarileno bicielico fusionado de 9 o 10 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U6 es un heteroarileno triciclico fusionado de miembros que contiene 3 o 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U7 es un heteroarileno biciclico fusionado de miembros que contiene 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o cada W es independientemente W6 o cada es independientemente alquilo carbocielilo cicloalcoxi haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de miembros o de en donde el o heterociclilo W1 está opcionalmente sustituido con grupos cada R6 es independientemente arilo o alquilo en donde el arilo o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionado de átomos de alquilo arilo carbociclilo heteroarilo de heterociclilo de o cada W2 es alcoxi sustituido con un heteroarilo de miembros o arilo en donde el heteroarilo o arilo es sustituido con grupos cada es grupo alquinilo sustituido con un arilo carbocielilo alquilo haloalquilo heterociclilo de o heteroarilo de miembros en el en donde el grupo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos cada W4 es cada W5 es en donde R22 es a arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de miembros en el grupo opcionalmente sustituido con grupos cada W6 es en donde R22 es un grupo heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con grupos cada W7 es de en donde el de está opcionalmente sustituido con grupos y 2 sustituyentes adyacentes del de pueden tomarse junto para formar un anillo cíclico de 3 hasta 6 miembros que contiene 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0 o S E1 es E2 es E4 es Q1 es alquilo carbocielilo arilo heteroarilo de o grupos heterociclilo de en donde cuando no es el Q1 está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi O Q2 es carbocielilo biciclico espiro opcionalmente sustituido con grupos Q3 es carbociclilo biciclico fusionado opcionalmente sustituido con grupos Q4 es carbociclilo biciclico puenteado opcionalmente sustituido con grupos Q5 es heterociclilo de 4 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de 0 o S en donde Q5 está opcionalmente sustituido con grupos Q7 es carbociclilo sustituido con átomos F y cada carbono de Q7 es sustituido con átomos cada es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de C en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de Z1 está opcionalmente sustituido con grupo cada es independientemente alquenilo alquinilo carbocielilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupos cada R16 es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de 10 en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterocielilo de cicloalcoxi carbocicliloxi biciclico o en donde cualquier porción heterociclilo o cicloalcoxi de está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno grupos alcoxi R18 son cada uno independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupos y R18 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocililo de en donde el grupo heterocililo de miembros está opcionalmente sustituido con grupos cada Z2 es independientemente alquilo carbocielilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z2 está opcionalmente sustituido con grupos cada Z2a es independientemente alquilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de C NH NHC cicloalcoxi C o en donde cualquier porción heteroarilo heterociclilo de está opcionalmente sustituido con halógeno o grupos alcoxi cada Z3 es independientemente alquenilo alquinilo carbocielilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z3 está opcionalmente sustituido con y cada Z4 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z4 está opcionalmente sustituido con Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del y un portador farmacéuticamente Una modalidad proporciona un método para tratar una infección vírica por Flaviviridae una infección vírica por en un paciente que necesita del mismo mamífero tal como un El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al Una modalidad proporciona un método para inhibir la proliferación del virus de tratar el VHC o retardar el inicio de los síntomas del VHC en un paciente que necesita del mismo mamífero tal como un El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al Una modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en terapia médica para uso en el tratamiento de una infección vírica por Flaviviridae tal como una infección vírica por VHC o en el tratamiento de la proliferación del virus de VHC o retardar el inicio de los síntomas del VHC en un paciente que necesita del mismo mamífero tal como un Una modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección vírica por Flaviviridae una infección vírica por o la proliferación del virus de VHC o retardar el inicio de los síntomas del VHC en un paciente que necesita del mismo mamífero tal como un Una modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la proliferación de un virus un virus de VHC o para uso en el tratamiento terapéutico de retardar el inicio de los síntomas del Una modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por virus de Flaviviridae una infección por virus de Una modalidad proporciona el uso del compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del para la fabricación de un medicamento para una infección por virus de Flaviviridae una infección por virus de en un paciente que necesita del mismo mamífero tal como un Una modalidad proporciona procesos e intermediarios descritos en la presente que son útiles para preparar compuestos de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o sales de los Otras características y ventajas se establecerán en la descripción detallada de las modalidades que y en parte serán aparentes de la o pueden aprenderse por la de la invención Estos objetivos y ventajas serán aparentes y alcanzarán por los procesos y composiciones apuntadas particularmente en la descripción escrita y las reivindicaciones de la El siguiente Sumario se hará con el entendimiento de que se considere como una sinopsis breve y general de algunas modalidades descritas en la se proporcionan únicamente para el beneficio y conveniencia del y no se pretende que limiten de ninguna manera el o el intervalo de a los cuales las reivindicaciones adjuntas tienen derecho DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque la presente invención es capaz de divisarse en varias se hace la siguiente descripción de varias modalidades con el entendimiento de que la descripción actual es para considerarse como una ejemplificación de la materia objeto y no se pretende para limitar las reivindicaciones anexas a las modalidades especificas Los encabezados usados a través de esta descripción se proporcionan sólo para conveniencia y no se construyen para limitar las reivindicaciones de ninguna Las modalidades ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con modalidades ilustradas bajo cualquier otro Abreviaturas Las siguientes abreviaturas se usan a través de la y tienen los siguientes grados Celsius Á Angstrom Ac acetilo AcOH ácido acético ac acuoso Ar argón atm atmósfera BEP piridinio tetrafluoroborato Bis dicloruro Bn bencilo Boc carbonil B0C2O bicarbonato de bp punto de ebullición Bs Bu butilo caled calculado CBS CBZ Cbz carboxibencilo CDI idazol cm centímetro COMU hexafluorofosfato DABCO DBU DCE DCM diclorometano DDQ DIAD diisopropil azodicarboxilato dioxane DIPEA DMF DMAP DMPU DMSO dimetisulfóxido dppf DSC carbonato EA EtOAc acetato de etilo concentración efectiva máxima media EDC Et etilo Et20 éter de dietilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol equiv equivalente N espectroscopia de resonancia magnética nuclear en flúor g gramo h hr hora HATU Hexafluorofosfato VHC virus de hepatitis C HEPES ácido hidroxietil piperazinetansulfónico Hex hex hexanos HMDS HMPA hexametilfosforamida espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones HOAc ácido acético HOBT hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión Hz Hercios IPA alcohol isopropílico i iso J constante de acoplamiento KHMDS potasio L litro espectrómetro de masa cromatografía líquida por LiHMDS litio M concentración molar mCPBA ácido Me metilo MeCN ACN acetonitrilo MeOH metanol MeTHF mg miligramo MHz mega Hercios mL mililitro mmol milimol min minuto MTBE Ms metansulfonilo MsCl cloruro de metansulfonilo MS tamices moleculares MSA ácido metilsulfónico n normal N concentración normal NCS NMM NMO N durante la noche PCR reacción en cadena de polimerasa Pf PG grupo protector PE éter de petróleo Ph fenilo PhMe tolueno pM picomolar PMB Pr propilo PdCl2dppf PPh3 trifenilfosfina tiempo de retención ta temperatura ambiente sat saturado sec secundario SNI nucleofilica unimolecular SN2 nucleofilica bimolecular sustitución nucleofilica aromática t tert terciario TBAF fluoruro de TBS TBDMS TBTU tetrafluoroborato TEA trietilamina temp temperatura TEMPO Tf trifluorometansulfonilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TIPS triisoproilsililo TLC cromatografía de capa delgada TMS trimetilsililo TMSOTf trimetilsililo trifluorometansulfonato TPAP tetrapropilamonio perrutenato Tr trifenilmetilo Ts peso relación Definiciones A menos que se establezca de otra los siguientes términos y frases como se usan en la presente se pretenden para tener los siguientes Cuando un grupo cíclico ejemplo carbociclilo se limita por un número o intervalo de el número o números se refiere al número de átomos que componen el grupo que incluye cualquiera de los Por lo por un grupo heterocielilo de miembros tiene 7 u 8 átomos en el se refiere a un hidrocarbilo de cadena recta o ramificada con al menos un sitio de por un enlace doble Por un grupo alquenilo puede tener 2 hasta 8 átomos de carbono alquenilo 2 hasta 6 átomos de carbono alquenilo Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados pero no se limitan etileno o vinilo y alil se refiere a un alqueno que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alqueno Los radicales de alquenileno ejemplares pero no se limitan etileno o es donde R es como se define en la Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi incluyen etoxi y se refiere a un radical de hidrocarbilo de cadena recta o Por un grupo alquilo puede tener 1 hasta 8 átomos de carbono esto alquilo o 1 hasta 6 átomos de carbono o 1 hasta 4 átomos de Los ejemplos de grupos alquilo pero no se limitan nonilo y se refiere a un alquilo que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alcano Los ejemplos de radicales de alquileno pero no se limitan metileno etileno propileno y butileno se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada con al menos un sitio de por un enlace triple Por un grupo alquinilo puede tener 2 hasta 8 átomos de carbono 2 hasta 6 átomos de carbono Los ejemplos de grupos alquinilo pero no se limitan grupos acetilenilo y propargilo se refiere a un alquinilo que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alquino Los radicales de alquinileno típicos pero no se limitan acetileno propargileno y se refiere a un anillo aromático de todo el carbono simple o un sistema de anillo de todo el carbono condensado múltiple un sistema de anillo multicielico en donde al menos uno de los anillos es Por un grupo arilo puede tener 6 hasta 20 átomos de 6 hasta 14 átomos de o 6 hasta 12 átomos de Esto es para entender que el punto de enlace de un sistema de anillo condensado como se define puede estar en cualquier posición del sistema de anillo que incluye un aromático o una porción de carbociclilo del Los ejemplos de grupos arilo pero no se limitan tetrahidronaftilo e se refiere a un arilo como se define en la presente que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos diferentes átomos de carbono de un arilo Los Radicales de arileno típicos pero no se limitan El se refiere a un hidrocarburo de anillo fusionado bicíclico de miembros saturado o parcialmente con o espiro enlazado por medio de un carbono de En un carbociclilo bicíclico los dos anillos comparten un átomo de carbono común En un carbociclilo bicíclico los dos anillos comparten dos átomos de carbono comunes y En un carbociclilo bicíclico con los dos anillos comparten tres o más átomos de carbono no Los ejemplos de grupos carbociclilo bicíclico pero no se limitan a grupos de carbociclilo bicíclico espiro en donde dos anillos de carbociclilo comparten un átomo común grupos de carbociclilo bicíclico fusionado en donde dos anillos de carbociclilo comparten dos átomos comunes y grupos de carbociclilo bicíclico con puente en donde dos anillos de carbociclilo comparten tres o más como 5 o átomos comunes se refiere a un carbociclilo como se define que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomo de carbono de un carbocielilo biciclico Los ejemplos de grupos de carbociclileno biciclico pero no se limitan grupos de carbociclileno biciclico espiro en donde dos anillos de carbociclilo comparten un átomo común grupos de carbociclileno biciclico fusionado en donde dos anillos de carbociclilo comparten dos átomos comunes grupos carbociclileno biciclico con puente en donde dos anillos de carbociclilo comparten tres o más como 5 o átomos es donde R es como se define en la es donde R es carbociclilo como se define en la y se refiere a un grupo hidrocarbilo que contiene una estructura de anillo saturado o parcialmente enlazado por medio de un carbono de En diversas carbociclilo se refiere a una porción cíclica saturada o parcialmente ejemplos de los cuales incluyen cicloheptilo y como se refiere a un como se define en la que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un carbociclilo Los ejemplos de carbociclona pero no se limitan ciclopentileno y se refiere a un grupo hidrocarbilo que contiene una estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado enlazado a un grupo enlazado por medio de un carbono de anillo o un carbono de En diversas carbociclilalquilo se refiere a una porción de carbociclilalquilo saturado o parcialmente ejemplos de los cuales incluyen y se refiere a un como se define en la que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un cicloalquilalquilo Los ejemplos de cicloalquileno pero no se limitan ciclopropilmetileno y se refiere a un grupo hidrocarbilo que contiene una estructura de anillo enlazado por medio de un carbono de En diversas el cicloalquilo se refiere a una porción cíclica ejemplos de los cuales incluyen cicloheptilo y es donde R es como se define en la se refiere a un enlace covalente entre dos o se refiere a cloro bromo fluoro o yodo se refiere a grupo como se define en la sustituido con uno o más átomos de se refiere a como se define en la sustituido con uno más átomos de se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza con un átomo de Los ejemplos de grupos haloalquilo pero no se limitan y se refiere a grupo como se define en la sustituido con uno o más átomos de se refiere a un grupo como se define en la en el cual uno o más átomos de carbono se reemplazan con un átomo de o se refiere a un grupo como se define en la en el cual uno o más átomos de carbono se reemplazan con un átomo de o se refiere a un grupo como se define en la en el cual uno o más átomos de carbono se reemplazan con un átomo de o se refiere un grupo como se define que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de un grupo heteroalquenilo se refiere a un anillo aromático simple que tiene al menos un átomo diferente de carbono en el en donde el átomo es seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno y el término también incluye sistemas de anillo condensado múltiple que tienen al menos un tal anillo Por heteroarilo incluye anillo biciclico o triciclico que tiene hasta 6 átomos en cada en donde al menos un anillo es aromático y contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno y Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar el uno al otro por medio de enlaces espiro y de puente cuando se permite por los requisitos de Los ejemplos no limitativos de heteroarilo incluyen tianaftenilo y El enlace de heteroarilo puede ocurrir por medio de un anillo si heteroarilo es biciclico o triciclico y uno de los anillos no es aromático o no contiene a través de un anillo no aromático o un anillo que no contiene también se entiende para incluir el derivado de N óxido de cualquier nitrógeno que contiene heteroarilo se refiere a un como se define que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de carbono o la eliminación de un hidrógeno desde un átomo de carbono y la eliminación de un átomo de hidrógeno desde un átomo de nitrógeno de un grupo heteroarilo Los ejemplos no limitativos de grupos heteroarileno se refiere a un grupo biciclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado de 2 hasta 14 átomos de carbono en el anillo además de átomos de carbono en el 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno y Los grupos de heterociclilo o triciclicos pueden tener conectividad de anillo de o En diversas modalidades el grupo heterociclico es enlazado a otra porción a través de carbono o a través de un Los ejemplos de heterocielilo incluyen sin limitación dihidropiranoquinolinilo y tetrahidrotienilo y de los Un grupo heterociclilo biciclico espiro se refiere a un grupo heterociclilo biciclico en donde los dos anillos del grupo heterociclilo biciclico comparten un átomo Un grupo heterociclilo biciclico biciclico fusionado se refiere a un grupo heterociclilo biciclico en donde los dos anillos del grupo heterociclilo biciclico comparten dos átomos Un grupo heterociclilo biciclico de puente se refiere a un grupo heterociclilo biciclico en donde los dos anillos del grupo heterociclilo biciclico comparten tres o más como 5 o átomos se refiere a un como se define en la que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos diferentes átomos de a través de un carbono y un o a través de dos heteroátomos de un heterociclo se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la substancia de o ingrediente como un resultado de reacciones químicas reacciones químicas catalizadas por la reacciones químicas Un profármaco es por lo tanto un análogo modificado o forma latente de un compuesto terapéuticamente Los ejemplos no limitativos de profármacos incluyen porciones de porciones de amonio porciones de y El término se refiere a una porción en donde todos los substituyentes son hidrógeno o en donde uno o más de los hidrógenos de la porción se reemplazan por substituyentes sin que es para decir la porción que es opcionalmente sustituida es ya sea substituido o no de se refiere a una porción de un compuesto que es activo hacia el desplazamiento o substitución en una reacción Los ejemplos de en los cuales tal como desplazamiento o substitución ocurre pero no se limitan substitución nucleofílica bimolecular substitución nucleofílica unimolecular substitución aromática nucleofílica y transición al acoplamiento cruzado catalizado por Los ejemplos de grupos de partida pero no se limitan un átomo de halógeno ejemplo y sulfonatos ejemplo mesilato tosilato o triflato El experto en la téenica será consciente de diversos grupos de partida químicos y estrategias para activación y apreciará la porción apropiada que actuará como grupos de con base en la reacción química la funcionalidad que el grupo se enlaza y los reactivos químicos usados para afectar el desplazamiento o reacción de Como un ejemplo no en algunas un átomo de halógeno ejemplo o sirve como un grupo de partida en una reacción catalizada por un metal de transición ejemplo Acoplamiento Suzuki catalizado por Pd entre un haluro de arilo y ácido aril y otros reactivos tal como una base Estereoisómeros Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en la presente generalmente siguen Hill Dictionary of Chemical Terms Book New and and Stereochemistry of Organic Compounds John New El término se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superimposibilidad del compañero de imagen de mientras que el término se refiere a moléculas que son superimponibles en su compañero de imagen de son diferentes compuestos que tienen la misma fórmula Los isómeros incluyen enantiómeros y son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos pero que no son imágenes de espejo el uno del son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo no superimponibles el uno del Una mezcla de un par de enantiómeros es una mezcla El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea El término se refiere a compuestos que tienen constitución química pero difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos en el Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros por átomos de carbono Tales compuestos por lo tanto incluyen mezclas racémicas de todos los que incluyen y los compuestos descritos en la presente incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos En otras los cent quirales evidentes de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales o mezclas Ambas mezclas racémica y así como los isómeros ópticos individuales aislados o substancialmente libres de sus compañeros enantioméricos o están dentro del alcance de la Las mezclas racémicas se pueden separar en sus isómeros substancialmente ópticamente puros a través de téenicas bien conocidas tal por la separación de sales diastereoméricas formadas con auxiliares ópticamente por ácidos o bases seguidos por conversión nuevamente a las substancias ópticamente El isómero óptico deseado también se puede sintetizar por medio de reacciones iniciando con el estereoisómero apropiado del material de partida Es de entenderse que para los compuestos descritos en la presente cuando un enlace se dibuja de una manera no estereoquímica el átomo al cual está unido se enlaza incluye todas las posibilidades Es también para entenderse que cuando un enlace se dibuja de una manera estereoquímica discontinua o el átomo al cual el enlace estereoquímico se enlaza tiene la estereoquímica como se muestra a menos que se indique de otra En en una un compuesto descrito en la presente es más grande que de un enantiómero En otra un compuesto descrito en la presente es al menos de un enantiómero En otra un compuesto descrito en la presente es al menos de un enantiómero En otra un compuesto descrito en la presente es al menos de un enantiómero En otra un compuesto descrito en la presente es al menos de un enantiómero En otra un compuesto descrito en la presente es más grande que de un diastereómero En otra un compuesto descrito en la presente es al menos de un diastereómero En otra un compuesto descrito en la presente es al menos de un diastereómero En otra un compuesto descrito en la presente es al menos de un diastereómero En otra un compuesto descrito en la presente es al menos de un diastereómero Tautómeros Los compuestos descritos en la presente también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos Aunque únicamente una estructura de resonancia deslocalizada se puede todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la los tautómeros de pueden existir para sistemas de y tetrazol y todas sus formas tautoméricas posibles están dentro del alcance de la Isótopos Se entiende por un experto en la téenica que esta invención también incluye cualquier compuesto reivindicado que se puede enriquecer en cualquiera o todos los átomos relaciones isotópicas que se presentan naturalmente anteriores con uno o más isótopos tal pero no limitados deuterio o Como un ejemplo no un grupo se puede reemplazar por Los valores específicos enlistados abajo por e intervalos son para ilustración no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos por los radicales y Grupos Protectores En ciertas los grupos protectores incluyen porciones de profármaco y grupos protectores Los grupos protectores se pueden representar por la abreviatura El se refiere a una porción de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como un Los grupos protectores químicos y estrategias para son bien conocidos en la Ver por ejemplo Peter Wuts and Theodora Protective Groups in Organic 4th John New Ver también Protective Georg Thieme Verlag New en particular Capítulo Protective An páginas Capítulo Carbonyl Protective páginas Capítulo Diol Protective páginas Capítulo Hidroxyl Protective páginas Capítulo Thiol Protective páginas Los grupos protectores se utilizan frecuentemente para enmascarar la reactividad de ciertos grupos para ayudar en la eficiencia de reacciones químicas por ejemplo haciendo y rompiendo enlaces químicos de una forma ordenada y La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además la reactividad del grupo funcional tal como la lipofilicidad y otras propiedades que se pueden medir por herramientas analíticas Los Intermediarios químicamente protegidos pueden ser ellos mismos biológicamente activos o En ciertas los grupos protectores se emplean opcionalmente para evitar reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos La selección de los grupos apropiados para cuando se y la naturaleza del grupo protector químico depende de la química de la reacción a protegerse contra ejemplo reductiva u otras y la dirección prevista de la Los PG no necesitan y generalmente no los mismos si el compuesto es sustituido con múltiples En el PG se usará para proteger los grupos funcionales tal como grupos o amino y para evitar por lo tanto reacciones secundarias o para facilitar de otra manera la eficiencia El orden de desprotección para proporcionar grupos desprotegidos libres depende de la dirección prevista de la síntesis y las condiciones de reacción que se y puede ocurrir en cualquier orden como se determina por el Sales e Hidratos Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente incluyen sales derivadas de una base tal como un metal alcalino un metal alcalinotérreo amonio y donde X es alquilo Las sales farmacéuticamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen por ejemplo sales de ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácidos lactobiónico y ácidos sulfónicos tal como ácido bencensulfónico y y ácidos tal como ácidos fosfórico y Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de tal compuesto en combinación con un catión adecuado tal como y donde cada uno de X es independientemente seleccionado de H o un grupo alquilo Para uso las sales de ingredientes activos de los compuestos descritos en la presente típicamente serán farmacéuticamente esto serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente Sin las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar por en la preparación o purificación del compuesto de la Fórmula III o como uno cualquiera de o un o una mezcla de u otro compuesto descrito en la Todas las si o no se derivan de un ácido o base fisiológicamente están dentro del alcance de la presente Las sales de metal típicamente se preparan al reaccionar el hidróxido de metal con un compuesto descrito en la Los ejemplos de sales de metal que se preparan de esta forma son sales que contienen y Una sal de metal menos soluble se puede precipitar de la solución de una sal más soluble por la adición del compuesto de metal las sales se pueden formar de adición ácida de ciertos ácidos orgánicos e por H3P04 o ácidos sulfónicos a centros tales como es de entenderse que las composiciones en la presente comprenden compuestos descritos en la presente en su forma no asi como y combinaciones con cantidades esteiquiométricas de agua como en Modalidades En ciertas A es grupo arileno de 10 o heteroarileno de en donde el arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos halógenos o En algunas A es En ciertas M es o un En algunas M es En ciertas G es o En algunas G es En algunas G es y Z2 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con En ciertas G En algunas G En ciertas Z2 es En ciertas Z2 es En ciertas Z2a es halógeno o En algunas Z2a En otras es xH hidrógeno o H En otras es X Todavía en más Z2a es En ciertas uno de y R5 es y los otros dos son En algunas R4 y R5 son cada uno En ciertas modalidades X es o un enlace En algunas X es En ciertas X es o un enlace En ciertas X es En ciertas es carbocielileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula o IV como a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo En ciertas modalidades Q es carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de a través de dos carbonos en donde el carbocielileno está opcionalmente sustituido con etilo o En algunas es carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de a través de dos carbonos En ciertas es cicloalquilo que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de a través de dos carbonos en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con etilo En algunas es cicloalquilo que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de a través de dos carbonos En ciertas es ciclopropilo opcionalmente sustituido con metilo o En ciertas es carbociclileno biciclico puenteado o carbociclileno fusionado puenteado que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de a través de dos carbonos En ciertas es cicloalquilo biciclico puenteado o cicloalquilo fusionado puenteado que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de a través de dos carbonos En algunas es o En ciertas es En algunas es o opcionalmente sustituido con grupos Z1 que son el mismo o En algunas es En algunas T2 es En algunas T3 es En algunas T4 es En algunas T5 es En algunas T8 es En algunas T9 es En algunas T10 es En algunas es En algunas T12 es En ciertas En ciertas T2 En ciertas T3 es En ciertas es el cual está opcionalmente sustituido con grupos que son el mismo o En ciertas T2 En otras es En otras es En otras En ciertas T2 En ciertas T2 En ciertas T2 estereoisómero de En ciertas J es J5 o En otras J es En ciertas J es En modalidades J4 es En otras J es J En otras modalidades J es X En otras J5 es En ciertas J es alquilo En ciertas J es metilo o En otras modalidades J es En algunas L es L8 o En una L es L5 o En ciertas L es L1 o En algunas L es alquileno sustituido con En algunas L es alquileno sustituido con dos En algunas los halógenos de L son cada uno En ciertas L En ciertas L es En algunas L1 es En algunas L2 es En algunas L3 es En algunas L4 es En algunas L5 es En algunas L6 es En algunas L7 es En algunas L8 es En otras L es En modalidades L En modalidades L Todavía en más L es En otras L es En algunas Q es Q5 o Q7 En algunas es En algunas Q2 En algunas Q3 En algunas Q4 En algunas Q5 En algunas Q7 En otras Q es En ciertas Q es En ciertas Q es alquilo carbocielilo En modalidades Q es En algunas Q es o cicloalquilo En ciertas E es o En ciertas E es En ciertas E es alquilo opcionalmente sustituido con átomos de En ciertas E es En ciertas En algunas E En otras E En otras E En otras E es En ciertas es heteroarilo opcionalmente sustituido con grupos W que son el mismo o En ciertas es opcionalmente sustituido con grupos que son el mismo o En ciertas es sustituido con un grupo En algunas es U5 o en donde cada uno U5 o U6 está opcionalmente sustituido con W en cualquier posición que se puede y cada W es independientemente W6 o En ciertas W1 es alquilo carbociclilo cicloalcoxi haloalquilo arilo heteroarilo de heterocielilo de miembros o de en donde el o heterociclilo Wl está opcionalmente sustituido con grupos En ciertas cada R6 es independientemente arilo o alquilo en donde el arilo o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionado de átomos de alquilo arilo carbociclilo heteroarilo de heterociclilo de o En ciertas W2 es alcoxi sustituido con un heteroarilo de miembros o arilo en donde el heteroarilo o arilo es sustituido con grupos En ciertas W3 es un grupo alquinilo sustituido con a arilo carbociclilo alquilo haloalquilo heterociclilo de o heteroarilo de miembros en el en donde el grupo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos En algunas W4 es En algunas W5 es en donde R22 es un grupo arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de miembros que está opcionalmente sustituido con grupos En ciertas W es halógeno o En ciertas W es En algunas U1 es en donde cada uno está opcionalmente sustituido con grupo En algunas U3 es en donde cada uno U3 está opcionalmente sustituido con grupo En algunas U4 es en donde cada uno U4 está opcionalmente sustituido con grupo En algunas U5 es en donde cada uno U5 está opcionalmente sustituido con grupo En algunas U6 es en donde cada uno U6 está opcionalmente sustituido con grupo En algunas U7 es en donde cada uno U7 está opcionalmente sustituido con grupo En otras esta opcionalmente sustituido con uno o dos W en cualquier posición que se puede y cada W es independientemente W6 o W7 en donde es En otras está opcionalmente sustituido con un W en cualquier posición que se puede y cada W es independientemente W6 o W7 en donde Q es En otras cada W es independientemente W6 o En algunas W1 es En algunas W2 es En algunas W3 es g En algunas W6 es En algunas W7 es En otras W es En ciertas cada W es independientemente halógeno o alcoxi En una modalidad J es metilo o E es sustituido con átomos de L es sustituido con átomos de y T está no En una modalidad J es metilo o E es haloalquilo L es o En otra el compuesto de la Fórmula o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del se en donde J es alquilo carbocielilo en donde alquilo carbociclilo está opcionalmente sustituido con arilo o es carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con alquilo haloalquilo o ciano o es carbociclileno bicíclico que se enlaza a L y al resto del compuesto a través de dos carbonos o es carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos en donde el carbocicleno está opcionalmente sustituido con alquilo C4 o haloalquilo L es alquileno alquenileno o opcionalmente sustituido con Q es alquilo o carbociclilo opcionalmente sustituido con alquilo o E es alquilo alquenilo opcionalmente sustituido con alquilo o W es halógeno o y Z2a es H o alquilo o En una modalidad adicional de la Fórmula J es alquilo En una modalidad adicional de la Fórmula J es metilo o En una modalidad adicional de la Fórmula es carbocielileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos en donde said carbocicleno está opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo En una modalidad adicional de la Fórmula es carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos en donde el carbocicleno está opcionalmente sustituido con etilo En una modalidad adicional de la Fórmula Q es En una modalidad adicional de la Fórmula Q es carbocielileno biciclico puenteado o carbociclileno biciclico fusionado que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos En una modalidad adicional de la Fórmula L es alquileno sustituido con En otra modalidad de la Fórmula L es alquileno sustituido con dos En algunas los halógenos son cada uno En una modalidad adicional de la Fórmula L es alquileno En una modalidad adicional de la Fórmula L es alquileno En una modalidad adicional de la Fórmula Q es butilo carbociclilo En una modalidad adicional de la Fórmula Q es En una modalidad adicional de la Fórmula E es alquilo opcionalmente sustituido con átomos de En una modalidad adicional de la Fórmula E es En una modalidad adicional de la Fórmula W es halógeno o En una modalidad adicional de la Fórmula W es En una modalidad adicional de la Fórmula Z2a es hidrógeno o En una modalidad adicional de la Fórmula es Se proporciona aquí además un compuesto seleccionado del grupo que consiste I 9TI ii I I I En una el compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del se II En una el compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del se I En una el compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del se En una el compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del se En una el compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del se En una el compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del se En una el compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del se En una el compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del se En una a compound of any one de la Fórmula o o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del se Métodos de Tratamiento Una modalidad proporciona un método para tratar una infección vírica por Flaviviridae una infección vírica por en un paciente que necesita del mismo un mamífero tal como un El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al Una modalidad proporciona un método para inhibir la proliferación del virus de tratar infección por VHC o retardar el inicio de los síntomas del VHC en un paciente que necesita del mismo un mamífero tal como un El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al Una modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en terapia médica para uso en el tratamiento de una infección vírica por Flaviviridae una infección vírica por o la proliferación del virus de VHC o retardar el inicio de los síntomas del VHC en un paciente un mamífero tal como un Una modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección vírica por Flaviviridae una infección vírica por o la proliferación del virus de VHC o retardar el inicio de los síntomas del VHC en un paciente que necesita del mismo mamífero tal como un Una modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la proliferación de un virus un virus de o para uso en el tratamiento terapéutico de retardar el inicio de los síntomas del Una modalidad proporciona el compuesto de la Fórmula III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por virus de Flaviviridae una infección por virus de Una modalidad proporciona el uso del compuesto de la Fórmula III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del para la fabricación de un medicamento para una infección por virus de Flaviviridae una infección por virus de en un mamífero un En ciertas un método para tratar infección por hepatitis C crónica se El método incluye administrar al paciente que necesita del el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al En ciertas un método para tratar infección por hepatitis C en pacientes que no han experimentado tratamiento se El método incluye administrar al paciente que no han experimentado el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los En ciertas un método para tratar infección por hepatitis C en pacientes que experimentan tratamiento se El método incluye administrar a un paciente que experimentan el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los En ciertas un método para tratar infección por hepatitis C en un paciente ineligible al interferon o intolerante al interferon se El método incluye el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al En ciertas los métodos de tratamiento descritos en la presente incluyen adminsitrar el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al paciente por un periodo de duración En algunas el periodo de duración fijado es 4 6 8 10 semanas o 12 En otras el periodo de duración fijado no es más de 12 En algunas el compuesto se administra por alrededor de 12 En modalidades el compuesto se administra por alrededor de 12 semanas o por alrededor de 10 semanas o por alrededor de 8 semanas o por alrededor de 6 semanas o o por alrededor de 4 semanas o El compuesto puede administrarse una vez al dos veces al una vez cada tercer dos veces a la tres veces a la cuatro veces a la o cinco veces a la En ciertas los métodos de tratamiento descritos en la presente incluyen adminstrar el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o farmacéuticamente aceptable del a un infectado con genotipo de VHC o 6 un método para tratar una infección por VHC GT o Una modalidad proporciona un método para tratar una infección por VHC en un paciente que necesita del mismo un mamífero tal como un en donde el paciente está infectado con genotipo de VHC El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al Una modalidad proporciona un método para tratar una infección por VHC en un paciente que necesita del mismo un mamífero tal como un en donde el paciente está infectado con genotipo de VHC El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal f rmacéuticamente aceptable del al Una modalidad proporciona un método para tratar una infección por VHC en un paciente que necesita del mismo un mamífero tal como un en donde el paciente está infectado con genotipo de VHC El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al Una modalidad proporciona un método para tratar una infección por VHC en un paciente que necesita del mismo un mamífero tal como un en donde el paciente está infectado con genotipo de VHC El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al Una modalidad proporciona un método para tratar una infección por VHC en un paciente que necesita del mismo un mamífero tal como un en donde el paciente está infectado con genotipo de VHC El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al Una modalidad proporciona un método para tratar una infección por VHC en un paciente que necesita del mismo un mamífero tal como un en donde el paciente está infectado con genotipo de VHC El método incluye administrar el compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al En los métodos de tratamiento descritos en la la etapa de administrar incluye adminstrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula II III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del al paciente que necesita del En ciertas se proporcionan métodos para inhibir la actividad del Tales métodos incluyen la etapa de tratar una muestra que se sospecha que contiene HCV con un compuesto o composición descrita en la En una los compuestos descritos en la presente actúan como inhibidores de como intermediarios para tales inhibidores o tienen otras utilidades como se describe En ciertas los compuestos enlazados al hígado pueden enlazarse con grados variados de capacidad de En una un método para tratar VHC incluye agregar el compuesto descrito en la presente a la La etapa de adición comprende cualquier método de administración como se describe Si se puede observarse la actividad del VHC después de la aplicación del compuesto por cualquier método que inbcluye métodos directos e indirectos para detectar actividad del Se contemplan todos los métodos y semicuantitativos para determinar la actividad del Típicamente uno de los métodos de selección descritos anteriormente se sin cualquier otro método tal como observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo también son Muchos organismos contienen Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de afecciones asociadas con activación del VHC en animales o en Formulaciones Farmacéuticas significa apropiado para uso en preparaciones considerado generalmente como seguro para tal aprobado oficialmente por una agencia reguladora de un gobierno nacional o estatal para tal o que está enlistado en la Farmacopea de u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en y más particularmente en farmacéuticamente se refiere a un o u otro ingrediente que farmacéuticamente aceptable y con el cual el compuesto de la invención se Los compuestos de esta invención se formulan con portadores convencionales ingrediente inactivo o material que se seleccionará de acuerdo con la práctica Los comprimidos contendrán excipientes que incluyen mejoradores de aglutinantes y Se preparan formulaciones acuosas en forma y cuando se pretenden para suministro por otra administración diferente a la generalmente serán Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tales como aquellos establecidos en el Handbook of Excipiente farmacéuticos Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros agentes quelantes tales como carbohidratos tales como ácido esteárico y Una modalidad proporciona la formulación como una forma de dosificación sólida incluyendo una forma de dosificación oral El pH de las formulaciones está en el intervalo desde alrededor de 3 hasta alrededor de pero ordinariamente es alrededor de 7 hasta Aunque es posible para los ingredientes activos administrarse puede ser preferible presentarlas como formulaciones farmacéuticas Las tanto para uso veterinario como de la invención comprende al menos un ingrediente como se define junto con uno o más portadores aceptables de los mismos y opcionalmente otros ingredientes Los portadores deben ser en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos al receptor del Las formulaciones incluyen aquellas apropiadas para las rutas de administración Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de Las téenicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington s Pharmaceutical Sciences Publishing Tales métodos incluyen la etapa de ponr en asociación el ingrediente activo con ingredientes inactivos un excipiente que constituye uno o más ingredientes En las formulaciones se preparan al poner en asociación uniformemente e intimamente el ingrediente activo con portadores líuquidos o portadores sólidos finamente divididos o y si es formar el En ciertas las formulaciones apropiadas para administración oral se presentan como unidades discretas tales como saquitos o comprimidos cada que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente En ciertas las formulaciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos de la invención junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes Las formulaciones farmacéuticas que contiene el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma apropiada para el método de administración Cuando se usa para uso oral por pueden prepararse suspensiones acuosas o polvos o gránulos cápsulas duras o jarabes o Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en el campo para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes agentes agentes colorantes y agentes con objeto de proporcionar una preparación agradable al Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son apropiados para fabricación de Estos excipientes pueden por diluyentes tales como carbonato de calcio o monohidrato de croscarmelosa de fosfato de calcio o agentes granulantes y tales como almidón de o ácido agentes tales como celulosa gelatina o y agentes tales como estearato de ácido esteárico o Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden recubrirse por téenicas conocidas que incluyen microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y por ello proporcionar una acción sostenida durante un periodo más Por puede emplearse un material retardador de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una La cantidad de ingrediente activo que es combinada con los ingredientes activos para producir una forma de dosificación variarán dependiendo del hospedero tratado y el modo de administración Por en algunas una forma de dosificación para administración oral a humanos contiene aproximadamente 1 hasta 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador ingrediente activo o material En ciertas el material portador varia desde alrededor de 5 hasta alrededor de de las composiciones totales En algunas las composiciones farmacéuticas descritas en la presente contienen alrededor de 1 hasta 800 1 hasta 600 1 hasta 400 1 hasta 200 1 hasta 100 mg o 1 hasta 50 mg del compuesto de la Fórmula III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los En algunas las composiciones farmacéuticas descritas en la presente contienen no más de alrededor de 400 mg del compuesto de la Fórmula III o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los En algunas las composiciones farmacéuticas descritas en la presente contienen alrededor de 100 mg del compuesto de la Fórmula o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los Deberla entenderse que además de los ingredientes mencionados particularmente las formulaciones descritas en la presente pueden incluir otros agentes convencionales en el campo que conciernen al tipo de formulación en por ejemplo aquellos apropiados para administración oral pueden incluir agentes Se proporcionan además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se define anteriormente junto con un portador Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales líquidos o gaseosos que de otra manera son inertes o aceptables en el campo veterinario y son compatibles con el ingrediente Estas composiciones veterinarias pueden administrarse parenteralmente o por cualquier otra ruta La dosis efectiva del ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la afección a si el compuesto se usa profilácticamente el método de y la formulación y se determinará por el médico usando estudios de escalado de dosis Rutas de Administración Uno o más compuestos de las Fórmulas o IV como uno cualquiera de en la presente como los ingredientes o una sal farmacéuticamente aceptable de los se administran por cualquier ruta apropiada a la afección a ser Las rutas apropiadas incluyen tópica bucal y vaginal y parenteral intratecal y y Se apreciará que la ruta preferida puede variar con por ejemplo la afección del Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son oralmente biodisponibles y pueden dosificarse En en una las composiciones farmacéuticas descritas en la presente son formas de dosificación En ciertas las composiciones farmacéuticas descritas en la presente son formas de dosificación sólidas Alguien experto en el campo reconocerá que los sustituyentes y otras porciones de los compuestos de la fórmula genérica en la presente se seleccionarían con objeto de proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente Los compuestos que tienen tal estabilidad se contemplan como que caen dentro del alcance de la presente Se debiera entender por alguien experto en el campo que cualquier combinación de las definiciones y sustituyentes descrita anteriormente no debiera resultar en un especie o compuesto Terapia de Todavía en otra la solicitud actual describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas o IV como uno cualquiera de o una sal farmacéuticamente aceptable del en combinación con al menos un agente terapéutico adicional ingrediente y un portador farmacéuticamente aceptable o En ciertas los agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes antivíricos El agente terapéutico adicional usado en combinación con los compuestos descritos en la presente sin cualquier agente que tiene un efecto terapéutico cuando se usa en combinación con el compuesto de la presente Tales combinaciones se seleccionan con base en la afección a reactividades cruzadas de los ingredientes y de la Por en ciertas el agente terapéutico usando en combinación con los compuestos de las Fórmulas o IV como uno cualquiera de sin uno o más de los análogos de inhibidores de proteasa inhibidores NS5a inhibidores NS5b inhibidores glucosidasa inhibidores de VHC no de análogos de y otros fármacos para tratar infección por En algunas los agentes terapéuticos adicionales sin inhibidores de proteasa inhibidores inhibidores En algunas una composición farmacéutica incluyendo un compuesto de las Fórmulas o IV como uno cualquiera de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más de un inhibidor de proteasa un inhibidor un inhibidor NS5b se En algunas una composición farmacéutica incluye un compuesto de las Fórmulas o IV como uno cualquiera de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más de un inhibidor NS5a un inhibidor NS5b se En ciertas se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de las Fórmulas o IV como uno cualquiera de y uno o más agentes antiviricos en donde el agente antivirico adicional no es un o un análogo de En modalidades se proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de las Fórmulas o IV como uno cualquiera de o un o una mezcla de y uno o más agentes antiviricos en donde el agente antivirico adicional no es ribavirina o un análogo de En ciertas los compuestos descritos en la presente se combinan con uno o más de otros ingredientes activos uno o más agentes antivíricos en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea o secuencial al La terapia de combinación puede administrarse como un regimen simultáneo o Cuando se administra la combinación se administra en dos o más En ciertas los ingredientes activos y administrados o suministrados simultáneamente en una composición farmacéutica suministrados por alternación o en paralelo como composición farmacéutica o por algún otro Cuando se suministra en terapia de los ingredientes activos se administran o suministran por en píldoras o cápsulas o por inyecciones diferentes en jeringas En durante la terapia de se administra una dosificación efectiva de cada ingrediente activo es decir en mientras que en la terapia de combinación se administran en conjunto dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes Los interferones ejemplares sin 2b pegilado 2a pegilado 2b 2a interferón alfa interferón interferón interferón interferón omega Biomed albinterferón IFN alfa interferón glicosilado interferón pegilado lambda o IFN IFN alfa de interferón alfa inter ax e infergen Los análogos ejemplares de ribavarin sin ribavirina levovirin y taribavirin Los inhibidores ejemplares de sin ledipasvir daclatasvir y Los inhibidores ejemplares de sin inhibidor de polimerasa es sofosbuvir tegobuvir setrobuvir filibuvir valopicitabine nesbuvir BILB y Los inhibidores ejemplares de protasa NS3 sin simeprevir boceprevir narlaprevir vaniprevir danoprevir sovaprevir neceprevir Telaprevir faldaprevir asunaprevir y Los inhibidores ejemplares de 1 sin celgosivir y Hepatoprotectores ejempiaron sin ME y Inhibidores ejemplares no nucleosidos de VHC sin derivados de derivados de y derivados de Análogos nucleósidos sin un nucleósido o isatoribina y dicho interferón es o pegilado Otros fármacos ejemplares para tratar infección por VHC sin i y inhibidores de ciclofillina o o inhibidores IRES de VHC emericasan o y Otros fármacos ejemplares para tratar infección por VHC sin nitazoxanida AVI actilon ANA y Otros fármacos ejemplares para tratar infección por VHC sin timosin alfa 1 nitazoxanide actilon ANA AVI o Procedimientos sintéticos generales Los y ejemplos proporcionados describen la síntesis de los compuestos descritos en la como también los intermediarios usados para preparar los Debe entenderse que as etapas individuales descritas en la presente pueden También debe entenderse que los lotes separados de un compuesto pueden estar combinados y llevados a la siguiente etapa Los siguientes esquemas describen métodos que son útiles para preparar los compuestos descritos en la LF es un un precursor de en donde un enlace de carbono con carbono no saturado unido alqueno o en la parte de LFdistal a como un ejemplo no una reacción de metal catalizado que resulta en la corrección de LF a U para formar un grupo Ejemplos no limitantes de reacciones catalizadas por metales que resultan en tal conexión metátesis de cerrado de anillo catalizada por Ru o una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Pd acoplamientos de o El espectro de resonancia magnética nuclear 1H en donde todos los casos es consistente con las estructuras Los cambios químicos característicos se proporcionan en partes por millón en campo de tetrametilsilana usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos por s La siguientes abreviaturas han sido usadas para solventes comunes usados en experimentos de resonancias magnéticas Se obtuvieron espectros de masa usando espectrómetros de masa Thermo Scientific o Agilent Technologies equipados con ionización por electrorocío Las masas son reportadas como proporción de masa a carga por un ion del compuesto por un ion formado a partir del compuesto con otro de tal manera que un ion de hidrógeno por un ion de sodio por un ion formado por el compuesto al perder un tal como el compuesto deprotonado por Las mediciones analíticas de HPLC fueron realizadas en Agilent Technologies Series 1100 HPLC usando una columna Phenomenex Kinetex um 100 x 100 mm con un programa de elución de de solvente B por gradiente a de solvente B por 8 minutos el cual es mantenido a de solvente B por Antes de regresar a de solvente B por Y mantener a de solvente B por A una tasa de flujo de mL A miliQ filtrado Solvente B MeCN El término de capa delgada se refiere a cromatografía en gel de sílice usando un gel de sílice con placas de 60 El factor de retención de un compuesto es la distancia viajada por un compuesto dividido por la distancia viajada por el frente de solvente en una placa de Términos tales como y se refieren al orden en el que el compuesto se eluye o es recuperado de una fase solida estacionaria fase móvil de solvente líquido basado en el método de cromatografía cromatografía en fase normal en gel de sílice o cromatografía liquida de presión alta de fase en reversa Esquema de reacción 1 reactivo de acoplamiento por ejemplo Base HATU por ejemplo DIPEA R alquilo El esquema de reacción 1 demuestra una ruta general para donde W y Q son como se define en la Z2a es como se define en la Fórmula IV o o es H o como se define en la Fórmula I o En el esquema de reacción el intermediario de éster se hidroliza con una base tal como hidróxido de litio cuando R es alquilo o con ácido tal como ácido trifluoroacético cuando R es El producto de la hidrólisis de éster se acopla luego a un intermediario a través de una reacción de acoplamiento ejemplo usando un agente de acoplamiento de péptido tal como HATU y una base tal como para generar compuestos de la estructura general Esquema de reacción 2 formación de éter por Desprotección de o amina por ejemplo HCI PG metal de transición catalizado cuando PG Boc a través de acoplamiento protector ejemplo base HATU por LG grupo de partida ejemplo DI PEA Q LG2 grupo de partida o El esquema de reacción 2 muestra una síntesis general de un intermediario donde y Q son como se define en la En el esquema de reacción una especie de prolina apropiadamente substituida y protegida 2 experimenta una reacción de eterificación tal como por ejemplo tratamiento con CS2CO3 y donde R2 es H y LG2 es SN2 ejemplo preconversión de a un brosilato es seguido por tratamiento con donde LG2 es y base tal como reacción Mitsunobu ejemplo tratamiento de con DIAD y trifenilfosfina seguido por donde LG2 es o acoplamiento cruzado catalizado por reacción de metal es R2 es para generar intermediario El Intermediario se desprotege ejemplo 4 N en dioxano cuando PG es para hacer el intermediario La formación de enlace de amida por medio de la activación del ácido carboxilico de 5 usando agente de acoplamiento de péptidos y otros métodos de activación de ácido carboxilico antes del tratamiento de proporciona el intermediario Esquema de reacción 3 w I I O Q W O Q O Q O Q El esquema de reacción 3 muestra una síntesis general del intermediario donde es y y L son como se define en la En el esquema de reacción un intermediario se acopla por medio de una reacción de formación de enlace amida a un intermediario para proporcionar el intermediario El acoplamiento cruzado catalizado por metal ejemplo reacción Suzuki usando viniltrifluoroborato de para dar seguido por metátesis de cerrado de anillo ejemplo Zhan para dar seguido por reducción del enlace doble ejemplo proporciona el intermediario Esquema de reacción 4 g Tf El esquema de reacción 4 muestra una síntesis general de un intermediario donde es y Q y L son como se define en la En el esquema de reacción el intermediario se protege con un grupo protector tal como experimenta un acoplamiento cruzado catalizado por metal de transición ejemplo acoplamiento a un intermediario para proporcionar el intermediario El enlace triple del intermediario se reduce a un enlace simple por hidrogenación ejemplo para dar intermediario La desprotección del seguido por acoplamiento bajo condiciones básicas ejemplo proporciona el intermediario Esquema de reacción 5 S5 1 S5 2 reducción alcohol DSC H2 desprotección base TEA HATU DIPEA El esquema de reacción 5 muestra una síntesis general de un intermediario donde es y T y L son como se define en la En el esquema de reacción 5 el intermediario experimenta un acoplamiento cruzado catalizado por metal como reacción con un intermediario para proporcionar el intermediario El enlace triple del intermediario se reduce a un enlace simple bajo condiciones apropiadas tal como por hidrogenación por ejemplo usando H2 sobre para dar intermediario La desprotección del alcohol para proporcionar seguido por activación ejemplo DSC bajo condiciones por ejemplo proporciona el intermediario El acoplamiento de y bajo condiciones básicas proporciona La desprotección del nitrógeno de prolina por ejemplo en dioxano cuando PG seguido por una macrolactamización ejemplo agente de acoplamiento tal como HATU bajo condiciones proporciona el intermediario Esquema de reacción 6 Suzuki R alquilo PG grupo protector LG halógeno o Ar anillo heteroarilo W Z6 O Q heteroalquilo El esquema de reacción 6 muestra una síntesis general de los intermediarios y donde T y L son como se define en la En el esquema de reacción 6 intermediario W es donde PG es un grupo se desprotege primero para dar intermediario La alquilación del intermediario con un electrófilo apropiado tal como proporciona el intermediario La reacción de con anhídrido trífico proporciona que luego experimenta acoplamiento cruzado catalizado por metal con un compañero de acoplamiento nucleofílico apropiado tal como por ejemplo reacción Sonagashira o para proporcionar el intermediario Esquema de reacción 7 D d El esquema de reacción 7 muestra una síntesis general de intermediario donde es y y T son como se define en la En L es alquilo En el esquema de reacción 1 intermediario primero experimenta intercambio de halógeno de litio y luego se trata con intermediario para generar intermediario que se condensa luego con intermediario para proporcionar intermediario La halogenación de ejemplo proporciona el intermediario El intermediario se enlaza por medio de una formación de éter a intermediario a través de una reacción ejemplo para generar intermediario La desprotección del de intermediario proporciona Una reacción de acoplamiento de enlace amida de intermediario e intermediario ejemplo EDC y o proporciona el intermediario La metátesis de cerrado de anillo de genera el intermediario La reducción del enlace doble ejemplo hidrogenación sobre paladio en proporciona el intermediario Esquema de reacción 8 S8 1 R2 reducción de cetona OR reducción de olefina PG R alquilo PG H2 R2 heteroarilo El esgue a de reacción 8 muestra una síntesis general del intermediario en donde una prolina apropiadamente protegida se hace reaccionar con reactivo de Bredereck para generar enaminona La adición de una especie organometálica proporciona enona que experimenta reducción a intermediario hidroxilo de una manera estereoselectiva ejemplo reducción Luche o reducción La Reducción de d efina posterior da intermediario de hidroxi prolina Esquema de reacción 9 metal catalizado a OTf través de J acoplamiento Negishi hidroboración PG N PG grupo PG oxidación o protector R alquilo El esquema de reacción 9 muestra una síntesis general de intermediario en donde un triflato de vinilo por por métodos en et al Tetrahedron Letters experimenta acoplamiento cruzado catalizado por metal por ejemplo acoplamiento para generar intermediario La hidroboración y oxidación posterior de intermediario proporciona el intermediario Esquema de reacción 10 l g El esquema de reacción 10 muestra una síntesis general de intermediario de sulfonamida El ciclopropilsulfonilcarbamato de se desprotona por ejemplo y reacciona con un electrófilo ejemplo haluro de para dar el intermediario de sulfonamida substituido que luego se desprotege ejemplo 4 N en para proporcionar el intermediario Esquema de reacción 11 El esquema de reacción 11 muestra una sintesis general de un intermediario donde E es como se define en la En el esquema de reacción una sulfonamida se acopla a un aminoácido protegido usando un agente de acoplamiento tal como CDI y una base tal como Esquema de reacción 12 OH desprotección o oxidación I olefinación Hidrogenación Swern cuando PG Bn V O Q V O Q Reacción Wittig S hidrólisis PG grupo protector LiOH PG2 grupo protector cuando R metilo ortogonal a PG R alquilo El esquema de reacción 12 muestra una síntesis general de intermediarios y donde es alquileno En el esquema de reacción ambas síntesis comienzan con la monoprotección de intermediario para producir seguido por oxidación ejemplo oxidación para proporcionar el intermediario La cloración alfa enantioselectiva ejemplo organocatalizador y proporciona cloroaldehído La reacción de con un derivado de etano ejemplo reactivo de proporciona intermediario de ciclopropano El intermediario se protege ortogonalmente para proporcionar el intermediario La desprotección de de proporciona el intermediario que se deshidrata posteriormente ejemplo reactivo de a intermediario y finalmente se elimina para proporcionar intermediario El intermediario se está alternativamente activado ejemplo DSC y una base tal como para proporcionar el intermediario que se acopla a intermediario para proporcionar intermediario de carbamato El intermediario se desprotege para dar intermediario que luego se oxida ejemplo oxidación para proporcionar intermediario de aldehido La olefinación ejemplo reacción del intermediario proporciona el intermediario La hidrólisis de éster ejemplo LiOH cuando R es TFA cuando R proporciona intermediario Esquema de reacción 13 El esquema de reacción 13 muestra una síntesis general de intermediario donde Q y T son como se define en la presente y LF es alquileno La activación de intermediario ejemplo seguido por formación de carbamato entre intermediario y intermediario de éster de aminoácido bajo condiciones básicas dio intermediario de La hidrólisis de éster ejemplo LiOH cuando R metilo o TFA cuando R proporciona el intermediario Esquema de reacción 14 i ilo El esquema de reacción 14 muestra una síntesis general de intermediario donde Q es como se define en la presente y LF es alquileno La oxidación del intermediario ejemplo periodinano produce cetona El tratamiento de con ejemplo R2 es en la presencia de reactivo adecuado como proporciona el intermediario La desprotección de ejemplo proporciona que se agrega luego a un isocianato para dar intermediario Esquema de reacción 15 cicloalquilo El esquema de reacción 15 muestra una síntesis general de un intermediario generado de la reacción Kulinkovich de un reactivo Grignard y un éster de acuerdo a procedimientos estándar como se describe en y Esquema de reacción 16 desdoblamiento oxidativo Nal04 reducción de aldehido deshidratación NaBH4 reactivo de Grieco El esquema de reacción 16 muestra una síntesis general de un intermediario donde y T son como se define en la presente y LF es alquileno En el esquema de reacción d efina experimenta desdoblamiento oxidativo ejemplo a aldehido que se reduce luego a alcohol por ejemplo y finalmente se deshidrata ejemplo eliminación para proporcionar intermediario Esquema de reacción 17 base o J reducción de cetona J PG base reducción CBS PG PG fuente de protón Solución amortiguadora de cetona reducción CBS O hidrogenacion C02R PG P PGG PG PG Boc R bencilo El esquema de reacción 17 muestra dos estrategias sintéticas generales para producir intermediario donde J es como se define en la En el esquema de reacción una prolina apropiadamente protegida se desprotona y se alquila ejemplo LiHMDS seguido por Una segunda desprotonación con base seguido por protonación a baja temperatura genera intermediario estéreo enriquecido con base en un protocolo descrito La reducción de la cetona de una manera estereoselectiva ejemplo reducción proporciona alcohol Donde J es el Esquema de reacción 17 muestra una síntesis general alternativa en donde el intermediario se hidrogena para generar una mezcla de y La reducción de cetona de de una manera estereoselectiva por ejemplo CBS proporciona el intermediario donde J es metilo Esquema de reacción 18 El esquema de reacción 18 muestra una síntesis general de intermediarios y en donde una prolina apropiadamente protegida se hidroxila de una manera estereoselectiva ejemplo para proporcionar el intermediario que se hace reaccionar posteriormente con un agente de alquilación por ejemplo tetrafluoroborato de para proporcionar intermediario La reducción de la cetona ejemplo complejo proporciona intermediarios y Esquema de reacción 19 base éster R alquilo K3P04 hidrólisis X NPG PG grupo protector El esquema de reacción 19 muestra una síntesis general de un intermediario donde Q es como se define en la presente y es alquileno En el esquema de reacción un intermediario de epóxido se convierte al La activación del intermediario de alcohol ejemplo produce carbonato que se trata con intermediario para proporcionar intermediario de carbamato El intermediario luego experimenta hidrólisis de éster por ejemplo LiOH cuando R metilo o TFA cuando R para proporcionar el intermediario Esquema de reacción 20 El esquema de reacción 20 muestra una síntesis general de un intermediario donde es y T y L son como se define en la En el esquema de reacción intermediario primero experimenta desdoblamiento oxidativo de una efina por ejemplo y reducción posterior del aldehido resultante ejemplo para proporcionar el intermediario El acoplamiento de transición cruzado catalizado por metal proporciona el intermediario Esquema de reacción 21 I I S21 1 S21 2 S21 3 S21 4 HO desprotección éster I H Y alauilacióg OH hidrólisis O Q o Q o Q R alquilo PG grupo protector El esquema de reacción 21 muestra una síntesis general de un intermediario donde Q y T son como se define en la En el esquema de reacción la activación de diol ejemplo seguido por acoplamiento con intermediario de éster amino proporciona intermediario de carbamato El intermediario luego se desprotege para desenmascarar la funcionalidad de alcohol que luego es alilado para proporcionar el intermediario El intermediario luego experimenta hidrólisis de éster ejemplo LiOH cuando R metilo o TFA cuando R para proporcionar el intermediario Esquema de reacción 22 PG grupo protector LG grupo de partida El esquema de reacción 22 muestra una síntesis general de un intermediario donde y Q son como se define en la En el esquema de reacción 22 intermediario se desprotege globalmente para proporcionar intermediario de aminoácido La funcionalidad de ácido del intermediario se convierte luego a un áster de ácido carboxilico de base lábil ejemplo áster de intermediario Preparación de Intermediarios Seleccionados Preparación del Intermediario 1 A1 vinilciclopropancarboxilato de Etapas Preparación del Intermediario El Intermediario Al se preparó usando el procedimiento detallado en el Ejemplo de la Publicación de Patente Internacional WO aquí en adelante sustituyendo carboxilato de de acuerdo con et al por de Preparación del Intermediario A2 El Intermediario ?2 se preparó similarmente al Intermediario sustituyendo sulfonamida de acuerdo con el Ejemplo de WO por Preparación del Intermediario vinilciclopropancarboxilato de A3 Etapa Preparación de El éster de ciclopropano se preparó a partir de vinilciclopropancarboxilato de de acuerdo con et al usando el procedimiento detallado en el Ejemplo 26 de la Publicación de Patente Internacional WO aquí en adelante Etapas Preparación del Intermediario El Intermediario A3 se preparó similarmente al clorhidrato de vinilciclopropancarboxamida del Ejemplo de WO ?66 sustituyendo por de Preparación del Intermediario A4 El Intermediario A4 se preparó similarmente al Intermediario sustituyendo sulfonamida de acuerdo con el Ejemplo de WO por Preparación del Intermediario A5 Etapas Preparación del Intermediario El Intermediario A5 se preparó similarmente al clorhidrato de carboxamida de Ejemplo de WO sustituyendo de acuerdo con el Ejemplo 104 de WO por vinilciclopropancarboxilato de Preparación del Intermediario El Intermediario A6 se preparó similarmente al Intermediario sustituyendo sulfonamida de acuerdo con el Ejemplo de WO por Preparación del Intermediario El Intermediario A7 se preparó de acuerdo con el Ejemplo de Publicación de Patente aquí en adelante Preparación del Intermediario Etapas Preparación del Intermediario El Intermediario A8 se preparó similarmente al clorhidrato de carboxamida de Ejemplo de WO sustituyendo de acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo de US por ácido propancarboxílico y sustituyendo sulfonamida de acuerdo con el Ejemplo de WO por RMN d Preparación del Intermediario A9 Etapa Preparación del Intermediario El Intermediario A9 se preparó similarmente al clorhidato de carboxamida de Ejemplo de WO ?66 sustituyendo de acuerdo con el Ejemplo Etapas de la Publicación de Patente Internacional WO por ácido Preparación del Intermediario El Intermediario A10 se preparó similarmente al Intermediario sustituyendo sulfonamida de acuerdo con el Ejemplo de WO por Preparación del Intermediario i i O O I malonato de Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 CH3 3 1 Etapas 4 CbzHN y 5 0 I CH3 CH3 CH3 II O HCI 9 0 Etapa 7 Etapas 8 Etapa 10 v v C C A11 Etapa Preparación de A una solución de NaOH en a ta se agregó BhE?3N01 46 malonato de 46 y dibromopropano La mezcla se agitó a ta durante la noche y se extrajo con DCM Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera secaron sobre La concentración in vacuo produjo que se usó posteriormente sin purificación en éter a 0 C se agregó agua seguido por la adición de diéster La mezcla se agitó a ta durante tres luego se apaga con agua con La capa acuosa se extrajo con éter se hace ácida con ácido y luego se extrae con EA Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua salmuera secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo para producir que se usó posteriormente sin purificación RMN d Etapa Preparación de A una mezcla y trietilamina en THF a 0 se agregó cloroformiato de etilo La mezcla se agitó a 0 por 1 A la mezcla a 0 se agregó sodio azida en agua la mezcla se agitó por 40 La mezcla se extrajo con EA lava con agua salmuera seca sobre anhidro y concentra in vacuo para producir un residuo que se tomó en tolueno y se trata con alcohol bencílico La mezcla se calentó entonces a 70 por 2 enfría hasta ajusta hasta pH 8 con bicarbonato de y luego se extrae con éter La capa acuosa se ajustó entonces hasta pH 5 con 1 N y extrae con EA Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua salmuera secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo para dar amina protegida por CBZ 3 que se usa posteriormente sin purificación RMN d Etapas 4 y Preparación de A una solución de amina protegida por CBZ 52 en DCM se agregó gota a gota TFA a ta y la mezcla se agita a ta durante la La mezcla se concentró in ajusta hasta pH usando carbonato de sodio acuoso y lava con éter La fase acuosa se ajustó entonces hasta pH usando 1 N y extrae con EA Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua salmuera secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron para dar 13 g como un aceite ligeramente amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación Este material 32 se tomó en metanol se trata con cloruro de tionilo a 0 luego se agita a ta durante la La mezcla resultante se concentró in vacuo y purifica por cromatografía instantánea en sílice para dar éster de metilo RMN Etapa Preparación de La carboxamida Cbz B0C2O y se combinaron en metanol bajo y se agita a 32 durante la La mezcla de reacción se filtró para remover el se agregaron B0C2O adicional y y la reacción se coloca 20 bajo una atmósfera de H2 con agitación a ta durante un fin de La mezcla de reacción se filtró para remover el concentra in vacuo y purifica por cromatografía instantánea en sílice para producir amina protegida por Boc RMN d Etapa Preparación de A una solución de en agua a 40 se agregó Alcalase 16 La mezcla se ajustó con hidróxido de sodio acuoso al hasta pH en DMSO se agregó a la solución amortiguadora gota a gota durante 30 La mezcla se agitó a 40 y mantiene a pH 8 con la adición de NaOH al por 19 La mezcla se enfrió hasta con éter x 100 y la fase orgánica lava con NaHCCb x 40 agua x 40 salmuera seca sobre filtra y concentra ín vacuo para producir 1H MHz d Análisis del producto 5 usando columna chromegaChiral CC3 cm X 25 cm 3 gL de 1 34 detección 220 nM determina que el exceso enantiómero fue deseado TR no deseado Etapas 8 y Preparación de Se toma 0 sólido 455 en 50 L mL agua a Una vez que todo el se ha se toma éster de metilo en 100 mL se agrega a la mezcla de reacción y se agita vigorosamente durante la La solución resultante se diluye con agua ajusta hasta pH 3 con 12 M y extrae con Las capas orgánicas combinadas se lavan con secan sobre MgS04 anhidro y concentraron in vacuo para producir un polvo blanco fino Este material 7 se toma en THF y se trata con m La solución resultante se calentó hasta 65 por 2 enfria hasta ta y se trata con DBU y sulfonamida La solución resultante se agita a ta durante la Se usa la adición de HC1 1 M para ajustar el pH 1 antes de remover la mayoría de THF in La mezcla espesa resultante se extrae con EtOAc y los orgánicos combinados lavan con secaron sobre anhidro MgS04 y concentraron in vacuo para producir g de acil sulfonamida caled para Etapa Preparación del Intermediario La acil sulfonamida en dioxano se trata con HC1 M en a Después de 4 la reacción se concentra in vacuo para producir g de Intermediario que es usado posteriormente sin purificación RMN d J 8 Preparación del Intermediario Etapa Preparación de Un recipiente que contiene una solución de ácido carboxilico 4 en THF se trató con CDI selló y calentó hasta 75 por 2 La solución de color marrón transparente se divide a la mitad y se usa posteriormente sin purificación adicional para el resto de la Etapa 1 en la Preparación del Intermediario A12 asi como la Preparación del Intermediario A13 como se detalla a Esta solución se trata con 3 preparada de acuerdo con Etapas y 9 del Ejemplo 7 de la Publicación de Patente Internacional y DBU 4 y se permite que repose durante la noche a La solución se hace ácida hasta pH con 1 y concentra in vacuo para remover la mayoría de La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados lavan con secaron sobre anhidro y concentraron in vacuo hasta secarse para proporcionar g del que se usó sin purificación Etapa Preparación del Intermediario La acil sulfonamida se tomó en 1 mL de dioxano y se trata con M en 11 La reacción se agitó a ta durante 2 h y concentra in vacuo hasta secarse para proporcionar un rendimiento cuantitativo de Intermediario RMN d J Preparación del Intermediario 9 A13 El Intermediario A13 se preparó similarmente al Intermediario sustituyendo sulfonamida de acuerdo con et al por en la Etapa RMN d J 6 Preparación del Intermediario c c C HO OtBu Boc Boc O Boc Boc O B1 Etapas 1 y Preparación del Intermediario La enaminona preparada de acuerdo con et al Tetrahedron se disolvió en acetona y el recipiente de reacción se purgó con Se agregó en 820 en una porción sencilla y el recipiente de reacción se purgó dos veces con La reacción se agitó bajo 1 atm a ta durante 15 h y se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite con El filtrado se concentró y filtra a través de un tapón de gel de sílice con EtOAc en hexanos para proporcionar una mezcla de cetonas y como un sólido Esta mezcla se disolvió en bajo Una solución 1 M de en tolueno se agregó en una porción sencilla y la solución resultante se enfrió hasta Una solución 1 M de en CH2CI2 se agregó entonces gota a gota durante 5 La solución resultante se agitó por 20 min y se removió del baño de Después de 15 minutos la reacción se colocó en un baño de agua a temperatura Después de 7 minutos la reacción se apagó por la adición gota a gota de MeOH Después de agitación horas la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y lava con M Se separaron las y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se filtró para remover seca sobre y El residuo crudo se disolvió en CH2CI2 y se concentró sobre 20 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice hasta EtOAc en proporciona separación parcial del Intermediario Bl de los otros productos Las fracciones mezcladas se agruparon y concentraron sobre 9 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice proporciona el Intermediario Bl contaminado con componentes diaestereoméricos menores como un sólido blanco RMN rotámeros d Preparación del Intermediario 3 Etapa 5 Etapas 6 y 7 Etapa 8 Boc Boc B2 Etapas 1 y Preparación de La prolina se suspendió en MeOH y enfrió hasta 0 El cloruro de tionilo 22 se agregó durante 5 min y la solución se calentó hasta Después de agitación por 24 la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el éster de que se llevó sin purificación El éster crudo se suspendió en DCM y se trata con TEA La mezcla agitada se enfrió hasta 0 y cloruro de tritilo se La mezcla de reacción se permitió gradualmente llegar hasta ta y luego se vacia en acuoso La capa acuosa se extrajo tres veces con Los orgánicos combinados se secaron sobre filtraron y concentraron bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar alcohol Etapa Preparación de El alcohol y 2 g 4 Á MS se suspendieron en DCM y se trata con NMO y TPAP Después de agitación por 30 la mezcla se filtró sobre una almohadilla corta de sílice y eluye completamente con El filtrado se concentró y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar cetona Etapa Preparación de LiHMDS M en se agregó a THF y la solución agitada se enfrió hasta Una solución ta de cetona en THF se agregó gota a gota por cánula durante 5 El matraz que contiene se enjuagó entonces con THF y el enjuague se agregó gota a gota por una cánula a la mezcla de Después de 35 en THF se agregó a la mezcla de reacción gota a gota por una jeringa durante 5 Después de otra 1 la mezcla de reacción se calentó hasta Después de 30 minutos la reacción se apagó por la adición de 20 mL y diluye con La solución orgánica se lavó con NaOH y seca sobre filtra y concentra bajo presión El residuo crudo se cargó sobre una columna de sílice que se ha equilibrado previamente con El material se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta estimulado con para proporcionar triflato de enol Etapa Preparación de El triflato de enol se disolvió en THF y se trata con y dimetilo zinc in La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 luego más dimetilo zinc M en se agregó y la reacción se calentó hasta 50 por 15 Después de enfriar hasta la mezcla se diluyó con La solución orgánica se lavó con NaOH dos luego seca sobre filtra y concentra bajo presión El residuo crudo se llevó sin purificación adicional Etapas 6 y Preparación de El compuesto mmol se disolvió en y se trata con M en 2 Después de agitación por 2 h a la mezcla de reacción se concentró y el material crudo se llevó sin purificación El producto crudo clorhidrato de amina se trató con B0C2O DCM MeOH y TEA Después de agitación por 2 h a la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lava con acuoso saturado y La solución orgánica se secó sobre filtró y concentró bajo presión El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar carbamato caled para Etapa Preparación del Intermediario Carbamato 5 se disolvió en THF y enfrió hasta 0 El complejo M en se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se permitió llegar hasta ta Después de 15 la reacción se apagó por la adición gota a gota de H2O hasta que cesa el luego enfrió hasta 0 el peróxido de hidrógeno en y NaOH M en se agregaron en sucesión rápida y la mezcla agitada se calentó hasta 50 por 35 La mezcla luego se diluyó con Et20 y lava sucesivamente con acuoso saturado y luego seca sobre filtra y concentra bajo presión El intermediario B2 se usó en reacciones posteriores sin purificación para Preparación del Intermediario Etapa Preparación de El triflato de enol se disolvió en y se trata con bromuro de ciclopropil zinc en y La mezcla de reacción agitada se calentó hasta 50 por 2 h luego enfría hasta ta y diluye con La solución orgánica se lavó sucesivamente con acuoso saturado y luego seca sobre filtra y concentra bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar ciclopropano caled para C9H14NO2 168 encontrado Etapas 2 y Preparación de El ciclopropano de vinilo se disolvió en y se trata con M en 1 Después de agitación por h a la mezcla de reacción se concentró y el material crudo se llevó sin purificación El producto crudo de etapa 2 se trató con B0C2O DMAP 13 105 DCM y TEA Después de agitación por 5 h a la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lava con acuoso saturado dos veces y La solución orgánica se secó sobre filtró y concentró bajo presión El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar carbamato para Etapa Preparación del Intermediario El carbamato se disolvió en THF y enfrió hasta 0 El complejo M en se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se permitió llegar hasta ta Después de 20 la reacción se apagó por la adición gota a gota de hasta que cesa el luego enfrió hasta 0 El peróxido de hidrógeno en y NaOH en se agregaron en sucesión rápida y la mezcla agitada se calentó hasta 50 por 30 La mezcla luego se diluyó con Et20 y lava sucesivamente con acuoso saturado y luego seca sobre filtra y concentra bajo presión El intermediario B3 se llevó sin purificación caled para Preparación del Intermediario OtBu Boc de B4 El Intermediario B4 dicarboxilato de se preparó de acuerdo con et al Tetrahedron Preparación del Intermediario O Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Boc c B BooVcc OtBu BBooc Boc BS Etapa Preparación de enona A una solución de en tetrahidrofurano se agregó bromuro de etilmagnesio en éter de mL por medio de jeringa a bajo una atmósfera de Después de la mezcla de reacción se permitió entibiar hasta ta durante 30 min en cuyo punto la mezcla de reacción se diluyó con solución de cloruro de amonio saturado acuoso La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo L dos y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar intermediario como un aceite caled para Etapa Preparación de A una solución de enona en metanol se agregó heptahidrato de cloruro de cerio a ta bajo una atmósfera de La mezcla resultante se enfrió hasta y borohidruro de sodio se agregó como un Después de 1 la mezcla de reacción se calentó hasta 0 y cloruro de amonio acuoso saturado se La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo mL dos y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar alcohol alílico como un aceite el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin para Etapa Preparación del Intermediario A una solución de alcohol en etanol se agregó a ta bajo una atmósfera de La atmósfera se remplazó con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a Después de 16 la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite con lavados de acetato de etilo mL tres El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar Intermediario B5 el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin caled para Preparación del Intermediario Boc Etapa Preparación de Una solución de bromuro de isopropilmagnesio M en se agregó gota a gota a una solución enfriada de en 60 de éter a bajo La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agita por 3 La mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y extrae tres veces con Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCCb acuoso saturado y secaron y concentraron bajo presión El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice acetato de etilo en para proporcionar como un aceite amarillo 1H RMN d J y J J Etapa Preparación de y se agregó a una solución de m en 47 mL de metanol a temperatura ambiente bajo Después de enfriar hasta borohidruro de sodio se agregó lentamente en Después de dos la mezcla de reacción se calentó hasta 0 Después de quince la mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y extrae tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con secaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de y como una película incolora la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación RMN d J Etapa Preparación del Intermediario La mezcla de y se disolvió en 28 mL de acetato de Se agregó entonces paladio en carbono en 109 y la mezcla se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno por diecinueve La mezcla se filtró entonces sobre lavando con acetato de y el filtrado se concentró bajo presión El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice acetato de etilo en para proporcionar Intermediario B6 como un aceite RMN d J Preparación del Intermediario I I I B7 Etapa Preparación de A una solución de alcohol preparado de acuerdo con et al Tetrahedron en DCM se agregó peryodinano a ta bajo una atmósfera de Después de 2 la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar cetona como un aceite para Etapa Preparación del Intermediario A una solución del Intermediario y 1 M en en THF se agregó M en a bajo una atmósfera de Después de 1 la mezcla de reacción se apagó con solución de cloruro de amonio saturado acuoso y la mezcla resultante se permitió entibiar hasta Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar Intermediario B7 mezcla como un aceite caled para C21H32NO5 encontrado Preparación del Intermediario i B8 de metilo Etapa Preparación de M en hexano se agregó a una solución fría de carboxilato de 1 preparado como se describe en en La solución resultante se agitó a hasta por y luego bromoacetonitrilo 3 se La mezcla de reacción se agitó mientras la temperatura permitió alcanzar A la mezcla de reacción se cargó con NH4CI acuoso saturado y EtOAc La capa orgánica se y la capa acuosa se extrajo con EtOAc Ambas capas orgánicas se lavaron con H2O y y secaron sobre La capa orgánica se concentró y purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para proporcionar la mezcla diaestereomérica como aceite Etapa Preparación de KHMDS 1 M en se agregó a una solución fria de en La solución resultante se agitó a por luego HOAc se A la mezcla de reacción se cargó con NH4C1 acuoso saturado y EtOAc La capa orgánica se y la capa acuosa se extrajo con EtOAc Ambas capas orgánicas se lavaron con y y secaron sobre capa orgánica se concentró y purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para proporcionar cetona como aceite Etapa Preparación del Intermediario A un matraz secado al mojado con nitrógeno se agregó seguido por oxazaborolidina M en Una solución de en THF se agregó gota a La mezcla de reacción se agitó a ta durante 60 y luego se apaga por la adición de M acuoso EtOAc se agregó y la fase orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado y y seca sobre capa orgánica se concentró y purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para proporcionar Intermediario B8 como aceite para Preparación del Intermediario valinato de metilo C1 El de metilo se preparó de acuerdo con Etapa 3 de Intermediario B1 de la Publicación de Patente Internacional WO aquí en adelante p Preparación del Intermediario valinato de C2 El Intermediario C2 de se preparó en una manera similar al Intermediario sustituyendo de butilo por de metilo en la Etapa 3 de intermediario B1 de p Preparación del Intermediario Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 Etapas 1 y Preparación demezcla de ciclopropanol y THF se introdujo en un matraz de fondo redondo de tres cuellos que contiene Mg Una solución de en THF se introdujo en un embudo de Un cristal de yodo y 20 mL de solución de se agregaron a la La solución se calentó hasta y el resto de la solución de se agregó gota a Después de que la adición estuvo la mezcla se puso a reflujo por 2 h adicionales luego se permite enfriar hasta ta para producir una solución de reactivo Grignard que se agregó entonces gota a gota a una solución de formiato de etilo y en THF a Después de agitación durante la la mezcla se vació en 1600 mL de H2SO4 al acuoso y extrae con MTBE mL tres Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar g de una mezcla de alcoholes trans ciclopropílíeos y como un aceite d J Etapa Preparación de mezcla de acetato de ciclopropilo y A un matraz de fondo redondo de 1000 se agregó mezcla de alcohol y 700 L de y TEA antes de enfriar la solución en un baño de hasta una temperatura interna de 5 El cloruro de acetilo se agregó gota a gota a la solución durante un periodo de 30 min mientras se mantiene una temperatura interna 10 La mezcla espesa resultante luego se calentó hasta ta y se agita por 2 La mezcla de reacción se diluyó con 350 mL de La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se La capa orgánica se lavó con 480 mL de acuoso 2 N y luego con 500 mL de acuoso saturado antes de secar sobre El solvente se removió in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar una mezcla y como un aceite Información CCD Rf de Rf Etapa Preparación de A un matraz de fondo redondo de 1000 mL se agregó una solución de la mezcla y en 680 mL de MTBE saturado con solución amortiguadora de fosfato M pH El matraz se colocó en un baño de hielo para mantener una temperatura interna de aproximadamente 10 a través de la reacción de hidrólisis que se inició por la adición de g de Novozyme La reacción se añejó a 10 por aproximadamente 6 h hasta que ha alcanzado la conversión alrededor de La mezcla de reacción se y la enzima inmovilizada en sólido se lavó tres veces con 200 mL de La solución MTBE resultante se concentró in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar como un aceite d Etapa Preparación de Ciclopropanol se disolvió en 300 mL de MeCN a 0 A la solución se agregó DSC y TEA La mezcla de reacción se calentó hasta 40 y se agita durante la noche y luego concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar como un sólido d J 24 Etapa Preparación de A una solución de en se agregó clorhidrato del éster de metil g y TEA La solución se agitó durante la noche a 40 La mezcla se concentró in El residuo se diluyó con EtOAc y lava con agua y seca sobre sulfato de sodio filtra y concentra in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar como un aceite caled para Etapa Preparación del Intermediario una solución de en mezcla de se trató con O y luego calienta a 60 por 4 La mezcla de reacción se concentra hasta la mitad del volumen y extrae con Luego la solución acuosa se hizo ácida con acuoso 1 N y extrae con EtOAc mL c las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre filtraron y concentraron para proporcionar Intermediario DI R d Preparación del Intermediario clorhidrato del ácido D2 ciclopentilacetico Etapa Preparación del Intermediario A una suspensión de y sal del clorhidrato del ácido mmol Betapharma en THF se agregaron agua destilada y trietilamina La solución homogénea se permitió que repose por 18 El THF se evaporó y el residuo acuoso se diluyó con agua La mezcla se hizo básica con NaOH 1 N y luego lava dos veces con acetato de La fase acuosa luego se hizo ácida ácida con 1 N y la solución resultante se extrajo dos veces con acetato de La fase orgánica combinada se secó sobre anhidro y concentra para proporcionar Intermediario D2 como un aceite Este se usó sin purificación en una etapa para Preparación del Intermediario ácido ciclohexilacético Etapa Preparación del Intermediario A una suspensión de 3 y ácido ciclohexilacético Alfa en agua se agregó K3PO4 6 La solución homogénea se permitió que repose a ta durante 5 A la mezcla de reacción se cargó con agua y EtOAc La capa orgánica se y la capa acuosa se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas se lavaron con 1 H2O y y secaron sobre La concentración de la solución orgánica proporciona Intermediario D3 como un aceite que se usó posteriormente sin purificación para Preparación del Intermediario H V ? Malonato de dietilo i Etapa Preparación de El alcohol bicíclico preparado de acuerdo con Sección Intermediario 1 de Patente B2 aquí en adelante p se disolvió en DCM y TEA 59 se La solución agitada se enfrió hasta y 44 se La mezcla de reacción se permitió entibiar hasta ta Después de 18 la mezcla de reacción se vació en La capa acuosa se extrajo 2 x con DCM luego los orgánicos combinados se secaron sobre filtraron y concentraron bajo presión El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar Etapa Preparación de NaH se suspendió en 100 mL THF y la mezcla se enfrió hasta 0 el malonato de dietilo 47 se agregó gota a gota durante 4 min y la mezcla agitada se calentó hasta Después de otra el mesilato en 20 mL THF se agregó y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo por 15 Después de este la mezcla de reacción se enfrió hasta ta y vació en NaHCO3 acuoso La capa acuosa se extrajo 2 x con los orgánicos se secaron sobre filtraron y concentraron bajo presión El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar Etapa Preparación de el malonato se disolvió en 20 mL DMSO luego NaCl y agua se La mezcla agitada se calentó hasta 170 por 48 h luego enfría hasta ta y diluye con La solución orgánica se lavó con dos luego seca sobre filtra y concentra bajo presión El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar Etapas 4 y Preparación de Una solución de éster de etilo y M en 34 34 en EtOH se agitó a ta luego concentra bajo presión reducida para remover El material restante se diluyó con y lava dos veces con La fase acuosa se hizo ácida hasta pH con y luego se extrae tres veces con Esta solución DCM se secó sobre filtró y concentró bajo presión El ácido carboxílico crudo resultante se disolvió en DCM y se trata con DMF El cloruro de oxalilo 25 se agregó Después de agitación la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar que se llevó sin purificación Etapa Preparación de oxazolidinona se disolvió en THF y enfrió hasta M en se agregó gota a gota durante 7 min y la mezcla de reacción se permitió que repose a por 30 Esta que contiene the oxazolidinona litiada se agregó entonces por cánula a una solución a de cloruro ácido en THF durante 6 Después de agitación a por 30 minutos la mezcla de reacción se apagó por la adición de 1 La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre filtró y concentró bajo presión El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar caled para Etapa Preparación de una solución de KHMDS M en en THF se enfrió hasta 78 y una solución separada a de oxazolidinona en THF se agregó gota a gota por Después de 30 una solución a de trisil azida en THF se agregó por Tres minutos más la reacción se apagó por la adición de AcOH y la mezcla de reacción se calentó hasta 30 por 2 Después del la mezcla se vació en La capa acuosa se extrajo tres veces con Los orgánicos combinados se secaron sobre filtraron y concentraron bajo presión El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar azida caled para Etapa Preparación de Azida y bicarbonato de se disolvieron en EtOAc se agregó y la atmósfera se reemplaza con La suspensión se agitó bajo 1 atm H2 por 20 luego filtró sobre Celite y concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar caled para Etapas 9 y Preparación de Carbamato se disolvió en THF y enfrió hasta 0 en y LiOH M en se La reacción se permitió que repose a 0 por otras 2 h y luego se concentró bajo presión El concentrado resultante se vació en H20 y la solución acuosa se lavó dos veces con luego se hace ácida hasta pH y extrae tres veces con Los extractos combinados se secaron sobre filtraron y concentraron bajo presión El residuo crudo resultante se disolvió en DCM y MeOH y se trata con trimetilsilildiazometano M en Después de agitación por 40 min a la reacción se apagó por la adición de y concentra bajo presión El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar RMN d J J J Etapa Preparación de Carbamato se disolvió en DCM y se trata con M en 1 Después de agitación a ta durante 17 la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sal del clorhidrato de amina que se llevó sin caled para Etapas 12 y Preparación del Intermediario La sal del clorhidrato de amina en se trató con una solución recientemente preparada de en DMF K3PO4 se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 2 h a Después de la dilución con la capa orgánica se lavó con HC1 al acuoso y luego secó sobre filtró y concentró bajo presión El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar el carbamato esperado caled para Este material se disolvió en MeOH y se trata con LiOH M en Después de agitación a ta durante 1 el eOH se removió bajo presión La solución acuosa se hizo ácida hasta pH con acuoso al y se extrajo tres veces con DC Los orgánicos combinados se secaron sobre filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el Intermediario D4 caled para Preparación del Intermediario El Intermediario D5 se preparó de acuerdo con el procedimiento detallado en et al Synlett Preparación del Intermediario la mezcla C2 t a s 2 D6 Etapa Preparación de mezcla de carbamato diaestereomérico El Intermediario C2 preparada de acuerdo con el procedimiento para el Intermediario DMAP y DIPEA se combinaron en tolueno La reacción se calentó a 90 por 18 La reacción se diluyó con Et20 y acuoso 1 N bien y los orgánicos se La capa acuosa se extrajo tres veces con éter los orgánicos se lavaron con secaron sobre y concentraron para dar un aceite el cual se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para dar la mezcla diaestereomérica como un aceite transparente caled para Etapa Preparación de mezcla de intermediario diaestereomérico La mezcla diaestereomérica se tomó en DCM y se trata con TFA a temperatura Después de la reacción se concentró in vacuo y con cloroformo repetidamente para remover TFA residual y se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice para dar de mezcla diaestereomérica del Intermediario D6 como un aceite caled para Preparación del Intermediario Etapa Preparación de preparada de acuerdo con el procedimiento para el Intermediario Publicación de Patente Internacional WO aquí en adelante e Intermediario Ci se trataron con DIPEA y DMAP en tolueno La mezcla se calentó a 85 por 21 La solución se diluyó con éter La solución se lavó con acuoso 1 N y salmuera La capa orgánica obtenida se secó sobre Después de remover el agente de secado por una el solvente se removió bajo presión El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice acetato de etilo en para dar como aceite RMN rotámeros expresados como valor total H x fracción d J J J J 3 x 3 x 9 x 9 x Etapa Preparación del Intermediario El éster 1 se trató con solución acuosa LiOH acuosa 2 M en mL 4 a ta durante 25 La mezcla de reacción luego se trató con HC1 acuoso 1 N y salmuera acuosa para acidificar La mezcla se extrajo tres veces con CH2CI2 La capa orgánica se lavó con salmuera acuosa La capa orgánica obtenida se secó sobre Después de remover el agente de secado por el solvente se removió bajo una presión reducida para dar Intermediario D7 como un aceite incoloro la cual se usó posteriormente sin purificación RMN d J J J Preparación del Intermediario la mezcla D8 Etapa Preparación de A una solución del Intermediario preparado de acuerdo con WO en DCM se agregó peryodinano a ta bajo una atmósfera de Después de la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar cetona como un aceite RMN d J Etapa Preparación de la mezcla A una solución de cetona y TMSCF3 en THF se agregó CsF 46 a ta bajo una atmósfera de Después de la mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla resultante se extrajo dos veces con DCM Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar éter de sililo mezcla como un aceite RMN d Etapa Preparación de la mezcla diaestereomérica A una solución de en THF se agregó TBAF en a ta bajo una atmósfera de Después de 30 la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano La mezcla resultante se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar alcohol mezcla como un aceite RMN d J Etapa Preparación de la mezcla diaestereomérica Una solución de Intermediario Ci DIPEA y DMAP en tolueno se calentó hasta 85 bajo una atmósfera de Después de 20 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se diluyó con acetato de etilo La mezcla resultante se lavó con solución de 1 N solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar carbamato mezcla como un aceite RMN d J J Etapa Preparación de mezcla de intermediario diaestereomérico A una solución de carbamato en DCE se agregó hidróxido de trimetilestaño a ta bajo una atmósfera de y la mezcla resultante se calentó hasta 65 Después de 21 la mezcla de reacción se permite enfriar hasta ta y se diluyó con solución de 1 N La mezcla resultante se extrajo con acetato de 50 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar Intermediario D8 mezcla como un aceite la cual se usó posteriormente sin purificación 1H RMN d J J Preparación del Intermediario la mezcla D9 y Etapas 1 y Preparación del racemato el metal de magnesio se agregó a un matraz de 2 cuellos equipado con un condensador a reflujo y el recipiente se mojó con El THE se agregó seguido por yoduro 5 La suspensión agitada se calentó hasta 45 y se agregó en una Después de agitación varios se agregó eno adicional 37 a una relación suficiente para mantener reflujo La mezcla resultante se agitó a 50 por 15 min y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y usó inmediatamente en la siguiente Una suspensión de Cul en THF bajo Argón se enfrió hasta Una alícuota de bromuro de 20 19 preparada en la Etapa 1 se agregó durante 5 y la mezcla resultante se agitó por 15 minutos La mezcla de reacción luego se enfrió hasta y 14 se agregó como una solución en THF durante 1 Dos porciones adicionales de THF mL se usaron para asegurar la transferencia y la mezcla resultante se agitó por 20 La reacción luego se removió del baño de enfriamiento y calentó hasta Después de agitación hora la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se filtró con EtOAc y a través de Se separaron las y la fase orgánica se secó sobre y concentró para proporcionar como un residuo incoloro 1H RMN d Etapa Preparación de mezcla de intermediario diaestereomérico D9 y La mezcla de alcohol se disolvió en DMF Se agregó piridina seguido por DSC La mezcla de reacción se calentó hasta 45 y se agitó por 4 La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 0 y agua se agregó gota a gota durante 2 La mezcla de reacción se agitó por 5 min y se removió del baño de Después de 5 minutos la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 y y K3PO4 se La mezcla se agitó por 10 min y se removió del baño de Después de agitación 24 horas la mezcla se diluyó con EtOAc se hace ácida con 1 M acuoso y diluye con M acuoso Se separaron las y la fase orgánica se lavó con M acuoso x 20 secó sobre y concentró para proporcionar mezcla de intermediario diaestereomérico D9 y DIO caled para Preparación del Intermediario Etapa Preparación de A una mezcla de DI peryodato de sodio en 24 THF y 12 mL agua se agregó Os 40 282 La mezcla se agitó por 3 Se agregó agua y la mezcla se La torta filtro se lavó con agua total 400 y acetato de etilo total 600 Las capas filtradas se La fase orgánica se secó sobre sulfato de filtró y concentró para dar el cual se usó sin purificación para Etapa Preparación de A una solución de en MeOH a 0 se agregó borohidruro de sodio en porciones La mezcla de reacción se agitó a ta durante 6 La mezcla se diluyó con 50 mL de acetato de etilo y 50 L de salmuera y las capas se La fase orgánica se extrajo con dos porciones de 25 mL de acetato de La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de filtró y El producto crudo la mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice en hasta para dar caled para Etapa Preparación del Intermediario A una solución de en THF a 0 se agregó y tributilfosfina El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó por 25 minutos a La reacción se enfrió de nuevo hasta 0 y se trató con solución de peróxido de hidrógeno al y se agita por 1 h a ta y luego calienta a 60 por 1 La reacción se diluyó con EtOAc y el producto deseado se extrajo en bicarbonato de sodio El extracto de bicarbonato se hizo ácido con 2 N y extrae con acetato de La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró para dar Intermediario Dll para Preparación del Intermediario la mezcla D12 y D12 D13 Etapa Preparación de A una solución de K2Cr207 en se agregó gota a gota H2SO4 a ta y la mezcla se agitó por 1 La mezcla luego se enfrió hasta 0 y preparado de acuerdo con Sección Intermediario 1 de US p en MTBE se agregó gota a La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 La fase acuosa se extrajo con MTBE x 500 seca sobre y concentra in El producto crudo se purificó por destilación 60 62 para proporcionar como un liquido amarillo pálido RMN d J 20 Etapa Preparación de bajo una mezcla de THF y se enfrió hasta una solución 1 M de LiHMDS en THF m se Cetona se agregó como una solución en THF durante 1 lavando con THF adicional 1 para asegurar la transferencia Después de 25 se agregó de acuerdo con durante 30 s por una Después de 10 la reacción se colocó en un baño de enfriamiento a y se calentó hasta durante La reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con EtOAc y Se separaron las y la fase acuosa se extrajo con EtOAc Los orgánicos combinados se secaron sobre y concentraron para proporcionar un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta EtOAc en para proporcionar un aceite incoloro H RMN J Etapa Preparación de y una solución de en THF se enfrió hasta Una solución THF 1 M de LiBHEt3 se agregó gota a gota durante 30 La reacción se agitó 15 min y se removió del baño de Después de calentar hasta ta la reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado La mezcla resultante se diluyó con Et20 y Se separaron las y la fase acuosa se extrajo con Et20 Los orgánicos combinados se secaron sobre y concentraron hasta un residuo La purificación por cromatografía en gel de sílice hasta EtOAc en proporciona 133 mg de una mezcla de diaestereómeros y El material combinado de los dos experimentos se purificó además por cromatografía en gel de sílice hasta EtOAc en para proporcionar y como aceite RMN por d J RMN por d Etapa Preparación de mezcla de intermediario diaestereomérico D12 y Una mezcla de se disolvió en DMF Se agregaron piridina y DSC y la reacción se agitó a 45 por La reacción luego se colocó en un baño de agua con hielo y se agregó gota a gota por medio de jeringa durante 1 La mezcla se removió del baño de enfriamiento y se permite que repose 5 La mezcla se volvió a enfriar en un baño de agua con hielo y se agregó seguido por K3PO4 La mezcla de reacción se removió del baño de enfriamiento y se permite que repose a ta durante 24 La mezcla luego se diluyó con EtOAc y 1 M acuoso Se separaron las y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se lavó con M acuoso x 20 secó sobre y concentró para proporcionar mezcla de intermediario diaestereomérico D12 y D13 como un aceite para Preparación del Intermediario D12 O Etapa 4 Etapa 5 D12 Etapa Preparación de A una solución de 10 trietilamina 350 y DMAP en diclorometano se agregó cloruro de pivaloilo gota a gota por medio de jeringa a 0 bajo una atmósfera de Después de 2 la mezcla de reacción se diluyó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extrae con diclorometano x 500 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar como un aceite RMN d J J J Etapa Preparación de A una solución de en metanol se agregó carbonato de potasio a ta bajo una atmósfera de Después de 5 la mezcla de reacción se filtró y se concentró in El residuo se disolvió en acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera secó sobre sulfato de sodio y concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice acetato de para proporcionar como un aceite RMN d J J J Etapa Preparación de A una solución de cianuro de cobre en éter de dietilo se agregó bromuro de Chemical M en 114 gota a gota por medio de cannula durante un periodo de 30 minutos a 0 bajo una atmósfera de Después de 10 una solución de en éter de dietilo se agregó lentamente por medio de La mezcla de reacción luego se permitió entibiar lentamente hasta Después de 16 la mezcla resultante se apagó con solución de cloruro de amonio saturado acuoso y la mezcla resultante se extrajo en acetato de etilo 400 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice acetato de para proporcionar como un aceite RMN d J J J J J J J Etapa Preparación de A una solución de y dietil zinc M en 132 en éter de dietilo se agregó diiodometano a ta bajo una atmósfera de Después de 2 la mezcla de reacción se apagó con solución de acuoso 1 N Después de 5 la mezcla amarilla resultante se diluyó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano c 5 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre solución de sulfato de sodio y se concentraron in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice acetato de para proporcionar como un aceite RMN d J J J J Etapa Preparación del Intermediario Se tomó alcohol en DMF y se trata posteriormente con DSC y piridina La reacción luego se calentó hasta 50 La reacción luego se enfrió hasta 0 y agua se agregó gota a gota durante 1 La suspensión opaca resultante se agitó a ta durante 10 min antes de volver a enfriar hasta 0 La reacción luego se trató posteriormente con y K3PO4 y se permite entibiar hasta ta durante la noche con agitación La suspensión opaca resultante se diluyó con EtOAc y 1 M Se agregó HC1 adicional gota a gota para ajustar el pH La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y secaron sobre Después de la concentración in se obtuvo el Intermediario D12 como un aceite viscoso que está contaminado con pequeñas cantidades de DMF y El material se usó en reacciones posteriores sin purificación para encontrado Preparación del Intermediario Hci H2N Q 1 Clorhidrato del ácido D14 Etapa Preparación del Intermediario El carbonato m se trató con clorhidrato del ácido preparado de acuerdo con et al THE y TEA La mezcla de reacción se agitó por 16 h y el THF se removió in El material restante se diluyó con y el pH ajusta hasta por la adición de NaOH acuoso al La fase acuosa se lavó dos veces con EtOAc y luego se hace ácida hasta pH con acuoso al La solución ácida se extrajo 3x con Las extracciones combinadas se secaron sobre filtraron y concentraron in Los lavados EtOAc iniciales la solución acuosa se lavaron con HC1 acuoso al secaron sobre filtraron y concentraron in Los concentrados combinados se purificaron por cromatografía en gel de sílice hasta para proporcionar Intermediario D14 para encontrado Preparación de la mezcla de Intermediario propionato de metilo D15 Etapa Preparación de A una solución de isopropóxido de titanio en THF se agregó bromuro de etil magnesio M en 20 gota a gota por medio de jeringa a ta bajo una atmósfera de Después de 10 la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 y una solución de propionato de metilo en THF se agregó lentamente por medio de Después de 5 bromuro de enilmagnesio Chemical M en 160 80 se agregó gota a gota por medio de embudo de adición durante 1 Después de la mezcla de reacción se apagó con ácido sulfúrico acuoso al y la mezcla resultante se extrajo con dietilo éter 200 La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice acetato de para proporcionar como un aceite RMN d J J J J Etapa 2 Preparación de mezcla de intermediario diaestereomérico La mezcla del alcohol racémico 1 se disolvió en DMF Se agregó piridina seguido por DSC La mezcla de reacción se calentó hasta 50 y se agitó por 20 La mezcla de reacción luego se enfría hasta ta y se agregó agua gota a gota durante 2 Se agregó entonces y K3PO4 y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 Después de 5 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se diluyó con agua La mezcla resultante se lavó con diclorometano La fase acuosa luego se hizo ácida ácida hasta pH 2 con solución acuosa 2 y se extrajo con DCM 400 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar mezcla de intermediario diaestereomérico D15 como un aceite anaranjado el cual se usó posteriormente sin purificación Preparación del Intermediario D16 El Intermediario D16 se preparó en una manera similar al la Preparación del Intermediario sustituyendo bromuro de por bromuro de en la Etapa caled para encontrado Preparación del Intermediario Etapa 1 D17 Etapa Preparación de la mezcla de Intermediario El preparado de acuerdo con el procedimiento para el Intermediario Publicación de Patente Internacional WO aquí en adelante se disolvió en DMF Pyridina se agregó seguido por DSC La mezcla de reacción se calentó hasta 40 y se agitó por 18 La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 0 y agua se agregó gota a gota durante 5 La mezcla de reacción se agitó por 5 min y se removió del baño de Después de 5 minutos la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 y y K3PO4 se La mezcla se agitó por 10 min y se removió del baño de Después de agitación 6 horas la mezcla se diluyó con EtOAc se hace ácida con 1 M acuoso y diluye con M acuoso Se separaron las y la fase orgánica se lavó con M acuoso x 20 secó sobre y concentró para proporcionar mezcla de carbamato diaestereomérico D17 para Preparación del Intermediario D18 HO TBSO TBSO 5 D185 8 6 Etapa Preparación de de acuerdo con A una solución de ácido hidroxibutanoico 126 m en metanol se agregó ácido sulfúrico concentrado y la reacción se calentó hasta Después de 18 la mezcla resultante se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró in El residuo se hizo en mezcla espesa con acetato de etilo y se colectó por filtración al 1H RMN 400 MHz d 69 31 J J J Etapa Preparación de A una solución de 44 ácido 49 y trifenilfosfina 132 en tetrahidrofurano se agregó azodicarboxilato de diisopropilo gota a gota por medio de jeringa a 23 bajo una atmósfera de Después de 20 la mezcla de reacción anaranjada turbia resultante se concentró in vacuo y metanol seguido por carbonato de potasio 109 se agregaron y la reacción se agitó a 23 Después de 5 horas la mezcla resultante se diluyó con cloroformo y se El filtrado se concentró in vacuo y el residuo crudo se tomó en agua y solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N La capa acuosa se lavó con acetato de etilo 200 para remover subproducto y se concentró in vacuo para proporcionar el crudo que se usó directamente en la siguiente 1H RMN d J J Etapa Preparación de A una solución de crudo e imidazol en se agregó TBSC1 a 0 bajo una atmósfera de La mezcla resultante se permitió entibiar hasta 23 Después de 7 imidazol adicional 102 y TBSC1 106 se agregaron Después de 16 horas la mezcla resultante se diluyó con solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se dividió y se lavó con salmuera se secó con sulfato de sodio y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar 1H RMN d Etapa Preparación de A una solución de DMAP y trietilamina en diclorometano se agregó bicarbonato de a 23 bajo y atmósfera de Después de 20 la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar RMN d J J J Etapa Preparación de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó bromuro de Chemical M en a gota a gota por medio de jeringa bajo una atmósfera de Después de 1 la mezcla de reacción se apagó con solución de cloruro de amonio saturado acuoso y se permitió entibiar hasta temperatura La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo c 100 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar RMN d J J J J J J Etapa Preparación de A una solución de y trietilsilano en diclorometano se agregó eterato de dietil trifluoruro de boro a gota a gota por medio de jeringa bajo una atmósfera de Después de 1 la mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura Después de 4 horas la reacción se apagó con solución de cloruro de amonio saturado acuoso y se diluyó con solución de bicarbonato de sodio saturada La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar la amina libre cruda la cual se usó directamente en la siguiente A una solución de la amina libre y en tetrahidrofurano se agregó anhídrido acético a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Después de 1 la mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar mezcla diaestereomérica favorecida deseada del diaestereómero RMN diaestereómero menos denotado por d J J J Etapa Preparación de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó TBAF en 21 21 a 0 bajo una atmósfera de Después de 17 la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice gradiente acetato de para proporcionar la mezcla diaestereomérica favorecida deseada 1 del diaestereómero RMN Diaestereómero menor denotado por d J J J Etapa Preparación de A una solución de y piridina se agregó DSC a temperatura y la mezcla resultante se calentó hasta 45 Después de 16 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y agua y K3PO4 se agregaron y la mezcla resultante se calentó hasta 50 Después de 6 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con solución de ácido clorhídrico acuoso 1N La mezcla resultante se extrajo con diclorometano 10 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar la mezcla diaestereomérica que favorece el ácido RMN Diaestereómero menor denotado por d J J Preparación de la mezcla de Intermediario D19 D19 Etapas 1 y Preparación de Una solución THF M de KHMDS 10 se diluyó con THF bajo Ar y la solución resultante se enfrió hasta en un baño de La se agregó como una solución en THF durante 2 lavando con THF adicional x para asegurar la transferencia La mezcla resultante se agitó por 30 y se agregó como una solución en THF durante 2 lavando con THF adicional x La mezcla resultante se agitó por 5 min y remueve del baño de Después de agitación 30 minutos la reacción se diluyó con Et20 y acuoso 1 M Se separaron las y la fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 1 M x 30 La fase orgánica combinada se secó sobre filtró y concentró para proporcionar un residuo Este se filtró a través de un tapón de sílice con EtOAc en hexanos para proporcionar un residuo crudo de que se usó directamente en la siguiente Etapa A una solución de dietilo acetal m bajo Ar enfriado en un baño de agua con hielo se agregó una solución THF M de durante 3 La reacción se agitó por 20 con el baño de enfriamiento permitiendo que expire durante la Una solución acuosa 3 M de NaOH se agregó después de agitación 20 la solución resultante se transfirió en en su totalidad a un matraz que contiene el producto de la Etapa 1 y La mezcla resultante se calentó hasta 60 Después de agitación 14 la mezcla de reacción se diluyó con Et20 y Se separaron las y la fase orgánica se secó sobre y La purificación por cromatografía en gel de sílice hasta EtOAc en hexanos seguida por equilibrio con Et3N en proporciona intermediario RMN J J J Etapa Preparación de una solución de efina en THF se enfrió en un baño de agua con se agregó entonces como una solución 1 M en CH2CI2 durante La solución resultante se agitó por 2 h en el baño de agua con hielo y luego se permitió entibiar hasta Después de agitación 3 horas la mezcla de reacción se volvió a enfriar en an baño de agua con hielo y se diluyó con NaOH acuoso 2 M seguido por H2O2 acuoso al 30 La mezcla resultante se agitó 16 horas adicionales conforme el baño de enfriamiento se permitió gradualmente La mezcla se dividió entre Et2Ü y se separaron las y la fase orgánica se lavó con NaOH acuoso M La fase orgánica se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta EtOAc en para proporcionar 570 mg de Intermediario 1H RMN d J Etapas 4 y Preparación de Acetal se disolvió en THF y Se agregó monohidrato de ácido y la solución resultante se agitó 16 h a La reacción se diluyó con Et20 y H2O y se separaron las La fase acuosa se extrajo con Et20 y la fase orgánica combinada se lavó con acuoso saturado NaHCC La fase orgánica se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo crudo que se usó inmediatamente en la siguiente Etapa Bromuro de trifenilfosfonio metilo se suspendió en THF bajo Ar y se enfrió por medio de un baño de hasta Una solución 1 M de NaHMDS en THF se agregó en una manera gota a gota y la suspensión amarilla resultante se agitó por 5 La mezcla se removió del baño de enfriamiento y la agitación continua 30 minutos La mezcla luego se volvió a enfriar hasta y el residuo crudo de la etapa previa se agregó como una solución en THF durante 5 lavando con THF adicional x para asegurar la transferencia La mezcla resultante se agitó por 5 min y luego se colocó en un baño de agua con hielo y se agita 1 hora La reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con Et20 y H20 Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre y concentró sobre 5 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice hasta EtOAc en proporciona 1H RMN d Etapa El Intermediario se disolvió en DMF Piridina y DSC se y la reacción se agitó a 45 por 15 La reacción luego se colocó en an baño de agua con hielo y H2O se agregó gota a gota durante 30 La mezcla se removió del baño de enfriamiento y se permite que repose 10 La mezcla se volvió a enfriar en un baño de agua con hielo y se agregó seguido por K3PO4 La mezcla de reacción se removió del baño de enfriamiento y se permite que repose a por La mezcla luego se diluyó con EtOAc acuoso 1 M y H2O Se separaron las y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se lavó con acuoso x 25 secó sobre y concentró para proporcionar una mezcla de diaestereómeros D19 como un aceite caled para C19H32NO4 Preparación del Intermediario E1 El Intermediario El se preparó de acuerdo con Mahata et al Lett Preparación del Intermediario I E22 Etapa Preparación de En un matraz de fondo y bis en etanol se puso a reflujo por 24 h con agitación La mezcla de reacción luego se enfrió en un baño de hielo y diluye con éter La mezcla se filtró y lava con éter para proporcionar como un sólido amarillo el cual se usó directamente en la siguiente para Etapa Preparación de A una suspensión de en 25 mL POCI3 se agregó gota a gota durante 15 min con agitación La mezcla de reacción se calentó hasta 80 y se agita por 5 La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y neutraliza con solución acuoso saturado enfriada en extrae tres veces con CH2CI2 lava con salmuera y seca sobre El solvente se removió bajo presión El material crudo se eluyó a través de un tapón de sílice con solvente se removió bajo presión reducida y el sólido se lavó con MeCN para proporcionar como un sólido blanco caled para Etapa Preparación del Intermediario Una solución de en CH2C12 se agregó gota a gota a una solución agitada de en CH2C12 a 0 durante un periodo de 30 La mezcla de reacción se agitó además a temperatura ambiente por 5 Luego se vació en NaHC03 acuoso saturado enfriado en hielo y divide con La capa orgánica luego se lavó posteriormente con salmuera y seca sobre El solvente se removió bajo presión reducida y el material crudo se purificó por cromatografía de fase normal con CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título Intermediario E2 como un sólido amarillo caled para Preparación del Intermediario E3 Etapa 2 oxalato de dietilo Diclorhidrato de diamina Etapa Preparación de una solución de 159 y oxalato de dietilo 159 en THF éter de dietilo y a se agregó gota a gota M en 67 durante 30 La mezcla de reacción se agitó a por 1 h y por 2 y apagó con NH4CI acuoso g en 150 mL de La mezcla se extrajo con éter Las capas orgánicas se lavaron con acuoso 1 y secaron sobre y concentraron para dar el residuo el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice en hasta para dar RMN d J 13 J 11 J J Etapa Preparación de y A una solución de y diclorhidrato de diamina en EtOH a ta se agregó trietilamina La mezcla de reacción se agitó a ta durante la La mezcla se La formación en mezcla espesa en diclorometano y filtrado dan algo de separación de los regioisómeros con como las especies g rendimiento total a partir de la filtración y posterior RMN d J 9 J 3 9 J 2 J 2 J 11 La mezcla se hizo en mezcla y concentró una vez luego se purificó por cromatografía en gel de sílice en hasta para dar como el primer componente de 1H RMN d J 9 J 3 9 J 3 J 2 J 11 Etapa Preparación del Intermediario una solución de mol en 1 mL DMF se trató con POCI3 y calienta a 65 por La reacción se diluyó con EtOAc y apagó al vaciar en agua con La fase orgánica se lavó posteriormente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y secó sobre sulfato de sodio y concentró para dar g de Intermediario RMN d J 10 J 3 9 J 3 J 2 J 11 Preparación del Intermediario El Intermediario se preparó en una manera similar al Intermediario sustituyendo por diclorhidrato de en la Etapa Preparación del Intermediario E5 E5 El Intermediario E5 se preparó de acuerdo con et al Preparación del Intermediario glioxalato de etilo 15 I ii benzonitrilo 20 Etapa 5 Etapa Preparación de Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 L se cargó con una solución de en y agua La solución resultante se trató con oxoacetato de etilo 1 M en y en La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y luego se extrae con 3x300 mL de Las capas orgánicas se lavaron con 1x100 mL de acuoso saturado NH4C1 y 1x100 mL de secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron in vacuo para proporcionar que se usó posteriormente sin purificación Etapa Preparación de Al hidroxiéster 323 se agregó DCM en un matraz de 3 cuellos de 2 L equipado con agitador de domo y una sonda de temperatura Luego se agregaron secuencialmente TEMPO 35 solución amortiguadora al disolver g NaHC03 y g 100 mL 700 y NaOCl 422 395 al matraz a 20 Después de 2 h la capa orgánica se separó y la fase acuosa extrae con acetato de etilo 300 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron in vacuo para proporcionar d J 13 J 11 J J Etapa Preparación de A una solución de de etilo 292 en THF y agua se agregó O 529 a 20 Después de la mezcla de reacción se concentró in El residuo sólido se suspendió en agua y la mezcla resultante se hizo ácida hasta pH 1 con solución de ácido clorhídrico acuoso La mezcla resultante se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron y luego se agregó cloruro de sodio hasta que la solución se La solución resultante se extrajo con MTBE 500 y acetato de etilo c 500 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in El residuo sólido anaranjado crudo se suspendió en DCM y se agitó hasta que los sólidos se distribuyeron finamente antes de que los hexanos se agregaran lentamente por medio de embudo de Los sólidos resultante se colectaron por filtración al vacío a través de un embudo de fritado medio y lavan con hexanos c 10 para proporcionar el producto d Etapa Preparación de y una solución de en EtOH se trató con diaminobenzonitrilo La mezcla de reacción se calentó a 80 por 1 luego concentra in El residuo resultante se absorbió en gel de luego se purificó por cromatografía de columna para dar como el primer componente d se recuperó como el segundo componente d Etapa Preparación del Intermediario Una solución de 2 mmol en mL DMF se trató con POCI3 y calienta a 65 por La reacción se diluyó con EtOAc y apagó al variar en agua con La fase orgánica se lavó posteriormente con acuoso saturado y secó sobre Na2S04 anhidro y concentró in vacuo para dar g de Intermediario E6 d Preparación del Intermediario E7 I iIi l E7 Etapa Preparación de A una solución de y preparado de acuerdo con el Ejemplo de referencia 30 y de en DMF a ta se agregó DIPEA y HATU La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 diluye con acetato de etilo lava con agua y salmuera La mezcla se concentró in La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice en hasta proporciona como la última fracción de elución de dos con el espectro de masa para Etapa Preparación del Intermediario E7 Hidroxiquinoxalina POCI3 y DMF se combinan a ta y luego calienta hasta 65 por h en cuyo tiempo POCI3 adicional se La reacción se calentó 3 horas adicionales a 65 luego enfría hasta La reacción se apagó por la adición de agua fría y toma en acetato de etilo lava con acuoso saturado seguido por salmuera y seca sobre MgSC La solución resultante se concentró in vacuo para dar Intermediario E7 la cual se usó posteriormente sin purificación para Preparación del Intermediario E8 El Intermediario E8 se preparó de acuerdo con Mahata et al Lett Preparación del Intermediario La se preparó de acuerdo con la Etapa 3 de Intermediario D5 de WO ?40 p Preparación de Ejemplos Ejemplo Preparación de I I j p Etapa Preparación de Una mezcla que contiene Intermediario B4 Intermediario El y carbonato de cesio en MeCN se agitó vigorosamente a ta bajo una atmósfera de Ar durante 16 La reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra in El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar como un sólido blanco calculado para Etapa Preparación de A una solución en dioxano se agregó ácido clorhídrico en dioxano 25 y la reacción se agitó a ta durante 5 La reacción cruda se concentró in vacuo para dar como un sólido blanco que se usó posteriormente sin purificación para Etapa Preparación de A una solución DMF de Intermediario DI y DIPEA se agregó COMU y la reacción se agitó a ta durante 3 La reacción se apagó con solución de ácido cítrico acuoso al y extrajo con se lavó posteriormente con se secó sobre se filtró y concentró para producir como una espuma anaranjada que se usó sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de TEA y viniltrifluoroborato de potasio en EtOH se agregó Frontier La reacción se salpicó con Argón durante 15 min y calentó hasta por 2 La reacción se adsorbió directamente en gel de sílice y purificó usando cromatografía en gel de sílice para dar como un aceite amarillo calculado para Etapa Preparación de A una solución de en DCE se agregó catalizador Zhan IB y la reacción se salpicó con Ar durante 15 La reacción se calentó hasta por se permitió enfriar hasta ta y se El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir como un aceite amarillo calculado para Etapa Preparación de Una solución de en EtOH se trató con al en La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y se agitó a ta durante 2 La reacción se filtró a través de la almohadilla se lavó con EtOAc y se concentró para dar como un sólido espumoso café que se usó posteriormente sin purificación para Etapa Preparación de A una solución de en DCM se agregó TFA y se agitó a ta durante 3 Unos 2 mL adicionales de TFA se agregaron y la reacción se agitó durante otras La reacción se concentró hasta un aceite café que se tomó en EtOAc La solución orgánica se lavó con Después de la separación de las se agregó acuoso con agitación hasta que la capa acuosa logra un pH Las capas se separaron de nuevo y el acuoso se extrajo con EtOAc dos Los orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico acuoso se secaron sobre se filtraron y concentraron para producir como un sólido espumoso café que se usó posteriormente sin purificación para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de Intermediario A10 DMAP y DIPEA en DMF se agregó HATU y la reacción se agitó a ta La reacción se diluyó con MeCN y purificó directamente por HPLC de fase inversa TFA y liofilizó para dar el Ejemplo 1 como una sal TFA HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J J J J J J 4 J 4 J J Ejemplo Preparación de Ejemplo 2 El Ejemplo 2 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A9 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 2 se aisló en aproximadamente de pureza como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J J J J 10 J J J J Ejemplo Preparación de El Ejemplo 3 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A3 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 3 se aisló en aproximadamente de pureza como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J J J J J J Ejemplo Preparación de II Ejemplo 4 El Ejemplo 4 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A4 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 4 se aisló en aproximadamente de pureza como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J J J J J J J J Ejemplo Preparación de Etapa Preparación de HATU y DIPEA se una mezcla de e Intermediario D5 en 12 mL de DMF bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se vació en agua y extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con agua y secaron y concentraron bajo presión El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar como un sólido blanco calculado para C37H54CIN4O7 Etapa Preparación de Pd se agregó a una mezcla desoxigenada de viniltrifluoroborato de potasio y trietilamina en 11 L de EtOH a temperatura La mezcla de reacción se calentó a bajo argón durante una Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se vació en agua y extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con agua y secaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de Una mezcla de y catalizador Zhan IB en 200 de DCE se desoxigenó bajo argón durante 25 La mezcla entonces se calentó a por 45 La mezcla de reacción se calentó a por 10 minutos se enfrió hasta temperatura y entonces se concentró bajo presión El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar como un sólido café calculado para Etapa Preparación de Se agregó paladio en carbono al en 102 a una solución de en 8 mL de etanol y de acetato de La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 100 minutos y se filtró entonces sobre lavado con acetato de El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar como una película sólida la cual se en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de TMSOTf se agregó gota a gota a una solución de en 10 mL de diclorometano bajo argón a temperatura Después de una se agregaron unos mL adicionales de Después de una hora la mezcla de reacción se concentró bajo presión La película resultante se tomó en 12 de tolueno y se concentró bajo presión Este proceso se repitió una segunda vez para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario A9 en mL de MeCN bajo Después de agitar durante 5 la mezcla de reacción se vació en agua y extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con agua y secaron y concentraron bajo presión El residuo resultante se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para proporcionar el Ejemplo 5 como un sólido amarillo sal de ácido después de HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J 56 J 6 J Ejemplo Preparación de Ejemplo6 El Ejemplo 6 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A10 por el Intermediario A9 en la Etapa El Ejemplo 6 se aisló como un sólido HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J 12 Hz 56 J 6 J J 10 Ejemplo Preparación de I I Ejemplo 7 Etapa Preparación de Se agregó carbamato a un matraz que contiene una mezcla de acetato de A esta solución entonces se agregó ácido metansulfónico La mezcla de reacción se permitió agitar durante 20 a entonces se diluyó con cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado La solución se permitió agitar hasta que la evolución de gas entonces se removieron los orgánicos y la capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno Los orgánicos combinados entonces se lavaron con secaron sobre y concentraron in El sólido blanco resultante 280 se usóen la reacción posterior sin purificación calculado para Etapa Preparación de mezcla Se combinó amina 1 con mezcla del Intermediario diastereomerico D6 DIPEA 600 y DMF HATU entonces se agregó a la mezcla de la cual se agitó a por 5 La mezcla de reacción entonces se diluyó con agua y se tomó en cloruro de metileno Los orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con cloruro de metileno Los orgánicos combinados entonces se lavaron con secaron sobre y concentraron in El residuo crudo entonces se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para dar como una mezcla diastereomérica para Etapa Preparación de se agregó a una mezcla desgasificada de viniltrifluoroborato de potasio y trietilamina en 2 mL de etanol a temperatura La mezcla de reacción se calentó a bajo N2 durante una Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se diluyó con tolueno concentró in vacuo hasta un volumen pequeño de y se volvió a diluir en tolueno La mezcla entonces se cargó directamente en una columna de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar como una mezcla diastereomérica la cual se llevó a la siguiente etapa sin concentrarse completamente hasta para Etapa Preparación de y La mezcla diastereomérica y catalizador Zhan IB se disolvieron en 80 mL de DCE y desgasificaron bajo N2 durante 25 La mezcla entonces se calentó hasta por 1 La reacción entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice de etilo en para proporcionar diastereómeros sencillos fracción de elución y fracción de elución como residuos café Fracción de elución calculado para Fracción de elución calculado para Etapa Preparación de Paladio en carbono 25 se agregó a una solución de en una mezcla de acetato de etilo y dioxano La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 30 min y se filtró entonces a través de un tapón de y se lavó con acetato de El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar como una película café la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de Intermediario se disolvió en 2 en dioxano y se calentó a por h por medio de reactor de La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo para dar como un residuo el cual se usó en la etapa posterior sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo Se agregaron HATU y DIPEA a una mezcla de y A10 en 1 mL de Después de agitar durante la noche a temperatura la mezcla de reacción se vació en se hizo ácida hasta pH 1 con HC1 acuoso y se extrajo tres veces con cloruro de metileno Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y concentraron bajo presión El residuo resultante se purificó por HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al seguido por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el Ejemplo 7 como una película sólida HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J 98 J 95 J J J 0 6 J J 93 82 68 62 16 15 J 14 Ejemplo Preparación de El Ejemplo 8 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo elución tardía por elución temprana en la Etapa El Ejemplo 7 se aisló como un sólido HPLC analítica Tiempo de calculado para Ejemplos 9 y Preparación de carboxamida y ii I ii I Ejemplo 9 Ejemplo 10 Etapa Preparación de A una solución del Intermediario D8 m y en MeCN se agregó HATU seguido por DIPEA a ta bajo una atmósfera de Después de 2 la mezcla de reacción se concentró in y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar amida mezcla como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de 612 TEA 918 y viniltrifluoroborato de potasio 918 en EtOH se agregó 61 La mezcla de reacción se desoxigenó con argón durante 10 min y se calentó hasta Después de 1 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar vinil quinoxalina mezcla como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de 485 en DCE se agregó catalizador Zhan IB 49 y la mezcla de reacción se desoxigenó durante 10 minutos con La mezcla de reacción entonces se calentó hasta Después de 30 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar macrociclo mezcla como un aceite amarillo calculado para Etapa Preparación de A una solución de 410 en etanol se agregó al en 43 41 a ta bajo una atmósfera de La atmósfera de la reacción se reemplazó con gas de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a Después de 30 la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite con lavados de acetato de etilo c 5 El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar macrociclo mezcla el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de 401 en DCM se agregó TMSOTf 401 a ta bajo una atmósfera de Después de se agregó TMSOTf Después de 1 se agregó TMSOTf Después de 2 la mezcla de reacción se agregó lentamente hasta una solución NaOH N acuosa hasta 3 La mezcla resultante se diluyó con solución acuoso 1N y se extrajo con DCM 5 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar ácido carboxilico mezcla como un sólido color el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación LC calculado para Etapa Preparación del Ejemplo 9 y Ejemplo A una solución de ácido 220 e Intermediario A10 330 en MeCN se agregó HATU 330 seguido por DIPEA a ta bajo una atmósfera de Después de 1 la mezcla de reacción se concentró ín y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se volvieron a purificar por cromatografía en gel de sílice de al para proporcionar la primera elución El Ejemplo 9 como un polvo blanco y la segunda elución del Ejemplo 10 como un polvo Primera elución del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J Segunda elución del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J J Ejemplos 11 y Preparación de y Ejemplo 11 Ejemplo 12 Preparación del Ejemplo 11 y Ejemplo A una solución de ácido 220 e Intermediario A9 330 en MeCN se agregó HATU 330 seguido por a ta bajo una atmósfera de Después de 1 la mezcla de reacción se concentró in y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de al Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se volvieron a purificar por cromatografía en gel de sílice de al para proporcionar la primera elución del Ejemplo 11 como un polvo blanco y la segunda elución del Ejemplo 12 como un polvo Primera elución del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de caled RMN d J J J J J J J Segunda elución del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de caled RMN d J Ejemplo Preparación de II Etapa Preparación de mezcla de diastereómero y A una solución de la mezcla del Intermediario D9 y DIO y BEP TCI se agregó DIPEA y la reacción se agitó a por 2 La reacción se apagó con solución NaHCC acuosa y extrajo con la fase orgánica se lavó con se secó sobre sulfato de magnesio y se El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al para proporcionar una mezcla de diastereómeros inseparable y calculado para Etapa Preparación de mezcla de diastereómero y A una solución de la mezcla de y TEA y viniltrifluoroborato de potasio en EtOH se agregó Strem La reacción se desoxigenó con N2 durante 10 min y se calentó hasta por 1 La reacción se apagó con solución NaHCO3 acuosa y se extrajo con se lavó posteriormente con se secó sobre sulfato de magnesio y se El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice para dar una mezcla de diastereómeros inseparable y calculado para Etapa 3 y Preparación de A una solución de la mezcla diastereomérica y en DCE se agregó catalizador Zhan IB y la reacción se desoxigenó durante 30 minutos con La reacción se calentó hasta por 45 se permitió enfriar hasta ta y se El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir producto de olefina macrocíclico calculado para que se tomó en EtOH y trató con 120 La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y se agitó a ta durante La reacción se filtró sobre se lavó con EtOAc y se concentró para dar como un aceite que se usó posteriormente sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de en DCM se agregó TFA y se agitó a ta durante 6 La reacción se diluyó con lavó con solución amortiguadora de pH 7 se secó sobre sulfato de y se concentró para dar como un residuo que se usó posteriormente sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de Intermediario A9 TBTU y DMAP en DCM se agregó DIPEA y la reacción se agitó a ta durante 16 La reacción se apagó con diluyó con lavó con NaHC03 se secó sobre sulfato de y se El material crudo se purificó por HPLC de fase inversa al TFA al y liofilizó para dar el Ejemplo 13 como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J 61 11 93 90 Ej emplo Preparación de I Etapa 3 Etapa 4 j p Etapa Preparación de A una solución de e Intermediario D2 en acetonitrilo se agregó HATU seguido por DIPEA a temperatura Después de 19 el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo La solución resultante se lavó con acuoso 1 M La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo 10 y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se El residuo crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar como aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de en EtOH se agregó viniltrifluoroborato de potasio y TEA secuencialmente y la mezcla resultante se calentó hasta Después de 1 se agregó viniltrifluoroborato de potasio adicional y se continuó agitando a Después de se agregó viniltrifluoroborato de potasio adicional y la reacción se agitó durante 10 minutos adicionales a La reacción se enfrió hasta temperatura diluyó con acetato de etilo y lavó con salmuera La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar como un residuo el cual se usó sin purificación en la siguiente calculado para Etapa Preparación de A una solución de en DCE desoxigenado se agregó catalizador Zhan IB y la reacción se desoxigenó durante otros 10 minutos con La reacción se calentó hasta Después de se agregó catalizador Zhan IB y la reacción se agitó durante otros 30 La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró hasta volumen de Esto se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice para proporcionar como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de en EtOH se agregó al en 12 bajo La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y la reacción se agitó a ta durante 16 La reacción se filtró sobre lavó con EtOH y se concentró para dar como un aceite caféque se usó posteriormente sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de en DCM se agregó TMSOTf y la reacción se agitó a ta durante 1 La reacción se concentró para proporcionar el cual se usó para la siguiente etapa sin para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de e Intermediario A10 en acetonitrilo se agregó HATU seguido por DIPEA a temperatura Después de 20 la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa Gemini 5u C18 TFA al y liofilizó para proporcionar el Ejemplo 14 como un sólido amarillo como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para C41H55F2N6O9S 1H RMN MHz d J J J J J J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo 15 Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de e Intermediario A9 en acetonitrilo se agregó HATU seguido por DIPEA a temperatura Después de 20 la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa 5u C18 al TFA al y liofilizó para proporcionar el Ejemplo 15 como un sólido amarillo como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo16 Etapa Preparación de A una solución del Intermediario D3 m y en se agregó DIPEA seguido por COMU a Después de 2 el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo La solución resultante se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo 10 y capa orgánica combinada se lavó con salmuera se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se El residuo crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para proporcionar 1 como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de en EtOH se agregaron viniltrifluoroborato de potasio y TEA La reacción se desoxigenó con Ar durante 12 min y se calentó hasta por 2 La reacción se enfrió hasta diluyó con acetato de etilo y lavó con salmuera La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para proporcionar el residuo El residuo crudo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para proporcionar como un aceite amarillo calculado para Etapa Preparación de A una solución de en DCE desoxigenado se agregó catalizador Zhan IB y la reacción se desoxigenó durante otros 10 minutos con La reacción se calentó hasta por 2 La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se El residuo resultante se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice para proporcionar como un aceite amarillo calculado para Etapa Preparación de A una solución de en EtOAc se agregó al en 100 bajo La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y la reacción se agitó a ta durante La reacción se filtró sobre lavó con EtOH y se concentró para dar como un aceite que se usó posteriormente sin purificación para Etapa Preparación de A una solución de en DCM se agregó TFA y la reacción se agitó a ta durante 4 El solvente se removió bajo presión reducida la reacción se diluyó con acetato de etilo La solución resultante se lavó con acuoso y se concentró para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de e Intermediario A10 en DCM se agregó DIPEA seguido por HATU m La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 La reacción se diluyó con EtOAc y lavó con NH4C1 acuoso y El material crudo se purificó por HPLC de fase inversa al TFA al y liofilizó para proporcionar el Ejemplo 16 como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J Ejemplo Preparación de B4 E3 Boc 0 I II Ejemplo 17 Etapas 1 y Preparación de Una mezcla del Intermediario B4 m Intermediario E3 y carbonato de cesio en MeCN se calentó a por 36 En un proceso DMF se usó como el Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de La fase orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y concentró para proporcionar la cual se usó posteriormente sin purificación adicional o después de purificación por El residuo se trató con 35 equiv de 4 N en dioxano a ta durante Durante la adición de dietil la sal de clorhidrato de se La sal se recolectó por filtración al vacío y se secó bajo presión reducida En un proceso la desprotección se condujo en la presencia de MSA en tBuOAc y calculado para Etapa Preparación de Una mezcla de Intermediario Dll HATU y DIPEA en DMF se agitó a ta durante la La mezcla se diluyó con 100 mL de agua y se extrajo con La fase orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y se La mezcla del producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice en para dar En un proceso e Intermediario Dll se mezclaron con EDC y HOBT en presencia de NMM en DMF para dar calculado para Etapa Preparación de Una solución de en DCE se desoxigenó con argón durante 40 Se agregó catalizador Zhan IB y la reacción se calentó en un baño de aceite a durante 40 El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice en para dar el calculado para Etapa Preparación de Una solución de en 50 mL de etanol se hidrogenó en 1 atm de gas de hidrógeno sobre 220 mg de al en peso durante La filtración a través de Celite y concentración bajo presión reducida da un residuo crudo de En un proceso se en gas de hidrógeno en presencia de para Etapa Preparación de Ester en 2 mL DCM se trató con 1 mL TFA y se agitó a ta durante 3 La mezcla de reacción se concentró y entonces se dividió entre agua y acetato de La fase orgánica se lavó con se secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró para dar calculado para Etapa Preparación del Ejemplo Una mezcla de ácido carboxilico Intermediario A10 HATU DMAP y DIPEA en se agitó a ta durante 40 La mezcla se diluyó con acuoso 2 N y se extrajo con diclorometano La fase orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y La mezcla del producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice en para dar el Ejemplo 17 HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J 52 J J J J J 10 J J Ejemplo Preparación de Y Ejemplo 18 Etapa Preparación de Intermediario B1 se disolvió en MeCN bajo Se agregaron Intermediario El y CS2CO3 y la mezcla resultante se agitó durante 8 h a Se agregaron Intermediario El y CS2CO3 adicionales y la mezcla de reacción se agitó unas 15 h La mezcla de reacción se filtró a través de Celite con EtOAc y se El residuo crudo resultante se disolvió en concentró en 12 g de gel de y purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta en para proporcionar como una espuma blanca calculado para Etapa Preparación de Quinoxalina sustituida 1 se disolvió en acetato de y CH2CI2 Se agregó gota a gota MeS03H durante 45 y la solución amarilla ligera se agitó a ta durante 50 Se agregó adicional en forma de gota a gota y la reacción se agitó unos 10 min La mezcla de reacción se transfirió a una mezcla agitada de EtOAc y NaHC03 acuoso saturado Las fases se y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar amina como un residuo incoloro calculado para Etapa Preparación de Amina e Intermediario Di se disolvieron en DMF Se agregó DIPEA seguido por HATU La reacción se agitó 110 min a ta y se diluyó con acuoso saturado y EtOAc Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera media saturada x 40 se secó sobre Na2S04 se filtró y concentró hasta un residuo La purificación por cromatografía en gel de sílice al en proporciona como un residuo incoloro calculado para Etapa Preparación de Una mezcla heterogénea agitada de y viniltrifluoroborato de potasio en EtOH se salpicó con Argón durante 15 Se agregó trietilamina y la mezcla se calentó hasta por 70 La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y salmuera media saturada Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre y se La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta hasta en proporciona como un residuo amarillo calculado para Etapa Preparación de se disolvió en DCE y la solución se salpicó con Ar durante 15 Se agregó catalizador Zhan IB como una solución en DCE y la solución resultante se agitó a bajo Ar durante 105 La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se adsorbió en gel de sílice La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona como un residuo amorfo calculado para Etapa Preparación de Olefina se disolvió en EtOAc y EtOH y el recipiente de reacción se purgó con al en 92 se agregó en una porción sencilla y el recipiente de reacción se purgó dos veces con La reacción se agitó a ta bajo 1 atm durante h y se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para proporcionar un residuo crudo de que se usó sin purificación adicional para Etapa Preparación de se disolvió en CH2CI2 bajo Se agregó gota a gota TMSOTf durante 30 La reacción se agitó min y se agregó una porción adicional de TMSOTf La reacción se agitó unos 100 min adicionales y se agregó una porción adicional de TMSOTf La reacción se agitó unos 105 min adicionales y se concentró in El residuo crudo resultante se disolvió en CH2CI2 y se agregó NaOH acuoso M La mezcla se agitó durante 5 min y se hizo ácida con acuoso 1 M Las fases se y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 x 20 La fase orgánica combinada se secó sobre MgSC y concentró para proporcionar como un sólido café calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A10 en MeCN se agregó DIPEA A la solución resultante se agregó HATU La reacción se agitó a ta durante 1 h y una porción adicional del Intermediario A10 se Después de unos 15 min la reacción se diluyó con EtOAc y acuoso 1 M Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo amorfo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 18 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J Ejemplo Preparación de Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A9 en MeCN se agregó DIPEA A la solución resultante se agregó HATU La reacción se agitó a ta durante 1 h y se agregaron una porción adicional del Intermediario A9 y HATU Después de unas h la reacción se diluyó con EtOAc acuoso y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 19 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para C38H51F2N6O9S RMN MHz CDC13 d J J J J J J Ejemplo Preparación de metanciclopropa i I I II Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A3 en MeCN se agregó DIPEA A la solución resultante se agregó La reacción se agitó a ta durante h y se agregó una porción adicional del Intermediario A3 Después de unos 45 min la reacción se diluyó con EtOAc y acuoso 1 M Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc x La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta hasta en proporciona un residuo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 20 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J Ejemplo Preparación de 0 Ejemplo 21 Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A4 en MeCN se agregó DIPEA A la solución resultante se agregó HATU 0 La reacción se agitó a ta durante 110 min y se agregaron porciones adicionales del Intermediario A4 y DIPEA Después de unos 40 min la reacción se diluyó con EtOAc acuoso al M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 21 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J J Ejemplo Preparación de i I II Ejemplo 22 Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A5 en MeCN se agregó DIPEA A la solución resultante se agregó HATU La reacción se agitó a ta durante 90 min y se diluyó con EtOAc HCI acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo crudo que se disolvió en CH2CI2 y adsorbió en 2 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 22 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de LC calculado para RMN d J J J J J Ejemplo Preparación de metanciclopropa j p Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A6 en MeCN se agregó A la solución resultante se agregó HATU La reacción se agitó a ta durante 75 min y una porción adicional del Intermediario A6 se Después de unos 75 min adicionales la reacción se diluyó con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo crudo que se disolvió en CH2CI2 y adsorbió en 2 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 23 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J 1 17 J 7 4 Hz 12 J 0 52 0 44 Ejemplo Preparación de Ejemplo 24 Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A7 en MeCN se agregó DIPEA A la solución resultante se agregó HATU La reacción se agitó a ta durante 75 min y una porción adicional del Intermediario A7 se Después de unos 30 min adicionales la reacción se diluyó con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo crudo que se disolvió en CH2CI2 y adsorbió en 2 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 24 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J Ejemplo Preparación de j p Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A8 en MeCN se agregó DIPEA A la solución resultante se agregó HATU La reacción se agitó a ta durante h y se diluyó con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo crudo que se disolvió en CH2CI2 y adsorbió en 2 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice hasta acetona en proporciona un residuo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 25 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J J J Ejemplo Preparación de I Ejemplo 26 Etapa Preparación de A una solución de preparada similarmente a del Ejemplo 18 sustituyendo el Intermediario B2 por el Intermediario B1 en la Etapa en dioxano se agregó 4 M en dioxano La reacción se agitó durante h a ta y entonces se concentró bajo presión reducida para dar como un sólido amorfo blanco que se usó sin purificación adicional en la siguiente calculado para Etapas 2 y Preparación de mezcla diastereomérica y Clorhidrato de amina se disolvió junto con mezcla del Intermediario D9 y DIO y DIPEA en DMF Se agregó HATU en una La reacción se agitó h a ta y se diluyó con acuoso saturado agua y EtOAc Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con una mezcla de agua y salmuera La fase orgánica se secó sobre Na2S04 se filtró y concentró hasta un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta en para proporcionar un residuo incoloro calculado para Una mezcla heterogénea agitada de este y viniltrifluoroborato de potasio en EtOH se salpicó con Argón durante varios Se agregó trietilamina y la mezcla se calentó hasta por 55 La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura se diluyó con EtOAc y lavó con agua Los orgánicos se secaron sobre Na2S04 se filtraron y concentraron para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta en para proporcionar mezcla diastereomérica y como un residuo amarillo calculado para Etapa Preparación de La mezcla diastereomérica y se disolvió en DCE y la solución se salpicó con Ar durante 15 Se agregó catalizador Zhan y la solución resultante se agitó a bajo Ar durante La mezcla de reacción entonces se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta en para proporcionar como un residuo amorfo calculado para Etapas 5 y Preparación de A una solución de 5 en se agregó al en 43 El recipiente de reacción se purgó dos veces con H2 y se agitó a ta bajo 1 atm H2 durante 1 La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para proporcionar un residuo crudo calculado para Este residuo entonces se disolvió en THF Se agregaron MeOH agua y y la mezcla se agitó a por La reacción se apagó gota a gota con acuoso 1N y se diluyó con y HC1 acuoso 1N Las fases se y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 La fase orgánica combinada se secó sobre se filtró y concentró para proporcionar como un residuo que se usó directamente en la Etapa calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A9 en MeCN se agregó DIPEA A la solución resultante se agregó HATU La reacción se agitó a ta durante 100 min y se agregó una porción adicional del Intermediario A9 Después de unos 30 min se agregaron Intermediario A9 HATU y DIPEA La reacción se agitó durante unos 50 min adicionales y se diluyó con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo amorfo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 26 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J Ejemplo Preparación de ioxadiazaciclononadecino j p Etapa Preparación de Clorhidrato de amina se trató con BEP Intermediario D5 EtOAc NMP y DIPEA entonces se calentó hasta Después de la mezcla de reacción se diluyó con La solución orgánica se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y entonces se secó sobre se filtró y concentró bajo presión El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta para proporcionar amida calculado para C36H52CIN4O7 encontrado 688 Etapa Preparación de Amida se trató con viniltrifluoroborato de potasio EtOH y TEA entonces se calentó hasta Después de 50 la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lavó con y Los orgánicos se secaron sobre se filtraron y concentraron bajo presión El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta para proporcionar vinil quinoxalina calculado para Etapas 3 y Preparación de Vinil quinoxalina 2 se suspendió en DCE y trató con catalizador Zhan IB Stre La suspensión se desoxigenó con burbujeo de N2 durante 17 entonces se calentó hasta reflujo durante 90 La mezcla de reacción se filtró entonces sobre Celite y se concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta para proporcionar el macrociclo deseado calculado para El producto macrocíclico de la etapa 3 se disolvió en EtOH y EtOAc y trató con Pd al en El hidrógeno de un globo se burbujeó a través de la suspensión durante 1 min y la mezcla se agitó bajo durante unos h La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el macrociclo deseado que se llevó sin purificación para C36H53N407 encontrado Etapa Preparación de El producto crudo de la etapa 4 se disolvió en DCM y trató con TMSOTf Después de agitar a ta durante 1 h 15 la mezcla de reacción se concentró bajo presión El residuo se volvió a disolver en DCM y agregó por pipeta a un embudo separador que contiene NaOH acuoso 1 La mezcla se agitó durante 1 entonces se hizo ácida hasta pH con acuoso al La capa acuosa se extrajo tres veces con DCM y los orgánicos combinados se secaron sobre se filtraron y concentraron bajo presión El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar ácido carboxílico calculado para Etapa Preparación del Ejemplo Se trataron ácido carboxílico e Intermediario A10 con TBTU DMAP DCM y DIPEA La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 entonces más amina A10 se agregó y la mezcla de reacción se calentó hasta Después de unas h la mezcla se concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por HPLC para proporcionar el Ejemplo 27 en aproximadamente de pureza como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN MHz d J J J J J Ejemplo Preparación de II j p Etapa Se trataron ácido carboxilico e Intermediario A9 con TBTU DMAP DCM y DIPEA La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 entonces se concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por HPLC para proporcionar el Ejemplo 28 en aproximadamente de pureza como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J J Ejemplo Preparación de 1 Boc HCI I j p Etapa Preparación de A una solución del Intermediario B5 e Intermediario El en MeCN se agregó carbonato de cesio a ta bajo una atmósfera de Después de 19 la mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar quinoxalina sustituida como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución en dioxano se agregó ácido clorhídrico 4 M en dioxano 1 y la reacción se agitó a Después de 15 la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar clorhidrato de amina como un sólido blanco el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de e Intermediario Di en MeCN se agregó HATU seguido por DIPEA a ta bajo y atmósfera de Después de la mezcla de reacción se concentró in y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar amida como un aceite calculado para C36H52CIN4O7 Etapa Preparación de A una solución de 98 TEA 150 y viniltrifluoroborato de potasio 150 en EtOH se agregó La mezcla de reacción se desoxigenó con argón durante 10 min y se calentó hasta Después de 40 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar vinil quinoxalina como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de 59 en DCE se agregó catalizador Zhan IB 6 y la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos con La mezcla de reacción entonces se calentó hasta Después de 1 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar macrociclo como un aceite amarillo calculado para Etapa Preparación de A una solución de macrociclo 47 en etanol se agregó en 5 5 a ta bajo una atmósfera de El recipiente de reacción se evacuó y volvió a llenar con 1 atm de gas de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a Después de 1 la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite con lavados de acetato de etilo 5 El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar macrociclo el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de 47 en DCM se agregó TMSOTf a ta bajo una atmósfera de Después de 25 la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se seco azeotrópicamente de tolueno 2 para proporcionar ácido carboxilico como un aceite el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de 49 e Intermediario A10 74 en MeCN se agregó HATU 74 seguido por DIPEA 250 a ta bajo una atmósfera de Después de 3 la mezcla de reacción se concentró in se purificó por HPLC preparatoria Gemini 5u C18 al modificador de ácido trifluoroacético al y se liofilizó para proporcionar el Ejemplo 29 como un polvo blanco de sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J 55 J J J Ejemplo Preparación de Etapa 1 Etapa 2 N Cl Boc Ejemplo 30 Etapa Preparación de Una mezcla del Intermediario B6 Intermediario El y carbonato de cesio en de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante la La mezcla de reacción se filtró sobre lavó con acetato de y el filtrado se concentró bajo presión El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar como una película calculado para Etapa Preparación de Una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano se agregó a una solución de en de dioxano a temperatura Después de treinta unos 4 equivalentes adicionales de se agregaron y mezcla se agitó durante la Unos 25 equivalentes adicionales de HC1 entonces se Después de treinta unos 19 equivalentes adicionales de HC1 se Después de una unos 29 equivalentes adicionales de HC1 se Después de treinta la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar de la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario DI en L de DMF bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se vació en agua y extrajo con acetato de etilo Los orgánicos combinados se lavaron con agua y secaron y concentraron bajo presión El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar como un sólido calculado para Etapa Preparación de se agregó a una mezcla desgasificada de viniltrifluoroborato de potasio y trietilamina en mL de etanol a temperatura La mezcla de reacción se calentó a bajo argón durante 45 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se vació en agua y extrajo con acetato de etilo Los orgánicos combinados se lavaron con agua y secaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de Una mezcla de y catalizador Zhan IB en 38 mL de DCE se desoxigenó bajo argón durante 25 La mezcla entonces se calentó a por 50 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se concentró bajo presión El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar como una película amarillo para Etapa Preparación de Paladio en carbono al en 22 se agregó a una solución de en 3 mL de La mezcla entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora y entonces se filtró sobre se lavó con acetato de El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar como una película sólida amarillo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de TMSOTf se agregó gota a gota a una solución de en mL de diclorometano bajo argón a temperatura Después de 45 la mezcla de reacción se concentró bajo presión La película resultante se tomó en 5 mL de tolueno y se concentró bajo presión Este proceso se repitió una segunda vez para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación para Etapa Preparación del Ejemplo HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario A10 en mL de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se vació en agua y extrajo con acetato de etilo Los orgánicos combinados se lavaron con agua y secaron y concentraron bajo presión El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en y HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético del Ejemplo 30 como un sólido amarillo después de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J 56 J J J J J 4 J Ejemplo Preparación de metanciclopropa II 3 Ejemplo 31 Etapa Preparación de Una muestra no purificada del Intermediario B3 se trató con el intermediario El MeCN y CS2CO3 Después de agitar a ta durante 17 la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al para proporcionar y se trató con al El hidrógeno de un globo se burbujeó a través de la suspensión durante 1 min y se continuó la hidrogenación durante unas h La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el macrociclo deseado que se llevó sin purificación para Etapa Preparación de El producto crudo se disolvió en THF y trató con LiOH M en 5 5 Después de agitar a ta durante 3 la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 20 La mezcla luego se vació en H2O y se hizo ácida hasta pH con al La capa acuosa se extrajo tres veces con Los orgánicos combinados se secaron sobre se filtraron y concentraron bajo presión El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta para proporcionar ácido carboxílico calculado para Etapa Preparación del Ejemplo Se trataron ácido carboxílico e Intermediario A10 con TBTU DMAP DCM y DIPEA La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 h entonces se concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por HPLC para proporcionar el Ejemplo 31 en aproximadamente de pureza como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para C41H55F2N6O9S RMN d J J J J J J J J J J J Ejemplo Preparación de I ii I Ejemplo 32 Etapa Preparación de A una solución del Intermediario B7 e Intermediario El en MeCN se agregó carbonato de cesio a ta bajo una atmósfera de Después de 24 la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo La mezcla resultante se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar quinoxalina como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de en dioxano se agregó ácido clorhídrico 4 M en dioxano 1 y la reacción se agitó a Después de 24 la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar clorhidrato de amina 2 como un sólido blanco el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de e Intermediario DI en MeCN se agregó HATU seguido por DIPEA a ta bajo y atmósfera de Después de 24 la mezcla de reacción se concentró in y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de 276 TEA 414 y viniltrifluoroborato de potasio 414 en EtOH se agregó La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 in y se calentó hasta Después de 1 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de 220 en DCE se agregó catalizador Zhan IB 22 y la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos con La mezcla de reacción entonces se calentó hasta Después de 45 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar como un aceite amarillo calculado para Etapa Preparación de A una solución de macrociclo 178 en etanol se agregó al en 19 18 a ta bajo una atmósfera de El recipiente de reacción se evacuó y volvió a llenar con gas de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a ta bajo 1 atm Después de la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite con lavados de acetato de etilo 5 El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapas 7 y Preparación del Ejemplo A una solución de 178 en DCM se agregó TFA a ta bajo una atmósfera de Después de 3 la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se seco azeotrópicamente de tolueno 2 para proporcionar el ácido carboxilico deseado como un aceite el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para A una solución de este ácido carboxilico 178 e Intermediario A10 392 en MeCN se agregó HATU 392 seguido por DIPEA 890 a ta bajo una atmósfera de Después de 30 la mezcla de reacción se concentró in y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al Las fracciones que contienen el producto deseado se se volvieron a purificar por HPLC preparatoria Gemini 5u al modificador de ácido trifluoroacético al y se liofilizaron para proporcionar la sal de TFA del Ejemplo 32 como un polvo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d 55 J J Ejemplo Preparación de metañeiclopropa I Y Ejemplo 33 Etapas 1 y Preparación de mezcla diastereomerica y Se disolvió quinoxalina junto con mezcla del Intermediario de diastereómero D12 y D13 en MeCN Se agregaron DIPEA y HATU y la reacción se agitó durante h a La reacción se diluyó entonces con EtOAc acuoso saturado y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica se secó sobre se filtró y concentró hasta un residuo crudo que se disolvió en CH2CI2 y adsorbió en gel de sílice La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona una espuma blanca calculado para Una mezcla heterogénea agitada de este y viniltrifluoroborato de potasio en EtOH se salpicó con Argón durante varios Se agregó trietilamina y la mezcla se calentó hasta por 1 La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc H20 y salmuera Las fases se y la fase acuosa se extrajo con EtOAc Los orgánicos se secaron sobre Na2S04 se filtraron y concentraron para proporcionar un residuo crudo que se disolvió en y adsorbió en gel de sílice La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en produciendo mezcla inseparable de y como un residuo amarillo calculado para Etapa Preparación de La mezcla diastereomérica y se disolvió en DCE y la solución se salpicó con Ar durante 10 Se agregó catalizador Zhan IB como una solución en DCE y la solución resultante se agitó a bajo Ar durante 105 La mezcla de reacción entonces se concentró en 5 g de gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta en para proporcionar macrociclo como un residuo amorfo calculado para Etapas 4 y Preparación de A una solución de 3 en se agregó al en 19 El recipiente de reacción se purgó dos veces con H2 y se agitó a ta bajo 1 atm de H2 durante La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para proporcionar un residuo Este residuo se disolvió en CH2CI2 y se agregó TMSOTf La mezcla se agitó a ta durante La reacción entonces se concentró in vacuo y disolvió en Se agregó NaOH acuoso M y la mezcla bifásica se agitó a ta durante 5 La mezcla entonces se hizo ácida con acuoso 1 M y se diluyó con CH2CI2 Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 x 20 La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar como un residuo crudo calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario A9 en MeCN se agregó DIPEA HATU se agregó a la solución y la reacción se agitó a ta durante 15 La reacción se diluyó entonces con EtOAc HC1 acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo Este residuo se disolvió en CH2CI2 y se concentró en 2 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo amorfo gue se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 33 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J Hz J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo 34 El Ejemplo 34 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A3 por el Intermediario A10 en la Etapa Se aisló el Ejemplo 34 en aproximadamente de HPLC analítica Tiempo de Ret calculado para C40H55F2N6O9S RMN d J J J J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo 35 El Ejemplo 35 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A8 por el Intermediario A10 en la Etapa Se aisló el Ejemplo 35 en aproximadamente de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J 56 J J J J Ejemplo Preparación de metanodiciclopropa ecino i I Ejemplo 36 Etapa Preparación de A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio en 2 se agregó hidruro de sodio 12 y se agitó a ta durante 2 Se agregó gota a gota macrociclo en THF La mezcla se calentó hasta y se agitó durante 16 Después de enfriamiento hasta la mezcla se diluyó con extrajo con se secó sobre y se concentró in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice al para dar como un calculado para Etapa Preparación de A una solución de en DCM se agregó TMSOTf y se agitó a ta durante 2 La reacción se pipeteó en NaOH 1 N agitado Después de 10 la mezcla se diluyó con DCM y se hizo ácida hasta pH 3 con acuoso Después de la extracción de la capa acuosa con los orgánicos combinados se secaron sobre anhidro y se concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice al para dar como un residuo que se usó sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de Intermediario A10 TBTU y DMAP en DCM se agregó DIPEA y la reacción se agitó a ta durante 16 Se agregaron Intermediario A10 TBTU DMAP y DIPEA adicional y la reacción se agitó a ta durante 4 La reacción se apagó con diluyó con lavó con NaHCO3 acuso se secó sobre MgSCh anhidro y se concentró in El material crudo se purificó por HPLC de fase inversa al TFA al y liofilizó para dar el Ejemplo 36 como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RN d J 10 J J J 4 Hz Ejemplo Preparación de j p Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de Intermediario A10 HATU y DMAP en DMF se agregó DIPEA y la reacción se agitó a ta durante 16 Se agregó Intermediario A10 HATU DMAP seguido por DIPEA adicional y la reacción se agitó a por 50 La reacción se apagó con diluyó con lavó con acuoso se secó sobre anhidro y se concentró in El material crudo se purificó por HPLC de fase inversa al TFA al y liofilizó para dar el Ejemplo 37 como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J Ejemplo Preparación de metilciclopropil carbamoil metanciclopropa dioxadiazaciclononadecino Ejemplo 38 Etapa Preparación de Amina se trató con BEP Intermediario D14 EtOAc NMP y DIPEA entonces se calentó hasta Después de 1 la mezcla de reacción se diluyó con La solución orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y entonces se secó sobre se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta para proporcionar amida calculado Etapa Preparación de Amida se trató con viniltrifluoroborato de potasio EtOH y TEA entonces se calentó hasta Después de 55 la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lavó con y Los orgánicos se secaron sobre se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta para proporcionar vinil quinoxalina calculado para Etapas 3 y Preparación de Vinil quinoxalina 2 se suspendió en DCE y trató con catalizador Zhan IB La suspensión se desgasificó con N2 burbujeante durante 28 entonces se calentó hasta reflujo durante 90 La mezcla de reacción se filtró entonces sobre Celite y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta para proporcionar el macrociclo deseado calculado para El macrociclo se disolvió en EtOH y EtOAc y trató con al en 95 El hidrógeno de un globo se burbujeó a través de la suspensión durante 1 min la reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante unas h Durante la la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró in vacuo para proporcionar el macrociclo deseado que se llevó sin purificación calculado para Etapa Preparación de no purificado de la etapa previa se disolvió en DCM y trató con TMSOTf Después de agitar a ta durante 1 h 15 la mezcla de reacción se concentró in El residuo se volvió a disolver en DCM y pipeteó en NaOH acuoso 1 La mezcla se agitó durante 1 entonces se hizo ácida hasta pH con acuoso al La capa acuosa se extrajo tres veces con DCM y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSOi se filtraron y concentraron in El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al hasta para proporcionar ácido carboxílico calculado para Etapa Preparación del Ejemplo Se trataron ácido carboxílico e Intermediario A10 con TBTU DMAP DCM y DIPEA La mezcla de reacción se agitó a ta durante 14 entonces se concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por HPLC para proporcionar el Ejemplo 38 en aproximadamente de pureza como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J J J J J J Ejemplo Preparación de Boc TFA Etapa Preparación de Se disolvió éter de quinoxalina en TFA La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 El TFA se removió in vacuo para dar la sal de TFA de como un polvo calculado para Etapa Preparación de La sal de TFA de se disolvió en A la solución se agregó una solución de TMSCHN2 2 3 a La solución se agitó durante 30 min para producir una suspensión que se filtró a través de un embudo de vidrio fritado para remover los El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al para producir metil éster como cristales calculado para Etapa Preparación de Intermediario D7 y metil éster se trataron con HATU y DIPEA en DMF a ta durante 4 La reacción se apagó con y extrajo con EtOAc mL tres Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Después de la eliminación del agente de secado por el solvente se removió in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para dar la amida deseada como aceite para Etapa Preparación de Amida trifluorovinilborato de potasio y se trataron con Et3N en EtOH bajo una atmósfera de nitrógeno y se puso a reflujo suavemente durante 30 La reacción se diluyó con PhMe y el solvente se removió in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para dar el vinil quinoxalina deseado como una espuma para Etapa Preparación de La vinil quinoxalina se trató con catalizador Zhan IB en DCE La mezcla se calentó a por 1 Se agregó catalizador Zhan IB adicional y la mezcla se calentó a por unos 30 El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para producir macrociclo como un aceite calculado para Etapa Preparación de El macrociclo se tomó en y trató con al en y MgO se agitó bajo una atmósfera de La mezcla se agitó a ta durante 1 La mezcla de reacción se filtró a través de Celite usando EtOAc El solvente se removió in vacuo para dar macrociclo como un aceite anaranjado calculado para Etapa Preparación de El macrociclo se trató con solución acuosa de LiOH acuoso 2 en mL a ta durante 8 por 2 h y luego por 3 La mezcla se enfrió hasta usando baño de A la mezcla se agregó salmuera El total se extrajo con CH2CI2 tres La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Después de la eliminación del agente de secado por el solvente se removió in vacuo para dar ácido carboxilico como un aceite calculado para Etapa Preparación del Ejemplo ácido carboxilico e Intermediario A10 se trataron con HATU y DIPEA en DMF a ta durante 5 La reacción se apagó con y extrajo con EtOAc mL tres La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Después de la eliminación del agente de secado por el solvente se removió in El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al 25 hasta en las fracciones que contienen producto deseado se concentraron in vacuo y el residuo se purificó además por cromatografía de columna de fluido súper crítico Chiralpak IC 10x250 MeOH al 15 para dar el Ejemplo 39 como un polvo HPLC analítica Tiempo de calculado para C43H61F2N6O9S RMN MHz d J J J J J J J J Ejemplo Preparación de metanciclopenta dioxadiazaciclononadecino Ejemplo 40 El Ejemplo 40 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A9 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 40 se aisló en aproximadamente de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J Ejemplo Preparación de carboxamida Ejemplo 41 El Ejemplo 41 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A8 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 41 se aisló en aproximadamente de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J Ejemplo 42 y Ejemplo Preparación de y I Ejemplo 42 Ejemplo 43 Etapa Preparación de A una solución de la mezcla del Intermediario D15 e Intermediario en MeCN se agregó HATU seguido por DIPEA a ta bajo una atmósfera de Después de 17 la mezcla de reacción se concentró in y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de al para proporcionar mezcla como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de mezcla 176 TEA 264 y viniltrifluoroborato de potasio 264 en EtOH se agregó La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min y calentó hasta Después de 25 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de al para proporcionar mezcla como un aceite calculado para Etapa Preparación de A una solución de mezcla diastereomérica 155 en DCE se agregó catalizador Zhan IB y la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos con La mezcla de reacción entonces se calentó hasta Después de 15 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de al para proporcionar mezcla como un aceite amarillo para Etapa Preparación de A una solución de mezcla diastereomérica 80 en etanol se agregó al en 9 8 a ta bajo una atmósfera de La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a Después de 45 la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite con lavados de acetato de etilo 1 El filtrado se concentró vacuo para proporcionar mezcla el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de mezcla diastereomérica 67 en DCM se agregó TMSOTf a ta bajo una atmósfera de Después de 3 la mezcla de reacción se agregó lentamente hasta una solución NaOH acuosa N hasta 1 La mezcla resultante se diluyó con solución de acuoso 1N y se extrajo con DCM 5 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar mezcla como un sólido color el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de Ejemplos 42 y A una solución de mezcla diastereo érica e Intermediario A10 178 en MeCN se agregó HATU 178 seguido por DIPEA a ta bajo una atmósfera de Después de 1 la mezcla de reacción se concentró in y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de al Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y volvieron a purificar por HPLC preparatoria Gemini 5u C18 al modificador de ácido trifluoroacético al y se liofilizaron para proporcionar el Ejemplo 42 y Ejemplo 43 como polvo blancos Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J Ejemplo Preparación de I I j p Etapa Preparación de HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de y una mezcla del Intermediario D6 en 12 mL de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para producir mezcla de diastereómeros como un sólido calculado para Etapa Preparación de Se agregó Pd m a una mezcla desoxigenada de viniltrifluoroborato de potasio y trietilamina en 9 mL de EtOH a temperatura La mezcla de reacción se calentó a bajo argón durante 75 Después de enfriamiento hasta 6 mL de tolueno se agregó y mezcla de reacción se concentró in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar mezcla de como una película LC calculado para Etapa Preparación de y Una mezcla diastereomérica y catalizador Zhan IB en 131 mL de DCE se desoxigenó bajo argón durante 25 La mezcla entonces se calentó a por 50 Unos 7 mg adicionales del catalizador Zhan IB se agregó y mezcla de reacción se calentó a por 10 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se concentró in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar diastereómeros sencillos componente de elución como una película amarillo ligero y componente de elución como un sólido amarillo Elución temprana calculado para Elución tardía calculado para Etapa Preparación de Se agregó paladio en carbono al en 48 a una solución de en 6 mL de La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y la reacción se agitó durante 90 La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y lavó con acetato de El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar como película sólida la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de TMSOTf se agregó gota a gota a una solución de en mL de diclorometano bajo argón a temperatura Después de una unos mL adicionales de TMSOTf se Después de una hora mL de TMSOTf se Después de 40 mL de TMSOTf se Después de una la mezcla de reacción se tomó en 10 mL de diclorometano y apagó por adición de 20 mL de acuoso 1N con Las capas se separaron y el acuoso se extrajo diclorometano x 30 Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y concentraron in vacuo para proporcionar como un sólido blanco el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario A10 en mL de MeCN bajo Después de agitar durante la unos 13 mg adicionales del Intermediario A10 se Después de una la mezcla de reacción se tomó en 15 mL de acetato de etilo y vació en 20 de acuoso Las capas se separaron y el acuoso se extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre y concentraron in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar el Ejemplo 44 como un sólido blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN MHz J 10 J 56 J J J J 4 Ejemplo Preparación de 18 Ejemplo 45 E1 Ejemplo 45 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo elución tardía por elución temprana 3 en la Etapa Ejemplo 45 se aisló como un sólido blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN J J 61 J J J 12 J Ejemplo 46 y Preparación de y Boc 1 O 0 Ejemplo46 Ejemplo 47 Etapa 1 Preparación de Una mezcla del Intermediario Bl Intermediario E3 y carbonato de cesio en 7 mL de DMF se agitó a bajo argón durante 36 La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y vació en 30 mL de agua y el acuoso se extrajo con acetato de etilo x 30 Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y concentraron in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar como un sólido calculado para Etapa Preparación de Se disolvió éter de quinoxalina en mL de acetato de y mL de diclorometano a temperatura Se agregó MeS03H gota a gota y mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 La mezcla de reacción se transfirió a una mezcla agitada de EtOAc y acuoso saturado Las fases se y la fase acuosa se extrajo con EtOAc x 20 La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró in vacuo para proporcionar amina como una película sólida amarilla calculado para Etapa Preparación de HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario Dll en 9 mL de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar como una película sólida calculado para Etapa Preparación de Una mezcla de y catalizador Zhan IB en 140 mL de DCE se desoxigenó con argón durante 18 La mezcla entonces se calentó a por 70 Unos 20 mg adicionales de catalizador Zhan IB se agregaron y la mezcla se agitó a por una Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se concentró in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar una mezcla inseparable de y aproximadamente de 233 como un sólido blanco Componente mayor calculado para Componente menor calculado para Etapa Preparación de mezcla de y Paladio en carbono al en 70 se agregó a una solución de la mezcla de y de la etapa previa en 9 mL de La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y se agitó durante 7 La reacción se filtró sobre lavó con El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar una mezcla de y 216 mg como un sólido blanco el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación Componente mayor calculado para Componente menor para Etapa Preparación de mezcla de y TMSOTf se agregó gota a gota a una solución de una mezcla de y de la etapa previa en mL de diclorometano bajo argón a Después de 1 unos mL adicionales de TMSOTf se Después de una hora mL de TMSOTf se Después de 2 mL de TMSOTf se Después de 1 unos mL adicionales de TMSOTf se Después de 45 la mezcla de reacción se tomó en 25 mL de diclorometano y apagó por adición de 30 mL de acuoso 1N con La capa acuosa se extrajo con diclorometano x 40 Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla inseparable de y 187 mg el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación Componente mayor calculado para Componente menor para Etapa Preparación del Ejemplo 46 y Ejemplo HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de y de la etapa previa e Intermediario A10 en mL de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se tomó en 30 mL de acetato de etilo y vació en 30 mL de HC1 acuoso La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre y concentraron in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en y HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético del Ejemplo 46 como un sólido amarillo ligero y la sal de ácido trifluoroacético de la mezcla de diastereómeros del Ejemplo 47 como un sólido amarillo Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J 12 J 4 Ejemplo 47 mezcla de HPLC analítica Tiempo de calculado para C39H52F3N6O9S RMN d J J J 55 J J 4 Ejemplo Preparación de II Ejemplo 48 Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido e Intermediario Al en MeCN se agregó DIPEA A la solución resultante se agregó HATU La reacción se agitó a ta durante 1 h y se diluyó con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc x 2 La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo crudo que se disolvió en CH2CI2 y adsorbió en 1 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 48 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J J J J J J 91 75 65 52 42 0 Ejemplo Preparación de Ejemplo 49 Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido m e Intermediario A10 en MeCN se agregó DIPEA Se agregó HATU a la solución y la reacción se agitó a ta durante Una porción adicional del Intermediario A10 entonces se La reacción se agitó unos 30 min adicionales y entonces se diluyó con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y concentró para proporcionar un residuo Este residuo se disolvió en CH2CI2 y adsorbió en 2 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo amorfo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo 49 como un sólido amorfo blanco HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J J Ejemplo Preparación de El Ejemplo 50 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario B8 por el Intermediario B4 en la Etapa El Ejemplo 50 se purificó por HPLC de fase inversa al al y liofilizó para proporcionar el sólido como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J Ejemplo Preparación de Ejemplo 51 El Ejemplo 51 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A3 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 51 se aisló en aproximadamente de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J 90 10 Ejemplo Preparación de Ejemplo 52 El Ejemplo 52 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A6 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 52 se aisló en aproximadamente de HPLC analítica Tiempo de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J Ejemplo Preparación de I Ejemplo 53 El Ejemplo 53 se preparó similarmente al Ejemplo 17 sustituyendo el Intermediario E4 por el Intermediario E3 en la Etapa 1 e Intermediario A9 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 53 se aisló como un sólido calculado para RMN d J J J J J J J Ejemplo Preparación de II Ejemplo 54 El Ejemplo 54 preparó similarmente al Ejemplo 53 reemplazando Intermediario A9 con el intermediario El Ejemplo 54 se aisló como un sólido calculado para RMN d J J Hz J J J J Hz J Hz J s J Ejemplo Preparación de i Ejemplo 55 El Intermediario se preparó por las siguientes Etapas 1 hasta 6 del Ejemplo sustituyendo el Intermediario E2 por el Intermediario El en la Etapa calculado para Etapa Preparación de Se suspendió quinoxalinol en DMF y trató con CS2CO3 y trifluorometansulfonato de trifluoroetilo La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 entonces se diluyó con La capa orgánica se lavó con y secó sobre se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar que se llevó sin purificación calculado para Etapa Preparación de Trifluoroetil éter mmol se trató con DCM y TMSOTf a Después de 1 la reacción se apagó por adición de NaOH 1M Después de agitar vigorosamente durante 5 la mezcla se vació en un embudo separador seguido por al La capa acuosa se extrajo 3x con Los orgánicos combinados se secaron sobre se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar que se llevó sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo El ácido carboxilico mmol se trató con el intermediario A10 TBTU DMAP DCM y DIPEA La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 entonces se concentró bajo presión reducida y purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 55 como una sal de TFA durante 3 calculado para RMN d J J J J J J J J J J J J J Ejemplo Preparación de El Ejemplo 56 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A9 por el Intermediario A3 en la Etapa El Ejemplo 56 se aisló HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN MHz d J J J J J Ejemplo Preparación de etanciclopropa II I Ejemplo 57 Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido y clorhidrato de amina en MeCN se agregó DIPEA Se agregó HATU a la solución y la reacción se agitó a ta durante 17 La reacción se diluyó entonces con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc x La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo Este residuo se disolvió en CH2CI2 y se concentró en g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo amorfo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo calculado para RMN d J J J J J J J J Ejemplo Preparación de carboxamida j p Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido y clorhidrato de amina en MeCN se agregó DIPEA HATU se agregó a la solución y la reacción se agitó a ta durante 17 La reacción se diluyó entonces con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc x La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo Este residuo se disolvió en CH2CI2 y se concentró en g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo amorfo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo calculado para RMN d J J J J J J Eje plo Preparación de I I j p Etapa Preparación de Una solución del Intermediario D16 en DMF se trató posteriormente con COMU DIPEA e Intermediario y se agitó durante la noche a La reacción se apagó con solución de ácido cítrico 1 M y extrajo con Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre MgSC anhidro y se concentraron in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice al para proporcionar calculado para Etapa Preparación de Una solución de en DCE se salpicó con argón durante 30 min antes de la adición del catalizador Zhan IB La reacción se calentó hasta por 45 y se agregó otra porción de catalizador Zhan Después de unos 30 min la reacción se enfrió hasta concentró in vacuo y purificó por cromatografía en gel de sílice al para producir calculado para Etapa Preparación de Una solución de se tomó en EtOH al se agregó y la atmósfera se reemplazó con Después de 1 se agregó catalizador Después de 4 EA y se agregó catalizador Después de unas 3 h la reacción se concentró in y el residuo se tomó en EtOH y trató con g de y la atmósfera se reemplazó con La reacción se agitó durante la y entonces se trabajó de nuevo como se describe previamente para producción de que se usó posteriormente sin purificación para Etapa Preparación de Una solución de en DCM se trató con TFA a Después de la reacción se concentró in El residuo se tomó en lavó con NaHCCu acuoso salmuera y entonces se secó sobre La concentración in vacuo produce que se usó posteriormente sin purificación para Etapa Preparación del Ejemplo Una solución de en DMF se trató posteriormente con HATU DIPEA DMAP e Intermediario A9 y se agitó durante 5 h a La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparatoria para producir la sal de TFA del Ejemplo 59 HPLC analítica Tiempo de para RMN d J J J J 6 Hz J J J J J s Ejemplo Preparación de dioxadiazaciclononadecino I I I I Ejemplo60 Etapa Preparación de A una solución del Intermediario B5 e Intermediario E3 en MeCN se agregó carbonato de cesio a ta bajo una atmósfera de Después de 24 la mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar quinoxalina sustituida calculado para Etapa Preparación de A una solución en acetato de se agregó una solución de ácido metansulfónico en diclorometano y la reacción se agitó a Después de 2 la mezcla de reacción se diluyó con solución de bicarbonato de sodio saturado y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo 20 Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar clorhidrato de amina la cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de e Intermediario Dll en MeCN se agregó HATU seguido por DIPEA a ta bajo y atmósfera de Después de 1 la mezcla de reacción se concentró in y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar amida calculado para C38H53F2 Etapa Preparación de A una solución de 264 en DCE se agregó catalizador Zhan IB y la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos con La mezcla de reacción entonces se calentó hasta Después de 1 la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta ta y se concentró in El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar macrociclo calculado para Etapa Preparación de A una solución de macrociclo 173 en etanol se agregó en a ta bajo una atmósfera de El recipiente de reacción se evacuó y volvió a llenar con 1 atm de gas de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a Después de 1 la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite con lavados de acetato de etilo 2 El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar macrociclo el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de 218 en DCM se agregó TMSOTf a ta bajo una atmósfera de Después de 2 la mezcla de reacción se transfirió a una solución de solución de NaOH N preenfriada hasta La mezcla resultante se hizo ácida con solución 1N hasta pH 2 y se extrajo con diclorometano 5 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar ácido carboxilico el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de 158 e Intermediario A9 237 en MeCN se agregó HATU 237 seguido por DIPEA 790 a ta bajo una atmósfera de Después de 3 la mezcla de reacción se concentró in se purificó por HPLC preparatoria Gemini 5u C18 al modificador de ácido trifluoroacético al y se liofilizó para proporcionar el Ejemplo 60 como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J J J J J J Ejemplo Preparación de I Ejemplo 61 El Ejemplo 61 se preparó similarmente al Ejemplo 59 sustituyendo el Intermediario A10 por el Intermediario A9 en la Etapa La sal de TFA del Ejemplo 61 se HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J 55 J 6 J J J J Ejemplo Preparación de metanciclopropa dioxadiazaciclononadecino Ejemplo 62 Etapa Preparación del Ejemplo HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario D16 en 10 de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar el Intermediario calculado para Etapa Preparación de Una mezcla de y catalizador Zhan IB en 75 mL de DCE se desoxigenó con argón durante 17 La mezcla entonces se calentó a reflujo durante 80 Unos 8 mg adicionales de catalizador Zhan IB se agregaron y la mezcla se agitó a reflujo durante veinte Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se concentró in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar el intermediario calculado para Etapa Preparación de mezcla de Paladio en carbono al en 60 se agregó a una solución de en 7 mL de La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y mezcla se agitó durante la La reacción se filtró sobre se lavó con El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el intermediario el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación para Etapa Preparación de TFA se agregó lentamente a una solución de en mL de Después de la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta casi El residuo resultante se tomó en 30 mL de acetato de se lavó con 20 mL de 20 mL de y se Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo x 20 Los orgánicos combinados se lavaron con 30 mL de se secaron sobre y concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para C33H43 Etapa Preparación del Ejemplo HATU y se agregaron a una mezcla de e Intermediario A9 en 6 mL de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se tomó en 30 mL de acetato de etilo y lavó con 20 mL de acuoso La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera al se secaron sobre Na2S04 y concentraron in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en y HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J 56 J J J J J 12 J 4 Ejemplo Preparación de I Ejemplo 63 Etapa Preparación de Clorhidrato de amina 2 se combinó con mezcla del intermediario D17 DIPEA y DMF HATU entonces se agregó a la mezcla de la cual se agitó a temperatura ambiente durante 18 La mezcla de reacción entonces se diluyó con agua y 1N y se tomó en cloruro de metileno Los orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno Los orgánicos combinados entonces se lavaron con secaron sobre y concentraron ín El residuo crudo entonces se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para dar como una mezcla calculado para Etapa Preparación de y Mezcla diastereomérica y catalizador Zhan IB se disolvieron en 140 mL de DCE anhidro y salpicó con Nå durante 30 La mezcla entonces se calentó hasta por 90 y una porción adicional de catalizador Zhan IB se agregó La reacción entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice de etilo al hasta en para proporcionar diastereómeros sencillos de elución y de elución Fracción de elución calculado para Fracción de elución calculado para Etapa Preparación de Paladio en carbono 155 se agregó a una solución de en un etanol La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hr y se filtró entonces a través de un tapón de y lavó con acetato de El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de Intermediario se disolvió en una mezcla de y se agitó a temperatura ambiente durante 3 La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo para dar el cual se usó en la etapa posterior sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de y A10 en 1 mL de D Después de agitar durante la noche a temperatura la mezcla de reacción se vació en se hizo ácida hasta pH 1 con acuoso y extrajo tres veces con cloruro de metileno Los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre y concentraron bajo presión El residuo resultante se purificó por HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para proporcionar el Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J J J J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo64 El Ejemplo 64 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo elución tardía por elución temprana en la Etapa El Ejemplo 64 entonces se HPLC analítica Tiempo de para RMN d J Ejemplo Preparación de Ejemplo 65 Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de 82 e Intermediario A10 123 en MeCN se agregó HATU 123 seguido por DIPEA 411 a ta bajo una atmósfera de Después de 20 la mezcla de reacción se concentró in se purificó por HPLC preparatoria Gemini 5u C18 al modificador de ácido trifluoroacético al y se liofilizó para proporcionar el Ejemplo 65 como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo 66 Etapa Preparación de y A una solución del Intermediario en CH2CI2 se agregó TMSOTf Después de agitar durante 2 la mezcla de reacción se vació en NaOH 1 N agitado La mezcla se transfirió a un embudo se hizo ácida hasta pH 3 con extrajo con secó sobre sulfato de y se El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al para proporcionar una mezcla de y para Etapa Preparación de y A una solución de y intermediario A9 TBTU y en DMF se agregó DIPEA y la reacción se agitó a ta durante 23 La reacción se apagó con diluyó con lavó con secó sobre sulfato de y se El material crudo se purificó por HPLC de fase inversa al TFA al y liofilizó para dar la sal de TFA de la mezcla del Intermediario y para Etapa Preparación del Ejemplo A y que se tomó en EtOH y se trató con 5 La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y se agitó a ta durante La reacción se filtró sobre lavó con EtOAc y se El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice al y liofilizó para dar el compuesto HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J Ejemplo Preparación de 18 22 Ejemplo 67 E1 Ejemplo 67 se preparó similarmente al Ejemplo 1 sustituyendo el Intermediario A8 por el Intermediario A10 en la Etapa La sal de TFA del Ejemplo 67 se HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J 54 J J J J J Ejemplo Preparación de II I Ejemplo 68 Etapa Preparación de y TMSOTf se agregó a una solución del Intermediario en 7 mL de diclorometano a temperatura Después de 1 unos mL adicionales de TMSOTf se Después de un total de tres la mezcla de reacción se concentró para proporcionar una mezcla de isómeros y el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de y HATU y DIPEA se agregaron a la mezcla de y de la etapa previa e Intermediario A9 en 4 mL de acetonitrilo y 2 mL de DMF bajo Después de una unos 100 mg adicionales del Intermediario A9 se Después de dos la mezcla de reacción se tomó en 30 mL de acetato de etilo y lavó con 20 L de acuoso La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera al se secaron sobre Na2S04 y concentraron in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en y HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para proporcionar las sales de ácido trifluoroacético de una mezcla de y calculado para Etapa Preparación del Ejemplo Paladio en carbono al en 2 se agregó a una solución de la mezcla de y de la etapa previa en 1 mL de La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y mezcla se agitó durante dos La reacción se filtró sobre se lavó con El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J 57 J J J Ejemplo Preparación de carboxamida j Ejemplo 69 Etapa Preparación de Quinoxalinol se suspendió en ACN y se trató con CS2CO3 y bromoetano La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 La reacción se filtró y el material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea para proporcionar para Etapa Preparación de El Intermediario mmol se trató con DCM y TMSOTf a Después de 1 la reacción se determinó completa por La reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar que se llevó sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo Se trató ácido carboxilico mmol con el intermediario A10 TBTU DMAP DCM y DIPEA La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 entonces se concentró bajo presión reducida y purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 69 como una sal de calculado para Ejemplo Preparación de carboxamida Ejemplo 70 Etapa Preparación de A una solución de D12 y HATU en DMF se agregó DIPEA y la reacción se agitó a Después de agitar durante 2 HATU adicional y DIPEA se agregó a la y la mezcla se agitó durante 14 La reacción se apagó con solución NaHC03 y extrajo con se lavó posteriormente con se secó sobre sulfato de magnesio y se El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al para proporcionar el intermediario calculado para Etapa Preparación de A una solución de TEA y viniltrifluoroborato de potasio en EtOH se agregó La reacción se desgasificó con N2 durante 10 in y calentó hasta por 1 La reacción se apagó con solución y extrajo con se lavó posteriormente con se secó sobre sulfato de magnesio y se El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice al para dar el intermediario calculado para Etapa 3 y Preparación de A una solución de en DCE se agregó catalizador Zhan IB y la reacción se desgasificó durante 30 minutos con La reacción se calentó hasta por 1 se permitió enfriar hasta ta y se El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto calculado para que se tomó en EtOH y EtOAc y trató con 350 La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y se agitó a ta durante La reacción se filtró sobre lavó con EtOAc y se concentró mg de intermediario que se usó posteriormente sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de en DCM se agregó TFA y se agitó a ta durante 2 La reacción se diluyó con lavó con se hizo básica hasta pH 7 con solución se secó sobre sulfato de y se concentró para dar un residuo del intermediario que se usó posteriormente sin purificación adicional para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de intermediario A9 TBTU y DMAP en DCM se agregó DIPEA y la reacción se agitó a ta durante 2 La reacción se apagó con diluyó con lavó con NaHC03 se secó sobre sulfato de y se El material crudo se purificó por HPLC de fase inversa al TFA al y liofilizó para dar el Ejemplo 70 como una sal de HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J Ejemplo Preparación de 2 7 8 24 3 y I de elución rápida de elución lenta D19 en MeCN se agregó HATU La solución resultante se agitó durante h a en cuyo tiempo se diluyó con EtOAc y acuoso N Las fases se y la fase orgánica se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona 474 mg de un aceite incoloro que se usó directamente en la siguiente Etapa Una suspensión del producto de la etapa 1 y viniltrif luoroborato de potasio en EtOH se salpicó con Ar durante varios minutos y Et3N se La mezcla resultante se calentó bajo Ar hasta por medio de baño de Después de agitar la mezcla de reacción se enfrió hasta y se diluyó con EtOAc y salmuera media saturada Las fases se y la fase orgánica se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo La purificación por cromatografía en gel de sílice proporciona un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente Etapa Una solución del producto de la Etapa 3 en se salpicó con Ar durante 10 El catalizador de metátesis Zhan IB entonces se agregó como una solución en DCE y la solución resultante se calentó hasta Después de agitar la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura se concentró en gel de sílice y purificó por cromatografía en gel de sílice al 10 hasta 15 hasta en para proporcionar 116 mg de un producto de elución rápida y 84 mg de un producto de elución Etapa de elución El producto de elución rápida de la Etapa 3 se disolvió en Se agregó al en 45 y el recipiente de reacción se purgó dos veces con 1 atm de La mezcla de reacción se agitó durante h bajo 1 atm de H2 y se filtró entonces a través de celite con EtOAc para proporcionar un residuo Este residuo se disolvió en CH2CI2 y se trató con TFA Después de agitar 2 la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se dividió entre EtOAc y al acuoso saturado Las fases se y la fase orgánica se lavó con salmuera se secó sobre y se filtró para proporcionar calculado para Etapa de elución El producto de elución lenta de la Etapa 3 se disolvió en EtOAc y EtOH al en 85 se y el recipiente de reacción se purgó dos veces con 1 atm de La mezcla de reacción se agitó durante 3 h bajo 1 atm de H2 y se filtró entonces a través de celite con EtOAc para proporcionar un residuo Este residuo se disolvió en CH2CI2 y se trató con TFA Después de agitar 2 la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado Las fases se y la fase orgánica se lavó con salmuera secó sobre y se filtró para proporcionar calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido y clorhidrato de amina A9 en MeCN se agregó DIPEA Se agregó HATU a la solución y la reacción se agitó a ta durante La reacción se diluyó entonces con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo Este residuo se disolvió en CH2CI2 y se concentró en 2 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo amorfo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo calculado para RMN d J J J J J J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo72 Etapa Preparación del Ejemplo A una suspensión de ácido y clorhidrato de amina en MeCN se agregó DIPEA Se agregó HATU a la solución y la reacción se agitó a ta durante La reacción se diluyó entonces con EtOAc acuoso M y salmuera Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró para proporcionar un residuo Este residuo se disolvió en CH2CI2 y se concentró en 2 g de gel de La purificación por cromatografía en gel de sílice al hasta en proporciona un residuo amorfo que se liofilizó de agua y MeCN para proporcionar el Ejemplo calculado para RMN d J J J J 99 J Ejemplo Preparación de Ejemplo 73 El Ejemplo 73 se preparó similarmente al Ejemplo 1 sustituyendo el Intermediario All por el Intermediario A10 en la Etapa La sal de TFA del Ejemplo 73 se HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J 10 J 4 J 4 J J 6 Ejemplo Preparación de Ejemplo 74 El Ejemplo 74 se preparó similarmente al Ejemplo 1 sustituyendo el Intermediario A12 por el Intermediario A10 en la Etapa La sal de del Ejemplo 74 se HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J 56 J J J 12 J J 4 J Ejemplo Preparación de El Ejemplo 75 se preparó similarmente al Ejemplo 1 sustituyendo el Intermediario A13 por el Intermediario A10 en la Etapa La sal de TFA del Ejemplo 75 se HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J Hz J 12 J J s Ejemplo Preparación de metanciclopropa I I I j p Etapa Preparación de HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario D17 en 16 mL de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar calculado para Etapa Preparación de y Una mezcla diastereomérica y catalizador Zhan IB en 157 mL de DCE se desoxigenó bajo argón durante 25 La mezcla entonces se calentó a reflujo durante 90 Unos 35 mg adicionales de catalizador Zhan IB se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se concentró in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar diastereómeros sencillos de elución como una película sólida blanca y de elución como una película sólida Elución temprana calculado para Elución tardía calculado para C35H47F2N40 Etapa Preparación de Paladio en carbono al en 51 se agregó a una solución de en 9 mL de La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y la reacción se agitó durante la La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y lavó con El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación de TFA se agregó lentamente a una solución de en de Después de 4 la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta casi El residuo resultante se tomó en 25 mL de acetato de lavó con 15 mL de 15 mL de y se Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo x 20 Los orgánicos combinados se lavaron con 30 mL de se secaron sobre y concentraron in vacuo para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para C31H41 Etapa Preparación del Ejemplo HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario A10 en mL de MeCN bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se tomó en 30 mL de acetato de etilo y lavó con 20 mL de acuoso Las capas se separaron y el acuoso se extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre MgS04 y concentraron in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en y HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético del Ejemplo 76 analítica Tiempo de calculado para RMN J J J 56 J J J 12 Ejemplo Preparación de metanciclopropa Ejemplo 77 El Ejemplo 77 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo elución tardía por elución temprana 2 en la Etapa El Ejemplo 76 entonces se HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN J J 55 J J J Ejemplo Preparación de etanciclopropa dioxadiazaciclononadecino II E6 Boc O I p rio 84 se preparó similarmente a Intermediario usando E6 en lugar de Etapa A una solución de en EtOH se agregó NaBH4 La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 Después de cuyo tiempo la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para dar el intermediario la cual se usó posteriormente sin purificación para C35H45F2N506 Etapas 6 y Preparación del Ejemplo A una solución de en DCM se agregó y la mezcla se agitó a por 3 Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar un residuo se usó posteriormente sin purificación A una suspensión de este residuo e Intermediario A10 en DCM se agregó TBTU y DIPEA a Después de la solución se purificó directamente por HPLC de fase inversa Gemini 5u C18 al TFA al y liofilizó para proporcionar la sal de TFA del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d Ejemplo Preparación de I II 1 1 Ejemplo 79 Etapa Preparación de Sulfonil quinoxalina E5 se suspendió en MeCN entonces se trató con el intermediario B1 y Después de 17 la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice al hasta para proporcionar éter calculado para Etapa Preparación de Carbamato de se disolvió en DCM y trató con mL en 5 20 La mezcla de reacción se agitó a ta durante entonces se concentró bajo presión reducida para proporcionar clorhidrato de amina el cual se llevó sin calculado para Etapa Preparación de Se combinaron clorhidrato de amina mmol e Intermediario D12 y trataron con BEP EtOAc NMP y DIPEA La mezcla de reacción se agitó a por 3 luego se enfriaron hasta Después de unas 15 h la mezcla de reacción se diluyó con La solución orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y entonces se secó sobre se filtró y concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice al hasta para proporcionar amida calculado para Etapa Preparación de Cloro quinoxalina se trató con viniltrifluoroborato de potasio aducto de diclorometano EtOH y trietilamina La mezcla agitada se calentó hasta reflujo durante 1 entonces se enfrió hasta TA y diluyó con La solución orgánica se lavó con acuoso saturado NaHCCd y entonces se secó sobre se filtró y concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice al hasta para proporcionar vinil quinoxalina calculado para Etapa Preparación de Vinil quinoxalina se trató con DCE y catalizador La mezcla agitada se desgasificó con N2 burbujeante durante 25 entonces se calentó hasta reflujo bajo una atmósfera de Después de la mezcla se enfrió hasta ta y se concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice al hasta para proporcionar macrociclo calculado para Etapa Preparación de Macrociclo se trató con EtOAc y al Gas de H2 se burbujeó a través de la solución durante 1 y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo una atmósfera de Después de 45 más al se De gas de H2 se burbujeó a través de la solución durante 1 min y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo una atmósfera de Después de otra 1 la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró bajo presión El material se llevó sin calculado para Etapa Preparación de El macrociclo mmol se trató con DCM y TFA La mezcla de reacción se agitó a ta durante 14 entonces se concentró bajo presión El residuo crudo se disolvió en EtOAc y la solución orgánica se lavó con acuoso saturado NaHCO3 y ácido cítrico 1 Salmuera se agregó después de el ácido cítrico se lavó para disolver la emulsión que se La capa orgánica se secó sobre se filtró y concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice al para proporcionar impuro que se llevo sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo ácido carboxilico mmol se trató con el intermediario A9 TBTU DMAP DCM y DIPEA La mezcla de reacción se agitó a ta durante 19 h entonces se concentró bajo presión El residuo crudo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 79 como una sal de TEA calculado para RMN d J J J J J J J J J J J J Ejemplo Preparación de luorometil metilciclopropil metanopirrolo 3 dioxadiazaciclononadecino II 803 Ejemplo 80 Etapa Preparación de Amina e Intermediario D18 se disolvieron en DIPEA se agregó seguido por HATU a temperatura Después de la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo crudo se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar diastereomérica favorecida calculado para Etapa Preparación de Una mezcla heterogénea agitada de y viniltrifluoroborato de potasi en EtOH se salpicó con Argói durante 15 Se agregó trietilamina y la mezcla se calentó hasta Después de 40 la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con tolueno La mezcla resultante se concentró y el residuo crudo se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar diastereomérica favorecida calculado para Etapa Preparación de m se disolvió en DCE y la solución se salpicó con Ar durante 15 Se agregó catalizador Zhan IB y la solución resultante se agitó a bajo Después de 45 la mezcla de reacción se enfrió hasta se concentró in vacuo y se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice de acetato de al para proporcionar diastereomérica favorecida calculado para Etapa Preparación de Se disolvió olefina en etanol y el recipiente de reacción se purgó con al en 25 se agregó en una porción sencilla y el recipiente de reacción se purgó tres veces con La reacción se agitó a ta bajo 1 atm de durante 2 h y se diluyó con acetato de etilo La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para proporcionar un residuo crudo de relación diastereomérica favorecida que se usó sin purificación adicional calculado para Etapa Preparación de A una solución de 240 en DCM se agregó TFA a Después de 7 la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se extrajo con solución de hidróxido de sodio acuoso 1N La capa acuosa luego lentamente se hizo ácida hasta con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo 50 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in El residuo se secó azeotrópicamente con tolueno 5 para proporcionar relación diastereomérica favorecida que se usó sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de 219 e Intermediario A10 438 en MeCN se agregó HATU 438 seguido por DIPEA a ta bajo una atmósfera de Después de 15 la mezcla de reacción se concentró in vacuo se purificó por HPLC preparatoria Gemini 5u O al modificador de ácido trifluoroacético al y se liofilizó para proporcionar el Ejemplo 80 relación diastereomérica favorecida como una sal de TFA de sólido amarillo HPLC analítica Tiempo de calculado para R N diastereómero menor denotado por d J J J J J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo 81 El Ejemplo 81 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A10 por el Intermediario A9 en la Etapa El Ejemplo 81 se HPLC analítica Tiempo de calculado para 1H RMN d J J J 56 J J J J J Hz J 4 E j emplo Preparación de carboxamida Boc Ejemplo 82 El Intermediario se preparó en una manera similar al intermediario sustituyendo el Intermediario E3 con E4 en la Etapa calculado para El Ejemplo 82 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario por el Intermediario en la Etapa El Ejemplo 82 se calculado para RMN d J J J J J J Ejemplo Preparación de I Ejemplo 83 Etapa Preparación de HATU se agregó lentamente a una solución de ácido en 10 mL de Entonces se agregó una mezcla de y DIPEA en 12 de Después de agitar durante la la mezcla de reacción se vació en 175 de agua y extrajo con acetato de etilo x 100 Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera al se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión El sólido resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice de etilo al en para proporcionar el intermediario el producto de elución calculado para Etapa Preparación de Una solución de en 2 mL DMF se trató con POCI3 y calentó a por Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se diluyó con 25 mL de EtOAc y se agregó lentamente hasta 20 mL de agua con agitación Las capas se separaron y el acuoso se extrajo con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron posteriormente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar el intermediario calculado para Etapa Preparación de CS2CO3 se agregó a una mezcla del Intermediario e Intermediario B4 en 12 L de DMF a temperatura La mezcla de reacción se calentó a durante la Después de enfriar hasta temperatura la mezcla se vació en 50 mL de agua y extrajo con acetato de etilo x 40 Los orgánicos combinados se lavaron con 90 mL de salmuera al se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión El sólido resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice de etilo al en para dar para Etapa Preparación de El éter de quinoxalina se disolvió en mL de acetato de y mL de diclorometano a temperatura Se agregó MeS03H gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 La mezcla de reacción se transfirió a una mezcla agitada de EtOAc y NaHCC acuoso saturado Las fases se y la fase acuosa se extrajo con EtOAc x 20 La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró in vacuo para proporcionar amina calculado para Etapa Preparación de HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario Dll en 7 mL de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar calculado para Etapa Preparación de Una mezcla de y catalizador Zhan IB en 60 mL de DCE se desoxigenó con argón durante 15 La mezcla entonces se calentó a reflujo durante 90 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se concentró in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar calculado para Etapa Preparación de Paladio en carbono al en 40 se agregó a una solución de 6 en 9 mL de La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y la reacción se agitó durante la La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y lavó con El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un el cual se purificó por medio de cromatografía de columan en gel de sílice de etilo al en para proporcionar calculado para Etapa Preparación de TFA se agregó lentamente a una solución de en mL de Después de 4 la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta casi El residuo resultante se tomó en 10 mL de acetato de se lavó con 8 mL de 8 mL de NaHC03 y se Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo x 10 Los orgánicos combinados se lavaron con 10 mL de se secaron sobre y concentraron in vacuo para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario A10 en 4 mL de acetónitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se tomó en 20 de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de acuoso La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera al se secaron sobre y concentraron in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en y HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J 61 J J J 94 62 18 64 Ejemplo Preparación de 18 3 4 10 18 22 Ejemplo 78 Ejemplo 84 Etapa Preparación del Ejemplo El Ejemplo crudo 78 se volvió a disolver en ACN y se trató con DDQ Después de 10 la solución se purificó directamente por HPLC de fase inversa Gemini 5u C18 al al y liofilizó para proporcionar la sal de TFA del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN RMN d Ejemplo Preparación de Ejemplo 85 El Ejemplo 85 se preparó similarmente al Ejemplo al usar intermediario E7 en lugar de en la Etapa HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d Ejemplo Preparación de ti Ejemplo 86 Etapa Preparación de A una solución de E8 y B1 en MeCN se agrega CS2CO3 Después de agitar a ta durante 60 la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al para proporcionar el producto calculado para C23H3OC1FN305 Etapa Preparación de A una solución de en CH2CI2 se agrega 4 M en y se permite agitar durante 3 La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo que se usó posteriormente sin purificación calculado para C18H23C12FN3O3 Etapa Preparación de A una solución de D12 y BEP en EtOAc y NMP se agregó DIPEA y la reacción se agitó a durante la La reacción se apagó con solución y se extrajo con se lavó posteriormente con se secó sobre sulfato de magnesio y se El producto crudo se purificó por gel de sílice para proporcionar calculado para Etapa Preparación de A una solución de TEA y viniltrifluoroborato de potasio en EtOH se agregó La reacción se desgasificó con N2 durante 10 y calentó hasta por 1 La reacción se apagó con solución NaHCO3 y se extrajo con se lavó posteriormente con se secó sobre sulfato de magnesio y se El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice al para dar calculado para Etapa 5 y Preparación de A una solución de 4 en DCE se agregó catalizador Zhan IB y la reacción se desgasificó durante 25 minutos con La reacción se calentó hasta por 1 se permitió enfriar hasta ta y se El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice al para dar el producto de olefina calculado para que se tomó en EtOH y EtOAc y trató con 55 La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y se agitó a ta durante La reacción se filtró sobre lavó con EtOAc y se concentró para dar que se usó posteriormente sin purificación calculado para Etapa Preparación de A una solución de en DCM se agregó TFA y se agitó a ta durante 18 La reacción se diluyó con se lavó con se hizo básica hasta pH 7 con solución NaHCO3 se lavó con solución de ácido cítrico se secó sobre sulfato de y se concentró para dar un residuo de que se usó posteriormente sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo A una solución de intermediario A10 TBTU y DMAP en DMF se agregó DIPEA y la reacción se agitó a ta durante 3 El intermediario adicional A10 TBTU DMAP y DIPEA se agregó y la reacción se agitó a ta durante 16 El material crudo se purificó por HPLC de fase inversa al TFA al y liofilizó para dar el Ejemplo 86 como una sal de HPLC analítico Tiempo de para RMN d J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo 87 Etapas 1 y Preparación del Ejemplo A una solución del Ejemplo 84 en EtOAc se agregó al en 30 El recipiente de reacción se purgó dos veces con y se agitó a ta bajo 1 atm de H2 durante Después de cuyo tiempo la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se La reacción reduce el anillo de El material crudo se volvió a disolver en ACN y se trató con DDQ Después de la solución se purificó directamente por HPLC de fase inversa 5u C18 al TFA al y liofilizó para proporcionar la sal de TFA del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d Ejemplo Preparación de carboxamida B1 II I I II Ejemplo 88 Etapa Preparación de HATU 12 se agregó lentamente a una solución de ácido en 14 mL de Entonces se agregó una mezcla de 10 y DIPEA 12 en 20 mL de Después de agitar durante la la mezcla de reacción se vació en 30 mL de acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo x 40 Los orgánicos combinados se secaron sobre y concentraron bajo presión El sólido resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice de etilo al en para proporcionar el intermediario como el producto de elución RMN d Etapa Preparación de Una solución del Intermediario en 2 mL se trató con POCI3 y se clanetó a por 3 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de EtOAc y se agregó lentamente a 15 mL de agua con agitación Las capas se separaron y el acuoso se extrajo con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron posteriormente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el intermediario d J J J 2 J Etapa Preparación de CS2CO3 se agregó a una mezcla del Intermediario e Intermediario B1 en 9 mL de DMF a temperatura La mezcla de reacción se calentó a durante la Después de enfriar hasta temperatura la mezcla se vació en 40 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo x 30 Los orgánicos combinados se lavaron con 75 mL de salmuera al se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión El sólido resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice de etilo al en para dar calculado para Etapa Preparación de El éter de quinoxalina se disolvió en mL de acetato de y de diclorometano a temperatura Se agregó MeS03H gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 La mezcla de reacción se transfirió a una mezcla agitada de EtOAc y acuoso saturado Las fases se y la fase acuosa se extrajo con EtOAc x 20 La fase orgánica combinada se secó sobre y concentró in vacuo para proporcionar la amina como un sólido amarillo film calculado para Etapa Preparación de HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario Dll en 10 L de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar para Etapa Preparación de Una mezcla de y catalizador Zhan IB en 100 mL de DCE se desoxigenó con argón durante 15 La mezcla entonces se calentó a reflujo durante 110 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se concentró in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en para proporcionar calculado para Etapa Preparación de mezcla de Se agregó rodio en alúmina al en 31 a una solución de en 9 mL de La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y la mezcla se agitó durante la La reacción se filtró sobre se lavó con El análisis incida alrededor de de material de partida Una solución del residuo en 8 de etanol se volvió a someter condiciones de hidrogenación utilizando 25 g de Rodio en alúmina al en durante la La reacción se filtró sobre se lavó con El filtrado se concentró ín vacuo para proporcionarse como el cual se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice de etilo al en para proporcionar calculado para Etapa Preparación de TFA se agregó lentamente a una solución de en 2 mL de Después de 3 la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta casi El residuo resultante se tomó en 10 de acetato de se lavó con 8 mL de 8 mL de NaHCCh y se Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo x 10 Los orgánicos combinados se lavaron con 10 mL de se secaron sobre y concentraron in vacuo para proporcionar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación calculado para Etapa Preparación del Ejemplo HATU y DIPEA se agregaron a una mezcla de e Intermediario A10 en mL de acetonitrilo bajo Después de agitar durante la la mezcla de reacción se tomó en 15 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de acuoso La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera al se secaron sobre y concentraron in El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice de etilo al en y HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético del Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J 56 J J J 12 J 4 Ejemplo Preparación de 18 dioxadiazaciclononadecino Ejemplo 89 Etapa Preparación de en L DCM se trató con TFA y se agitó a ta durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con 5 de DCM y luego se trató con agua y bicarbonato de sodio saturado hasta pH Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó una vez más con entonces se secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró para dar calculado para Etapa Preparación del Ejemplo Una mezcla de de la etapa 1 Intermediario A10 HATU y DIPEA en se agitó a ta durante la La mezcla se diluyó con 2 N y extrajo con La fase orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y La mezcla del producto crudo se purificó por HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al para dar el Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J 52 J 10 J 12 J J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo 90 La purificación adicional de una sintesis del compuesto 17 por HPLC prep de fase inversa al en con solución amortiguadora de ácido trifluoroacético al permitió el aislamiento del Ejemplo 93 como un producto lateral HPLC analítica Tiempo de calculado para C40H54F3N6O9S 4 encontrado RMN 400 d 93 J 1 J 4 J 136 J 8 52 J 8 J 44 J J 4 J J 05 90 66 Ejemplo Preparación de El Ejemplo 91 se preparó similarmente al Ejemplo 1 sustituyendo el Intermediario Al por el Intermediario A10 en la Etapa La sal de TFA del Ejemplo 91 se HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J J J J J Ejemplo Preparación de metanciclopropa Ejemplo92 El Ejemplo 92 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario Al por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 92 se aisló HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J J J Ejemplo Preparación de metanciclopropa II Ejemplo93 El Ejemplo 93 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A4 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 93 se aisló HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J J J Ejemplo Preparación de Ejemplo94 E1 Ejemplo 94 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario A9 por el Intermediario A10 en la Etapa El Ejemplo 94 se aisló HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d J J 12 JHF 52 J 8 Hz J Hz J J Ej emplo Preparación de Ejemplo 95 El Intermediario se preparó en una manera similar al intermediario sustituyendo E6 por el Intermediario E3 en la Etapa calculado para C27H33F2N4O5 El Ejemplo 95 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario por el Intermediario en la Etapa 1 y sustituyendo el Intermediario por el Intermediario A9 en la Etapa El Ejemplo 95 se HPLC analítica Tiempo de calculado para R N d J J J J J Ejemplo Preparación de metanciclopropa 5 ciclopenta 2 Ejemplo 96 El Ejemplo 96 se preparó de manera similar al Ejemplo sustituyendo el Intermediario por el Intermediario en la Etapa El Intermediario se preparó en una manera similar al intermediario del Ejemplo sustituyendo E9 por E3 y B1 por B4 en la Etapa y sustituyendo el Intermediario D16 por el Intermediario Dll en la Etapa El Ejemplo 96 se HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d Ej emplo Preparación de metilciclopropil sulf onEtapa 1 bamoil Etapa 2 4 2 7 22 23 Ejemplo 97 El Intermediario se preparó en una manera similar al intermediario sustituyendo E2 por E5 en la Etapa calculado para Etapa Preparación de La olefina macrocielica m se disolvió en 114 mL etanol y 114 de acetato de Después de desgasificar con g de al tipo Degussa se agregó y la mezcla se hidrogenó durante 4 horas a 1 La filtración a través de y cromatografía en gel de sílice de etilo al en gradiente de proporciona el intermediario calculado para Etapa Preparación de Una solución enfriada con hielo de macrociclo fenol y trietilamina en 3 mL DCM se trató con solución anhídrida 1 M en cloruro de metileno gota a Después de agitar durante 2 la reacción se apagó con agua y extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con agua y secó sobre filtró y se La cromatografía en gel de sílice usando un acetato de etilo al en gradiente de hexanos da como el primer pico de elución calculado para Etapa Preparación de Se desgasifica una mezcla de triflato macrociclo tetraquis cianuro de en mL durante 10 La reacción se calentó a por 1 Unos 60 mg adicionales de tetraquis y 120 mg de cinauro de Zinc se agregaron y se continuó calentando durante 30 La reacción se apagó con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de La fase orgánica se se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al en hexanos para dar el intermediario calculado para Etapa Preparación de Una solución de en lmL de DCM se trató con mL de TFA y se agitó durante la Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de La fase orgánica se se secó sobre sulfato de sodio filtró y se El producto crudo se purificó por cromatograf en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al en hexanos para dar el intermediario como un sólido calculado para 604 Etapa Preparación del Ejemplo Una mezcla de 5 HATU en mL DMF se agitó 5 luego se agregaron A10 y DIPEA Después de 45 min a la reacción estuvo incompleta Se agregan otros 20 de y se agitan durante 2 Se agregó 2 mL de 1 y la mezcla se extrajo con El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al en Las fracciones del combinadas contienen algo de DMF Se agregó la cual genera un precipitado El filtrado se extrajo con acetato de y los extractos se combinaron con el La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio concentró y secó bajo presión reducida para dar el Ejemplo HPLC analítica Tiempo de calculado para RMN d 6 Los siguientes compuestos pueden hacerse con los metodos sintéticos de esta o por medios generalmente bien conocidos en el campo I II i I II I I II II II I I I I i 0 0 I en donde V es una estructura de la y en donde E y G son como se define Actividad Biológica Expresión y Purificación del Genotipo y 3 de Proteasas NS3 Generación de Plásmidos de expresión de la Proteasa NS3 La secuencia de codificación del genotipo Ib del dominio de proteasa HCV NS3 se amplificó por PCR a partir de un plásmico que codifica el replicón El cebador por PCR en se diseñó para codificar una etiqueta de hexahistidina K3 en el e insertar un sitio de escisión de proteasa recombinante en la estructura del virus de Grabado del Tabaco dentro de la secuencia de codificación El fragmento resultante de ADN se clonó dentro del vector de expresión de proteínas pET28 lo que produce el Las secuencias de codificación para el dominio del genotipo de proteasa 3 HCV se amplificaron por usando un kit Titán de un tubo y se extrajo el ARN de suero humano positivo al HCV usando un Kit de Virus QIAmp UltraSens Los cebadores en de PCR se diseñaron para codificar las etiquetas de hexahistidina en el e insertar los sitios de escisión de proteasa en la estructura rTEV dentro de las secuencias de codificación de proteasa Los fragmentos resultantes de ADN se clonaron dentro de pET28 lo que produjo los vectores de expresión y Expresión de proteina de proteasa NS3 Se transformaron las bacterias BL21AI con vectores de expresión del genotipo Ib o 3 de NS3 y se usaron para inocular un recipiente de fermentación de 20 L BBI System que contiene 18 L de medio fresco 2YT complementado con 50 de Cuando las densidades celulares alcanzaron un OÜ6oo de la temperatura de los cultivos se redujo desde 37 hasta 28 y se inició inmediatamente la inducción por la adición de concentraciones finales de 30 mM de 14 y 1 de Isopropil tiogalactosido Las células se cosecharon por centrifugación cuatro horas después de la inducción y se almacenaron como peletizados congelados a antes de la purificación de la proteina Purificación de NS3 Proteasas Purificación del genotipo de Ib NS3 Proteasa Se deshielaron y voliveron a suspender los peletizados celulares a 10 de células en solución amortiguadora de lisis que contiene 50 mM tris pH 300 mM y 2 mM Luego se sonicaron las suspensiones se filtraron a través de una tela para y se pasaron tres veces a través de un microfluidizador a Los sados resultantes se centrifugaron a 15500 rpm por 45 minutos y los sobrenadantes se cargaron sobre una columna HisTrap HP con cinco volúmenes de solución amortiguadora Ni A mM tris pH 300 mM 2 mM 50 mM Se eluyeron las proteínas con un gradiente de solución amortiguadora Ni A más 500 mM de y se recolectaron y acumularon las El acumulado de HisTrap se diluyó con solución amortiguadora mM tris pH 2 mM ditiotreitol y se cargó en una columna HiTrap equilibrada con solución amortiguadora La NS3 proteasa se eluyó con un gradiente de solución amortiguadora amortiguadora más 1 M Los acumulados concentrados de las fracciones de SP que contienen NS3 se formaron en se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a Purificación del genotipo 3 de NS3 Proteasa Se homogeneizaron peletizados bacterianos recolectados de la expresión del genotipo 3 HCV de NS3 proteasa en solución amortiguadora de lisis mM pH solución amortiguadora que contiene 150 mM NaCl y 1 mM de fluoruro de fenilmetanosulfonilo y se pasó a través de un microfluidizador a Los lisados de células homogeniezadas se centrifugaron a c g por 30 minutos a 4o Los peletizados resultantes P1 se lavaron con solución amortiguadora de lavado I mM pH que contiene seguido por centrifugación a g por 30 minutos a 4o Los peletizados resultantes P2 se lavaron con Solución amortiguadora de lavado II M solución amortiguadora pH que contiene 2 M NaCl y 2 M seguido por centrifugación a g por minutos a Los peletizados P3 resultantes se volvieron a suspender en Solución amortiguadora de solubilización de 25 mM pH que contiene 150 mM NaCl y urea8 y se incubaron a C por una Las proteínas solubilizadas se pasaron a través de un filtro de Se midieron las concentraciones de proteínas y se ajustaron las soluciones a 40 mM se incubaron por 30 minutos a C y luego se diluyeron rápidamente dentro de la Solución amortiguadora de repliegue mM pH M M 10 mM mientras se Las soluciones de proteínas se incubaron a C durante la noche para permitir el Las proteasas replegadas se centrifugaron a g por 10 minutos para retirar los precipitados Las concentraciones finales de proteínas luego se midieron y se formaron alícuotas de las NS3 se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a Determinación Ki para los genotipos Ib y 3a de NS3 El dominio purificado de NS3 proteasa del virus del genotipo Ib y 3a se generaron como El sustrato de depsipéptido fluorogénico apagado internamente y un péptido sintético que contiene los residuos del núcleo hidrofóbico del cofactor de proteína NS4A péptido se obtuvieron de Otros productos químicos y bioquímicos fueron de grado reactivo o mejores y se adquirieron de proveedores Las reacciones se corrieron a temperatura ambiente en solución amortiguadora que consiste de 50 mM Tritón 10 mM y Las soluciones finales de ensayo contenían 50 pM del genotipo Ib de NS3 proteasa o 200 pM del genotipo 3a 20 mM de péptido y 4 pM de sustrato o 2 mM de sustrato Las concentraciones de inhibidor variaron desde 100 nM a 5 pM en diluciones de tres y no se incluyeron controles de Las diluciones de compuesto se hicieron en DMSO a 20 concentración Las mezclas de reacción se prepararon en placas de ensayo de 96 Una solución de enzima y péptido NS4A en solución amortiguadora de ensayo de volumen con ambos reactivos a 4 c concentración se mezcló con 45 pL de solución amortiguadora de ensayo y 5 ya sea de inhibidor o y se a temperatura ambiente por 1 La reacción se inició por la adición de 25 pL de solución de sustrato a 4 c concentración Las placas se mezclaron vigorosamente durante segundos y se dejó que las reacciones avanzaran durante 90 Se midió la fluorescencia cada 30 s entre 90 y 120 minutos de tiempo de reacción usando un lector de placas multimodal Tecan InfiniTe M1000 o PerkinElmer Envision con una longitud de onda de excitación de 340 nm y una longitud de onda de emisión de 490 Las relaciones de calcularon a partir de las curvas de avance a regimen en el marco de tiempo de minutos después de la adición del Para determinar la K se graficaron las relaciones como una función de la concentración del y los datos se ajustaron con la ecuación 1 Biochimica et Biophysica Acta para calcular usando GraphPad Prism La fracción activa de la enzima se determinó por titulación activa en el sitio con inhibidores potentes La se calculó a partir de Los resultados de K para los compuestos representativos para el genotipo Ib y 3a IB y Ki se reportan en la Tabla Evaluación de actividad basada en Se determinó la potencia antiviral tanto en lineas celulares estables de replicón de y células de replicón HCV transfectadas El término concentración media máxima efectiva se refiere a la concentración de un fármaco la cual induce una respuesta media entre el valor de referencia y el máximo después del tiempo de exposición abajo Los replicones de HCV estables subgenómicos para el genotipo y 4a se establecieron en células derivadas de como se describe por Lohmann et al Korner Koch et al Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell Cada linea celular estable contiene un replicón bicistrónico de HCV que codifica un gen reportero de luciferasa Renilla humanizado fusionado a un gen seleccionable de resistencia a la seguido por un EMCV IRES y la región codificadora del La selección para las células que expresan constitutivamente el replicón HCV se logró en la presencia de un antibiótico de neomicina La actividad de luciferasa se midió como un marcador para los niveles de replicación intracelular de El replicón estable del genotipo la se derivó de la cepa H77 HCV y contenia mutaciones adaptables de P1496L y El replicón estable del genotipo Ib se derivó de la cepa Conl HCV y contenia mutaciones adaptables y El replicón estable del genotipo 2a se derivó de la cepa HCV y no requería de mutaciones El replicón estable del genotipo 3a se derivó de la cepa S52 HCV y contenía mutaciones adaptables A1198T y S2210I a S2204I en el genotipo El replicón estable del genotipo 4a se derivó de la cepa ED43 HCV y contenia mutaciones adaptables Q1691R y Todas las lineas celulares del replicón se propagaron en células derivadas de y se mantuvieron en Medio Eagle modificado de Dulbecco complementado con de suero bovino fetal y Los replicones de transíectodos transitorios se establecieron para el genotipo 3a y las variantes resistentes al inhibidor de proteasa D168A en el genotipo Ib o R155K en el genotipo Los replicones transfectados transitorios también son replicones subgenómicos biscistrónicos pero no contienen el marcador seleccionable de neomicina presente en los replicones Estos replicones cofifican el virus de la polio IRES seguido por el gen reportero el EMCV IRES y finalmente la región codificadora del El genotipo la y Ib de replicones de tipo natural se derivaron de la misma cepa y contenían las mismas mutaciones adaptables como se enlistan El replicón transitorio del genotipo 3a se derivó de la cepa S52 HCV como pero contenía mutaciones adaptables ligeramente diferentes K1615E y la mutación adaptable secundaria A1198T en el dominio de proteasa del replicón del genotipo 3a estable se reemplazó con K1615E en la NS3 sin ningún efecto en la eficiencia de la La remoción del A166T localizado en el dominio de proteasa minimiza el impacto de esta variante en los inhibidores que atacan el dominio de proteasa y representa un dominio de proteasa más cercano al tipo natural para el genotipo Los replicones resistentes que codifican las mutaciones del inhibidor de proteasa se introdujeron dentro del gen NS3 de tipo natural Ib o la por mutagénesis dirigida al Los ARN transcritos in vitro de todos los replicones transitorios se transíectaron dentro de lineas celulares derivadas de sin por La actividad de la luciferasa se midió como un marcador para los niveles de replicación HCV Para efectuar los ensayos las células de cada replicón HCV se dosificaron en placas de 384 Los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM y se diluyeron en DMSO al usar un instrumento de pipeteo Los compuestos diluidos tres veces en serie se agregaron directamente a las cpelulas al usar un instrumento El DMSO se usó como un control negativo sin y una combinación de tres inhibidores HCV incluyendo un inhibidor de un inhibidor NS5a y un inhibidor nucleósido se usó a concentraciones de 100 x EC50como un control positivo Setenta y dos horas se lisaron las células y se cuantificó la actividad de la luciferasa Renilla según las recomendación del fabricante Se efectuó una regresión no lineal para calcular los valores Los resultados se muestran en las Tablas 1 y Tabla Valores de Actividad Biológica para Lineas Celulares de Replicón HCV Subgenónicas Estables nt sin probar Luciferasa de Renilla Tabla Valores de Actividad Biológica para Lineas Celulares de Replicón HCV Transfectadas Transitorias nt sin probar tipo natural Variantes resistentes al inhibidor de proteasa R155K en el genotipo la Variantes resistentes al inhibidor de proteasa D168A en el genotipo Ib Los datos en las Tablas 1 y 2 representan un promedio en el tiempo para cada uno de los ensayos para cada Para determinados se han efectuado ensayos múltiples durante la vida del los datos reportados en las Tablas 1 y 2 incluyen los datos reportados en el documento de asi como los datos generados en el periodo de Composiciones farmacéuticas Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de las Fórmulas o IV como uno cualquiera de para uso terapéutico o profiláctico en Tableta 1 Compuesto Lactosa Povidona Croscarmelosa sodio Celulosa microcristalina Estearato de magnesio Tableta 2 Compuesto Celulosa microcristalina Almidón Glicolato de almidón sodio Estearato de magnesio Cápsula Compuesto Dióxido de silicio coloidal Lactosa Almidón pregelatinizado Estearato de magnesio Inyección Compuesto de ácido Fosfato dibásico de sodio Fosfato monobásico de sodio Cloruro de sodio Solución de hidróxido de sodio N de pH a Agua para inyección ad 1 mL Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en la téenica Todas las incluyendo y documentos de patente se incorporan en la presente como como si se incorporasen indovidualmente como La invención ha sido descrita con referencia a diversas modalidades y técnicas especificas y Sin deberá entenderse que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras permanezcan en el espíritu y alcance de la El uso de los términos y y y referencias similares en el contexto de esta descripción en el contexyo de las siguientes se constituyen para cubrir tanto el singular y el a menos que se indique de otra manera en el presente o que se contradiga claramente por el Todos los métodos descritos en la presente se pueden efectuar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente o que se contradiga claramente por el El uso de todos y cada uno de los o el lenguage ejemplar tal aquí se pretende meramente para ilustrar además el contenido de la descripción y no plantea una limitación en el alcance de las Ningún lenguaje en la especificación deberá constituirse como indicador de un elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la presente Las modalidades alternativas de la descripción reclamada se describen en la incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para la práctica de la invención De las variaciones de las modalidades descritas serán evidentes para alguiqne de experiencia ordinaria en la téenica con la lectura de la descripción Los inventores esperan que los técnicos expertos empleen tales variaciones como apropiadas alterando o combinando aspectos o y los inventores pretenden que la invención se practique de otra manera a la específicamente descrita en la En esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia objeto mencionada en las reivindicaciones anexas a ella como lo permita la legislación cualquier combinación de los elementos antes descritos en todas las variaciones posibles de la misma se abarcan por la invención a menos que se indique de otra manera en la presente o por el contrario se contradiga claramente del El uso de los valores numéricos individuales se establece como aproximaciones ya que los valores están precdidos por la palabra o De manera los valores numéricos en los diferentes intervalos especificados en esta a menos que se indique expresamente lo se establecen como aproximaciones ya que los valores mínimo y máximo están preceidos por la palabra o De esta las variaciones anteriores y a continuación de los intervalos establecidos se puede usar para lograr esencialmente los mismos resultados como los valores dentro de los Como se usa en la los términos y cuando se refieren a un valor numérico tendrán sus significados planos y ordinarios para una persona de experiencia ordinaria en la téenica a los cuales se relacione más cercanamente la materia objeto divulgada o la técnica relevante al intervalo o elemento en La cantidad de amplitud desde la frontera numérica estricta depende de muchos Por algunos de los factores que pueden considerarse incluyen la criticalidad del elemento el efecto de una cantidad dada de variación que tendrá en el funcionamiento de la materia objeto así como otras consideraciones conocidas por aquellos expertos en la Como se usa en la el uso de cantidades diferentes de dígitos importantes para valores numéricos diferentes no significa que limite como servirá el uso de las palabras o para ampliar un valor o intervalo numérico en como un tema o amplían el valor la descripción de los intervalos se pretende como un intervalo continuo incluyendo cada valor entre los valores mínimo y máximo más la amplitud del intervalo que resulte por el uso del término o la mención de los intervalos de valores en la presente se pretende meramente para servir como un método abreviado de referencia individual para cada valor separado que caiga dentro del a menos que se indique lo contrario en la y cada valor separado se incorpora dentro de la especificación como si se mencionara individualmente en la Se entenderá que algunos e intervalos de relaciones que se puedan formar o derivarse cualquiera de los datos aquí descritos representan modalidades adicionales de la descripción y se incluyen como parte de la descripción ya que se establecieron Esto incluye intervalos que se puedan formar que incluyan o no un límite superior inferior En una persona con experiencia ordinaria en la téenica más cercanamente relacionada a un relación o intervalo de relaciones en particular apreciará que tales valores se derivan sin ambigüedad de los datos aquí insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente se considera como y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado J es alquilo o carbocielilo en donde el alquilo carbociclilo está opcionalmente sustituido con arilo o es carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos en donde el carbocielileno C5 está opcionalmente sustituido con alquilo haloalquilo o o es carbociclileno biciclico que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos o carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos en donde el carbocicleno está opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo L es alquileno alquenileno o opcionalmente sustituido con o Q es alquilo o carbociclilo opcionalmente sustituido con alquilo o E es alquilo alquenilo opcionalmente sustituido con W es halógeno o y Z2a es H o alquilo El compuesto de conformidad con la reivindicación o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque J es alquilo El compuesto de conformidad con la reivindicación o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque J es metilo o El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado es carbocielileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos en donde el carbocicleno está opcionalmente sustituido con alquilo haloalquilo El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado es carbociclileno que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos en donde el carbocicleno está opcionalmente sustituido con etilo o El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es carbociclileno biciclico puenteado carbociclileno biciclico fusionado que se enlaza a L y al resto del compuesto de la Fórmula IV a través de dos carbonos El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque L es alquileno sustituido con El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque L es alquileno sustituido con dos El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque L es alquileno El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable caracterizado porque L es alquileno El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o reivindicación o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque los halógenos son cada uno El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque Q es o carbocielilo El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque Q es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque E es alquilo opcionalmente sustituido con átomos de El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque E es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque W es Oalquilo halógeno o El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque W es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque Z2a es hidrógeno o metilo El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es Un caracterizado porque es de la Fórmula IVa II o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los Un caracterizado porque es de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del Un caracterizado porque es de la Fórmula o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los Un caracterizado porque es de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del Un caracterizado porque es de la Fórmula o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable de los Un caracterizado porque es de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del Un caracterizado porque es de la Fórmula IVg o un o una mezcla de o al farmacéuticamente aceptable de los Un caracterizado porque es de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de la Fórmula o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado J es J8 o o L es L9 o X es o un A es un arileno de heteroarileno de o heterocicleno de en donde cualquiera del o heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos M es un alquileno o es H o y R5 son cada uno seleccionados independientemente de H o Q es Q6 o E es o G es y Q es U3 U4 U6 o J1 es J2 es y es J3 es y R1 es J4 es alquilo C J5 es alquilo sustituido con grupos J6 es carbocielilo opcionalmente sustituido con grupos J7 es arilo heteroarilo de o heterociclilo de miembros opcionalmente sustituido con grupos J8 es alcoxi opcionalmente sustituido con grupos Z3 y R1 es J9 es carbocicliloxi opcionalmente sustituido con 4 grupos Z3 y es T1 es carbociclileno que se enlaza a L y a través de dos carbonos T2 es carbocicleno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbocielileno es sustituido con grupos alquilo T3 es carbocicleno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con átomos de halógeno y el carbociclileno está opcionalmente sustituido con grupos alquilo T4 es carbocicleno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con grupos T5 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos T6 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L a través de un átomos de carbono y enlazado a M a través de un átomo en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T7 es heterocicleno de miembros que se enlaza a M a través de un átomos de carbono y enlazado a L a través de un átomo en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T8 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T9 es carbociclileno espiro biciclico que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno espiro biciclico está opcionalmente sustituido con grupos T10 es carbociclileno biciclico fusionado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico fusionado está opcionalmente sustituido con grupos es carbociclileno biciclico punteado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico punteado está opcionalmente sustituido con grupos T12 es carbocicleno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos no en donde el carcbocyclene está opcionalmente sustituido con grupos es un heterocicleno biciclico o puenteado de miembros que se enlaza a L y a través de dos átomos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T14 es carbocielileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos L1 es alquileno o alquenileno L2 es alquileno o alquenileno en donde el alquileno es sustituido con halógenos o el alquenileno es sustituido con L3 es alquileno alquenileno en donde el alquileno es sustituido con grupos Z4 o el alquenileno es sustituido con grupos Z4 y en donde cada uno está opcionalmente sustituido con L4 es alquileno alquenileno sustituido con dos grupos alquilo gemínales que vienen juntos para formar un grupo carbociclilo en donde L4 está opcionalmente sustituido con grupos L5 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo S o N y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L6 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno es sustituido con átomos de halógeno y está opcionalmente sustituido con grupos es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L8 es en donde y L8C son cada uno seleccionados independientemente de alquileno heteroalquileno alquenileno un enlace y es un anillo de 3 hasta 6 miembros saturado o insaturado que contiene 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados de o en donde y L8C conectados a L8B en dos diferentes átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con grupos L9 es alquinileno opcionalmente sustituido con grupos es alquileno alquenileno sustituido con dos grupos gemínales que vienen juntos para formar un grupo heterocielilo de miembros en donde está opcionalmente sustituido con grupos U1 es arileno opcionalmente sustituido de miembros con grupos U2 es carbociclileno de miembros opcionalmente sustituido con grupos U3 es heterocicleno de miembros opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno más átomos en el anillo seleccionados de C o U4 es heteroarileno monociclico de 5 o 6 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U5 es heteroarileno biciclico fusionado de 9 o 10 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U6 es heteroarileno tricíclico fusionado de miembros que contiene 3 o 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U7 es heteroarileno bicielico fusionado de miembros que contiene 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o es independientemente W6 o es alquilo carbociclilo cicloalcoxi haloalquilo halo arilo heteroarilo de heterociclilo de miembros o de en donde el o heterocielilo Wl está opcionalmente sustituido con grupos cada R6 es independientemente seleccionado de arilo alquilo en donde el arilo o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionado de átomos de alquilo arilo carbociclilo heteroarilo de heterociclilo de o W2 es alcoxi sustituido con un heteroarilo de miembros o arilo en donde el heteroarilo o arilo es sustituido con grupos W3 es alquinilo sustituido con un arilo carbociclilo alquilo haloalquilo heterociclilo de o heteroarilo de 14 en donde el o heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos W4 es W5 es en donde R22 es un arilo heteroarilo de miembros o heterocielilo de y en donde el heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con grupos W6 es en donde R22 es un arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de y en donde el heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con grupos es de en donde el O de está opcionalmente sustituido con grupos es alquenilo E2 es alquilo E3 es haloalquilo E4 es haloalquenilo E5 es carbociclilo E6 es alquilo sustituido con o es alquilo carbociclilo arilo heteroarilo de o heterociclilo de en donde cuando no es el Q1 está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi o carbocielilo biciclico espiro opcionalmente sustituido con grupos es carbociclilo biciclico fusionado opcionalmente sustituido con grupos es carbociclilo biciclico puenteado opcionalmente sustituido con grupos s heterociclilo de 4 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de O o S en donde Q5 está opcionalmente sustituido con alquilo o grupos alquilo carbociclilo arilo heteroarilo de o heterociclilo de en donde Q6 es sustituido con 1 grupo oxo y con 0 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi o Q7 es carbocielilo en donde Q7 es sustituido con átomos F y cada carbono de Q7 es sustituido con átomos cada es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de C NR16C en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupo cada es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de O en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupos cada R16 es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de 10 en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de R16 está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de N NHC cicloalcoxi carbocicliloxi biciclico o en donde cualquier porción heterociclilo cicloalcoxi de está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o grupos alcoxi R17 y R18 son cada uno independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de R17 R18 está opcionalmente sustituido con grupos R17 y R18 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocililo de en donde el grupo heterocililo de miembros está opcionalmente sustituido con grupos cada Z2 es independientemente alquilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z2 está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo alquinilo carbocielilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de cicloalcoxi en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z2a está opcionalmente sustituido con halógeno o grupos alcoxi cada Z3 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z3 está opcionalmente sustituido con y cada Z4 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z4 está opcionalmente sustituido con El compuesto de conformidad con la reivindicación o un o una mezcla de una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque A es arileno de o heteroarileno de en donde el arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos halógenos o El compuesto de conformidad con la reivindicación 29 o o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque M es o un El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque G es o El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque uno de y R5 es y los otros dos son El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque R4 y R5 son cada uno El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque X es o un enlace El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque G es o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado M es J es J8 o L es L9 o R1 es H o Q es Q6 o E es o es U3 U4 U6 o J1 es J2 es y R1 es J3 es y R1 es J4 es alquilo C J5 es alquilo opcionalmente sustituido con grupos J6 es carbocielilo opcionalmente sustituido con grupos J7 es arilo heteroarilo de o heterociclilo de cualquiera de los cuales están opcionalmente sustituido con grupos J8 es alcoxi sustituido con grupos Z3 y es J9 es carbocicliloxi opcionalmente sustituido con 4 grupos Z3 y es es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos T2 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos alquilo T3 es carbocielileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 átomos de halógeno y el carbociclileno está opcionalmente sustituido con grupos alquilo T4 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con grupos T5 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos T7 es heterocicleno de miembros que se enlaza a M a través de un átomos de carbono y enlazado a L a través de un átomo en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T8 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T9 es carbociclileno espiro biciclico que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno espiro biciclico está opcionalmente sustituido con grupos T10 es carbocielileno biciclico fusionado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico fusionado está opcionalmente sustituido con grupos es carbociclileno biciclico punteado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico punteado está opcionalmente sustituido con grupos es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos no en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos es un heterocicleno biciclico o puenteado de miembros que se enlaza a L y M a través de dos átomos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T14 es carbociclileno que se enlaza a L y a través de dos carbonos en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos L1 es alquileno o alquenileno L2 es alquileno o alquenileno en donde el alquileno es sustituido con halógenos o el alquenileno es sustituido con L3 es alquileno alquenileno en donde el alquileno es sustituido con grupos Z4 o el alquenileno es sustituido con grupos Z4 y en donde cada uno está opcionalmente sustituido con L4 es alquileno alquenileno sustituido con dos grupos alquilo gemínales que vienen juntos para formar un grupo carbocielilo en donde L4 está opcionalmente sustituido con grupos L5 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo S o N y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L6 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno es sustituido con átomos de halógeno y está opcionalmente sustituido con grupos L7 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L8 es en donde L8A y son cada uno seleccionados independientemente de alquileno heteroalquileno alquenileno un enlace y es un anillo de 3 hasta 6 miembros saturado o insaturado que contiene 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados de o en donde y L8C conectados a en dos diferentes átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con grupos L9 es alquinileno opcionalmente sustituido con grupos L10 es alquileno alquenileno sustituido con dos grupos gemínales que vienen juntos para formar un grupo heterocielilo de miembros en donde L10 está opcionalmente sustituido con grupos U1 es arileno opcionalmente sustituido de miembros con grupos cada U2 es carbociclileno de miembros opcionalmente sustituido grupos cada U3 es heterocicleno de miembros opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U4 es heteroarileno monociclico de 5 o 6 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U5 es heteroarileno biciclico fusionado de 10 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U6 es heteroarileno triciclico fusionado de miembros que contiene 3 o 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o es heteroarileno bicielico fusionado de miembros que contiene 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o cada W es independientemente W6 o cada es alquilo carbociclilo cicloalcoxi haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de miembros o de en donde el heterociclilo W1 está opcionalmente sustituido con grupos cada R6 es independientemente seleccionado de arilo o alquilo en donde el arilo o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionado de átomos de alquilo arilo carbocielilo heteroarilo de heterociclilo de C o cada W2 es alcoxi sustituido con un heteroarilo de miembros o arilo en donde el heteroarilo o arilo es sustituido con grupos cada W3 es alquinilo sustituido con un arilo carbociclilo alquilo haloalquilo heterociclilo de o heteroarilo de en donde el o heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos cada W4 es cada W5 es en donde R22 es un arilo heteroarilo de miembros heterociclilo de miembros opcionalmente sustituido con grupos cada W6 es en donde R22 es un arilo heteroarilo de miembros o heterocielilo de miembros opcionalmente sustituido con grupos cada W7 es de en donde el de está opcionalmente sustituido con grupos y 2 sustituyentes adyacentes del de pueden tomarse junto para formar un anillo cíclico de 3 hasta 6 miembros que contiene 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de o E1 es alquenilo E2 es alquilo E3 es haloalquilo E4 es haloalquenilo E5 es carbociclilo E6 es alquilo opcionalmente sustituido con o Q1 es seleccionado de alquilo carbociclilo arilo heteroarilo de o grupos heterociclilo de en donde cuando Q1 no es el está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi y carbocielilo biciclico espiro opcionalmente sustituido con grupos es carbociclilo biciclico fusionado opcionalmente sustituido con grupos es carbociclilo biciclico puenteado opcionalmente sustituido con grupos s heterociclilo de 4 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de 0 S en donde Q5 está opcionalmente sustituido con grupos alquilo carbociclilo arilo heteroarilo de o heterociclilo de en donde Q6 es sustituido con 1 grupo oxo y con 0 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi o Q7 es carbocielilo en donde Q7 es sustituido con átomos F y cada carbono de Q7 es sustituido con átomos cada Z1 es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de C NR16C en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupo cada es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de Zla está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de 10 en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de cicloalcoxi carbocicliloxi biciclico o en donde cualquier porción heterociclilo o cicloalcoxi de está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o grupos alcoxi y son cada uno independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de R17 o R18 está opcionalmente sustituido con grupos y junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocililo de en donde el grupo heterocililo de miembros está opcionalmente sustituido con grupos cada Z2 es independientemente alquilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z2 está opcionalmente sustituido con grupos Z2a cada Z2a es independientemente alquilo alquinilo carbocielilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de cicloalcoxi en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z2a está opcionalmente sustituido con halógeno o grupos alcoxi cada Z3 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción alquenilo heteroarilo o heterociclilo de Z3 está opcionalmente sustituido con y cada Z4 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z4 está opcionalmente sustituido con El compuesto de conformidad con la reivindicación o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque Z2 El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 37 o o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque E es o El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque Q es T4 pil o El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque L es L5 o Un compuesto de la Fórmula o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque M es J es J8 o es T13 o T14 L es L9 o Q es o E es o es seleccionado de U3 U4 U6 o J1 es J2 es J3 es J4 es alquilo J5 es alquilo sustituido con grupos J6 es carbocielilo opcionalmente sustituido con grupos J7 es arilo heteroarilo de o heterociclilo de miembros cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido con grupos J8 es alcoxi sustituido con grupos J9 es carbocicliloxi opcionalmente sustituido con 4 grupos es carbociclileno enlazado a L y M a través de dos carbonos T2 es carbociclileno enlazado a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con grupos alquilo T3 es carbocielileno enlazado a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con átomos de halógeno y el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos alquilo T4 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con un grupo alquilo en donde el grupo alquilo es sustituido con grupos T5 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos T7 es heterocicleno de miembros que se enlaza a M a través de un átomos de carbono y enlazado a L a través de un átomo en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T8 es heterocicleno de miembros que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el heterocicleno es sustituido con grupos T9 es carbociclileno espiro biciclico que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno espiro biciclico está opcionalmente sustituido con grupos es carbocielileno biciclico fusionado que se enlaza a L y a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico fusionado está opcionalmente sustituido con grupos es carbociclileno biciclico punteado que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno biciclico punteado está opcionalmente sustituido con grupos T12 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos no en donde el carbociclileno está opcionalmente sustituido con 4 grupos T13 es un heterocicleno biciclico o puenteado de miembros que se enlaza a L y M a través de dos átomos en donde el heterocicleno está opcionalmente sustituido con grupos T14 es carbociclileno que se enlaza a L y M a través de dos carbonos en donde el carbociclileno es sustituido con grupos L1 es alquileno alquenileno L2 es alquileno alquenileno en donde el alquileno el alquenileno es sustituido con L3 es alquileno o alquenileno en donde el alquileno o el alquenileno y en donde el alquileno o el alquenileno está opcionalmente sustituido con L4 es alquileno o alquenileno sustituido con dos grupos alquilo gemínales que vienen juntos para formar un grupo carbocielilo en donde L4 está opcionalmente sustituido con grupos L5 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo S o N y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L6 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno es sustituido con átomos de halógeno y está opcionalmente sustituido con grupos L7 es heteroalquileno de miembros o heteroalquenileno de miembros que está conectado a Q por un átomo de carbono y el heteroalquileno o heteroalquenileno está opcionalmente sustituido con grupos L8 es en donde y son cada uno independientemente alquileno heteroalquileno alquenileno un enlace y es un anillo de 3 hasta 6 miembros saturado o insaturado que contiene 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados de en donde y conectados a en dos diferentes átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con grupos L9 es alquinileno opcionalmente sustituido con grupos L10 es alquileno alquenileno sustituido con dos grupos Z1 gemínales que vienen juntos para formar un grupo heterocielilo de miembros en donde L10 está opcionalmente sustituido con grupos es un arileno opcionalmente sustituido de miembros con grupos U3 es un heterocicleno de miembros opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C U4 es un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U5 es un heteroarileno bicielico fusionado de o 10 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U6 es un heteroarileno triciclico fusionado de miembros que contiene 3 o 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o U7 es un heteroarileno biciclico fusionado de miembros que contiene 4 heteroátomos en el anillo de átomos seleccionados independientemente de o en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos W que están localizados en uno o más átomos en el anillo seleccionados de C o cada W es independientemente W6 o cada W1 es independientemente alquilo carbocielilo cicloalcoxi haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de miembros o de en donde el o heterociclilo Wl está opcionalmente sustituido con grupos cada R6 es independientemente arilo o alquilo en donde el arilo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionado de átomos de alquilo arilo carbociclilo heteroarilo de heterociclilo de C cada W2 es alcoxi sustituido con un heteroarilo de miembros o arilo en donde el heteroarilo o arilo es sustituido con grupos cada W3 es grupo alquinilo sustituido con a arilo carbocielilo alquilo haloalquilo heterociclilo de o heteroarilo de miembros en el en donde el grupo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos cada W4 es cada W5 es en donde R22 es a arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de miembros en el grupo opcionalmente sustituido con grupos cada W6 es en donde R22 es un grupo heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con grupos cada es de en donde el de está opcionalmente sustituido con grupos y 2 sustituyentes adyacentes del de pueden tomarse junto para formar un anillo cíclico de 3 hasta 6 miembros que contiene 0 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de o Q1 es alquilo carbocielilo arilo heteroarilo de o grupos heterociclilo de en donde cuando no es el está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de arilo alquilo haloalquilo haloalcoxi o Q2 es carbocielilo biciclico espiro opcionalmente sustituido con grupos Q3 es carbociclilo biciclico fusionado opcionalmente sustituido con grupos Q4 es carbociclilo biciclico puenteado opcionalmente sustituido con grupos Q5 es heterociclilo de 4 miembros que tiene 1 heteroátomo seleccionado de O o S en donde Q5 está opcionalmente sustituido con grupos Q7 es carbociclilo sustituido con átomos F y cada carbono de Q7 es sustituido con átomos cada Z1 es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de C en donde cualquiera de alquinilo heteroarilo o heterociclilo de Z1 está opcionalmente sustituido con grupo cada es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de está opcionalmente sustituido con grupos cada R16 es independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de 10 en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de R16 está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente alquilo carbocielilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de cicloalcoxi carbocicliloxi biciclico o en donde cualquier porción heterociclilo cicloalcoxi de está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o grupos alcoxi R17 y R18 son cada uno independientemente alquilo alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de en donde cualquiera de heteroarilo o heterociclilo de o R18 está opcionalmente sustituido con grupos o y R18 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo heterocililo de en donde el grupo heterocililo de miembros está opcionalmente sustituido con grupos cada Z2 es independientemente alquilo carbocielilo carbociclilo biciclico arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z2 está opcionalmente sustituido con grupos cada Z2a es independientemente alquilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de cicloalcoxi en donde cualquier porción heteroarilo o heterociclilo de Z2a está opcionalmente sustituido con halógeno o grupos alcoxi cada Z3 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo heterociclilo de Z3 está opcionalmente sustituido con y cada Z4 es independientemente alquenilo alquinilo carbociclilo carbociclilo biciclico haloalquilo arilo heteroarilo de heterociclilo de o en donde cualquier porción heteroarilo heterociclilo de Z4 está opcionalmente sustituido con El compuesto de conformidad con la reivindicación un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque J es J5 o El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque J es El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque J es y en donde J4 es I El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque J es y en donde J4 es El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque J es y en donde J4 es El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque J es El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque J es y en donde J5 es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es o y T1 es es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado L es t? Á 6? O ? L8 es L El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque L es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque L es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque L es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque L es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta 60 o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta 60 o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque Z2a es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque Z2a es X El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de estereoisó o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es U5 o en donde cada uno U5 o U6 está opcionalmente sustituido con W en cualquier posición que se puede y cada W es independientemente W6 o W7 en donde cada es independientemente alquilo carbocielilo cicloalcoxi haloalquilo halo C arilo heteroarilo de heterocielilo de miembros o de en donde el o heterociclilo W1 está opcionalmente sustituido con grupos cada es independientemente arilo o alquilo en donde el arilo o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionado de átomos de alquilo arilo carbociclilo heteroarilo de heterociclilo de o cada W2 es alcoxi sustituido con un heteroarilo de miembros arilo en donde el heteroarilo o arilo es sustituido con grupos cada W3 es alquinilo sustituido con arilo carbociclilo alquilo haloalquilo heterociclilo de o heteroarilo de 5 14 en donde el o heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos cada es cada W5 es en donde R22 es a arilo heteroarilo de miembros o heterociclilo de miembros en el y en donde R22 está opcionalmente sustituido con grupos es en donde está opcionalmente sustituido con grupo U3 es en donde U3 está opcionalmente sustituido con grupo en donde U4 está opcionalmente sustituido con grupo U5 es en donde U5 está opcionalmente sustituido con grupo U6 es en donde U6 está opcionalmente sustituido con grupo y U7 es en donde U7 está opcionalmente sustituido con grupo El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque esta opcionalmente sustituido con uno o dos W en cualquier posición que se puede y cada W es independientemente W6 o W7 en donde es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque está opcionalmente sustituido con one W en cualquier posición que se puede y cada W es independientemente W6 o W7 en donde Q El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta 66 o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque cada uno W es independientemente W6 o y en donde es W6 es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 hasta o un o una mezcla de o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque W es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o sal farmacéuticamente aceptable de los caracterizado porque Q es Q5 o y en donde El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o sal farmacéuticamente aceptable de los caracterizado porque Q es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o sal farmacéuticamente aceptable de los caracterizado porque Q es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o sal farmacéuticamente aceptable de los caracterizado porque E es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o sal farmacéuticamente aceptable de los caracterizado porque E es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o sal farmacéuticamente aceptable de los caracterizado porque E es El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 hasta o un o una mezcla de o sal farmacéuticamente aceptable de los caracterizado porque E es Un caracterizado porque seleccionado del grupo que consiste 1 II I i I I I I II ci I I 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del y un excipiente farmacéuticamente Un método para tratar infección por virus de hepatitis C en un paciente que necesita del caracterizado porque comprende adminstrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 hasta o una sal farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 77 o El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 hasta o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es para uso en terapia La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación caracterizada porque es para uso en el tratamiento de infección por virus de hepatitis El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 hasta 76 o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado porque es para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por virus de hepatitis El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 hasta 76 o una sal farmacéuticamente aceptable del para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por virus de hepatitis C en un Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformdiad con una de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del y un excipiente farmacéuticamente que comprende además al menos un agente terapéutico La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un un análogo de un inhibidor un inhibidor un inhibidor de proteasa un inhibidor un inhibidor un un inhibidor no nucleósido de u otro fármaco para tratar infección por virus de hepatitis RESUMEN DE LA INVENCION Se describe compuestos de la Fórmula I asi como sales farmacéuticamente aceptables de los También se describen métodos para usar dichos compuestos y composiciones farmacéuticas que contiene dichos insufficientOCRQuality
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