TW201315461A - 與放射線治療關聯之包含奧瑞布林（ｏｍｂｒａｂｕｌｉｎ）及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之抗腫瘤組合 - Google Patents
與放射線治療關聯之包含奧瑞布林（ｏｍｂｒａｂｕｌｉｎ）及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之抗腫瘤組合 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201315461A TW201315461A TW101127821A TW101127821A TW201315461A TW 201315461 A TW201315461 A TW 201315461A TW 101127821 A TW101127821 A TW 101127821A TW 101127821 A TW101127821 A TW 101127821A TW 201315461 A TW201315461 A TW 201315461A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- combination
- cetuximab
- administered
- ave8062
- radiation therapy
- Prior art date
Links
- IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N ombrabulin Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- -1 doxorubicin) Chemical compound 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025437 neoplasm of hypopharynx Diseases 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本發明係關於一種包含可呈鹼形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林(ombrabulin)或AVE8062及西妥昔單抗(cetuximab)之抗腫瘤醫藥組合，其係作為抗腫瘤劑，用於亦使用放射線治療(特定言之，罹患癌症，及甚至更特定言之，罹患實體腫瘤)之患者。
Description
本發明係關於一種用於治療癌症(特定言之，涉及實體腫瘤)、實施奧瑞布林(ombrabulin)、西妥昔單抗(cetuximab)及放射線治療之共同投與之組合療法。
以下專利文獻中描述包括奧瑞布林或AVE8062之組合：
-WO 2007/077309描述AVE8062及VEGF Trap(或阿柏西普(aflibercept))(一種防止腫瘤血管新生之製劑)之組合。
-WO 99/51246描述AVE8062及鉑鹽之組合。
-WO 2004/037258描述AVE8062及各種選自紫杉烷(包括紫杉醇及紫杉德)、烷化劑(諸如環磷醯胺或異環磷醯胺)、抗代謝物(諸如5-FU或阿糖胞苷)、表鬼臼毒素、抗生素(包括阿黴素(doxorubicin)，以及長春花生物鹼之抗腫瘤劑之組合。
-EP 1407784描述AVE8062及地塞松(dexamethasone)之組合。
-WO 2010/128259描述一種包含AVE8062及索拉菲尼(sorafenib)之抗腫瘤組合。
-WO 2009/103076描述一種包含腫瘤血管擾亂劑(VDA)及抑制受體酪胺酸激酶(RTK)之小分子之組合。
而且，文獻Katsuyoshi Hori等人「Tumor blood flow interruption after radiotherapy strongly inhibits tumor regrowth」,Japanese Cancer Association July 2008，描述
奧瑞布林與放射線治療之組合，奧瑞布林可能有利地在輻照之後投與。
在EMEA網站上，產品西妥昔單抗(以商標Erbitux®銷售)之產品特性之概括(http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000558/WC500029119.pdf)表明西妥昔單抗可與其他抗癌療法(諸如放射線治療及基於鉑鹽之化學療法)組合。
本發明係關於一種用於治療癌症(特定言之，涉及實體腫瘤)之組合療法。
更特定言之，本發明係關於一種包含呈鹼形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林或AVE8062及西妥昔單抗之醫藥組合，其係一種作為意欲用於亦使用放射線治療(特定言之，罹患癌症，及甚至更特定言之，罹患實體腫瘤)之患者之抗腫瘤劑。
可分開地、同時地或在一段時間內分別投與奧瑞布林、西妥昔單抗及放射線治療。
本發明亦係關於使用奧瑞布林或AVE8062及西妥昔單抗製備用於治療亦使用放射線治療之患者(特定言之，罹患癌症，及甚至更特定言之，罹患實體腫瘤之患者)之抗腫瘤組合。
本發明亦係關於使用奧瑞布林或AVE8062及西妥昔單抗製備意欲以組合、同時、分開或在一段時間內分別投與之伴隨放射線治療之抗腫瘤組合。
本發明亦係關於使用奧瑞布林或AVE8062及西妥昔單抗製備意欲同時、分開或在一段時間內分別使用之伴隨放射線治療之藥物，其係用於治療癌症，及更特定言之，實體腫瘤。
根據另一態樣，本發明係關於一種包含呈鹼形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林或AVE8062及西妥昔單抗之醫藥組合，以分開投與、在一段時間內分別投與或同時投與至亦使用放射線治療之患者，特定言之罹患癌症，及甚至更特定言之，罹患實體腫瘤之患者。
根據又另一態樣，本發明係關於一種包含呈鹼形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林或AVE8062及西妥昔單抗之用作抗腫瘤劑之醫藥組合，該組合係伴隨放射線治療而投與。
在本發明範圍內，意指呈鹼形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林或AVE8062及西妥昔單抗之組合之組合包含有效量之奧瑞布林或AVE8062及有效量之西妥昔單抗。亦以有效劑量投與放射線治療。
定義
˙醫藥上可接受之酸：呈現低毒性之有機或無機酸(參見「Pharmaceutical salts」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19)；˙有效量：可對所治療腫瘤產生效用之醫藥化合物之量；
˙有效劑量：可對所治療腫瘤產生效用之放射線治療之劑量；˙藥用組合之分開投與、同時投與或在一段時間內分別投與意指該組合之基本組成(在本發明情況中包含電離輻射)可同時投與、在不同時刻各自一次或重複投與、亦或在不同時刻投與(特定言之，在週期內)。為此，基本組成可調配為混合物(只有其為同時投與時)，亦或為用於其他投與方案而分開調配。
發明人事實上已指出，三重投與奧瑞布林、西妥昔單抗及放射線治療所產生之抗腫瘤功效相較於以下彼等投與方式所得到之抗腫瘤功效有所提升：僅藉由奧瑞布林之單藥治療，亦或藉由奧瑞布林及西妥昔單抗、奧瑞布林及放射線治療或者西妥昔單抗及放射線治療之雙藥治療，如同實驗部份中所論述之結果所證實的一樣。
奧瑞布林
奧瑞布林或AVE8062可呈鹼形式或呈醫藥上可接受之酸性鹽形式。
在該等鹽中，可提及鹽酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸鹽。
奧瑞布林或AVE8062具有下式：
其為一種腫瘤血管擾亂劑(或VDA)。
其化學名稱為：(Z)-N-[2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧苯基)乙烯基]苯基]-L-絲胺醯胺。該描述於EP 31085 B1之化合物可根據WO 03/084919中所述之方法製備。
更特定言之，奧瑞布林或AVE8062可呈鹼形式(對照上式)或呈醫藥上可接受之酸性鹽形式投與，舉例而言，呈鹽酸鹽形式，如下所示：
一經投與，奧瑞布林或AVE8062在活體內釋放活性代謝產物(Z)-1-(3-胺基-4-甲氧苯基)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)乙烯，其具有下式：
西妥昔單抗
西妥昔單抗係以商標Erbitux®銷售。其為一種嵌合單株抗體，可特異性地結合人類表皮生長因子受體(EGFR)之細胞外結構域。其由鼠抗-EGFR抗體之Fv區及人類IgG1恆定區(重鏈及kappa鏈)組成。其可藉由鼠骨髓瘤之細胞培養而產生。
EGFR訊號路徑涉及控制細胞存活、細胞週期進程、血管新生、遷移、細胞侵襲及細胞之轉移潛能。西妥昔單抗阻斷EGFR之內源性配體之結合，導致受體功能受抑制。
組合及投與方案
關於組合，根據一特定實施例，該組合可以呈單位藥劑形式。
或者，根據另一特定實施例，該組合可以呈兩種藥劑形式存在組合奧瑞布林或AVE8062及西妥昔單抗。換言之，該組合可以呈組合套組或產品形式。
特定言之，奧瑞布林及西妥昔單抗之醫藥組合可採用套組形式，包括：(i)於第一蓋侖調配物中呈鹼或醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林或AVE8062，及(ii)於第二蓋侖調配物中之西妥昔單抗。
該組合可根據取決於待治療癌症之本質及所處階段以及待治療之患者(年齡、體重、前期治療等等)之方案於若干週期期間重複投與。方案可由任何精通腫瘤學之從業者決定。
根據一特定實施例，本發明係關於一種醫藥套組，特定言之，用於治療癌症，及更特定言之實體腫瘤，其包括：(i)包含呈鹼或醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林或AVE8062之第一蓋侖調配物，(ii)包含西妥昔單抗之第二蓋侖調配物，該等兩種蓋侖調配物(i)及(ii)意欲彼此分開投與、同時
投與或在一段時間內分別投與，用於與放射線治療聯合投與，該等兩種蓋侖調配物(i)及(ii)意欲彼此獨立相對於該放射線治療分開投與、同時投與或在一段時間內分別投與。
根據另一態樣，本發明係關於一種醫藥套組，特定言之，用於治療癌症，及更特定言之實體腫瘤，其包括：(i)包含呈鹼或醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林或AVE8062之第一蓋侖調配物，(ii)包含西妥昔單抗之第二蓋侖調配物，該等兩種蓋侖調配物(i)及(ii)意欲彼此分開投與、同時投與或在一段時間內分別投與，該套組可與放射線治療組合投與，放射線治療本身意欲與該套組分開投與、同時投與或在一段時間內分別投與。
放射線治療係一種癌症之局部治療方法，使用輻射線，藉由阻斷其繁殖能力而摧毀癌細胞。
特定言之，放射線治療在本發明範圍內包括治療性使用電離輻射。該放射線治療及相關電離輻射係經常使用且係熟習此項技術者已知者。
放射線治療特別包括使用電離輻射，例如γ-射線、X-射線及/或由放射性同位素發出之輻射。在本發明範圍內，其更尤其指X-射線輻射。
因此，該組合意欲在一個介於1至4週(更特定言之，3週)之週期期間投與患者。該週期界定出根據本發明之組合之投與方案之起點及終點間之間隔。例如，該週期包括
一次投與奧瑞布林或AVE8062，及三次投與西妥昔單抗。可同時，或在不同時間投與奧瑞布林及第一劑量之西妥昔單抗。例如，該第一劑量之西妥昔單抗可在投與奧瑞布林後延遲一或兩天，奧瑞布林的服用開始了該週期期間。當該週期需三週時，西妥昔單抗可分三次投藥，每週一次。
放射線治療就其本身而言，可在一個或多個週期期間以分割形式投與，諸如上文所定義的一樣。
特定言之，放射線治療可以每日一次輻射、一週5天之頻率投與7週。
投與模式可為非經腸途徑及/或經口途徑，並取決於抗腫瘤劑所使用之蓋侖形式。
經由非經腸途徑，抗腫瘤劑可藉由熟悉此項技術者已知之各種方法與醫藥上可接受之載體一起靜脈內投與，作為快速注射劑或製備成靜脈內點滴液袋。
根據一特定實施例，奧瑞布林或AVE8062係作為快速注射劑或藉由點滴液非經腸投與，諸如藉由靜脈內投與，而西妥昔單抗係非經腸投與，諸如靜脈內途徑。
適合非經腸途徑之奧瑞布林或AVE8062之一蓋侖形式係奧瑞布林或AVE8062於水中呈溶液者。適合靜脈內途徑之西妥昔單抗之一蓋侖形式係以(例如)商標Erbitux®銷售之呈點滴溶液形式者。
因此，根據一態樣，本發明係關於一種如前定義之組合，適於非經腸投與，且更特定言之，適於作為快速注射劑或藉由點滴液經靜脈內投與奧瑞布林或AVE8062，及靜
脈內投與西妥昔單抗。
每次投與至患者之AVE8062及西妥昔單抗之劑量取決於各種參數，諸如待治療癌症之本質及所處階段，且亦取決於待治療患者(年齡、體重、前期治療等等)。AVE8062可以介於5與60 mg/m2體表之耐受劑量每3週投與一次(為每次投與所定義之劑量)。西妥昔單抗，就其本身而言，可以介於250與400 mg/m2體表之耐受劑量投與(為每次投與所定義之劑量)。
放射線治療劑量取決於腫瘤類型，且在整個治療期間可介於45至大於75戈雷(Gy)，更具體言之，自50至60 Gy。劑量可為(例如)每週10 Gy，頻率為每日2 Gy，分為五個階段。
該組合可有效治療癌症，更特定言之，一般為實體腫瘤，較佳地治療頭頸癌、肺癌、子宮頸癌或胃癌。
本申請案亦係關於一種預防或治療癌症(及更特定言之，實體腫瘤)之方法，該方法在於向需要其之患者投與有效量之奧瑞布林或AVE8062、有效量之西妥昔單抗及有效劑量之放射線治療，其投與可分開進行、同時進行或在一段時間內分別進行。
下文實例說明本發明而不限制其範圍。
實例
共同投與組合與放射線治療之療效可於臨床前動物模型中得到證實。
在該等小鼠試驗中，可按照各種參數測定抗腫瘤活性，
諸如劑量(以mg/kg計)、投與模式、投與時間、毒性、在既定日期時處理組相較於控制組之腫瘤重量變化(% △T/△C)、在既定日期時腫瘤消退之中值百分比、處理組(T)相較於控制組(C)達到(T-C)目標腫瘤重量之中值延遲，以及腫瘤部分消退(PR=初始腫瘤尺寸消退50%)及腫瘤完全消退(CR=低於觸診閾值之消退)之數目。在下文所述之試驗性實驗中，抗腫瘤活性表示為△T/△C<40%。
以下列方式試驗性地測定對實體腫瘤之抗腫瘤活性：接受實驗之動物為NMRI雌性小鼠，在第0天單側地皮下接種3百萬源自人類下咽腫瘤之FaDu腫瘤系細胞。該腫瘤(頭部及頸部鱗狀細胞癌之代表)對西妥昔單抗及輻照敏感。將帶有腫瘤達到上文所定義腫瘤尺寸或大於100 mg之動物分成各種處理組及控制組，以此方式，各組間腫瘤尺寸範圍彼此相當。
通常，自移植3至22天後開始化學療法，取決於腫瘤類型及所需腫瘤尺寸。每日觀測動物並秤重。在減重最多(最低點-組別平均值)時引起減重20%或更高或者死亡率為10%或更高之劑量被視為毒性劑量。每週測量腫瘤兩次或三次，直至其達到約2 g，或直至動物死亡(若在腫瘤達到2 g前死亡)。當動物犧牲時對其進行屍體解剖。
在以下研究之範圍內，使用含0.9% NaCl之水調配呈鹽酸鹽形式之奧瑞布林或AVE8062。於pH 7.4之無鈣及無鎂磷酸鹽緩衝液中調配西妥昔單抗。以0.35 Gy/分鐘之劑量率進行局部放射線治療。
在該研究中，當在晚期處理腫瘤時，在植入腫瘤後第15及19天，以次佳劑量經靜脈內投與奧瑞布林或AVE8062。在同日以次佳劑量腹膜內投與西妥昔單抗。在第15及19天以次佳劑量輻照動物。在組合處理組中，在第15及19天重複單一製劑所用之相同方案及劑量來處理動物。兩種化療劑之組合間隔5小時投與(先投與西妥昔單抗)。在使用西妥昔單抗及輻射處理之組別中，在投與西妥昔單抗4小時後進行放射線治療。在使用奧瑞布林或AVE8062及輻射處理的組別中，動物在輻照後一小時接受奧瑞布林或AVE8062。
在到達最低點之日，報告各組之體重損失。在經最後處理7天後(D26)報告處理組相較於控制組之腫瘤重量變化，以及中值消退百分比，並計算達到1000 mg目標腫瘤重量之延遲時間。統計研究比較處理組相較於控制組(對照僅使用輻照組)、相較於僅使用化療劑(對照使用雙重藥物之組合)或相較於雙重藥物(對照使用三重藥物之組合)之腫瘤體積。組合物之效益在處理終止21天後之期間(至多到D40)得到提升。
表I提供本研究之試驗結果。腫瘤倍增時間為約8天。腫瘤重量中值在處理開始時為308至456 mg，控制組在腫瘤移植後23.2天腫瘤重量達到1000 mg。
單獨使用製劑：所測試之AVE8062劑量為每次注射36 mg/kg，即72 mg/kg之總劑量。在此劑量下，AVE8062活性最低，具有
37%之中值% △T/△C及部分消退(14% PR)。相較於控制組之生長延遲為4.8天。
在每次投與20 mg/kg之劑量下測試西妥昔單抗，即40 mg/kg之總劑量。在此劑量下，西妥昔單抗活性具有23.8%之中值% △T/△C，無腫瘤消退(0% PR)，而生長延遲為12.2天。
以每期3 Gy之輻照劑量，即6 Gy之總劑量顯示最低抗腫瘤活性，具有36.8%之中值% △T/△C，無腫瘤消退(0% PR)，而生長延遲為7.0天。
兩種製劑以相同劑量之組合：AVE8062與放射線治療組合具有高度活性，中值% △T/△C為負值，腫瘤消退中值為16%，及兩個腫瘤部分消退(29% PR)。該組中腫瘤生長延遲為13.8天。
西妥昔單抗與放射線治療組合亦具有高度活性，中值% △T/△C為-0.1%，但無腫瘤部分消退(0% PR)。該組中腫瘤生長延遲為13.3天。
最後，AVE8062與西妥昔單抗組合具有高度活性，中值% △T/△C為負值，而腫瘤消退中值為42%。八隻動物中有五隻顯示部分消退(62% PR)，均未顯示腫瘤完全消退(0% CR)。該組中腫瘤生長延遲達到18.2天。
三種製劑依相同劑量之組合：在此研究中，AVE8062、西妥昔單抗及輻照之三重組合顯示最高抗腫瘤活性。該處理活性極高，中值% △T/△C為負值，而腫瘤消退中值為50%。七隻動物中有四隻顯示部
分消退(57% PR)，一隻動物顯示腫瘤完全消退(14% CR)。該組中腫瘤生長延遲達到23.3天。
所有處理具有良好耐受性，接受AVE8062與放射線組合治療之組別最大減重為7.1%。
表II顯示研究結果之統計分析。該統計分析涉及腫瘤體積，顯示：輻照組明顯不同於控制組(p<0.0001)，化學療法與放射線治療之雙重組合明顯不同於使用單一製劑之化學療法(p<0.0001)，兩種化學療法之組合在統計上不同於各自使用單一製劑之化學療法(p<0.0001)，三重組合在統計上不同於所測試之三種雙重組合(自p<0.0003至p=0.0208)，可作出具有治療協同作用之結論。
總之，AVE8062及西妥昔單抗與放射線治療之組合誘發腫瘤部分消退(亦於包含AVE8062之雙重組合中觀測到)，及腫瘤完全消退(僅在該處理組中觀測到)。三重組合之生長延遲大於雙重組合中所觀測之生長延遲，使得三重組合成為該研究中之最佳治療組。因此，在頭頸腫瘤實驗模型中，AVE8062及西妥昔單抗與放射線治療之組合在統計上具有明顯治療優勢。
腫瘤倍增時間~8天。開始處理時之腫瘤重量中值=308-456 mg。治療持續時間：西妥昔單抗=5天，AVE8062=5天。
調配物：於具有0.9% NaCl之水中之AVE8062；於pH 7.4之無鈣及無鎂磷酸緩衝液之西妥昔單抗
縮略語：bwc=體重變化，△T/△C=處理組相較於控制組之腫瘤重量變化，T-C=處理組相較於控制組達到目標腫瘤重量之延遲，IV=靜脈內途徑，IP=腹膜內途徑
Claims (11)
- 一種包含呈鹼形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林(ombrabulin)或AVE8062及西妥昔單抗(cetuximab)之醫藥組合，其係作為一種意欲用於亦使用放射線治療之患者之抗腫瘤劑。
- 如請求項1之組合，其中奧瑞布林或AVE8062係呈鹽酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸鹽形式。
- 如請求項1及2中任一項之組合，其中奧瑞布林或AVE8062、西妥昔單抗及放射線治療係同時、分開或在一段時間內分別投與。
- 如請求項1及2中任一項之組合，其意欲在包括一次投與奧瑞布林、三次投與西妥昔單抗之週期及一個放射線治療週期之期間內投與患者，其中該組合係在不同時間或共同投與。
- 如請求項4之組合，其中重複該週期，兩次投與奧瑞布林之間隔1至4週。
- 如請求項1及2中任一項之組合，其中奧瑞布林或AVE8062及西妥昔單抗係非經腸投與。
- 如請求項6之組合，其中奧瑞布林或AVE8062係呈快速注射劑或藉由點滴液經靜脈內投與，而西妥昔單抗係經靜脈內投與。
- 如請求項1及2中任一項之組合，其意欲治療罹患實體腫瘤之患者。
- 如請求項1及2中任一項之組合，其意欲治療罹患頭頸癌、肺癌、子宮頸癌或胃癌之患者。
- 一種包含呈鹼形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林或AVE8062，及西妥昔單抗之醫藥組合，其係分開投與、在一段時間內分別投與或同時投與亦使用放射線治療之患者，特定言之，罹患癌症，及甚至更特定言之，罹患實體腫瘤之患者。
- 一種尤其用於治療癌症及更尤其實體腫瘤之醫藥套組，其包括：(i)包含呈鹼或醫藥上可接受之鹽形式之奧瑞布林或AVE8062之第一蓋侖調配物，(ii)包含西妥昔單抗之第二蓋侖調配物，該等兩種蓋侖調配物(i)及(ii)意欲彼此分開投與、同時投與或在一段時間內分別投與，用於與放射線治療聯合投與，該等兩種蓋侖調配物(i)及(ii)意欲彼此獨立相對於放射線治療而分開投與、同時投與或在一段時間內分別投與。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1157044A FR2978663A1 (fr) | 2011-08-01 | 2011-08-01 | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201315461A true TW201315461A (zh) | 2013-04-16 |
Family
ID=46832547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW101127821A TW201315461A (zh) | 2011-08-01 | 2012-08-01 | 與放射線治療關聯之包含奧瑞布林（ｏｍｂｒａｂｕｌｉｎ）及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之抗腫瘤組合 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR087393A1 (zh) |
| FR (1) | FR2978663A1 (zh) |
| TW (1) | TW201315461A (zh) |
| UY (1) | UY34233A (zh) |
| WO (1) | WO2013018018A1 (zh) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4259598A (en) | 1979-12-20 | 1981-03-31 | General Electric Company | Charge transfer signal processing apparatus transversal filter |
| ES2267255T3 (es) | 1998-04-03 | 2007-03-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Agentes antitumorales. |
| US20020183266A1 (en) | 2001-03-15 | 2002-12-05 | Aventis Pharma, S.A. | Combination comprising combretastatin and anticancer agents |
| DK1407784T3 (da) | 2001-06-25 | 2011-02-28 | Ajinomoto Kk | Antitumormidler |
| FR2838437B1 (fr) | 2002-04-11 | 2004-06-04 | Aventis Pharma Sa | Procedes de preparation de combretastatines |
| FR2895258B1 (fr) | 2005-12-22 | 2008-03-21 | Aventis Pharma Sa | Combinaison comprenant de la combretastatine et des agents anticancereux |
| WO2009103076A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Oxigene, Inc. | Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors |
| FR2945210B1 (fr) | 2009-05-07 | 2011-07-01 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib |
-
2011
- 2011-08-01 FR FR1157044A patent/FR2978663A1/fr not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-07-30 WO PCT/IB2012/053881 patent/WO2013018018A1/en not_active Ceased
- 2012-07-31 AR ARP120102782A patent/AR087393A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-08-01 TW TW101127821A patent/TW201315461A/zh unknown
- 2012-08-01 UY UY0001034233A patent/UY34233A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UY34233A (es) | 2013-02-28 |
| FR2978663A1 (fr) | 2013-02-08 |
| AR087393A1 (es) | 2014-03-19 |
| WO2013018018A1 (en) | 2013-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6787792B2 (ja) | がんの処置のための併用治療 | |
| ES2904880T3 (es) | Terapia combinada con inhibidores de Notch y de PD-1 o PD-L1 | |
| TWI596116B (zh) | 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及硼替佐米（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）之抗腫瘤組合 | |
| JP2019506403A5 (zh) | ||
| CN111132696B (zh) | Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
| CN100411628C (zh) | 空间位阻的铂配位化合物与非铂抗癌剂的组合及其应用 | |
| TW201922793A (zh) | Ｐｄ－１抗體和ｖｅｇｆｒ抑制劑聯合治療小細胞肺癌的用途 | |
| JP2008528486A5 (zh) | ||
| TW200533339A (en) | Therapeutic synergy of anti-cancer compounds | |
| JP2019517549A5 (zh) | ||
| WO2014142220A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JP2019508433A (ja) | Ｌｉｖ１−ａｄｃ及び化学療法剤を用いた併用療法 | |
| MX2013013014A (es) | Metodo para el tratamiento de tumores solidos avanzados. | |
| CN113811298B (zh) | 用于联合治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
| TW202028182A (zh) | 用於癌症治療之免疫調節之組合 | |
| JP2009536956A (ja) | 抗癌治療法 | |
| CN102438608A (zh) | 包含ave8062和索拉非尼的抗肿瘤组合 | |
| CN112043831A (zh) | 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物 | |
| EP4464337A1 (en) | Combined use of anti-trop-2 antibody-drug conjugate and other therapeutic agents | |
| US20200237779A1 (en) | Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor | |
| TW201306833A (zh) | 包含康布列塔司他汀（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎｓ）族衍生物及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之組合 | |
| CN101175495B (zh) | 抗癌化合物的组合 | |
| TW201315461A (zh) | 與放射線治療關聯之包含奧瑞布林（ｏｍｂｒａｂｕｌｉｎ）及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之抗腫瘤組合 | |
| RU2013127115A (ru) | Комбинированная терапия при в-клеточных лимфомах | |
| WO2021182572A1 (ja) | 癌の治療及び／又は予防のための医薬品 |