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CN111018795B - 一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法 - Google Patents

一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法 Download PDF

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CN111018795B CN201911359239.7A CN201911359239A CN111018795B CN 111018795 B CN111018795 B CN 111018795B CN 201911359239 A CN201911359239 A CN 201911359239A CN 111018795 B CN111018795 B CN 111018795B
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Abstract

本发明公开了一种碱性条件下合成喹喔啉‑3‑酮的方法，属于有机合成技术领域。将5‑取代邻二苯胺(1)与邻二羰基化合物(2)在有机碱存在下，反应生成喹喔啉‑3‑酮(3)为主产物。本发明仅需碱催化，经济实用，反应区域选择性高，优势生成2‑取代产物，两种异构体比例最高可达11:1。反应原辅料易得，反应条件温和，反应速度快，易于工业化放大。

Description

一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法
技术领域
本发明涉及杂环类化合物的合成方法，具体涉及一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
喹喔啉及其衍生物是一类重要的医药化工中间体，具有广泛的生物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗结核、抗疟疾、镇痛和抗炎等作用。其应用范围相当广泛，如医药、除草剂、杀虫剂、染料，甚至用于发光材料和有机半导体等领域。
主要合成策略为缩合法：以1,2-二羰基、α-羟基酮、环氧化合物、α-卤代酮、邻二醇、常规醛酮等与邻苯二胺及其衍生物发生缩合反应。当底物具有不对称性时，传统方法区域选择性不强，容易产生区域异构体，导致纯化困难，三废增加，产品成本增加。目前的方法主要包括以下几种：
方法一、采用微波辅助反应(MAOS)的合成方法，将芳香二胺和芳香二羰基化合物在甲醇/冰醋酸(9/1)体系中，控制温度160℃微波辅助反应5min，反应收率可达90％以上(参考Tetrahedron Lett,2004,45,4873–4876)，区域异构体比例约为1：1。反应方程式如下：
Figure BDA0002336746260000021
方法二、采用邻苯二胺和常规酮经原位碘代、氧化、环化过程得到喹喔啉类化合物。底物为非邻二羰基或α-取代酮结构，反应机理显示与苯二胺缩合时，仍是氧化后邻二羰基结构：碘取代酮α位氢原子，接着碘代物被氧化为1,2-二酮，然后由1,2-二酮与邻苯二胺在碘催化下缩合得到喹喔啉(参考Tetrahedron,2012,68,9598-9605)。该方法区域异构比例在1/1-1/2。
Figure BDA0002336746260000022
方法三、采用α-酮酯与邻苯二胺，在10％H2O/EtOH体系中，升温至50℃发生缩合反应，反应液HPLC检测目标产物与异构体比例可达12:1(参考WO 2015/095430 A1)。
方法四、采用苯胺介导α-亚胺酯和邻苯二胺高区域选择性缩合制备喹喔啉2-酮。利用酮羰基和酯羰基的活性差异，与苯胺反应生成亚胺酯，再进一步缩合生成喹喔啉-2-酮，收率中等(参考Synthesis,2018,50,2221-2230)。该方法中，区域选择性在1.5/1-11/1，耗时1天以上，同时需要额外引入苯胺类辅助试剂。
Figure BDA0002336746260000031
以上信息显示，喹喔啉类物质的合成，区域选择性一般偏向形成喹喔啉-2-酮(I)的结构，目前还没有优势选择性合成喹喔啉-3-酮(II)的方法。喹喔啉片段是一个应用广泛的结构单元，区域异构体在满足结构多样性的前提下，可能带来意想不到的潜在应用。因而业界迫切需要开发定向合成II型喹喔啉类化合物的方法。
Figure BDA0002336746260000032
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮(II)的方法。采用5-取代邻二苯胺(1)与邻二羰基化合物(2)在有机碱促进下，高区域选择性生成喹喔啉-3-酮(II)。该方法操作简单，不需要引入辅助试剂；反应区域选择性高，优势生成2-取代产物，目标产物(II)与区域异构体产物(I)比例最高可达11:1；反应原辅料易得，反应条件温和，反应速度快，仅需碱催化即可实现选择性易于工业化。
本发明所述一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮(II)的方法，包括如下操作：将5-取代邻二苯胺(1)与邻二羰基化合物(2)在有机碱存在下，反应生成喹喔啉-3-酮(3)和异构化喹喔啉-2-酮(4)，其中喹喔啉-2-酮(3)为主要产物。
反应方程式表示如下：
Figure BDA0002336746260000041
本发明中，所有涉及喹喔啉-3-酮(3)，与喹喔啉-3-酮(II)或目标产物(II)均指相同结构化合物；所有涉及异构化喹喔啉-2-酮(4)，与喹喔啉-2-酮(I)或区域异构体产物(I)均指相同结构化合物。
其中，R选自C1-C4烷氧基、羟基、卤素、羧酸酯基、氰基、硝基等；R1选自C1-C4烷基；R2选自C1-C4烯基、C1-C4烷基、含有卤素取代C1-C4烯基、含有卤素取代C1-C4烷基等。
其中，邻二羰基化合物2典型结构如下：
Figure BDA0002336746260000042
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自有机碱，例如三乙胺、DIPEA、DBU、DBN、吡啶等，反应采用无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，存在酮酯原料水解等，反应体系较乱。
进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMSO、DMF、乙腈等常见有机溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱与邻苯二胺1摩尔比为1-10:1，优选摩尔比为3-5:1。
进一步地，在上述技术方案中，所述邻二羰基2与邻苯二胺1摩尔比为1-1.5:1，优选摩尔比为1.2:1。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度为20-70℃，反应时间在1-40小时。
进一步地，在上述技术方案中，在反应生成喹喔啉-3-酮3和异构化喹喔啉-2-酮(4)混合物后，接着采用柱层析或重结晶处理，将异构化副产物去除，得到喹喔啉-3-酮3纯品。
进一步地，在上述技术方案中，反应优选在惰性气体保护下(例如氮气或氩气)。从方便操作角度考虑，反应直接在无保护下进行。
发明有益效果
1、操作简单，不需要引入辅助试剂；反应区域选择性高，优势生成2-取代产物，目标产物3与区域异构体4比例最高可达10:1。
2、仅需碱催化即可实现选择性，经济实用，具有放大产业化潜力。
3、反应原辅料易得，反应条件温和，反应速度快，易于工业化。
具体实施例
实施例1：
在50mL三口烧瓶中，加入4-甲氧基邻苯二胺1a(1.0g,7.24mmol,1.0eq)和甲醇15mL，搅拌下使其完全溶解。接着氮气保护下加入三乙胺(0.732g,7.24mmol,1.0eq)，搅拌10分钟，随后缓慢加入2-氧代-5-己烯酸乙酯2a(1.35g,8.68mmol,1.2eq)，室温下继续搅拌反应8小时。乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化铵溶液洗两次，然后盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，纯化收集两个产物点，收率70％，HPLC检测区域异构体3a/4a比例为1.4:1。
Figure BDA0002336746260000061
3a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.24(s,1H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),5.93(ddt,J＝16.8,10.2,6.5Hz,1H),5.08(ddd,J＝17.2,3.5,1.6Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),3.82(s,3H),2.88(dd,J＝8.5,6.7Hz,2H),2.51-2.43(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z[M+H]+：231.10.
实施例2
在50mL三口烧瓶中，加入4-甲氧基邻苯二胺1a(1.0g,7.24mmol,1.0eq)和甲醇15mL，搅拌下使其完全溶解。接着氮气保护下加入三乙胺(3.66g,36.2mmol,5.0eq)，搅拌10分钟，随后缓慢加入2-氧代-5-己烯酸乙酯2a(1.35g,8.68mmol,1.2eq)，室温下继续搅拌反应8小时。乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化铵溶液洗两次，然后盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，纯化得到两个产物混合点，收率76％，HPLC检测区域异构体3a/4a比例为3.9:1。
实施例3
在50mL三口烧瓶中，加入4-甲氧基邻苯二胺1a(1.0g,7.24mmol,1.0eq)和乙醇12mL，搅拌下使其完全溶解。接着氮气保护下加入三乙胺(3.66g,36.2mmol,5.0eq)，搅拌10分钟，随后缓慢加入2-氧代-5-己烯酸乙酯2a(1.35g,8.68mmol,1.2eq)，室温下继续搅拌反应10小时。乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化铵溶液洗两次，然后盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，纯化得到混合产物点，收率75％，HPLC检测区域异构体3a/4a比例为3.8:1。
实施例4
在50mL三口烧瓶中，加入4-甲氧基邻苯二胺1a(1.0g,7.24mmol,1.0eq)和甲醇15mL，搅拌下使其完全溶解。接着氮气保护下加入三乙胺(3.66g,36.2mmol,5.0eq)，搅拌10分钟，随后缓慢加入2-氧代-5-己烯酸乙酯2a(1.35g,8.68mmol,1.2eq)，升温到60℃搅拌。反应完全后乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化铵溶液洗两次，然后盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，纯化得到混合产物点，收率63％，HPLC检测区域异构体3a/4a比例为3.0:1。
实施例5
在50mL三口烧瓶中，加入4-甲氧基邻苯二胺1a(1.0g,7.24mmol,1.0eq)和二氯甲烷15mL，搅拌下使其完全溶解。接着氮气保护下加入三乙胺(3.66g,36.2mmol,5.0eq)，搅拌10分钟，随后缓慢加入2-氧代-5-己烯酸乙酯2a(1.35g,8.68mmol,1.2eq)，室温下继续搅拌。反应完全后乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化铵溶液洗两次，然后盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，纯化得到混合产物点，收率70％，HPLC检测区域异构体3a/4a比例为2.5:1。
实施例6
在50mL三口烧瓶中，加入4-甲氧基邻苯二胺1a(1.0g,7.24mmol,1.0eq)和乙醇15mL，搅拌下使其完全溶解。接着氮气保护下加入三乙胺(3.66g,36.2mmol,5.0eq)，搅拌10分钟，随后缓慢加入2-氧代-5-己烯酸甲酯2b(1.23g,8.68mmol,1.2eq)，室温下继续搅拌反应8小时。乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化铵溶液洗两次，然后盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，纯化得到混合产物点，收率77％，HPLC检测区域异构体3a/4a比例为4.1:1。
实施例7
在50mL三口烧瓶中，加入4-甲氧基邻苯二胺1a(1.0g,7.24mmol,1.0eq)和乙醇15mL，搅拌下使其完全溶解。接着氮气保护下加入二异丙基乙基胺(4.68g,36.2mmol,5.0eq)，搅拌10分钟，随后缓慢加入2-氧代-5-己烯酸乙酯2a(1.35g,8.68mmol,1.2eq)，室温下继续搅拌反应8小时。乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化铵溶液洗两次，然后盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，纯化得到混合产物点，收率74％，HPLC检测区域异构体3a/4a比例为3.9:1。
实施例8
按照实施例2操作，采用原料1b(R＝EtO)与2a反应，纯化收率70％，HPLC检测区域异构体3b/4b比例为4.1/1。
Figure BDA0002336746260000091
3b:1H NMR(400MHz,CDCl3):12.23(s,1H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.26(d,J＝3.3Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.05-5.93(m,1H),5.14(ddd,J＝17.1,3.3,1.6Hz,1H),5.02(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),3.09(dd,J＝8.6,6.8Hz,2H),2.62(dt,J＝7.6,6.5Hz,2H),1.46(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例9
按照实施例2操作，采用原料1c(R＝i-PrO)与2a反应，纯化收率70％，HPLC检测区域异构体3c/4c比例为4.6/1。
Figure BDA0002336746260000092
3c:1H NMR(400MHz,CDCl3):12.45(s,1H),7.31-7.25(m,2H),7.11(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.99(ddt,J＝16.8,10.2,6.6Hz,1H),5.14(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.61(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.13-3.05(m,2H),2.62(dd,J＝14.5,7.4Hz,2H),1.39(t,J＝6.1Hz,6H).
实施例10
按照实施例2操作，采用原料1d(R＝OH)与2a反应，纯化收率67％，HPLC检测区域异构体3d/4d比例为3.6/1。
Figure BDA0002336746260000101
3d:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),9.53(s,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝2.6Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.96-5.83(m,1H),5.06(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.44(dd,J＝14.4,7.4Hz,2H).
实施例11
按照实施例2操作，采用原料1e(R＝CO2Me)与2a反应，纯化收率65％，HPLC检测区域异构体3e/4e比例为11/1。
Figure BDA0002336746260000102
3e:1H NMR(400MHz,CDCl3):11.84(s,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.00(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.16(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.04(d,J＝10.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.18-3.10(m,2H),2.65(dd,J＝14.7,7.0Hz,2H).
实施例12
按照实施例2操作，采用原料1a与2-氧代己酸乙酯(R2＝n-Bu，2c)反应，纯化收率76％，HPLC检测区域异构体3f/4f比例为4.1/1。
Figure BDA0002336746260000103
3f:1H NMR(400MHz,CDCl3):11.42(s,1H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),3.84(s,3H),2.88-2.80(m,2H),1.71(dt,J＝15.3,7.6Hz,2H),1.44(dq,J＝14.7,7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例13
按照实施例2操作，采用原料1a与2-氧代己酸乙酯(R2＝CF2CH2
CH＝CH2，2d)反应，纯化收率72％，HPLC检测区域异构体3j/4j比例为3.5/1。
Figure BDA0002336746260000111
3j:1H NMR(400MHz,CDCl3):13.00(s,1H),7.39(t,J＝6.0Hz,2H),7.29(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.88(ddt,J＝17.2,10.1,7.1Hz,1H),5.28(d,J＝15.8Hz,1H),5.21(d,J＝10.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.36(td,J＝16.7,7.1Hz,2H).19F NMR(377MHz,CDCl3):-100.78(s).
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，其特征在于，包括如下操作：将5-取代邻二苯胺1与邻二羰基化合物2在有机碱存在下，有机溶剂中反应生成喹喔啉-3-酮3为主产物；
反应方程式表示如下：
Figure FDA0004015298340000011
其中，R选自C1-C4烷氧基、羟基、卤素、羧酸酯基、氰基或硝基；R1选自C1-C4烷基；R2选自C1-C4烯基、C1-C4烷基、含有卤素取代C1-C4烯基或含有卤素取代C1-C4烷基；所述有机碱选自三乙胺、DIPEA、DBU、DBN或吡啶；所述有机碱与邻苯二胺1摩尔比为3-5:1；所述邻二羰基2与邻苯二胺1摩尔比为1.2:1。
2.根据权利要求1所述碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMSO、DMF、二氯甲烷或乙腈。
3.根据权利要求1所述碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，其特征在于：反应温度为20-70℃，反应时间在1-40小时。
4.根据权利要求1-3任意一项所述碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，其特征在于：在得到喹喔啉-3-酮3为主产物后，采用柱层析或重结晶处理后得到喹喔啉-3-酮3纯品。
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