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MX2014013910A - Composiciones de profarmacos de alta penetracion y composiciones farmaceuticas de los mismos para el tratamiento de afecciones pulmonares. - Google Patents

Composiciones de profarmacos de alta penetracion y composiciones farmaceuticas de los mismos para el tratamiento de afecciones pulmonares.

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MX2014013910A
MX2014013910A MX2014013910A MX2014013910A MX2014013910A MX 2014013910 A MX2014013910 A MX 2014013910A MX 2014013910 A MX2014013910 A MX 2014013910A MX 2014013910 A MX2014013910 A MX 2014013910A MX 2014013910 A MX2014013910 A MX 2014013910A
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MX
Mexico
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group
pharmaceutical composition
acid
hydrochloride
drugs
Prior art date
Application number
MX2014013910A
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MX378183B (es
Inventor
Chongxi Yu
Lina Xu
Original Assignee
Techfields Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Techfields Pharma Co Ltd filed Critical Techfields Pharma Co Ltd
Publication of MX2014013910A publication Critical patent/MX2014013910A/es
Publication of MX378183B publication Critical patent/MX378183B/es

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Abstract

La presente invención proporciona composiciones de composiciones de alta penetración novedosas (HPC) o profármacos de alta penetración (HPP) para el tratamiento de condiciones pulmonares (por ejemplo, asma). Las HPCs/HPPs son capaces de ser convertidas a fármacos activos parentales o metabolitos de fármaco después de cruzar la barrera biológica y de esta forma presentan tratamientos para las condiciones a que los fármacos parentales o metabolitos pueden. Además, los HPPs son capaces de llegar a áreas que los fármacos parentales pueden no ser capaces de acceder o presentar una concentración suficiente en las áreas objetivo y, por lo tanto, presentar tratamientos novedosos. Las HPCs/HPPs pueden ser administradas a un sujeto a través de varias rutas de administración, por ejemplo, localmente suministradas a un sitio de acción de una condición con una alta concentración o sistemáticamente administradas a un sujeto biológico y entrar a la circulación general con una velocidad más rápida.

Description

COMPOSICIONES DE PROFÁRMACOS DE ALTA PENETRACIÓN Y COMPOSICIONES DE LOS MISMOS PARA EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES PULMONARES Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente China No. 20121015155.7, presentada el 16 de mayo del 2012, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, como si se describiera completamente en la presente.
Campo de la invención Esta invención se refiere al campo de composiciones farmacéuticas capaces de penetrar una o más barreras biológicas y métodos de uso de las composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar afecciones pulmonares (por ejemplo, asma, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior) en seres humanos y animales. La invención también se refiere a métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas para seleccionar nuevos fármacos candidatos.
Antecedentes de la invención Las afecciones pulmonares pueden ser causadas por alergia, inflamación, infecciones bacterianas, o una combinación de las mismas. Por ejemplo, el asma es una afección inflamatoria crónica del tracto respiratorio (vías respiratorias) caracterizada por la obstrucción de las vías respiratorias y broncoespasmo. El asma se puede clasificar como una obstrucción variable y parcialmente reversible al flujo de aire que implica una glándula de moco superdesarrollada, engrosamiento de las vías respiratorias debido a la cicatrización e inflamación, y broncoconstricción. La broncoconstricción es causada por el edema y la inflamación que se pueden activar por una respuesta inmune a los alérgenos. Las infecciones bacterianas de la infección del tracto respiratorio superior también pueden empeorar los síntomas asmáticos.
Las vías respiratorias de un asmático o un sujeto que está experimentando una afección pulmonar crónica (por ejemplo, enfisema y bronquitis crónica) se pueden engrosar debido a la cicatrización y la inflamación. Por lo tanto, existe una necesidad en la téenica de nuevas composiciones que sean capaces del suministro eficiente y efectivo al sitio de acción de una afección pulmonar (por ejemplo, asma, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior) de un sujeto para prevenir, reducir o tratar afecciones así como minimizar los efectos secundarios adversos.
Descripción detallada de la invención I. Estructuras de profármaco de alta penetración (HPP) o composición de alta penetración (HPC).
Un aspecto de la invención se dirige a un profármaco de alta penetración (HPP) o una composición de alta penetración (HPC). El término “profármaco de alta penetración’’ o “HPP” o “composición de alta penetración” o “HPC” como se utiliza en la presente se refiere a una composición que comprende una unidad funcional enlazada covalentemente a una unidad de transporte mediante un enlazante.
Unidad Funcional Una unidad funcional de un HPP o HPC que comprende una porción de un fármaco original o parental tiene las propiedades de: 1 ) el suministro del fármaco original o el HPP/HPC en un sujeto biológico y/o el transporte del fármaco original a traves de una o más barreras biológicas se desean, 2) el HPP/HPC es capaz de penetrar o cruzar una o más barreras biológicas, y 3) el HPP/HPC es capaz de ser escindido para convertir la porción de un fármaco original en el fármaco original o un metabolito del fármaco original.
En ciertas modalidades, una unidad funcional puede ser hidrófila, lipófila, o anfifílica (hidrófita y lipófila). La porción lipófila de la unidad funcional puede ser inherente o se obtiene convirtiendo una o más porciones hidrófilas de la unidad funcional a porciones lipófilas. Por ejemplo, una porción lipófila de una unidad funcional se produce convirtiendo uno o más grupos hidrofílicos de la unidad funcional a grupos lipofílicos a través de la síntesis orgánica. Los ejemplos de grupos hidrofílicos incluyen, sin limitación grupos carboxílicos, hidroxilo, tiol, amina, fosfato/fosfonato, guanidina y carbonilo. Las poorciones lipófilas producidas a través de la modificación de estos grupos hidrofílicos incluyen, sin limitación, éteres, tioéteres, ésteres, tioésteres, carbonatos, carbamatos, amidas, fosfatos y oximas. En ciertas modalidades, una unidad funcional se convierte a una porción más lipófila a través de la acetilación o acilación (alcanoilación). En ciertas modalidades, una unidad funcional se convierte a una porción más lipófila a traves de la esterificación.
En ciertas modalidades, un fármaco original de un HPP o HPC es un fármaco que se puede utilizar por sí mismo o en combinación con otros fármacos para tratar afecciones pulmonares (por ejemplo, asma, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis, y fibrosis pulmonar) o un compuesto relacionado del mismo. Un compuesto relacionado de un fármaco original es un compuesto que comprende la estructura del fármaco original, un metabolito del fármaco original, o un agente que se puede metabolizar en el fármaco original o un metabolito del fármaco original después de que un HPP o HPC penetra una o más barreras biológicas. Un compuesto relacionado de un fármaco original incluye además un compuesto que es un análogo o mimético del fármaco original o un metabolito del fármaco original, o un agente que se puede metabolizar en un análogo o mimético del fármaco original o un metabolito del fármaco original, después de que un HPP o HPC penetra una o más barreras biológicas.
La porción de un fármaco original o el compuesto relacionado del mismo se puede convertir adicionalmente a una porción lipófila como se describe anteriormente. Las principales clases de fármacos que se pueden utilizar para tratar afecciones pulmonares (por ejemplo, asma, infecciones del tracto respiratorios inferior y superior, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis y fibrosis pulmonar) incluyen, por ejemplo, antihistaminas, agonistas del receptor 62-adrenergico, inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de leucotrieno, fármacos anti-inflamatorios, supresores de la tos, descongestionantes, y antibióticos.
Los ejemplos de los inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) incluyen, sin limitación, MK-886 [ácido 3-(1 -(4-clorobencil)-3-t-butiltio-5-isopropilindol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico], MK-0591 [ácido 3-(1 -(4-clorobencil-3-(t-butiltio)-5-(qumolin-2-ilmetoxi)indol-2-il))-2,2-dimetil propanoico], ácido 2-ciclopentil-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]acético, y ácido 3-[[1 -(4-clorobencil)-4-metil-6-(5-fenilpiridin-2-il)metoxi]-4,5-dihidro-1 H-tiopirano[2,3,4-c,d]indol-2-il]-2,2-dimetilpropanoico.
Los ejemplos de inhibidores de 5-lipoxigenasa incluyen, sin limitación, zileutón [(RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-hidroxiurea], teof ilina [1 ,3-dimetil-7H-purina-2,6-diona], 2,6-dimetil-4-[2-(4-fluorofenil)etenil]fenol, 2,6-dimetil-4-[2-(3-p¡ridil)etenil]fenol y 2,6-dimetil-4-[2-(2 tienil)etenil]fenol.
Los ejemplos de antagonistas del receptor de leucotrieno incluyen, sin limitación, montelukast {ácido R-(E)-1 -[[[-1 -[3-[2-(7-cloro2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanacético}, ácido 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropoxi]-4-oxo-8-propil-4H-1 -benzopiran-2-carboxílico, sal sódica del ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2- qumolinil)etenil]fenil][[3-dimetilamino]-3-oxopropil]tio]metil]tio]propanoico, ácido 2(S)-hidroxil-3(R)-carboxietiltio)-3-[2-(8-feniloctil)fenil]propanoico, ácido 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxo-butanoico, y ácido 3-(3-(2-(7-cloro-2-q ui noli nil)etenil)feni l)( (3-d imetilam in o-3-oxopropil)tio)metil)tiopropanoico.
Los ejemplos de antihistaminas incluyen, sin limitación, fexofenadina (ácido (RS)-2-[4-[1 -Hidroxi-4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]butil]fenil]- 2-metil-propanoico), clemastina ((2R)-2-{2-[(1 R)-1 -(4-clorofenil)-1 -feniletoxijetil}- 1-metilpirrolidina), difenhidramina (2-(difenilmetoxi)-N,N-dimetiletanamina), doxilamina [(RS)-N,N-dimetil-2-(1 -fenil-1 -piridin-2-il-etoxi)-etanamina], desloratadina [8-cloro-6, 11 -dihidro-1 1 -(4-piperdinilideno)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridina], Bromfeniramina ( 3-(4-bromofenil)-N,N-dimetil-3-piridin-2-il-propan-1 -amina), clorofenamina [3-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-3-piridin-2-il-propan-1 -amina, feniramina, fluorfeniramina, dexclorfeniramina (Polaramina), desclorfeniramina, difeniramina, yodofeniramina, Ácido cromoglícico (ácido 5,5'-(2-hidroxipropano-1 ,3-diil)bis(oxi)bis(4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico), Loratadina [4-(8-cloro-5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -ilidin)-1 -piperidinacarboxilato de etilo, acrivastina [ácido (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1-enil]piridin-2-il}prop-2-enoico], ebastina [4-(4-benzhidriloxi-1 -piperidil)-1 -(4-ter-butilfenil)butan-1 -o na], carebastina, prometazina [(RS)-N,N-dimetil-1-(10H-fenotiazin-10-il)propan-2-amina], y olopatadina [ácido {(11 Z)- 11 -[3-(dimetilamino)-propilideno]-6, 11 - dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-il}acético].
Los ejemplos de agonistas del receptor p2-adrenérgico incluyen, sin limitación, albuterol [(RS)-4-[2-(fer-butilamino)-1 -hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol], levosalbuterol [4-[(1 R)-2-(fer-butilamino)-1 -hldroxietil]-2-(hidroximetil)fenol], terbutalina [(RS)-5-[2-(íer-butilamino)-1 -hidroxietil]benceno-1 ,3-diol], pirbuterol [(RS)-6-[2-(fer-butilamino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)piridin-3-ol], procaterol [(±)-(1 ,2S)-re/-8-Hidroxi-5-[1 -hidroxi-2-(isopropilamino)butil]-qumolin-2(1 H)-ona], metaproterenol [( S)-5-[1 -hidroxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol], fenoterol [(RR,SS)-5-(1 -hidroxi-2-{[2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino}etil)benceno-1 ,3-diol], mesilato de bitolterol [(RS)-[4-(1 -Hidroxi-2-ter-butilamino-etil)-2-(4-metilbenzoil)oxi-fenil]4-metilbenzoato], ritodrina [4-((1 ,2S)-1 -hídroxi-2-{[2-(4-h id roxifen il)eti l]ami n ojpropi l)feno I], sal mete rol [(RS)-2-(hidroximetil)-4-{1 -hidroxi-2-[6-(4-fenilbutoxi)hexilamino]etil}fenol], formoterol [(RS,SR)~ A/-[2-hidroxi-5-[1 -hidroxi-2-[1 -(4-metoxifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida], bambuterol [(' S)-5-[2-(fer-butilamino)-1 -h id roxieti I] benceno- 1 ,3-diil bis(dimetilcarbamato)], clenbuterol [(RS)-1 -(4-amino-3,5-diclorofenil)-2-(íer-butilamino)etanol], e indacaterol [(R)-5-[2-[(5,6-Dietil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)amino]-1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona].
Los ejemplos de fármacos anti-inflamatorios incluyen, sin limitación, agentes anti-inflamatorios no esteroides (“NSAIAs,” por ejemplo aspirina, ibuprofeno, diflunisal, y diclofenaco).
Los ejemplos de supresores de la tos incluyen, sin limitación, dextrometorfano ((+)-3-metoxi-17-metil-(9a, 13a, 14a)-morfinano), tipepidina (3-(di-2-tienilmetilen)-1 -metilpiperidina), cloperastina ( 1 -[2-[(4-clorofenil)-fenil-metoxi]etil]piperidina), benproperina (1 -[2-(2-bencilfenoxi)- 1 -metiletil]piperidina), dioxoprometazina (9,9-dioxoprometazina), promolato (2-morfoMnoetil-2-fenoxi-2-metilpropionato), fominoben (N-2-cloro-6-benzoil-aminobencil-metilaminoacetil-morfolina), y pentoxiverina (1 -fenilciclopentancarboxilato de 2-[2-(dietilamino)etoxi]etilo).
Los ejemplos de descongestionantes incluyen, sin limitación, efedrina [(R, S)-2-(metilamino)-1-fenilpropan-1 -ol], levometamfetamina [(R)-N-metil-1-feni¡-propan-2-amina], fe ni letrina [(R)-3-[-1 -hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol], propilhexedrina [(f?S)-A/,a-dimetil-ciclohexiletilamina], pseudoefedrina [(R*,R*)-2-metilamino-1 -fenilpropan-1 -ol] , sinefrina [4-[1 -hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol], y tetrahidrozolina [(RS)-2-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-4,5-dihidro-1 H-imidazol] Los ejemplos de antibióticos incluyen, sin limitación, los antibióticos de beta-lactama, sulfamidas y qumolonas. Los ejemplos de antibióticos de beta-lactama incluyen, pero no se limitan a, derivados de penicilina, cefalosporinas, penems, monobactamas, carbapenems, inhibidores de beta-lactamasa y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de derivados de penicilina incluyen, pero no se limitan a, aminopenicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, y epicilina); carboxipenicilinas (por ejemplo, carbenicilina, ticarcilina, y temocilina); ureidopenicilinas (por ejemplo, azlocilina, piperacilina y mezlocilina); mecilinam, sulbenicilina, benzatina penicilina, penicilina G (bencilpenicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina), penicilina O (alilmercaptometilpenicilina), procaína penicilina, oxacilina, meticilina, nafcilina, cloxacilina, d icloxaci lina , flucloxacilina, pivampicilina, hetacilina, becampicilina, metampicilina, talampicilina, co-amoxiclav (amoxicilina más ácido clavulánico), y piperacilion. Los ejemplos de cefalosporinas incluyen, pero no se limitan a, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamandol, cefotetan, cefoxitina, ceforanida, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, cefepima, cefoperazona, ceftizoxima, cefixima y cefpirom. Los ejemplos de penems incluyen, sin limitación, faropenem. Los ejemplos de monobactamas incluyen, sin limitación, aztreonam y tigemonam. Los ejemplos de carbapenems incluyen, pero no se limitan a, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, y panipenem. Los ejemplos de inhibidores de beta-lactamasa incluyen, pero no se limitan a, tazobactam (ácido [2S-(2alfa,3beta,5alfa)]-3-Metil-7-oxo-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-1 -ilmetil)-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico 4,4-dióxido, sal sódica), sulbactam (ácido (2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico 4,4-dióxido sódico), y ácido clavulánico (ácido ((2R,5R,Z)-3-(2-hidroxietilideno)-7-oxo-4-oxa-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico). Otros ejemplos de antibióticos incluyen, sin limitación, sal sódica del mono-(4-nitrofenil) éster del ácido [(N-benciloxicarbonilamino)metil]-fosfónico, sal sódica del mono-(3-piridinil) éster del ácido [(N-benciloxicarbonilamino)metil]-fosfónico, sulfanilamida (4-aminobencensulfonamida), sulfasalazina (ácido 6-oxo-3-(2-[4-(N-piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hidrazono)ciclohexa-1 ,4- dienocarboxíiico), ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-il-qumolin-3-carboxílico, y ácido nalidíxico (ácido 1 -etil-7-metil-4-oxo-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico).
Los ejemplos de sulfonamidas incluyen, sin limitación, sulfaisodimidina, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina, sulfacetamida, sulfadoxina, acetazolamida, bumetanida, clortalidona, clopamida, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, mefrusida, metolazona, xipamida, diclorfenamida, dorzolamida, acetazolamida, etoxzolamida, sultiame, zonisamida, mafenida, celecoxib, darunavir, probenecid, sulfasalazina, y sumatriptán.
Los ejemplos de quinolonas incluyen, sin limitación, cinoxacino, flumequina, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido piromídico, ácido pipemídico, rosoxacino, ciprofloxacino, enoxacino, fleroxacino, lomefloxacino, nadifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino, rufloxacino, balofloxacino, gatifloxacino, grepafloxacino, la levofloxacino, moxifloxacino, pazufloxacino, esparfloxacino, temafloxacino, tosufloxacino, clinafloxacino, gemifloxacino, sitafloxacino, trovafloxacino, prulifloxacino, garenoxacino, ecinofloxacino, delafloxacino y ácido nalidíxico.
Unidad de Transporte Una unidad de transporte de un HPP comprende un grupo amina protonable que es capaz de facilitar el transporte o el cruce del HPP través de una o más barreras biológicas (por ejemplo, > aproximadamente 20 veces, > aproximadamente 50 veces, > aproximadamente 100 veces, > aproximadamente 300 veces, > aproximadamente 500 veces, > aproximadamente 1 ,000 veces o más rápido que el fármaco original). En ciertas modalidades, el grupo amina protonable se protona sustancialmente a un pH fisiológico. En ciertas modalidades, el grupo amina se puede protonar de manera reversible. En ciertas modalidades, una unidad de transporte puede o no puede escindirse de la unidad funcional después de la penetración de HPP a través de una o más barreras biológicas.
En ciertas modalidades, una unidad funcional también puede contener una o más unidades de transporte, especialmente de fármacos originales que tienen al menos un grupo amino libre. En ciertas modalidades, cuando una unidad funcional contiene una o más unidades de transporte, la unidad funcional se modifica de manera que sólo uno o dos grupos amina son protonables. En ciertas modalidades, una unidad funcional contiene uno o dos grupos amina. Estas unidades funcionales se pueden modificar o se pueden utilizar como HPC sin modificaciones adicionales. Los ejemplos de compuestos que tienen uno o dos grupos amina incluyen, sin limitación, feniramina, fluorfeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina (Polaramina), desclorfeniramina, difeniramina, yodofeniramina, albuterol, levoalbuterol, pirbuterol, procaterol, mesilato de bitolterol, ritodrina, salmeterol, formoterol, bambuterol, clenbuterol, e indacaterol.
En ciertas modalidades, el grupo amina protonable se selecciona del grupo que consiste de grupos amina sustituida y no sustituida farmacéuticamente aceptables, Estructura W-1 , Estructura W-2, Estructura W-3, Estructura W-4, Estructura W-5, Estructura W-6, Estructura W-7, Estructura W-8, Estructura W-9, Estructura W-10, Estructura W-11 , Estructura W-12, Estructura W-13, Estructura W-14, Estructura W-15, Estructura W-16, Estructura W-17 y Estructura W-18: Estructura Wa Estructura W-1 Estructura W-2 Estructura W-3 Estructura W-4 Estructura W-5 Estructura W-6 Estructura W-7 Estructura W-8 Estructura W-9 Estructura W-10 Estructura W-1 1 Estructura W-12 Estructura W-13 Estructura W-14 Estructura W-15 .
Estructura W-16 Estructura W-17 Estructura W-18; incluyendo estereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
A menos que se especifique lo contrario, HA se selecciona del grupo que consiste de nada, y ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido nítrico, ácido sulfónico, ácido bisulfónico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfónico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido pantoténico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentisínico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutá ico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido pamoico; R se selecciona del grupo que consiste de nada, CH2C(=0)OR6 alquilo sustituido y no sustituido, cicloalq ui lo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alqumilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y heteroarilo sustituido y no sustituido, en donde cualquier CH2 en R se puede remplazar adicionalmente con O, S, P, NR6, o cualesquiera otros grupos farmacéuticamente aceptables; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, Na+, K+, C(=0)R5 2-oxo-1 -imidazolidinilo, fenilo, 5-indanilo, 2 , 3-d i h id ro- 1 H-inden-5-ilo, 4-h idroxi- 1 ,5-naftiridin-3-ilo, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, -C(=0)-W, -L1-L4-L2-W, y W; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, C(=0)NH2, CH2CH2OR6 CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2 Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, -C(=0)-W, LTL4-L2-W, y W; L t se selecciona del grupo que consiste de nada, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-0, y -S-CH(L3)-O-; L2 se selecciona del grupo que consiste de nada, O, S, -0-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-0, -S-CH(L3)-0-, -0-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5-y L3; L4 se selecciona del grupo que consiste de nada, C=0, para cada L1 L2, y L4, cada L3 y L5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de nada, H, CH2C(=0)0L6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en donde cualquier carbono o hidrógeno se puede remplazar independientemente con O, S, P, NL3, o cualesquiera otros grupos farmacéuticamente aceptables; cada L6 y cada L7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arito sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en donde cualquier carbono o hidrógeno se puede remplazar independientemente con O, S, N, P(0)0L6, CH=CH, CºC, CL6 CL6L7, arilo, heteroarilo, o grupos cíclicos; W se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxi sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alqumilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, el grupo amina protonable, grupos amina sustituida y no sustituida farmacéuticamente aceptables, Estructura Wa, Estructura W-1 , Estructura W-2, Estructura W-3, Estructura W-4, Estructura W-5, Estructura W-6, Estructura W-7, Estructura W-8, Estructura W-9, Estructura W-10, Estructura W-11 , Estructura W-12, Estructura W-13, Estructura W-14, Estructura W-15, Estructura W-16, Estructura W-17 y Estructura W-18; y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alqumilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y residuos heteroarilo sustituido y no sustituido; R -R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de nada, H, CH2C(=0)0R1 1 alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y heteroarilo sustituido y no sustituido; y cualquiera de los grupos CH2 se puede remplazar con O, S, o NH.
Enlazante En ciertas modalidades, un enlazante que enlaza covalentemente una unidad funcional y una unidad de transporte de un HPP comprende un enlace que es capaz de ser escindido después de que el HPP penetra a través de una o más barreras biológicas. El enlace escindible comprende, por ejemplo, un enlace covalente, un enlace de éter, tioéter, amida, éster, tioéster, carbonato, carbamato, fosfato u oxima.
Estructuras de HPP Un HPP de un fármaco original o un compuesto relacionado del fármaco original tiene la siguiente Estructura L-1 : Estructura L-1 incluyendo estereoisómeros y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables; F es una unidad funcional, por ejemplo, seleccionada del grupo que consiste de antihistaminas, agonistas del receptor b2-adrenérgico, inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de leucotrieno, fármacos anti-inflamatorios, supresores de la tos, descongestionantes y antibióticos; T es una unidad de transporte, por ejemplo, seleccionada del grupo que consiste de grupos amina protonables, grupos amina primaria sustituida y no sustituida farmacéuticamente aceptables, grupos amina secundaria sustituida y no sustituida farmacéuticamente aceptables, y grupos amina terciaria sustituida y no sustituida farmacéuticamente aceptables, Estructura W-1 , Estructura W-2, Estructura W-3, Estructura W-4, Estructura W-5, Estructura W-6, Estructura W-7, Estructura W-8, Estructura W-9, Estructura W-10, Estructura W-11 , Estructura W-12, Estructura W-13, Estructura W-14, Estructura W-15, Estructura W-16, Estructura W-17 y Estructura W-18 como se define antes; L-! , L2 , y L4 se definen igual como anteriormente, en ciertas modalidades, -LI-L4-L2- se selecciona del grupo que consiste de nada, -O-, -X-, -O-X-, -N-X-, -S-X-, -X5-, -O-X5-, -N-X5-, -S-X5-, -0-X7-, - 0-C(=0)-, -NH-C(=0)- -C(=0)-, -C(=0)-O-, -C(=0)-N-, y C(=0)-X-; X se selecciona del grupo que consiste de nada, C(=0), 0C(=0), CH2, CH, S, NH, N R6 I y O; X5 se selecciona del grupo que consiste de nada, C(=0), C(=S), OC(=0), CH2, CH, S, O y NR5; y X7 se selecciona del grupo que consiste de nada, C(=0), C( = S), OC( = 0), CH2, CH, S, O y NR5.
Un HPP de un fármaco que se puede utilizar para tratar afecciones pulmonares (por ejemplo, asma, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis y fibrosis pulmonar) o un compuesto relacionado del mismo comprende, por ejemplo, una estructura seleccionada del grupo que consiste de la Estructura FLAP-1 , Estructura FLAP-2, Estructura FLAP-3, Estructura FLAP-4, Estructura FLAP-5, Estructura FLAP-6, Estructura 5-LI-1-, Estructura 5-LI-2, Estructura 5-LI-3, Estructura 5-LI-4, Estructura 5-LI-5, Estructura 5-LI-6, Estructura 5-LI-7, Estructura de 5-LI-8, Estructura LRA-1 , Estructura LRA-2, Estructura LRA-3, Estructura LRA-4, Estructura LRA-5, Estructura LRA-6, Estructura ARA-1 , Estructura ARA-2, Estructura ARA-3, Estructura ARA-4, Estructura ARA-5, Estructura ARA-6, Estructura ARA-7, Estructura ARA-8, Estructura ARA-9, Estructura ARA-10, Estructura ARA-1 1 , Estructura ARA-12, Estructura ARA-13, Estructura ARA-14, Estructura AH-1 , Estructura AH-2, Estructura AH-3, Estructura AH-4, Estructura AH-5, Estructura AH-6, Estructura AH-7, Estructura AH-8, Estructura AH-9, Estructura AH-10, Estructura AH-11 , Estructura AH-12, Estructura AH-13, Estructura AH-14, Estructura AH-15, Estructura AH-16, Estructura AH-17, Estructura AH-18, Estructura AH-19, Estructura AH-20, Estructura CS-1 , Estructura CS-2, Estructura CS-3, Estructura CS-4, Estructura CS-5, Estructura CS-6, Estructura CS-7, Estructura CS-8, Estructura DEC-1 , Estructura DEC-2, Estructura DEC-3, Estructura DEC-4, Estructura DEC-5, Estructura DEC-6, Estructura NSAID-1 , Estructura NSAID-2, Estructura NSAID-3, Estructura NSAID-4, Estructura NSAID-5, Estructura NSAID-6, Estructura NSAID-7, Estructura NSAID-8, Estructura NSAID-9, Estructura NSAID-10, Estructura NSAID-1 1 , Estructura NSAID-12, Estructura NSAID-13, y Estructura AB-1 : _ Estructura FLAP-1 Estructura FLAP-2 Estructura FLAP-5 Estructura FLAP-6 Estructura 5-LI-1 Estructura 5-LI-2 Estructura 5-LI-5 Estructura 5-LI-6 Estructura 5-LI-7 Estructura 5-LI-8 — Estructura LRA-3 Estructura LRA-4 Estructura LRA-5 Estructura LRA-6 Estructura ARA-3 Estructura ARA-4 , Estructura ARA-7 Estructura ARA-8 - - .
Estructura ARA-1 1 Estructura ARA-12 — Estructura ARA-13 Estructura ARA-14 - Estructura AH-3 Estructura AH-4 Estructura AH-5 Estructura AH-6 · - - Estructura AH-9 Estructura AH-10 , . - Estructura AH-11 Estructura AH-12 Estructura AH-15 Estructura AH-16 - Estructura AH-17 Estructura AH-18 Estructura CS-1 Estructura CS-2 Estructura CS-3 Estructura CS-4 Estructura CS-7 Estructura CS-8 Estructura DEC-1 Estructura DEC-2 Estructura DEC-5 Estructura DEC-6 Estructura NSAID-1 Estructura NSAID-2 - Estructura NSAID-5 Estructura NSAID-6 Estructura NSAID-7 Estructura NSAID-8 Estructura NSAID-11 Estructura NSAID-12 Estructura NSAID-13 Estructura AB-1 incluyendo estereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables; Aril- es una unidad funcional de un HPP de un fármaco anti inflamatorio o un compuesto relacionado con el fármaco antiinflamatorio, los ejemplos de Aril- incluyen, sin limitación, Aril- 1 , Aril-2, Aril-3, Aril-4, Aril-5, Aril-6, Aril-7, Aril-8, Aril-9, Aril- 10, Aril- 11 , Aril-12, Ari 1-13 , Ari 1-14 , Aril-15, Aril-16 , Ari I- 17 , Aril-18, Aril-19, Aril-20, Aril-21 , Aril-22, Aril-23, Aril-24, Aril-25, Aril-26, Aril-27, Aril-28, Aril-29, Aril-30, Aril-31 , Aril-32, Aril-33, Aril-34, Aril-35, Aril-36, Aril-37, Aril-38, Aril-39, Arit-40, Aril-41 , Arit-42, Aril-43, Aril-44, Aril-45, Aril-46, Aril-47, Aril-48, Aril-49, Aril-50, Aril-51 , Aril-52, Aril-53, Aril-54, Aril-55, Aril-56, Aril-57, Aril-58, Aril-59, Aril-60, Aril-61 , Aril-62, Aril-63, Aril-64, Aril-65, Aril-66, Aril-67, Aril-68, Aril-69, Aril-70, y Aril-71 : i ' Ari 1-4 Aril-5 Ari 1-6 .
Aril-16 Aril-17 Aril-18 Aril-25 Aril-26 Aril-27 - Aril-34 Aril-35 Aril-36 _ .
Aril-43 Aril-44 Aril-45 Aril-55 Aril-56 Aril-57 " Aril-70 Aril-71; Fab es una unidad funcional de un HPP de un compuesto antimicrobiano o relacionado antimicrobiano, los ejemplos de Fab incluyen, sin limitación, Estructura FP-1 , Estructura FP-2, Estructura FP-3, Estructura :P-4, Estructura Fl 5-5, Estructura FP -6, Estructura FP-7, Estructura FP-8 , Estructura FP-9, Estructura FP-10, Estructura FP-1 1 , Estructura FP-12, Estructura FP-13, Estructura FP-14, Estructura FP-15, Estructura FP-16, Estructura FP-17, Estructura FP-18, Estructura FP-19, Estructura FP-20, Estructura FP-21 , Estructura FP-22, Estructura FP-23, Estructura FP-24, Estructura FP-25, Estructura FP-26, Estructura FP-27, Estructura FP-28, Estructura FP-29, Estructura FP-30, Estructura FP-31 , Estructura FP-32, Estructura FP-33, Estructura FP-34, Estructura FP-35, Estructura FP-36, Estructura FP-37, Estructura FP-38, Estructura FP-39, Estructura FP-40, Estructura FP-41 , Estructura FP-42, Estructura FP-43, Estructura FP-44, Estructura FP-45, Estructura FP-46, Estructura FP-47, Estructura FP-48, Estructura FP-49, Estructura FP-50, Estructura FP-51 , Estructura FP-52, Estructura FP-53, Estructura FP-54, Estructura FP-55, Estructura FP-56, Estructura FP-57, Estructura FP-58, Estructura FP-59, Estructura FP-60, Estructura FP-61 , Estructura FP-62, Estructura FP-63, Estructura FP-64, Estructura FP-65, Estructura FP-66, Estructura FP-67, Estructura FP-68, Estructura FP-69, Estructura FP-70, Estructura FP-71 , Estructura FP-72, Estructura FP-73, Estructura FP-74, Estructura FP-75, Estructura FP-76, Estructura FP-77, Estructura FP-78, Estructura FP-79, Estructura FP-80, Estructura FP-81 , Estructura FP-82, Estructura FP-83, Estructura FP-84, Estructura FP-85, Estructura FP-86, Estructura FP-87, Estructura FP-88 Estructura FI-1 , Estructura FI-2, Estructura FI-3, Estructura FI-4, Estructura FI-5, Estructura FI-6, Estructura FI-7, Estructura FI-8, Estructura FI-9, Estructura FI-10, Estructura FI-11 , Estructura F I - 12 , Estructura FI-13, Estructura FI-14, Estructura FI-15, Estructura FI-16, Estructura FI-17, Estructura FI-18, Estructura F l - 19 , Estructura FI-20, Estructura FI-21 , Estructura FI-22, Estructura FI-23, Estructura FI-24, Estructura FI-25, Estructura FI-26, Estructura FI-27, Estructura FI-28, Estructura FI-29, Estructura FI-30, Estructura FI-31 , Estructura FI-32, Estructura FI-33 , Estructura FS-1 , Estructura FS-2, Estructura FS-3, Estructura FS-4, Estructura FS-5, Estructura FS-6, Estructura FS-7, Estructura FS-8, Estructura FS-9, Estructura FS-10, Estructura FS-11 , Estructura FS-12, Estructura FS-13, Estructura FS-14, Estructura FS-15, Estructura FS-16, Estructura FS-17, Estructura FS-18, Estructura FS-19, Estructura FS-20 , Estructura FT-1 Estructura FT-2, Estructura FT-3, Estructura FT-4, Estructura FT-5, Estructura FT-6, Estructura FT-7, Estructura FT-8, Estructura FT-9, Estructura FT-10, Estructura FT -11 , Estructura FT-12, Estructura FT-13, Estructura FT-14, Estructura FT-15, Estructura FT-16, Estructura FT-17, Estructura FT-18, Estructura FT-19, y Estructura FT-2C .
- Estructura FP-1 Estructura FP-2 _ .
Estructura FP-5 Estructura FP-6 ' Estructura FP-9 Estructura FP-10 Estructura FP-13 Estructura FP-14 Estructura FP-17 Estructura FP-18 Estructura FP-21 Estructura FP-22 ' Estructura FP-23 Estructura FP-24 — — Estructura FP-27 Estructura FP-28 - Estructura FP-31 Estructura FP-32 - - Estructura FP-35 Estructura FP-36 Estructura FP-37 Estructura FP-38 I - Estructura FP-41 Estructura FP-42 I — Estructura FP-45 Estructura FP-46 .
. Estructura FP-49 Estructura FP-50 Estructura FP-53 Estructura FP-54 Estructura FP-57 Estructura FP-58 - I - .
— Estructura FP-61 Estructura FP-62 . _ —— Estructura FP-65 Estructura FP-66 · I - -- Estructura FP-69 Estructura FP-70 Estructura FP-73 Estructura FP-74 Estructura FP-77 Estructura FP-78 Estructura FP-81 Estructura FP-82 Estructura FP-83 Estructura FP-84 Estructura FP-87 Estructura FP-88 ; Estructura FI-1 Estructura FI-2 Estructura FI-3 . .
Estructura FI-4 Estructura FI-5 - - I Estructura F 1-8 Estructura FI-9 Estructura FI-12 Estructura FI-13 Estructura FI-18 Estructura FI-19 Estructura FI-22 Estructura FI-23 Estructura FI-24 Estructura FI-25 Estructura FI-28 Estructura F 1-29 Estructura FI-32 Estructura FI-33 , Estructura FS-1 Estructura FS-2 Estructura FS-3 i ii ' Estructura FS-4 Estructura FS-5 Estructura FS-6 — Estructura FS-9 Estructura FS-10 Estructura FS-11 Estructura FS-12 Estructura FS-13 Estructura FS-14 Estructura FS-15 Estructura FS-16 Estructura FS-19 Estructura FS-20 Estructura FT-1 Estructura FT-2 Estructura FT-3 I Estructura FT-4 Estructura FT-5 Estructura FT-6 - , Estructura FT-9 Estructura FT-10 Estructura FT-11 Estructura FT-12 . .
, Estructura FT-15 Estructura FT-16 Estructura FT-17 Estructura FT-18 Estructura FT-19 Estructura FT-20; HA, W, T, l_t, L2, L4 R5, R6 X5, y X7 se definen igual como anteriormente; se selecciona del grupo que consiste de nada, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-0-, -0-CH(L3)-0, y -S-CH(L3)-0-; L2 se selecciona del grupo que consiste de nada, O, S, - N(L3)-, -N(L3)-CH2-0, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-0-, -0-CH(L3)-0, -S-CH(L3)-0-, -0-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5-y L3; L4 se selecciona del grupo que consiste de C=0, C = S, para cada L, , L2, y L4, L3 y L5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de nada, H, CH2C(=0)OL6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arito sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en donde cualquier carbono o hidrógeno se puede remplazar independientemente con O, S, P, NL3, o cualesquiera otros grupos farmacéuticamente aceptables; l_6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en donde cualquier carbono o hidrógeno se puede remplazar independientemente con O, S, N, P(0)0L6, CH=CH, CºC, CL6 CL6L7 arilo, heteroarilo, o grupos cíclicos; l_7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, Cl, F, Br, I, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, y haluro de alquilo sustituido y no sustituido, en donde cualquier carbono o hidrógeno se puede remplazar independientemente con O, S, N, P(0)0L6, CH=CH, CºC, CLS, CL6L7, arilo, heteroarilo, o grupos cíclicos; y cualquiera de los grupos CH2 se puede remplazar con O, S, o NH.
X6 y X8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de nada, C(=0), C(=S), OC(=0), OC(=S), CH2, CH, S, O y NR5; Ui , Y2, Y3, Y4, Y5, Ye, Y7, Ys, y Y9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, OW, 0C(=0)W, U-U-U-W, 0C(=0)CH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, R6, S03R6, CH2OR6 CH2OC(=0)R6 I CH2C(=0)0R8 OCH3, OC2H5, OR6, CH3SO2, R6SO2, CH3SO3, R6S03, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6 CH(C(=0)NH2)NHR6, CH2C(=0)NH2, F, Br, I, Cl, CH=CHC(=0)NHCH2C(=0)0W, CH = CHC(=0)NHCH2L1-L4-L2-W, NR8C( = 0)R5, S02N RSR8, C(=0)R5, SR5, R600CCH(NHR7)(CH2)nC(=0)NH-, R600CCH(NHR7)(CH2)nSC(=0)NH-, CF3SCH2C(=0)NH-, CF3CH2C(=0)NH-, CHF2SCH2C(=0)NH-, CH2FSCH2C(=0)NH-, NH2C( = 0)CHFS-CH2C( = 0)NH-, R7NHCH(C(=0)0W)CH2SCH2C(=0)NH-, R7NHCH(L1-L4-L2- W)CH2SCH2C(=0)NH-, CNCH2SCH2C(=0)NH-, CH3(CH2)nC(=0)NH-, R7N = CHNR7CH2CH2S-, R7N = C(NHR7)NHC( = 0)-, R7N = C(NHR7)NHC( = 0)CH2. CH3C(CI) = CHCH2SCH2C(=0)NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2C( = 0)NH-, CNCH2CH2S-, R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2C(=0)NH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CHaCHÍY -, (CH3)2CH-, CH3CH2-, CH3(CH2)nCH = CH(CH2)mC(=0)NH-, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido y alquilcarbonilo sustituido y no sustituido; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3NHC(=0)CH2CH(NHR8)C(=0), R5N=C(NHR6)NHC(=0)-, C(=0)CH3 I C(=0)R6, PO(OR5)OR6, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alquiloxilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alqumilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, L^U-L^W, y C-(=0)-W; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2CI, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2 CH2CF3 CH2F CH2CI, CH2Br, CH2I, CH2NR6Rr, CH(NHR7)CH2C( = 0)NH2, C3H7, C4H9 C Hn , R6 C( = 0)R6 C(=0)NH2, CH2C(=0)NH2 CH2OC(=0)NH2, PO(OR5)OR6 C(CH3)2C(=0)0R6, CH(CH3)C(=0)0R6 CH2C(=0)0R6, C(=0)-W, L-I-L4-L2-W, W, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxilo sustituido y no sustituido, alquilamino sustituido y no sustituido, perfluoroalquilo sustituido y no sustituido, haluro de alquilo sustituido y no sustituido y alquilcarbonilo sustituido y no sustituido.
Como se utiliza en la presente, el término “sal farmacéuticamente aceptable” significa aquellas sales de compuestos de la invención que son seguras para su aplicación en un sujeto. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos de la invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1 , 1 1 - metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y dietanolamina. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables véase BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1 -19 (1977), incorporada en la presente como referencia.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término “alquilo” significa un grupo hidrocarburo monovalente o multivalente, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, que incluye grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alqumilo saturados. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno y dodecileno. En ciertas modalidades, el grupo hidrocarburo contiene 1 a 30 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo hidrocarburo contiene 1 a 20 carbonos. En ciertas modalidades, el grupo hidrocarburo contiene 1 a 12 carbonos.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término “cicloalquilo” significa un alquilo el cual contiene al menos un anillo y no anillos aromáticos. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohepti lo , cicloocti lo , ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo. En ciertas modalidades, la cadena de hidrocarburo contiene 1 a 30 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo hidrocarburo contiene 1 a 20 carbonos. En ciertas modalidades, el grupo hidrocarburo contiene 1 a 12 carbonos.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término “heterocicloalquilo” significa un cicloalquilo en donde al menos un átomo de anillo es un átomo no de carbono. Los ejemplos del átomo de anillo no de carbono incluyen, pero no se limitan a, S, O y N.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término “alcoxilo” significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el cual contiene uno o más átomos de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, -CH2-OH, -OCH3, -O-Re, -Re-OH, -Rei-0-Re2-, en donde Re, Rei y Re2 pueden ser los mismos o diferentes alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término “haluro de alquilo” significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el cual contiene uno o más átomos de halógeno, en donde los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes. El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos de haluro de alquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2-SH, -SCH3, -S-Re, -Re-SH, -Re1-S-Re2-, en donde Re, Re1 y Re2 son los mismos o diferentes alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término “alquiltio” significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el cual contiene uno o más átomos de azufre. Los ejemplos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, -CH2-NH, -NCH3, -N(Rei)-Re2, -N-Re, -Re-NH2, -Rei-N-Re2 y -Re-N(Re1)-Re2 en donde Re, Rei y Re2 son los mismos o diferentes alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término “alquilamino” significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el cual contiene uno o más átomos de nitrógeno. Los ejemplos de alquilamino incluyen, pero no se limitan a, -CH2-NH, -NCH3, -N(Rei)-Re2, -N-Re, -Re-NH2, -Rei-N-Re2 y -Re-N(Rei)-Re2 en donde Re, Re1 y Re2 son los mismos o diferentes alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término “alquilcarbonilo" significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el cual contiene uno o más grupos carbonilo. Los ejemplos de grupo alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, grupo aldehido (-Re-C(O)-H), grupo cetona (-Re-C(O)-Re1), grupo ácido carboxílico (Re-C(=0)0H), grupo éster (-Re-C(=0)0-Rei), carboxamida, (-Re-C(=0)0-N(Rei)Re2), grupo enona (-Re-C(0)-C(Rei)=C(Re2)Re3), grupo haluro de acilo (-Re-C(0)-Xh) y grupo anhídrido ácido (-Re-C(0)-O-C(0)-Rei), en donde Re, Rei Re2 y Re3 son los mismos o diferentes alquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; y Xh es un halógeno.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el término “perfluoroalquilo” significa un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, el cual contiene uno o más grupos fluoro, incluyendo, sin limitación, perfluorometilo, perfluoroetilo, perfluoropropilo.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, el termino “arilo” significa una estructura química que comprende uno o más anillos aromáticos. En ciertas modalidades, los átomos del anillo son todos carbono. En ciertas modalidades, uno o más átomos del anillo no son carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, o azufre (“heteroarilo”). Los ejemplos de arilo incluyen, sin limitación, fenilo, bencilo, naftalenilo, antracenilo, piridilo, qumoilo, isoquinoilo, pirazinilo, quinoxalinilo, acridinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, purinilo, indolilo, furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, indolilo, isomdolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, tiaxolilo, guanidino y benzotiazolilo.
II. Composiciones farmacéuticas que comprenden HPP Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un HPP de un fármaco original que se puede utilizar para tratar afecciones pulmonares (por ejemplo, asma, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis, y fibrosis pulmonar) o un compuesto relacionado del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica puede comprender más de un HPP de diferentes fármacos originales. Los diferentes fármacos originales pueden pertenecer a las mismas o diferentes categorías de fármacos que se utilizan para tratar afecciones pulmonares (por ejemplo, asma, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis, y fibrosis pulmonar). Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales se seleccionan del grupo que consiste de antihistaminas, agonistas del receptor 2-adrenérgico, fármacos anti inflamatorios, supresores de la tos, descongestionantes, antibióticos, y cualquier combinación de los mismos.
Una composición farmacéutica puede comprender HPP de fármacos originales de la misma clase de fármacos que se pueden utilizar para tratar afecciones pulmonares. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender HPP de más de una antihistamina, agonistas del receptor 2-adrenérgico, fármacos anti-inflamatorios, supresores de la tos, descongestionantes, y/o antibióticos.
Una composición farmacéutica puede comprender más de un profármaco de alta penetración, el primer fármaco original se selecciona del grupo que consiste de antihistaminas, agonistas del receptor b2-adrenérgico, fármacos anti-inflamatorios, supresores de la tos, descongestionantes, antibióticos, y cualquier combinación de los mismos. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un segundo fármaco original seleccionado del grupo que consiste de antihistaminas, agonistas del receptor p2-adrenérgico, inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de leucotrieno, fármacos anti inflamatorios, supresores de la tos, descongestionantes, antibióticos, y cualquier combinación de los mismos. El segundo fármaco original también se puede seleccionar del grupo que consiste de dextrometorfano, pentoxiverina, clemastina, difenhidramina, doxilamina, desloratadina, clorofenamina, efedrina, y levometanfetamina.
Una composición farmacéutica puede comprender además fármacos que pueden penetrar barreras biológicas de manera eficiente (por ejemplo, penetrar la piel a una velocidad de > 0.01 mg/cm2/h). Los ejemplos de tales fármacos incluyen, sin limitación, dextrometorfano, pentoxiverina, clemastina, difenhidramina, doxilamina, desloratadina, clorofenamina, efedrina, y levometanfetamina.
Una composición farmacéutica puede comprender además uno o más de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específicos de cGMP, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, acetildenafilo, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, udenafilo, y derivados y sales de los mismos. Los ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específicos de cGMP y derivados y sales de los mismos incluyen, sin limitación, Estructura PDE5-I-1 , Estructura PDE5-I-2, Estructura PDE5-I-3, Estructura PDE5-I-4, Estructura PDE5-I-5, Estructura PDE5-I-6, Estructura PDE5-I-7, y Estructura PDE5-I-8 mostradas a continuación. Más específicamente, la Estructura PDE5-I-1 es una sal de sildenafilo, la Estructura PDE5-I-2 es una sal de vardenafilo, la Estructura PDE5-I-3 es una sal de tadalafilo, la Estructura PDE5-I-4 es una sal de acetildenafilo, la Estructura PDE5-I-5 es un derivado de avanafilo, la Estructura PDE5-I-6 es lodenafilo, la Estructura PDE5-I-7 es una sal de mirodenafilo, y la Estructura PDE5-I-8 es una sal de udenafilo.
Estructura PDE5-I-3 Estructura PDE5-I-4 H3C O Estructura PDE5-I-5 Estructura PDE5-I-6 Estructura PDE5-I-7 Estructura PDE5-I-8, HA, T, l_2 , y L4 se definen igual como anteriormente.
Una composición farmacéutica puede comprender además agua.
Una composición farmacéutica puede comprender además alcoholes (por ejemplo, etanol, glicerol, isopropanol, octanol, etc ).
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son la penicilina V y/u otros antibióticos, por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura de la Estructura AB-1 ; aspirina y/u otros fármacos anti-inflamatorios, por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de la Estructura NSAID-1 , Estructura NSAID-2, Estructura NSAID-3, Estructura NSAID-4, Estructura NSAID-5, Estructura NSAID-6, Estructura NSAID-7, NSAID-8, Estructura NSAID-9, Estructura NSAID-10, Estructura NSAID-1 1 , Estructura NSAID-12, y Estructura NSAID-13; zileutón y/u otros inhibidores de 5-lipoxigenasa, por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de Estructura 5-LI-1 , Estructura 5-LI-2, Estructura 5-LI-3, Estructura 5-LI-4, Estructura 5-LI-5, y Estructura 5-L I -6; metaproterenol y/u otros antagonistas del receptor de leucotrieno, por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de Estructura LRA-1 , Estructura LRA-2, Estructura LRA-3, Estructura LRA-4, Estructura LRA-5, y Estructura LRA-6; y fexofenadina y/u otros antihistaminas, por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de Estructura AH-1 , Estructura AH-2, Estructura AH-3, Estructura AH-4, Estructura AH-5, Estructura AH-6, Estructura AH-7, Estructura AH-8, Estructura AH-9, Estructura AH-10, Estructura AH-11 , Estructura AH-12, Estructura AH-13, Estructura AH-14, Estructura AH-15, Estructura AH-16, Estructura AH-17, Estructura AH-18, Estructura AH-19, y Estructura AH-20; MK-886 [ácido 3-(1 -(4-Clorobencil)-3-t-butiltio-5-isopropilindol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico] y/u otros inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de Estructura FLAP-1 , Estructura FLAP-2, Estructura FLAP-3, Estructura FLAP-4, Estructura FLAP-5, y Estructura FLAP-6; albuterol y/u otros agonistas del receptor 2-adrenérgico, por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de Estructura ARA-1 , Estructura ARA-2, Estructura ARA-3, Estructura ARA-4, Estructura ARA-5, Estructura ARA-6, Estructura ARA-7, Estructura ARA-8, Estructura ARA-9, Estructura ARA-10, Estructura ARA-1 1 , Estructura ARA-12, Estructura ARA-13, y Estructura ARA-14; dextrometorfano y/u otros supresores de la tos, por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de Estructura CS-1 , Estructura CS-2, Estructura CS-3, Estructura CS-4, Estructura CS-5, Estructura CS-6, Estructura CS-7, Estructura CS-8; y/or efedrina y/u otros descongestionantes, por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de Estructura DEC-1 , Estructura DEC-2, Estructura DEC-3, Estructura DEC-4, Estructura DEC-5, y Estructura DEC-6; y/or sildenafilo y/u otros inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específicos de cGMP, por ejemplo, un compuesto que comprende una estructura seleccionada del grupo que consiste de Estructura PDE5-I-1 , Estructura PDE5-I-2, Estructura PDE5-I-3, Estructura PDE5-I-4, Estructura PDE5-I-5, Estructura PDE5-I-6, Estructura PDE5-I-7, y Estructura PDE5-I-8.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (un HPP de penicilina V), clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo (un HPP de aspirina), clorhidrato de ( S)-/S/-[1-(1 -benzotien-2-il)etil]-/\/-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (un HPP de zileutón), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetilox¡-2- (isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (un HPP de metaproterenol), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidínil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (un HPP de fexofenadina).
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son aspirina, y zileutón.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, y clorhidrato de (RS)- -[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-/V-(2-dietilaminoacetiloxi)urea.
En ciertas modalidades, una composición farmaceutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son cefoxitina, aspirina, montelukast y, metaproterenol, y fexofenadina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende cle astina y HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son cefoxitina, aspirina, montelukast, metaproterenol, y fexofenadina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son acrivastina, cefoxitina, aspirina, montelukast, y albuterol.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (HPP de cefoxitina), clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fen i l]propil]tio]metil]ciclopro pan oacetato de dietilaminoetilo, clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1 -hidroxietil]benceno-1 ,3-diol (HPP de terbutalina), y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1-il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (HPP de acrivastina).
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son cefoxitina, ibuprofeno, montelukast, albuterol, y acrivastina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son acrivastina, cefoxitina, ibuprofeno, montelukast, y albuterol.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)am¡no]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qu¡nolinil)etenil]fen¡l]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -met i let i l)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropan oacetato de dietilaminoetilo, clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1 -acetiloxietil]benceno-1 ,3-diol, [HPP de terbutalina], y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son ibuprofeno, montelukast, y clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1 -acetiloxietil]benceno-1 ,3-diol, [HPP de terbutalina], y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, en donde los fármacos originales son acrivastina, cefoxitina, ibuprofeno, y montelukast. En cierta modalidad, la composición farmacéutica comprende udenafilo y HPP de acrivastina, cefoxitina, ibuprofeno, y montelukast.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfen i l)-3-pirro II din- 1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son diclofenaco, montelukast, pirbuterol, y acrivastina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son acrivastina, diclofenaco, montelukast, y pirbuterol.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de dietilaminoetilo, [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, clorhidrato de (RS)-6-[2-(ter-butilamino)-1-acetiloxietil]-2-(acetMoximetil)-3-acetiloxipiridina, y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son diflunisal, zileutón, terbutalina, y doxilamina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende doxilamina y HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son diflunisal, zileutón, y terbutalina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de 5-(2 , 4-difluorofenil)sa licilato de dietilaminoetilo, clorhidrato de (/?S)-/V-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-A/-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, clorhidrato de acetato de alcohol (±)-a-[(ter-butilamino)metil]-3,5-diacetiloxibencílico, y doxilamina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son azlocilina, diflunisal, montelukast, y efedrina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende efedrina y HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son azlocilina, diflunisal, y montelukast.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-{[(2R)-2-{[(2-oxoimidazolidin-1 -il)carbonil]amino}-2-fenilacetil]amino}-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico, clorhidrato de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo, clorhidrato de [R-(E)]-1-[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, y efedrina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son piperacilina, aspirina, zileutón, metaproterenol, y levometamfetamina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende levometamfetamina y HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son piperacilina, aspirina, zileutón, y metaproterenol.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dietilaminoetí Meo del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico, clorhidrato de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo, clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, clorhidrato de (RS)-A/-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-A/-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi- 2-(¡sopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol, y levometamfetamina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dimetilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, clorhidrato de aceti Isali ci lato de dietilaminoetilo, clorhidrato de (RS)-/\/-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-/V-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo (estructura PDE5-I-1 ), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dimetilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, clorhidrato de aceti Isali ci lato de dietilaminoetilo, clorhidrato de (RS)-/V-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-A/-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo, y clorhidrato de (+)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de dietilaminoetilo, [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metí let i l)fen i l]propil]tio] metí l]-ciclopropan oacetato de dietilaminoetilo, HCI de vardenafilo, clorhidrato de diacetato de (R,S)a6-{[(1 ,1 -dimetiletil)amino]metil}-3-acetiloxi-2,6-piridindimetanol, y difenhidramina [2-(difenilmetox¡)-N,N-dimetiletanam¡na.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dietilaminoetilico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia- 1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, tadalafilo, y clemastina [(2R)-2-{2-[( 1 R)-1-(4-clorofenil)-1 -feniletoxi]etil}- 1-metilpirrolidina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fen i l]propil]tio]met i l]-ciclopropan oacetato de dietilaminoetilo, udenafilo, y clemastina.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dimetilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, clorhidrato de (RS)-/V-[1 -(1 -benzotie n-2-il)etil]-/S/-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo, y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-but¡l]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo.En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 - metiletil)fenil]propil]t¡o]metil]-ciclopropanoacetato de dietilamin oetilo, acetildenafilo, y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmaceutica comprende clorhidrato de éster 2-dimetilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, clorhidrato de (f?S)-A/-[1 -(1 -benzotien-2-il)eti I]-L/-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo, y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende levometamfetamina y HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son piperacilina, diclofenaco, zileutón, y metaproterenol.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dietila m i noetíl ico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico, clorhidrato de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo, clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)feni!]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato, acetildenafilo, y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de éster 2-dimetilaminoetílico del ácido 6- fenoxiacetacetamidopenicilánico, clorhidrato de acetitsalicilato de dietilaminoetilo, clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo, y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo.
En ciertas modalidades, una composición farmacéutica comprende levometamfetamina y HPP de fármacos originales o compuestos relacionados de los mismos, los fármacos originales son piperacilina, diclofenaco, zileutón, y metaproterenol, clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, y clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende HPP de penicilina V, aspirina, zileutón, metaproterenol, y fexofenadina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende clemastina y HPP de cefoxitina, aspirina, montelukast, y terbutalina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende clemastina, y HPP de cefoxitina, ibuprofeno, montelukast, y terbutalina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende difenhidramina, y HPP de diclofenaco, montelukast, y pirbuterol.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende doxilamina, y HPP de diflunísal, zileutón, y terbutalina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende efedrina, y HPP de penicilina V, diflunísal, y montelukast.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende levometamfetamina, y HPP de piperacilina, diclofenaco, zileutón, y metaproterenol.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende HPP de piperacilina, aspirina, zileutón, metaproterenol, y acrivastina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende ácido cítrico de sildenafilo, y HPP de penicilina V, aspirina, zileutón, y fexofenadina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende HCI de vardenafilo, y HPP de penicilina V, aspirina, zileutón, y fexofenadina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende clorhidrato de tadalafilo, y HPP de cefoxitina, aspirina, montelukast, y acrivastina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende clorhidrato de udenafilo, y HPP de cefoxitina, ibuprofeno, montelukast, y acrivastina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende citrato de sildenafilo, y HPP de penicilina V, ibuprofeno, zileutón, y fexofenadina.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende clorhidrato de vardenafilo, y HPP de penicilina V, ibuprofeno, zileutón, y fexofenadina.
El termino “portador farmacéuticamente aceptable” como se utiliza en la presente significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un rellenador líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, implicado en la portación o transporte de un HPP desde una ubicación, fluido corporal, tejido, órgano (interior o exterior), o porción del cuerpo, a otra ubicación, fluido corporal, tejido, órgano, o porción del cuerpo.
Cada portador es “farmacéuticamente aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes, por ejemplo, un HPP, de la formulación y adecuado para utilizarse en contacto con el tejido u órgano de un sujeto biológico sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, en proporción con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1 ) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (1 1 ) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol, tales como alcohol etílico y alcohol propanol; (20) soluciones amortiguadoras de fosfato; y (21 ) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas tal como acetona.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes amortiguadores y de ajuste del pH, agentes de ajuste de toxicidad y similares, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares.
En una modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable es un portador acuoso, por ejemplo, solución salina amortiguada y similares. En ciertas modalidades, el portador farmacéuticamente aceptable es un solvente polar, por ejemplo, acetona y alcohol.
La concentración de HPP en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará principalmente basándose en volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal y similares de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del sujeto biológico. Por ejemplo, la concentración puede ser de 0.0001 % a 100%, de 0.001 % a 50%, de 0.01 % a 30%, de 0.1 % a 20%, de 1% a 10% en peso.
Las composiciones de la invención pueden administrarse para uso profiláctico, terapéutico y/o higiénico. Tal administración puede ser tópica, mucosal, por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, vía inhalación, rutas oftálmicas y otras convenientes. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación unitaria dependiendo del método de administración. Por ejemplo, las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas y pastillas y para la administración transdérmica incluyen solución, suspensión y gel.
Por lo tanto, una composición farmacéutica típica para administraciones transdérmica, oral, e intravenosa sería de aproximadamente 10 8 g a aproximadamente 100 g, de aproximadamente 10 8 g a aproximadamente 10 5 g, de aproximadamente 10 6 g a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 10 6 g a aproximadamente 100 g, de aproximadamente 0.001 g a aproximadamente 100 g, aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 10 g, o aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 1 g por sujeto por día. Se pueden utilizar dosis de aproximadamente 0.001 mg, hasta aproximadamente 100 g, por sujeto por día. Los métodos reales para preparar composiciones administrables por vía parenteral serán conocidos o evidentes para aquellos expertos en la téenica y se describen con más detalle en publicaciones tales como Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21 st ed., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
III. Aplicaciones de HPP i) Métodos para penetrar una barrera biológica.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método de utilización de una composición de la invención en la penetración de una o más barreras biológicas en un sujeto biológico. El método comprende una etapa de administrar a un sujeto biológico un HPP o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas modalidades, un HPP exhibe más de aproximadamente 20 veces o superior, 50 veces o superior, > aproximadamente 100 veces o superior, > aproximadamente 200 veces superior, > aproximadamente 300 veces o superior, > aproximadamente 500 veces o superior, > aproximadamente 1000 veces o superior velocidad de penetración a través de una o más barreras biológicas que su fármaco original.
El término “barrera biológica” como se utiliza en la presente, se refiere a una capa biológica que separa a un medio ambiente en diferentes áreas espaciales o compartimentos, que la separación es capaz de modular (por ejemplo, restringir, limitar, mejorar o tomar ninguna acción en) el paso a través de, la penetración o translocación de la sustancia o materia de un compartimiento/área a otra. Las diferentes áreas espaciales o compartimentos que se hace referencia en el presente documento pueden tener el mismo o diferente entorno(s) biológico o químico. La capa biológica como es referida en el presente documento incluye, pero no se limita a, una membrana biológica, una capa de células, una estructura biológica, una superficie interior de los sujetos, organismos, órganos o cavidades del cuerpo, una superficie externa de los sujetos, organismos, órganos o cavidades del cuerpo, o cualquier combinación o pluralidad de los mismos.
Los ejemplos de una membrana biológica incluyen una estructura de bicapa lipídica, membrana celular eucariota, membrana celular procariota, y membrana intracelular (por ejemplo, núcleo o membrana orgánulo, tal como una membrana o envoltura del aparato de Golgi, retículo endoplásmico (ER) rugoso y liso, ribosomas, vacuolas, vesículas, liposomas, mitocondrias, lisosomas, núcleo, cloroplastos, plástidos, peroxisomas o microcuerpos).
La bicapa lipídica que es referida en el presente documento es una doble capa de moleculas de clase de lípidos, incluyendo, pero no limitado a, fosfolípidos y colesterol. En una modalidad particular, los lípidos de la bicapa son moléculas anfifílicas que consisten de grupos de cabeza polares y colas de ácidos grasos no polares. La bicapa se compone de dos capas de lípidos dispuestas de manera que sus colas hidrocarbonadas se enfrentan una a otra para formar un núcleo oleoso mantenidas unidas por el efecto hidrófobo, mientras que sus cabezas cargadas se enfrentan a las soluciones acuosas a cada lado de la membrana. En otra modalidad particular, la bicapa lipídica puede contener una o más molécula(s) de azúcar y/o proteína embebidas.
Los ejemplos de una capa de células incluyen un revestimiento de células eucariotas (por ejemplo, epitelio, lámina propia y músculo liso o muscular de la mucosa (en el tracto gastrointestinal)), un recubrimiento de células procariotas (por ejemplo, capa de superficie o capa S que se refiere a dos capas monomoleculares de estructura dimensional compuesta de proteínas o glicoproteínas identicas, específicamente, una capa S se refiere a una parte de una envoltura celular que se encuentra comúnmente en las bacterias y arqueas), una biopelícula (una comunidad estructurada de microorganismos encapsulados dentro de una matriz polimérica auto-desarrollada y adherente a una superficie inerte o viva), y una capa de células de la planta (por ejemplo, epidermis). Las células pueden ser células normales o células patológicas (por ejemplo, células de la enfermedad, células cancerosas).
Los ejemplos de estructuras biológicas incluyen estructuras sellados por uniones estrechas o de oclusión que proporcionan una barrera a la entrada de toxinas, bacterias y virus, por ejemplo, la barrera de sangre-leche y la barrera hematoencefálica (BBB). En particular, la BBB se compone de una clase impermeable del endotelio, que presenta tanto una barrera física a través de las uniones estrechas que adjuntan células endoteliales vecinas contiguas y una barrera de transporte consta de transportadores de flujo de salida. La estructura biológica también puede incluir una mezcla de células, proteínas y azúcares (por ejemplo coágulos de sangre).
Los ejemplos de la superficie interna de los sujetos, organismos, órganos o cavidades corporales incluyen mucosa bucal, mucosa esofágica, mucosa gástrica, mucosa intestinal, mucosa olfativa, mucosa oral, mucosa bronquial, mucosa uterina y endometrio (la mucosa del útero, capa interna de la pared de un grano de polen o la capa de pared interna de una espora), o una combinación o una pluralidad de los mismos.
Los ejemplos de la superficie externa de los sujetos, organismos, órganos o cavidades corporales incluyen capilares (por ejemplo, capilares en el tejido del corazón), las membranas mucosas que son continuas con la piel (por ejemplo, tal como en las fosas nasales, los labios, las orejas, el área genital, y el ano), la superficie externa de un órgano (por ejemplo, hígado, pulmón, estómago, cerebro, riñón, corazón, oído, ojo, nariz, boca, lengua, colon, páncreas, vesícula biliar, duodeno, recto estómago, colonrecto, intestino, vena, sistema respiratorio, vascular, anorrecto y prurito anal), piel, cutícula (por ejemplo, capas muertas de las células epidérmicas o queratinocitos o capa superficial de celdas superpuestas que cubren el eje del pelo de un animal, una estructura de múltiples capas fuera de la epidermis de muchos invertebrados, plantas cutículas o polímeros cutina y/o Cutan), la capa externa de la pared de un grano de polen o la capa de la pared externa de una espora), y una combinación o pluralidad de los mismos.
Además, una barrera biológica incluye, además, una capa de azúcar, una capa de proteína o cualquier otra capa biológica, o una combinación o pluralidad de los mismos. Por ejemplo, la piel es una barrera biológica que tiene una pluralidad de capas biológicas. Una piel comprende una capa de epidermis (superficie externa), una capa dermis y una capa subcutánea. La capa de la epidermis contiene varias capas que incluyen una capa basal de células, una capa de células espinosas, una capa de células granulares, y un estrato córneo. Las células en la epidermis se llaman queratinocitos. El estrato córneo (“capa córnea”) es la capa más externa de la epidermis, en donde las células aquí son planas y de escala similar (“escamosa”) en forma. Estas células contienen un lote de queratina y están arregladas en capas superpuestas que confieren un carácter duro y resistente al aceite y al agua de la superficie de la piel. ii) Métodos para seleccionar una sustancia para un carácter deseado Otro aspecto de la invención se refiere a un método de selección de un HPP para un carácter deseado.
En ciertas modalidades, el método comprende: 1 ) unión covalente de una unidad funcional de prueba a una unidad de transporte a través de un enlazante para formar una composición de prueba (o la unión covalente de una unidad funcional a una unidad de transporte de prueba a través de un enlazante, o uniendo covalentemente una unidad funcional a una unidad de transporte a través de un enlazante de prueba). 2) administración de la composición de prueba para un sujeto biológico; y 3) determinar si la composición de prueba tiene la naturaleza o el carácter deseado.
En una modalidad, un carácter deseado puede incluir, por ejemplo, 1 ) la capacidad de una unidad funcional de prueba para formar una composición de alta penetración o convertir de nuevo a un fármaco original, 2) la capacidad de penetración y/o velocidad de una composición de prueba, 3) la eficiencia y/o eficacia de una composición de prueba, 4) la capacidad de transporte de una unidad de transporte de prueba, y 5) la de escisión de un enlazante de prueba. iii) Métodos para tratar una afección pulmonar en un sujeto biológico Otro aspecto de la invención se refiere a un método de utilización de una composición de la invención, o una composición farmacéutica del mismo en el tratamiento de una afección en un sujeto biológico. El método comprende la administración de la composición farmacéutica al sujeto biológico.
El término “tratar” como se utiliza aquí significa curado, aliviar, inhibir, o prevenir. El término “tratar” como se utiliza aquí significa curar, aliviar, inhibir o prevenir. El término “tratamiento” como se utiliza aquí significa curación, alivio, inhibición o prevención.
El término “sujeto biológico,” o “sujeto” como se utiliza en la presente significa un órgano, un grupo de órganos que trabajan juntos para realizar una tarea determinada, un organismo o un grupo de organismos. El término “organismo”, como se utiliza aquí, significa un conjunto de moléculas que funcionan como un todo más o menos estable y tiene las propiedades de la vida, tales como animales, plantas, hongos o microorganismos.
El término “animal” como se utiliza en la presente significa un organismo eucariota caracterizado por el movimiento voluntario. Los ejemplos de animales incluyen, sin limitación, vertebrados (por ejemplo, humano, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces, marsipobranchiata y leptocardia), tunicata (por ejemplo thaliacea, appendicularia, sorberacea y ascidioidea), articulata (por ejemplo, insecta, myriapoda, malacapoda, arachnida, pyenogonida, merostomata, crustácea y annelida), gehyra (anarthropoda) y helmintos (por ejemplo, rotifera).
El termino “planta” como se utiliza aquí significa organismos que pertenecen al reino Plantae. Los ejemplos de plantas incluyen, sin limitación, las plantas de semilla, briofitas, heléchos y plantas afines. Los ejemplos de plantas con semillas incluyen, sin limitación, las cicadas, ginkgo, coniferas, gnetofitas, angiospermas. Los ejemplos de las briofitas incluyen, sin limitación, agrimonias, antocerotas y musgos. Los ejemplos de heléchos incluyen, sin limitación, ofioglosáceas (por ejemplo ophioglossum, lunarias y uva-helechos), Marattiaceae y leptosporangiados heléchos. Los ejemplos de aliados de heléchos incluyen, sin limitación, lycopsida (por ejemplo, licopodios, musgo pico y quillworts), psilotaceae (por ejemplo lycopodiophyta y bata heléchos) y Equisetaceae (por ejemplo, colas de caballo).
El término “hongo” como se utiliza en la presente significa un organismo eucariota que es un miembro del reino Fungí. Los ejemplos de hongos incluyen, sin limitación, quitridios, blastocladiomicetos, neocallimastigomicetos, zigomicetos, glomeromicetos, ascomicetos y basidiomicetos.
El término “microorganismo” como se utiliza en la presente significa un organismo que es microscópico (por ejemplo, con escala de longitud de micrómetro). Los ejemplos de microorganismos incluyen, sin limitación, bacterias, hongos, protistas y arqueas, y plantas microscópicas (por ejemplo, algas verdes) y animales microscópicos (plancton por ejemplo, planaria y amebas).
Algunos ejemplos de las condiciones que el metodo puede tratar incluyen condiciones que pueden ser tratadas por el fármaco original del HPP. Por ejemplo, sin limitación, el asma, infecciones del tracto respiratorio bajo y superior, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, picazón y secreción nasal. iv). Métodos de utilización de HPP y composiciones farmacéuticas de los mismos en tratamientos de afecciones pulmonares.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método de uso de HPP o composiciones farmacéuticas de los mismos en el tratamiento de una afección pulmonar en un sujeto biológico o sujeto por la administración de uno o más HPP o una composición farmacéutica del mismo al sujeto biológico o sujeto.
Tales condiciones pulmonares incluyen, pero no se limitan a, asma, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica* conjuntivitis alérgica, picazón y secreción nasal.
En ciertas modalidades, un método de tratamiento de una afección pulmonar en un sujeto comprende administrar una cantidad eficaz terapéutica de uno o más HPP, o una composición farmacéutica del mismo al sujeto.
En ciertas modalidades, una composición de farmacia como se ha descrito anteriormente comprende un primer grupo de HPP y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde los fármacos originales del primer grupo de HPP son el primer grupo de fármacos originales que comprende al menos un fármaco original seleccionado del grupo que consiste de antihistaminas, agonistas del receptor 32-adrenérgicos, inhibidores de la proteína de activación 5-lipoxigenasa (FLAP), inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de leucotrieno, fármacos anti-inflamatorios, supresores de la tos, y descongestionantes. Los fármacos originales del primer grupo de fármacos originales pueden ser los mismos o diferentes, y pueden ser del mismo o diferente tipo de fármacos originales. La composición farmacéutica puede comprender además un segundo grupo de HPP, en donde los fármacos originales del segundo grupo de HPP son el segundo grupo de fármacos originales, y al menos un fármaco original del segundo grupo de fármacos originales se selecciona entre el grupo que consiste de fármacos antibióticos y anti-inflamatorios. Los fármacos originales del segundo grupo de fármacos originales pueden ser los mismos o diferentes, y pueden ser del mismo o diferente tipo de fármacos originales. La composición farmacéutica puede comprender además un tercer grupo de fármacos seleccionados del grupo que consta de sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, acetildenafilo, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, metaproterenol, clemastina, udenafilo, y sales de los mismos, así como cualquier combinación de los mismos.
En ciertas modalidades, la primera composición farmacéutica comprende el primer grupo, el segundo grupo, y/o el tercer grupo de HPP y un portador farmacéuticamente aceptable y la primera composición farmacéutica se aplica primero al sujeto, después la condición del sujeto mejora, una segunda composición farmacéutica que comprende el segundo grupo de HPP (por ejemplo HPP de aspirina) y se administra al sujeto un portador farmacéuticamente aceptable para prevenir que la afección pulmonar regrese.
Uno o más HPP o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse a un sujeto biológico por cualquier vía de administración conocida en la téenica, incluyendo, sin limitación, oral, enteral, bucal, nasal, tópica, rectal, vaginal, aerosol, transmucosal, epidérmica, transdérmica, dérmica, oftálmica, pulmonar, subcutánea, y/o administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación unitaria dependiendo del método de administración.
Una administración parenteral se refiere a una vía de administración que típicamente se refiere a inyección que incluye pero no se limita a intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, y/o inyección y/o infusión intraesternal.
El uno o más HPP o una composición farmacéutica del mismo se puede dar a un sujeto en la forma de formulaciones o preparaciones adecuadas para cada vía de administración. Las formulaciones útiles en los métodos de la invención incluyen uno o más HPP, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la téenica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del sujeto que está siendo tratado y del modo particular de administración. La cantidad de un HPP que puede combinarse con un material portador para producir una dosis farmacéuticamente efectiva será generalmente la cantidad de un HPP que produce un efecto terapéutico. Generalmente, de un cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 0.01 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento del HPP, preferiblemente de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 20 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un HPP con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un HPP con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, tabletas, pastillas (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite-en-agua o agua-en-aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un HPP como un ingrediente activo. Un compuesto tambien se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta.
En formas de dosificación sólidas para administración oral (por ejemplo, cápsulas, tabletas, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el HPP se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1 ) rellenadores o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato sódico, (5) agentes retardantes de la solución, tales como parafina, (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina blanda y dura, rellenas, usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Una tableta puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o celulosa de carboximetilcelulosa sódica reticulada), surfactante o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden prepararse moldeando en una máquma adecuada una mezcla de los HPP en polvo o composiciones de HPP humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden ser opcionalmente marcadas o preparadas con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la téenica de formulación farmacéutica. También pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada de un HPP en estos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes pacificadores y pueden ser de una composición tal que liberen el HPP sólo, o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastromtestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. La HPP también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral, transdérmica o tópica incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del HPP, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la téenica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propi leng licol , 1 ,3- butilenglicol, aceites (en particular, semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, aceites de oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservadores.
Las suspensiones, además del HPP, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilensorbitol y ásteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, el cual puede prepararse mezclando uno o más HPP con uno o más excipientes adecuados no irritantes o portadores que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberan el agente activo. Las formulaciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarlos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen tales portadores que se conocen en la téenica por ser apropiados.
Las formulaciones para la administración tópica o transdérmica o epidérmica o dérmica de una composición de HPP incluyen polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El componente activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservador, amortiguadores, o propelentes que puedan ser necesarios. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de la composición de HPP, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de la composición HPP, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano. Las mejores formulaciones para la administración tópica o transdérmica son agua pura, solución, solución acuosa, solución de agua y etanol, y solución de agua e isopropanol.
Un HPP o una composición farmacéutica del mismo se puede administrar alternativamente por aerosol. Esto se puede lograr preparando un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen los HPP. Una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarbono) se podría utilizar. Nebulizadores sónicos también se pueden utilizar. Un aerosol acuoso se hace por medio de la formulación de una solución o suspensión acuosa del agente junto con portadores y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizadores varían con los requerimientos del compuesto particular, pero típicamente incluyen surfactantes no iónicos (Tweens, Pluronics, o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina de suero, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, amortiguadores, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de soluciones isotónicas.
Los parches transdermicos se pueden utilizar también para suministrar composiciones de HPP a un sitio objetivo. Tales formulaciones se pueden hacer disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. Los mejoradores de absorción también pueden usarse para aumentar el flujo de la composición de HPP a través de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de tasa o dispersando la composición de HPP en una matriz polimérica o gel.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares, también se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden un HPP en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de utilizar, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen agua, etanol, polioles (por ejemplo, tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de surfactantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas de un HPP o en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación del HPP a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del fármaco puede ser controlada. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el HPP en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
En ciertas modalidades, uno o más HPP o una composición farmacéutica del mismo se suministran a un sitio de acción en una dosis terapéuticamente eficaz. Como es conocido en la téenica de la farmacología, la cantidad precisa de la dosis farmacéuticamente efectiva de un HPP que producirá los resultados más efectivos en términos de eficacia de tratamiento en un paciente dado dependerá de, por ejemplo, la actividad, la naturaleza particular, farmacocinética, farmacodinámica, y la biodisponibilidad de un HPP particular, la condición fisiológica del sujeto (incluyendo la raza, edad, sexo, peso, dieta, tipo de enfermedad y el grado, condición física general, la capacidad de respuesta a una dosis y tipo de medicación dado), la naturaleza de portadores farmacéuticamente aceptables en una formulación, la ruta y frecuencia de administración que se utilice, y de la gravedad o la propensión de la condición que se va a tratar. Sin embargo, las directrices anteriores se pueden utilizar como la base para afinar el tratamiento, por ejemplo, determinando la dosis óptima de administración, lo que requerirá no más que experimentación de rutina que consiste en onitorear al sujeto y ajustar la dosis. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.sup.th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).
En ciertas modalidades, una combinación de uno o más HPP y/u otros fármacos se aplica al sujeto para el uso deseado (por ejemplo, tratamiento, selección, etc.).
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más HPP y/u otros fármacos) a un sujeto, cada fármaco se puede por separado, o uno o más de los fármacos se puede aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo, pulverización de dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se pueden mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación mencionados. Los fármacos se pueden aplicar en cualquier orden posible.
IV. Ventajas En ciertas modalidades, puesto que un HPP o HPC de la invención es capaz de cruzar una o más barreras biológicas, el HPP o HPC se puede administrar localmente (por ejemplo, por vía tópica o transdérmica) para alcanzar una ubicación donde ocurre una afección sin la necesidad de una administración sistemática (por ejemplo, administración oral o parenteral). Una administración y penetración local de un HPP o HPC permite que el HPP o HPC alcance el mismo nivel de concentración local de un agente o fármaco con mucho menos cantidad o dosificación del HPP o HPC en comparación con una administración sistemática de un agente o fármaco original; alternativamente, un mayor nivel de concentración local que no puede ser proporcionado en la administración sistemática, o si es posible, requiere dosificación significativamente mayor de un agente en la administración sistemática. La alta concentración local del HPP/HPC o su agente original si es escindido permite el tratamiento de una afección de manera más efectivo o mucho más rápido que un agente original suministrado de manera sistemática y el tratamiento de nuevas afecciones que no pueden ser previamente posibles u observadas. La administración local del HPP o HPC puede permitir que un sujeto biológico reduzca el potencial sufrimiento de una administración sistémica, por ejemplo, las reacciones adversas asociadas con la exposición sistemática al agente, efectos gastromtestinales/renales. Además, la administración local puede permitir que el HPP o HPC cruce una pluralidad de barreras biológicas y las alcance sistemáticamente a través de, por ejemplo, la circulación general y por lo tanto evitar las necesidades de la administración sistemática (por ejemplo, inyección) y elimine el dolor asociado con la inyección parenteral.
En ciertas modalidades, un HPP/HPC o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención se puede administrar sistemáticamente (por ejemplo, oral, transdérmica, o parenteralmente). El HPP/HPC o el agente activo (por ejemplo, fármaco o metabolito) del HPP/HPC puede entrar en la circulación general con una velocidad más rápida que el agente original y obtener un acceso más rápido al sitio de acción de una afección. Adicionalmente, el HPP/HPC puede cruzar una barrera biológica (por ejemplo, barrera hematoencefálica y barrera de sangre-leche) que no ha sido penetrada si un agente original se administra solo y por lo tanto ofrece un tratamiento novedoso de afecciones que fueron previamente posibles u observadas.
V. Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención reclamada y no deben interpretarse en modo alguno como limitantes del alcance de la invención. Todas las composiciones, materiales, y métodos específicos descritos a continuación, en su totalidad o en parte, caen dentro del alcance de la invención. Estas composiciones, materiales, y métodos específicos no se pretenden que limiten la invención, sino solamente para ilustrar modalidades específicas que caen dentro del alcance de la invención. Un experto en la téenica puede desarrollar composiciones, materiales y métodos equivalentes sin el ejercicio de capacidad inventiva y sin apartarse del alcance de la invención. Se entenderá que muchas variaciones se pueden hacer en los procedimientos descritos en la presente mientras que aún permanecen dentro de los límites de la invención. Es la intención de los inventores de que tales variaciones sean incluidas dentro del alcance de la invención. Además, todas las referencias citadas en la presente se incorporan como referencia en sus totalidades, como si se describieran completamente en la presente.
Ejemplo 1. Preparación de un HPP a partir de un fármaco original.
En ciertas modalidades, un compuesto original que tiene la siguiente Estructura F-C: Estructura F-C: se convierte a un HPP que tiene la estructura L-1 : Estructura L-1 incluyendo estereoisómeros y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, en donde: F, L1 , L2, L4 y se definen como anteriormente; T es una unidad de transporte de un HPP. Por ejemplo, T se selecciona del grupo que consiste de W y R6 como se define anteriormente.
En ciertas modalidades de la invención, se prepara un HPP que tiene la Estructura L-1 de acuerdo con la síntesis orgánica por reacción de los compuestos originales o derivados de los compuestos originales que tienen la Estructura D (por ejemplo, haluros de ácido, anhídridos mixtos de los compuestos originales, etc.): Estructura D con compuestos de la Estructura E (Esquema de reacción 1 ): T-L2-H Estructura E en donde Wc se selecciona del grupo que consiste de OH, halógeno, alcoxicarbonilo y ariloxicarboniloxi sustituido; y F, L-i , L2, L4 y T se definen como anteriormente.
T-L2-H + Esquema de reacción 1. Preparación de un HPP a partir de un compuesto original (I).
En ciertas modalidades, se prepara un HPP que tiene la Estructura L-1 siguiendo el Esquema de reacción 1 como se describe anteriormente, en donde L4 es C = O.
En ciertas modalidades, un compuesto original que tiene la siguiente Estructura FN: Estructura F-N reacciona con un compuesto que tiene la siguiente estructura G: Estructura G para obtener un HPP de la Estructura L-1 Estructura L-1 incluyendo estereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: F, L1 , L2, L4 y se definen como anteriormente; T es una unidad de transporte de un HPP. Por ejemplo, T se selecciona del grupo que consiste de W y R6 como se definen anteriormente; y M se selecciona del grupo que consiste de Na, K, u otro metal. WN se selecciona del grupo que consiste de OH, halógeno, alcoxicarbonilo y ariloxicarboniloxi sustituido. (Esquema de reacción 2) Esquema de reacción 2. Preparación de un HPP a partir de un compuesto original (II).
En ciertas modalidades, un HPP que tiene una estructura de la Estructura L-1 se prepara por síntesis orgánica en donde los sitios reactivos no deseados, tales como -C(=0)0H, -NH2, -OH, o -SH están protegidos antes del enlace de una unidad de transporte con una unidad funcional de acuerdo con una de la ruta sintética como se describe anteriormente. En ciertas modalidades, el HPP protegido obtenido se puede desproteger además parcial o completamente para hacer un HPP parcialmente protegido o un HPP no protegido, respectivamente.
Ejemplo 2. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. 30 g de clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, 50 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 30 mg de clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (un ejemplo de un HPP de zileutón), 3 mg de clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (o clorhidrato de triacetato de metaproterenol, un ejemplo de un HPP de metaproterenol), y 30 mg de clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (un ejemplo de un HPP de fexofenadina) en 0.5 mL de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 50 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax del sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 3. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. 30 mg de clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 3 mg de clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio] metí Ijciclopro pan oacetato de dietilaminoetilo (HPP de montelukast), 3 mg de clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (o clorhidrato de triacetato de metaproterenol, un ejemplo de un HPP de metaproterenol), y 30 mg de clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (un ejemplo de un HPP de fexofenadina) en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax del sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 4. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, 30 mg de clorhidrato de aceti Isa I ici lato de dietilaminoetilo, 3 mg de clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (un ejemplo de un HPP de montelukast), 3 mg de clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (o clorhidrato de triacetato de metaproterenol, un ejemplo de un HPP de metaproterenol), y 30 mg de clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinilj-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (un ejemplo de un HPP de fexofenadina) en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo y 3 mg de clemastina [(2R)-2-{2-[(1 R)-1 -(4-clorofenil)-1 -fen iletoxijetil}- 1 -metilpirrolidina] en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 5. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. 30 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metox¡-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5- tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (HPP de cefoxitina), 15 mg de clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, 3 mg de clorhidrato de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -h id roxi-1-metileti l)fenil]propil]tio]met i I] ciclo propan oacetato de dietilaminoetilo (un ejemplo de un HPP de montelukast), 2 mg de clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1-acetiloxietiljbenceno-1 ,3-diol, [HPP de terbutalina], y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1-il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo y 3 mg de clorhidrato de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 6. Tratamiento de rinitis alergica, conjuntivitis alérgica, picazón y secreción nasal. 10 mg de clorhidrato de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de dietilaminoetilo), 3 mg de [R-(E)j-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, 0.5 mg de clorhidrato de (RS)-6-[2-(ter-butilamino)-1-acetiloxietil]-2- (acetiloximetil)-3-acetiloxipiridina (o clorhidrato de triacetato de pirbuterol, un HPP de pirbuterol), y 10 mg de difenhidramina [2-(difenilmetoxi)-N,N-dimetiletanamina] en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo y 3 mg de clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metí leti l)fen il] propil]tio]metil]ciclo pro pa noacetato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 7. Tratamiento de rinitis alergica, conjuntivitis alérgica, picazón y secreción nasal. 20 mg de clorhidrato de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo, 3 mg de clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-q uinolin i l)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 - il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 8. Tratamiento de la infección del tracto respiratorio inferior. 30 mg de Clorhidrato de éster 2-pirrolidinmetílico del ácido D-a-[(imidazolidin-2-on-1-il)carbonilamino]-bencilpenicilínico (HPP de azlocilina), 30 mg de clorhidrato de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo, 3 mg de clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1 -metiletil)fenil]-propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax e un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) durante 2 semanas o hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 9. Tratamiento de la infección del tracto respiratorio superior. 30 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-carbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (HPP de pi peraci I lina); 10 mg de clorhidrato de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo, 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 30 mg de clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, 3 mg de clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol, y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1-enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0.5 mi de 25% etanol se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) durante 2 semanas o hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 10. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. 30 mg de clorhidrato de éster 2-dimetilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 30 mg de clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (un ejemplo de un HPP de zileutón), 15 mg de citrato de sildenafilo (un ejemplo de un compuesto que tiene la Estructura PDE5-I-1 , en donde HA es ácido cítrico), y 30 mg de clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-l -pi perid i nil]-buti l]-a, a-dimetil heneen oacetato de isopropilo (un ejemplo de un HPP de fexofenadina) en 0.5 mi de 25% etanol se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 11. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. 30 mg de clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, 30 mg de clorhidrato de aceti Isal ici lato de dietilaminoetilo, 30 mg de clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, 5 mg de vardenafilo*HCI (un ejemplo de un compuesto que tiene la Estructura PDE5-I-2, en donde HA es HCI), y 30 mg de clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo en 0.5 mi de 25% etanol se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de aceti Isal ici lato de dietilaminoetilo en 0.5 i de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 12. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. 30 mg de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 3 mg de clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metileti l)fe nil] propi l]tio] meti Ijciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (un ejemplo de un HPP de montelukast), 5 mg de HCI de tadalafilo (un ejemplo de un compuesto que tiene la Estructura PDE5-I-3, en donde HA es HCI), y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0.5 mi de 25% etanol se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 13. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. 30 mg de clorhidrato de ester 2-dietilaminoetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, 15 mg de clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, 3 mg de clorhidrato de [R-(E)]- 1 -[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, 10 mg de clorhidrato de udenafilo (un ejemplo de un compuesto que tiene la Estructura PDE5-I-8, en donde HA es HCI), y 3 mg de clemastina en 1 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) durante 1 -2 meses; luego 30 mg de clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, 3 mg de [R-(E)]-1 -[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, y 5 mg (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1-il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0.5 mi de 25% etanol se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 14. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. 30 mg de clorhidrato de éster 2-dimetilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, 15 mg de clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, 30 mg de clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (un ejemplo de un HPP de zileutón), 10 mg de citrato de sildenafilo (un ejemplo de un compuesto que tiene la Estructura PDE5-I-1 , en donde HA es ácido cítrico), y 30 mg de clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (un ejemplo de un HPP de fexofenadina) en 0.5 mi de 25% etanol se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 mi de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 15. Tratamiento de asma y/u otras afecciones pulmonares. 30 mg de clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, 15 mg de clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, 30 mg de clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, 10 mg de HCI de vardenafilo (un ejemplo de un compuesto de la Estructura PDE5-I-2 , en donde HA es HCI), y 30 mg de clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4- (h idroxidifeni I metí I)- 1 -pipendinil]-butil]-a,a-dirnetil bencenoacetato de isopropilo en 0.5 ml de 25% etanol se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) hasta que se alivió la afección. Luego 30 mg de clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo en 0.5 ml de agua se aplicaron a la piel en el tórax de un sujeto cada mañana y tarde (dos veces al día) para prevenir la recurrencia de la afección.
Ejemplo 16. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se inyectaron intraperitonealmente con 0.4 mL de solución salina amortiguada con fosfato que contiene 50 mg de ovalbúmina y 2.0 mg de hidróxido de aluminio en el día 1 y 8. Los ratones inmunizados se expusieron a un aerosol de 2.5% ovalbúmina en solución salina amortiguada con fosfato durante 30 minutos/día en el día 15 y 22. 12 ratones se inmunizaron de manera simulada y se provocaron con solución salina amortiguada con fosfato y se asignaron como grupo de control (grupo 1 ).
Los 48 ratones provocados se dividieron aleatoriamente en 5 grupos: grupo de control simulado (grupo 1 , n = 6), grupo de control negativo (grupo 2, n = 6), grupo de dosis baja (grupo 3, n = 12), grupo de dosis moderada (grupo 4, n = 12) y grupo de dosis alta (grupo 5, n = 12). Los ratones en el grupo 1 (grupo de control simulado) y el grupo 2 (grupo de control negativo) se trataron con vehículo (25% etanol/agua, los volúmenes administrados fueron los mismos que los volúmenes de fármaco del grupo de dosis alta) una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 3 (grupo de dosis baja), a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de áster 3-piperidinmetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua, un HPP de penicilina V), clorhidrato de aceti Isal ici I ato de dibutilaminoetilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua, un HPP de aspirina), clorhidrato de (RS)-N-[1-(1-benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (un HPP de zileutón, estructura AS-2) (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (o clorhidrato de triacetato de metaproterenol, un HPP de metaproterenol, estructura AS-4) (1 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (HPP de fexofenadina, estructura AS-3) (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4 (grupo de dosis moderada), a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de áster 3-piperidinmetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsal ici lato de dibutilaminoetilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (2 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5 (grupo de dosis alta), a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 3-piperidinmetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsal ici lato de dibutilaminoetilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetilox¡-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (3 mg/kg, 0.9% solución en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 1. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias (resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)) a b-metacolina inhalada se determinó en ratones 3 horas después del último tratamiento con artículos de prueba y vehículo (el tratamiento inició después de la provocación final) at day 21. Los animales se anestesiaron con cetamina-xilazina, se traqueostomizaron, y se ventilaron mecánicamente dentro de una cámara pletismografa. Los cambios de volumen debido a la expansión torácica y alteraciones en la presión traqueal se midieron en Respuesta a la provocación con solución salina, seguido por el aumento de las concentraciones de b-metacolina (6.25, 12.5, 25, y 50 mg/mL). Los valores pico se tomaron como la respuesta máxima a la concentración de metacolina que se prueba, y se expresaron como el porcentaje de cambio con relación al control de solución salina. Los resultados se muestran en la Tabla 1.1.
Tabla 1.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los ratones se sacrificaron con pentobarbitona sódica en el día 22. La cavidad torácica de cada animal se abrió cuidadosamente, después de lo cual la traquea se expuso y cataterizó. El catéter se aseguró, y la solución salina amortiguada con fosfato (PBS) que contiene 0.5 % citrato de sodio se infundió entres alícuotas (0.3, 0.3 y 0.4 mL, respectivamente) en un volumen total de 1 mL. El fluido de lavado broncoalveolar (BALF) se recuperó y colocó en hielo. Los recuentos totales de células se realizaron inmediatamente en una cámara Neubauer. Los recuentos diferenciales se obtuvieron utilizando Preparaciones de de citospina teñida con Rosenfeld. Después de la configuración (405 c g durante 5 min a 4 °C), Los sobrenadantes de BALF se recolectaron y almacenaron a -70 °C para determinaciones subsecuentes de citocina. Los resultados se muestran en la Tabla 1. 2.
Tabla 1.2. Números de eosinófilo, números de neutrófilo y números de células mononucleares en la Sangre y Fluido de Lavado Broncoalveolar (BALF) *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los pulmones de ratones se removieron, pesaron y homogenizaron en 1.0 ml_ de PBS, se centrifugaron (405 c g durante 5 min a 4 °C). Los sobrenadantes se recolectaron y almacenaron a -70 °C para determinaciones subsecuentes de citocina. Los niveles de citocina se determinaron por mg de tejido. Los anticuerpos de ensayo inmunosorbente enlazado a enzima comercialmente disponibles se usaron para medir IL-5 en homogeneizados de pulmón. Las sensibilidades fueron >10 mg/mL. Los resultados se muestran en la Tabla 1.3.
Tabla 1.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 17. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en el Ejemplo 16. Se aplicaron dosis y HPP del mismo fármaco original pero unidades de transporte opcionalmente diferentes como se resume en la Tabla 2.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 2. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 Más específicamente, en el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de ester 2-(dietilamino)-1 -metiletílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico(10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 1 -piperidinetilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (1 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (HPP de fexofenadina, estructura AS-3) (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4 (grupo de dosis moderada), a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 1 -piperidinetilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1-(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (2 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5 (grupo de dosis alta), a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 1 -piperidinetilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1-(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (3 mg/kg, 0.9% solución en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó despues del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 2.1.
Tabla 2.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 2.2.
Tabla 2.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF 0.34±0.10* *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 2.3.
Tabla 2.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades antiinflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 18. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en el Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de ester 4-piperidinmetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 3-piperidinmetilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de [R-(E)]-1-[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (1 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1 -acetiloxietil]benceno-1 ,3-diol (0.6 mg/kg, 0.2% solución en 25% etanol/agua), y clemastina [(2R)-2-{2-[(1 R)-1 -(4-clorofenil)-1 -feniletoxijetil}- 1 -metilpirrolidina (1 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 4-piperidinmetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 3-piperidinmetilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3- [2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (2 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1 -acetiloxietil]benceno-1 ,3-diol (1.2 mg/kg, 0.4% solución en 25% etanol/agua), y clemastina [(2R)-2-{2-[(1 R)-1 -(4-clorofen i I)- 1 -feni letoxi]etil}- 1 -metilpirrolidina (2mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de ester 4-piperidinmetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acet i Isa I i ci I ato de 3-piperidinmetilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-quinolin i l)eten i l]fen i l]-3-[2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (3 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1 -acetiloxietil]benceno-1 ,3-diol (1.8 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), y clemastina [(2R)-2-{2-[(1 R)-1 -(4-clorof en i I)- 1 -feni letoxi]etil}- 1 -metilpirrolidina (3 mg/kg, 0.9% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 3.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 3. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 3.1.
Tabla 3.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 3.2.
Tabla 3.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 3.3.
Tabla 3.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti- inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 19. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 4-piperidinmetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 3-piperidinmetilo (5 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-[1 -[[(1 R)-1 -[3-[2-(7-cloroqumolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de 2-pirrolidinmetilo (1 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1 -acetiloxietil]benceno-1 ,3-diol (0.6 mg/kg, 0.2% solución en 25% etanol/agua), y clemastina (1 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 4-piperidinmetílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 3-piperidinmetilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-[1 -[[(1 R)-1 -[3-[2-(7-cloroqumolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fen i I] propi l]su lían i I metí l]ciclopropil] acetato de 2-pirrolidinmetilo (2 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1 -acetiloxietil]benceno-1 ,3-diol (1.2 mg/kg, 0.4% solución en 25% etanol/agua), y clemastina (2mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 4-piperidinmetílico del ácido 3-[[(am inoca rbonil)oxi]m etil]-7-m etoxi-8-oxo-7-[(2-tieni laceti l)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 3-piperidinmetilo (15 mg/kg, 3% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-[1 -[[(1 R)-1 -[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de 2-pirrolidinmetilo (3 mg/kg, 0.9 % solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[2-(ter-butilamino)-1 -acetiloxietil]benceno-1 ,3-diol (1.8 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), y clemastina (3 mg/kg, 0.9% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 4.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los metodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 4. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó despues del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 4.1 .
Tabla 4.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 4.2.
Tabla 4.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 4. 3.
Tabla 4.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti- inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 20. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-pirrolidinmetilo (3 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua), 2-[1 -[[(1 R)-1 -[3-[2-(7-cloroqumolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de dietilaminoetilo (HPP de montelukast, 1 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (R,S)a6-{[(1 , 1 -dimetiletil)amino]metil}-3-acetiloxi-2,6-piridindimetanol (0.2 mg/kg, 0.1 % solución en 25% etanol/agua) y difenhidramina (3 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-pirrolidinmetilo (6 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), 2-[1 -[[(1 R)-1 -[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil]feni l]-3-[2-(2-h idroxipropan-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de dietilaminoetilo (2 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (R,S)a6-{[(1 , 1 -dimetiletil)amino]metil}-3-acetiloxi-2,6-piridindimetanol (0.4 mg/kg, 0.2% solución en 25% etanol/agua) y difenhidramina (6 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de 2-[(2,6-diclorofenil)am¡no]bencenoacetato de 2-pirrolidinmetilo (9 mg/kg, 3% solución en 25% etanol/agua), 2-[1 -[[(1 R)-1-[3-[2-(7-cloroqumolin-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de dietilaminoetilo (3 mg/kg, 0.9% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (R,S)a6-{[(1 , 1 -dimetiletil)amino]metil}-3-acetiloxi-2,6-pirídindimetanol (0.5 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua) y difenhidramina (9 mg/kg, 3% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 5.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los metodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 5. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó despues del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 5.1.
Tabla 5.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Celulas Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 5.2.
Tabla 5.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 5.3.
Tabla 5.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *p < o.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti- inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 21. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (7 mg/kg, 1.5% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -( 1 - benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetato de alcohol (±)-a-[(ter-butilamino)metil]-3,5-diacet¡loxibencílico (0.07 mg/kg, 0.05% solución en 25% etanol/agua), y doxilamina [(RS)-N,N-dimetil-2-(1 -fenil- 1 -piridin-2-il-etoxi)-etanamina] (3 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (14 mg/kg, 3% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien- 2-il)etil]-N -(2-d ieti la m inoacetiloxi) urea , (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetato de alcohol (±)-a-[(ter-butilamino)metil]-3,5-diacetiloxibencílico (0.14 mg/kg, 0.1 % solución en 25% etanol/agua), y doxilamina (6 mg/kg, 1.2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (20 mg/kg, 4.5% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetato de alcohol (±)-a-[(ter-butilamino)metil]-3,5-diacetiloxibencílico (0.2 mg/kg, 0.15% solución en 25% etanol/agua), y doxilamina (9 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 6.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los metodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 6. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 6.1.
Tabla 6.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 6.2.
Tabla 6.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF 0.37±0.18* *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 6.3.
Tabla 6.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de prueba tuvieron fuertes actividades anti-inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 22. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de Clorhidrato de éster 2-pirrolidinmetílico de D-a-[(imidazolidin-2-on-1 -il)carbonilamino]bencilpenicilina (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (1 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua), y efedrina (3 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de Clorhidrato de éster 2-pirrolidinmetílico de D-a-[(imidazolidin-2-on-1 -il)carbonilamino]bencilpenicilina (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (2 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), y efedrina (6 mg/kg, 2 % solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello de ratones una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de ester 2-pirrolidin etílico de D-a-[(imidazolidin-2-on-1 -il)carbonilamino]bencilpenicilina (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (3 mg/kg, 0.9% solución en 25% etanol/agua), y efedrina (9 mg/kg, 3 % solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 7.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 7. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)j a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 7.1.
Tabla 7.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 7.2.
Tabla 7.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó despues del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 7.3.
Tabla 7.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *p < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti- inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 23. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3- dioxo-1 -piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2 [(2 , 6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo (3 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (HPP de zileutón, 10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (1 mg/kg, 0.2% solución en 25% etanol/agua), y levometamfetamina (3 mg/kg, 0.6 % solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo (6 mg/kg, 1.2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-etilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (2 mg/kg, 0.4% solución en 25% etanol/agua), y levometamfetamina (6 mg/kg, 1.2 % solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-d ioxo-1 -piperazinilcarbon Mam ino)-a-fenilacetamidopenici Unico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2 [(2 , 6- diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo (9 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (3 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), y levometamfetamina (9 mg/kg, 1.8 % solución en 25% etanol/agua) (6 mg/kg, 2 % solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 8.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 8. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 8.1.
Tabla 8.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 8.2.
Tabla 8.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó despues del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 8.3.
Tabla 8.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *p < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti- inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 23. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3- dioxo-1 -piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalici lato de dietilaminoetilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (HPP de zileutón, 10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol (1 mg/kg, 0.2% solución en 25% etanol/agua) y ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop- 1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo) (1.5 mg/kg, 0.1% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin¡lcarbonilamino)-a-fenilacetam¡dopen¡cilínico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de dietilaminoetilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de ( RS)-5-[1 -acetiloxi-2-(isopropi la mino)etil] benceno- 1 ,3-diol (2 mg/kg, 0.4% solución en 25% etanol/agua) y ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo) (3 mg/kg, 0.2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazi ni lea rbon i lamí no)-a-fen Maceta midopenicilínico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de dietilami noeti lo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropila ino)etil]benceno-1 ,3-diol (3 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua) y ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo) (4.5 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 9.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 9. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 9.1.
Tabla 9.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Celulas Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 9.2.
Tabla 9.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 9.3.
Tabla 9.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 25. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 6- fenoxiacetacetamidopenicilánico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 2-(dietilamino)etilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (HPP de zileutón, 10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), ácido cítrico de sildenafilo (5 mg/kg, 2% en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(h idroxid ifeni I met i I)- 1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil heneen oacetato de isopropilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 2-(dietilamino)etilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), ácido cítrico de sildenafilo (10 mg/kg, 4% en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 2-(d¡etilamino)etilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 - benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agira), ácido cítrico de sildenafilo (15 mg/kg, 6% en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 10.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 10. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 10.1.
Tabla 10.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias ± *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Celulas Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 10.2.
Tabla 10.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 10.3.
Tabla 10.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 26. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 6- fenoxiacetacetamidopenicilánico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 2-(dietilamino)etilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 - benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), HCI de vardenafilo (1.5 mg/kg, 0.5% en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 2-(dietilamino)etilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), HCI de vardenafilo (3 mg/kg, 1 % en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 2-(dietilamino)etilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), HCI de vardenafilo (4.5 mg/kg, 1.5% en 25% etanol/agua), y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 1 1.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 11. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 1 1.1.
Tabla 11.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tra ados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 1 1.2.
Tabla 1 1.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 1 1.3.
Tabla 11.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti- inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 27. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de ester 2-(dietilamino)etílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanoi/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 2-(dietilamino)etilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de tadalaf i lo (1.5 mg/kg, 0.5% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-[R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qu i noli nil)etenil]fenil]-3-[2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de 2-(dietilamino)etilo (1.5 mg/kg, 0.5% solución en 25% etanol/agua) y ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo) (1.5 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 2-(dietilamino)etilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de tadalafilo (3 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-[R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de 2-(dietilamino)etilo (3 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua) y ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfeni l)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo) (3 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de acetilsalicilato de 2-(dietilamino)etilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de tadalafilo (145 mg/kg, 1.5% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-[R-(E)]-1 -[[[1-[3-[2-(7 -cloro-2-q uino lini l)eteni l]feni l]-3-[2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio] metí l]ciclo pro paño acetato de 2-(dietilamino)etilo (4.5 mg/kg, 1.5% solución en 25% etanol/agua) y ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo) (4.5 mg/kg, 0.9% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 12.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los metodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 12. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il- Acrivastina 1.5 3 4.5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó despues del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 12.1.
Tabla 12.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 12.2.
Tabla 12.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Celulas Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 12.3.
Tabla 12.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *p < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 28. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de áster 2-(dietilamino)etílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 2-(dietilamino)etilo (5 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (1 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de udenafilo (3 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua), y ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo) (1.5 mg/kg, 0.3% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de áster 2-(dietilamino)etílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 2-(dietilamino)etilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (2 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de udenafilo (6mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), y ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop-2-enoato de isopropilo) (3 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato de éster 2-(dietilamino)etílico del ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia- 1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 2-(dietilamino)etilo (15 mg/kg, 3% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metí let i l)fenil] pro pil]tio]met i Ijciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (3 mg/kg, 0.9% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de udenafilo (9 mg/kg, 3% solución en 25% etanol/agua), y ((E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -enil]piridin-2-il}prop- 2-enoato de isopropilo) (4.5 mg/kg, 0.9% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 13.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 13. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 13.1.
Tabla 13.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Celulas Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 13.2.
Tabla 13.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 13.3.
Tabla 13.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 29. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato del áster 2-dietilaminoetllico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicNánico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutílfenil)propionato de 2-(dietilamino)etilo (5 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), citrato de sildenafilo (3 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua) y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencen oacetato de isopropilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato del áster 2-dietilaminoetílico del ácido 6- fenoxiacetacetamidopenicilánico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 2-(dietilamino)etilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), citrato de sildenafilo (6 mg/kg, 1.2% solución en 25% etanol/agua) y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato del ester 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 2-(dietilamino)etilo (15 mg/kg, 3% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), citrato de sildenafilo (9 mg/kg, 1.8% solución en 25% etanol/agua) y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperid i ni I]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 14.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancíalmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los metodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 14. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 14.1.
Tabla 14.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 14.2.
Tabla 14.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 14.3.
Tabla 14.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades anti- inflamatorias y anti-asma.
Ejemplo 30. Prueba en animales de las combinaciones de fármacos descritas en la presente Se realizaron experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. 48 ratones BALB/c hembras entre 4 y 6 semanas de edad se prepararon y agruparon como se describe en Ejemplo 16. Los Grupos 1 y 2 trataron igual como se describe en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato del ester 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 2- (dietilamino)etilo (5 mg/kg, 1 % solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de vardenafilo (3 mg/kg, 0.6% solución en 25% etanol/agua) y clorhidrato de (±)-4-[ 1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxíacetacetamidopenicilánico (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 2- (dietilamino)etilo (10 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzot¡en-2-il)etil]-N-(2-dietilam¡noacetiloxi)urea (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de vardenafilo (6 mg/kg, 1.2% solución en 25% etanol/agua) y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, 4% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22.
En el grupo 5, a cada ratón se aplicó una combinación de clorhidrato del éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 2-(dietilamino)etilo (15 mg/kg, 3% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de (RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua), clorhidrato de vardenafilo (9 mg/kg, 2% solución en 25% etanol/agua) y clorhidrato de (±)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1 -piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, 6% solución en 25% etanol/agua) a la piel rasurada en el cuello una vez al día desde el día 15 a 22 Las dosis de HPP y fármaco aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 se resumen en la Tabla 15.
Cuando se aplica una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo uno o más HPP y/u otro(s) fármaco(s)) a un sujeto, cada fármaco se podría aplicar separadamente, o uno o más de los fármacos se podrían aplicar al mismo tiempo que los fármacos separados (por ejemplo pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos se podrían mezclar juntos antes de la aplicación al sujeto, o cualquier combinación de los metodos de aplicación anteriores. Los fármacos se podrían aplicar en cualquier orden posible.
Tabla 15. Dosis de HPP/Fármacos aplicadas a los Grupos 3, 4, y 5 La sensibilidad de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (RL) y cumplimiento dinámico (Cdyn)] a b-metacolina inhalada se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 15.1.
Tabla 15.1. Hipersensibilidad de las Vías respiratorias *P <0.001 , diferencia significativa comparada con los animales tratados con vehículo Los Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Células Mononucleares en BALF se determinaron después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 15.2.
Tabla 15.2. Números de Eosinófilo, Números de Neutrófilo y Números de Celulas Mononucleares en BALF *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
La IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales se determinó después del mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 15.3.
Tabla 15.3. IL-5 en homogeneizados de pulmón de animales *P < 0.001 , diferencia significativa comparada con los animales con vehículo.
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármaco de prueba tuvieron fuertes actividades antiinflamatorias y anti-asma.

Claims (50)

REIVINDICACIONES
1. Un profármaco de alta penetración para el tratamiento de una afección pulmonar, caracterizado porque comprende a) una unidad funcional; b) un enlazante c) una unidad de transporte; la unidad funcional se enlaza covalentemente a la unidad de transporte vía el enlazante; la unidad funcional comprende una porción de un fármaco original o de un compuesto relacionado del fármaco original, the fármaco original se selecciona del grupo que consiste de antihistaminas, agonistas del receptor 2-adrenérgico, inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de leucotrieno, supresores de la tos, y descongestionantes; la unidad de transporte comprende un grupo amina protonable; y el enlazante comprende un enlace químico que es capaz de ser escindido después de que el profármaco de alta penetración penetra a través de una barrera biológica.
2. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el enlace químico se selecciona del grupo que consiste de un enlace químico covalente, un enlace de éter, un enlace de tioéter, un enlace de éster, un enlace de tioéster, un enlace de carbonato, un enlace de carbamato, un enlace de fosfato, y un enlace de oxima.
3. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la unidad funcional comprende además un derivado lipofílico de una porción del primer fármaco original o el compuesto relacionado del primer fármaco original.
4. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el derivado lipofílico se selecciona del grupo que consiste de carbonato, éster, amida, carbamato, base de N-Mannich, éter, tioéter, tioéster, fosfato, oxima e imina.
5. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque las antihistaminas se seleccionan del grupo que consiste de fexofenadina ácido (RS)-2-[4-[1 -Hidroxi-4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]butil]fenil]-2-metil-propanoico, clemastina ((2R)-2-{2-[(1 R)-1 -(4-clorofenil)-1 -feniletoxi]etil}-1 -metilpirrolidina), difenhidramina [2-(difenilmetoxi)-N,N-dimetiletanamina], doxilamina [(RS)-N,N-dimetil-2-(1 -fenil-1 -piridin-2-il-etoxi)-etanamina], desloratadina [8-cloro-6, 11 -dihidro-1 1 -(4-pi perdí nilideno)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridina], bromfeniramina ( 3-(4-bromofenil )-N,N-dimetil-3-piridin-2-il-propan-1 -amina), clorofenamina [3-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-3-piridin-2-il-propan-1 -amina, fe ni ra mi na, fluorfeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina (Polaramina), desclorfeniramina, difeniramina, yodofeniramina, ácido cromoglícico (ácido 5,5'-(2-hidroxipropano-1 ,3-díil)bis(oxi)bis(4-oxo-4H-cromeno-2- carboxílico), loratadina [4-(8-cloro-5,6-dihidro-1 1 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]p¡ridin-1 1 -ilidin)-1 -piperidinacarboxilato de etilo, acrivastina [ácido (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidin-1-il-prop-1-enil]piridin-2-il}prop-2-enoico], ebastina [4-(4-benzhidrilox¡-1 -piperidil)-1 -(4-ter-but¡lfenil)butan-1 -ona], carebastina, prometazina [(RS)-N,N-dimetil-1 -(10H-fenotiazin-10-il)propan-2-amina], y olopatadina [ácido {(1 1 Z)- 1 1 -[3-(d¡metilamino)-propilideno]-6, 11 -dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-il}acético].
6. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los agonistas del receptor b2-adrenérgico se seleccionan del grupo que consiste de albuterol [(RS)- 4-[2-(fer-óutilamino)-1 -hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol], levosalbuterol [4-[(1 R)-2-(fer-6utilamino)-1 -hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol], terbutalina [(f?S)-5-[2-(fer-óutilam¡no)-1 -hidroxietil]benceno-1 ,3-diol], pirbuterol [(RS)-6-[2-(íer-Jbutilamino)-1 -hidroxieti l]-2-(hidroximetil)pirid in-3-ol], procaterol [(±)-( 1 f?,2S)-re/-8-Hidroxi-5-[1 -h id roxi-2-(iso propila mino) but i I]-qumolin-2(1 H)-ona], metaproterenol [(RS)-5-[1 -hidrox¡-2- (isopropilamino)etil]benceno-1 ,3-diol], fenoterol [(RR,SS)- 5-(1 -hidroxi-2-{[2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino}etil)benceno-1 ,3-diol], mesilato de bitolterol [(RS)-[4-(1 -Hidroxi-2-ter-butilamino-etil)-2-(4-metilbenzoil)oxi-fenil]4-metilbenzoato], ritodrina [4-((1 B,2S)-1 -hidrox¡-2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}propil)fenol], salmeterol [(f?S)-2-(hidroximetil)-4-{1 -hidroxi-2-[6-(4-feni I butoxi)hexila m ino]eti l}fenol] , formóte rol [( RS,SR )-A/-[2-hidroxi-5-[1 -hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida], bambuterol /('f?S)-5-[2-(fer-óutilamino)-1 - hidroxietil]benceno-1 ,3-diil bis(dimetilcarbamato)], clenbuterol [(RS)- 1 -(4-amino-3,5-diclorofenil)-2-(fer-£»utilamino)etanol] e indacaterol [(R)- 5-[2-[(5,6-Dietil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)amino]-1 -hidroxietil]-8-hidroxiqumolin-2(1 H)-ona].
7. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) se seleccionan del grupo que consiste de MK-886 [ácido 3-(1-(4-Clorobencil)-3-t-butiltio-5-isopropilindol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico], MK-0591 [ácido 3-(1 -(4-clorobencil-3-(t-butiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)indol-2-il))-2,2-dimetil propanoico], ácido 2-ciclopentil-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]acético, y ácido 3-[[1 -(4-clorobencil)-4-metil-6-(5-fenilpiridin-2-il)metoxi]-4,5-dihidro-1 H-tiopirano[2,3,4-c,d]indol-2-il]-2 2-dimetilpropanoico.
8. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los inhibidores de 5-lipoxigenasa se seleccionan del grupo que consiste de zileutón [(RS)-N-[1 -(1 -benzotien-2-il)etil]-N-hidroxiurea], teofilina (1 ,3-dimetil-7H-purin-2,6-diona), 2,6-dimetil-4-[2-(4-fluorofenil)etenil]fenol, 2,6-dimetil-4-[2-(3-piridil)etenil]fenol, y 2,6-dimetil-4-[2-(2-tienil)etenil]fenol.
9. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los antagonistas del receptor de leucotrieno se seleccionan del grupo que consiste de montelukast {ácido R-(E)-1 -[[[-1 -[3-[2-(7-cloro2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanacético}, ácido 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropoxi]-4-oxo-8-propil-4H-1 -benzopiran- 2-carboxílico, sal sódica del ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-qumolinil)etenil]fenil][[3-dimetilamino]-3-oxopropil]tio]metil]tio]propanoico, ácido 2(S)-hidroxil-3(R)-carboxietiltio)- 3-[2-(8-feniloctil)fenil]propanoico, ácido 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxo-butanoico, y ácido 3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)metil)tiopropanoico.
10. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los supresores de la tos se seleccionan del grupo que consiste de dextrometorfano ((+)-3-metoxi-17-metil-(9a, 13a, 14a)-morf inano), tipepidina (3-(di-2-tienilmetilen)-1 -metilpiperidina), cloperastina (1 -[2-[(4-clorofenil)-fenil-metoxi]etil]piperidina), benproperina (1 -[2-(2-bencilfenoxi)-1 -metiletil]piperidina), dioxoprometazina(9,9-dioxoprometazina), pro mol ato (2-morfolinoetil-2-fenoxi-2-metilpropionato), fominoben (N-2-cloro-6-benzoil-aminobencil-metilaminoacetil-morfolina), y pentoxiverina (1 -fenilciclopentancarboxilato de 2-[2-(dietilamino)etoxi]etilo).
1 1. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los descongestionantes se seleccionan del grupo que consiste de efedrina [(R, S)-2-(metilamino)-1-fenilpropan-1 -ol], levometamfetamina [(R)-N-metil-1-fen¡l-propan-2-amina ], fenilefrina [(R)-3-[-1 -hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol], propilhexedrina [(RS)-/V,a-dimetil-ciclohexiletilamina], pseudoefedrina [(R*,R*)-2-metilamino-1 -fenilpropan-1-ol], sinefrina [4-[1 -hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol], y tetrahidrozolina [( S)-2-(1 ,2,3,4- tetrah idronafta le n- 1 -il)-4,5-dihidro-1 H-imidazol].
12. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque además comprende un HPP que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de. Estructura FLAP-1 , Estructura FLAP-2, Estructura FLAP-3, Estructura FLAP-4, Estructura FLAP-5, Estructura FLAP-6, Estructura 5-LI-1 -, Estructura 5-LI-2, Estructura 5-LI-3, Estructura 5-LI-4, Estructura 5-LI-5, Estructura 5-LI-6, Estructura 5-LI-7, Estructura 5-LI-8, Estructura LRA-1 , Estructura LRA-2, Estructura LRA-3, Estructura LRA-4, Estructura LRA-5, Estructura LRA-6, Estructura ARA-1 , Estructura ARA-2, Estructura ARA-3, Estructura ARA-4, Estructura ARA-5, Estructura ARA-6, Estructura ARA-7, Estructura ARA-8, Estructura ARA-9, Estructura ARA-10, Estructura ARA-1 1 , Estructura ARA-12, Estructura ARA-13, y Estructura ARA-14, incluyendo estereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
13. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el grupo amina protonable se selecciona del grupo que consiste de un grupo amina primaria sustituida y no sustituida, un grupo amina secundaria sustituida y no sustituida, y un grupo amina terciaria sustituida y no sustituida.
14. El profármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el grupo amina protonable se selecciona del grupo que consiste de Estructura W-1 , Estructura W-2, Estructura W-3, Estructura W-4, Estructura W-5, Estructura W-6, Estructura W-7, Estructura W-8, Estructura W-9, Estructura W-10, Estructura W-11 , Estructura W-12, Estructura W-13, Estructura W-14, Estructura W-15, Estructura W-16, Estructura W-17 y Estructura W-18, incluyendo estereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección pulmonar, caracterizada porque comprende un primer grupo de profármacos de alta penetración y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde uno o más HPP del primer grupo de profármacos de alta penetración son un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un segundo grupo de HPP y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el segundo grupo de HPP comprende uno o más HPP seleccionados del grupo que consiste de Estructuras NSAID-1 -NSAID-13, y Estructura AB-1.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende además un segundo grupo de HPP y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el segundo grupo de HPP comprende uno o más HPP seleccionados del grupo que consiste de Estructuras NSAID-1 ~NSAID-13, y la Estructura AB-1.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo de alcohol, acetona, éster, agua, y solución acuosa.
19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y más de un profármaco de alta penetración para el tratamiento de una afección pulmonar, el profármaco de alta penetración comprende una unidad funcional enlazada covalentemente a una unidad de transporte vía un enlazante; la unidad funcional comprende una porción de un fármaco original o un compuesto relacionado del fármaco original; el fármaco original se selecciona del grupo que consiste de antihistaminas, agonistas del receptor 2-adrenérgico, inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de leucotrieno, supresores de la tos, antibióticos, fármacos anti-inflamatorios, y descongestionantes; la unidad de transporte comprende un grupo amina protonable; y el enlazante comprende un enlace químico que es capaz de ser escindido después de que el profármaco de alta penetración penetra a través de una barrera biológica.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque más de un profármaco de alta penetración comprende unidades funcionales de un primer fármaco original y un segundo fármaco original, y el primero y el segundo fármaco original puede ser el mismo o diferente.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque los fármacos antiinflamatorios se seleccionan del grupo que consiste de agentes antiinflamatorios no esteroides, aspirina, ibuprofeno, diflunisal, diclofenaco, antagonistas de leucotrieno, montelukast y zileutón.
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque los antibióticos se seleccionan del grupo que consiste de antibióticos de beta-lactama, sulfamidas y qumolonas.
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque los antibióticos de beta-lactama se seleccionan del grupo que consiste de derivados de penicilina, cefalosporinas, penems, carbapenems, monobactamas, inhibidores de beta-lactamasa, aminopenicilinas, amoxicilina, ampicilina, epicilina, carboxipenicilinas, carbenicilina, ticarcilina, temocilina, ureidopenicilinas, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam, sulbenicilina, benzatina penicilina, penicilina G, penicilina V, penicilina O, procaína penicilina, oxacilina, meticilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, pivampicilina, hetacilina, becampicilina, metampicilina, talampicilina, co-amoxiclav, piperacilion, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamandol, cefotetán, cefoxitina, ceforanida, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, cefepima, cefoperazona, ceftizoxima, cefixima, cefpirome, faropenem, aztreonam, tigemonam, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tazobactama, sulbactama, ácido clavulánico, sal sódica de éster de mono-(4-nitrofenilo) del ácido [(N- benciloxicarbon¡lamino)metil]- fosfónico, sal sódica del éster mono-(3-piridinilo) del ácido [(N-benciloxicarbonilamino)metil]fosfónico, sulfasalazina (ácido 6-oxo-3-(2-[4-(N-piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hidrazono)ciclohexa-1 ,4-diencarboxílico), ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1 -il-qumolin-3-carboxílico, y ácido nalidíxico (ácido 1 -etil-7-metil-4-oxo-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico).
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque las sulfonamidas se seleccionan del grupo que consiste de sulfaisodimidina, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina, sulfacetamida, sulfadoxina, acetazolamida, bumetanida, clortalidona, clopamida, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, efrusida, metolazona, xipamida, diclorfenamida, dorzolamida, acetazolamida, etoxzolamida, sultiame, zonisamida, mafenida, celecoxib, darunavir, probenecid, sulfasalazina, y sumatriptán.
25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque las quinolonas se seleccionan del grupo que consiste de cinoxacino, flumequina, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido piromídico, ácido pipemídico, rosoxacino, ciprofloxacino, enoxacino, fleroxacino, lomefloxacino, nadifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino, rufloxacino, balofloxacino, gatifloxacino, grepafloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, pazufloxacino, esparfloxacino, temafloxacino, tosufloxacino, clinafloxacino, gemifloxacino, sitafloxacino, trovafloxacino, prulifloxacino, garenoxacino, ecinofloxacino, delafloxacino y ácido nalidíxico.
26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los fármacos originales comprenden penicilina V, aspirina, zileutón, metaproterenol, y fexofenadina.
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los fármacos originales comprenden aspirina, y zileutón.
28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los fármacos originales comprenden cefoxitina, aspirina, zileutón, albuterol, y clemastina.
29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los fármacos originales comprenden cefoxitina, aspirina, montelukast, albuterol, y acrivastina.
30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los fármacos originales comprenden cefoxitina, ibuprofeno, montelukast, albuterol, y clemastina.
31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el segundo fármaco original es acrivastina y los primeros fármacos originales comprenden cefoxitina, ibuprofeno, montelukast, y albuterol.
32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los primeros fármacos originales comprenden ibuprofeno, montelukast, y acrivastina.
33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el segundo fármaco original se selecciona del grupo que consiste de dextrometorfano, pentoxiverina, acrivastina, difenhidramina, doxilamina, desloratadina, clorofenamina, efedrina, y levometanfetamina.
34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el segundo fármaco original es acrivastina y los primeros fármacos originales comprenden cefoxitina, ibuprofeno y montelukast.
35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los primeros fármacos originales comprenden diclofenaco, montelukast, pirbuterol, y acrivastina.
36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el segundo fármaco original es acrivastina y los primeros fármacos originales comprenden diclofenaco, montelukast, y pirbuterol.
37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los primeros fármacos originales comprenden diflunisal, zileutón, terbutalina, y acrivastina.
38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el segundo fármaco original es acrivastina y los primeros fármacos originales comprenden diflunisal, zileutón, y terbutalina.
39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los primeros fármacos originales comprenden azlocilina, diflunisal, montelukast, y acrivastina.
40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el segundo fármaco original es acrivastina y los primeros fármacos originales comprenden azlocilina, diflunisal, y montelukast.
41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque los primeros fármacos originales comprenden piperacilina, diclofenaco, zileutón, metaproterenol, y acrivastina.
42. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el segundo fármaco original es acrivastina y los primeros fármacos originales comprenden piperacilina, aspirina, zileutón, y metaproterenol.
43. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección pulmonar, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable, al menos un profármaco de alta penetración, y al menos un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, acetildenafilo, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, clemastina, metaproterenol, udenafilo, y sales de los mismos; el profármaco de alta penetración comprende una unidad funcional enlazada covalentemente a una unidad de transporte vía un enlazante; la unidad funcional comprende una porción de un fármaco original o un compuesto relacionado del fármaco original; el fármaco original se selecciona del grupo que consiste de antihistaminas, agonistas del receptor p2-adrenérgico, inhibidores de la proteína de activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de leucotrieno, supresores de la tos, antibióticos, fármacos anti-inflamatorios y descongestionantes; la unidad de transporte comprende un grupo amina protonable; y el enlazante comprende un enlace químico que es capaz de ser escindido después de que el profármaco de alta penetración penetra a través de una barrera biológica.
44. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada porque los segundos compuestos son sildenafilo y metaproterenol, y los fármacos originales son ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, aspirina, zileutón, y fexofenadina.
45. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada porque los segundos compuestos son vardenafilo y metaproterenol, y los fármacos originales son ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico, aspirina, zileutón, y fexofenadina.
46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada porque los segundos compuestos son tadalafilo y clemastina, y los fármacos originales son ácido 3- [[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, aspirina, y montelukast.
47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada porque los segundos compuestos son udenafilo y clemastina, y los fármacos originales son ácido 3- [[(aminocarbon il)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1 -azab¡ciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, ¡buprofeno, y montelukast.
48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada porque los segundos compuestos son udenafilo y clemastina, y los fármacos originales son ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia- 1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, ¡buprofeno, y zileutón.
49. Un método para tratar una afección pulmonar en un sujeto biológico, caracterizado porque comprende administrar al sujeto biológico un fármaco de alta penetración de conformidad con la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, reivindicación 17 o reivindicación 41.
50. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la afección pulmonar se selecciona del grupo que consiste de asma, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, picazón y secreción nasal.
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