MX2013001570A - Usos terapeuticos d 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazi na. - Google Patents
Usos terapeuticos d 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazi na.Info
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Abstract
La invención proporciona nuevos usos terapéuticos de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
USOS TERAPÉUTICOS DE 1-G2-(2,4-??????[_- FENILSULFANIÜFENIL1PIPERAZINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a novedosos usos de 1-[2-(2,4-dimetil— fenilsulfanil)fenil] piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de enfermedades del SNC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina es un antidepresivo multimodal que se cree que trabaja a través de una combinación de dos modos de acción farmacológicos: inhibición de la recaptación y actividad del receptor. Los estudios ¡n vitro indican que 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina es un antagonista de los receptores 5-HT3 y 5-HT7, agonista parcial del receptor 5-HTIB, agonista del receptor d-??^ e inhibidor del transportador de 5-HT. Los estudios no clínicos in vivo han demostrado que 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina aumenta los niveles de los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina en áreas específicas del cerebro. Todas estas actividades se considera que son de relevancia clínica y que están potencialmente involucradas en el mecanismo de acción del compuesto.
La 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y su empleo en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central (SNC) fueron descritos, en primer lugar, en la solicitud de patente internacional publicada como WO 02/029232. Las solicitudes de patente posteriores (WO 2007/144005;
WO 2008/1 13359; WO 2009/062517) han descrito sales cristalinas del compuesto, procesos de manufacturación y usos terapéuticos adicionales del compuesto. Poster P.2.C.040 presentó en el 22° Congreso de la Universidad Europea de Neuropsicofarmacología (European College of Neuropsychopharmacology), 12-16 de septiembre del 2009, Estambul, Turquía y Poster NR4-024 presentado en la 162° Reunión Anual de la Asociación Americana de Psiquiatría (American Psychiatric Association), 16-21 de mayo 2009, San Francisco, EE.UU. describen los resultados de un estudio de prueba de concepto para evaluar la eficacia y tolerabilidad del compuesto en pacientes con trastorno depresión mayor (TDM). Los resultados de este estudio, con control por placebo, con distribución al azar, de seis semanas con aproximadamente 100 pacientes en cada brazo muestran que 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina se separa significativamente del placebo en el tratamiento de los síntomas depresivos y ansiosos en pacientes con TDM. Los posters también informan que no se observaron cambios clínicamente relevantes en los resultados de laboratorio clínicos, signos vitales, peso o parámetros de ECG. Un documento completo que informa sobre el estudio de prueba de concepto mencionado anteriormente realizado por Alvares ef al se puso a disponibilidad por Internet por Int. J. Neuropsychopharm. 18 de julio 2011.
El aumento de peso es un evento adverso comúnmente observado para el tratamiento con fármacos sicotrópicos. El efecto más pronunciado observado es probablemente el aumento de peso asociado con los antisicóticos, tales como clozapina y olanzapina, pero también se observa un aumento de peso clínicamente relevante para los antidepresivos [Exp. Opin.
Pharmacother., 1 , 377-389, 2000].
J.CIin.Psychpharm., 8, 323-330, 1988 informa que el tratamiento con los antidepresivos tricíclicos (TCA, por sus siglas en inglés) amitriptilina, nortriptilina, imipramina y desipramina dio origen a un aumento de peso dependiente de la dosis de 0,57-1 ,37 kg/mes. Similarmente, J. Affective. Disord. 7, 133-138, 1984 informa que los pacientes en tratamiento con los antidepresivos tricíclicos (TCA's) amitriptilina, nortriptilina o imipramina experimentaron un aumento de peso de 1 ,3-2,9 IbsJmes (0,58- 1 ,31 kg/mes). De hecho, la mitad de los pacientes abandonaron el estudio debido al aumento de peso excesivo. J.CIin.Psychiatry, 65, 1365-1371 , 2004 informa en un estudio de 2,5 años que compara el aumento de peso en pacientes con trastorno obsesivo- compulsivo (TOC) que son tratados con diversos antidepresivos. En este estudio (como en muchos otros), un aumento de peso es considerado potencial y clínicamente significativo (PCS) si es 7% o superior en comparación con el nivel de referencia. Al final del período del estudio, los siguientes porcentajes de los pacientes tuvieron un aumento de peso PCS: clomiptramina (34,8%), citalopram (14,3%), fluoxetina (8,7%), fluvoxamina (10,7%), paroxetina (14,3%) y sertralina (4,5%).
Int. Clin. Psychpharm., 13, 63-73, 1998 informa sobre un estudio de prevención de recaídas que compara los efectos a largo plazo (hasta dos años) de los antidepresivos mirtazapina y amitriptilina. La proporción de pacientes que muestran un aumento PCS en el peso corporal fue del 22% con amitriptilina, 12,7% con mirtazapina y 3,6% con placebo.
J.CIin.Psychiatry, 61 , 863-867, 2000 informa sobre un estudio a largo plazo (26-32 semanas) que compara los efectos sobre el peso de los
antidepresivos fluoxetina, sertralina y paroxetina. La proporción de pacientes que muestran un aumento PCS en el peso corporal fue del 25,5% con paroxetina, 4,2% con sertralina y 6,6% con fluoxetina. Estas observaciones son respaldadas por informes anecdóticos [J.CIin.Psychiatry 60 (supl 21), 16-19, 1999] acerca de que el 25-33% de los pacientes en tratamiento de mantenimiento (es decir, a largo plazo) con inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) aumentan una cantidad sustancial de peso y que la paroxetina tiene mayores probabilidades que otras drogas de esta clase de inducir un aumento de peso.
Por otro lado, una cantidad de estudios a corto plazo con paroxetina informan acerca de una ausencia de aumento de peso o incluso pérdida de peso. Acta Psychiatr. Scand. 80 (supl 350), 1 17-123, 1989 informa acerca de que no se observó aumento de peso alguno en un estudio de seis semanas con paroxetina. Am. J. Psychiatry, 160, 749-756, 2003 informa sobre una pequeña pérdida de peso en un estudio de ocho semanas, con 566 pacientes con paroxetina. J Clin. Psychiatry, 62, 350-536, 2001 informa que no se observaron efectos sustanciales sobre el peso en un ensayo de ocho semanas con 324 pacientes con paroxetina.
Am.J. Psychiatry, 156, 1 70-1176, 1999 informa sobre un estudio a largo plazo (un año) acerca de los efectos sobre el peso corporal de fluoxetina. Si bien, la fluoxetina en la fase aguda induce una ligera disminución de peso, el efecto a largo plazo sobre el peso es similar al placebo.
Finalmente, Clin. Therapeutics, 24, 662-672, 2002 informa a cerca de los efectos sobre el peso corporal a largo plazo (52 semanas) de bupropion. Bupripion causa una disminución modesta, pero significativa en el peso
corporal.
Las referencias de la bibliografía técnica antes mencionadas, muestran que es difícil predecir los efectos sobre el peso asociados con el tratamiento con antidepresivos. Muchos antidepresivos si tienen el aumento de peso como un evento adverso, otros no. Asimismo, parece ser que es difícil predecir los efectos sobre el peso asociados con el tratamiento a largo plazo con un antidepresivo a partir de los resultados reportados de estudios a corto plazo. Esta imprevisibilidad es probablemente explicada mediante por lo menos dos factores. En primer lugar, a pesar de la severidad del aumento de peso relacionado con el tratamiento con antidepresivos, es normalmente de una menor magnitud que para el tratamiento con antisicóticos. Por lo tanto, cualquier cambio en el peso puede llevar más tiempo para desarrollarse y ser evidente. En segundo lugar, la pérdida o aumento de peso puede ser, en sí misma, un síntoma de la depresión. Por consiguiente, el aumento de peso emergente del tratamiento (es decir, el aumento de peso asociado con el compuesto como tal) puede ser confundido con cambios de peso como resultado del tratamiento de la enfermedad; por ende, puede llevar más tiempo separar los dos efectos. Estas observaciones parecen estar respaldadas por un meta-análisis recientemente publicado de 116 estudios clínicos sobre el efecto de los antidepresivos sobre el peso corporal [J.l¡n.Psych.T , 1259-1272, 2010].
Dadas las importantes implicancias que el aumento de peso emergente del tratamiento puede tener sobre los pacientes, es importante poder proporcionar tratamientos con antidepresivos que no estén asociados con ningún tipo de evento adverso relacionado con el peso o que solo estén asociados con unos pocos eventos adversos relacionados con el peso.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores han descubierto, sorprendentemente, que el tratamiento a largo plazo con 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables (Compuesto I) no está asociado con aumento de peso. Por lo tanto, en una realización, la invención se refiere al Compuesto I para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente quien ha recibido previamente medicación (o que aun la está recibiendo) para el tratamiento de dicha enfermedad y dicha medicación fue interrumpida o reducida (o debe ser interrumpida o reducida) debido a eventos adversos relacionados con el peso.
En una realización, la invención proporciona el Compuesto I para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente, dicho paciente tiene sobrepeso.
En una realización, la invención proporciona el Compuesto I para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente, dicho paciente sufre de una enfermedad adicional donde debería evitarse un aumento de peso.
En una realización, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente quien ha recibido previamente medicación (o que aun la está recibiendo) para el tratamiento de dicha enfermedad y dicha medicación fue interrumpida o reducida (o debe ser interrumpida o reducida) debido a eventos adversos relacionados con el peso, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I a un paciente que lo necesita.
En una realización, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad del SNC en un paciente que tiene sobrepeso, método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de
Compuesto I a un paciente que lo necesita.
En una realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que sufre de una enfermedad adicional donde el aumento de peso debería evitarse, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto I a un paciente que lo necesita.
En una realización, la invención proporciona el Compuesto I para utilizar en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente quien ha recibido previamente medicación
(o aun está recibiéndola) para el tratamiento de dicha enfermedad, dicha medicación fue interrumpida o reducida (o debe ser interrumpida o reducida) debido a eventos adversos relacionados con el peso.
En una realización, la invención se refiere al uso del Compuesto I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que tiene sobrepeso.
En una realización, la invención se refiere al uso del Compuesto I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que sufre de una enfermedad adicional donde debería evitarse el aumento de peso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La estructura molecular de 1— [2— (2,4— dimetil— fenilsulfanil)fenil]-piperazina se muestra a continuación
En el presente contexto, 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]-piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables se denominan Compuesto I. Una sal en particular, por ej. la sal bromhidrato se denomina HBr del Compuesto I.
En una realización, dichas sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido de ácidos que son no tóxicos. Dichas sales incluyen sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, teofilinacético, así como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Dichas sales también pueden ser preparadas a partir de sales inorgánicas, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Se hace especial mención de las sales preparadas a partir del ácido metansulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido meso-tartárico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosforoso y ácido nítrico. Se hace una mención distintiva de la sal bromhidrato.
Las formas de dosificación oral, y en particular las tabletas, son a menudo preferidas por los pacientes y los médicos debido a la facilidad de administración y el mejor cumplimiento consecuente. Para las tabletas, es preferible que los ingredientes activos sean cristalinos. En una realización, la invención se refiere al uso del Compuesto I en una forma cristalina. La cristalinidad del Compuesto I es evidenciada por el XRDP que se muestra por ej. en WO 2007/144005.
Según lo evidenciado por la información proporcionada en WO 2007/144005 (ver ejemplo 4a-f) la sal bromhidrato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina (HBr del Compuesto I) puede existir en diversas formas, es decir, es polimórfica. Las formas polimórflcas tienen diferentes propiedades. La forma beta de HBr del Compuesto O (según lo definido en WO 2007/144005) es la más estable según lo demostrado por el punto de fusión de DSC más alto y la solubilidad inferior. Adicionalmente, la forma beta tiene una combinación atractiva de baja higroscopicidad y solubilidad, lo cual torna a este compuesto particularmente adecuado para preparar tabletas. Por ende, en una realización, la invención proporciona el uso de la sal bromhidrato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina con reflexiones de XRDP en aproximadamente 6,89, 9,73, 13,78 y 14,62 (°2T) (± 0,1), tal como en aproximadamente 6,89, 8,48, 9,73, 13,78, 14,62 y 24,73 (°2T) (± 0,1).
Alternativamente, si el Compuesto I es proporcionado en una formulación en gotas orales, pueden preferirse otras sales caracterizadas por una solubilidad superior. Cuando un Compuesto I es administrado como una formulación en gotas orales, unas pocas gotas de una formulación líquida,
concentrada, de dicha droga se miden y agregan a un vaso de agua, jugo o algo similar que el paciente tome. Como un ejemplo, el antidepresivo cipramil es proporcionado como una formación en gotas orales a 40 mg/ml. La sal lactato de DL del Compuesto I se ha descubierto que tiene una elevada solubilidad y, por lo tanto, que es particularmente adecuada para formulaciones en gotas orales. Por lo tanto, en una realización, la invención proporciona el uso de la sal DL-lactato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina.
Existen numerosas razones por las cuales debería evitarse el aumento de peso en general y en relación con el tratamiento de enfermedades del SNC en particular. La obesidad y el sobrepeso están asociados con afecciones serias, tales como la diabetes mellitus tipo II, la hipertensión y cardiopatías coronarias. Una persona que aumenta 5-7,9 kg como adulto tiene 1 ,9 veces más probabilidades de desarrollar diabetes mellitus tipo II que una persona que mantiene un peso estable después de los 18 años de edad [J. Clin. Psych., 1999, 60(supl 21), 5-9, 1999]. Por consiguiente, un foco primario en el tratamiento de enfermedades, tales como la diabetes mellitus tipo II, la hipertensión y las cardiopatías coronarias es un esfuerzo dietario a fin de hacer que el paciente pierda peso. En términos más generales, el aumento de peso está asociado con un funcionamiento físico menoscabado, menor calidad de vida y salud mental pobre. El cumplimiento del tratamiento es una consideración adicional. Debido a la incomodidad física, la autoestima reducida y el mayor riesgo para la salud descrito anteriormente asociado con el aumento de peso, muchos pacientes quienes experimentan un aumento de peso emergente del tratamiento no quieren tomar la droga según es recetada con el consecuente resultado insuficiente del tratamiento. Por lo tanto, el aumento de peso asociado con el tratamiento de enfermedades del SNC es un factor esencial y es importante poder ofrecer un tratamiento de enfermedades del SNC sin ningún evento adverso asociado con el peso o con solo unos pocos eventos adversos asociados con el peso.
Como se muestra en los ejemplos, el Compuesto I no está asociado con el aumento de peso en el tratamiento a largo plazo. Por consiguiente, el Compuesto I es particularmente adecuado para el tratamiento a largo plazo, el tratamiento de pacientes quienes no pueden aceptar otra medicación debido a eventos adversos relacionados con el peso (es decir, como tratamiento de segunda línea), para pacientes quienes, además de su enfermedad del SNC, sufren de una enfermedad en la cual es importante evitar el aumento de peso, y en pacientes que tienen sobrepeso.
En el presente contexto, "a largo plazo" tiene el propósito de incluir el tratamiento de mantenimiento, y se caracteriza por un período de tratamiento superior a 12 semanas, tal como superior a 24 semanas, tal como superior a 48 semanas, tal como superior a 72 semanas. El tratamiento a largo plazo incluye el tratamiento crónico, tal como el tratamiento durante toda la vida.
En una realización, la invención se refiere al Compuesto I para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente, donde dicho tratamiento está asociado con poco o ningún aumento de peso. En particular, dicho tratamiento es a largo plazo.
En una realización, la invención se refiere al Compuesto I para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente, donde dicho paciente pierde peso. En particular, dicho paciente ha recibido previamente otra medicación para el tratamiento de dicha enfermedad, donde dicha otra medicación está asociada con el aumento de peso.
En una realización, la invención proporciona el Compuesto I para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente quien ha recibido previamente medicación (o aun está recibiéndola) para el tratamiento de dicha enfermedad, medicación que fue interrumpida (o que debe ser interrumpida) debido a eventos adversos relacionados con el peso. Los eventos adversos asociados con el aumento de peso incluyen hipertensión, mayor nivel de azúcar en sangre y autoestima o calidad de vida disminuida. En particular, dicho evento adverso es el aumento de peso. La medicación previamente recibida es típicamente un sicotrópico, tal como un antisicótico o un antidepresivo.
En una realización, la invención proporciona el Compuesto I para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que tiene sobrepeso. En el presente contexto, el "sobrepeso" puede ser definido en términos del índice de Masa Corporal (IMC). En una realización, dicho paciente tiene un IMC por encima de 25, tal como por encima de 30. El IMC es definido como la masa en kilogramo dividido por la altura en metro cuadrado.
En una realización, la invención se refiere al Compuesto I para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que sufre de una enfermedad (adicional) en la cual debería evitarse el aumento de peso. Según lo descrito con anterioridad, dicha enfermedad adicional incluye diabetes tipo II, hipertensión y cardiopatías coronarias. Adicionalmente, puede incluir afecciones, tales como abstinencia de la nicotina, por ej. el dejar de fumar. En particular, dicho tratamiento es a largo plazo.
De acuerdo con su perfil farmacológico único, se espera que el
Compuesto I sea útil en el tratamiento de diversas enfermedades del SNC. Las solicitudes de Patente Internacional publicadas como WO 03/029232, WO 2007/144005, WO 2008/113359 y WO 2009/062517 describen ejemplos de ese tipo de enfermedades del SNC. En particular, enfermedad del SNC como se emplea en el presente contexto denota una enfermedad seleccionada entre trastornos depresivos, trastornos de ansiedad, dolor crónico y abuso.
Los trastornos de depresión incluyen trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, depresión asociada con trastorno bipolar y depresión con características ansiosas (depresión ansiosa). Los trastornos de ansiedad incluyen trastorno de ansiedad generalizada, ataques de pánico, fobias, trastorno obsesivo- compulsivo y trastorno de estrés postraumático. El dolor crónico incluye dolor de extremidad fantasma, dolor neuropático, neuropatía diabética, neuralgia posherpética, síndrome del túnel carpiano, neuropatía del VIH, migraña, dolor de cabeza del tipo tensional, y síndrome de fibromialgia. El abuso incluye el deseo de alcohol, narcóticos y drogas o el abuso de los mismos.
En una realización, la invención proporciona un método para el tratamiento a largo plazo de una enfermedad del SNC que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto I a un paciente que lo necesita donde dicha administración no está asociada con el aumento de peso.
En una realización, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto I a un paciente que lo necesita, donde dicha administración está asociada con la pérdida de peso. En particular, dicho paciente ha recibido previamente otra medicación para el tratamiento de dicha enfermedad, donde dicha otra medicación está asociada con el aumento de peso.
En una realización, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente quien ha recibido previamente medicación (o aun está recibiéndola) para el tratamiento de dicha enfermedad, medicación que fue interrumpida (o debe ser interrumpida) debido a eventos adversos relacionados con el peso, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto I a dicho paciente que lo necesita. Los eventos adversos asociados con el aumento de peso incluyen la hipertensión, mayor nivel de azúcar en sangre y autoestima o calidad de vida disminuida. En particular, dicho evento adverso es el aumento de peso. La medicación previamente recibida es típicamente un sicotrópico, tal como un antisicótico o un antidepresivo.
En una realización, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que tiene sobrepeso, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto I a un paciente que lo necesita. En una realización, dicho paciente tiene un IMC por encima de 25, tal como por encima de 30.
En una realización, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método los pasos de a) determinar el IMC de dicho paciente; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto I a dicho paciente si el IMC se determina que está por encima de 25, tal como por encima de 30.
En una realización, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad del SNC en un paciente que lo necesita, donde dicho paciente está sufriendo de una enfermedad adicional donde debería evitarse el aumento de peso, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto I a dicho paciente. En una realización, dicha enfermedad adicional se selecciona entre diabetes mellitus tipo II, hipertensión, cardiopatía coronaria, o el paciente se está absteniendo de la nicotina. En particular, dicho tratamiento es a largo plazo.
En una realización, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método los pasos de a) diagnosticar si dicho paciente está sufriendo de una enfermedad donde debería evitarse el aumento de peso; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto I a dicho paciente si dicho diagnóstico muestra que dicho paciente está sufriendo de una enfermedad donde debería evitarse el aumento de peso. En particular, dicha enfermedad en la cual debería evitarse el aumento de peso incluye diabetes tipo II, hipertensión y cardiopatías coronarias. Adicionalmente, puede incluir afecciones, tales como abstinencia de la nicotina, por ej. dejar de fumar. En particular, dicho tratamiento es a largo plazo.
En una realización, el método proporciona un método para promover las sales de Compuesto I, comprendiendo dicho método la distribución pública de la información de que la administración del Compuesto I a pacientes no está asociada de manera desfavorable con el aumento de peso, o que la administración del Compuesto I a pacientes no está asociada con el aumento de peso, o está asociada solamente en un grado limitado con el
aumento de peso.
En una realización, la distribución de dicha información se logra mediante un método seleccionado del grupo que consiste en la comunicación verbal, la distribución de panfletos, medios impresos, cintas de audio, medios magnéticos, medios digitales, medios audiovisuales, carteleras, anuncios, diarios, revistas, entregas por correo directo, radio, televisión, correo electrónico, braille, medios electrónicos, pancartas, fibras ópticas, shows de luz láser.
En una realización, la invención proporciona el uso del Compuesto I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento a largo plazo de una enfermedad del SNC, donde dicho tratamiento está asociado con poco o ningún aumento de peso.
En una realización, la invención se refiere al uso del Compuesto I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente, donde dicho paciente pierde peso. En particular, dicho paciente ha recibido previamente otra medicación para el tratamiento de dicha enfermedad, donde dicha otra medicación está asociada con el aumento de peso.
En una realización, la invención proporciona el uso del Compuesto I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente quien ha recibido previamente medicación (o aun está recibiéndola) para el tratamiento de dicha enfermedad, medicación que fue interrumpida (o debe ser interrumpida) debido a eventos adversos relacionados con el peso. Los eventos adversos asociados con el aumento de peso incluyen hipertensión, nivel de azúcar en sangre aumentado y autoestima o calidad de
vida disminuida. En particular, dicho evento adverso es el aumento de peso. La medicación previamente recibida es típicamente un sicotrópico, tal como un antisicótico o un antidepresivo.
En una realización, la invención proporciona el uso del Compuesto I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que tiene sobrepeso. En una realización, dicho paciente tiene un IMC por encima de 25, tal como superior a 30.
En una realización, la invención se refiere al uso del Compuesto I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que sufre de una enfermedad adicional donde el aumento de peso debería evitarse. Según lo descrito anteriormente, dicha enfermedad adicional incluye diabetes tipo II, hipertensión y cardiopatías coronarias. Por añadidura, puede incluir afecciones, tales como abstinencia de la nicotina, por ej. el dejar de fumar. En particular, dicho tratamiento es a largo plazo.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto, en el presente contexto, significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o parcialmente detener las manifestaciones clínicas de una enfermedad determinada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr este objetivo es definida como "una cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión así como también del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que se puede lograr la determinación de una dosis apropiada empleando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y
analizando diferentes puntos en la matriz, lo cual se encuentra todo dentro de los conocimientos normales de un médico capacitado.
El término "tratamiento" y "tratar", en el presente contexto, significa el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una afección, tal como una enfermedad o un trastorno. El término tiene el propósito de incluir el espectro completo de tratamientos para una afección determinada de la cual el paciente está sufriendo, tal como la administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o complicaciones, para retardar el progreso de la enfermedad, trastorno o afección, para aliviar o mitigar los síntomas y complicaciones, y/o para curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección así como también para prevenir la afección, donde por prevención se entenderá el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para evitar el inicio de los síntomas o complicaciones. No obstante, el tratamiento profiláctico (preventivo) y terapéutico (curativo) son dos aspectos separados de la invención. El paciente que va a ser tratado es preferentemente un mamífero, en particular un ser humano.
El Compuesto I es típicamente administrado en dosis diarias de 1-100 mg, tales como 2- 40 mg, tales como 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 mg. Una dosis diaria puede involucrar una dosificación de una vez al día, o dosificaciones de dos lo más veces al día.
El Compuesto I es convenientemente administrado como una composición farmacéutica la cual puede ser preparada mediante métodos convencionales en la técnica. Se hace especial mención de las tabletas, las cuales pueden ser preparadas mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes y posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina de tableteado convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: fosfato de hidrógeno cálcico anhidro, PVP, copolímeros de PVP-VA, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, manitol, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se puede emplear cualquier otro adyuvante o aditivo generalmente empleado para dichos fines tales como colorantes, saborizantes, conservantes etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Las soluciones para inyecciones pueden ser preparadas disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajusfando la solución hasta el volumen deseado, esterilizando la solución y cargándola en ampollas o frascos adecuados. Puede agregarse cualquier aditivo adecuado empleado convencionalmente, tales como agentes de la tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Las formulaciones en gotas orales típicamente comprenden, además del ingrediente activo, excipientes seleccionados entre solvente, buffer, surfactante, modificador de la tensión superficial, modificador de la viscosidad, conservante, antioxidante, colorantes, enmascarador del sabor y saborizantes.
Las composiciones farmacéuticas que pueden emplearse en esta invención pueden ser administradas por cualquier ruta adecuada, por ejemplo por vía oral en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, líquidos etc., o por vía parenteral en la forma de soluciones para inyección. Para preparar dichas composiciones, se pueden emplear métodos bien conocidos en la técnica, y se puede emplear cualquier portador, diluyente, excipiente u otro
aditivo farmacéuticamente aceptable empleado normalmente en la técnica.
Convenientemente, el Compuesto I es administrado en forma unitaria de dosificación que contiene dicho Compuesto I en una cantidad de aproximadamente 1 a 50 mg, tal como 5, 10, 15 o 20 mg. Las tabletas que comprenden el Compuesto I pueden ser preparadas, convenientemente, mediante granulación en húmedo. Mediante el uso de este método, los sólidos secos (ingredientes activos, carga, aglutinante etc.) son mezclados y humedecidos con agua o con otro agente humectante (por ej. un alcohol) y se forman aglomerados o gránulos a partir de los sólidos humedecidos. El amasado en húmedo se continúa hasta que se ha logrado un tamaño de partícula homogéneo después de lo cual el producto granulado se seca. El Compuesto I se mezcla, típicamente, con monohidrato de lactosa, almidón de maíz y copovidona en un aparato mezclador de alto corte junto con agua. Luego de la formación de los granulados, estos granulados pueden ser tamizados en un tamiz con un tamaño de tamiz adecuado, y secados. Luego, los granulados secos resultantes se mezclan con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, después de lo cual las tabletas se comprimen. Alternativamente, puede lograrse la granulación en húmedo del Compuesto I empleando manitol, almidón de maíz y copovidona, granulados que se mezclan con celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, y estearato de magnesio antes de comprimir las tabletas. Alternativamente, se puede lograr la granulación en húmedo del Compuesto I empleando fosfato de hidrógeno cálcico anhidro, almidón de maíz y copovidona, dichos granulados se mezclan con celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico (tipo A), talco y estearato de magnesio antes de que las tabletas sean comprimidas.
Copovidona es un copolímero de PVP-VA. Alternativamente, pueden obtenerse tabletas que comprenden el Compuesto I mezclando el Compuesto I, manitol y la celulosa microcristalina en un aparato de secado de granulación en lecho fluido y sobre dicha mezcla se pulveriza una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa para proporcionar un polvo granulado. A continuación, los granulados obtenidos son mezclados con celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio. La mezcla obtenida puede ser posteriormente comprimida en tabletas. Típicamente, las tabletas son recubiertas con un material de recubrimiento adecuado.
Todas las referencias, incluyendo las publicaciones, solicitudes de patentes, y patentes, mencionadas en esta solicitud son incorporadas a la presente a modo de referencia en su totalidad y de la misma manera como si cada referencia estuviese individual y específicamente indicada como incorporada a modo de referencia y como si cada una estuviese expuesta en su totalidad en la presente solicitud (hasta el grado máximo que permita la ley), sin importar cualquier incorporación proporcionada por separado de documentos particulares realizada en otra parte de esta solicitud.
El uso de los términos "un", "una" y "el", "la" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención debe ser interpretado como cubriendo tanto el singular como el plural, a menos que el contexto indique lo contrario o a menos que el contexto lo contradiga claramente. Por ejemplo, la frase "el compuesto" debe entenderse como haciendo referencia a diversos compuestos empleados en la invención o aspecto descrito en particular, a menos que se indique lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, todos los valores exactos
proporcionados en esta invención son representativos de valores aproximados correspondientes (por ej., puede considerarse que todos los valores ejemplares exactos proporcionados con respecto a un factor o medición en particular también proporcionan una medición aproximada correspondiente, modificada por "aproximadamente", donde resulte apropiado).
La descripción de esta invención de cualquier aspecto o aspecto de la invención empleando términos tales como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos tiene el propósito de proporcionar un respaldo para un aspecto similar o aspecto de la invención que "consiste en", "que consiste esencialmente en", o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos en particular, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente (por ej., una composición descrita en esta invención que comprende un elemento en particular debería entenderse como que también está describiendo una composición que consiste en ese elemento, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente).
Ejemplos
Ejemplo 1. Efectos a largo plazo sobre el peso corporal en pacientes con TDM
Los efectos sobre el peso asociados con el tratamiento con HBr de 1— [2— (2,4— dimetil— fenilsulfanil)fenil] piperazina fueron investigados en un estudio de prevención de recaídas en pacientes con trastorno depresivo mayor. Se inscribieron aproximadamente 600 pacientes en un estudio de etiqueta abierta en el cual recibieron 5 o 10 mg de HBr del Compuesto I (calculado como base libre). Luego de 12 semanas, los respondedores (N~400) fueron distribuidos al azar a placebo o 5/10 mg del HBr del Compuesto I para un estudio de placebo controlado, de doble ciego, de 24 semanas. La inscripción de pacientes se llevó a cabo con el transcurso del tiempo, y ya que la finalización del estudio fue definida por el último paciente que ha completado el estudio de 24 semanas, algunos pacientes recibieron tratamiento controlado por placebo, doble ciego, de hasta 64 semanas. Este estudio está también informado en poster NR4-14 presentado en la 164th Annual Meeting of the American Psychiatric Association (164° Reunión Anual de la Asociación Americana de Psiquiatría), 14-18 de mayo 2011, Honolulú, Hawaii, EE.UU.
Las tablas que se muestra a continuación muestran la diferencia media en el peso con relación al inicio del período de etiqueta abierta y con relación al tiempo de aleatorización y la fracción de pacientes que experimentan un aumento de peso igual o superior al 7% durante el estudio, es decir, aumento potencialmente clínicamente significativo.
Tabla 1
Diferencia de peso con relación al inicio del período de etiqueta abierta (t=0)
Tabla 2
Diferencia de peso con relación al tiempo de distribución al azar (t=12 semanas)
Cuando los datos en la Tabla 1 son evaluados, debe tenerse presente que los pacientes en el brazo del placebo recibieron tratamiento activo durante las primeras 12 semanas. No obstante, los datos presentados en las tablas 1 y 2 muestran claramente que incluso después del tratamiento a largo plazo, no existe diferencia significativa alguna entre el placebo y HBr de 1-[2-(2,4-d¡metil-fenilsulfanil)fenil] piperazina en lo que respecta al aumento de peso.
Ejemplo 2. Efectos a largo plazo sobre el peso corporal en pacientes con TAG
Los efectos sobre el peso asociados con el tratamiento con HBr de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina fueron investigados en un estudio de prevención de recaídas en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. Se inscribieron 687 pacientes en un estudio de etiqueta abierta en el cual recibieron 5 o 10 mg de HBr de Compuesto I (calculado como base libre). Después de 20 semanas, los respondedores al tratamiento (N=459) fueron distribuidos al azar a placebo o 5/10 mg de HBr de Compuesto I para un estudio controlado por placebo, de doble ciego, de 24 - 56 semanas. El reclutamiento de pacientes se llevó a cabo con el transcurso del tiempo, y puesto que la finalización del estudio fue definida por el último paciente que ha completado por lo menos 24 semanas, algunos pacientes recibieron tratamiento controlado por placebo, doble ciego de hasta 56 semanas.
Las tablas que aparecen a continuación muestran la diferencia media en el peso con relación al inicio del período de etiqueta abierta y con relación al tiempo de distribución al azar y la fracción de pacientes que experimentan un aumento de peso igual o superior al 7% durante el estudio, es decir, aumento potencial y clínicamente significativo.
Tabla 3
Diferencia en peso con relación al inicio del período de etiqueta abierta (t=0)
Tabla 4
Diferencia de peso con relación al tiempo de distribución al azar (t=20 semanas)
Cuando los datos de la tabla 3 son evaluados, debe tenerse en cuenta que los pacientes en el brazo de placebo recibieron tratamiento activo durante las primeras 20 semanas. No obstante, los datos presentados en las tablas 3 y 4 muestran que aun después del tratamiento a largo plazo, existe una diferencia significativa entre el placebo y HBr de 1— [2— (2,4-dimetil— fenilsulfanil)-fenil]piperazina en lo que respecta al aumento de peso.
Claims (28)
1. 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento a largo plazo de una enfermedad del SNC en un paciente, donde dicho tratamiento está asociado con un ligero aumento de peso o con ningún aumento de peso.
2. 1— [2— (2,4— dimetil— fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente quien ha recibido previamente medicación (o aun está recibiéndola) para el tratamiento de dicha enfermedad, dicha medicación fue interrumpida (o debe ser interrumpida) debido a eventos adversos relacionados con el peso.
3. 1-[2-(2,4-D¡metil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que tiene sobrepeso.
4. 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho paciente se caracteriza por un IMC superior a 25.
5. 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que también sufre de una enfermedad donde debería evitarse el aumento del peso.
6. 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicho paciente también sufre de diabetes tipo II, hipertensión o cardiopatías coronarias, o se está absteniendo de consumir nicotina.
7. 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde dicha enfermedad del SNC se selecciona entre depresión, ansiedad, dolor crónico y abuso.
8. 1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que es la sal bromhidrato.
9. Un método para el tratamiento a largo plazo de una enfermedad del SNC que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables a un paciente que lo necesita donde dicha administración no está asociada con el aumento de peso.
10. Un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que lo necesita quien ha recibido previamente medicación (o aun está recibiéndola) para el tratamiento de dicha enfermedad, cuya medicación ha sido interrumpida (o debe ser interrumpida) debido a eventos adversos relacionados con el peso, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfan¡l)fenil]-piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables a dicho paciente.
11. Un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que lo necesita que tiene sobrepeso, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 1— [2— (2,4— dimetil— fenilsulfanil)fen¡l]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables a dicho paciente.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11 donde dicho paciente se caracteriza por un IMC por encima de 25.
13. Un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método los pasos de a) , determinar el IMC de dicho paciente; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables a dicho paciente si se determina que el IMC está por encima de 25.
14. Un método para tratar una enfermedad del SNC en un paciente que lo necesita, donde dicho paciente está sufriendo de una enfermedad adicional donde debería evitarse el aumento de peso, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables a dicho paciente.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14 donde dicha enfermedad adicional de dicho paciente se selecciona entre la diabetes tipo II, hipertensión o cardiopatías coronarias, o dicho paciente se está absteniendo de consumir nicotina.
16. Un método para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método los pasos de a) diagnosticar si dicho paciente está padeciendo una enfermedad donde debería evitarse el aumento de peso; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables a dicho paciente si dicho diagnóstico muestra que dicho paciente está padeciendo una enfermedad donde debería evitarse un aumento de peso.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, donde la enfermedad que se está diagnosticando en el paso a) se selecciona entre diabetes tipo II, hipertensión, y cardiopatías coronarias, o si dicho paciente se está absteniendo de consumir nicotina.
18. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-17, donde dicha enfermedad del SNC se selecciona entre depresión, ansiedad, dolor crónico y abuso.
19. Un método para promover las ventas de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho método la distribución pública de la información de que la administración de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables a un paciente no se encuentra asociada de manera desfavorable con el aumento de peso o que la administración de 1-[2-(2,4-dimetil-fen¡lsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables a un paciente no se encuentra asociada con el aumento de peso o solamente hasta cierto grado limitado.
20. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-19, donde dicha sal farmacéuticamente aceptable es la sal bromhidrato.
21. El uso de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables en la manufactura de un medicamento para el tratamiento a largo plazo de una enfermedad del SNC donde dicha enfermedad no se encuentra asociada con un aumento de peso.
22. El uso de 1-[2-(2,4-dimet¡l-fen¡lsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente quien ha recibido previamente medicación (o aun está recibiéndola) para el tratamiento de dicha enfermedad, medicación que ha sido interrumpida (o debe ser interrumpida) debido a eventos adversos relacionados con el peso.
23. El uso de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que tiene sobrepeso.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23 donde dicho paciente se caracteriza por un IMC por encima de 25.
25. El uso de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del SNC en un paciente que padece una enfermedad adicional donde debería evitarse el aumento de peso.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 donde dicha enfermedad adicional se selecciona entre diabetes tipo II, hipertensión y cardiopatías coronarias, o donde dicho paciente se está absteniendo de consumir nicotina.
27. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21-26, donde dicha enfermedad del SNC, se selecciona entre depresión, ansiedad, dolor crónico y abuso.
28. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21-27, donde dicha sal farmacéuticamente aceptable, es la sal bromhidrato.
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