TW201542196A - 眼科用製劑 - Google Patents

Abstract

本發明之眼科用製劑，係藉由使(a)香葉基香葉基丙酮(GGA)及(b)視網膜病變治療藥劑(但，係GGA以外者)共存，以抑制(b)視網膜病變治療藥劑(但，係GGA以外者)所致的結膜充血及/或角膜損傷之副作用。同時，抑制眼科用組成物之白濁、及GGA吸附在容器上。而且，提高GGA對熱及/或光之安定性。

Description

眼科用製劑

本發明係關於眼科用製劑。

青光眼等視網膜病變之治療劑，已知者有前列腺素系藥劑(前列腺素F2 α衍生物)、交感神經阻斷藥劑、交感神經刺激劑、副交感神經刺激劑、碳酸酐酶抑制劑、ROCK抑制劑等各種藥劑。

此類藥劑，主要係經由降低眼壓，以抑制視網膜神經細胞損傷之進行而改善視網膜病變。

青光眼等視網膜病變治療劑之代表性副作用，有角膜發炎及糜爛等角膜損傷、眼刺激性、結膜充血等(非專利文獻1，非專利文獻2之摘要、第311頁右欄1至5行、第312頁左欄14至18行等)。

由於青光眼等視網膜病變係進行性之慢性病變，通常，治療劑係以長期間使用。因此，對此類視網膜病變治療劑即期望盡量地抑制其副作用。

在此，專利文獻1係揭示前列腺素A、B、D、E、或F之特定之衍生物，抑制先前青光眼治療劑中所帶有之局部副作用，同時亦降低眼壓而發揮青光眼之治療 效果。

同時，專利文獻2，係揭示在含減低前房液的產生之β阻斷藥劑、及增加前房液流出之碳醯膽鹼(carbachol)的青光眼治療藥劑中，再經由調配陰離子性類黏液聚合物、及微細陽離子交換樹脂，即可降低β阻斷藥劑及碳醯膽鹼所具有之副作用。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]日本特開平8-109132號

[專利文獻2]日本特開平5-194271號

[非專利文獻]

[非專利文獻1]眼科診療評定誌11，青光眼藥物治療手冊2012, 133, 152, 153, 163, 171-173, 177

[非專利文獻2]Arch Ophthalmol 126: 309-315, 2008

本發明之課題，係提供含視網膜病變治療劑之眼科用製劑，且係副作用少之製劑。

本發明人等為了解決上述課題經過再三之研究，發現藉由將視網膜病變治療藥劑與香葉基香葉基丙酮(geranylgeranylacetone)(以下，有時亦稱為「GGA」)併用， 而抑制視網膜病變治療藥劑的副作用之結膜充血及/或角膜損傷。

GGA，例如以重量比3：2含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮及5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物，已以替普瑞酮(teprenone)(衛采(Eisai)公司製造)之商品名販售。目前已有數個報告亦暗示以經口投予及腹腔內投予之替普瑞酮(衛采公司)對視網膜細胞有作用的動物實驗之結果(日本特開2009-507770、「The American Journal of Pathology,Vol.178,No.3,March 2011,1080-1090」、「Investigative Ophthalmology & Visual Science,May 2003,Vol.44,No.5,1982-1992」、「The Journal of Neuroscience,March 2,2005,25(9),2396-2404」、「Molecular Vision,2007,13,1601-1607」、「Neuroscience Letters,462,2009,281-285」)。

其中，本發明人等發現，眼科用製劑中之GAA，係較其他藥劑顯著地吸附在眼科用容器上之成分。例如較在眼科用製劑成分中已知易於吸附在容器上的維生素A、維生素E顯著地有更多之容器吸附量。同時，本發明人等亦發現，藉由將GGA與GGA以外之視網膜病變治療藥劑併用，而抑制GGA吸附在眼科用容器上。

此外，眼科用製劑，又要求極力減少混濁，本發明人等亦發現，藉由將GGA與GGA以外之視網膜病變治療藥劑併用，而提高GGA之溶解性，因此使含GGA之眼科用製劑更為澄清。

同時，本發明人等亦發現，藉由將GGA與GGA以外之視網膜病變治療藥劑併用，而增加GGA對熱及光之安定性。

因此本發明，即依據上述發現而完成，而提供下述之眼科用製劑。

第1項. 一種眼科用製劑，其係含(a)香葉基香葉基丙酮、及(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)。

第2項. 如第1項中記載之眼科用製劑，其中，視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)，為選自：前列腺素系藥劑、交感神經阻斷藥劑、交感神經刺激藥劑、副交感神經刺激藥劑、碳酸酐酶抑制藥劑、ROCK抑制藥劑、鈣拮抗藥劑、EP2促進劑、腺嘌呤核苷A2a受體催動劑、VEGF適體(aptamer)、及VEGF抑制劑所成之群組的1種以上。

第3項. 如第1或2項中記載之眼科用製劑，其係視網膜病變之預防、改善、或治療用者。

第4項. 如第3項中記載之眼科用製劑，其中視網膜病變係選自：青光眼、視網膜色素變性、老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜剝離、糖尿病性黃斑部病變、高血壓性視網膜病變、視網膜血管閉塞、視網膜動脈硬化、視網膜裂孔(retinal tear)、視網膜裂洞(retinal hole)、黃斑裂洞、眼底出血、後部玻璃體剝離、色素性靜脈旁視網膜脈絡膜萎縮、回旋狀脈絡膜視網膜萎縮、無脈 絡膜畸形、晶體狀視網膜症、白點狀視網膜炎、視錐細胞營養不良、中心性暈輪狀脈絡膜萎縮、多英(Doyne)蜂窩狀視網膜營養不良、卵黃狀黃斑營養不良、黃斑部囊樣水腫性病變、隱匿性黃斑營養不良、斯特格氏症(Stargardt disease)、視網膜分裂症、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、脊髓小腦萎縮症第7型、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、重型小錐細胞症候群(enhanced S-cone syndrome)、視網膜血管樣紋、體染色體顯性遺傳視神經萎縮、體染色體顯性遺傳脈絡膜玻璃膜疣(drusen)、急性帶狀隱藏性視網膜外層病變、腫瘤引發視網膜病變、光損傷、及缺血性視網膜病變的群組之1種以上的病變。

第5項. 如第1至4項中之任一項中記載之眼科用製劑，其係點眼劑、眼內注射劑、眼軟膏、洗眼劑、隱形眼鏡裝配液、隱形眼鏡用液、移植用角膜摘取眼組織保存劑、手術時輸注液、緩釋性眼內植入劑、或緩釋性隱形眼鏡製劑。

第6項. 如第1至5項中之任一項中記載之眼科用製劑，其係水性組成物或油性組成物。

第7項. 如第1至6項中之任一項中記載之眼科用製劑，其係液體狀、流動狀、膠體狀、或半固體狀。

第8項. 如第1至7項中之任一項中記載之眼科用製劑，其中，視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)使結膜充血之性質、及/或對角膜造成損傷之性質係受到抑制。

第9項. 如第1至8項中之任一項中記載之眼科用製劑，其中，香葉基香葉基丙酮對容器之吸附係受到抑制。

第10項. 如第1至9項中之任一項中記載之眼科用製劑，其白濁係受到抑制。

第11項. 如第1至10項中之任一項中記載之眼科用製劑，其中，香葉基香葉基丙酮對熱及/或光之安定性係經提高。

第12項. 如第1至11項中之任一項中記載之眼科用製劑，其中，相對於製劑全量，含有0.00001至90重量%之香葉基香葉基丙酮。

第13項. 如第1至12項中之任一項中記載之眼科用製劑，其中，相對於製劑全量，含有0.00001至90重量%之視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)。

第14項. 如第1至13項中之任一項中記載之眼科用製劑，其中，相對於香葉基香葉基丙酮1重量份，含有0.0001至100000重量份之視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)。

第15項. 如第1至14項中之任一項中記載之眼科用製劑，其係香葉基香葉基丙酮、及與視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)被包含在同個組成物之複合藥劑，或者香葉基香葉基丙酮被包含在個別的組成物之併用製劑。

第16項. 一種方法，其係藉由於眼科用組 成物中，使(a)香葉基香葉基丙酮與(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)共存，而賦予該眼科用組成物抑制(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)所致的結膜充血及/或角膜損傷之作用。

第17項. 一種方法，其係藉由於眼科用組成物中，使(a)香葉基香葉基丙酮與(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)共存，而抑制眼科用組成物之白濁。

第18項. 一種方法，其係藉由於眼科用組成物中，使(a)香葉基香葉基丙酮與(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)共存，而抑制香葉基香葉基丙酮吸附在容器。

第19項. 一種方法，其係藉由於眼科用組成物中，使(a)香葉基香葉基丙酮與(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)共存，而提高香葉基香葉基丙酮對熱及/或光之安定性。

GGA，係經由直接作用於視網膜神經細胞，保護細胞之損傷，抑制細胞死亡，而提高生存率。同時，藉由誘導或促進細胞軸突伸長，來增進細胞之機能，而使受損傷之視網膜細胞再生。因此，GGA乃可根本治療視網膜病變的藥劑。

另一方面，GGA以外的視網膜病變治療藥劑，藉由降 低眼壓使視網膜神經細胞損傷之進行受到抑制。

因此，本發明之眼科用製劑，藉由多方之作用，保護各種視網膜細胞避免變性、損傷、或死滅，在預防、改善、或治療各種視網膜病變上顯示顯著之功效。亦即，由於在本發明之眼科用製劑中，藉由GGA與其以外之視網膜病變治療藥劑併用，而顯著增高視網膜病變之預防、改善、或治療效果。

同時，若依照本發明，藉由併用GGA，而抑制GGA之外的視網膜病變治療藥劑的副作用之結膜充血及/或角膜損傷。在抑制結膜充血方面，亦有促進由結膜充血回復之情形。而且，角膜上皮損傷已知係關係於眼睛之刺激，因此GGA應該亦抑制點眼時GGA之外的視網膜病變治療藥劑所引起之眼睛的刺激。另一方面，GGA本身，亦為廣泛使用、安全性確定之藥物，因此本發明之眼科用製劑，係安全性優異之藥劑。視網膜病變係進行性的慢性病變，因此一般之治療藥劑為長期使用，藉由本發明，在視網膜病變之預防、改善、或治療之目的上提供可長期安全地使用之眼科用製劑。

同時，本發明之眼科用製劑，可顯著地抑制GGA吸附在眼科用容器(以下，有時亦稱為「容器」)、及GGA對熱及光之安定性，因此維持製劑中的GGA量。同時，由於光安定性優異而使容器材料之選擇範圍擴大，由於熱安定性優異亦使運送、保存時之管理容易。

又，本發明之眼科用製劑，即使包含難溶於 水之GGA，亦抑制其濁度為低值。同時，本發明之眼科用製劑，藉由併用GGA以外的視網膜病變治療藥劑，抑制保存所致之經時性白濁，特別是低溫下保存所致之經時性白濁。

眼科用製劑，由均勻投藥及患者好惡之觀點而言，要求極力減少混濁，由於本發明的眼科用製劑混濁少因此優異。同時，本發明之眼科用製劑，用以使溶解GGA之製劑設計範圍擴大，而且，在冬季及寒冷地區之運送、保存的管理亦容易。

第1圖係表示從低氧、低葡萄糖誘導性類缺血細胞死亡經由GGA保護細胞的作用之圖。

第2圖係表示在大鼠RGC中之經由GGA誘導軸突伸長的作用之圖。

第3圖係表示GGA抑制前列腺素系藥劑所致之結膜充血之圖。

第4圖係表示GGA抑制ROCK抑制藥劑所致之結膜充血之圖。

第5圖係表示GGA抑制β阻斷藥劑、及碳酸酐酶抑制劑的細胞毒性之圖。

以下，詳細地說明本發明。

本發明之眼科用製劑，係含有(a)GGA、及(b)GGA 以外之視網膜病變治療藥劑作為有效成分。

香葉基香葉基丙酮((a)成分) (1)幾何異構物之種類

GGA中，存在8種幾何異構物。具體言之，係下述8種：(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13E GGA)(全反式異構物)、(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13E GGA)(5Z單順式異構物)、(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9Z,13E GGA)(13E單反式異構物)、(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9Z,13Z GGA)(全順式異構物)、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13E GGA)(9Z單順式異構物)、(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13Z GGA)(5E單反式異構物)、(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13Z GGA)(13Z單順式異構物)、及(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13Z GGA)(9E單反式異構物)。

再者，有將5Z單順式異構物、9Z單順式異構物、13Z單順式異構物合併記載為單順式異構物之情形。

本發明中，GGA之種類並無限定，可單獨使用1種、或以2種以上任意組合使用。

其中，由更顯著發揮本案效果之點而言，以全反式異構物、含全反式異構物80重量%以上之GGA幾何異構物混合物(特別，含全反式異構物與單順式異構物(特別，為5Z單順式異構物)，且全反式異構物比率為80重量%以上之混合物)、單順式異構物、以及含單順式異構物80重量%以上之GGA幾何異構物混合物(特別，含單順式異構物(特別，為5Z單順式異構物)及全反式異構物，且單順式異構物之比率為80重量%以上之混合物)、及以重量比3：2含有全反式異構物與5Z單順式異構物的汎用幾何異構物混合物較佳。

在含全反式異構物80重量%以上之GGA幾何異構物混合物中，全反式異構物之比率係80重量%以上，而以82重量%以上更佳，84重量%以上又更佳，86重量%以上又更佳，88重量%以上又更佳，90重量%以上又更佳，92重量%以上又更佳，94重量%以上又更佳，96重量%以上又更佳，98重量%以上又更佳。若在上述範圍，則在視網膜病變之預防、改善、或治療上顯示有顯著之效果。

同時，在含單順式異構物80重量%以上之GGA幾何異構物混合物中，單順式異構物之比率係80重量%以上，而以82重量%以上更佳，84重量%以上又更佳，86重量%以上又更佳，88重量%以上又更佳，90重量%以 上又更佳，92重量%以上又更佳，94重量%以上又更佳，96重量%以上又更佳，98重量%以上又更佳。若在上述範圍，則在視網膜病變之預防、改善、或治療上顯示有顯著之效果。

同時，以重量比3：2含有全反式異構物與5Z單順式異構物的汎用幾何異構物混合物，在取得容易之點方面較佳。

(2)GGA幾何異構物之製造方法 <全反式異構物>

5E,9E,13E GGA(全反式異構物)，係以下構造式所示之化合物。

全反式異構物，可由例如Rionlon公司購得。

同時，亦可藉由將市售之替普瑞酮(衛采公司、和光純藥公司、進陽堂公司)，再經過例如以正己烷：乙酸乙酯=9：1為移動相之矽膠層析與5Z單順式異構物分離而製得。市售之替普瑞酮之5Z單順式異構物與全反式異構物的分離，亦可委託例如神戶天然物化學公司。

同時，全反式異構物，亦可以例如Bull.Korean Chem.Soc.,2009,Vol.30,No.9,215-217中所載之方法合成。該同一文獻中，亦記載例如下述合成流程所示之方法。

具體言之，在上述反應式中，係將香葉基沉香醇1與化合物2及異丙醇鋁混合，再將該混合物緩緩昇溫至130°C進行反應。反應結束後，將殘餘物之化合物2去除之後，再以5%碳酸鈉稀釋反應混合物，並使殘餘物之丙醇鋁驟冷(quench)。藉此，得到全反式異構物。之後，再以二氯甲烷為溶出液經過矽膠層析等精製為全反式異構物。

<單順式異構物>

5Z,9E,13E GGA(5Z單順式異構物)，係以下構造式所示之化合物。

5Z單順式異構物，可由市售之替普瑞酮分離製得。

<其他>

其他之GGA幾何異構物，本業者可參考上述方法製造。

全反式異構物與5Z單順式異構物之混合物，且含全反式異構物80重量%以上之混合物，可藉由在市售之替普瑞酮中，添加全反式異構物製得。同時，5Z單順式異構物 與全反式異構物之混合物，且含5Z單順式異構物80重量%以上之混合物，可藉由在市售之替普瑞酮中，添加5Z單順式異構物製得。

(a)成分以外之視網膜病變治療藥劑((b)成分)

GGA以外之視網膜病變治療藥劑(以下，有時亦稱為「視網膜病變治療劑」)，並無特別之限定。特別，由顯著地發揮本發明效果之點而言，以具有結膜充血及/或角膜損傷之類的副作用的視網膜病變治療藥劑更佳。GGA以外之視網膜病變治療藥劑，較佳可例舉如：前列腺素系藥劑(前列腺素F2 α衍生物)、交感神經阻斷藥劑(交感神經β阻斷藥劑、交感神經β 1選擇性阻斷藥劑、交感神經α 1阻斷藥劑、交感神經α 2阻斷藥劑、交感神經α β阻斷藥劑)、交感神經刺激藥劑(非選擇性刺激藥劑、α 2刺激藥劑)、副交感神經刺激劑(膽鹼催動藥劑、膽鹼酯酶抑制藥劑)、碳酸酐酶抑制藥劑、ROCK抑制藥劑、鈣拮抗藥劑、EP2促進劑、腺嘌呤核苷A2a受體催動藥劑、VEGF適體、VEGF抑制藥劑等。特別以前列腺素系藥劑、交感神經β阻斷藥劑、ROCK抑制藥劑(Rho激酶抑制藥劑)、碳酸酐酶抑制藥劑較佳。

<前列腺素系藥劑>

前列腺素系之視網膜病變治療藥劑，並不限定於此，可例舉如：拉坦前列腺素(latanoprost)、特弗前列腺素 (travoprost)、泰福前列腺素(tafluprost)、貝美前列腺素(bimatoprost)之類的前列腺素系藥劑(前列腺醯胺(prostamide)系藥劑、類前列腺素(prostanoid)系藥劑)；烏諾前列酮異丙酯(isopropyl unoprostone)之類的前列酮系藥劑等。此等，係前列腺素F2 α衍生物。其中，以前列腺素系藥劑較佳，特別以拉坦前列腺素更佳。

<交感神經阻斷藥劑>

交感神經阻斷藥劑，並無限定，可例舉如：順丁烯二酸噻嗎心安(timolol maleate)、膠體化噻嗎心安、鹽酸卡特洛(carteolol hydrochloride)、膠體化卡特洛之類的非選擇性β阻斷藥劑；鹽酸倍特舒洛(betaxolol hydrochloride)之類的β 1選擇性β阻斷藥劑；鹽酸萘丁諾(levobunolol hydrochloride)、尼普地洛(nipradilol)之類的α β阻斷藥劑；鹽酸布納唑(bunazosin hydrochloride)之類的α 1阻斷藥劑等。其中，以非選擇性β阻斷藥劑較佳，特別以順丁烯二酸噻嗎心安更佳。

<ROCK抑制藥劑(Rho激酶抑制藥劑)>

Rho激酶，存在Rho激酶α/ROK α/ROCK2及Rho激酶β/ROK β/ROCK1之2種異型體。本發明中，ROCK抑制劑(以下，有時亦稱為「ROCK抑制藥劑」)，可為抑制ROCK2者、抑制ROCK1者、及抑制兩方者中之任一種。同時，亦可為隨Rho之活化而活化之其他絲胺酸/蘇胺酸激 酶抑制藥劑。

ROCK抑制劑，本身並無限定，可例舉如：鹽酸法舒地爾(fasudil hydrochloride)(和光純藥公司)、Y-27632(和光純藥公司)、K-115(興和公司)、SNJ-1656(千壽製藥公司)、AR-12286(Aerie Pharmaceuticals公司)、INS-117548(Inspire Pharmaceuticals公司)等。其中，以鹽酸法舒地爾較佳。

<碳酸酐酶抑制劑(碳酸酐酶抑制藥劑)>

碳酸酐酶抑制藥劑，本身並無限定，可例舉如：乙醯唑胺(acetazolamide)、康舒目(dorzolamide)鹽酸鹽、愛舒壓(brinzolamide)等。其中，以康舒目鹽酸鹽較佳。

其他，交感神經催動劑，可例舉如：腎上腺激素、酒石酸氫腎上腺激素、鹽酸地匹福林(dipivefrine hydrochloride)、溴莫尼定(brimonidine)酒石酸鹽等；副交感神經催動劑，可例舉如：鹽酸毛果芸香素(pilocarpine hydrochloride)、溴地斯的明(distigmine)等；鈣拮抗劑，可例舉如：洛美利嗪(lomerizine)鹽酸鹽等；EP2促進劑，可例舉如：DE-117等；腺嘌呤核苷A2a受體催動劑，可例舉如：OPA-6566等；VEGF適體，可例舉如：哌加他尼(pegaptanib)鈉等；VEGF抑制劑，可例舉如：樂舒晴(ranibizumab)、癌思停(bevacizumab)等。

選自前列腺素系藥劑、交感神經β阻斷藥劑、ROCK抑制藥劑、及碳酸酐酶抑制劑所成之群組的視 網膜病變治療劑，可單獨使用1種、或以2種以上組合使用。在以2種以上組合時，可以相同系統之藥劑，如以前列腺素系藥劑之2種以上組合，亦可以不同系統之藥劑，如以前列腺素系藥劑與交感神經β阻斷藥劑組合。

以GGA與選自前列腺素系藥劑、交感神經β阻斷藥劑、ROCK抑制劑、及碳酸酐酶抑制劑所成之群組的視網膜病變治療劑組合，可例舉如：以GGA與前列腺素系藥劑組合(如GGA與拉坦前列腺素之組合、GGA與特弗前列腺素之組合、GGA與泰福前列腺素(tafluprost)之組合、GGA與貝美前列腺素(bimatoprost)之組合之類的GGA與前列腺素系藥劑之組合；如GGA與烏諾前列酮異丙酯之組合之類的GGA與前列酮系藥劑之組合)；GGA與交感神經阻斷藥劑之組合(如GGA與順丁烯二酸噻嗎心安之組合、GGA與膠體化噻嗎心安之組合、GGA與鹽酸卡特洛之組合、GGA與膠體化卡特洛之組合之類的GGA與非選擇性β阻斷藥劑之組合；GGA與鹽酸倍特舒洛之組合之類的GGA與β 1選擇性β阻斷藥劑之組合；GGA與鹽酸萘丁諾之組合、GGA與尼普地洛之組合之類的GGA與α β阻斷藥劑之組合)；GGA與鹽酸法舒地爾之組合、GGA與Y-27632之組合、GGA與K-115之組合、GGA與SNJ-1656之組合、GGA與AR-12286之組合、GGA與INS-117548之組合之類的GGA與ROCK抑制劑之組合； GGA與乙醯唑胺之組合、GGA與康舒目鹽酸鹽之組合、GGA與愛舒壓之組合之類的GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合。

同時，亦可例舉如GGA與拉坦前列腺素及順丁烯二酸噻嗎心安之組合、GGA與拉坦前列腺素及膠體化噻嗎心安之組合、GGA與特弗前列腺素(travoprost)及順丁烯二酸噻嗎心安之組合、GGA與特弗前列腺素及膠體化噻嗎心安之組合之類的，GGA與前列腺素系藥劑及交感神經β阻斷藥劑之組合；GGA與順丁烯二酸噻嗎心安及康舒目鹽酸鹽之組合、GGA與膠體化噻嗎心安及康舒目鹽酸鹽之組合之類的，GGA與交感神經β阻斷藥劑及碳酸酐酶抑制藥劑之組合等。

製劑

眼科用製劑之形態並無特別之限定，可為例如液體狀、流動狀、膠體狀、半固體狀、或固體狀等之任何形態。同時，亦包含經由使用時調製，而成為液體狀、流動狀、膠體狀、半固體狀、或固體狀者。半固體狀，係指例如軟膏劑之類，具有經由施加壓力而變形的可塑性之形態者。

眼科用製劑之種類並無特別之限定。可例舉如：點眼劑(包含隱形眼鏡裝配時點眼之物品)、洗眼劑、隱形眼鏡裝配液、隱形眼鏡用液(清洗液、保存液、消毒液、多功能保養液、包裝保存液)、移植用角膜等摘取眼組 織保存劑、手術時輸注液、眼軟膏(水溶性眼軟膏、油溶性眼軟膏)、眼內注射劑(例如玻璃體內注射劑)、緩釋性眼內植入劑、及緩釋性隱形眼鏡製劑等。其中，由對病變部之轉移性優良之點而言，以點眼劑、眼內注射劑、眼軟膏、及洗眼劑較佳，以點眼劑更佳。

再者，眼科用製劑，可為水性組成物(所含之基劑或載體主要為水性或親水性者)，亦可為油性組成物(所含基劑或載體主要為油性或疏水性者)。

在水性組成物時水之含量，相對於製劑之全量，以50重量%以上為佳，75重量%以上更佳，90重量%以上又更佳。而且，基劑或載體亦可只含水。

在油性組成物時水之含量，相對於製劑之全量，以50重量%以下為佳，30重量%以下更佳，20重量%以下又更佳。

眼科用製劑之調製方法為一般所熟知。可藉由將GGA、與藥學上容許之基劑或載體、視需要之藥學上容許之眼科用製劑用添加劑、及其他有效成分(GGA以外之生理活性成分或藥理活性成分)混合而調製。

<基劑或載體>

基劑或載體，可例舉如：水；極性溶劑之類的水性溶劑；多元醇；植物油；油性基劑等。眼內注射劑之基劑或載體，可例舉如注射用蒸餾水或生理用食鹽水。

基劑或載體，可以1種單獨、或以2種以上組合使用。

<添加劑>

添加劑方面，可例舉如：界面活性劑、香料或清涼劑、防腐劑、殺菌劑或抗菌劑、pH調整劑、等張劑、螯合劑、緩衝劑、安定劑、抗氧化劑、及增稠劑等。眼內注射劑中，亦可含助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑、安定劑、及防腐劑等。

添加劑，可以1種單獨、或以2種以上組合使用。

添加劑之具體例可例舉如下。

界面活性劑之例可例舉如：聚環氧乙烷(以下，有時亦稱為「POE」)-聚環氧丙烷(以下，有時亦稱為「POP」)嵌段共聚物(如Poloxamer-407、Poloxamer-235、Poloxamer-188)、乙二胺之POE-POP嵌段共聚物加成物(如Poloxamine)、POE山梨醣醇酐脂肪酸酯(如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(TO-10等))、POE氫化蓖麻油(如POE(60)氫化蓖麻油(HCO-60等))、POE蓖麻油、POE烷基醚(如聚環氧乙烷(9)月桂基醚、聚環氧乙烷(20)聚環氧丙烷(4)十六碳烷基醚)、及硬脂酸聚乙二醇酯(polyoxyl stearate)之類的非離子性界面活性劑；甘胺酸型兩性界面活性劑(如烷基二胺基乙基甘胺酸、烷基聚胺基乙基甘胺酸)、及甜菜鹼型兩性界面活性劑(如月桂基二甲基胺基乙酸甜菜鹼、咪唑鎓甜菜鹼)之類的兩性界面活性劑；以及烷基四級銨鹽(如氯化苄烷胺(benzalkonium chloride)、氯化苄乙氧銨(benzethonium chloride))之類的陽離子界面活性劑等。

再者，括號內之數字表示加成莫耳數。

香料或清涼劑之例可例舉如：樟腦、冰片醇(borneol)、萜烯類(該等可為d異構物、l異構物或dl異構物之任一種)、薄荷水、桉樹油、香柑油、茴香腦、丁香酚、香葉草醇(geraniol)、薄荷醇、檸檬烯、薄荷油、洋薄荷油(peppermint oil)、及玫瑰油之類的精油等。

防腐劑、殺菌劑或抗菌劑之例可例舉如：氯化泊利氯銨(polidronium chloride)、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、苯甲酸鈉、乙醇、氯化苄烷胺、氯化苄乙氧銨、葡萄糖酸洛赫西定(chlorhexidine gluconate)、氯丁醇、山梨酸、山梨酸鉀、去氫乙酸鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯、硫酸氧基喹啉、苯乙醇、苯甲醇、雙胍化合物(具體地，如聚六亞甲基雙胍或其鹽酸鹽等)、及Gurokiru(Rhodia公司製造)等。

pH調整劑之例可例舉如：鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、三乙醇胺、單乙醇胺、二異丙醇胺、硫酸、及磷酸等。

等張劑之例可例舉如：亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、氯化鎂、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、丙三醇、及丙二醇等。

螯合劑之例可例舉如：抗壞血酸、依地酸四 鈉、依地酸鈉、及檸檬酸等。

緩衝劑之例可例舉如：磷酸緩衝劑；檸檬酸、檸檬酸鈉之類的檸檬酸緩衝劑；乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉之類的乙酸緩衝劑；碳酸氫鈉、碳酸鈉之類的碳酸緩衝劑；硼酸、硼砂之類的硼酸緩衝劑；胺基乙磺酸、天冬胺酸及其鹽類(鉀鹽等)、ε-胺基己酸之類的胺基酸緩衝劑等。

其中，以使用磷酸緩衝劑調整pH較佳，如此，抑制GGA吸附在容器壁上，因而更抑制眼科用製劑中GGA含有率之降低。同時，亦可得到低溫保存時之白濁更受抑制、抑制GGA吸附在隱形眼鏡上、對熱及光之安定性更佳之效果。

磷酸緩衝劑可以1種單獨、或以2種以上組合使用。

磷酸緩衝劑，並無特別之限定，可例舉如：磷酸；磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、及磷酸三鉀之類的磷酸鹼金屬鹽；磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸一鎂、磷酸二鎂(磷酸氫鎂)、磷酸三鎂之類的磷酸鹼土金屬鹽；磷酸氫二銨、磷酸二氫銨之類的磷酸銨鹽等。磷酸緩衝劑，亦可為酸酐或水合物之任一種。

其中，以使用選自磷酸、及磷酸鹼金屬鹽所成之群組的至少1種為佳，以使用選自磷酸、及磷酸之鈉鹽所成之群組的至少1種更佳。

磷酸緩衝劑較佳之組合，可例舉如：磷酸與磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉以及磷酸三鈉之組合、磷酸與磷酸氫二鈉 及磷酸二氫鈉之組合、磷酸與磷酸氫二鈉及磷酸三鈉之組合、磷酸與磷酸二氫鈉及磷酸三鈉之組合、磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉及磷酸三鈉之組合、磷酸與磷酸氫二鈉之組合、磷酸與磷酸二氫鈉之組合、磷酸與磷酸三鈉之組合、磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合、磷酸氫二鈉與磷酸三鈉之組合、磷酸二氫鈉與磷酸三鈉之組合。

其中，以磷酸與磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉之組合、磷酸與磷酸氫二鈉之組合、磷酸與磷酸二氫鈉之組合、磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合較佳，以磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合更佳。

磷酸緩衝劑之含量，換算為酸酐，相對於製劑之全量，以0.001重量%以上為佳，0.005重量%以上更佳，0.01重量%以上又更佳，0.05重量%以上再又更佳。在上述範圍時，可充分獲得藉由添加磷酸緩衝劑而得之GGA安定化之效果、抑制低溫白濁之效果、抑制GGA吸附在容器壁及隱形眼鏡之效果。

同時，眼科用製劑中磷酸緩衝劑之含量，換算為酸酐，相對於製劑之全量，以10重量%以下為佳，7重量%以下更佳，5重量%以下又更佳，3重量%以下再又更佳。在上述範圍時，對眼睛之刺激較少。

磷酸緩衝劑之含量，換算為酸酐，相對於製劑之全量可例舉：約0.001至10重量%、約0.001至7重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.005至10重量%、約0.005至7重量%、約0.005至5重量%、 約0.005至3重量%、約0.01至10重量%、約0.01至7重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.05至10重量%、約0.05至7重量%、約0.05至5重量%、約0.05至3重量%。

同時，磷酸緩衝劑之含量，換算為酸酐，相對於1重量份之GGA，以0.0005重量份以上為佳，0.001重量份以上更佳，0.005重量份以上又更佳，0.01重量份以上再又更佳。在上述範圍時，可充分獲得藉由添加磷酸緩衝劑而得之GGA安定化之效果、抑制低溫白濁之效果、抑制GGA吸附在容器壁及隱形眼鏡之效果。

同時，磷酸緩衝劑之含量，換算為酸酐，相對於1重量份之GGA，以5000重量份以下為佳，1000重量份以下更佳，500重量份以下又更佳，200重量份以下再又更佳。在上述範圍時，對眼睛之刺激較少。

磷酸緩衝劑之含量，換算為酸酐，相對於1重量份之GGA，可例舉：約0.0005至5000重量份、約0.0005至1000重量份、約0.0005至500重量份、約0.0005至200重量份、約0.001至5000重量份、約0.001至1000重量份、約0.001至500重量份、約0.001至200重量份、約0.005至5000重量份、約0.005至1000重量份、約0.005至500重量份、約0.005至200重量份、約0.01至5000重量份、約0.01至1000重量份、約0.01至500重量份、約0.01至200重量份。

本發明之製劑，在為2劑型以上之併用劑 時，以含GGA之組成物中含有磷酸緩衝劑較佳。在該情形時上述磷酸緩衝劑之含量，係在含GGA之組成物中的量。

安定劑之例可例舉如：緩血酸胺(trometamol)、甲醛次硫酸鈉(雕白粉)、生育醇、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、及丙三醇單硬脂酸酯等。

抗氧化劑之例可例舉如：抗壞血酸、抗壞血酸衍生物(抗壞血酸-2-硫酸二鈉、抗壞血酸鈉、抗壞血酸-2-磷酸鎂、抗壞血酸-2-磷酸鈉等)、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等水溶性抗氧化劑。

眼科用製劑中，亦可含脂溶性抗氧化劑，如此，抑制眼科用製劑吸附在容器壁上，而更抑制組成物中GGA之含有率降低。同時，抑制GGA吸附在隱形眼鏡、更提高GGA對熱及光之安定性。

脂溶性抗氧化劑之例可例舉如：丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)之類的含丁基之酚；正二氫癒創酸(NDGA)；抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸磷酸胺基丙酯、抗壞血酸磷酸生育醇酯、抗壞血酸三磷酸、抗壞血酸磷酸棕櫚酸酯之類的抗壞血酸酯；α-生育醇、β-生育醇、γ-生育醇、δ-生育醇之類的生育醇；乙酸生育醇酯、菸鹼酸生育醇酯、琥珀酸生育醇酯之類的生育醇衍生物；沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二碳烷酯之類的沒食子酸酯；沒食子酸丙酯；3-丁基-4-羥基喹啉-2-酮；大豆油、菜籽油、橄欖油、麻油之類的植物油；葉黃素、蝦紅素之類的類胡蘿蔔素類； 花青素類；兒茶素、單寧、薑黃素之類的多元酚類；視黃醇、視黃醇酯(乙酸視黃醇酯、丙酸視黃醇酯、丁酸視黃醇酯、辛酸視黃醇酯、月桂酸視黃醇酯、硬脂酸視黃醇酯、肉豆蔻酸視黃醇酯、油酸視黃醇酯、次亞麻油酸視黃醇酯、亞麻油酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯等)、視黃醛、視黃醛酯、(乙酸視黃醛酯、丙酸視黃醛酯、棕櫚酸視黃醛酯等)、視黃酸、視黃酸酯(視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、視黃酸生育醇酯等)、去氫視黃醇、去氫視黃醛、去氫視黃酸、原維生素A(α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、δ-胡蘿蔔素、茄紅素、玉米黃素、β-隱黃素(β-cryptoxanthin)、海膽烯酮(echinenone)等)、維生素A等維生素A類；CoQ10等。此類化合物已有市售。

其中，以含丁基之酚、NDGA、抗壞血酸酯、生育醇、生育醇衍生物、沒食子酸酯、沒食子酸丙酯、及3-丁基-4-羥基喹啉-2-酮、植物油、維生素A類較佳。其中，又以含丁基之酚、生育醇、生育醇衍生物、植物油、維生素A類較佳，以含丁基之酚、植物油、視黃醇或視黃醇酯更佳，BHT、BHA、麻油、棕櫚酸視黃醇酯又更佳。

脂溶性抗氧化劑，可以1種單獨、或以2種以上組合使用。

眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於製劑之全量，以0.00001重量%以上為佳，0.00005重量%以上更佳，0.0001重量%以上又更佳，0.0005重量%以上再又更佳。在上述範圍時，可充分獲得藉由添加脂溶性 抗氧化劑而得之抑制GGA吸附在容器壁之效果(抑制GGA含有率降低之效果)、抑制GGA吸附在隱形眼鏡之效果、及提高GGA對熱及光的安定性之效果。

同時，眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於製劑之全量，以10重量%以下為佳，5重量%以下更佳，2重量%以下又更佳，1重量%以下再又更佳。在上述範圍時，對眼睛之刺激較少。

眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於製劑之全量，可例舉如約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至2重量%、約0.00001至1重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005至2重量%、約0.00005至1重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至2重量%、約0.0001至1重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至5重量%、約0.0005至2重量%、約0.0005至1重量%。

同時，眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於1重量份之GGA，以0.0001重量份以上為佳，0.001重量份以上更佳，0.005重量份以上又更佳，0.01重量份以上再又更佳。在上述範圍時，可充分獲得藉由添加脂溶性抗氧化劑而得之抑制GGA吸附在容器壁之效果(抑制GGA含有率降低之效果)、抑制GGA吸附在隱形眼鏡之效果、及提高GGA對熱及光的安定性之效果。

同時，眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於1重量份之GGA，以100重量份以下為佳，50重量份以 下更佳，10重量份以下又更佳，5重量份以下再又更佳。在上述範圍時，對眼睛之刺激較少。

眼科用製劑中之脂溶性抗氧化劑之含量，相對於1重量份之GGA，可例舉如約0.0001至100重量份、約0.0001至50重量份、約0.0001至10重量份、約0.0001至5重量份、約0.001至100重量份、約0.001至50重量份、約0.001至10重量份、約0.001至5重量份、約0.005至100重量份、約0.005至50重量份、約0.005至10重量份、約0.005至5重量份、約0.01至100重量份、約0.01至50重量份、約0.01至10重量份、約0.01至5重量份。

本發明之製劑，在為2劑型以上的併用劑時，以含GGA之組成物中含有脂溶性抗氧化劑較佳。該情形時上述脂溶性抗氧化劑之含量，即在含GGA之組成物中的量。

增稠劑之例可例舉如：瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉之類的纖維素系高分子化合物，阿拉伯膠、黃耆膠、三仙膠、洋菜、褐藻酸、α-環狀糊精、糊精、聚葡萄醣(dextran)、肝素、類肝素、肝素硫酸、乙醯肝素硫酸、透明質酸、透明質酸鹽(鈉鹽等)、軟骨素硫酸鈉、澱粉、幾丁質及其衍生物、幾丁聚醣及其衍生物、鹿角菜膠、山梨醇，聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯甲基丙烯酸酯之類的聚乙烯系高分子化合物，聚丙烯酸之鹼金屬鹽(鈉鹽、及鉀鹽等)、聚丙烯酸之胺鹽(單 乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽等)、聚丙烯酸之銨鹽之類的羧乙烯基聚合物，酪蛋白、明膠、膠原蛋白、果膠、彈性蛋白、神經醯胺、液體石蠟、丙三醇、聚乙二醇、聚乙烯二醇(macrogol)、聚乙烯亞胺褐藻酸鹽(鈉鹽等)、褐藻酸酯(丙二醇酯等)、黃耆膠粉末、及三異丙醇胺等。

<其他藥理活性成分或生理活性成分>

同時，眼科用製劑中，亦可調配視網膜病變之預防、改善、或治療成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。該類藥理活性成分或生理活性成分，可以1種單獨、或以2種以上組合使用。

該類藥理活性成分及生理活性成分之例可例舉如：神經營養因子、充血消除成分、眼肌調節藥劑成分、抗發炎藥劑成分或收斂藥劑成分、抗組織胺藥劑成分或抗過敏藥劑成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥劑成分或殺菌藥劑成分、醣類、高分子化合物、纖維素或其衍生物、及局部麻醉藥劑成分等。此類藥劑具體之例可列舉如下。

神經營養因子：神經營養因子(NGF：Nerve growth factor)、腦衍生神經營養因子(BDNF：brain-derived neurotrophic factor)、及神經膠細胞衍生神經營養因子(GDNF：glial cell line-derived neurotrophic factor)等。

同時，由於血清含有以神經營養因子為首之營養因子，因此亦可以添加由患者所採取之血清來作為該患者所使用之製劑。

充血消除成分：例如：α-腎上腺素催動藥劑，具體如：腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃素、鹽酸羥間唑啉(oxymetazoline hydrochloride)、鹽酸四氫唑啉(tetrahydrozoline hydrochloride)、鹽酸萘甲唑啉(naphazoline hydrochloride)、鹽酸脫羥腎上腺素(phenylephrine hydrochloride)、鹽酸甲基麻黃素、酒石酸氫腎上腺素、及硝酸萘甲唑啉等。該等可為d異構物、l異構物或dl異構物之任一種。

眼肌調節藥劑成分：例如：具有類似乙醯膽鹼之活性中心之膽鹼酯酶抑制劑，具體如：甲基硫酸新斯狄明(neostigmine methylsulfate)、托吡卡胺(tropicamide)、heleniene、及硫酸阿托平(atropine sulfate)、等。

抗發炎藥劑成分或收斂藥劑成分：例如：硫酸鋅、乳酸鋅、尿囊素、ε-胺基己酸、吲哚美辛(indometacin)、氯化溶菌酶、硝酸銀、普拉洛芬(pranoprofen)、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、甘草酸二銨、雙氯芬酸(diclofenac)鈉、溴芬酸(bromfenac)鈉、氯化黃連素、及硫酸黃連素等。

抗組織胺藥劑成分或抗過敏藥劑成分：如：阿扎斯特(acitazanolast)、苯海拉明(diphenhydramine)或其鹽酸鹽等之鹽、順丁烯二酸氯菲安明(chlorpheniramine maleate)、反丁烯二酸可多替芬(ketotifen fumarate)、左卡巴斯汀(levocabastine)或其鹽酸鹽等、氨來呫諾(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、他扎司特(tazanolast)、利喘平(tranilast)、奧沙米特(oxatomide)、甲磺司特(suplatast)或其托西酸鹽(tosilate)等之鹽、色甘酸(cromoglicic acid)鈉、及 吡嘧司特(pemirolast)鉀等。

維生素類：例如：乙酸視黃醇酯、棕櫚酸視黃醇酯、鹽酸吡哆醇(pyridoxine hydrochloride)、黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide)鈉、磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate)、氰鈷胺(cyanocobalamin)、泛醇(panthenol)、泛酸鈣、泛酸鈉、抗壞血酸、乙酸生育醇酯、菸鹼酸生育醇酯、琥珀酸生育醇酯、琥珀酸生育醇鈣、及泛醌衍生物等。

胺基酸類：例如：胺基乙基磺酸(牛磺酸)、麩胺酸、肌酸酐、天冬胺酸鈉、天冬胺酸鉀、天冬胺酸鎂、天冬胺酸鎂/鉀混合物、麩胺酸鈉、麩胺酸鎂、ε-胺基己酸、甘胺酸、丙胺酸、精胺酸、離胺酸、γ-胺基丁酸、γ-胺基戊酸、及軟骨素硫酸鈉等。該等可為d異構物、l異構物或dl異構物之任一種。

抗菌藥劑成分或殺菌藥劑成分：例如：烷基聚胺基乙基甘胺酸、氯黴素、磺胺甲異噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、磺胺甲異噁唑鈉、磺胺異噁唑二乙醇胺、磺胺異噁唑單乙醇胺、磺胺異噁唑鈉、磺胺二甲嘧啶(sulfisomidine)鈉、氧氟沙星(ofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、利福適(levofloxacin)、鹽酸洛美沙星(lomefloxacin hydrochloride)、及阿昔洛韋(aciclovir)等。

醣類：例如：單醣類、雙醣類，具體如：葡萄糖、麥芽糖、海藻醣、蔗糖、環狀糊精、木醣醇、山梨醇、甘露醣醇等。

高分子化合物：例如：褐藻酸、褐藻酸鈉、糊精、聚葡萄醣、果膠、透明質酸、軟骨素硫酸、聚乙烯醇(完全、或部分皂化物)、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯二醇及其藥學上容許之鹽類等。

纖維素或其衍生物：例如：乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧乙基纖維素、硝基纖維素等。

局部麻醉藥劑成分：例如：氯丁醇、鹽酸普羅卡因(procaine hydrochloride)、鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)等。

緩釋性眼內植入劑

同時，眼科用製劑方面，可例舉如緩釋性眼內植入劑。緩釋性眼內植入劑已知有各種調製方法。可例舉如：將GGA及/或GGA以外之視網膜病變治療藥劑與含高分子物質之載體混合之後成型的基質製劑、將含GGA及/或GGA以外之視網膜病變治療藥劑之核以高分子膜包衣的製劑、在高分子物質所成之微小膠囊中封入GGA及/或GGA以外之視網膜病變治療藥劑之膠囊製劑等。

高分子方面，只要是使用於緩釋性眼內植入劑之高分子即可使用並無限定，可例舉如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、三聚葡萄醣(pullulan)、明膠、膠原蛋白、去端肽膠原蛋白(atelocollagen)、 透明質酸、酪蛋白、洋菜、阿拉伯膠、糊精、乙基纖維素、甲基纖維素、幾丁質、幾丁聚醣、甘露聚醣、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、褐藻酸鈉、聚乙烯醇、纖維素乙酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚矽氧、聚乙烯乙縮醛二乙基胺基乙酸酯、白蛋白、及乳酸/乙醇酸共聚物等。

高分子，可以1種單獨、或以2種以上組合使用。

緩釋性眼內植入劑，亦可含視網膜病變治療劑以外之藥理活性成分或生理活性成分。該類成分，可使用如上述例中所舉之成分。緩釋性眼內植入劑，並不限於固體，亦可採用半固體狀、膠體狀、流動狀、液體狀等形態。

緩釋性隱形眼鏡製劑

同時，眼科用製劑，可例舉如使隱形眼鏡本身含GGA及/或GGA以外之視網膜病變治療藥劑的緩釋性隱形眼鏡製劑。該類緩釋性製劑，可例舉如將隱形眼鏡浸漬於含GGA及/或GGA以外之視網膜病變治療藥劑的隱形眼鏡用液，例如清洗液、保存液、消毒液、多功能保養液(multipurpose solution)、包裝保存液等而調製。或者，可使隱形眼鏡製造原料，例如隱形眼鏡聚合物之構成單體(甲基丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯啶酮、二乙烯基苯、甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸乙二醇酯、苯偶姻甲基醚等)、著色劑、或紫外線吸收劑以GGA及/或GGA以外之視網膜病變治療藥劑浸潤後，使用該等來製造隱形眼鏡而調製。

緩釋性隱形眼鏡製劑，亦可含視網膜病變治療劑以外之藥理活性成分或生理活性成分。該類成分，可使用如上述例中所舉之成分。

緩釋性眼內植入劑、及緩釋性隱形眼鏡製劑，可含GGA及GGA以外之視網膜病變治療藥劑兩者，亦可只含其中一者。在只含其中一者時，亦可另外將含另一者之眼科用製劑使用在眼部。

<GGA之含量>

眼科用製劑中GGA之含量，相對於組成物之全量，以0.00001重量%以上為佳，0.00003重量%以上更佳，0.00005重量%以上更佳，0.00008重量%以上更佳，0.0001重量%以上更佳，0.0003重量%以上更佳，0.0005重量%以上更佳，0.0008重量%以上更佳，0.001重量%以上更佳。同時，亦可為0.003重量%以上、0.005重量%以上、0.008重量%以上、0.01重量%以上、0.03重量%以上、0.05重量%以上、0.08重量%以上、0.1重量%以上、0.3重量%以上、0.5重量%以上、0.8重量%以上、1重量%以上。在上述範圍時，可充分抑制(b)成分所致之結膜充血及角膜損傷，同時亦可充分獲得預防、改善、或治療視網膜病變之效果。

再者，眼科用製劑中GGA之含量，相對於製劑之全量，以90重量%以下為佳，50重量%以下更佳，30重量%以下又更佳。同時，亦可為10重量%以下。在上述範圍時，可充分獲得預防、改善、或治療視網膜病變之效果，同時 成為更澄清、不易發生霧視的製劑。

其中，在眼科用製劑為固形製劑以外，例如為液體狀、流動狀、膠體狀、或半固體狀等之製劑時，製劑中GGA之含量，相對於製劑之全量，以10重量%以下為佳，5重量%以下更佳，3重量%以下又更佳，2重量%以下再又更佳。

眼科用製劑中GGA之含量，相對於製劑之全量，可例舉如：約0.00001至90重量%、約0.00001至50重量%、約0.00001至30重量%、約0.00001至10重量%、約0.00003至90重量%、約0.00003至50重量%、約0.00003至30重量%、約0.00003至10重量%、約0.00005至90重量%、約0.00005至50重量%、約0.00005至30重量%、約0.00005至10重量%、約0.00008至90重量%、約0.00008至50重量%、約0.00008至30重量%、約0.00008至10重量%、約0.0001至90重量%、約0.0001至50重量%、約0.0001至30重量%、約0.0001至10重量%、約0.0003至90重量%、約0.0003至50重量%、約0.0003至30重量%、約0.0003至10重量%、約0.0005至90重量%、約0.0005至50重量%、約0.0005至30重量%、約0.0005至10重量%、約0.0008至90重量%、約0.0008至50重量%、約0.0008至30重量%、約0.0008至10重量%、約0.001至90重量%、約0.001至50重量%、約0.001至30重量%、約0.001至10重量%、約0.003至90重量%、約0.003至50重量%、約0.003至30重量%、約0.003至10重量%、約0.005至 90重量%、約0.005至50重量%、約0.005至30重量%、約0.005至10重量%、約0.008至90重量%、約0.008至50重量%、約0.008至30重量%、約0.008至10重量%、約0.01至90重量%、約0.01至50重量%、約0.01至30重量%、約0.01至10重量%、約0.03至90重量%、約0.03至50重量%、約0.03至30重量%、約0.03至10重量%、約0.05至90重量%、約0.05至50重量%、約0.05至30重量%、約0.05至10重量%、約0.08至90重量%、約0.08至50重量%、約0.08至30重量%、約0.08至10重量%、約0.1至90重量%、約0.1至50重量%、約0.1至30重量%、約0.3至90重量%、約0.3至50重量%、約0.3至30重量%、約0.3至10重量%、約0.5至90重量%、約0.5至50重量%、約0.5至30重量%、約0.5至10重量%、約0.8至90重量%、約0.8至50重量%、約0.8至30重量%、約0.8至10重量%、約1至90重量%、約1至50重量%、約1至30重量%、約1至10重量%。

其中，在眼科用製劑為固形製劑以外，例如為液體狀、流動狀、膠體狀、或半固體狀等製劑時，製劑中GGA之含量，相對於製劑之全量，可例舉如：約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至3重量%、約0.00001至2重量%、約0.00003至10重量%、約0.00003至5重量%、約0.00003至3重量%、約0.00003至2重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005至3重量%、約0.00005至2重量%、約0.00008至10重量 %、約0.00008至5重量%、約0.00008至3重量%、約0.00008至2重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至3重量%、約0.0001至2重量%、約0.0003至10重量%、約0.0003至5重量%、約0.0003至3重量%、約0.0003至2重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至5重量%、約0.0005至3重量%、約0.0005至2重量%、約0.0008至10重量%、約0.0008至5重量%、約0.0008至3重量%、約0.0008至2重量%、約0.001至10重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.001至2重量%、約0.003至10重量%、約0.003至5重量%、約0.003至3重量%、約0.003至2重量%、約0.005至10重量%、約0.005至5重量%、約0.005至3重量%、約0.005至2重量%、約0.008至10重量%、約0.008至5重量%、約0.008至3重量%、約0.008至2重量%、約0.01至10重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.01至2重量%、約0.03至10重量%、約0.03至5重量%、約0.03至3重量%、約0.03至2重量%、約0.05至10重量%、約0.05至5重量%、約0.05至3重量%、約0.05至2重量%、約0.08至10重量%、約0.08至5重量%、約0.08至3重量%、約0.08至2重量%、約0.1至10重量%、約0.1至5重量%、約0.1至3重量%、約0.1至2重量%、約0.3至10重量%、約0.3至5重量%、約0.3至3重量%、約0.3至2重量%、約0.5至10重量%、約0.5至5重量%、約0.5至3重量%、約0.5至2重量%、約0.8至10重量%、約0.8至5重量%、 約0.8至3重量%、約0.8至2重量%、約1至10重量%、約1至5重量%、約1至3重量%、約1至2重量%。

同時，在眼科用製劑係固形製劑時，製劑中GGA之含量，在製劑全體中，以0.001mg以上為佳，0.01mg以上更佳，0.1mg以上又更佳。在上述範圍時，可充分獲得預防、改善、或治療視網膜病變之效果，同時充分抑制GGA以外之視網膜病變治療劑所引起的副作用。同時，GGA之含量，在製劑全體中，以1000mg以下為佳，100mg以下更佳，10mg以下又更佳。在上述範圍時，可充分獲得預防、改善、或治療視網膜病變之效果。

固形製劑中GGA之含量，相對於製劑全量，可例舉如：約0.001至1000mg、約0.001至100mg、約0.001至10mg、約0.01至1000mg、約0.01至100mg、約0.01至10mg、約0.1至1000mg、約0.1至100mg、約0.1至10mg。

<GGA以外的視網膜病變治療藥劑之含量>

眼科用製劑中之GGA以外的視網膜病變治療藥劑之含量，相對於製劑之全量，以0.00001重量%以上為佳，0.00003重量%以上更佳，0.00005重量%以上更佳，0.00008重量%以上更佳，0.0001重量%以上更佳，0.0003重量%以上更佳，0.0005重量%以上更佳。同時，亦可為0.0008重量%以上、0.001重量%以上、0.003重量%以上、0.005重量%以上、0.008重量%以上、0.01重量%以上、0.03重量%以上、0.05重量%以上、0.08重量%以上、0.1重量%以上。 在上述範圍時，可充分獲得抑制GGA吸附在容器、抑制製劑白濁、增加GGA對熱及光之安定性的各種效果，同時充分獲得預防、改善、或治療視網膜病變的效果。

再者，GGA以外的視網膜病變治療藥劑之含量，相對於製劑之全量，以90重量%以下為佳，50重量%以下更佳，10重量%以下又更佳。亦可為5重量%以下，亦可為1重量%以下。在上述範圍時，充分抑制GGA以外的視網膜病變治療藥劑所引起之副作用。

眼科用製劑中之GGA以外的視網膜病變治療藥劑之含量，相對於製劑全量，可例舉如：約0.00001至90重量%、約0.00001至50重量%、約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至1重量%、約0.00003至90重量%、約0.00003至50重量%、約0.00003至10重量%、約0.00003至5重量%、約0.00003至1重量%、約0.00005至90重量%、約0.00005至50重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005至1重量%、約0.00008至90重量%、約0.00008至50重量%、約0.00008至10重量%、約0.00008至5重量%、約0.00008至1重量%、約0.0001至90重量%、約0.0001至50重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至1重量%、約0.0003至90重量%、約0.0003至50重量%、約0.0003至10重量%、約0.0003至5重量%、約0.0003至1重量%、約0.0005至90重量%、約0.0005至50重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至5重量%、 約0.0005至1重量%、約0.0008至90重量%、約0.0008至50重量%、約0.0008至10重量%、約0.0008至5重量%、約0.0008至1重量%、約0.001至90重量%、約0.001至50重量%、約0.001至10重量%、約0.001至5重量%、約0.001至1重量%、約0.003至90重量%、約0.003至50重量%、約0.003至10重量%、約0.003至5重量%、約0.003至1重量%、約0.005至90重量%、約0.005至50重量%、約0.005至10重量%、約0.005至5重量%、約0.005至1重量%、約0.008至90重量%、約0.008至50重量%、約0.008至10重量%、約0.008至5重量%、約0.008至1重量%、約0.01至90重量%、約0.01至50重量%、約0.01至10重量%、約0.01至5重量%、約0.01至1重量%、約0.03至90重量%、約0.03至50重量%、約0.03至10重量%、約0.03至5重量%、約0.03至1重量%、約0.05至90重量%、約0.05至50重量%、約0.05至10重量%、約0.05至5重量%、約0.05至1重量%、約0.08至90重量%、約0.08至50重量%、約0.08至10重量%、約0.08至5重量%、約0.08至1重量%、約0.1至90重量%、約0.1至50重量%、約0.1至10重量%、約0.1至5重量%、約0.1至1重量%。

眼科用製劑中之GGA以外的視網膜病變治療藥劑之含量，相對於1重量份之GGA，以0.0001重量份以上為佳，0.0003重量份以上更佳，0.0005重量份以上更佳，0.0008重量份以上更佳，0.001重量份以上更佳，0.003 重量份以上更佳，0.005重量份以上更佳，0.008重量份以上更佳，0.01重量份以上更佳。同時，亦可為0.1重量份以上。在上述範圍時，可充分獲得抑制GGA吸附在容器、抑制組成物白濁、增加GGA對熱及光之安定性的各種效果，同時充分獲得預防、改善、或治療視網膜病變的效果。

再者，眼科用製劑中之GGA以外的視網膜病變治療藥劑之含量，相對於1重量份之GGA，以100000重量份以下為佳，8000重量份以下更佳，5000重量份以下更佳，3000重量份以下更佳，1000重量份以下更佳，800重量份以下更佳，500重量份以下更佳，300重量份以下更佳，100重量份以下更佳。同時，亦可為10重量份以下。在上述範圍時，充分抑制GGA以外之視網膜病變治療藥劑所引起之副作用。

眼科用製劑中之GGA以外的視網膜病變治療劑之含量，相對於1重量份之GGA，可例舉如：約0.0001至100000重量份、約0.0001至8000重量份、約0.0001至5000重量份、約0.0001至3000重量份、約0.0001至1000重量份、約0.0001至800重量份、約0.0001至500重量份、約0.0001至300重量份、約0.0001至100重量份、約0.0001至10重量份、約0.0003至100000重量份、約0.0003至8000重量份、約0.0003至5000重量份、約0.0003至3000重量份、約0.0003至1000重量份、約0.0003至800重量份、約0.0003至500重量份、約0.0003至300重量份、約0.0003至100重量份、約0.0003至10重量份、約0.0005至100000 重量份、約0.0005至8000重量份、約0.0005至5000重量份、約0.0005至3000重量份、約0.0005至1000重量份、約0.0005至800重量份、約0.0005至500重量份、約0.0005至300重量份、約0.0005至100重量份、約0.0005至10重量份、約0.0008至100000重量份、約0.0008至8000重量份、約0.0008至5000重量份、約0.0008至3000重量份、約0.0008至1000重量份、約0.0008至800重量份、約0.0008至500重量份、約0.0008至300重量份、約0.0008至100重量份、約0.0008至10重量份、約0.001至100000重量份、約0.001至8000重量份、約0.001至5000重量份、約0.001至3000重量份、約0.001至1000重量份、約0.001至800重量份、約0.001至500重量份、約0.001至300重量份、約0.001至100重量份、約0.001至10重量份、約0.003至100000重量份、約0.003至8000重量份、約0.003至5000重量份、約0.003至3000重量份、約0.003至1000重量份、約0.003至800重量份、約0.003至500重量份、約0.003至300重量份、約0.003至100重量份、約0.003至10重量份、約0.005至100000重量份、約0.005至8000重量份、約0.005至5000重量份、約0.005至3000重量份、約0.005至1000重量份、約0.005至800重量份、約0.005至500重量份、約0.005至300重量份、約0.005至100重量份、約0.005至10重量份、約0.008至100000重量份、約0.008至8000重量份、約0.008至5000重量份、約0.008至3000重量份、約0.008至1000重量份、約0.008至800 重量份、約0.008至500重量份、約0.008至300重量份、約0.008至100重量份、約0.008至10重量份、約0.01至100000重量份、約0.01至8000重量份、約0.01至5000重量份、約0.01至3000重量份、約0.01至1000重量份、約0.01至800重量份、約0.01至500重量份、約0.01至300重量份、約0.01至100重量份、約0.01至10重量份、約0.1至100000重量份、約0.1至8000重量份、約0.1至5000重量份、約0.1至3000重量份、約0.1至1000重量份、約0.1至800重量份、約0.1至500重量份、約0.1至300重量份、約0.1至100重量份、約0.1至10重量份。

在眼科用製劑係固形製劑時，眼科用製劑中之GGA以外的視網膜病變治療劑之含量，在製劑全體中，以0.001mg以上為佳，0.01mg以上更佳，0.1mg以上又更佳。在上述範圍時，可充分獲得抑制GGA吸附在容器、增加GGA對熱及光之安定性的各種效果，同時充分獲得預防、改善、或治療視網膜病變的效果。

再者，GGA以外的視網膜病變治療藥劑之含量，在製劑全體中，以1000mg以下為佳，100mg以下更佳，10mg以下又更佳。在上述範圍時，充分抑制GGA以外的視網膜病變治療劑所引起之副作用。

固形製劑中之GGA以外的視網膜病變治療劑之含量，在製劑全體中，可例舉如：0.001至1000mg、0.001至100mg、0.001至10mg、0.01至1000mg、0.01至100mg、0.01至10mg、0.1至1000mg、0.1至100mg、0.1 至10mg。

pH

在眼科用製劑係含水分的組成物時之pH，以4以上為佳，5.5以上更佳，6以上又更佳，6.5以上再又更佳。在上述範圍時，不僅成為GGA對熱及光之安定性優良的製劑，並且更顯著地發揮本案發明之效果。

同時，以9以下為佳，8.5以下更佳，8以下又更佳，7.5以下再又更佳。在上述範圍時，抑制對眼睛之刺激。

黏度

本發明之眼科用製劑之黏度，只要在生理學上或藥學上容許之範圍，則視調配成分之種類及含量、製劑形態、使用方法等而適當地設定。以旋轉黏度計(RE550型黏度計，東機產業公司製造，轉子：1°34'×R24)測定之20℃下的黏度以0.01至10000mPa‧s為佳，0.05至8000mPa‧s更佳，0.5至1000mPa‧s又更佳。

併用藥劑/複合藥劑

本發明之眼科用製劑，可為將GGA與GGA以外之視網膜病變治療藥劑包含在1種組成物中的單一劑型製劑(複合藥劑)、或可為併用2種以上組成物之2劑型以上的製劑(併用藥劑)。後者之情形，可例舉如含GGA之眼科用組成物、及含有具有與其併用用途之GGA以外的視網膜 病變治療藥劑之眼科用組成物之併用(併用藥劑)。或者，可例舉如含有GGA以外的視網膜病變治療藥劑之眼科用組成物、與含GGA之眼科用組成物之併用(併用藥劑)。同時，亦可為具備含GGA及GGA以外之視網膜病變治療藥劑的組成物，並另具備含特定之添加劑、及特定之藥理活性或生理活性成分的組成物之併用製劑。在係併用製劑時，各組成物可填充於個別容器，或者為填充於使用時可以混合之容器的使用時調製型製劑。在係併用製劑時，可採用2劑型、或3劑型等任意之型。由顯著發揮本案發明之抑制白濁效果、抑制吸附在容器之效果、熱安定化效果、及/或光安定化效果等之觀點而言，以在1種組成物中含GGA及GGA以外之視網膜病變治療藥劑的製劑為佳。

在本發明之製劑為含GGA之組成物及含其他成分之組成物的併用製劑時，上述所說明的GGA之含量、及GGA以外之視網膜病變治療藥劑的含量，即相對於總計各組成物之合計量的含量比例。

容器

本發明之眼科用製劑，通常係收容或填充在容器(特別，為眼科用容器)中。該容器之種類並無特別之限定，可例舉如：塑膠製容器、金屬製容器、玻璃製容器等。同時，亦可例舉如至少部分或全部之與製劑之接觸面，係選自：塑膠(例如聚烯烴、丙烯酸樹脂、對苯二甲酸酯、2,6-萘二羧酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、含氟樹脂、聚氯乙 烯、聚醯胺、ABS樹脂、AS樹脂、聚縮醛、改質聚苯醚、聚芳酯、聚碸、聚醯亞胺、纖維素乙酸酯、可經鹵素原子取代之烴等)、金屬(鋁等)、及玻璃等所成的群組之至少1種的材料所構成之容器。同時，上述材料所構成之容器，係指以每1個份的容器(本體)之重量，50重量%以上之比例，較佳為60重量%以上之比例，更佳為70重量%以上之比例含有上述材料之容器。同時，亦可使用上述材料之混合物、或共聚物。

聚烯烴之例可例舉如：聚乙烯(包含高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、直鏈低密度聚乙烯、超高分子量聚乙烯等)、聚丙烯(包含等規聚丙烯、間規聚丙烯、無規聚丙烯等)、及乙烯/丙烯共聚物等。

丙烯酸樹脂之例可例舉如：丙烯酸甲酯之類的丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸第三丁基環己酯之類的甲基丙烯酸酯等。

對苯二甲酸酯之例可例舉如：聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸三亞甲酯、聚對苯二甲酸丁二酯等。

2,6-萘二羧酸酯之例可例舉如：聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯等。

含氟樹脂之例可例舉如：經氟取代之聚乙烯(聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯等)、聚氟亞乙烯、聚氟乙烯、全氟烷氧基氟樹脂(perfluoroalkoxy fluoro resin)、四氟乙烯/六氟丙烯共聚物、乙烯/四氟乙烯共聚物、乙烯/氯三氟乙烯共聚物等。

聚醯胺之例可例舉如：尼龍等。

聚縮醛之例除了只含氧亞甲基單元者之外，亦可例舉部分含氧伸乙基單元者。

改質聚苯醚之例可例舉如：聚苯乙烯改質聚苯醚等。

聚芳酯之例可例舉如：非結晶聚芳酯等。

聚醯亞胺，可例舉芳族聚醯亞胺，可例舉如：使焦蜜石酸二酐與4,4'-二胺基二苯基醚聚合而成者。

纖維素乙酸酯之例可例舉如：纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯等。

可經鹵素原子取代之烴可例舉如：甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、1,3-丁二烯等烴；氟甲烷、二氟甲烷、三氟甲烷、四氟甲烷、1,1-二氟乙烷、1,2-二氟乙烷、1-氟丙烷、2-氟丙烷、1,2-氟丙烷、1,3-氟丙烷、1-氟丁烷、2-氟丁烷、氟乙烯、1,1-二氟乙烯、1,2-二氟乙烯、三氟乙烯、四氟乙烯、3-氟丙烯、1,3-氟丙烯、1,1,4,4-四氟丁二烯、全氟丁二烯等經氟原子取代之烴；氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1,2-氯丙烷、1,3-氯丙烷、1-氯丁烷、2-氯丁烷、氯乙烯、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、3-氯丙烯、1,3-氯丙烯、1,1,4,4-四氯丁二烯、全氯丁二烯等經氯原子取代之烴；溴甲烷、二溴甲烷、溴仿、四溴甲烷、1,1-二溴乙烷、1,2-二溴乙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1,2-溴丙烷、1,3-溴丙烷、 1-溴丁烷、2-溴丁烷、溴乙烯、1,1-二溴乙烯、1,2-二溴乙烯、三溴乙烯、四溴乙烯、3-溴丙烯、1,3-溴丙烯、1,1,4,4-四溴丁二烯、全溴丁二烯等經溴原子取代之烴；碘甲烷、二碘甲烷、碘仿、四碘甲烷、1,1-二碘乙烷、1,2-二碘乙烷、1-碘丙烷、2-碘丙烷、1,2-碘丙烷、1,3-碘丙烷、1-碘丁烷、2-碘丁烷、碘乙烯、1,1-二碘乙烯、1,2-二碘乙烯、三碘乙烯、四碘乙烯、3-碘丙烯、1,3-碘丙烯、1,1,4,4-四碘丁二烯、全碘丁二烯等經碘原子取代之烴等。

容器材料，以選自：對苯二甲酸酯(特別，以聚對苯二甲酸乙二酯為佳)、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、經氟取代之聚乙烯(特別，以聚四氟乙烯為佳)、2,6-萘二羧酸酯(特別，以聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯為佳)、聚烯烴(特別，以聚乙烯、聚丙烯為佳)、聚甲基丙烯酸酯(特別，以甲基丙烯酸甲酯為佳)所成之群組的至少1種較佳。

容器方面，可在容器之內面形成上述材料所構成的層或膜，亦可由上述材料成型為容器本體。同時，只要至少部分與眼科用製劑接觸之面為由上述材料構成即可，而以全部接觸之面為由上述材料所構成較佳。

同時，容器可以一體成型、或以2種以上之構件來構成容器。在以2種以上之構件來構成容器時，構件之中可只由1種或全部由上述材料構成，上述材料中各構件亦可使用不同種類之材料。例如在點眼劑容器、洗眼劑容器、眼軟膏劑容器之類，具有注出口或噴嘴之容器中， 可為包含注出口或噴嘴之全部由上述材料成型，亦可只有注出口或噴嘴以外之本體部分由上述材料成型。同時，可在所有部分之內面形成由上述材料構成之層或膜，亦可只在本體部分之內面形成由上述材料構成之層或膜。

容器之形狀、容量、容器壁之厚度等並無特別之限定。可視容器之種類，採用通常使用之形狀、容量、容器壁厚度。

例如，容器之容量，可例舉如約0.01至1000mL，約0.1至500mL更佳，約1至100mL又更佳，約1至20mL再又更佳。同時，容器之厚度，可例舉如約0.01至10mm，約0.05至5mm更佳，約0.1至3mm又更佳。

同時，在於容器之內壁形成上述材料所成之層或膜時，可在本體上積層已成型之層或膜，亦可以蒸鍍、電漿CVD、電漿聚合、濺鍍等來形成層或膜。由上述材料所形成之層或膜的厚度，並無特別之限定，可為例如約10nm至5mm。

對象病變

本發明之眼科用製劑，對象可為構成視網膜之細胞的變性、損傷、或細胞死亡所發生之病變，或者起因於構成視網膜之細胞的變性、損傷、或細胞死亡之病變之類的視網膜病變。

該類病變之例，例如：青光眼、視網膜色素變性、老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜剝離、糖 尿病性黃斑部病變、高血壓性視網膜病變、視網膜血管閉塞(視網膜動脈閉塞；視網膜中心靜脈閉塞、視網膜中心靜脈支流閉塞之類的視網膜靜脈閉塞等)、視網膜動脈硬化、視網膜裂孔、視網膜裂洞、黃斑裂洞、眼底出血、後部玻璃體剝離、色素性靜脈旁視網膜脈絡膜萎縮、回旋狀脈絡膜視網膜萎縮、無脈絡膜畸形、晶體狀視網膜症、白點狀視網膜炎、視錐細胞營養不良、中心性暈輪狀脈絡膜萎縮、多英蜂窩狀視網膜營養不良、卵黃狀黃斑營養不良、黃斑部囊樣水腫性病變、隱匿性黃斑營養不良、斯特格氏症、視網膜分裂症、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(中心性視網膜症)、脊髓小腦萎縮症第7型、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、重型小錐細胞症候群、視網膜血管樣紋、體染色體顯性遺傳視神經萎縮、體染色體顯性遺傳脈絡膜玻璃膜疣、家族性脈絡膜玻璃膜疣、急性帶狀隱藏性視網膜外層病變、腫瘤引發視網膜病變、光損傷、及缺血性視網膜病變等。

其中，以青光眼、視網膜色素變性、老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變為較適之對象病變，青光眼為更適之對象病變。

同時，本發明之眼科用製劑，對象亦可為構成視網膜之任何細胞受到損傷的病變、或構成視網膜之任何細胞受到損傷所引發的病變。構成視網膜之細胞，可例舉如：視網膜神經節細胞、無軸突神經細胞、水平細胞、米勒(Muller)神經膠質細胞、雙極神經細胞、視網膜視細胞 (視錐細胞、視桿細胞)、及視網膜色素上皮細胞等。特別適宜於確認有視網膜神經節細胞、或視網膜色素上皮細胞之損傷之病變，或者此類細胞的損傷所引發之病變。

同時，本發明之製劑，對象亦可為構成視網膜之層，亦即內界膜、神經纖維層、神經節細胞層、內叢層、內顆粒層、外叢層、外顆粒層、外界膜、視網膜神經上皮層、及視網膜色素上皮層之任一種受到損傷之病變，或者該等之任一層之損傷所引發的病變。特別，以神經節細胞層、內顆粒層、或外顆粒層損傷的病變為更適之對象。

對象病變，可為1種、或2種以上。

因此，本發明之眼科用製劑，可作為視網膜病變之預防、改善、或治療用，視網膜細胞之變性、損傷、或細胞死亡之抑制用，或者視網膜細胞的保護用之製劑。同時，如實施例項目中所示，由於GGA具有誘導視網膜等的細胞之軸突伸長的作用，因此可作為(視網膜)軸突伸長的促進或誘導用、(視網膜)細胞機能的增進用、或視網膜細胞生存狀態的增進或改善用之製劑。

本發明中，「預防」係包含發病之迴避、延緩、或發病率的降低，「改善」及「治療」係包含症狀之減輕、症狀進行之抑制、及治癒或復原。

使用方法

本發明之製劑在為點眼劑時，可將含上述濃度的GGA之點眼劑，以下述方式來點眼，例如每1次約1至5滴， 以約1至3滴更佳，約1至2滴又更佳，1日約1至7次，以約1至5次更佳，約1至3次又更佳。

同時，本發明之製劑在為洗眼劑時，可將含上述濃度的GGA之洗眼劑，以下述方式來洗眼，例如：每1次使用約1至20mL，1日約1至10次，以約1至5次更佳。

同時，本發明之製劑在為眼軟膏時，可將含上述濃度的GGA之眼軟膏，以下述方式來塗布在眼睛，例如：每1次約0.001至5g，1日約1至7次，以1日約1至5次更佳，以1日約1至3次更佳。

同時，本發明之製劑在為眼內注射劑時，可將含上述濃度的GGA之注射劑，以下述方式來注射，每1次約0.005至1mL，1至14日中約1至3次，以1次更佳。

同時，本發明之製劑，在為隱形眼鏡用液(清洗液、保存液、消毒液、多功能保養液、包裝保存液)、移植用角膜等摘取眼組織保存劑、或手術時輸注液時，可將含上述濃度的GGA之組成物，以此類製劑通常之用法用量使用。

同時，在本發明之製劑為緩釋性隱形眼鏡製劑時，可將含上述量的GGA之隱形眼鏡，以下述方式更換為新品，例如1至14日約1至3次，以1次更佳。

同時，在本發明之製劑為緩釋性眼內植入劑時，有不更換為新植入劑之情形，亦有更換為含上述量的GGA之新植入劑之情形，在更換之情形時，可例如以約1日至10年更換1次。例如，如後眼部之植入劑，有更換期間較長者，亦有在約1日至14日間以新植入劑更換1次。

但無論為何種劑型，使用本發明之眼科用製劑時之GGA之1日的投予量，以50ng以上為佳，500ng以上更佳，5μg以上又更佳。而且，GGA之1日的投予量，以50mg以下為佳，20mg以下更佳，10mg以下又更佳。

GGA之1日的投予量，可例舉如：約50ng至50mg、約50ng至20mg、約50ng至10mg、約500ng至50mg、約500ng至20mg、約500ng至10mg、約5μg至50mg、約5μg至20mg、約5μg至10mg。

同時，無論為何種劑型，使用本發明之眼科用製劑時之(b)成分(GGA以外之視網膜病變治療藥劑)之1日的投予量，以50ng以上為佳，500ng以上更佳，5μg以上又更佳。而且，(b)成分之1日的投予量，以50mg以下為佳，20mg以下更佳，10mg以下又更佳。

(b)成分之1日的投予量，可例舉如：50ng至50mg、500ng至50mg、5μg至50mg、50ng至20mg、500ng至20mg、5μg至20mg、50ng至10mg、500ng至10mg、5μg至10mg。

以本發明之眼科用製劑對眼睛投予時，投予之方法，係視製劑的種類而異，可例舉如：點眼、洗眼、塗布在眼睛、對眼睛噴霧、植入眼睛、裝配隱形眼鏡、注射在玻璃體內等眼內等。

本發明之眼科用製劑，為分別具備含GGA之組成物及含(b)成分之組成物的併用製劑時，含GGA之組成物與含(b)成分之組成物可同時投予，亦可隔著例如12小時以內、6小時以內、或2小時以內之間隔，將含 GGA之組成物及含(b)成分之組成物之任一者留在後頭投予。在有隔著間隔時，可以任意者先投予，但在將含GGA之組成物投予之後，再將含(b)成分之組成物投予者，可更有效地抑制角膜損傷及結膜充血。

其他

本發明包含：藉由在眼科用組成物中，使(a)GGA、及(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)共存，而賦予該眼科用組成物抑制(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)所致之結膜充血及/或角膜損傷之作用的方法。換言之，該方法係藉由在眼科用組成物中，使(a)GGA、及(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)共存，而減低(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)所具有的結膜充血及/或角膜損傷之副作用的方法。

從使(a)GGA、及(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)共存時開始，即抑制或減低(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)的上述副作用，較佳只要共存1日以上、3日以上、或1週以上即可。而且，共存係在約1至80℃施行，其中，在約1至70℃更佳，尤其在1至30℃之溫度下施行即可。同時，共存可在遮光下施行，亦可在非遮光下施行，惟以在遮光下施行較佳。

同時，本發明包含：藉由在眼科用組成物中，使(a)GGA、及(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)共存，而抑制眼科用組成物白濁的方法。

含GGA之眼科用組成物之白濁，特別，容易在眼科用組成物中之GGA濃度高時發生。依本發明之方法，在GGA之濃度為0.01重量%以上，又特別在0.03重量%以上，又特別在0.05重量%以上，又特別在0.08重量%以上，又特別在0.1重量%以上時亦可抑制白濁。而且，通常，在GGA之濃度為10重量%以下抑制白濁。

同時，共存，亦即於含GGA的眼科用組成物中之(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)之調配、或者於含(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)的眼科用組成物中之GGA之調配，在約1至80℃施行，其中，在約1至70℃之溫度下施行即可。並且，本發明之方法，在低溫下亦抑制眼科用組成物之白濁。「低溫」可為例如：10℃以下，特別以6℃以下更佳，尤其4℃以下又更佳。同時，「低溫」之下限值，只要為組成物不凍結之溫度即可，例如-10℃以上，特別以-5℃以上較佳，尤其0℃以上更佳。

同時，共存可在遮光下施行，亦可在非遮光下施行，而以在遮光下施行較佳。

本發明包含：藉由在眼科用組成物中，使(a)GGA、及(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)共存，而抑制GGA吸附在容器(特別，為眼科用容器)上的方法。該方法，換言之，係藉由在眼科用組成物中，使(a)GGA、及(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)共存，而抑制GGA吸附在眼科用容器之性質的方法。

容器(特別，為眼科用容器)之種類，係如本發明之眼科用製劑中之說明。

由使(a)GGA、及(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)共存時開始，即抑制GGA吸附在容器，較佳只要共存1日以上、3日以上、或1週以上即可。而且，共存係在約1至80℃下施行，其中，在約1至70℃更佳，尤其在約1至30℃之溫度下施行即可。同時，共存可在遮光下施行，亦可在非遮光下施行，而以在遮光之施行較佳。

本發明包含：藉由在眼科用組成物中，使(a)GGA、及(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)共存，而提高GGA對熱及/或光之安定性的方法。

由使(a)GGA、及(b)視網膜病變治療藥劑(惟，為GGA以外者)共存時開始，即提高GGA對熱及/或光之安定性，較佳只要共存1日以上、3日以上、或1週以上即可。

本發明中，對熱之安定性之提高，係藉由將眼科用組成物在40℃靜置7日時GGA殘餘率之增加來確定，具體上藉由實施例中所載之方法來確定。同時，對光之安定性之提高，係藉由將眼科用組成物在以130萬lx‧h之光照射時GGA殘餘率之增加來確定，具體上藉由實施例中所載之方法來確定。

同時，共存係在約1至80℃施行，其中，以在約1至70℃更佳，尤其在約1至30℃之溫度下施行即可。同時， 共存可在遮光下施行，亦可在非遮光下施行，而以在遮光下施行較佳。所調製之眼科用組成物，通常保存在約1至30℃之溫度下，在眼科用組成物調製中，有時放置於約1°C以上且約70℃以下或約80℃以下之溫度下。

在本發明之各方法中，調製中之眼科用組成物係相當於眼科用組成物。亦即，在本發明之各方法中，由製成眼科用組成物的組成物中共同存在(a)GGA及(b)成分時開始即相當於「共存」。

本發明之各方法中，含(a)GGA及(b)成分之眼科用組成物或調製中之眼科用組成物，不論已裝入在容器(特別，為眼科用容器)與否，只要眼科用組成物或調製中之眼科用組成物中含(a)GGA及(b)成分，即相當於「(a)GGA與(b)成分共存」。

(實施例)

以下，例舉實施例更詳細說明本發明，惟本發明並不限定於此等實施例。再者，以下之實施例中，有時以w/v%表示成分之含量，考慮到此等各試樣之組成時，以w/v%表示之成分含量係與以重量%表示之成分含量實質上為相同之值。

再者，在以下之試驗中所使用之容器係厚度約0.5至1.5mm者。

(1)香葉基香葉基丙酮之調製

取得市售之替普瑞酮(全反式異構物：5Z單順式異構 物=重量比3：2)(和光純藥公司)，再以矽膠層析精製全反式異構物。

具體之條件，係將矽膠(PSQ60B富士Silysia化學公司製造)填充於玻璃製管，再以移動相(正己烷：乙酸乙酯=9：1)進行分離精製。分離之後，濃縮及減壓乾燥各分畫(fraction)，並分別以GC及¹H-NMR(溶劑：氘代氯仿，內標準品：四甲基矽烷)確定全反式異構物之精製度及構造(生產率約20%)。

同時，以上述相同之方法，從市售之替普瑞酮精製5Z單順式異構物。

<GC測定條件>

管柱：DB-1(J & W scientific公司，0.53mm×30m，膜厚1.5μm)

管柱溫度：200℃→5℃/min→300℃(10分鐘)

氣化槽溫度：280℃

檢測器溫度：280℃

載體氣體：氦氣

氫氣氣壓：60kPa

空氣氣壓：50kPa

補充氣體氣壓：75kPa(氮氣氣體)

全流量：41mL/min

管柱流量：6.52mL/min

線性速度：58.3cm/sec

分流比：5：1

注入量：注入1μL之0.1g/100mL(乙醇溶液)試樣

將市售之替普瑞酮、及如上述方式精製之全反式異構物以任意之比例混合，而調製成全反式異構物：5Z單順式異構物(重量比)=8：2之GGA。同時，與如上述方式精製之5Z單順式異構物混合，而調製成全反式異構物：5Z單順式異構物(重量比)=2：8之GGA。由於無法確保混合之安定性，因此係在使用時調製。

(2)避免低氧/低葡萄糖誘導性之類缺血細胞死亡之視網膜神經細胞的保護效果之評量

青光眼中之視野損傷之進行，係與視神經附近之血流不足引起之視神經節細胞(RGC)死亡相關(日藥理誌(Folia Pharmacol.Jpn.)128,255-258(2006))。使用PC12，PC12係由大鼠腎上腺髓質嗜鉻細胞腫瘤所建構之代表性神經細胞株而且係使用作為RGC機能評量的模式細胞(J Neurosci Res.2000 May 15；60(4)：495-503.)，試驗避免低氧/低葡萄糖誘導性之的類缺血細胞死亡之GGA之細胞保護效果。

(評量方法)

如以下方式調製試驗物質。亦即，試驗物質係以重量比10：0、8：2、6：4及0：10而含有全反式異構物與5Z單順式異構物的4種GGA。稱取100mg之各GGA、0.25mg 之抗氧化物質的乙酸DL-α-生育醇酯(和光純藥工業公司)，溶解於789mg之100%乙醇，將除了不含GGA以外其餘以同樣方式調製者作為基劑。溶解於789mg之100%乙醇中的10：0、8：2及6：4之GGA，係於添加有10%(v/v)馬血清(DS Pharma Biomedical公司)、5%(v/v)胎牛血清(第一化學藥品公司)之高葡萄糖濃度(4.5g/L)的Dulbecco修改Eagle基礎培養基(DMEM)，以使全反式異構物實質上含30μM之方式調整之濃度稀釋，並且只含5Z單順式異構物的0：10之GGA係以成為30μM之方式稀釋。基劑，亦以與調製全反式異構物與5Z單順式異構物之重量比為6：4之GGA時相同之稀釋倍率稀釋。

在塗布有膠原蛋白Ⅳ之96孔微量盤(IWAKI公司)中，將PC12(由DS Pharma Biomedical公司取得)，以每1孔成為2.0×10⁴cells之方式各100μL來接種細胞，於上述DMEM中在37℃、5%CO₂之條件下培養48小時。

經過培養48小時後，去除細胞培養上清液，並以預先調製之含GGA之DMEM交換，再於37℃、5%CO₂之條件下培養2小時。經過培養2小時之後，以添加有2%馬血清、1%胎牛血清之低葡萄糖濃度(1.0g/L)的DMEM交換，並於37℃、5%CO₂、低氧濃度之條件下使用Anaero Pack 5%(三菱氣體化學公司)變更為0%O₂，並培養8小時。同時將使用添加有2%(v/v)馬血清、1%(v/v)胎牛血清之高葡萄糖濃度(4.5g/L)的DMEM，並於37℃、5%CO₂、通常之氧濃度下培養8小時者作為未處理組。

(試驗結果)

在經過8小時培養之後，對各孔各添加100μL將活細胞檢測藥劑Cell Titer-Glo(Promega公司)與PBS等量混合者，以Luminometer(GloMax；Promega公司製造)測定與活細胞內ATP反應所生成之發光量。自過氧化氫所致之氧化壓力經由GGA保護細胞的效果，係依據實測之發光量，以以下之式計算細胞生存率且予以評量。

細胞生存率(%)=〔(基劑或GGA處理組之發光量)/(未處理組之發光量)〕×100

其結果如第1圖所示。結果顯示所有GGA處理組之重量比中，其細胞生存率均顯著較基劑處理組還要高(n=10，*P<0.05，**P<0.01，依據Tukey-Kramer檢定)。

(3)使用源自大鼠之視網膜神經節細胞(RGC)培養細胞系之軸突伸長之誘導效果的評量

青光眼中之視野損傷之進行，係與視神經附近之血流不足引起之視神經節細胞(RGC)死亡相關(日藥理誌(Folia Pharmacol.Jpn.)128,255-258(2006))。因此，以作為青光眼等視網膜病變研究工具之一而廣為使用的源自大鼠之視網膜神經培養細胞系(Current protocols in Neuroscience 3.22.1-3.22.10,October 2010)，試驗GGA之軸突伸長之誘導效果。

(評量方法)

以頸椎脫臼使4日齡之Wistar大鼠(日本SLC股份有限公司)安樂死且摘取眼球。將該摘取的眼球於70%乙醇浸漬10秒之後，再移至含100U/mL青黴素及100μg/mL鏈微素的Hank平衡鹽溶液中，於立體顯微鏡下使用手術用剪刀及鑷子，移除角膜、虹膜、晶狀體及玻璃體並摘取視網膜組織。將該摘取的視網膜組織，移入裝有5mL之含有100U/mL青黴素、100μg/mL鏈微素、神經細胞培養用添加物(B27^TM-Supplement，Invitrogen公司製造)、1μM之L-半胱胺酸(協和發酵生技公司)及15U/mL木瓜蛋白酶(Sigma-Aldrich公司)之神經細胞培養用基礎培養基(Neurobasal，Invitrogen公司製造)之離心管中，並於37℃下培養30分鐘。經過30分鐘之後，去除上清液，以含100U/mL青黴素、100μg/mL鏈微素、B27^TM-Supplement之Neurobasal清洗2次。清洗後，加入2mL之Neurobasal，並以經過乾熱滅菌完成之移液吸管(Pasteur pipette)(Hilgenberg公司)操作吸取使組織成小細胞塊，之後移入預先準備之50mL的Neurobasal中。以900×g離心5分鐘並去除上清液後，再次懸浮於6mL之Neurobasal中，調製成細胞懸浮液。使該細胞懸浮液通過40μm網目之尼龍細胞過濾器(日本BD公司)，去除凝集之細胞塊後，將細胞接種於塗布有聚-D-離胺酸/層連結蛋白(laminin)的6孔微量盤(日本BD公司)中，並於37℃、5%CO₂之條件 下培養。

試驗物質，為5Z單順式異構物、及以重量比2：8含全反式異構物與5Z單順式異構物的混合物之2種GGA。稱取100mg之各GGA、0.25mg之抗氧化物質的乙酸DL-α-生育醇酯(和光純藥工業公司)，溶解於789mg之100%乙醇，並將除了不含GGA以外以同樣方式調製者作為基劑。將溶解於789mg之100%乙醇之5Z單順式異構物：全反式異構物之重量比為0：10的GGA(5Z單順式異構物)、2：8的GGA混合物，調整為實質上含3μM之5Z單順式異構物，基劑係以成為與調製6：4之GGA時相同之稀釋倍率之方式，於接種細胞後之2小時後添加於細胞培養上清液中並於37℃、5%CO₂之條件下培養48小時。

(結果)

在經過培養48小時後，除去細胞培養上清液，以4%聚甲醛/磷酸緩衝液(和光純藥工業公司)及100%甲醇(和光純藥工業公司)，在室溫下固定細胞30分鐘。以磷酸緩衝液(PBS，Kohjin Bio公司製造)清洗細胞之後，以含2%(w/v)牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich公司)、0.05%(v/v)Tween 20(Sigma-Aldrich公司)之PBS中，在室溫下封閉(blocking)30分鐘。30分鐘後，以PBS調製β Ⅲ微管蛋白抗體(anti-β Ⅲ tubulin)(Promega公司)之1000倍稀釋液，於各孔中添加各1mL之後，於室溫下培養2小時。經過2小時之後，去除抗體稀釋液，並以PBS清洗3次後， 以PBS調製Alexa Fluor 488 Goat Anti-mouse抗體(Invitrogen公司)之1000倍稀釋液，於各孔中添加各1mL之後，於室溫下培養1小時。經過1小時之後，去除抗體稀釋液，並以PBS清洗3次後，於各孔中添加各3mL之PBS，並以影像細胞計(In Cell Analyzer 1000，GE Health Care Bioscience公司製造)觀察各孔之任意4點(激發光波長475nm，螢光波長535nm)，計算經螢光染色之RGC的軸突長度(μm)之平均值。

其結果如第2圖所示。結果顯示全反式異構物與5Z單順式異構物之重量比為0：10、及2：8的各GGA處理組之軸突誘導作用較基劑處理組還要強。

(4)抑制充血之評量 拉坦前列腺素與GGA之併用

針對兔子(日本白色種)6隻，只在單眼以30μL含GGA點眼劑(組成如表1所示)點眼。GGA方面，係使用含全反式異構物與5Z單順式異構物之重量比為10：0者。同時，將含0.005w/v%拉坦前列腺素之點眼劑(製品名：Xalatan點眼液0.005%，Pfizer股份有限公司)各以30μL在兩眼點眼。點眼4小時後，翻轉兔子上眼瞼之結膜，將30秒內所觀察的充血程度，依照表2之基準數值化。由於點眼及充血評量係由不同之試驗者擔任，因此係盲檢條件下之試驗。

其結果如第3圖所示。結果藉由將GGA併用在前列腺素系藥劑之拉坦前列腺素中，明顯地抑制拉坦前列腺素的副作用之結膜充血。

鹽酸法舒地爾與GGA之併用

針對兔子(日本白色種)6隻，只在單眼以30μL含GGA點眼劑點眼。GGA方面，係使用含全反式異構物與5Z單順式異構物之重量比為10：0者。在經過2小時之後，將使鹽酸法舒地爾(和光純藥工業公司)溶解於PBS而成之0.02w/v%液，各以30μL在兔子兩眼點眼。點眼4小時後，翻轉兔子上眼瞼之結膜，將30秒內所觀察的充血程度，依照上述表1之基準數值化。由於點眼及充血評量係由不同之試驗者擔任，因此係盲檢條件下之試驗。

其結果如第4圖所示。結果藉由將GGA併用在ROCK抑制劑之鹽酸法舒地爾中，明顯地抑制鹽酸法舒地爾的副作用之結膜充血。

(5)抑制細胞毒性之評量 試驗方法

GGA方面，係使用含全反式異構物與5Z單順式異構物之重量比為10：0之GGA。稱取100mg之GGA、0.25mg之抗氧化物質的α-生育醇(和光純藥工業公司)，溶解於789mg之100%乙醇。將該溶解於乙醇之GGA，以最終濃度成為300μM之方式使用Dulbecco修改Eagle基礎培養基 /Ham F-12等比例混合之液體培養基(DMEM/F-12，Invitrogen公司製造)稀釋並溶解於該液體培養基中。將除了不含GGA以外其餘以相同方式所調製者作為基劑。

將人類角膜上皮細胞(HCET)在96孔微量盤(Corning公司)中，以每1孔成為3.0×10⁴cells之方式接種細胞，於添加有0.5% DMSO(和光純藥工業公司)、10ng/mL上皮細胞生長營養因子(R & D公司)、5μg/mL胰島素(Invitrogen公司)、及5%(v/v)胎牛血清(第一化學藥品公司)之Dulbecco修改Eagle基礎培養基/Ham F-12等比例混合之液體培養基(DMEM/F-12，Invitrogen公司製造)中，在37℃、5%CO₂之條件下施行培養。

經過培養24小時之後，以使培養上清液中之最終濃度成為1%之方式稀釋並添加含順丁烯二酸噻嗎心安0.5w/v%之點眼劑(製品名：滴目露(Timoptol)點眼液0.5%(參天製藥公司))、或含康舒目鹽酸鹽1w/v%之點眼劑(製品名：舒露瞳(Trusopt)點眼液1%，MSD公司)。同時，以使培養上清液中之最終濃度成為3至30μM之方式，添加上述GGA溶液或基劑，並再培養。

經過培養48小時之後，去除細胞培養上清液，各添加200μL之PBS，並隨即去除PBS。將活細胞檢測藥劑Cell Titer-Glo(Promega公司)與PBS等量混合者，對各孔各添加100μL，以Luminometer(GloMax；Promega公司製造)測定與活細胞內ATP反應所生成之發光量。自青光眼點眼劑所致之細胞毒性經由GGA的保護效果，係依據實測之發 光量，依照以下之式計算之細胞生存率評量。

細胞生存率(%)=〔(基劑或GGA處理組之發光量)/(未處理組之發光量)〕×100

結果

其結果如第5圖所示。β阻斷藥劑之順丁烯二酸噻嗎心安、或碳酸酐酶抑制劑之康舒目鹽酸鹽，使人類角膜上皮細胞的細胞生存率降低，因此具有細胞毒性。藉由在順丁烯二酸噻嗎心安、或康舒目鹽酸鹽中併用GGA，明顯地抑制順丁烯二酸噻嗎心安、及康舒目鹽酸鹽之細胞毒性。由於已知角膜上皮損傷係與眼睛刺激相關，因此推測GGA亦抑制以β阻斷藥劑及碳酸酐酶抑制劑點眼時對眼睛之刺激。

(6)抑制組成物白濁之評量

在加溫到65℃之界面活性劑(聚山梨醇酯80及POE蓖麻油)中，加入替普瑞酮(和光純藥公司)、替普瑞酮及拉坦前列腺素、或替普瑞酮及噻嗎心安順丁烯二酸鹽，於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，然後加入65℃之水，混合攪拌成均勻之溶液。將該溶液使用孔徑0.2μm的過濾膜(Thermo Fisher Scientific公司製造之Bottle Top Filter)過濾，調製成含表3所示之組成之澄清點眼劑。

將該等點眼劑，以玻璃製定量吸管(measuring pipette)分注各0.2mL於96well微量盤(平底，聚苯乙烯 製造)中，並使用微盤分析儀(Molecular Devices公司製造之Versa Max)，測定660nm(裝置內溫度20至25℃)下之吸光度。參考JIS K0101(工業用水試驗方法 透光濁度測定)，將各試樣之660nm下之吸光度作為白濁之指標(濁度)。

結果藉由將GGA與前列腺素系藥劑、或β阻斷藥劑併用，含GGA組成物之濁度降低、抑制白濁。

(7)抑制GGA吸附在容器之評量

如下操作，調製分別含替普瑞酮(和光純藥公司)、替普瑞酮及拉坦前列腺素、替普瑞酮及噻嗎心安順丁烯二酸鹽、以及替普瑞酮及鹽酸法舒地爾之點眼劑。各點眼劑之組成如表4、表5所示。

具體上，在加溫到65℃之界面活性劑(聚山梨醇酯80及POE蓖麻油)中，加入替普瑞酮、替普瑞酮及拉坦前列腺素、替普瑞酮及噻嗎心安順丁烯二酸鹽、或替普瑞酮及鹽酸法舒地爾，於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，然後加入65℃之水之後，混合攪拌各緩衝液成為均勻之溶液，並以鹽酸或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將該溶液通過孔徑0.2μm的過濾膜(Thermo Fisher Scientific公司製造之Bottle Top Filter)過濾，製成澄清無菌點眼劑。

再者，各操作中，係預先以後述之HPLC確定並無GGA吸附在器具等而造成含量降低之情形之後，調製無菌點眼劑。

各點眼劑以玻璃製全節吸管(whole pipette)各以5mL分注於15mL容量之塑膠製容器，並密封。容器之材質及容量，於後述之表6中說明。使該等在試驗管架中成直立靜置狀態，在40℃、75%RH下8小時，實施安定性試驗。以前述之HPLC條件，定量製造後當時及靜置8小時後之各點眼劑中之替普瑞酮(g/100mL)，計算GGA殘餘率(%)。

製劑中之GGA之濃度，係如以下測定。

GGA濃度之確定方法

以日本藥局方「替普瑞酮標準品(全反式異構物：5Z單順式異構物=重量比約6：4，一般財團法人醫藥品醫療機器法規科學財團製造)」、或替普瑞酮(和光純藥公司)作為標準品，依照日本藥食審查發第0412007號「替普瑞 酮100mg/g細粒」中所載之溶出試驗的測定條件，在以下之HPLC測定條件下，由5Z單順式異構物之面積值(Ac)、及全反式異構物之面積值(At)，測定各點眼劑中所含之GGA之濃度。再者，替普瑞酮(全反式異構物：5Z單順式異構物=重量比3：2)係以全反式異構物及5Z單順式異構物之總量作為GGA之含量而計算。

<HPLC測定條件>

檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長：210nm)

管柱：YMC-Pack ODS-A(內徑4.6mm，長度15cm，粒徑3μm)

管柱溫度：30℃

移動相：90%乙腈溶液

流量：1.2至1.3mL/min(以5Z單順式異構物、全反式異構物之順序溶出)

注入量：注入5μL之0.05g/100mL之試樣

含GGA之眼科用組成物中，藉由調配前列腺素系藥劑之拉坦前列腺素、交感神經β阻斷藥劑之噻嗎心安順丁烯二酸鹽、或ROCK抑制劑之鹽酸法舒地爾，明顯提高GGA之殘餘率。

由於裝有點眼劑之聚苯乙烯容器與聚丙烯容器之間 係有GGA含有率之差異，可知藉由拉坦前列腺素、噻嗎心安順丁烯二酸鹽、或鹽酸法舒地爾之調配，抑制GGA吸附在容器壁上。

本實驗中所使用之容器，由表6加以說明。

(8)GGA的熱安定性之評量

分別含替普瑞酮、拉坦前列腺素、噻嗎心安順丁烯二酸鹽、及鹽酸法舒地爾之點眼劑，係如下調製。各點眼劑之組成如表7所示。

具體上，在加溫到65℃之界面活性劑(聚山梨醇酯80及POE蓖麻油)中，加入替普瑞酮、或者拉坦前列腺素、噻嗎心安順丁烯二酸鹽、或鹽酸法舒地爾，於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，然後加入65℃之水之後，將各緩衝液混合並攪拌成均勻之溶液，以鹽酸或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將該溶液使用孔徑0.2μm的過濾膜(Thermo Fisher Scientific公司製造之Bottle Top Filter)過濾，調製成澄清之無菌點眼劑。再者，各操作中，預先以「(7)抑制GGA吸附容器之評量」項目中記載條件之HPLC確定並無替普瑞酮吸附在器具等而造成含量降低之情形之後，調 製無菌點眼劑。

無菌填充於10mL容量之透明玻璃製容器(日電理化玻璃公司製造)。將該等點眼劑，於40℃、75%RH下經過7日，以容器直立狀態實施安定性試驗。以上述條件之HPLC條件，定量製造後當時及靜置7日後之點眼劑中之替普瑞酮含量(g/100mL)，計算各殘餘率(%)。

含GGA之眼科用組成物中，藉由調配前列腺素系藥劑之拉坦前列腺素、交感神經β阻斷藥劑之噻嗎心安順丁烯二酸鹽、或ROCK抑制劑之鹽酸法舒地爾，明顯提高GGA之殘餘率。因此可知，藉由拉坦前列腺素、噻嗎心安順丁烯二酸鹽、及鹽酸法舒地爾之調配，提高GGA對熱之安定性。

(9)GGA之光安定性之評量

如下操作，調製分別含替普瑞酮、拉坦前列腺素、噻嗎心安順丁烯二酸鹽、及鹽酸法舒地爾之點眼劑。各點眼劑之組成如表8所示。

具體上，在加溫到65℃之界面活性劑(聚山梨醇酯80及POE蓖麻油)中，加入替普瑞酮、或者噻嗎心安順丁烯二酸鹽、或鹽酸法舒地爾，於65℃之熱水浴中攪拌2分鐘使其溶解，然後加入65℃之水之後，將各緩衝液混合攪拌成均勻之溶液，以鹽酸或氫氧化鈉調整pH及滲透壓。將該溶液使用孔徑0.2μm的過濾膜(Thermo Fisher Scientific日本公司製造之Bottle Top Filter)過濾，調製成澄清之無菌點眼劑。再者，各操作中，預先以後述之HPLC確定並無GGA吸附在器具等而造成含量降低之情形之後，調製無菌點眼劑。

該調製之點眼劑係以8mL無菌填充於聚對苯二甲酸乙二酯製容器(Rohto製藥公司，Rohto Dry Aid EX用容器；容量約8mL)。對各點眼劑以以下之條件照射光，定量製造後當時及照射後之試樣中之替普瑞酮含量，計算 各殘餘率(%)。

照射裝置：LTL-200A-15WCD(長野科學器材公司製造)

光源：D-65燈管

總照射量：130萬lx‧h(4000lx×325小時)

溫濕度：25℃、60%RH

光照射方向：以容器在機器轉盤上直立之狀態由上方照射

含GGA之眼科用組成物中，藉由調配前列腺素系藥劑之拉坦前列腺素、交感神經β阻斷藥劑之噻嗎心安順丁烯二酸鹽、或ROCK抑制劑之鹽酸法舒地爾，明顯提高GGA之殘餘率。因此可知，藉由拉坦前列腺素、噻嗎心安順丁烯二酸鹽、及鹽酸法舒地爾之調配，可提高GGA對光之安定性。

(產業上之可利用性)

本發明之眼科用製劑，視網膜病變之預防、改善、或治療效果優異，同時抑制GGA以外之視網膜病變治療藥劑的副作用之結膜充血及/或角膜損傷，因此為經過長期使用亦可安全使用之製劑。

同時，本發明之眼科用製劑，係具備澄清性優異、抑制GGA吸附在容器、同時亦使GGA對光之安定性優異等在眼科用製劑方面有利之特性，因此非常有用。

本案圖式皆為實驗數據，不足以代表本案。

Claims (19)

1. 一種眼科用製劑，其係含(a)香葉基香葉基丙酮、及(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)。
2. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其中，視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)，為選自：前列腺素系藥劑、交感神經阻斷藥劑、交感神經刺激藥劑、副交感神經刺激藥劑、碳酸酐酶抑制藥劑、ROCK抑制藥劑、鈣拮抗藥劑、EP2促進劑、腺嘌呤核苷A2a受體催動劑、VEGF適體、及VEGF抑制藥劑所成之群組的1種以上。
3. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其係視網膜病變之預防、改善、或治療用者。
4. 如申請專利範圍第3項所述之眼科用製劑，其中，視網膜病變係選自：青光眼、視網膜色素變性、老年性黃斑部病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜剝離、糖尿病性黃斑部病變、高血壓性視網膜病變、視網膜血管閉塞、視網膜動脈硬化、視網膜裂孔、視網膜裂洞、黃斑裂洞、眼底出血、後部玻璃體剝離、色素性靜脈旁視網膜脈絡膜萎縮、回旋狀脈絡膜視網膜萎縮、無脈絡膜畸形、晶體狀視網膜症、白點狀視網膜炎、視錐細胞營養不良、中心性暈輪狀脈絡膜萎縮、多英蜂窩狀視網膜營養不良、卵黃狀黃斑營養不良、黃斑部囊樣水腫性病變、隱匿性黃斑營養不良、斯特格氏症、 視網膜分裂症、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、脊髓小腦萎縮症第7型、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、重型小錐細胞症候群、視網膜血管樣紋、體染色體顯性遺傳視神經萎縮、體染色體顯性遺傳脈絡膜玻璃膜疣、急性帶狀隱藏性視網膜外層病變、腫瘤引發視網膜病變、光損傷、及缺血性視網膜病變所成之群組之1種以上的病變。
5. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其係點眼劑、眼內注射劑、眼軟膏、洗眼劑、隱形眼鏡裝配液、隱形眼鏡用液、移植用角膜摘取眼組織保存劑、手術時輸注液、緩釋性眼內植入劑、或緩釋性隱形眼鏡製劑。
6. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其係水性組成物或油性組成物。
7. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其係液體狀、流動狀、膠體狀、或半固體狀。
8. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其中，視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)使結膜充血之性質、及/或對角膜造成損傷之性質係受到抑制。
9. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其中，香葉基香葉基丙酮對容器的吸附係受到抑制。
10. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其白濁係受到抑制。
11. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，香葉基香葉基丙酮對熱及/或光之安定性係經提高。
12. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其中，相對於製劑全量，含有0.00001至90重量%之香葉基香葉基丙酮。
13. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其中，相對於製劑全量，含有0.00001至90重量%之視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)。
14. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其中，相對於香葉基香葉基丙酮1重量份，含有0.0001至100000重量份之視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)。
15. 如申請專利範圍第1項所述之眼科用製劑，其係香葉基香葉基丙酮、及與視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)被包含在同個組成物之複合藥劑，或者香葉基香葉基丙酮被包含在個別的組成物之併用製劑。
16. 一種對眼科組成物賦予抑制結膜充血及/或角膜損傷之作用的方法，其係藉由於眼科用組成物中，使(a)香葉基香葉基丙酮與(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)共存，而賦予該眼科用組成物抑制(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)所致之結膜充血及/或角膜損傷之作用。
17. 一種抑制眼科用組成物之白濁之方法，其係藉由於眼科用組成物中，使(a)香葉基香葉基丙酮與(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)共存，而抑制眼科用組成物之白濁。
18. 一種抑制香葉基香葉基丙酮吸附在容器之方法，其係藉由於眼科用組成物中，使(a)香葉基香葉基丙酮與(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)共存，而抑制香葉基香葉基丙酮吸附在容器。
19. 一種提高香葉基香葉基丙酮對熱及/或光之安定性之方法，其係藉由於眼科用組成物中，使(a)香葉基香葉基丙酮與(b)視網膜病變治療藥劑(但，係香葉基香葉基丙酮以外者)共存，而提高香葉基香葉基丙酮對熱及/或光之安定性。