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MX2014013884A - Sistema de vehiculo oftalmologico para farmacos, kit oftalmologico y tambien uso de una composicion oftalmologica. - Google Patents

Sistema de vehiculo oftalmologico para farmacos, kit oftalmologico y tambien uso de una composicion oftalmologica.

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Publication number
MX2014013884A
MX2014013884A MX2014013884A MX2014013884A MX2014013884A MX 2014013884 A MX2014013884 A MX 2014013884A MX 2014013884 A MX2014013884 A MX 2014013884A MX 2014013884 A MX2014013884 A MX 2014013884A MX 2014013884 A MX2014013884 A MX 2014013884A
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MX
Mexico
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ophthalmological
weight
oil
vehicle system
acid
Prior art date
Application number
MX2014013884A
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English (en)
Inventor
Frank Holzer
Ute Steinfeld
Markus Mahler
Hyeck Hee Lee
Original Assignee
Holzer Gmbh F
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Holzer Gmbh F filed Critical Holzer Gmbh F
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Abstract

La presente invención se refiere a un sistema de vehículo oftalmológico para la permeación y/o para el transporte de sustancias activas de sustancias activas oftalmológicas a través de la córnea y/o la esclerótica del ojo de mamíferos. Este sistema de vehículo ayuda al transporte de sustancias activas a través de la córnea y/o del tejido esclerótico del ojo. El sistema de vehículo es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de las partes anterior y/o posterior del ojo. Del mismo modo, la presente invención se refiere a un kit oftalmológico, que comprende una composición oftalmológica especial y también, como formulación separada, una sustancia activa oftalmológica. Además, el uso de una composición oftalmológica especial como sistema de vehículo, acelerador de la penetración, potenciador de la penetración, potenciador/mejorador/ acelerador de la absorción para la permeación y/o para el transporte de sustancias activas de sustancias activas farmacológicas a través de la córnea y/o de la esclerótica del ojo de mamíferos es el objeto de la invención. Además, la invención se refiere a un fluido dispensador que comprende un sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la invención.

Description

SISTEMA.DE VEHÍCULO OFTALMOLÓGICO PARA FÁRMACOS, KIT OFTALMOLÓGICO Y TAMBIÉN USO DE UNA COMPOSICIÓN OFTALMOLÓGICA de la Invención La presente invención se refiere a un sistema de vehículo oftalmológico para la permeación y/o para el transporte de sustancias activas de sustancias activas farmacológicas a través de la córnea y/o la esclerótica del ojo de mamíferos. Este sistema de vehículo ayuda al transporte de sustancias activas a través de la córnea y/o el tejido esclerótico del ojo. El sistema de vehículo es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de las partes anterior y/o posterior del ojo. Del mismo modo, la presente invención se refiere a un kit oftalmológico, que comprende una composición oftalmológica especial y también, como formulación separada, una sustancia activa oftalmológica. Además, el uso de una composición oftalmológica especial como sistema de vehículo, un acelerador de la penetración, un potenciador de la penetración, un potenciador/mejorador/acelerador de la absorcin para la permeación y/o para el transporte de sustancias activas de sustancias activas farmacológicas a través de la córnea y/o la esclerótica del ojo de mamíferos es el sujeto de la invención. Además, la invención se refiere a un fluido dispensador que comprende un sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la invención.
Antecedentes de la Invención Las sustancias activas aplicadas al interior de la córnea no alcanzan a menudo el interior del ojo, o no en concentraciones terapéuticas, es decir, las porciones anterior o posterior del ojo. La biodisponibilidad, es decir, el transporte eficaz de la sustancia activa o la esclerótica en el humor acuoso, respectivamente en el cuerpo vitreo, en el sitio activo, está influenciada por diversos factores: • las propiedades fisicoquímicas de la sustancia activa y • la permeabilidad de la barrera anatómica • factores precorneales tales como la secreción de lágrimas o descargas nasocrimales.
El epitelio lipófilo de la córnea forma por tanto la barrera principal para las sustancias activas hidrófilas debido a las zónulas oclusivas con las uniones estrechas alrededor de las células superficiales del epitelio de tal manera que la cavidad queda casi estanca. Por tanto, las uniones estrechas limitan la permeación de moléculas entre las células.
Una lipofilicidad correspondiente de los fármacos es una precondición para la permeación transcelular en el epitelio de la córnea, la membrana celular lipófila y el plasma hidrófilo requieren también por tanto que lo atraviesen.
El documento WO 2012/059158 Al describe una composición que comprende al menos un ácido graso w-3 y también al menos un modulador, por ejemplo, un inhibidor, antagonista, etc., del factor de transcripción NF-B. Esta composición es adecuada como fármaco o formulación base farmacéutica, en particular para la profilaxis o el tratamiento de inflamaciones. En el caso de esta composición, se conoce una liberación sostenida de los ácidos grasos w-3.
Con respecto al documento WO 95/05163 Al, se conoce una composición lípida basada en agua, que tiene un efecto adherente, por ejemplo, en la córnea del ojo, de tal manera que las sustancias activas una vez aplicadas permanecen más tiempo en el sitio activo y por tanto se puede conseguir una extensión del efecto.
A fin de mejorar la penetración de la sustancia activa, se usan frecuentemente compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, en colirios y actúan simultáneamente como un conservante. Se ha demostrado que cloruro de benzalcon100 ataca y daña la córnea del ojo en lo que se refiere a las capas de células más profundas. También otros penetradores de la penetración, tales como DMSO, glicocolato de sodio, fusidato de sodio, etc, tienen un efecto dañino.
Sumario de la Invención Por tanto, ha sido el objetivo de la presente invención mostrar una composición que permita transportar la sustancia activa al ojo evitando a la vez los problemas anteriormente mencionados.
Este objetivo se ha conseguido, con respecto a un sistema de vehículo oftalmológico, con las características de la reivindicación de patente 1, con respecto a un kit oftalmológico, con las características de la reivindicación de patente 16 y también con respecto a las posibilidades de uso de una composición oftalmológica, con las características de la reivindicación de patente 17, Un dispensador de fluido, que comprende un sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la invención está indicado por la reivindicación de patente 18. Las reivindicaciones de patente dependientes representan por tanto desarrollos ventajosos.
Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la invención, se proporciona un sistema de vehículo oftalmológico para la permeación y/o para el transporte de sustancias activas oftalmológicas a través de la córnea y/o de la esclerótica del ojo de mamíferos en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de las partes anterior y/o posterior del ojo, que comprende: a) ³ 30 a 99,95 % en peso, con respecto a la composición total, de al menos un éster de ácido graso, b) 0.01 % en peso a £ 50 % en peso, con respecto a la composición total, de uno o al menos un emulsionante, y también c) al menos una sustancia activa oftalmológica, seleccionada entre el grupo que consiste en antibióticos, corticoides, anestésicos locales, descongestivos, antiflogísticos no esteroideos, virustáticos, antisépticos, cortisona, sustancias activas antialérgicas, análogos de prostaglandinas, sustancias activas procedentes de la clase de sustancias activas de antihistaminas y/o corticoesteroides, sustancias activas antialérgicas, derivados de ácido pantoténico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, vasoconstrictores y/o sustancias activas anti-glaucoma en una concentración farmacéuticamente eficaz.
El ojo se puede subdividir en dos partes, la parte del ojo posterior y la anterior. Ambas partes se separan cada una entre si espacialmente por la lente y el iris. Los términos partes del ojo anterior y posterior se definen como sigue de acuerdo con la invención: parte anterior del ojo : comprende la esclerótica, córnea, la cámara del ojo anterior, el iris y la lente, la parte posterior del ojo: comprende el cuerpo ciliar, el cuerpo vitreo, la retina, la papila óptica, el coroides y la esclerótica.
La presente invención describe una formulación que reduce de forma reversible la función de barrera de la córnea y aumenta o acelera de esta manera la permeación y penetración eficaces de una sustancia activa a través de la córnea. Es de gran importancia que la función de barrera de la córnea se regenere rápidamente de nuevo y no se destruya de manera irreversible.
La base lipófila de la formulación ofrece, con respecto a las formulaciones acuosas la ventaja de que esta tiene un tiempo de permanencia sustancialmente más largo en la región precórnea y por tanto libera sustancia activa en el ojo durante un tiempo más largo.
Una ventaja adicional es la propiedad viscoelástica de la formulación, es decir, entre parpadeos es más viscosa (viscosidad mayor) durante el parpadeo es menos viscosa (viscosidad menor). Por tanto, forma una película protectora de tipo gel sobre la superficie del ojo que se vuelve más fina cuando está parpadeando la hace sentir agradable y no impide la visión.
En contraste con las formulaciones más lipófilas, tales como pomadas y aceites, que produce visión borrosa debido a su elevado índice de refracción, el índice de refracción de la presente formulación a aproximadamente 1,43 (de acuerdo con la composición precisa) está en el intervalo recomendado para las preparaciones oculares (Siebenbrodt and Keipert, 1991). Además, la formulación es no irritante y se distingue por una excelente tolerabilidad, que es de particular importancia para los agentes oftálmicos.
Una realización preferida da lugar a que el éster del ácido graso se seleccione entre el grupo que consiste en miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo.
Además, es ventajoso si el emulsionante que representa una lecitina o una composición que contiene lecitina, se selecciona preferentemente entre composiciones que contienen fosfatidilcolina con un contenido de fosfatidilcolina de al menos un 90 % en peso, más preferido al menos un 95 % en peso, en particular Epikuron 200 (fosfatidilcolina con ³ 98 % en peso de pureza) o Epikuron 100.
Además o alternativamente a las lecitinas, de la misma forma, los emulsionantes son adecuados con valores de HLB de 2 - 7, en particular triglicéridos etoxilados, tales como aceite de ricino PEG-5 (HLB 03,9), diricinooleatos PEG-6 (HLB = 5,0), aceite de ricino hidrogenado PEG-7 (Cremophor® WO 7, HLB = 5.0); ásteres de sorbitan tales como oleatos de sorbitán (Span® 80, HLB = 4,5), estearatos de sorbitán (HLB = 5,0), sesquioleatos de sorbitán (Crill® 43 = HLB = 3,7), isoestearatos de sorbitán (Crill® 6, HLB = 4,7), triestearatos de sorbitán (Crill® 35, HLB = 2,1); ácidos grasos polietoxilados y alcoholes tales como oleatos de PEG-2 (HLB = 5.0), diestearatos de PEG-4 (HLB = 3,0); estearatos de PEG-4 (HLB = 4,4), ceteareth-3, (Volpo® CS3, HLB = 5,0), ceteth-2 (Volpo®C2, HLB = 5,3); y también sus mezclas.
Una realización particularmente preferida de la presente invención proporciona que meramente esté contenido un único emulsionante en la composición oftalmológica, en particular fosfatidilcolina (Epikuron 200).
Una realización preferida adicional proporciona que el contenido total de al menos con respecto a la composición total, es de 10 a 99,9 % en peso, preferentemente de 70 a 99,5 % en peso, Igualmente se prefiere si el contenido total de el uno o al menos un emulsionante, con respecto a la composición total, es de 0,05 a 15 % en peso, preferentemente de 0,1 a 15 % en peso, más preferido de 0,5 a 12 % en peso, más preferido de 1 a 10 % en peso, particularmente preferido de 2 a 8 % en peso, en concreto de 5 a 7 % en peso.
Además, el sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la presente invención puede comprender al menos un ácido graso w-3 y/o un derivado de ácido graso w-3 seleccionado entre el grupo que consiste en ésteres, mono, di o triglicéridos, lípidos, productos de oxigenación de los mismos, tales como, por ejemplo, alcoholes, aldehidos, cetonas, epóxidos, etc, sales de carboxilato, amidas, otros derivados de ácidos carboxílicos farmacológicamente aceptables y sus mezclas. Los ejemplos de dichos derivados de ácidos grasos omega-3 son las resolvinas (por ejemplo, de la serie E y D, tal como por ejemplo, resolvina El (RvEl) y resolvina E2 (RvE2) y también los isómeros de las mismas 18S-RvEl y 18S-RvE2), protectinas (por ejemplo, de la serie E y D, tales como por ejemplo protectina DI y D2), neuroprostanos, tales como por ejemplo, A4-NP, isoprostanos o los análogos sintéticos de los mismos.
El al menos un ácido graso w-3 puede por tanto estar contenido como ácido libre, sino que está presente también en forma derivatizada, es decir, en forma modificada. Deben entenderse como derivados de ácidos w-3 en el sentido de la presente invención, todos los compuestos que se derivan de un ácido graso w-3 o que comprende un ácido graso w-3 como elemento estructural. De este modo, se incluyen en el anterior por ejemplo las sales de los ácidos grasos w-3, sustancias que tienen un ácido graso w-3 unido covalenteente o mezclas de sustancias que comprenden un ácido graso w-3 fatty como componente integral.
Los ácidos grasos co-3 son ácidos grasos múltiplemente insaturados y pertenecen a los ácidos grasos esenciales que se ingieren como regla con la alimentación y se incorporan en el cuerpo en membranas celulares.
Los productos secundarios de estos ácidos grasos son hormonas tisulares y actúan como sustancias que son intrínsecas al cuerpo y eficaces en una manera reguladora. Influencian numerosos procesos y funciones metabólicas.
Como una función de estímulos especiales, debido, por ejemplo a irritaciones neutras u otros mediadores, por ejemplo, histaminas, los ácidos grasos w-3- y w-6 se liberan de los lípidos de membrana y están disponibles para la biosíntesis de estas hormonas tisulares, los eicoisanoides.
Estos actúan de hecho a muy bajas concentraciones (entre 10~8 y 1010 mol por litro) como mediadores directamente en el sitio de su producción. Los efectos se ejercen tanto en una ruta paracrina en las células adyacentes como en una ruta autocrina en la propia célula productora. La gama de estos mediadores está limitada por su esperanza de vida muy corta de segundos hasta unos pocos minutos. Por tanzo, incluso con aplicación tópica o inhalación, existe un efecto favorable sobre la composición y se consigue un efecto localmente limitado, que es ventajoso para la aplicación terapéutica. Además, la composición de ácidos grasos tiene también un efecto sobre la permeabilidad y la fluidez de las membranas.
Es por ello preferido si al menos un ácido graso w-3 se selecciona entre el grupo que consiste en ácido d-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatetraenoico ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosapentaenoico (DPA), ácido docosahexaenoico, resolvinas, ácido hexadecatrienoico, ácido eicosatrienoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico, producto de oxigenación derivados de los anteriores, tales como, por ejemplo, alcoholes, aldehidos, cetonas, epóxidos, etc, y también sus mezclas y sus combinaciones.
Del mismo modo, es posible que al menos un ácido graso w-3 esté contenido en la forma de un éster de un alcohol orgánico, preferentemente de un alcohol monovalente alifático lineal o ramificado 1 a 18 átomos de carbono, particularmente preferido como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, éster de t-butilo, Alternativamente a lo anterior, es igualmente concebible que al menos un ácido graso co-3 esté contenido en la forma de un aceite vegetal o animal que comprende, además del al menos un ácido graso w-3, también al menos un ácido graso w-b, siendo la relación molar del ácido graso w-3 al ácido graso w-6 de 100 : 1 a 1 100 preferentemente 20 : 1 a 1 : 10, más preferida 15 : 1 a 1 : 1, más preferida 8 : 1 a 2 : 1.
Además es ventajoso que el al menos un ácido graso w-3 esté presente en la forma de un aceite, seleccionado entre el grupo que consiste en aceite de algas, aceite de pescado, aceite de perilla, aceite shi, aceite de linaza, aceite de camelina, aceite de sacha Inchi, aceite de semillas de colza, aceite de oliva, aceite de onagra, aceite de soja, aceite de cáñamo, aceite de nuez, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz aceite de semillas de lino y/o sus mezclas.
Del mismo modo, son concebibles todas las posibilidades de combinación de ésteres y aceites de al menos un ácido graso w-3.
En el caso en el que los ácidos grasos w-3 estén contenidos en el sistema de vehículo oftalmológico, es ventajoso si el contenido de al menos un ácido graso w-3 y/o del derivado, con respecto a la composición total, esté entre 0,01 y 49,9 % en peso, preferentemente entre 0,05 y 30 % en peso, particularmente preferido entre 0,05 y 10 % en peso.
Se producen ventajas adicionales si la composición está exenta de compuestos, seleccionados entre el grupo que consiste en compuestos de amonio cuaternario, seleccionado entre el grupo que consiste en aceite de algas, en particular cloruro de benzalconio; glicolato de sodio y/o fusidato de sodio. Es igualmente ventajoso si la composición se mantiene exenta de las siguientes bases de pomada normales: parafinas, lanolinas, vaselina, etc.
Es concebible que esté contenida meramente una única sustancia activa oftalmológica, sin embargo, son posibles igualmente preparaciones combinadas.
La al menos una sustancia activa oftalmológica está contenida en este caso preferentemente de 0,01 a 40 % en peso, más preferido de 0,05 a 20 % en peso, en concreto de 0,1 a 10 % en peso, con respecto al sistema de vehículo total. El tipo, el número y también el contenido exacto de la al menos una sustancia activa puede por tanto adaptarse respectivamente de forma específica al campo de aplicación correspondiente del sistema de vehículo.
Para sustancias activas seleccionadas individualmente, se aplican por tanto los siguientes intervalos de concentración preferidos: Para antibióticos, virostáticos, corticoides, cortisona: Al menos una sustancia activa oftalmológica, preferentemente a 0,01 - 10 % en peso, más preferido a 0,05 - 5 % en peso, en concreto entre 0,1 - 3 % en peso, con respecto al sistema de vehículo total Agentes antialérgicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, Al menos una sustancia activa oftálmica, preferentemente a 0,01 - 5 % en peso, más preferido a 0,05 - 3 % en peso, en concreto entre 0,05 - 2 % en peso, con respecto al sistema de vehículo total Las sustancias activas pueden por tanto seleccionarse entre sustancias activas naturales, sintéticas o producidas bioteenológicamente. Se indican posteriormente los ejemplos especiales de las mismas: Antibióticos: • antibióticos polipeptídicos: bacitracina, polimixina B, gramicidina, • aminoglucósidos: neomicina, framicetina, gentamicina, tobramicina, • sulfonamidas: sulfacetamida • quinolonas: ciprofloxacina, ofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, • otros antibióticos: cloranfenicol, ácido fusídico.
Como alternativa, en solitario o en combinación con un glucocorticoides oculares, • descongestivos, tales como nafazolina, fenilefrina, tetrizolina, tramazolina, xilometazolina; • antiflogísticos no esteroideos, tales como diclofenaco, indometacina, • virustáticos, tales como aciclovir; • antisépticos, tales como cortisona, tales como hidrocortisona, rimexolon; • sustancias activas antialérgicas dereivadas de antihistaminas, corticoesteroides, inhibidores sintéticos de la desgranulación de los mastocitos y antagonistas del receptor del leucotrieno; • análogos de prostaglandinas, antibióticos; • al menos una sustancia activa derivada de la clase de sustancias activas de las antihistaminas, y/o al menos una sustancia activa derivada de la clase de sustancias activas de los corticoesteroides; • el grupo de antihistaminas ketotifeno, tonzilamina, mepiramina, tenalidina, tripelenamina, cloropiramina, pro etazina, tolpropamina, dimetindeno, clemastina, bamipina, isotipendilo, difenhidramina, metilbromuro de difenhidramina, clorofenoxamina, ffeenniirraammiinnaa, difenilpiralina, dioxoprometazina, dimenhidrinato, tietilperazina y meclozina, azelastina, levocabastina, astemizol, mebidrolina, terfenadina, mequitazina, cetirizina emedastina, mizolastina, olopatadina, epinastina y antazolina; • el grupo de corticoesteroides triamcinolona, dexametasona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, buteprat de hidrocortisona, prednisolona, betametasona, metilprednisolona, clobetasona, flumetasona, fluocortina, fluperolon, fluorometolona, fluprednideno, desonida, triamcinolon, alclometasona, dexametasona, clocortolona, betametasona, fluclorolon, desoximetasona, fluocinolonacetonida, fluocortolona, diflucortolona, fludroxicortida, fluocinonida, budesonida, diflorasona, amcinonida, halometasona, mometasona, aceponato de metilprednisolona, beclo-metasona, aceponato de hidrocortisona, fluticosona, prednicarbato, prednisona, prednisolona, difluprednato, ulobetasol, clobetasol, halcinonida, medrisona, desonida, formocortal, rimexolona, mazipredona, flunisolida y tixocortol; • al menos una sustancia activa antialérgica procedente del grupo del ácido cromoglicico, ácido espaglúmico, lodoxamida, nedocromil, montelukast y zafirlukast; • derivados de ácido pantoténico dexpantenol, DL-pantenol, sales del ácido pantoténico (por ejemplo, pantotenato-Na, pantotenato-Ca), ésteres del ácido pantoténico (por ejemplo, etil-, metil éster), éter de pantenol (por ejemplo, etil o metil éter), tioéter de pantenol y triacetato de pantenilo, particularmente preferido dexpantenol (= alcohol D-(+)- pantotenílico); • alternativamente fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"), tales como, por ejemplo derivados del ácido aminoarilcarboxilico (por ejemplo, ácido enfenámico, etofenamato ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenaminico, ácido mefenaminico, ácido nifluminico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenámico, derivados de ácido arilacetálico (por ejemplo, aceclofenaco, acemetacina, alcoflenaco, amfenaco, amtolmetinguacilo, bromfenaco, bufexamaco, cinmetacina, clopirac, diclofenaco de sodio, etodolaco, felbinaco, ácido fenclózico, fentiazaco, glucametacina, ibufenaco, indometacina, isofezolaco, isoxepaco, ionazolaco, ácido metiázico, mofezolaco, oxametacina, pirazolaco, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepiraco), derivados de ácido arilbutirico (por ejemplo, bumadizona, butibufeno, fenbufen, xenbucina), ácido arilcarboxilico (por ejemplo, clidanaco, ketorolaco, tinoridina), derivados del ácido arilpropiónico (por ejemplo, aIminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoproleno, pirofeno, pranoprofeno, ácido protizinico, suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazoles (por ejemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por ejemplo, apazona, benzopiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados del ácido salicilico (por ejemplo, acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de calcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentisico, salicilato de glisol, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de U sina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de I-naftilo, olsalazina, parsalmida, salicilato de fenilacetilo, salicilato de fenilo, salacetamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicilsulfónico, salsalato, sulfasalazina), tiazincarboxamidas (por ejemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam, ácido e-acetamidacáprico, S(5'-adenosil)-L-metionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazaco, bencidamina, a-bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazon, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, procuazona, superóxidodismutasa, tenidap, zileulon, las sales fisiológicamente aceptables de los mismos y también las combinaciones y mezclas de los mismos.
Otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"), que además pueden estar contenidos en la composición de acuerdo con la invención, comprenden inhibidores de la ciclooxigenasa, por ejemplo, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa de tipo II, tales como, por ejemplo, celecoxib y etodolac, antagonistas de PAF (factor activador de plaquetas), tales como por ejemplo, apafant, bepafant, minopafant, nupafant, y modipafant; inhibidores de la PDE (fosfodiesterasa)-IV, tales como por ejemplo ariflo, torbafilina, rolipram, filaminast, piclamilast, cipamfilina y roflumilast; inhibidores de la formación de citoquinas, tales como, por ejemplo, inhibidores del factor de transcripción NF-kB; U otros agentes antiinflamatorios conocidos.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender, del grupo de los vasoconstrictores, por ejemplo, oximetazolina, xilometazolina, tretrizolina, nafazolina, tramazolina y/o los derivados de los mismos como componentes de la sustancia activa.
La composición de acuerdo con la invención puede comprender además de las sustancias activas con efecto antiangiogénico, por ejemplo, inhibidores de VEGF, por ejemplo, aptámeros o anticuerpos de VEGF, como fármacos para el tratamiento de la degeneración macular dependiente de la edad (AMD), por ejemplo, macugeno, lucentis, y avastina entre otros, Además de los ácidos grasos, se pueden añadir también sustancias activas antiglaucoma, tales como • beta bloqueantes: timolol, levobunolol, • colinérgicos: carbachol, pilocarpina, • agonistas de los alfa-2-adrenoreceptores: clonidina, brimonidina, inhibidores de la carboanhidrasa: brinzolamida, dorzolamida y acetazolamida, • prostaglandinas: latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, a fin de prolongar el efecto incluso más.
La concentración de los agentes añadidos alternativamente que están contenidos en la presente invención puede variar de acuerdo con el agente y el tipo de enfermedad. La concentración debe ser suficiente para tratar, por ejemplo, una inflamación en el tejido tratado o para prevenir esta. Normalmente, las concentraciones están por tanto en el intervalo de 0,0001 a aproximadamente 5 % en p/p (o alternativamente de 0,01 a aproximadamente 2 % en p/p, o entre aproximadamente 0,05 % a 1 %, o entre aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 % en p/p).
Del mismo modo, anticuerpos, aptámeros, ARNip u otras "moléculas pequeñas" a fin de evitar o tratar enfermedades del ojo.
Del mismo modo, Además, pueden estar contenidos moduladores, por ejemplo, inhibidores, antagonistas, en particular moduladores del factor de transcripción de NF-KB.
Procesos inmunológicos, procesos en cursos inflamatorios y procesos de cicatrización de heridas forman una interacción estrechamente entretejida en el caso de irritaciones, inflamaciones y procesos de cicatrización y están inextricablemente interconectados. Los moduladores son sustancias que tienen un efecto regulador/modulador en esta interacción compleja y de esta manera ayudan a la función óptima del sistema inmune y/o ejercen un efecto positivo sobre la profilaxis o el tratamiento de las irritaciones, inflamaciones y/o cicatrización de las heridas.
Los siguientes moduladores de los procesos fisiológicos, tales como irritaciones, cursos de inflamación y/o cicatrización de heridas, se conocen a partir del estado de la téenica y se incluyen en el término de modulador anteriormente utilizado: • coenzima Q10 (Q10, ubiquinona-10). Q10 es esencial a un nivel mitocondrial para la función óptima del sistema inmune (Folkers K, Wolaniuk A: Research on coenzyme Q10 in clinical medicine and in im unomodulation. Drugs Exp. Clin. Res.1985; 11(8): 539 - 45). Q10 actúa en procesos inflamatorios al nivel de la expresión génica. Ejerce entre otros efectos antiinflamatorios a través de la influencia en la expresión génica dependiente de NFkappaBl (Schmeltzer C, Lindner I, Rimbach G, Niklowitz P, Menke T, Doring F, Functions of coenzyme Q10 in inflammation and gene expression, Biofactors 2008; 32(1 - 4): 179 - 83). Q10 se puede usar en una concentración de 1 100 mm, preferentemente en una concentración de 2 - 10 pm; • taurina. La taurina está presente en células inmunes y modula las funciones especificas de las células inmunes, tales como, por ejemplo, la regulación de aspectos inflamatorios de la respuesta inmune, actúa también como protección en su función como antioxidante (Fazzino F, Obregón F, Lima L. Taurine and proliferation of lymphocytes in physically restrained rats. J. Biomed. Sci.24 de agosto de 2010; 17 Suppl.1: p.24) y como osmoregulador (Shioda R., Reinach P. S., Hisatsune T., Miyamoto Y. Osmosensitive taurine transporter expression and activity in human corneal epithelial cells. IOVS, Sept.2002, Vol.43, N° 9). Se puede usar la taurina a una concentración de 0,1 - 50 mM, preferentemente 0,1 - 5 mM. • carboximetilcelulosa (CMC). CMC se une a las células epiteliales humanas y es un modulador de la cicatrización de heridas en el epitelio de la córnea (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Abril de 2007 48(4): 1559 - 67). La unión de CMC a la matriz estimula la adhesión, la migración y la reepitelización de las heridas de la córnea en HCEC: • resolvina (en particular las series E y D): La resolvina El (RvEl) induce un aumento en la migración celular y por tanto, en la cicatrización acelerada de heridas epiteliales (Zhang et al., IOVS, Vol.51, N° 11, noviembre de 2010); y • protectinas. Protectinas, de tipo resolvinas, son derivados del ácido eicosapentaenoico y del ácido docosahexaenoico, y ejercen efectos antiinflamatorios (Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. Marzo 2011; 14(2): 132 - 7, Ácido docosahexaenoico, protectinas y sequedad de ojos, Cortina MS, Bazan HE).
Sorprendentemente, se ha descubierto que, con el sistema de vehiculo de acuerdo con la invención, en la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades de las partes del ojo anterior y/o posterior, además, la aparición de irritaciones del tejido y daños procedentes de alergias o inflamaciones pueden obviarse y evitarse aficazmente. Además, en el caso de daños que se han producido ya, se pueden realizar intervenciones en los procesos de inflamación, que sean capaces de conseguir una mejora en la cicatrización de lesiones o heridas posiblemente presentes en el epitelio del ojo.
Si se ocasionan irritaciones o daños, tanto por toxinas ambientales, irritaciones mecánicas, tales como fricción, presión, debidas a bacterias, traumas, sustancias químicas, calor o reacciones inmunes excesivas, tales como alergias, etc, el resultado cambia en primer lugar en la actividad en las rutas específicas de señalización celular que conducen a la vez a cambios específicos en el modelo de expresión génica.
En los tejidos afectados, se liberan diversos mediadores de la inflamación e introducen y mantienen los procesos de inflamación, la totalidad de estos cambios complejos en los tejidos se denomina inflamación. Las inflamaciones que se producen de una manera regulada juegan un importante papel en los procesos de cicatrización de heridas.
El sistema de vehículo que contiene el modulador preferido, para evitación, modulación o inhibición, interviene en estos procesos complejos a diversos niveles: Por medio del sistema de vehículo de acuerdo con la invención en combinación con un modulador, por ejemplo, un inhibidor, antagonista, etc., del factor de transcripción NF-KB, está ayudada la producción de mediadores antiinflamatorios a fin de obviar inflamaciones profiláctica o terapéuticamente con el fin de una mejora adicional en la cicatrización de las lesiones existentes en el ojo ya que pueden suprimirse las inflamaciones que afectan negativamente la cicatrización Sin embargo, se observó de la misma manera también cicatrización en el caso de inflamaciones ya existentes.
Uno de los reguladores intracelulares más importantes de las reacciones de inflamación es el factor de transcripción NF-KB que está activado por diversas formas de estrés celular, por ejemplo, toxinas físico-químicas, antígenos bacterianos y víricos, citoquinas, etc, y pueden cambiar la expresión génica en células afectadas rápida y comprehensivamente. Entre los genes que están correspondientemente muy regulados, se encuentran en particular las citoquinas, tales como IL-1, TNF alfa, enzimas, tales como COX-2, iNOS, las moléculas de adhesión celular etc., que aseguran la propagación de la reacción de inflamación a otras células y su amplificación, a menudo en el sentido de una retroalimentación positiva.
La modulación de la activación de NF-RB representa una posibilidad adicional con la cual el sistema de vehículo de acuerdo con la invención puede intervenir en acontecimientos de inflamación.
Los moduladores del factor de transcripción NF-kappa B pueden tener un efecto directo, por ejemplo, sobre NF-kappa B o indirectamente a través de la cascada de señalización sobre NF-kappa B. Los antioxidantes, por ejemplo, pueden inhibir los componentes de la ruta de transducción de señales de NF-kappa B, incluyendo el receptor de TNF y el proteosoma.
Por medio de la modulación de NF-kappa B, se puede producir la modulación (en particular la supresión) del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-OÍ). TNF-a es una sustancia de señalización del sistema inmune y, en el caso de enfermedades, tales como por ejemplo en el síndrome de Sjógren, la queratoconjuntivitis sicca, las enfermedades de la glándula meibomiana, juega un importante papel.
Durante los procesos de inflamación, se forman grandes cantidades de especies de oxígeno y nitrógeno reactivos, que intervienen entre otras de una manera reguladora en el proceso de inflamación. Por tanto, se forma, por ejemplo, el radical superóxido en células inmunes, tales como monocitos, macrófagos y leucocitos polimorfonucleares, mediante NADPH oxidasas resistentes a membrana y se libera en el medio extracelular. En células activadas por estímulos inflamatorios, la formación de superóxido normalmente solo baja aumenta en un múltiplo de diez ("estallido oxidativo"). La formación de estas especies es responsable no solo de la destrucción de bacterias, sino que sirve tambiéb para la selección de leucocitos en el foco de la inflamación y tiene la función, por tanto, de la amplificación de la inflamación. Además, las especies de oxígeno reactivo, al nivel de la transcripción, intervienen en la formación de enzimas, por ejemplo NOS-II. Activan también los factores de transcripción, tales como, por ejemplo, la familia de NF-KB-B y las proteínas quinasas, que inactivan a la vez las proteínas tirosina fosfatasas También se forma el monóxido de nitrógeno del compuesto de nitrógeno reactivo, enzimáticamente y de forma estrictamente controlada, en una serie de tejidos. La sustancia de partida es el aminoácido L-arginina a partir del cual se forma el radical libre por la enzima NO sintetasa (NOS). En células inmunes, especialmente en macrófagos y granulocitos, la NOS inducible (iNOs) puede expresarse tras la estimulación. Los estímulos son por tanto anteriores a todos los iniciadores de las reacciones de inflamación, tales como bacterias o componentes de las mismas, citoquinas inflamadoras, etc.
La inactivación rápida y el atrapamiento de dichas especies de oxígeno y nitrógeno reactivos. Además, se puede evitar el daño del tejido, tal como por ejemplo la peroxidación lípida por las especies de oxígeno reactivo.
Un efecto profiláctico o terapéutico se efectúa por tanto a diversos niveles del proceso.
De esta manera, mediante la formación de un tipo de capa protectora, por ejemplo, se evitan irritaciones mecánicas o por contacto con alérgenos o bacterias. El sistema de vehículo de acuerdo con la invención comprende por tanto preferentemente de forma correspondiente, por ejemplo, componentes lipófilos e formadores de geles, proporcionadores de consistencia, agentes aumentadores de la viscosidad que pueden formar una película humectante, protectora en el epitelio, tal como por ejemplo la córnea. Los ejemplos de formadores de geles son entre otros el copolímero de etileno / propileno / estireno, copolímero de butileno / etileno / estireno, Si02 muy disperso, estearato de Al, estearato de Zn, agar agar (y) ácido alginico.
Ejemplos de proporcionadores de consistencia son entre otros, aceite de ricino, aceite de jojoba, palmitato de cetilo, manteca de karité/manteca de cacao, oleato de etilo.
Además, los componentes del sistema de vehículo contenedor de modulador descrito, en uno o varios niveles, por ejemplo, la transcripción génica, la modulación cualitativa y/o cuantitativa de la liberación de moléculas mediadoras, la modulación de la transducción de señales, etc., interviene de una manera reguladora en por ejemplo el proceso del acontecimiento de la inflamación y/o la amplificación.
Por medio de la selección y composición de los ácidos grasos co-3 en el sistema de vehículo, la producción de mediadores antiinflamatorios puede estar ayudada a fin de obviar profiláctica o terapéuticamente los trastornos y enfermedades. Los ejemplos de enfermedades son irritaciones, irritación e hinchazón de las membranas de las mucosas, inflamaciones oculares, cicatrización de heridas, tratamiento de la queratoconjuntivitis sicca, del síndrome de Sjorgen.
En un sistema de vehículo preferido, el al menos un modulador es un inhibidor o antagonidta del factor de transcripción NF-KB y se selecciona preferentemente • a partir de fuentes naturales, en particular del grupo que consiste en alicina, curcumina, EGCD, genisteína, melatonina, quercetina, resveratrol, silimarina, sulforafanos o sus mezclas, y/o • entre el grupo que consiste en inhibidores sintéticos, en particular dicarbamato de pirrolidina, 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-N-(3*,5'— bis(trifluorometil)fenil)-carboxamida y/o sus mezclas.
Los ejemplos adicionales de moduladores de la activación de NF-kB (antagonistas y/o inhibidores) procedentes de fuentes naturales son: ácido alfa-lipoico (ácido tióctico) y ácido dihidrolipoico, 2-amino-1-metil-6-fenilimidazol (4,5 bjpiridina (PhIP), dimeros de N-acetildopamina (de P. cicadae), alopurinol, anetolditioltionas, apocinina, artemesia p7F (5,6,3'5'-tetrametoxi 7,4'-hidroxiflavona), astaxantina, extractos de aceituna de otoño; extractos de hojas de aceitunero, aventramidas (de avena), extracto de caña de bambú, benidipina, bis-eugenol, Compuestos de Bruguiera gymnorrhiza, hidroxianisol butilado (BHA), cefarantina, fenetil áster del ácido cafeico (ácido 3,4-dihidroxicinnámico, CAPE), carnosol, carotenoides (por ejemplo, beta-caroteno), carvedilol, derivados de catecol, extractos de Centaurea L (Asteraceae), chalcona, ácido clorogénico, 5-cloroacetil-2-amino-l,3-selenazoles, colestina, fenilamidas N-sustituidas del ácido cromano-2-carboxílico, polifenoles, por ejemplo, de cacao o Crataegus pinnatifida, extracto de café (3-metil-l,2-ciclopentanodiona), curcumina (diferulolilmetano); dimetoxicurcumina; análogo de ER24, deshidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de DHEA (DHEAS), dibencilbutirolactona lignanos, dietilditiocarbamato (DDC), diferoxamina, dihidroisoeugenol; isoeugenol; epoxipseudoisoeugenol-2-metilbutirato, Ácido dihidrolipoico, ácido dilazep + feno-fíbrico, dimetilditiocarbamatos (DMDTC), disulfiram, edaravona, EPC-K1 (compuesto de fosfodiéster de vitamina E y vitamina C) epigalocatequin-3-galato (EGCG; polifenoles de té verde), ergotioneina, gacido etilenglicol tetraacético (EGTA), eupatilina, fisetina, flavonoides (Crataegus; raiz de Boerhaavia diffusa root; xantohumol; Eupatorium arnottianum; genisteína; aceite de alcanfor; quercetina, daidceina flavonas isorhamnetina naringenina pelargonidina finestina; Sophora flavescens; bayas de espino cerval), sesquiterpeno lactonas, tales como, por ejemplo, helenalina, por ejemplo, de extractos de árnica, ácido fólico, gamma-glutamilcisteína sintetasa (gamma-GCS), polisacáridos de Ganoderma lucidum, garcinol (de extracto de cáscara de la fruta Garcinia indica), extracto de Ginkgo biloba, glutatión, guayacol (2-metoxifenol), hemateina, hinokitiol, hidroquinona, ácido 2,3-hidroxiursólico, IRFI 042 (compuesto de tipo vitamina E), hierro tetrakis, Isoflavonas isosteviol, isovitexina, isoliquiritigenina, kallistatina, extracto de kangen-karyu, L-cisteína, lacidipinas, lazaroides, arándanos rojos, lupeol, luteina, magnolol, maltol, melatonina, extracto de la corteza del tallo de Mangifera indica L., 21(alfa, beta)-metilmelianodiol, 21(alfa,beta)-metilmelianodiol, antocianinas de morera, N-acetil-L-cisteína (NAC), naciselina (NAL), ácido nordihidroguaiaritico (NDGA), ochnaflavonas, extracto de cebolla (2,3-dihidro-3,5-dihidroxi-6-metil-4H-piranona), ortofenantrolinas, N-(3-oxo-dodecanoil)homoserina lactonas, N- (3-oxo-dodecanoil)homoserina lactonas, paricalcitol, partenolida, una sesquiterpeno lactona, terpenos y una sesquiterpeno lactona, partenolida, antioxidantes fenólicos (hidroquinona y terc-butilhidroquinona), alquenilfenoles de Piper obliquum, alfa-fenil-n-terc-butil-nitrona (PBN), óxidos de fenilarsina (PAO, inhibidores de la tirosina fosfatasa), Phyllanthus urinaria, fitosteril ferulatos (cáscara de arroz), extracto de Piper longum linn., Pitavastatin prodelfinidin B2 3,3'di-O-galato, pterostilbeno, pirrolinaditiocarbamato (PDTC), quercetina, ref-1 (factor redox 1), ref-1 (factor redox 1) rotenona, roxitromicina, rutina, S-alyl-cisteína (SAC, compuesto de ájo), salogaviolida (Centaurea ainetensis), sauchinona, silibina, espironolactona, taxifolina, tempol, tepoxalina (5-(4-clorofenil)-N-hidroxi(4-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-propanoamida), timoquinona, tocotrienol (aceite de palma), vainillina (2-hidroxi-3-metoxibenzaldehido), vitamina B6, succinato de a-torfrilo, succinato de a-torfrilo, acetato de 2-torfrilo, PMC (2,2,5,7,8-pentametil-6-hidroxicromano), yakuchinona A y B, ¾erumbon de los tipos de zingiber (jengibre).
Como ejemplos adicionales de fuentes sintéticas, deben mencionarse las siguientes: cortisonas y glucocorticoides, y también sus ásteres, por ejemplo 16a,17-[(R)— ciclohexilmetilendioxi]-11b,21-dihidroxipregna-l,4-dieno-3,20-diona-21-isobutirato), inhibidores de la salicilanilida, 3,4-dihidro-l,l-dimetil-2H-l, 2-benzoselenazina; declopramidas y dexlipotam, N-(-acetilfenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida; N-(-2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-nitrofenilcarboxamida; N-(2,4-difluorofenil)-2 hidroxi-5-yodofenilcarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos.
También, pueden estar contenidos en los moduladores de la adición de COX-2, tales como, por ejemplo, albahaca, berberina, curcumina, EGCG, jengibre, lúpulo (Humulus lupulus), aceite de pescado, orégano, quercetina, resveratrol, romero.
Las sustancias activas particularmente preferidas que se usan en el sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la invención están las sustancias antiinflamatorias, tales como el ácido acetilsalicílico y derivados tales como L-lisina, sustancias antisépticas, tales como bibrocatol, atibióticos tales como ampicilina, sulfacetamida, doxicielina, gentamicina o ciprofloxacina, agentes antialérgicos tales como ácido cro oglícico, antihistaminas tales como levocabastina, azelastina y/o dexpantenol.
El sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la invención está preferentemente exento de conservantes, por ejemplo, exento de timerosal, etc.: en el caso en el que estén contenidos conservantes, es particularmente preferido y suficiente que estén meramente presentes sistemas de vehículos de iones de plata. Los iones de plata pueden por tanto estar contenidos en un intervalo ce concentración preferido de 1 ppb a 2 ppm, más preferido de 10 ppb a 1 ppm. La presencia de iones de plata puede deberse a la adición externa de sales de plata, tales como por ejemplo nitrato de plata, al sistema del vehículo, pero también puede ser el resultado del hecho de que el sistema del vehículo está en contacto con un objeto realizado de una aleación de plata o plata sólida, como resultado de lo cual, una pequeña proporción de la plata se disuelve y se transfiere al sistema del vehículo. Los posibles objetos que contienen plata pueden ser, por ejemplo, espirales de plata, como ocurre en los dispositivos de medida para líquidos o pastas. Se conocen los dispositivos de medida correspondientes, por ejemplo, a partir de las solicitudes de patente EP 1 466 668 Al, Las concentraciones bajas de plata anteriormente mencionadas son suficientes para ejercer un efecto conservante, por ejemplo, un efecto bactericida sobre el sistema de vehículo.
En particular, en el caso en el que el sistema de vehículo comprende iones de plata o la intención es poner el sistema de vehículo en contacto con un objeto que contiene plata, es ventajoso añadir al sistema de vehículo al menos un iniciador de complejo, seleccionado entre el grupo de compuestos orgánicos que contienen azufre, en particular, ácido sodio tiosalicílico, tiosorbit, cisterna, N-acetil-L-cisteína, clorhidrato de cisterna, cisteamina, cistina, metionina, glutatión, S-acetilglutatión, tioglicerol, tiourea, tiolactato; y/o EDTA, EGTA y también sus combinaciones, preferentemente en una cantidad de 0,0001 - 5 % en peso, preferentemente 0,0001 - 1 % en peso, preferentemente 0,001 -0,5 % en peso, con respecto al sistema de vehículo total.
Como una alternativa a lo anterior, el sistema de vehículo puede comprender también conservantes, por ejemplo, al menos un conservante que sea común en oftalmología, en una cantidad de 0,001 - 1 % en peso, preferentemente 0,01 - 0,5 % en peso, preferentemente 0,01 - 0,04 % en peso, con respecto a la composición total, preferentemente, un conservante seleccionado entre el grupo que consiste en polyquad, perborato de sodio, purita; alcoholes, tales como clorobutanol, alcohol bencílico, fenoxietanol, ácidos carboxílíeos, tales como ácido sórbico; fenoles, tales como metil-/etilparabeno; amidinas, tales como digluconato de clorohexidina; compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cloruro de cetilpiridinio, bromuro de bencilo y/o sus combinaciones.
El sistema de vehículo de acuerdo con la presente invención puede comprender además uno o más de los siguientes componentes: a) al menos un antiinflamatorio y/o una sustancia de acción antioxidativa y/o antialérgica, seleccionada entre el grupo que consiste en flavonoides (por ejemplo, rutina, quercetina, curcumina), isoflavonoides (por ejemplo, silimarina), polifenoles (por ejemplo, resveratol), antocianos, triterpenos, alcoholes de monoterpenos, ácidos fenolcarboxílíeos, carotenoides (por ejemplo, b-caroteno, a-caroteno, licopina, b-criptoxantina, luteína, zeaxantina), retinoides (por ejemplo, tretinoína), tocoferoles (vitamina E) y biotina, vitaminas A, C, D, K, coenzima Q (=Q10) carnitina, N-acetil-carnitina, glutatión, carnesol, ubiquinona y/o taurina y/o sustancias vegetales individuales, mezclas de sustancias, un extracto líquido o sólido, un destilado o un aceite o un aceite etérico, preferentemente de plantas del género o especies de romero, espino albar, mirra, eupharis (eufrasia), camomila, árnica, caléndula, tomillo, equinácea, caléndula, árbol del té, té de arbusto cornijuelo (aronia), ginkgo, ginseng, arándanos, saúco, lavanda, anís, preferentemente en una cantidad de 0,01 y 5 % en peso, con respecto a la composición total, b) al menos un iniciador de gel seleccionado entre el grupo que consiste en polímeros naturales o sintéticos, preferentemente en una cantidad entre 0,01 y 5 % en peso, con respecto a la composición total, c) al menos un espesante, preferentemente en una cantidad entre 0,5 y 5 % en peso, con respecto a la composición total, d) al menos un medio que retiene la humedad, e) al menos un agente auxiliar, seleccionados entre el grupo que consiste en sustancias de tampones inorgánicos, sustancias de tampones orgánicos, sales inorgánicas, sales orgánicas, reguladores de la viscosidad, disolventes, promotores de la solubilidad (por ejemplo, lecitina, monoestearatos de macrogolglicerol, ricenoleato de macrogolglicerol, monoestearato de polietileno (por ejemplo, Myrj 49), polisorbatos, monooleatos de glicerilo, monoestearato de glicerilo, laurato de glicerilo, metilcelulosa, policol, monolaurato de sorbitán, oleato de sorbitán, palmitato de sorbitán, trioleato de sorbitán, entre otras cosas, f) aceleradores de la disolución, formadores de sales, controladores de la viscosidad y la consistencia, solubilizantes, agentes humectantes, diluyentes, sustancias de carga y portadoras, reguladores de la osmolaridad y también sus mezclas, y también g) combinaciones de los componentes anteriormente mencionados.
La al menos una sustancia de acción antiinflamatoria y/o antioxidativa y/o antialérgica se usa principalmente debido a su efecto fisiológico en el ojo. Estas sustancias detienen por ejemplo el daño oxidativo del tejido, por ejemplo, causadas por especies de oxigeno reactivas en el caso de un exceso de reacciones inmumes. Actúan en parte para ser antiinflamatorios, etc. Además, también protegen el Omega-3 FS contra la oxidación en la formulación antes de la descomposición oxidativa.
De este modo, la vitamina A comprende la vitamina Al (retinol), la vitamina A2 (3-deshidroretinol), ácido de vitamina A, derivados de vitamina A (palmitato de retinilo, acetto de retinilo, etc), ácido retinoico todo trans (ATRA, aRA, tretinoina), ácido 13-cis-retinólico o ácido retinoico (isotretinoina), análogos de vitamina A, tales como, por ejemplo, el ácido retinoico todo trans.
La vitamina C comprende ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo y acetato de ascorbilo, y la vitamina E compende ácido gama-tocotrienol y 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico (trolox).
Los ejemplos de antioxidantes son terpenoides, sesquiterpenoide, diterpenoide, triterpenoide), carotenoides (a- y b-caroteno), hidroxitirosol, zeatina, luteina, licopenos, antocianinas, criptoxantinas, xantofilas, epicatequina, quercetina, punicalaqinas y ácido elágico; ácido clorogénico, ácido gálico, ácido ferúlico, ácido cafeico, a-tocoferol éster de a-tocoferol, ácido ascórbico, éster de ácido ascórbico (miristato, palmitato y estearato), b-caroteno, cisterna, acetilcisteina (N-acetil-L-cisteina también representa un medio mucolitico al mismo tiempo), coenzima Q, idebenonas (quinonas sintéticas similares a Q10), ácido fólico (grupo de la vitamina B2), ácido fitico, ácido cis o trans urocánico, carnosina (N-b-alanina-L-histidina), histidina, flavonas, flavonoides, licopina, taurina, tirosina, glutatión, éster de glutatión, ácido a-lipoico, ubiquinona, niacina, ácido nordihidroguaiarético, éster de ácido gálico (etil, propil, octil, docecilgalato), derivados de ácido fosfórico (monofosfatos, polifosfatos), butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tetraoxidimetilbifenilo, tocotrienoles (parte del grupo de sustancias de la vitamina E), polialcoholes, pPolifenoles, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido edético (EDTA como DiNa- o sal de DiNa) benzoato de coniferilo y/o derivados de los mismos como antioxidantes.
Los antioxidantes se pueden añadir directamente o en forma de aceites o aceites etéricos.
El aceite de germen de trigo comprende por ejemplo tocoferoles, carotenoides, ergocalciferol, ácido fólico (vitamina B9), ácido pantoténico, fitosteroles y fenoles, tales como dihidroquercetina, etc.
Los formadores de gel adecuados para el sistema de vehículo de acuerdo con la invención comprenden preferiblemente polímeros naturales o sintéticos. Los polímeros naturales se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en agar-agar, ácido algínico, alginato, pectina amidada, alginato de propilenglicol, carbómero, carragenato, caseína, derivados de celulosa (metil,, hidroxietil, carboximetilcelulosa de sodio, goma damar, dextrinas, furcelarano, gelatinas goma guar, goma guar, goma gellan, goma ghatti, goma arábiga, goma de picea, goma de algarroba, goma de karaya, queratina, granulado de konjak, L-HPC, goma garrofín, mástico, pectina, shellac, almidón (posiblemente modificado), goma tara, tragacanto, goma xantana y sus derivados.
Los espesantes que pueden estar incluidos preferentemente en el sistema vehículo de acuerdo con la invención comprenden por ejemplo cera de candelilla y carnaúba y también ceras microcristalinas, carbómero, espesantes de óxido de polietileno, polaxámeros, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, povidona, ácido hialurónico, ácido poliláctico y sus derivados. El espesante se utiliza preferiblemente en una cantidad de 0,5 5 % en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Las formulaciones preferidas en las que el sistema vehículo oftalmológico de la presente invención puede estar presente están por tanto en forma líquida, viscosa o semisólida, en particular en forma de un gel. un gel tixotrópico, un lipogel, un oleogel, un organogel, un gel en microemulsión, un gel en aerosol, una emulsión de agua-en-aceite, en particular una emulsión de agua-en-aceite que sea una micro o una nanoemulsión, un gel ín situ, una crema o un aceite.
Los geles en microemulsión son por tanto geles en emulsión donde el diámetro medio de partículas dso es inferior a 0,1 pm.
El sistema de vehículo oftalmológico de la presente invención es adecuado en particular para la profilaxis y/o el tratamiento de la inflamación (por ejemplo, uveitis, uveitis anterior, uveitis intermedia, uveitis posterior, panuveitis), iritis, corioiditis, azoor (retinopatía aguda zonal exterior oculta, por sus siglas en inglés), neuritis del nervio óptico), cataratas (estrella gris), glaucoma, retinopatía, degeneración macular (AMD), desprendimiento de retina, retinoblastoma y/o melanoma coroide y/o anterior o posterior al tratamiento quirúrgico de los ojos, en particular operaciones quirúrgicas seleccionadas del grupo que consiste en operaciones quirúrgicas en la parte delantera del ojo, extracción de cataratas con implente de lente, operaciones de cirugía refractiva, operaciones de la córnea y trasplantes de córnea y/u operaciones de la esclerótica.
Las posibilidades para aplicación del sistema vehículo oftalmológico son de este modo, de manera particular, aplicaciones tópicas al ojo, por ejemplo, aplicando gotas al ojo o sobre la superficie del ojo, pulverizándolo sobre el ojo o sobre la superficie del ojo, o poniéndolo en forma de gotas, como depósito de gel en la bolsa de la conjuntiva o como inserción.
Preferentemente, el sistema vehículo de la presente invención se puede aplicar de una vez al día a una vez a la hora, preferentemente de una a cuatro veces al día.
Además, la presente invención se refiere a un kit oftalmológico, que comprende a) un sistema oftalmológico que comprende > 30 a 99,5 % en peso, con respecto al kit oftalmológico total, de al menos un éster de ácido graso y 0,001 % en peso a £ 50 % en peso, con respecto al kit oftalmológico total, de uno o al menos un emulsionante y también b) una formulación de sustancia activa oftalmológica, que comprende al menos una sustancia activa oftalmológica, seleccionada entre el grupo que consiste en antibióticos, corticoides, anestésicos locales, descongestivos, antiflogísticos no esteroideos, virustáticos, antisépticos, cortisona, sustancias activas antialérgicas, análogos de prostaglandinas, sustancias activas procedentes de la clase de sustancias activas de antihistaminas y/o corticoesteroides, sustancias activas antíalérgicas, derivados de ácido pantoténico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, vasoconstrictores y/o sustancias activas anti-glaucoma en una concentración farmacéuticamente eficaz, como formulaciones separadas.
El kit oftalmológico de acuerdo con la presente invención es por tanto adecuado para las mismas indicaciones que el sistema de vehículo oftalmológico anteriormente descrito. A diferencia del sistema de vehículo oftalmológico, el kit consiste en al menos dos componentes separados, es decir formulaciones, que se pueden aplicar al ojo por ejemplo simultáneamente entre sí, pero también de forma sucesiva, en principio en cualquier secuencia, sin embargo preferentemente el sistema vehículo en primer lugar. Las posibilidades de aplicación son de este modo probablemente idénticas al sistema de vehículo oftalmológico anteriormente descrito.
En una realización preferida, el sistema oftalmológico, como componente del kit oftalmológico, está exento de sustancias activas, es decir, la sustancia activa se proporciona de una forma separada en el kit y de manera adicional al sistema oftalmológico. Esto permite una amplia gama de aplicaciones de manera que se puede conseguir una aplicación particularmente dirigida de las sustancias activas individuales al ojo junto con el sistema oftalmológico para mejorar la permeación de la sustancia activa. Además, se pueden seleccionar por separado las condiciones de almacenamiento óptimas. Por tanto, el sistema de vehículo oftalmológico se puede almacenar en las condiciones de almacenamiento preferidas, además de mantener probablemente las formulaciones de sustancia oftalmológicamente activa en condiciones de almacenamiento óptimas de forma que se pueda garantizar una durabilidad prolongada total del kit oftalmológico.
Del mismo modo, se puede pensar que el sistema oftalmológico incluye de hecho uno o más sustancias oftalmológicamente activas como componente del kit, también al menos una sustancia activa adicional que se puede combinar además con la formulación adicional de sustancia oftalmológicamente activa.
Los componentes del kit se pueden mezclar entre sí por ejemplo inmediatamente antes de su aplicación al ojo y la mezcla se puede aplicar sobre o en el ojo mediante los tipos de aplicación preferidos descritos anteriormente; del mismo modo, también es posible, sin embargo, la aplicación individual de los componentes del kit sobre o en el ojo. En particular, se prefiere aplicar e sistema oftalmológico en primer lugar para eliminar las uniones estrechas del epitelio en el punto de aplicación correspondiente. Posteriormente, se puede aplicar la composición de sustancia activa.
El sistema oftalmológico del kit se puede configurar por tanto de forma idéntica al sistema de vehículo oftalmológico anteriormente descrito, en particular en lo que se refiere a su consistencia o posiblemente a los ingredientes adicionales presentes. A este respecto, se hace referencia a las realizaciones preferidas del sistema de vehículo oftalmológico que se han descrito anteriormente y se aplican de manera análoga al sistema oftalmológico del kit.
Todas las sustancias activas anteriormente mencionadas en el contexto del sistema de vehículo oftalmológico son adecuadas de manera similar a las sustancias activas adecuadas del kit oftalmológico.
La formulación de la sustancia oftalmológicamente activa en el sistema kit puede incluir sistemas de administración de fármacos de "liberación continua", tales como por ejemplo polímeros degradables, microesferas, micelas, liposomas.
La formulación de la sustancia oftalmológicamente activa en el sistema kit puede estar presente en una formulación acuosa u oleosa, como hidrogeles, oleogeles, geles en aerosol, microemulsiones y similares.
El kit también se puede combinar a partir de un sistema oftalmológico para aumentar la permeación un una preparación de una sustancia activa comercial.
El objetivo de la presente invención es por tanto el uso de una composición, que comprende a) ³ 30 a 99,95 % en peso, con respecto a la composición total, de al menos un éster de ácido graso, b) 0,05 % en peso a £ 50 % en peso, con respecto a la composición total, de uno o al menos un emulsionante, c) al menos una sustancia activa oftalmológica, seleccionada entre el grupo que consiste en antibióticos, corticoides, anestésicos locales, descongestivos, antiflogísticos no esteroideos, virustáticos, antisépticos, cortisona, sustancias activas antialérgicas, análogos de prostaglandinas, sustancias activas procedentes de la clase de sustancias activas de antihista inas y/o corticoesteroides, sustancias activas antialérgicas, derivados de ácido pantoténico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, vasoconstrictores, y/o sustancias activas anti-glaucoma en una concentración farmacéuticamente eficaz, y/o un kit oftalmológico anteriormente descrito como sistema vehículo, acelerador de la penetración, potenciador de la penetración, potenciador/mejorador/acelerador de la absorción para la permeación y/o para el transporte de sustancias activas de sustancias activas farmacológicas a través de la córnea y/o la esclerótica del ojo de mamíferos.
La composición anteriormente descrita se aplica por tanto de la misma forma y/o para las mismas posibilidades de aplicación que las anteriormente descritas para el sistema de vehículo oftalmológico o el kit oftalmológico. Las composiciones de sustancias preferidas para la composición anteriormente descrita usada aquí corresponden probablemente a las del sistema de vehículo oftalmológico, tal como se ha descrito anteriormente.
La invención se refiere además a un dispensador de fluido para un fluido estéril, que tiene a) un paso que conecta una abertura de entrada para un fluido contenido en un recipiente de almacenamiento hecho de material flexible y una abertura de salida de flujo para dispensar el fluido y que tiene en su interior al menos una sustancia oligodinámicamente activa que está en contacto con el fluido; b) una bomba medidora que opera sin compensación de aire comprimido, que comprende una válvula de entrada para cerrar la abertura de entrada, teniendo la válvula de entrada un material que puede interactuar con el fluido mediante una sustancia oligodinámicamente activa; y c) un mecanismo de resorte que puede estar en contacto con el fluido, teniendo la válvula de entrada y el mecanismo de resorte un material de acero inoxidable y una sustancia oligodinámicamente activa y un mecanismo de descontaminación que se proporciona en la parte superior del canal de salida, teniendo el mecanismo de descontaminación un material que puede interactuar con el fluido mediante una sustancia oligodinámica que se selecciona del grupo que consiste en plata, sales de plata, otros compuestos de plata, aleaciones y sus nanómeros en forma tanto metálica como salina o como compuesto químico de los anteriores, siendo el fluido contenido en el recipiente de almacenamiento un sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la invención.
En el caso del dispensador de fluido de acuerdo con la invención, el resorte puede estar en contacto con el fluido, por ejemplo mediante el resorte localizado en el paso.
Con respecto a dicho fluido dispensador en el que se puede almacenar el sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la invención, se hace referencia a la solicitud de patente EP 1 466 668 Al. Todas las realizaciones relativas al dispensador de fluido de dicha solicitud de patente se realizan por referencia también al sujeto de esta solicitud de patente.
Del mismo modo, también se puede proporcionar que el resorte no puede entrar en contacto o no entra en contacto con el fluido. De acuerdo con esta realización preferida análoga, el resorte no se localiza por ejemplo en el paso, por ejemplo se dispone en el exterior del paso.
La presente invención se va a explicar más detalladamente con referencia a las siguientes formulaciones, proporcionados a modo de ejemplo, sin restringir la invención a los parámetros especiales representados aquí.
Los siguientes componentes de acuerdo con la invención, proporcionados a modo de ejemplo, son adecuados como sistema de vehículo oftalmológico para la permeación y/o para el transporte de sustancias activas oftalmológicas a través de la córnea y/o de la esclerótica del ojo de mamíferos en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de las partes anterior y/o posterior del ojo, Ejemplo 1 - Base de gel transparente en icroemulsión para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 2 - Base de gel transparente en microemulsión para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 3 - Base de gel transparente en microemulsión para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 4 - Base oleosa para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 5 - Base oleosa para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 6 - Base oleosa para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 7 - Base oleosa para la formulación de varias sustancias activas La eficacia del sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la invención se verifica mediante ensayos posteriores.
Ejemplo 8 - Base oleosa para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 9 - Base oleosa para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 10 - Emulsión de agua en aceite como base para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 11 - Aceite o microemulsión como base para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 12 - Aceite o microemulsión como base para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 13 - Aceite o microemulsión como base para la formulación de varias sustancias activas Ejemplo 14 - Crema base para la formulación de varias sustancias activas Todas las formulaciones de acuerdo con los ejemplos 19 a 14, proporcionados a modo de ejemplo, son igualmente adecuados como sistema oftalmológico en un kit oftalmológico de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 15 - Sistema de kit 1) Sistema oftalmológico, 2) Formulación de sustancia activa Todas las sustancias anteriormente descritas son adecuadas como sustancias activas.
I. Ensayo EVEIT Los siguientes experimentos verifican la capacidad de permeación del sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la presente invención. Por tanto, la fluoresceina se ensayó como la sustancia a introducir en el ojo, a modo de ejemplo. Las sustancias usadas son, por tanto: Medio de cultivo: Solución de Ringer: La solución de Ringer es una solución isotónica de electrolitos que se utiliza, entre otras cosas, como medio de cultivo para tejido fresco. La solución de Ringer normalizada contiene, para 1.000 mi de agua destilada, 8,6 g de cloruro de sodio, 0,3 g de cloruro de potasio, 0,33 g de cloruro de calcio.
Hylo-COMOD®: HYLO-COMOD® es una solución estéril exenta de conservantes con 1 mg/ml de hialuronato de sodio, un tampón citrato, sorbitol y agua y se comercializa por URSAPHARM Arzneimittel GmbH.
Ursapharm A: Microemulsión en gel de una base de agua en aceite, que comprende 7,5 % en peso de lecitina (Epikuron 200), 0,4 % en peso de agua, 0,1 % en peso de una mezcla de áster etílico del ácido eicosapentanoico/éster etílico del ácido docosapentanoico (relación en peso de aproximadamente 73 : 27) y también hasta 100 % de miristato de isopropilo. Ursapharm C: Microemulsión en gel de una base de aceite en agua, que comprende 0,1 % en peso de una mezcla de éster etílico del ácido eicosapentanoico/éster etílico del ácido docosapentanoico (relación en peso de aproximadamente 73 : 27), 1 % en peso de ricinoleato de macrogolglicerol (por ejemplo, Cremophor EL), 0,1 % en peso de ácido hialurónico, < 0,3 % en peso de tocoferoles mixtos, 0,05 % en peso de Q10, 3,2 % en peso de sorbitol, 0,005 % en peso de ácido cítrico, 0.85 % en peso de citrato de sodio y también hasta 100 % en peso de agua.
Experimento 1: Control negativo - simplemente simulación del parpadeo por aplicación de medio de cultivo Preparación y cultivo de córnea de conejo de acuerdo con el sistema EVEIT. La preparación se llevó a cabo como mínimo 8 h después de la muerte. El cultivo se realizó a 32 °C y a una humedad relativa > 95 %. Se llevó a cabo una simulación del parpadeo por aplicación de medio de cultivo (38 ml) sobre el ápice corneal a un intervalo temporal de 60 min.24 h después de la preparación, el cultivo se sometió a un ensayo de calidad (incluyendo de forma macroscópica colorante de fluoresceína y también mediante tomografía óptica coherente (OCT)) que verifica el cultivo correcto con vitalidad fisiológica del cultivo del órgano. Posteriormente, la córnea se cultivó adicionalmente durante un periodo de observación de 3 días manteniendo la aplicación del medio de cultivo cada 60 minutos. La documentación de la evolución del ensayo se realizó diariamente con macroscopía y OCT. Los cultivos corneales se incubaron una vez diariamente durante 60 segundos con 100 ml de una disolución acuosa de fluoresceina sódica (5 mg/ml). Posteriormente, la fluoresceina se enjuagó completamente de la superficie cornal con solución de Ringer. Tras el enjuagado, los cultivos corneales se dejaron reposar durante 60 minutos en la incubadora a 32 °C y humedad relativa del 100 %. Durante esta ventana temporal no se realizó intercambio del medio de cultivo en la cámara anterior. El volumen de la cámara anterior se intercambió completamente después del tiempo de espera de 60 minutos. La cantidad sustancial de fluoresceina detectada transcurrida dicho tiempo en la cámara anterior artificial se determinó fotométricamente.
Resultado En el OCT, no fue detectable ningún cambio estructural en el epitelio ni el estroma para el tiempo de cultivo. Durante el cultivo, se pudo observar hinchado de la córnea 48 horas después de la primear aplicación. Este aumento en el grosor de la capa en el intervalo de 30 % es una observación típica dentro del cultivo que está comprendida en el intervalo fisiológico e indica simplemente una absorción de agua ligeramente mayor del estroma en las condiciones de cultivo. Macroscópicamente, no está presente, análogamente, ninguna característica que llame la atención. La coloración verde de las macroscopías está causada por pequeñas cantidades de fluoresceina en la cámara anterior artificial que son el resultado de las mediciones de permeación implementadas en paralelo. El propio epitelio es negativo para la fluoresceina.
Experimento 2: Aplicación de una gota cada 60 minutos, HYLO-COMOD® Preparación y cultivo de córnea de conejo de acuerdo con el sistema EVEIT. La preparación se llevó a cabo como mínimo 8 h después de la muerte. El cultivo se realizó a 32 °C y a una humedad relativa > 95 %. Se llevó a cabo una simulación del parpadeo por aplicación de medio de cultivo (38 ml) sobre el ápice corneal a un intervalo temporal de 60 in.24 h después de la preparación, el cultivo se sometió a un ensayo de calidad (incluyendo de forma macroscópica colorante de fluoresceina y también mediante toografia óptica coherente (OCT)) que verifica el cultivo correcto con vitalidad fisiológica del cultivo del órgano. Posteriormente, se aplicó la sustancia de ensayo HYLO-COMOD® (38 ml) sobre la córnea, repetido a intervalos de 60 min, durante un periodo de 3 dias. La aplicación de la sustancia de ensayo se llevó a cabo, por tanto, de forma alterna, transcurridos 30 minutos, con aplicación del medio de cultivo. La documentación de la evolución del ensayo se realizó diariamente con macroscopia y OCT. Los cultivos corneales se incubaron una vez diariamente durante 60 segundos con 100 m? de una disolución acuosa de fluoresceina sódica (5 mg/ml). Posteriormente, la fluoresceina se enjuagó completamente de la superficie cornal con solución de Ringer. Tras el enjuagado, los cultivos corneales se dejaron reposar durante 60 minutos en la incubadora a 32 °C y humedad relativa del 100 %. Durante esta ventana temporal no se realizó intercambio del medio de cultivo en la cámara anterior. El volumen de la cámara anterior se intercambió completamente después del tiempo de espera de 60 minutos. La cantidad sustancial de fluoresceina detectada transcurrida dicho tiempo en la cámara anterior artificial se determinó fotométricamente.
Resultado En el OCT, no fue detectable ningún cambio estructural en el epitelio como resultado de la aplicación para el tiempo de cultivo. Durante el cultivo, se pudo observar hinchado de la córnea 48 horas después de la primear aplicación. Este aumento en el grosor de la capa es una observación típica dentro del cultivo que está comprendida en el intervalo fisiológico e indica simplemente una absorción de agua ligeramente mayor del estroma en las condiciones de cultivo. Macroscópicamente, no está presente, análogamente, ninguna característica que llame la atención. La coloración verde de las macroscopías está causada por pequeñas cantidades de fluoresceína en la cámara anterior artificial que son el resultado de las mediciones de permeación implementadas en paralelo. Todos los epitelios fueron negativos para la fluoresceína.
Experimento 3: Control positivo - aplicación de gota cada 60 min, cloruro de benzalconio al 0,001 % en solución de Ringer Preparación y cultivo de córnea de conejo de acuerdo con el sistema EVEIT. La preparación se llevó a cabo como mínimo 8 h después de la muerte. El cultivo se realizó a 32 °C y a una humedad relativa > 95 %. Se llevó a cabo una simulación del parpadeo por aplicación de medio de cultivo (38 ml) sobre el ápice corneal a un intervalo temporal de 60 min.24 h después de la preparación, el cultivo se sometió a un ensayo de calidad (incluyendo de forma macroscópica colorante de fluoresceína y también mediante tomografía óptica coherente (OCT)) que verifica el cultivo correcto con vitalidad fisiológica del cultivo del órgano. Posteriormente, se aplicó la sustancia de ensayo BAC al 0,001 % (38 ml) sobre la córnea, repetido a intervalos de 60 min, durante un periodo de 3 días. La aplicación de la sustancia de ensayo se llevó a cabo, por tanto, de forma alterna, cada 30 minutos, con aplicación del medio de cultivo. La documentación de la evolución del ensayo se realizó diariamente con macroscopia y OCT. Los cultivos corneales se incubaron una vez diariamente durante 60 segundos con 100 ml de una disolución acuosa de fluoresceina sódica (5 mg/ml). Posteriormente, la fluoresceína se enjuagó completamente de la superficie cornal con solución de Ringer. Tras el enjuagado, los cultivos corneales se dejaron reposar durante 60 minutos en la incubadora a 32 °C y humedad relativa del 100 %. Durante esta ventana temporal no se realizó intercambio del medio de cultivo en la cámara anterior. El volumen de la cámara anterior se intercambió completamente después del tiempo de espera de 60 minutos. La cantidad sustancial de fluoresceina detectada en la cámara anterior artificial se determinó fotométricamente.
Resultado En el OCT, una reducción significativa en el grosor de la capa de epitelio es detectable a las 48 horas desde la primera aplicación de BAC al 0,001 %. 72 h después de la primera aplicación, el epitelio se ha desintegrado casi por completo y ya no constituye una capa cerrada. Debido a este defecto epitelial, el hinchado de la córnea en ese momento está significativamente por encima de la dimensión observada por otra parte en condiciones fisiológicas. La coloración verde de las macroscopías está causada, en parte, por pequeñas cantidades de fluoresceína en la cámara anterior artificial que son el resultado de las mediciones de permeación implementadas en paralelo. 48 horas y 72 horas después de la primera aplicación, el epitelio es, sin embargo, significativamente positivo para la fluoresceina.
Experimento 4: Aplicación de una gota cada 60 min, Ursapharm A (gel de lecitina + IP al 0,4 %) Preparación y cultivo de córnea de conejo de acuerdo con el sistema EVEIT. La preparación se llevó a cabo como mínimo 8 h después de la muerte. El cultivo se realizó a 32 °C y a una humedad relativa > 95 %. Se llevó a cabo una simulación del parpadeo por aplicación de medio de cultivo (38 ml) sobre el ápice corneal a un intervalo temporal de 60 min.24 h después de la preparación, el cultivo se sometió a un ensayo de calidad (incluyendo de forma macroscópica colorante de fluoresceína y también mediante tomografía óptica coherente (OCT)) que verifica el cultivo correcto con vitalidad fisiológica del cultivo del órgano. Posteriormente, se aplicó la sustancia de ensayo Ursapharm A (38 ml) sobre la córnea, repetido a intervalos de 60 min, durante un periodo de 3 días. La aplicación de la sustancia de ensayo se llevó a cabo, por tanto, de forma alterna, cada 30 minutos, con aplicación del medio de cultivo. La documentación de la evolución del ensayo se realizó diariamente con macroscopía y OCT. Los cultivos corneales se incubaron una vez diariamente durante 60 segundos con 100 m? de una disolución acuosa de fluoresceína sódica (5 mg/ml]. Posteriormente, la fluoresceína se enjuagó completamente de la superficie cornal con solución de Ringer. Tras el enjuagado, los cultivos corneales se dejaron reposar durante 60 minutos en la incubadora a 32 °C y humedad relativa del 100 %. Durante esta ventana temporal no se realizó intercambio del medio de cultivo en la cámara anterior. El volumen de la cámara anterior se intercambió completamente después del tiempo de espera de 60 minutos. La cantidad sustancial de fluoresceína detectada en la cámara anterior artificial en ese momento se determinó fotométricamente.
Resultado En el ensayo, la córnea con un grosor inicial de 405 se hincha significativamente hasta 649 mm durante el periodo de ensayo. El epitelio complejo deja de ser detectable hacia el final. En correspondencia al colorante fluoresceína, se encuentra una coloración central completa de la córnea. La imagen corresponde al control positivo. Experimento 5: Aplicación de una gota cada 60 min, Ursapharm C Preparación y cultivo de córnea de conejo de acuerdo con el sistema EVEIT. La preparación se llevó a cabo como mínimo 8 h después de la muerte. El cultivo se realizó a 32 °C y a una humedad relativa > 95 %. Se llevó a cabo una simulación del parpadeo por aplicación de medio de cultivo (38 ml) sobre el ápice corneal a un intervalo temporal de 60 min.24 h después de la preparación, el cultivo se sometió a un ensayo de calidad (incluyendo de forma macroscópica colorante de fluoresceína y también mediante tomografía óptica coherente (OCT)) que verifica el cultivo correcto con vitalidad fisiológica del cultivo del órgano. Posteriormente, se aplicó la sustancia de ensayo Ursapharm C (38 ml) sobre la córnea, repetido a intervalos de 60 min, durante un periodo de 3 días. La aplicación de la sustancia de ensayo se llevó a cabo, por tanto, de forma alterna, cada 30 minutos, con aplicación del medio de cultivo. La documentación de la evolución del ensayo se realizó diariamente con macroscopía y OCT. Los cultivos corneales se incubaron una vez diariamente durante 60 segundos con 100 m? de una disolución acuosa de fluoresceína sódica (5 mg/ml). Posteriormente, la fluoresceína se enjuagó completamente de la superficie cornal con solución de Ringer. Tras el enjuagado, los cultivos corneales se dejaron reposar durante 60 minutos en la incubadora a 32 °C y humedad relativa del 100 ¾. Durante esta ventana temporal no se realizó intercambio del medio de cultivo en la cámara anterior. El volumen de la cámara anterior se intercambió completamente después del tiempo de espera de 60 minutos. La cantidad sustancial de fluoresceína detectada en la cámara anterior artificial en ese momento se determinó fotométricamente.
Resultado En el OCT, no fue detectable ningún cambio estructural en el epitelio como resultado de la aplicación para el tiempo de cultivo. Durante el cultivo, se pudo observar hinchado de la córnea 48 horas después de la primera aplicación. Este aumento en el grosor de la capa es una observación típica dentro del cultivo que está comprendida en el intervalo fisiológico e indica solamente una absorción de agua ligeramente mayor del estroma en las condiciones de cultivo. Macroscópicamente, no está presente, análogamente, ninguna característica que llame la atención. La coloración verde de las macroscopías está causada por pequeñas cantidades de fluoresceína en la cámara anterior artificial que son el resultado de las mediciones de permeación implementadas en paralelo. Todos los epitelios fueron negativos para la fluoresceína.
II. Evaluación cuantitativa de la permeación de fluoresceína en el interior de la cámara anterior artificial por aplicación de gota Permeación de fluoresceína: sustancias de control (medio de cultivo (Experimento 1) HYLO-COMOD® (Experimento 2) y cloruro de benzalconio al 0,001 % (Experimento 3); Figura 1) En la Figura 1, la cantidad sustancial establecida de fluoresceina en el interior de la cámara anterior del ojo simulada se representa gráficamente con respecto al tiempo transcurrido desde la primera aplicación de las sustancias de control descritas. El valor inicial a tiempo cero se midió directamente antes de la primera aplicación. Posteriormente, se determinó un valor posterior cada 24 horas. Si solamente se aplica medio de cultivo en gotas sobre el epitelio córneo en intervalos de tiempo de 60 minutos para simulación del parpadeo, entonces la permeabilidad de la córnea aumenta con la duración del cultivo de 3 días en aproximadamente un 50 %. Si entre la simulación del parpadeo se aplica adicionalmente HYLO-COMOD® en gotas sobre la córnea, entonces este aumento se puede suprimir por completo. Si, en lugar de HYLO-COMOD®, se aplica el potenciador de la permeacíón cloruro de benzalconio (0,001 %) sobre la córnea de forma alterna con la aplicación de medio de cultivo, entonces la permeacíón medida de la fluoresceina aumenta significativamente en más de un 150 por ciento. El ensayo indica que existe una baja permeacíón de la fluoresceina a través del epitelio en todos los momentos del EVEIT, como resultado de la alteración química mediante el conservante cloruro de benzalconio que actúa como detergente y cambia la integridad epitelial en las zónulas oclusivas, se puede demostrar un aumento de la permeacíón que aumenta de manera continuada durante el tiempo del ensayo. Esto indica una lesión acumulada y extensa causada por el cloruro de benzalconio durante su aplicación a largo plazo.
Permeacíón de fluoresceina: Ursapharm ? (gel de lecitina + IPM al 0,4 %; 3 conjuntos de datos (Experimento 4), Figura 2) En la Figura 2, la cantidad sustancial establecida de fluoresceina en el interior de la cámara anterior del ojo simulada se representa gráficamente con respecto al tiempo transcurrido desde la primera aplicación de la sustancia de ensayo Ursapharm A (gel de lecitina + IPM al 0,4 %). El valor inicial a tiempo cero se midió directamente antes de la primera aplicación. Posteriormente, se determinó un valor posterior cada 24 horas. Si entre la simulación del parpadeo (por aplicación del medio de cultivo en gotas) se aplica adicionalmente a la córnea la sustancia de ensayo Ursapharm A (gel de lecitina + IPM al 0,4 %), se puede observar un aumento significativo en la permeación de la fluoresceina con el tiempo. Este aumento es ya significativo transcurridas 24 horas. En el intervalo de aplicación entre 48 y 72 horas después de la primera aplicación, el aumento es el más pronunciado. Esto se corresponde con el comportamiento observado del potenciador de la permeación conocido cloruro de benzalconio. El aumento relativo en la permeación de fluoresceina en el tiempo de observación de 3 dias está en el intervalo de 280 a 450 por ciento y, por tanto, es superior al valor observado con el cloruro de benzalconio (0.001 %). Este resultado muestra el daño masivo a la integridad del tejido epitelial que es evidente ya en el dibujo macroscópico y también en el histológico. La pérdida de células del ala y la capa celular basal prácticamente expuesta no ofrece protección al colorante durante la penetración. Por tanto, el epitelio deberá considerarse como dañado.
Permeación de fluoresceina: Ursapharm C (3 conjuntos de datos (Experimento 5), Figura 3) En la Figura 3, la cantidad sustancial establecida de fluoresceina en el interior de la cámara anterior del ojo simulada se representa gráficamente con respecto al tiempo transcurrido desde la primera aplicación de la sustancia de ensayo Ursapharm C. El valor inicial a tiempo cero se midió directamente antes de la primera aplicación. Posteriormente, se determinó un valor posterior cada 24 horas. Si entre la simulación del parpadeo (por aplicación del medio de cultivo en gotas) se aplica adicionalmente a la córnea la sustancia de ensayo Ursapharm C, se puede observar un aumento significativo pero pequeño en la permeación de la fluoresceina con el tiempo. Este aumento se corresponde en su totalidad con el aumento que se esperaría probablemente en condiciones de cultivo normales sin aplicación de una sustancia de ensayo. La integridad epitelial parece no dañada. La hiperplasia de los complejos epiteliales anteriores, observada en la imagen histológica, no tiene una influencia negativa sobre la integridad de las zónulas oclusivas, lo que evita de manera fiable la permeación del colorante.
Comparación de los datos (Figura 4) La Figura 4 representa una compilación de los datos de permeación anteriormente citados. Para una mejor revisión, los respectivos valores promedio de las cantidades sustanciales medidas se indican en el presente documento para los datos de permeación de las sustancias de ensayo Ursapharm A y C que se determinaron tres veces. Se puede detectar que, mediante el sistema vehículo (Ursapharm A) de acuerdo con la invención, se puede conseguir una permeación mejorada de la fluoresceina en comparación con todos los compuestos ensayados.
III. Análisis de la regeneración del epitelio tras la aplicación repetida de Ursapharm A (gel de lecitina + IPM al 0,4 %) Con posterioridad al cultivo de la córnea con aplicación repetida de Ursapharm A (gel de lecitina + IPM al 0,4 %, Experimento 4), este cultivo de la córnea se cultivó durante 2 días más en condiciones de cultivo normalizadas. Además, 72 horas después de la primera aplicación de la sustancia de ensayo Ursapharm A (gel de lecitina + IPM al 0,4 %), el cultivo se continuó solamente con medio de cultivo solamente con simulación horaria del parpadeo. La córnea se ensayó 48 horas después de la última aplicación de Ursapharm A (gel de lecitina + IPM al 0,4 %), una vez de nuevo mediante OCT y macroscopía. Del mismo modo, se determinó en ese momento un valor adicional de la permeación de fluoresceína.
Resultado: el resultado de este experimento se ilustra en la Figura 5. De izquierda a derecha: macroscopía con luz incidente, macroscopía con luz transmitida, tomografía de coherencia óptica. Se puede detectar claramente que el epitelio, partiendo de los citoblastos limbales, se regenera casi completamente en un plazo de 48 horas sin aplicación de Ursapharm A (gel de lecitina + IPM al 0,4 %).
IV. Discusión: En los ensayos a largo plazo, basados en experimentos con cultivos de córnea viva en el sistema a largo plazo EVEIT, tal como se espera, se observa una excelente integridad del epitelio con la aplicación repetida de HYLO-COMOD®. Esto se confirma por los valores medidos de permeación de fluoresceína a través de las córneas sometidas a gotas HYLO-COMOD®. El aplicación de HYLO-COMOD® aquí conduce a una baja permeabilidad constante durante la totalidad del tiempo de cultivo de 3 días. En el caso de condiciones de cultivo normalizadas con una simulación del parpadeo por medio de aplicación de medio de cultivo, se observa un pequeño aumento en la permeabilidad durante el tiempo de cultivo. A partir de esta comparación, se puede deducir un efecto protector de HYLO-COMOD® sobre la Zónula oclusiva (uniones estrechas) del epitelio corneal. Desde el punto de vista histológico, tanto las córneas cultivadas de acuerdo con las condiciones de cultivo normalizadas como las córneas con aplicación de HYLO-COMOD® corresponden morfológicamente a una córnea totalmente intacta. Por tanto, ambas condiciones de cultivo corresponden al comportamiento esperado de un control negativo. Se observó un comportamiento similar para la sustancia de ensayo Ursapharm C. Las córneas en las que se aplicó repetidamente la sustancia de ensayo Ursapharm C análogamente no mostraren características notables durante el periodo de observación de 3 días de cultivo, tanto en la tomografía de coherencia óptica como macroscópicamente. La sustancia Ursapharm C mantiene el epitelio de manera notable y por tanto consigue un comportamiento equivalente al del medio de cultivo control negativo (Experimento 4) e HYLO-COMOD® (Experimento 5). También con respecto al grosos corneal, la sustancia C es como mínimo equivalente a los controles negativos. Desde el punto de vista histológico, se observó un número de 4 - 5 capas de células del ala en los dos cultivos ensayados que se sometieron a gotas de Ursapharm C. Normalmente, solamente 2, como máximo 3, capas de células se puede detectar histológicamente en la córnea de conejo. A diferencia del control negativo HYLO-COMOD®, no se observa efecto protector en la zónula oclusivas (uniones estrechas) en el caso de Ursapharm C. Aquí, la permeación de fluoresceína aumenta ligeramente, de forma comparable a las condiciones de cultivo normalizadas, para la duración del cultivo. Las córneas padecen una pérdida de integridad del epitelio cuando se aplica cloruro de benzalconio (0,001 %) en solución de Ringer en gotas con la solución utilizada como control positivo. Lo mismo se aplica a la integridad del complejo epitelial cuando Ursapharm A (gel de lecitina + IPM al 0,4 %) se aplica en gotas. La pérdida de integridad epitelial se puede detectar tanto en el OCT, debido a la reducción en el grosor de la capa epitelial y un aumento significativo en el grosor de la capa corneal, y mediante una detección positiva de fluoresceína. Esta observación se confirma tanto en los hallazgos histológicos como mediante el aumento muy evidente de la permeación de fluoresceína a través de la córnea. El alcance del aumento observado en el grosor de la capa corneal confirma los hallazgos de un trastorno epitelial y excluye al mismo tiempo trastornos endoteliales en los que, de acuerdo con la experiencia anterior de los inventores con la lesión endotelial, acompañaría de nuevo un aumento sustancialmente mayor en el grosor de la capa. Una indicación adicional de la pérdida de integridad epitelial es también la observación de que el grosor de la capa epitelial el tercer día después de la primera aplicación de Ursapharm A (gel de lecitina + IPM al 0,4 %) con una tensión de evaporación moderada (humedad relativa del aire del 30 % en lugar de las condiciones de cultivo > 95 %) se reduce en minutos. Dicho comportamiento no se puede observar con los controles negativos. Esto puede estar causado por el efecto detergente de la lecitina.
Tras aplicación de la composición de acuerdo con la invención (Experimento 4), se ha demostrado sorprendentemente en ensayos con córneas extirpadas que la función barrera de la córnea se reduce de una forma reversible. Cuando la composición de acuerdo con la invención se aplica en gotas, la integridad del complejo epitelial se reduce. Esto ocasiona una permeación eficaz de la sustancia activa a través de la córnea. Esto se ha comprobado en los ensayos mediante la sustancia fluoresceina del modelo que se utiliza como modelo para sustancias activas resorbidas de una forma predominantemente paracelular. A diferencia de la aplicación en gotas del control positivo HYLO-COMOD®, durante el tratamiento con la composición de acuerdo con la invención, se midió un incremento muy significativo de la permeación de la fluoresceina a través de la córnea. Sorprendentemente, se ha demostrado que se efectúa una "recuperación de la salud" y la proliferación rápida de las células epiteliales.
La aplicación de lecitina como detergente biológico tiene análogamente graves consecuencias, análogamente al cloruro de benzalconio. A diferencia con lo anterior, esta sustancia no impide, sin embargo, la proliferación del epitelio durante la "recuperación de la salud". Esto se puede utilizar como ventaja en los casos de fármacos, donde un aumento en la permeación está previsto que se alcance sin ocasionar el daño tóxico del cloruro de benzalconio. Este resultado está en marcado contraste con el tratamiento con cloruro de benzalconio (0,001 %) (Experimento 3) en los ensayos, en el caso de que, de hecho, se pueda observar una permeación análoga de fluoresceina. La "recuperación de la salud" de las células epiteliales no se consigue en ese caso. Las células quedaron dañadas irreversiblemente; al mismo tiempo, el nivel de permeación de fluoresceina en las composiciones de acuerdo con la invención no se alcanza.
La presente composición de acuerdo con la invención tiene, de este modo, una ventaja clínica muy relevante; produce un aumento temporal de la penetración para una absorción mejorada de la sustancia activa en la parte interior del ojo sin ocasionar el daño de la composición de la invención.
V. Ensayo del índice de refracción de la composición de acuerdo con la invención Los ensayos de los índices refractivos (a 35 °C) de los sistemas vehículo de acuerdo con la invención, proporcionados a modo de ejemplo, dieron como resultado los siguientes valores, que son adecuados para el campo de aplicación en oftalmología. En la Figura 6, se registran los resultados del ensayo (Le = lecitina, DHA = ácido docosahexanoico). De este modo, todas las formulaciones tienen índices refractivos en el intervalo entre 1,43 y 1,442.
VI. Ensayos reométricos sobre diferentes sistemas vehículo (Figuras 8 a 10) El comportamiento de flujo de las formulaciones oftálmicas, especialmente los geles y las pomadas, representa un importante papel en la percepción o el tacto de los cuerpos extraños para la formulación en el cjo.
Esto se conoce como tixotropía, tanto la reducción en la viscosidad con la cizalla con el tiempo y también el aumento de la viscosidad con el tiempo si la muestra deja de estar sometida a cizalla o solamente un poco.
Las mediciones reológicas (a 35 °C) verifican las propiedades tixotrópicas de los sistemas vehículo de acuerdo con la invención, proporcionados a modo de ejemplo, y por tanto muestran su adecuabilidad para el campo de aplicaciones oftalmológicas.
Las ilustraciones 8 a 10 muestran las curvas de flujo de las formulaciones ensayadas (lecitina con 7,5 % en peso, 10 % en peso o 12,5 % en peso de palmitato de isopropilo). Las curvas de flujo caracterizan el comportamiento del flujo para diferentes esfuerzos de cizalla. Las fuerzas de cizalla/velocidad de cizalla se producen en el ojo durante el parpadeo. El curso de esfuerzo de corte i se ilustra en función de la velocidad de cizalla La zona de histéresis se extiende entre las curvas medidas de la velccidad de cizalla, que aumenta en una región y posteriormente decelera de nuevo puede verse claramente. La curva, como se puede ver en la ilustración, no vuelve sobre sí misma. En condiciones de esfuerzo de cizalla, la viscosidad se reduce con el tiempo. De este modo, las curvas directa e inversa no son idénticas. Tras experimentar el esfuerzo de cizalla, la viscosidad inicial se regenera otra vez. De forma sencilla, esto significa que un líquido tíxotrópico se vuelve cada vez menos viscoso con la duración de su deformación. Cuando finaliza el esfuerzo de cizalla, la viscosidad vuelve a aumentar en función del tiempo.
Esta propiedad es deseable para las formulaciones oculares, ya que durante el parpadeo, la viscosidad de la formulación se reduce, en consecuencia se distribuye con más facilidad por el párpado por la superficie del ojo y el ojo no lo percibe como un cuerpo extraño.
VII. Determinación vital sobre células epiteliales de la córnea en cultivo tras aplicación de varias muestras El antecedente del ensayo era ensayar diferentes formulaciones, que han demostrado una estabilidad excelente y consistencia en gel, para determinar la citotoxicidad.
Los ensayos de citotoxicidad se llevaron a cabo sobre la línea celular de células epiteliales de córnea humana HCE-T, es decir un ensayo celular. El cultivo se llevó a cabo en una placa de 96 pocilios de color negro (Nunc). En cada pocilio se sembraron 25.000 células y se cultivaron durante 48 h. Se implantó la determinación de la viabilidad con el ensayo Cell Titer Blue®. El colorante resazurina se añade por tanto a las células tras su exposición a las muestras. Las células viables pueden, gracias a su actividad mitocondrial, convertir la resazurina en la resorufina fluorescente que se puede determinar fluorométricamente (ilustración 1). Mediante control positivo (Krebs-Ringer-tampón-KRB y suero salino tamponado con fosfato - PBS) y también control negativo (tampón de lisis), la viabilidad de las células se puede expresar como porcentaje. Todas las muestras se determinaron con n = 6. Para la determinación, se retiró el medio de cultivo celular, las células se enjuagaron con KRB y se incubaron durante 60 minutos con las diferentes muestras y también los controles. A continuación, los líquidos se eliminaron y se enjuagaron tres veces con KRB más polysorbate 80 al 1 % para eliminar los residuos de las muestras. D continuación, todas las muestras se trataron con KRB y resazurina según el protocolo de Promega y se midieron en un lector de placas Genios (Tecan).
En la Figura 11, se muestran los resultados para la determinación de la viabilidad en células epiteliales de la córnea. Para las muestras Kl - 4 , se demostró una viabilidad de 80 - 100 % y, para las muestras P1 - 6, se mostró una viabilidad generalmente reducida en el intervalo de 25 -90 %. Las muestras P2, 4 y 6 mostraron en comparación los valores menores de viabilidad. Las muestras P1 y 3 mostraron valores de aproximadamente 50 % y, para la muestra P5, se puedo detectar un valor de aproximadamente 90 %, incluso aunque se determinaron valores superiores de desviación típica para la última muestra mencionada.
Comparación de los controles Kl a K4: Las diferentes bases de gel, es decir, las fases apolares de aceite de ricino (Kl), migliol (K2), aceite de colza (K3) y palmitato de isopropilo (IPP, K ) se ensayaron para determinar la citotoxicidad. IPP tuvo la citotoxicidad más baja en el ensayo con células y por tanto la mejor tolerabilidad. Después del tratamiento con esta base, el 100 % de las células sobrevivieron, a diferencia de una tasa de supervivencia de aproximadamente 80 % después del tratamiento con el resto de bases ensayadas.
Comparación de las muestras: Las muestras Pl a P5 se optimizaron con respecto a la estabilidad y consistencia máximas del gel. En consecuencia, además de la base apolar, también se seleccionaron diferentes concentraciones de lecitina.
La comparación de Pl y P2 muestra que una concentración de lecitina más baja con la misma base (aceite de ricino) tiene un efecto citotóxico inferior. Las concentraciones de lecitina que se seleccionaron por su estabilidad de gel excelente mostraron, en el ensayo de citotoxicidad, una tolerabilidad demasiado baja. Las concentraciones de lecitina deben reducirse aún más para una buena tolerabilidad. También la muestra p3 confirma esta tendencia. La muestra P2, con una concentración de lecitina comparable a P2, pero con la base migliol, muestra una toxicidad similar de aproximadamente 75 %.
La muestra 5, que se base en el hecho de la base IPP más tolerable y, a aproximadamente 15 %, tiene la concentración de lecitina más baja de todas las muestras ensayadas, muestra la mejor tolerabilidad con una tasa de supervivencia del 100 % de las células.
Estos resultados de ensayo en el ensayo de células con células epiteliales de la córnea humana indican que una concentración de lecitina inferior al 15 % es ventajosa para la tolerabilidad de la formulación. El modelo celular representa un sistema de ensayo muy sensible.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Sistema de vehículo oftalmológico, que comprende a) ³ 30 al 99,95 % en peso, con respecto a la composición 5 total, de al menos un éster de ácido graso, b) 0,001 % en peso al £ 50 % en peso, con respecto a la composición total, de uno o al menos un emulsionante, y también c) al menos una sustancia activa oftalmológica, 10 seleccionada entre el grupo que consiste en antibióticos, r corticoides, anestésicos locales, descongestivos, antiflogísticos no esteroideos, virustáticos, antisépticos, cortisona, sustancias activas antialérgicas, análogos de prostaglandinas, sustancias activas procedentes de la clase 15 de sustancias activas de antihistaminas y/o corticoesteroides, sustancias activas antialérgicas, derivados de ácido pantoténico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, vasoconstrictores y/o sustancias activas anti- glaucoma en una concentración farmacéuticamente eficaz. 20 para la permeación y/o para el transporte de sustancias activas de al menos una sustancia activa oftalmológica a través de la córnea y/o de la esclerótica del ojo de mamíferos en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de las partes anterior y/o posterior del ojo. 25
2. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que a) el éster del ácido graso se selecciona entre el grupo que consiste en miristato de isopropilo y palmitato de 30 isopropilo y/o b) el emulsionante se selecciona entre el grupo de lecitinas, preferentemente entre composiciones que contienen fosfatidilcolina con un contenido de fosfatidilcolina de al menos un 90 % en peso, más preferido de al menos un 95 % en peso, en particular Epikuron 100 o Epikuron 200; los emulsionantes con valores de HLB de 2 - 7, en particular triglicéridos etoxilados, tales como aceite de ricino PEG-5 (HLB = 3,9), diricinooleatos PEG-6 (HLB = 5,0), aceite de ricino hidrogenado PEG-7 (Cremophor® WO 7, HLB = 5.0); ásteres de sorbitan tales como oleatos de sorbitán (Span® 80, HLB = 4,5), estearatos de sorbitán (HLB = 5,0) sesquioleatos de sorbitán (Crill® 43, HLB = 3,7), isoestearatos de sorbitán (Crill® 6, HLB = 4,7), triestearatos de sorbitán (Crill® 35, HLB = 2,1); ácidos grasos polietoxilados y alcoholes tales como oleatos de PEG-2 (HLB = 5.0), diestearatos de PEG-4 (HLB = 3,0); estearatos de PEG-4 (HLB = 4,4), ceteareth-3, (Volpo® CS3, HLB = 5,0), ceteth-2 (Volpo®C2, HLB = 5,3); y también sus mezclas.
3. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que a) el contenido total de al menos un éster de ácido graso, con respecto a la composición total, es del 10 al 99,9 % en peso, preferentemente del 70 al 99,5 % en peso y/o b) el contenido total de el uno o al menos un emulsionante, con respecto a la composición total, es del 0,05 al 15 % en peso, preferentemente del 0,1 al 15 % en peso, más preferido del 0,5 al 12 % en peso, más preferido del 5 al 10 % en peso, particularmente preferido del 5 al 8 % en peso, en concreto del 5 al 7 % en peso.
4. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un ácido graso w-3 y/o un derivado de ácido graso w-3 seleccionado entre el grupo que consiste en ésteres, mono, di o triglicéridos, lipidos, productos de oxigenación, sales de carboxilato, amidas, otros derivados de ácidos carboxílicos farmacológicamente aceptables y sus mezclas.
5. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con de la reivindicación anterior, caracterizado por que al menos un ácido graso w-3 se selecciona entre el grupo que consiste en ácido a-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico (XRA), ácido docosapentaenoico (DPA), ácido docosahexaenoico, resolvinas, ácido hexadecatrienoico, ácido eicosatrienoico, ácido heneicosapentaenoíco, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico, productos de oxigenación derivados de los anteriores, y también sus mezclas y sus combinaciones.
6. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las dos reivindicaciones anteriores, caracterizado por que al menos un ácido graso w-3 está incluido en la forma de a) un éster de un alcohol orgánico, preferentemente de un alcohol monovalente alifático lineal o ramificado con 1 a 18 átomos de carbono, particularmente preferido como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, éster de t-butilo, y/o b) está incluido en la forma de un aceite vegetal o animal que comprende, además del al menos un ácido graso w-3, también al menos un ácido graso w-6, siendo la relación molar del ácido graso w-3 al ácido graso w-6 de 100 : 1 a 1 : 100, preferentemente de 20 : 1 a 1 : 10, más preferida de 15 : 1 a 1 :1, particularmente preferida de 8 : 1 a 2 : 1.
7. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado por que el al menos un ácido graso w-3 está presente en la forma de un aceite, seleccionado entre el grupo que consiste en aceite de algas, aceite de pescado, aceite de perilla, aceite shi, aceite de linaza, aceite de camelina, aceite de sacha Inchi, aceite de semillas de colza, aceite de oliva, aceite de onagra, aceite de soja, aceite de cáñamo, aceite de nuez, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz aceite de semillas de lino y/o sus mezclas.
8. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado por que el contenido del al menos un ácido graso w-3 y/o del derivado del mismo, con respecto a la composición total, está entre el 0,01 y el 60 % en peso, preferentemente entre el 0,05 y el 30 % en peso, particularmente preferido entre el 0,1 y el 10 % en peso.
9. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la composición está exenta de compuestos, seleccionados entre el grupo que consiste en compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio; glicocolato de sodio y/o fusidato de sodio.
10. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un componente adicional, seleccionado entre el grupo que consiste en: a) al menos una sustancia activa antiinflamatoria y/o antioxidativa y/o antialérgica, seleccionada entre el grupo que consiste en flavonoides (por ejemplo, rutina, quercetina, curcurmina), isoflavonoides (por ejemplo, silimarina), polifenoles (por ejemplo, resveratol), antocianos, triterpenos, alcoholes de monoterpenos, ácidos fenolcarboxílicos, carotenoides (por ejemplo, b-caroteno, a-caroteno, licopina, b-criptoxantina, luteina, zeaxantina), retinoides (por ejemplo, tretinoina), tocoferoles (vitamina E) y biotina, vitaminas A, C, D, K, coenzima Q (=Q10) carnitina, N-acetil-carnitina, glutatión, carnesol, ubiquinona y/o taurina y/o sustancias vegetales individuales, mezclas de sustancias, un extracto liquido o sólido, un destilado o un aceite o un aceite etérico, preferentemente de plantas del género o de especies de romero, espino albar, mirra, eupharis (eufrasia), camomila, árnica, caléndula, tomillo, equinácea, caléndula, árbol del té, té de arbusto cornijuelo (aronia), ginkgo, ginseng, arándanos, saúco, lavanda, anis, preferentemente en una cantidad del 0,01 y el 5 % en peso, con respecto a la composición total, b) al menos un formador de gel seleccionado entre el grupo que consiste en polímeros naturales o sintéticos, preferentemente en una cantidad entre el 0,01 y el 5 % en peso, con respecto a la composición total, c) al menos un espesante, preferentemente en una cantidad entre el 0,5 y el 5 % en peso, con respecto a la composición total, d) al menos un medio que retiene la humedad, e) al menos un agente auxiliar, seleccionado entre el grupo que consiste en sustancias tampón inorgánicas, sustancias tampón orgánicas, sales inorgánicas, sales orgánicas, reguladores de la viscosidad, disolventes, promotores de la solubilidad, aceleradores de la disolución, formadores de sales, controladores de la viscosidad y la consistencia, solubilizantes, agentes humectantes, diluyentes, sustancias de carga y portadoras, reguladores de la osmolaridad y también sus mezclas, y también f) combinaciones de los componentes anteriormente mencionados.
11. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, de forma liquida, viscosa o semisólida, en particular en forma de un gel, un gel tixotrópico, un lipogel, un organogel, un gel en microemulsión, un gel en aerosol, una emulsión de agua-en aceite, un gel in situ, una crema o un aceite.
12. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que está exento de conservantes, por ejemplo, exento de timerosal.
13. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, para la profilaxis y/o el tratamiento de la inflamación (por ejemplo, uveítis, iritis, corioiditis, azoor (retinopatía aguda zonal exterior oculta, por sus siglas en inglés), neuritis del nervio óptico), cataratas (estrella gris), glaucoma, retinopatía, degeneración macular (AMD), desprendimiento de retina, retinoblastoma y/o melanoma coroide y/o anterior o posterior al tratamiento quirúrgico de los ojos, en particular operaciones quirúrgicas seleccionadas del grupo que consiste en operaciones quirúrgicas en la parte anterior del ojo, extracción de cataratas con implante de lente, operaciones de cirugía refractiva, operaciones de la córnea y trasplantes de córnea y/u operaciones de la esclerótica.
14. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para su aplicación tópica al ojo, en particular aplicando gotas al ojo o sobre la superficie del ojo, pulverizándolo sobre el ojo o sobre la superficie del ojo, o poniendo gotas o como depósito de gel en la bolsa de la conjuntiva o como inserción.
15. Sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado por que la aplicación se realiza de una vez al día a una vez cada hora, preferentemente de una a cuatro veces al día.
16. Kit oftalmológico, que comprende a) un sistema oftalmológico que comprende ³ 30 al 99,5 % en peso, con respecto al kit oftalmológico total, de al menos un éster de ácido graso y del 0,001 % en peso al £ 50 % en peso, con respecto al kit oftalmológico total, de uno o al menos un emulsionante y también b) una formulación de sustancia activa oftalmológica, que comprende al menos una sustancia activa oftalmológica, seleccionada entre el grupo que consiste en antibióticos, corticoides, anestésicos locales, descongestivos, antiflogísticos no esteroideos, virustáticos, antisépticos, cortisona, sustancias activas antialérgicas, análogos de prostaglandinas, sustancias activas procedentes de la clase de las antihistaminas y/o los corticoesteroides, sustancias activas antialérgicas, derivados del ácido pantoténico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, vasoconstrictores y/o sustancias activas anti-glaucoma en una concentración farmacéuticamente eficaz, como formulaciones separadas.
17. Uso de una composición, que comprende a) ³ 30 al 99,5 % en peso, con respecto a la composición total, de al menos un éster de ácido graso, b) 0,05 % en peso al £ 50 % en peso, con respecto a la composición total, de uno o al menos un emulsionante, c) al menos una sustancia activa oftalmológica, seleccionada entre el grupo que consiste en antibióticos, corticoides, anestésicos locales, descongestivos, antiflogísticos no esteroideos, virustáticos, antisépticos, cortisona, sustancias activas antialérgicas, análogos de prostaglandinas, sustancias activas procedentes de la clase de las antihistaminas y/o los corticoesteroides, sustancias activas antialérgicas, derivados del ácido pantoténico, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, vasoconstrictores y/o sustancias activas anti-glaucoma en una concentración farmacéuticamente eficaz, y/o un kit oftalmológico de acuerdo con la reivindicación anterior, como sistema vehículo, acelerador de la penetración, potenciador de la penetración, potenciador/mejorador/acelerador de la absorción para la permeación y/o para el transporte de la al menos una sustancia activa oftalmológica a través de la córnea y/o de la esclerótica del ojo de mamíferos.
18. Dispensador de fluido para un fluido estéril, que tiene a) un paso que conecta una abertura de entrada para un fluido contenido en un recipiente de almacenamiento hecho de material flexible y una abertura de salida de flujo para dispensar el fluido y que tiene en su interior al menos una sustancia oligodiná icamente activa que está en contacto con el fluido; b) una bomba medidora que funciona sin compensación de aire comprimido, que comprende una válvula de entrada para cerrar la abertura de entrada, teniendo la válvula de entrada un material que puede interactuar con el fluido mediante una sustancia oligodinámicamente activa; y c) un mecanismo de resorte que puede estar en contacto con el fluido, teniendo la válvula de entrada y el mecanismo de resorte un material de acero inoxidable y una sustancia oligodinámicamente activa y un mecanismo de descontaminación que se proporciona en la parte superior del canal de salida, teniendo el mecanismo de descontaminación un material que puede interactuar con el fluido mediante una sustancia oligodinámica que se selecciona del grupo que consiste en plata, sales de plata, otros compuestos de plata, aleaciones y sus nanómeros en forma tanto metálica como salina o como compuesto químico de los anteriores, caracterizado por que el fluido contenido en el recipiente de almacenamiento es un sistema de vehículo oftalmológico de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15.
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