MX2013013014A - Metodo para el tratamiento de tumores solidos avanzados. - Google Patents
Metodo para el tratamiento de tumores solidos avanzados.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo en combinación con Cisplatino o Carboplatino o una sal de los mismos o un hidrato de los mismos para tratar pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos.
Description
MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES SÓLIDOS AVANZADOS
La presente invención se refiere al uso de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo en combinación con Cisplatino o Carboplatino o una sal de los mismos o un hidrato de los mismos para tratar pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La mayoría de los tumores sólidos avanzados y/o metastásicos son incurables a pesar de la disponibilidad de una variedad de modalidades de tratamiento establecidas como ser cirugía, fármacos citotóxicos, terapia de radiación, y las combinaciones de éstos. Las respuestas objetivas en pacientes con enfermedad avanzada, si bien se los ve frecuentemente usando estos tratamientos, a menudo son seguidas del avance del tumor y la muerte. Por lo tanto la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas se ha convertido en una urgente prioridad.
La eficacia de los agentes quimioterapéuticos puede mejorarse al combinar fármacos contra el cáncer con diferentes modos de acción como así también al mejorar el programa de dosificación. Incluso si el concepto de terapias combinadas y programas de dosificación mejorados ya ha sido sugerido, existe la necesidad de nuevos y eficientes conceptos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades cancerosas, que muestren las ventajas sobre las terapias estándares.
Volasertib es un inhibidor muy potente y selectivo de la serina-treonina quinasa 1 tipo Polo (Plk1), un regulador clave del avalice del ciclo celular. Volasertib es un derivado de dihidropteridinona con propiedades
farmacocinéticas (PK) distintivas. El problema que subyace esta invención era desarrollar programas de dosificación mejorados para la terapia combinada de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos.
Volasertib (I) es conocido como el compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-l-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]am¡no]-3-metoxi-benzamida,
Este compuesto se divulga en el documento WO 04/076454. Más aún, sus formas de sal triclorhidrato y sus hidratos se conocen a partir del documento WO 07/090844. Tienen propiedades que hacen a esas formas especialmente adecuadas para uso farmacéutico. Las solicitudes de patentes antes mencionadas además divulgan el uso de este compuesto o su sal monoetanosulfonato para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas especialmente al tratamiento de enfermedades caracterizadas por la excesiva o anormal proliferación celular.
El Cisplatino (cis-diaminodicloroplatino(ll) (CDDP) (nombres comerciales Platinol y Platinol-AQ) es un fármaco quimioterapéutico. Se utiliza para tratar diversos tipos de cánceres, el mismo reacciona in vivo, uniéndose al ADN y causando su reticulado, lo cual en última instancia desencadena la apoptosis.
El Carboplatino (cis-diamino(1 ,1-ciclobutandicarboxilato)platino (II) (nombres comerciales Paraplatin y Paraplatin-AQ) es un fármaco
quimioterapéutico utilizado contra diferentes formas de tumores. El Carboplatino interactúa con el ADN, con un mecanismo similar al de los agentes alquilantes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En ensayos clínicos con pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos incluyendo NSCLC (cáncer de pulmón no microcítico), sarcoma, cáncer colorrectal y melanoma, se ha encontrado que dosis altas de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo pueden administrarse en combinación con dosis altas de Cisplatino o Carboplatino que tienen un perfil de efectos secundarios (mielosupresion) que se superpone al de Volasertib sin potenciación de estos efectos secundarios.
Por lo tanto, un primer objetivo de la presente invención se refiere a un método para tratar pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 300 a 500 mg, preferiblemente 300 o 350 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 9, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y
b) la administración de 50 a 100 mg/m2 de superficie corporal (BSA), preferiblemente de 75 a 100 mg/m2 BSA de Cisplatino en un día dentro del mismo ciclo de tratamiento,
a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos (programa de dosificación I).
Otro objetivo de la invención se refiere a un método de tratamiento de pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 300 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y
b) la administración de 100 mg/m2 BSA de Cisplatino en un día en el mismo ciclo de tratamiento
a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos (programa de dosificación II).
Otro objetivo de la invención se refiere a un método para tratar pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 300 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día dentro de un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y
b) la administración de 75 mg/m2 BSA de Cisplatino en un día en el mismo ciclo de tratamiento
a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos (programa de dosificación III).
Otro objetivo de la invención se refiere a un método para tratar pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 350 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,
29, 30 o 31 días y
b) la administración de 100 mg/m2 BSA de Cisplatino en un día en el mismo ciclo de tratamiento
a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos (programa de dosificación IV).
Otro objetivo de la invención se refiere a un método para tratar pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 350 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18 , 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y
b) la administración de 75 mg/m2 BSA de Cisplatino en un día en el mismo ciclo de tratamiento
a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos (programa de dosificación V).
Otro objetivo de la invención se refiere a un método para tratar pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 300 a 500 mg, preferiblemente 300 o
350 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y
b) la administración de Carboplatino en un AUC objetivo de dosis (área bajo la curva de concentración en función del tiempo) = 4 mg · min/ml
a un AUC = 6 mg · min/ml en un día en el mismo ciclo de tratamiento
a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos (programa de dosificación VI).
Otro objetivo de la invención se refiere a un método para tratar pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 300 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y
b) la administración de Carboplatino a un AUC objetivo de dosis = 6 mg · min/ml en un día en el mismo ciclo de tratamiento
a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos (programa de dosificación VII).
Otro objetivo de la invención se refiere a un método de tratamiento de pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 300 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y
b) la administración de Carboplatino a un AUC objetivo de dosis = 5 mg · min/ml en un día dentro del mismo ciclo de tratamiento
a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos (programa de dosificación VIII).
Otro objetivo de la invención se refiere a un método para tratar pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 350 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y
b) la administración de Carboplatino a un AUC objetivo de dosis = 6 mg · min/ml en un día en el mismo ciclo de tratamiento
a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos (programa de dosificación IX).
Otro objetivo de la invención se refiere a un método de tratamiento de pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por
a) la administración de 350 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y
b) la administración de Carboplatino a una dosis objetivo AUC = 5 mg · min/ml en un día dentro del mismo ciclo de tratamiento
a un paciente que sufre de tumores sólidos avánzados y/o metastásicos (programa de dosificación X).
Para todos los programas de dosificación anteriormente propuestos, los ciclos de tratamiento preferidos son de 14, 21 o 28 días por ciclo de tratamiento, más preferiblemente es un ciclo de tratamiento de 21 días. Volasertib
y Cisplatino o Volasertib y Carboplatino pueden administrarse en el mismo día o en días diferentes durante el ciclo de tratamiento. Preferiblemente, los compuestos se administran en el mismo día. Preferiblemente, los compuestos se administran al mismo tiempo o consecutivamente con una pausa corta (aproximadamente 30 min) entre las administraciones. Por ejemplo, como primer medicamento se administra Cisplatino o Carboplatino y después de una pausa de 30 minutos entre el final de la administración de Cisplatino o Carboplatino se administra Volasertib.
El determinante principal del aclaramiento de Carboplatino es la tasa de filtración glomerular (GFR). La GFR es un parámetro de la función renal y suele disminuir en pacientes de edad avanzada. Deben usarse fórmulas de dosificación que incorporan estimaciones de la GFR para proporcionar AUC plasmáticas de Carboplatino predecibles, especialmente en pacientes de edad avanzada, para reducir al mínimo el riesgo de toxicidad.
La dosificación de Carboplatino mediante el AUC objetivo se describe en la etiqueta actual del fármaco. Una fórmula sencilla para calcular la dosificación, con base en la tasa de filtración glomerular de los pacientes (GFR en ml/min) y el área bajo la curva de concentración versus tiempo objetivo de inyección de Carboplatino (AUC en mg/ml · min) ha sido propuesta por Calvert basada en la fórmula de Calvert, las dosis de Carboplatino pueden calcularse como:
Dosis total de Carboplatino (mg) = (AUC objetivo) X (GFR + 25) [fórmula de Calvert]
Si se estima la GFR de un paciente sobre la base de mediciones de creatinina sérica mediante el método de IDMS (Espectrometría de Masas de
Dilución Isotópica), la FDA recomienda que los médicos consideren limitar la dosis de Carboplatino para la exposición deseada (AUC) a fin de evitar la toxicidad potencial debido a una sobredosis de la siguiente manera:
La dosis máxima se basa en una estimación de la GFR que es limitada a 125 ml/min en pacientes con función renal normal. No deben utilizarse valores más altos de GFR estimada.
Para un AUC objetivo = 6, la dosis máxima es de 6 x 150 = 900 mg.
Para un AUC objetivo = 5, la dosis máxima es 5 x 150 = 750 mg.
Para un AUC objetivo = 4, la dosis máxima es 4 x 150 = 600 mg.
Otro objetivo de la presente invención se refiere a Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastasicos en pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizados porque Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico se administra de acuerdo con uno de los programas de dosificación I a X.
Otro objetivo de la invención se refiere a Cisplatino para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos en pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado porque el Cisplatino se administra de acuerdo con uno de los programas de dosificación I a X.
Otro objetivo de la invención se refiere a Carboplatino para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos en pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado porque el Carboplatino se administra de acuerdo con uno de los programas de
dosificación I a X.
Otro objetivo de la invención se refiere al uso de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para la producción de un medicamento para tratar tumores sólidos avanzados y/o metastásicos en pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos donde el medicamento se prepara para la administración de acuerdo con uno de los programas de dosificación I a X.
Otro objetivo de la invención se refiere al uso de Cisplatino o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos en pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos donde el medicamento se prepara para su administración de acuerdo con uno de los programas de dosificación I a X.
Otro objetivo de la invención se refiere al uso de Carboplatino o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos en pacientes que sufren de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos donde el medicamento se prepara para la administración de acuerdo con uno de los programas de dosificación I a X.
Otro objetivo de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Volasertib y una cantidad efectiva de Cisplatino junto con una instrucción para la administración de ambos principios activos a un paciente que sufre de tumores avanzados y/o metastásicos, donde de acuerdo con dicha instrucción Volasertib y/o Cisplatino deben ser administrados de acuerdo con los programas de dosificación I a X antes
mencionados.
Otro objetivo de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Volasertib y cantidad efectiva de Carboplatino junto con una instrucción para la administración de ambos principios activos a un paciente que sufre de tumores avanzados y/o metastásicos, donde de acuerdo con dicha instrucción Volasertib y/o Carboplatino deben administrarse de acuerdo con los programas de dosificación I a X antes mencionados.
Otro objetivo de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Volasertib junto con una instrucción para la administración de Volasertib y Cisplatino a un paciente que sufre de tumores avanzados y/o metastásicos, donde de acuerdo con dicha instrucción Volasertib y Cisplatino deben administrarse de acuerdo con los programas de dosificación I a X.
Otro objetivo de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Volasertib junto con una instrucción para la administración de Volasertib y Carboplatino a un paciente que sufre de tumores avanzados y/o metastásicos, donde de acuerdo con dicha instrucción Volasertib y Carboplatino deben administrarse de acuerdo con los programas de dosificación I a X antes mencionados.
Otro objetivo de la invención es un kit farmacéutico, que comprende un primer compartimiento que comprende una cantidad efectiva de Volasertib y un segundo compartimiento que comprende una cantidad efectiva de Cisplatino, junto con una instrucción para la administración de ambos principios activos a un paciente que sufre de tumores avanzados y/o metastásicos, donde de acuerdo con dicha instrucción Volasertib y Cisplatino deben administrarse de acuerdo con
uno de los programas de dosificación I a X antes mencionados.
Otro objetivo de la invención es un kit farmacéutico, que comprende un primer compartimiento que comprende una cantidad efectiva de Volasertib y un segundo compartimiento que comprende una cantidad efectiva de Carboplatino, junto con una instrucción para la administración de ambos principios activos a un paciente que sufre de tumores avanzados y/o metastásicos, donde de acuerdo con dicha instrucción Volasertib y Carboplatino deben administrarse de acuerdo con uno de los programas de dosificación I a X antes mencionados.
Este ciclo de tratamiento se puede repetir en la medida que los pacientes sean aptos para ciclos repetidos, es decir, hasta el avance de la enfermedad, o toxicidad inaceptable y en la medida que ni el paciente ni el investigador soliciten discontinuidad del tratamiento.
Si el tratamiento con platino debe ser detenido el paciente puede ser cambiado a monoterapia con Volasertib.
La instrucción para la administración puede ser en cualquier forma adecuada para los productos farmacéuticos, por ej., en la forma de un folleto agregado a la forma de dosificación dentro del envase secundario o una impresión sobre el envase primario o secundario.
Dosificaciones / Volasertib:
Para el tratamiento intravenoso Volasertib puede administrarse al paciente humano en una dosis diaria de 300 a 500 mg/aplicación, preferentemente 300 o 350 mg/aplicación. Por ejemplo, Volasertib se puede administrar en forma de una infusión intravenosa lenta durante varias horas, por ej., durante aproximadamente 1 , 2, 4, 6, 10, 12 o 24 horas, preferentemente
aproximadamente 1 o 2 horas.
Sin embargo, puede ser opcionalmente necesario desviarse de las proporciones de dosificación especificadas para Volasertib, dependiendo del peso corporal o el método de administración, la respuesta individual a la medicación, la naturaleza de la formulación utilizada y el tiempo o el intervalo durante el cual se administra. De este modo, en algunos casos, puede ser suficiente utilizar menos de la cantidad mínima especificada anteriormente, mientras que en otros casos el límite superior especificado deberá ser excedido. Cuando se administran grandes cantidades puede ser aconsejable dispersarlas durante el día en un número de dosis únicas.
Formas de dosificación y aspectos de formulación
Con respecto a cualquier aspecto de la invención para Volasertib se pueden utilizar sales o hidratos del mismo aceptables para uso farmacéutico, preferentemente las formas de sal triclorhidrato y sus hidratos como se divulga en el documento WO 07/090844. Las dosificaciones o cantidades de los activos que se proporcionan en el contexto de esta invención se refieren en cualquier caso a la base libre equivalente que es Volasertib en la forma de base libre.
El término "cantidad efectiva para uso terapéutico" significa que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que obtendrá la respuesta biológica o médica de un sistema tisular, animal o humano que es investigado por un investigador o profesional médico, da por resultado un efecto beneficioso al menos para una fracción de pacientes estadísticamente significativa, tal como una mejora de los síntomas, una cura, una reducción en la carga de la enfermedad, una reducción en la masa tumoral, extensión de vida, o mejora en la calidad de vida. Para Volasertib la cantidad terapéuticamente efectiva en el
sentido de la presente invención es entre 300 y 500 mg por día de administración. Para Cisplatino la cantidad terapéuticamente efectiva en el sentido de la presente invención es entre 50 y 100 mg/m2 BSA por día de administración. Para Carboplatino la cantidad terapéuticamente efectiva en el sentido de la presente invención es el cálculo de acuerdo con la fórmula de Calvert:
Dosis total de Carboplatino (mg) = (AUC objetivo) x (GFR + 25) [fórmula de Calvert].
El día 1 de, por ejemplo, un ciclo de tratamiento de 21 días se define como ese día en el cual se administra la primera dosis de Volasertib.
El término "tumores sólidos avanzados o metastásicos" se define como el diagnóstico histológica o citológicamente confirmado del tumor maligno sólido, que no puede extirparse quirúrgicamente y/o metastásico recidivante o refractario, no susceptible de terapia estándar o para el cual no existe una terapia de eficacia comprobada.
De acuerdo con la presente invención Volasertib, Cisplatino y Carboplatino pueden administrarse por aplicación parenteral (por ej., inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdérmica o subcutánea), preferentemente aplicación intravenosa, y puede formularse, solos o en conjunto, en formulaciones unitarias de dosificación adecuada que contiene portadores, adyuvantes y vehículos aceptables para uso farmacéutico, no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración. Las formas de dosificación y las formulaciones de ambos activos adecuados dentro de la presente invención son conocidas en la técnica. Por ejemplo, dichas formas de dosificación y las formulaciones incluyen aquéllas que se divulgan para Volasertib en el documento WO 2006/018221.
Los siguientes ejemplos son útiles para ilustrar la invención sin restringirla:
Ejemplo 1 : Ensayo clínico
Cohortes secuenciales de tres a seis pacientes (pts) recibieron una infusión única de dos horas de Volasertib (V) en combinación con Cisplatino (cis) (rama A) o Carboplatino (Ca) (rama B), en el día 1 cada 3 semanas. Cis y Ca fueron administrados por hasta seis ciclos (Cy), V se continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Resultados
Cuarenta y seis pacientes han recibido Volasertib en combinación con Cisplatino o Carboplatino. La dosis máxima tolerada de volasertib en combinación con Cisplatino o Carboplatino en pacientes con tumores sólidos avanzados y/o metastásicos, fue igual o superior a 300 mg. Los pacientes han recibido entre uno y dieciséis ciclos de tratamiento con Volasertib, con una mediana (rango) de tres (uno, seis) ciclos en combinación con Cisplatino y dos (uno, seis) ciclos en combinación con Carboplatino.
Eficacia
Se han observado cuatro respuestas parciales (PR): dos en pacientes con sarcoma de células reticulares dendríticas foliculares resistente a CHOP en la rama A (nivel de dosis [DL] A2, A4), uno en un paciente con carcinoma de cabeza y cuello fuertemente pretratado en la rama B (DL B4), y uno en un paciente con cáncer de pulmón pretratado (DL A5)
un paciente con sarcoma de células reticulares dendríticas (DL A2) alcanzó una PR, permaneciendo en tratamiento hasta la interrupción en el final del ciclo 15 debido a enfermedad progresiva (PD)
otro paciente con sarcoma de células reticulares dendríticas
(DL A4; dosis de volasertib reducida a 200 mg desde el ciclo quinto en adelante debido a neutropenia febril) presentó enfermedad estable (SD) en la primera evaluación y reducción tumoral relevante en la segunda evaluación. Este paciente logró una PR en el ciclo 4, y permanece en tratamiento en el ciclo 16
- un paciente con carcinoma de hipofaringe (DL B4; dosis de volasertib reducida a 200 mg en el ciclo 2 debido a DLT en el ciclo 1) alcanzó una PR en el ciclo 2, que fue confirmada en el ciclo 4. El paciente continúa teniendo PR en el ciclo 12
un paciente con adenocarcinoma de pulmón (DL A5) está recibiendo tratamiento en el ciclo 4 habiendo alcanzado una PR en el ciclo 2 que aún no ha sido confirmada.
Estos resultados demuestran el efecto beneficioso de la administración combinada de Volasertib y Cisplatino o Volasertib y Carboplatino de acuerdo con los programas de dosificación I a X.
Claims (8)
1. - Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos caracterizado por la administración de 300 a 500 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día durante un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días.
2. - Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos, caracterizado por un programa de dosificación (I) que comprende o consiste en a) la administración de 300 a 500 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y b) la administración de 50 a 100 mg/m2 BSA de Cisplatino en un día dentro del mismo ciclo de tratamiento, a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos.
3. - Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos, caracterizado por un programa de dosificación (I) que comprende o consiste de a) la administración de 300 á 500 mg de Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico en un día en un ciclo de tratamiento de 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días y b) la administración de Carboplatino a un AUC objetivo de dosis = 4 mg · min/ml a AUC = 6 mg * min/ml en un día dentro del mismo ciclo de tratamiento, a un paciente que sufre de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos.
4. - Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque un ciclo de tratamiento es de 14, 21 o 28 días.
5. - Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos de acuerdo con la reivindicación 2 o 4, caracterizado porque Volasertib y Cisplatino se administran en el mismo día.
6. - Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque Volasertib y Carboplatino se administran en el mismo día.
7.- Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos de acuerdo con la reivindicación 2 o 4, caracterizado porque Volasertib y Cisplatino se administran en el mismo momento.
8.- Volasertib o una sal del mismo o un hidrato del mismo aceptables para uso farmacéutico para el uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados y/o metastásicos de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque Volasertib y Carboplatino se administran en el mismo momento.
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| US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
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Family Cites Families (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8303657A (nl) | 1983-10-24 | 1985-05-17 | Pharmachemie Bv | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| DE3537761A1 (de) | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| JPH0276860A (ja) | 1987-10-05 | 1990-03-16 | Toyo Jozo Co Ltd | ６−置換アルコキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体 |
| ES2058527T3 (es) | 1988-06-16 | 1994-11-01 | Smith Kline French Lab | Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| FR2645152B1 (fr) | 1989-03-30 | 1991-05-31 | Lipha | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| US5043270A (en) | 1989-03-31 | 1991-08-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Intronic overexpression vectors |
| CA2029651C (en) | 1989-11-17 | 2000-06-06 | David D. Davey | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| US5198547A (en) | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| TW274550B (es) | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| EP1195372A1 (en) | 1994-04-18 | 2002-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity |
| GB9418499D0 (en) | 1994-09-14 | 1994-11-02 | Ciba Geigy Ag | Process for producing n-methylated organic pigments |
| CO4410190A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| DK0825979T3 (da) | 1995-05-19 | 2001-05-07 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af aromatiske nitroforbindelser |
| US5698556A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-16 | Chan; Carcy L. | Methotrexate analogs and methods of using same |
| RS49597B (sr) | 1996-09-23 | 2007-06-04 | Eli Lilly And Company, | Olanzapin dihidrat d |
| CN1312810A (zh) | 1998-08-11 | 2001-09-12 | 辉瑞产品公司 | 作为磷酸二酯酶4抑制剂的取代1,8－二氮杂萘－4(1h)－酮类化合物 |
| CZ2002846A3 (cs) | 1999-09-15 | 2003-02-12 | Warner-Lambert Company | Pteridinony, jako inhibitory kinasy |
| GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| CN1422268A (zh) | 2000-03-06 | 2003-06-04 | 沃尼尔·朗伯公司 | 5－烷基吡啶并[2,3－d]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂 |
| DE10018783A1 (de) | 2000-04-15 | 2001-10-25 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
| US20020183292A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-12-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
| DE10058119A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Pepinotan-Kit |
| US6756374B2 (en) | 2001-01-22 | 2004-06-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminothiazoles having antiproliferative activity |
| US6960589B2 (en) | 2001-03-09 | 2005-11-01 | Abbott Laboratories | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| WO2002076954A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| KR100955589B1 (ko) | 2001-09-04 | 2010-04-30 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 신규한 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US6806272B2 (en) | 2001-09-04 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| IL162506A0 (en) | 2001-12-14 | 2005-11-20 | Applied Research Systems | Ovulation induction |
| CN1649853A (zh) | 2002-05-03 | 2005-08-03 | 舍林股份公司 | 噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用 |
| FR2843114B1 (fr) | 2002-08-01 | 2004-09-10 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de monomethylation d'heterocycles azotes |
| BR0313160A (pt) | 2002-08-08 | 2005-07-12 | Smithkline Beecham Corp | Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar uma condição e um neoplasmo suscetìvel em um animal em um animal, processo para preparar um composto e uso de um composto |
| US20040127504A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-07-01 | Cowart Marlon D. | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| WO2004024728A2 (en) | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| GB2398565A (en) | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| BR0318145A (pt) | 2003-02-26 | 2006-02-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | dihidropteridinonas, processos para a sua preparação e sua aplicação como medicamento |
| CN1764474B (zh) | 2003-03-26 | 2011-02-02 | 惠氏公司 | 免疫原性组合物及方法 |
| EP1617820B1 (en) | 2003-04-14 | 2018-03-21 | Vectura Limited | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
| WO2005067935A1 (de) | 2004-01-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verwendung von substituierten pteridinen zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| DE102004002557A1 (de) | 2004-01-17 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004034623A1 (de) | 2004-07-16 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1632493A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1786817A1 (de) | 2004-08-26 | 2007-05-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren |
| WO2006021548A1 (de) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US20060063735A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Supergen, Inc. | Salts of 5-azacytidine |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| JP2009503014A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン |
| US20070117776A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-24 | John Lyons | Low Dose Therapy Of DNA Methylation Inhibitors |
| SI1948180T1 (sl) | 2005-11-11 | 2013-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| JP2009529038A (ja) | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピペリジン誘導体、それらの製造法、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物 |
| CN109503584A (zh) | 2006-05-04 | 2019-03-22 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 多晶型 |
| CA2695406A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| JP4642085B2 (ja) | 2008-01-17 | 2011-03-02 | 日本下水道事業団 | 予測健全度を利用した施設管理および更新計画システム |
| EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
| EP2382210B1 (en) * | 2008-12-30 | 2017-03-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinediamine kinase inhibitors |
| MX2011009989A (es) | 2009-03-23 | 2011-10-14 | Ambit Biosciences Corp | Metodos de tratamiento utilizando terapia de combinacion. |
| WO2011022692A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | University Of Tennessee Research Foundation, The | Furanopyridine cannabinoid compounds and related methods of use |
| JP2013512882A (ja) | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２ |
| EP2536725B1 (en) | 2010-02-17 | 2015-10-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinones, method for production and use thereof |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
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