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TW201632511A - 治療精神分裂症之組成物及方法 - Google Patents

治療精神分裂症之組成物及方法 Download PDF

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Abstract

本揭示內容係提供一種化合物(I)：□之新穎的多形體，2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)異吲哚啉-1-酮單鹽酸鹽二水合物，即，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)。亦揭示包含化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之醫藥組成物以及相關的治療方法。

Description

治療精神分裂症之組成物及方法 [交互參考]
本申請案係主張2014年12月2日申請之美國臨時申請案序號62/086,691、及2015年10月29日申請之美國臨時申請案序號62/248,071之權益，其各自以參考資料之方式全部併入本文中。
本發明在某些具體例中係關於治療患者之精神分裂症之組成物及方法。
精神分裂症係一種複雜的、具挑戰性、且多相的精神病症，根據世界衛生組織(WHO，2006)，其影響達全世界人口的0.7%。罹患精神分裂症的患者呈現多樣症狀，包括：正性症狀，諸如妄想、幻覺、思想疾患、及精神激動；負性症狀，諸如情緒淡漠及日常生活缺乏樂趣；認知症狀，諸如理解資訊及作決定的能力降低、注意力集中困難、及工作記憶功能降低；以及睡眠疾患。
精神分裂症之病因未被完全瞭解。精神分裂症之病理生理學的主要解釋性假設為多巴胺(dopamine, DA)假說，其提出DA傳導的活動過度導致該疾患所表現出之症狀。此假說係基於下列觀察：有效於治療精神分裂症之藥物係共有阻斷DA D2受體之共同特徵。然而，此等所謂的典型抗精神病劑係與椎體外症狀(extrapyramidal symptom,EPS)的極高發生率相關。再者，一般認為負性症狀及認知障礙對典型抗精神病劑相對無反應。
最近所核准之精神分裂症之療法主要係在正性症狀之管理上顯示出功效。於2012年在美國及五個主要的歐洲聯盟市場估計四百二十萬人口罹患精神分裂症。該等之中，估計48%主要經受負性症狀且80%罹患認知障礙。此外，約50%患有精神分裂症的患者經受睡眠疾患，其可能進一步使正性及負性症狀兩者惡化。
在過去十年引進所謂的非典型抗精神病劑係在精神分裂症之治療上呈現顯著的進步。雖然此等非典型抗精神病劑在化學結構及受體結合概況上大為不同，但其共有血清素(5-羥基色胺)2型受體(5-HT2A)之強力拮抗作用的特徵。相較於典型抗精神病劑而言，一般認為高的5-HT2A：D2親和比例係實質上減低誘發EPS之傾向。
然而，許多患者仍不遵守治療，儘管非典型抗精神病劑之可耐受性之優點。雖然利用非典型抗精神病劑，EPS的風險顯然較低，但利用某些非典型抗精神病劑所需之高劑量可能會造成EPS的發生率增加並需要併用諸如抗帕金森氏症藥物之藥品。
除了EPS以外，抗精神病藥品會引發範圍 廣大的副作用，包括鎮靜、抗膽鹼激性作用、泌乳素上升、直立性低血壓、體重增加、葡萄糖代謝異常、及QTc延長。此等副作用可能會影響患者對其治療計劃之遵守。應注意不遵守治療計劃係該疾病復發之主要原因。
雖然非典型抗精神病劑就症狀緩解及副作用概況而言係優於典型抗精神病劑，但此等差異通常不大。某些族群的患者仍依然抗拒所有目前可得的抗精神病劑。人們持續尋求用以解決此等問題之更新的藥劑。
本揭示內容係提供用以解決此長期感受到且未被滿足的對於針對所有對象(特別是未有效地受到目前可得的療法所治療者)皆有效之精神分裂症的治療法之需求之組成物、方法、及套組。本揭示內容之組成物、方法、及套組係導致患者更加遵守。
本揭示內容係提供一種化合物(I)：(亦稱為MIN-101、CYR-101及MT-210)之新穎的多形體，其在精神病之動物模型中顯示出有效性(亦參見美國專利第7,166,617號，其內容係全部併入本文中)。化合物(I)為抗精神病藥物，其係屬於新的化學類別，環狀醯胺衍生物。化學名稱為2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)異吲哚啉-1-酮單鹽酸鹽二水合物。
在本文中使用時，化合物(I)： 之新穎的多形體，2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)異吲哚啉-1-酮單鹽酸鹽二水合物，亦稱為化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係由XRPD予以定性。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係由紅外線(IR)予以定性。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係由1H NMR予以定性。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係由13C NMR予以定性。
本揭示內容係提供一種製備化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之製程。
本揭示內容係提供一種醫藥組成物，其係包含化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)以及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載劑。
本揭示內容係提供一種治療神經精神疾病或疾患之方法，其係包含對有需要的對象投予治療有效量的化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)或其醫藥組成物。
本揭示內容係提供一種治療精神分裂症之方法，其係包含對有需要的對象投予治療有效量的化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)或其醫藥組成物。
本揭示內容係關於本發明之醫藥調配物之用途，其係用於製造治療精神分裂症之藥劑。
本揭示內容係提供一種套組，其係包含：包含化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之醫藥組成物以及使用指南。
除非另行界定，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有如熟習本發明所屬之技術者一般所理解之相同意義。在說明書中，除非文章中另行清楚指明，否則單數形式亦含括複數。雖然在實行或試驗本揭示內容時可使用與本文中所述者類似或相等之方法及材料，但適當的方法及材料係陳述於下。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利、及其他參考文獻係以參考資料之方式併入。本文中所引用之參考文獻並不被承認為所請求發明之先前技術。在發生矛盾之情況，以本說明書，包括定義為準。此外，材料、方法、及實施例僅為例示性，並不意圖構成限制。
本揭示內容之其他特徵及優點將由下列詳細說明及申請專利範圍顯而易見。
當配合所附圖式閱讀時，將更瞭解本發明之前述發明內容、以及下列實施方式。
第1圖係圖示說明MIN-101的血漿濃度-時間曲線之圖表。
第2圖係圖示說明BFB-520的血漿濃度-時 間曲線之圖表。
第3圖係圖示說明BFB-999的血漿濃度-時間曲線之圖表。
第4圖係圖示說明依照時期之MIN-101、BFB-520、及BFB-999的血漿濃度之圖表。
第5圖係圖示說明依BFB-520、BFB-999、及CYR-101濃度之QTcF的變化之一系列圖表。
第6圖係圖示說明使用PSG及V-Watch監控睡眠的計劃之示意圖。
第7圖係圖示說明第1部分研究設計之示意圖。
第8圖係圖示說明第2部分研究設計之示意圖。
第9圖係圖示說明研究時期計劃之示意圖。
第10圖係圖示說明在患有精神分裂症的患者中之第IIB階段的整體研究設計之示意圖。
第11圖係化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之X射線粉末繞射。
第12圖係化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之IR光譜。
第13圖係化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之1H-NMR光譜。
第14圖係化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之13C-NMR光譜。
第15圖係在批次C001及V039SS(來自MTPC之二級參考標準品)間之IR光譜對照。
第16圖係批次C001(來自PCAS)之1H-NMR光譜。
第17圖係批次C001(來自PCAS)之13C-NMR光譜。
第18圖係化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)藉由MALDI-TOF(來自MTPC)之質譜。
第19圖係化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)藉由電噴灑離子化(ESI ionization)針對批次C001(來自PCAS)之質譜。
本揭示內容係提供治療神經精神疾病或病症之組成物、方法、及套組。該神經精神疾病或病症較佳為精神分裂症。本揭示內容之組成物及套組包括醫藥組成物。本揭示內容之組成物包含化合物(I)‧HCl‧2H2O之安定的多形體，其較佳為化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)。
〔化合物(I)的晶型A〕
本揭示內容係至少部分關於化合物(I)‧HCl‧2H2O之安定的多形體。
在一具體例中，該化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體為晶型(A)。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係具有與第11圖所示者實質上相似之X射線粉末繞 射圖案。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)使用Cu K α輻射係具有位在大約7.6及14.3°2 θ的X射線粉末繞射尖峰。
在一具體例中，晶型(A)使用Cu K α輻射係具有位在大約7.6、14.3、及14.7°2 θ的X射線粉末繞射尖峰。
在一具體例中，晶型(A)使用Cu K α輻射係具有位在大約7.6、14.3、及27.5°2 θ的X射線粉末繞射尖峰。
在一具體例中，晶型(A)使用Cu K α輻射係具有位在大約7.6、14.3、14.7、及27.5°2 θ的X射線粉末繞射尖峰。
在一具體例中，晶型(A)使用Cu K α輻射係具有位在大約7.6、14.3、14.7、18.6、及27.5°2 θ的X射線粉末繞射尖峰。
在一具體例中，晶型(A)使用Cu K α輻射係具有位在大約7.6、14.3、14.7、14.9、18.6、27.5及30.1°2 θ的X射線粉末繞射尖峰。
在一具體例中，晶型(A)使用Cu K α輻射係具有位在大約7.6、11.2、14.3、14.7、14.9、18.6、22.0、25.9、27.5及30.1°2 θ的X射線粉末繞射尖峰。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係具有與第12圖所示者實質上相似之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在2916cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在1684cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在1665cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在1594cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在1235cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在1684及1665cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在2916、1684、及1665cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在2916、1684、及1665cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在2916、1594、及1235cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在2916、1684、1665、及1235cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，晶型(A)係具有具位在2916、1684、1665、1594、及1235cm-1的主要吸收波數之IR吸收光譜。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係具有與第13圖所示者實質上相似之1H NMR光譜。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係具有與第14圖所示者實質上相似之13C NMR光譜。
在一具體例中，晶型(A)於d6-二甲基亞碸中係具有位在164.7、166.7、167.6、及190.1 δ的13C NMR光譜尖峰。
在一具體例中，晶型(A)於d6-二甲基亞碸中係具有位在60.6、164.7、166.7、167.6、及190.1 δ的13C NMR光譜尖峰。
在一具體例中，晶型(A)於d6-二甲基亞碸中係具有位在50.2、60.6、164.7、166.7、167.6、及190.1 δ的13C NMR光譜尖峰。
在一具體例中，晶型(A)於d6-二甲基亞碸中係具有位在46.5、50.2、60.6、164.7、166.7、167.6、及190.1 δ的13C NMR光譜尖峰。
本申請案亦至少部分關於製備化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體之製程。
在一具體例中，本揭示內容係關於製造化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之製程。
在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係藉由包含下列步驟之製程所製備：(1)使化合物(I)之游離鹼與氫氯酸於丙酮中反應；以及(2)於丙酮及水中加熱粗化合物(I)，接著冷卻、過濾、及於 減壓下乾燥。
本揭示內容亦至少部分關於製備高純度形式的化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體之製程。在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體之高純度形式為晶型(A)。在一具體例中，晶型(A)具有至少90%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少92%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少94%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少95%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少96%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少97%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少98%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少99%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少99.5%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少99.6%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少99.7%的純度。在一具體例中，晶型(A)具有至少99.8%的純度。
本揭示內容亦至少部分關於製備具有極微量的雜質之化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型之製程。在一具體例中，該具有極微量的雜質之化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型為晶型(A)。在一具體例中，具有極微量的雜質之化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型為晶型(A)，其中，該雜質為， ，或。在一具體例中，晶型(A)含有少於3%的雜質(V)、(VI)、及(VII)之組合。在一具體例中，晶型(A)含有少於2.5%的雜質(V)、(VI)、及(VII)之組合。在一具體例中，晶型(A)含有少於2%的雜質(V)、(VI)、及(VII)之組合。在一具體例中，晶型(A)含有少於1.5%的雜質(V)、(VI)、及(VII)之組合。在一具體例中，晶型(A)含有少於1%的雜質(V)、(VI)、及(VII)之組合。在一具體例中，晶型(A)含有少於0.5%的雜質(V)、(VI)、及(VII)之組合。
在另一具體例中，晶型(A)含有少於0.5%的雜質(V)。在另一具體例中，晶型(A)含有少於0.2%的雜質(V)。在另一具體例中，晶型(A)含有少於0.1%的雜質(V)。
在另一具體例中，晶型(A)含有少於1%的雜質(VI)。在另一具體例中，晶型(A)含有少於0.5%的雜質(VI)。在另一具體例中，晶型(A)含有少於0.2%的雜質(VI)。在另一具體例中，晶型(A)含有少於0.1%的雜質(VI)。
在另一具體例中，晶型(A)含有少於1%的雜質(VII)。在另一具體例中，晶型(A)含有少於0.5%的雜質(VII)。在另一具體例中，晶型(A)含有少於0.2%的雜質(VII)。在另一具體例中，晶型(A)含有少於0.1%的雜質 (VII)。
本揭示內容亦關於醫藥組成物，其係包含化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體以及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載劑。在一具體例中，該醫藥組成物包含化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)以及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載劑。
本揭示內容亦關於治療神經精神疾病或疾患之方法，其係包含對有需要的對象投予治療有效量的化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體或其醫藥組成物。
在一具體例中，本揭示內容亦關於治療神經精神疾病或疾患之方法，其係包含對有需要的對象投予治療有效量的化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)、或其醫藥組成物。
在一具體例中，該神經精神疾病為精神分裂症。
術語「多形體」係與「結晶性多形體」、「結晶多形體」、「結晶型」及「多晶型物」同義。各術語係指一種晶體結構體，其中，化合物(I)‧HCl‧2H2O以特定的晶體堆積排列(即，晶型(A))而結晶，其具有與化合物(I)‧HCl‧2H2O相同的元素組成。
多形體所顯現出之物理特性上之差異會影響藥學參數，諸如儲存安定性、可壓縮性及密度(在調配物及產品製造上重要)、以及溶解速率(生物可利用性中之重要因子)。安定性上之差異亦可能起因於化學反應性(例 如，差別氧化，使得劑型由一種多形體所構成時相較於由另一種多形體或非晶型所構成時而言會更快發生變色)或力學特性(例如，因動力學傾向的多形體或非晶型轉換成熱力學上更安定的多形體或非晶型而使錠劑在儲存時碎裂)或兩者(例如，一種多形體或非晶型之錠劑較容易在高濕度下破裂)之變化。此外，晶體之物理特性在加工上可能是重要的，舉例而言，多形體或非晶型也許較有可能形成溶劑化物或也許難以過濾及洗滌去除雜質(例如，粒子形狀及尺寸分佈在多形體及非晶型間也許不同)。
分子的多形體可藉由如該項技藝中已知的多種方法獲得。該種方法包括但不限於熔融再结晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、及昇華。
對多形體定性之技術包括但不限於示差掃描熱量分析法(DSC)、X射線粉末繞射法(XRPD)、單晶X射線繞射法、振動光譜法(例如IR及拉曼光譜法)、TGA、DTA、DVS、固態NMR、熱載台光學顯微法、掃描式電子顯微法(SEM)、電子晶體法及定量分析、粒徑分析(PSA)、表面積分析、可溶性研究、及溶解作用研究。
在本文中使用時，術語「非晶型」係指物質的非結晶性固態形式。
在本文中使用時，化合物於固定的濕度(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、及95%相對濕度)、光照及溫度(例如，高於0℃， 例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、及70℃)之條件下在一定的時期(例如一週、二週、三週、及四週)內並未觀察到顯著量的降解產物時即為「安定」。於一定的條件下出現降解雜質或現存雜質的面積百分比(例如，藉由HPLC予以定性時之AUC)開始增大時，化合物則不視為安定。為時間函數之降解增大的量在測定化合物安定性上係重要的。
在本文中使用時，術語「混合」意指合併、摻合、攪拌、搖動、旋轉、或攪動。術語「攪拌」意指混合、搖動、攪動、或旋轉。術語「攪動」意指混合、搖動、攪拌、或旋轉。
除非另行明確指明，否則術語「大約」及「約」為同義。在一具體例中，「大約」及「約」係指所列述之量、值、或持續時間±20%、±15%、±10%、±8%、±6%、±5%、±4%、±2%、±1%、或±0.5%。在另一具體例中，「大約」及「約」係指所列之量、值、或持續時間±10%、±8%、±6%、±5%、±4%、或±2%。在又一具體例中，「大約」及「約」係指所列之量、值、或持續時間±5%。
當列述XRPD尖峰時使用術語「大約」及「約」，此等術語係指所列述之X射線粉末繞射尖峰±0.5°2 θ、±0.4°2 θ、±0.3°2 θ、±0.2°2 θ、或±0.1°2 θ。在另一具體例中，術語「大約」及「約」係指所列之X射線粉末繞射尖峰±0.2°2 θ。在另一具體例中，術語「大約」及「約」係指所列之X射線粉末繞射尖峰±0.1°2 θ。
當列述溫度或溫度範圍時使用術語「大約」及「約」，此等術語係指所列述之溫度或溫度範圍±5℃、±2℃、或±1℃。在另一具體例中，術語「大約」及「約」係指所列述之溫度或溫度範圍±2℃。
〔化合物(I)〕
本揭示內容係提供化合物(I)： 或其醫藥上可接受之鹽之醫藥調配物。
在一具體例中，本揭示內容之調配物提供之化合物(I)及其二個活性代謝物(BFB-520及BFB-999)的最大血漿濃度(Cmax)及曲線下面積(AUC)係處於與增進的治療反應及較少的不良反應(例如，QT間隔延長)相關之水平。
在一具體例中，本揭示內容之調配物係增加BFB-999的最大血漿濃度(Cmax)及曲線下面積(AUC)並同時減低BFB-520的最大血漿濃度(Cmax)及曲線下面積(AUC)。
在一具體例中，本揭示內容之調配物提供之化合物(I)的最大血漿濃度(Cmax)係低於50ng/mL、低於45ng/mL、低於40ng/mL、低於35ng/mL、低於30ng/mL、低於25ng/mL、低於20ng/mL、低於15ng/mL、或低於10ng/mL。在一具體例中，本揭示內容之調配物提供之化合物(I)的AUC係低於400小時×ng/mL、低於350小時 ×ng/mL、低於300小時×ng/mL、低於250小時×ng/mL、低於200小時×ng/mL、低於150小時×ng/mL、或低於100小時×ng/mL。
在一具體例中，本揭示內容之調配物提供之BFB-520的最大血漿濃度(Cmax)係低於5.0ng/mL、低於4.5ng/mL、低於4.0ng/mL、低於3.5ng/mL、低於3.0ng/mL、低於2.5ng/mL、低於2.0ng/mL、低於1.5ng/mL、或低於1.0ng/mL。在一具體例中，本揭示內容之調配物提供之BFB-520的AUC係低於40小時×ng/mL、低於35小時×ng/mL、低於30小時×ng/mL、低於25小時×ng/mL、低於20小時×ng/mL、低於15小時×ng/mL、或低於10小時×ng/mL。在一具體例中，BFB-520係與處於超治療水平之QT間隔延長相關。
在一具體例中，為了避免QT延長，化合物(I)及BFB-520的最大血漿濃度(Cmax)分別不應超過80ng/mL及12ng/mL。在一具體例中，本揭示內容之調配物提供之BFB-520的Cmax係低於10ng/mL、低於9.0ng/mL、低於8.0ng/mL、低於7.0ng/mL、低於6.0ng/mL、低於5.0ng/mL、低於4.5ng/mL、低於4.0ng/mL、低於3.5ng/mL、低於3.0ng/mL、低於2.5ng/mL、低於2.0ng/mL、低於1.5ng/mL、或低於1.0ng/mL。在一具體例中，本揭示內容之調配物提供之BFB-999的Cmax係低於5.0ng/mL、低於4.5ng/mL、低於4.0ng/mL、低於3.5ng/mL、低於3.0ng/mL、低於2.5ng/mL、低於2.0ng/mL、低於1.5ng/mL、或低於1.0ng/mL。 在一具體例中，本揭示內容之調配物提供之BFB-999的AUC係低於40小時×ng/mL、低於35小時×ng/mL、低於30小時×ng/mL、低於25小時×ng/mL、低於20小時×ng/mL、低於15小時×ng/mL、或低於10小時×ng/mL。
在一具體例中，本揭示內容之調配物包含約1至100mg的化合物(I)、約1至75mg的化合物(I)、約2至75mg的化合物(I)、約5至75mg的化合物(I)、約10至75mg的化合物(I)、約15至75mg的化合物(I)、約15至70mg的化合物(I)、約15至65mg的化合物(I)。在一具體例中，本揭示內容之調配物包含約16mg的化合物(I)、約32mg的化合物(I)、約40mg的化合物(I)、或約64mg的化合物(I)。
在一具體例中，本揭示內容之調配物係適於慢性投予(例如一週、二週、三週、四週、二個月、四個月、六個月、八個月、十個月、一年、二年、三年、四年、及五年)。
在一具體例中，本揭示內容之調配物係每日投予一次。
在一具體例中，本揭示內容之調配物係於空腹條件下投予至對象。在一具體例中，本揭示內容之調配物係在對象攝取飲食後至少4小時、在對象攝取飲食後至少6小時、在對象攝取飲食後至少8小時、在對象攝取飲食後至少10小時、在對象攝取飲食後至少12小時投予至對象。在一具體例中，本揭示內容之調配物係於飽足條 件下投予至對象。在一具體例中，本揭示內容之調配物係在對象攝取飲食後4小時內、在對象攝取飲食後3小時內、在對象攝取飲食後2小時內、在對象攝取飲食後1小時內、或在對象攝取飲食後0.5小時內投予至對象。
至於「飲食」，其意指任意量的食物，包括碳水化合物、蛋白質、胺基酸等之任何來源。
在一具體例中，本揭示內容之調配物係適於經口投予、靜脈內投予、肌肉內投予、或皮下投予。在一具體例中，本揭示內容之調配物係適於經口投予。在一具體例中，本揭示內容之調配物係呈錠劑或膠囊之形式。
在一具體例中，該錠劑調配物包含化合物(I)、釋放調節劑、填充劑、助流劑、及潤滑劑。在一具體例中，該釋放調節劑為羥丙基甲基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素K100LV CR、羥丙基甲基纖維素K4M CR、羥丙基甲基纖維素E50、或其組合)。在一具體例中，該填充劑為微晶纖維素、乳糖、或其組合。在一具體例中，該助流劑為無水膠體氧化矽。在一具體例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂、Kolliwax HCO、硬脂醯富馬酸鈉、或其組合。
在另外的具體例中，該錠劑調配物可進一步包含黏合劑，諸如羥丙基纖維素。在另外的具體例中，該錠劑調配物可進一步包含崩解劑，諸如交聯聚維酮(crospovidone)。在另外的具體例中，該錠劑調配物可進一步包含抗黏劑，諸如滑石。在另外的具體例中，該錠劑調配物可進一步包含pH調整劑，諸如有機或無機酸或有機 或無機鹼。在另外的具體例中，該錠劑調配物可進一步包含甜味劑，諸如糖(例如甘露糖醇)。
在一具體例中，該錠劑調配物的釋放概況係藉由改變該釋放調節劑在該調配物中的量而予以控制。在一具體例中，化合物(I)自該錠劑調配物的釋放速率係藉由增加該釋放調節劑的量而降低。
在一具體例中，本揭示內容之調配物係呈立即釋放型。在一具體例中，本揭示內容之調配物係呈改良釋放型。在一具體例中，該改良釋放調配物係呈緩慢(16至24小時之釋放速率)、中等(10至12小時之釋放速率)或快速(5至7小時之釋放速率)釋放型。
在一具體例中，本揭示內容之調配物係呈控制釋放型。
在一具體例中，本揭示內容之調配物係呈持續釋放型(例如，釋放會發生至少4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、18小時、或24小時)。在一具體例中，本揭示內容之調配物係呈緩慢持續釋放型之形式。
本揭示內容亦關於治療神經精神疾病及疾患，特別是精神分裂症之方法，其係包含對有需要的對象投予治療有效量的本發明之調配物。
在一具體例中，係提供治療或減輕神經精神疾病及疾患，特別是精神分裂症之至少一種症狀之方法，其係包含對有需要的對象投予治療有效量的本發明之調配物。
在一具體例中，係提供治療或減輕精神分裂症之至少一種症狀之方法，其係包含對有需要的對象投予治療有效量的本發明之調配物。
在一具體例中，係提供治療或減輕精神分裂症之至少一種症狀之方法，其係包含對有需要的對象投予本發明之調配物，其中，化合物(I)的量係在約1至100mg、約1至75mg、約2至75mg、約5至75mg、約10至75mg、約15至75mg、約15至70mg、或約15至65mg之範圍中。
在一具體例中，係提供治療或減輕精神分裂症之至少一種症狀之方法，其係包含對有需要的對象投予本發明之調配物，其中，化合物(I)的量為約16mg、約32mg、約40mg、或約64mg。
在一具體例中，本揭示內容之調配物係為了治療或減輕與精神分裂症的負性及/或正性症狀、認知功能、睡眠結構及連續性、以及社交功能相關之精神分裂症之至少一種症狀而投予。
在另一具體例中，本揭示內容之調配物係為了改善憂鬱症狀而投予。
在一具體例中，係提供治療或減輕與憂鬱相關之至少一種病症或疾患之方法，其係包含對有需要的對象投予本發明之調配物。
在另一具體例中，係提供改善睡眠(諸如睡眠結構及連續性)之方法，其係包含對有需要的對象投予本 發明之調配物。
在一具體例中，係提供在承受神經精神疾病及疾患，特別是精神分裂症折磨的對象中治療或減輕睡眠疾患之至少一種態樣之方法，其係包含對該對象投予本發明之調配物。在一具體例中，睡眠疾患之至少一種態樣係受到治療。在另一具體例中，睡眠疾患之至少一種態樣係受到改善。在一態樣中，睡眠之至少一種態樣的干擾係與精神分裂症相關。
可受到治療之各種睡眠之態樣包括但不限於入睡潛伏期、持續睡眠潛伏期、跨越睡眠週期時間之慢波睡眠的分佈、或睡眠週期時間之一或多個片段、總體睡眠連續性以及睡眠結構。
認知障礙係思考、集中、構思計劃、推理及記憶的能力減弱。在一具體例中，係提供治療或減輕認知障礙或增進認知之方法，其係包含對有需要的對象投予本發明之調配物。在一具體例中，係提供治療精神分裂症而不會誘發認知障礙之方法。
在一具體例中，係提供在隨後停止利用另一活性醫藥成分(例如抗憂鬱化合物)治療的對象中治療精神分裂症以及恢復、提升、及增進認知之方法。
在一具體例中，係提供在對象中與損害認知的活性醫藥成分(例如損害認知的抗憂鬱化合物)一併治療精神分裂症而不會引發或增加認知障礙之方法、或者增進、提升或恢復認知之方法。
在另一具體例中，在罹患精神分裂症之對象中所呈現出之認知障礙係藉由對該對象投予本發明之調配物而受到治療或減輕。如基於本文揭示內容所瞭解，修改睡眠參數可增進認知。經由非限制性實例，慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)之改善及/或增加係增進認知。在一態樣中，認知大體上係受到增進。在另一態樣中，認知之一或多種態樣係受到增進，其中包括記憶固化、執行功能、語文記憶、及語文流暢性。在一具體例中，係在對象中增進認知而達到在該對象中恢復正常認知之程度。在另一具體例中，係在對象中增進認知而達到超過在該對象中正常認知之程度，使得該對象中認知水平係提升。
在一具體例中，係在承受精神分裂症折磨的對象中增進認知。
活性成分為化合物(I)(亦稱為CYR-101及MT-210)。美國專利第7,166,617號(其係以參考資料之方式全部併入本文中)揭示環狀醯胺衍生物，其係包括化合物(I)，2-{1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]哌啶-4-基甲基}-2,3-二氫異吲哚-1-酮單鹽酸鹽二水合物。美國專利第7,166,617號中所揭示之衍生物已被發現對於σ配位體結合位置具有高親和性且對於σ 1及/或σ 2具有低抑制常數Ki。此等化合物亦被發現具有與習知化合物完全不同的選擇性結合概況，且有用於治療可受到σ配位體的神經控制功能有療效地及/或預防性地治療之疾病。
如本文中所述之化合物(I)之調配物係代表 基於最佳的功效、安全性、可耐受性及藥物動力學概況致力開發神經精神療法的客製化調配物之重要的里程碑。如本文中所述之調配物能夠在提供高度有利的安全性概況之同時以治療負性症狀、認知障礙及睡眠疾患上未被滿足的需求之顯著方面為目標。
本揭示內容之調配物能夠在減低BFB-520水平並增加由於其對5-HT2A及組織胺能H1受體之親和性而與睡眠改善相關之BFB-999的水平之同時維持化合物(I)的血漿水平一整日。顯示出本揭示內容之調配物係降低與處於超治療水平之QT間隔延長相關之BFB-520的水平。
QT間隔係表示心室去極化及後續的再極化之持續時間，且自QRS複合波的開始至T波的結束進行測定。心臟再極化之延遲係創造出利於發展出心律不整之電生理環境，最明顯為尖端扭轉型心室性心律不整(torsade de pointes，TdP)，但亦可能為其他心室性過速性心律不整。TdP為多形性心室過速性心律不整，其於心電圖(ECG)顯現為QRS複合波的向量圍繞等電位基線連續扭轉。TdP之特徵為先於心律不整之室上性心搏中之QT間隔顯著延長。TdP可能惡化成心室顫動，導致猝死。根據ICH-E14 on Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs，若在利用該研究藥物治療之期間有QT/QTc間隔明顯延長，尤其是若由超過一個ECG獲得該測定，則應考慮使對象停止臨床試驗。
本揭示內容係提供減低QT/QTc延長的風險並達成用以促進患者遵守之一日投藥一次策略之最佳的調配物。
[定義]
在其他具體例中，如在本文中別處所更詳細述及，化合物(I)及/或化合物(I)的晶型A之劑量及投藥計劃可基於所欲治療的對象的健康狀況及病症、以及所欲的治療結果而予以最佳化。
術語「受體」，在本文中使用時，係意指一或多種訊息傳遞分子可專一性地與其進行交互作用之分子。舉例而言，5-HT1A受體係與神經傳導血清素(「5-羥基色胺」)結合之5-HT受體的亞型。
術語「對象」係指任何動物，包括哺乳類，諸如但不限於人類、小鼠、大鼠、其他囓齒類、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬、或靈長類。
術語「治療(treating)」(以及對應的術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」)包括對象之緩和性、恢復性、及預防性(「防治性」)治療。術語「緩和性治療」係指在對象中舒緩或減低病症的作用或強度而未治癒該病症之治療法。術語「預防性治療」(以及對應的術語「防治性治療」)係指在對象中預防病症發生之治療法。術語「恢復性治療」(「醫治性」)係指在對象中終止病症的進展、減低病症的病理表現、或完全消除病症之治療法。治療可利用諸如研究人員、醫師、獸醫、或臨床醫師之人士所尋求 之會引起組織、系統或對象的生物或藥物反應之治療有效量的化合物、鹽或組成物予以完成。亦應瞭解術語「治療」不僅包括完全免除所治療個體所經受之所有症狀，亦包括緩解一或多種現存症狀、以及藉由對易於或可能發展出任何症狀之個體，諸如患有慢性或復發性神經精神疾病或疾患者先行投予式I化合物而預防症狀發生。
術語「改良釋放」在本文中使用時可被理解為該藥物自錠劑中之脫離係以某種方式予以改良。通常其係用以減慢藥物之釋放，使得不需要太常服用藥品，因而增進遵守。來自改良釋放之其他益處為藥物釋放係經控制而使血中濃度中有較小的尖峰及低谷，因而減低尖峰效應的機會並增加更長時間之治療有效性的可能性。
自改良釋放(modified-release，MR)劑型之藥物釋放的形態係特意由習知(立即釋放)劑型更改以達成所欲治療目的或更良好的患者遵守。MR藥物產品的類型可包括延遲釋放(例如腸溶包衣型)、延長釋放(extended release,ER)、及口腔崩解錠劑(orally disintegrating錠劑，ODT)。
術語「改良釋放調配物」可用於描述改變藥物物質釋放的時機及/或速率之調配物。改良釋放劑型係其中時程及/或位置之藥物釋放特性係經選擇以實現諸如溶液、軟膏、或即刻溶解劑型之習知劑型所未提供之治療或便利性目的之調配物。數種類型的改良釋放口服藥物產品已被核准，其包括下列者。
延長釋放調配物係指相較於立即釋放(習知) 劑型，得以在投藥頻率上減低至少二倍之調配物。延長釋放劑型之實例包括控制釋放、持續釋放、及長效藥物產品。
延遲釋放調配物係指在非為投予後即刻之時釋放離散的部分藥物之調配物。最初的部分可在投予後即刻釋放。腸溶包衣劑型係常見的延遲釋放產品(例如腸溶包衣阿司匹靈(aspirin)及其他NSAID產品)。
術語「本揭示內容之化合物(compounds)」或「本揭示內容之化合物(compound)」係指如本文中所述之化合物(I)、化合物(I)的晶型A或其醫藥上可接受之鹽。
術語「醫藥上可接受」，在本文中使用時，就化合物或組成物而言，係指可增加或提升化合物在對象中之可溶性或可利用性，以便促進或提升化合物或組成物的生物可利用性之化合物或組成物之形式。
術語「醫藥上可接受之鹽」係描述供予增加化合物例如在患者胃腸道的胃液中之可溶性以便促進化合物及/或組成物的溶解作用及生物可利用性之本文中之一或多種組成物之鹽形式。在一具體例中，醫藥上可接受之鹽包括衍生自醫藥上可接受之無機或有機鹼及酸者。適當的鹽包括衍生自下列者：鹼金屬，諸如鉀及鈉；鹼土金屬，諸如鈣、鎂及銨鹽；除此之外，醫藥技術中為人所熟知的酸。鈉及鉀鹽係尤其較佳地作為含有本揭示內容所涵蓋之組成物之羧酸及游離酸磷酸鹽的中和鹽。術語「鹽」應意指與本揭示內容所涵蓋之化合物的用途一致之任何鹽。在該化合物係用於醫藥適應症(包括治療憂鬱)之情 況，術語「鹽」應意指與作為醫藥劑之化合物的用途一致之醫藥上可接受之鹽。
在本文中使用時，術語醫藥上可接受之鹽係指保有母化合物的所欲之生物活性並顯現出，若有的話，極微的不欲之毒理學效應之鹽。該種鹽之非限制性實例為(a)與無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)所形成之酸加成鹽、以及與有機酸(諸如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、撲酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、萘二磺酸、及聚半乳糖醛酸)所形成之鹽；(b)與多價金屬陽離子(諸如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉、鉀等)、或與由N,N-二苯甲基伸乙基-二胺、銨、或乙二胺所形成之有機陽離子所形成之鹼加成鹽；或(c)(a)及(b)之組合，例如鞣酸鋅鹽等。
在一具體例中，組成物係包含本化合物之鹼加成鹽。可用作製備自然中呈酸性的本化合物之醫藥上可接受之鹼鹽的試劑之化學鹼係與該種化合物形成無毒性鹼鹽者。該種無毒性鹼鹽包括但不限於衍生自下列者：該種藥理學上可接受之陽離子，諸如鹼金屬陽離子(例如鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如鈣及鎂)；銨或水溶性胺加成鹽，諸如N-甲基葡萄糖胺(葡甲胺(meglumine))、及低級烷醇銨；以及其他醫藥上可接受之有機胺之鹼鹽等等。
「組成物」或「醫藥上可接受之組成物」係含有本發明之化合物或其鹽、溶劑化物、酯、或胺基酸共軛物之調配物。在一具體例中，醫藥組成物係呈散裝或 呈單位劑型。單位劑型為任意各種形式，包括例如膠囊、靜脈輸液袋(IV bag)、錠劑、噴霧劑吸入器上之單泵、或小瓶。在組成物的單位劑量中之活性成分(例如本發明之化合物或其鹽之調配物)的量係有效量並根據所涉及之特定治療法而有所不同。熟習該項技術者將瞭解，有時需要依據患者的年齡及病症對劑量作例行變化。劑量亦將取決於投予的途徑。各種途徑皆予以考慮，包括經口、經眼、眼用、經肺、經直腸、非經口、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內等。用於局部或經皮投予本發明之化合物的劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。在另一具體例中，活性化合物係於無菌條件下與醫藥上可接受之載劑、以及與所需的任何防腐劑、緩衝劑、或推進劑混合。
在某些具體例中，本發明之醫藥調配物或組成物可額外含有以其技術所確立的使用量之習知可見於醫藥組成物中之其他附屬成分。因此，舉例而言，該組成物可含有有用於物理性調配本發明之組成物的各種劑型之額外的材料，諸如染料、調味劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑及安定劑。然而，當添加該種材料時，不應過度地干擾本發明之組成物之成分的生物活性。該調配物可經殺菌，且若有必要，與輔助劑(例如不會有害地與該調配物之寡核苷酸進行交互作用之潤滑劑、防腐劑、安定劑、潤溼劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、調味劑及/或芳香物質等)混合。
在某些具體例中，本發明之醫藥組成物包含一或多種賦形劑。在某些該種具體例中，賦形劑係選自水、鹽溶液、酒精、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
在某些具體例中，本發明之醫藥組成物係使用已知的技術予以製備，包括但不限於混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研磨、乳化、封裝、包載或打錠製程。
化合物之修飾可影響活性物種的可溶性、生物可利用性及代謝速率，因而對該活性物種的遞送提供控制。再者，修飾可影響化合物的所欲之活性，在某些情況會增強活性超過母化合物。此可藉由製備衍生物並根據本文中所涵蓋之方法、或熟習該項技術者已知的其他方法試驗其抗憂鬱劑活性而輕易地評估。
本文中所涵蓋之組成物可經口投予。在其他具體例中，組成物可非經口、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經口頰、經陰道或透過植入型藥盒投予。術語「非經口」在本文中使用時包括皮下、經皮、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。如熟習該項技術者所瞭解，就本文中所涵蓋之具體例之觀點而言，活性成分(ingredient)或複數活性成分(ingredients)(例如式I之化合物)的投予手段及劑量可基於所選擇之投予途徑而上下調整。再者，應瞭解可能需要為了任何所選擇之劑型而對活性成分的劑量最 適化且其可藉由使用本文中所述或該項技術中已知用以評定抗精神病化合物的有效性之方法來達成。
本文中所例示之醫藥組成物可以任何經口可接受之劑型經口投予，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況，一般使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。在一具體例中，亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。針對呈膠囊形式之經口投予，有用的稀釋劑包括乳糖及/或乾燥玉米澱粉作為二個非限制性實例。當為了經口使用而需要水性懸浮液時，係將活性成分與乳化劑及懸浮劑合併。若有必要，亦可添加特定甜味劑、調味劑或著色劑。
在一具體例中，本發明之調配物可連同一或多種其他藥品投予。該種其他藥品可以如該項技術中已知的形式及劑量投予或共同投予。
術語「共同投予」或「合併療法」係用於描述其中至少二種化合物係同時用於治療精神分裂症或如本文中所述之另一種神經精神疾病或病症之療法。在一具體例中，係同時使用呈有效量的至少二種化合物來治療精神分裂症或另一種神經精神疾病或病症。在另一具體例中，係使用其組合包含有效量的至少二種化合物來治療精神分裂症或如本文中所述之另一種神經精神疾病或病症。在一具體例中，利用該至少二種化合物治療之結果可為個別使用各化合物所獲得之治療結果的相加，其係直接相加、或者相加至低於個別利用該二種化合物所獲得之結果 的程度。在一具體例中，利用該至少二種化合物之治療結果可為達不同程度之協同作用的。在一具體例中，利用該至少二種化合物之治療結果可低於個別使用各化合物所獲得之治療結果。在一態樣中，利用本文中所涵蓋之組成物之治療結果係使得針對一化合物而言，治療結果係低於個別利用該化合物所獲得者，而就該組成物中之其他化合物而言之治療結果則與個別獲得之治療結果大約相同。
雖然術語「共同投予」涵蓋對患者同時投予二種活性化合物，但該等化合物並非必須同時投予至患者，儘管個別化合物的有效量將同時存在於患者中。
在一具體例中，本文中所述及之化合物可與一或多種非典型抗精神病劑共同投予。非典型抗精神病劑之實例包括但不限於氟芬那辛(fluphenazine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、舍吲哚(seritindole)、佐替平(zotepine)、及哌羅匹隆(perospirone)。有用於本文中所涵蓋之合併療法之抗憂鬱劑之實例包括但不限於氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、丁胺苯丙酮(bupropion)。
[化合物(I)之合成]
製備有機分子之標準合成方法及程序以及官能基轉形及操作(包括保護基的使用)可由相關的科學文獻或由該領域中之標準參考教科書獲得。雖然不限於任何 一種或數種來源，但公認的有機合成之參考教科書包括：Smith,M.B.；March,J.March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,5th ed.；John Wiley & Sons：New York,2001；以及Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,3rd；John Wiley & Sons：New York,1999。
製備化合物(I)之方法係記述於美國專利第7,166,617號，其全部內容係以參考資料之方式併入本文中。
[化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之醫藥組成物]
本揭示內容亦提供醫藥組成物，其係包含化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)以及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載劑。
「醫藥組成物」係含有呈適於投予至對象之形式的化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之調配物。在一具體例中，醫藥組成物係呈散裝或呈單位劑型。單位劑型為任意各種形式，包括例如膠囊、靜脈輸液袋、錠劑、噴霧劑吸入器上之單泵或小瓶。在組成物的單位劑量中之活性成分(例如化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之調配物)的量係有效量並根據所涉及之特定治療法而有所不同。熟習該項技術者將瞭解，有時需要依據患者的年齡及病症對劑量作例行變化。劑量亦將取決於投予的途徑。各種途徑皆予以考慮，包括經口、經肺、經直腸、非經口、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、經口頰、舌下、胸 膜內、鞘內、鼻內等。用於局部或經皮投予化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)的劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係於無菌條件下與醫藥上可接受之載劑、以及與所需的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
在本文中使用時，詞語「醫藥上可接受」係指該等在健全的醫療判斷之範疇內，適用於與人類及動物的組織接觸而沒有過量的毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱之化合物、材料、組成物、載劑、及/或劑型。
「醫藥上可接受之賦形劑」意指有用於製備通常安全、無毒且既非生物學上亦非其他方面所不欲之醫藥組成物之賦形劑，且包括可接受用於獸醫用途以及人類醫藥用途之賦形劑。「醫藥上可接受之賦形劑」在本說明書及申請專利範圍中使用時包括一種或超過一種該種賦形劑。
本揭示內容之醫藥組成物係經調配成適合其預期的投予途徑。投予途徑之實例包括非經口(例如靜脈內)、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(局部)、及經黏膜投予。用於非經口、皮內、或皮下應用之溶液或懸浮液可包括下列成分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽溶液、不揮發性油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯類；抗氧化劑，諸 如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螫合劑，諸如乙二胺四醋酸；緩衝劑，諸如醋酸鹽類、檸檬酸鹽類或磷酸鹽類；以及滲性調節用劑，諸如氯化鈉或右旋葡萄糖。pH值可利用酸或鹼(諸如氫氯酸或氫氧化鈉)調整。非經口製劑可密封於安瓿、拋棄式注射器或由玻璃或塑膠製成之多劑量瓶中。
術語「治療有效量」，在本文中使用時，係指用以治療、改善、或預防經確認之疾病或病症、或者顯現出可檢測到的治療或抑制效果之醫藥劑的量。該效果可藉由該項技術中已知的任何檢驗方法予以檢測。用於對象之精確的有效量將取決於該對象的體重、大小、及健康狀況；病症的性質及程度；以及所選擇用來投予之療法或療法之組合。針對特定情況之治療有效量可藉由在臨床醫師的技能及判斷內之例行實驗予以測定。在一態樣中，所欲治療之疾病或疾患為神經精神疾病或疾患。在另一態樣中，所欲治療之疾病或病症為精神分裂症。
對於任何化合物，治療有效量最初可在細胞培養檢驗中或在動物模型(通常為大鼠、小鼠、兔、犬、或豬)中估計。動物模型亦可用來測定適當的濃度範圍及投予途徑。該種資訊可接著用來測定在人類中投予之有用的劑量及途徑。治療性/防治性功效及毒性可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中予以測定，例如ED50(在50%的群體中治療有效的劑量)及LD50(對50%的群體致命的劑量)。在毒性與治療效果間之劑量比例為治療指數，且其可表示為比例LD50/ED50。顯現出較大治療指數之醫藥組成物 係較佳。劑量可在此範圍內依據所採用之劑型、患者的敏感性、及投予途徑而有所不同。
調整劑量及投予法以提供活性成分的充分水平或維持所欲之效果。可列入考慮之因素包括疾病狀態之嚴重性、對象的一般健康狀況、對象的年齡、體重、及性別、飲食、投予的時間及頻率、(一或多種)藥物併用、反應敏感性、及對療法之耐受性/反應。長效醫藥組成物可依據特定調配物的半衰期及清除率每3至4日、每週、或每二週一次投予。
含有化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之醫藥組成物可依通常已知的方式予以製造，例如，藉由習知的混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研磨、乳化、封裝、包載、或冷凍乾燥製程。醫藥組成物可依習知的方式使用一或多種醫藥上可接受之載劑調配，該醫藥上可接受之載劑包含促進將活性成分加工成可在醫藥上使用之製劑之賦形劑及/或輔助劑。當然，適當的調配物係取決於所選定之投予途徑。
適於注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液(在水可溶時)或分散液以及用於即時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。針對靜脈內投予，適當的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany,N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況，該組成物必須為無菌且應呈達到具易可注射性的程度之流動性。其於製造及儲存條件下必須是安定的且必須保持不受諸如細菌及真菌 之微生物的污染作用。該載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、及液態聚乙二醇等)、及其適當的混合物之溶劑或分散介質。適切的流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液之情況藉由維持所需粒徑、以及藉由使用界面活性劑而予以維持。預防微生物的作用可藉由各種抗菌及抗真菌劑(例如對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等)來達成。在許多情況，在該組成物中較佳係包括等滲劑，例如糖類、多元醇類(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化鈉。該注射用組成物的延長吸收可藉由在該組成物中含括延遲吸收的製劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)而實現。
無菌注射用溶液可藉由以所需的量的化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)併入具有以上所列舉之成分中之一種或組合之適當溶劑中，視需要，接著過濾滅菌而予以製備。通常，分散液係藉由將化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)併入含有基本分散介質以及選自以上所列舉者之所需的其他成分之無菌媒劑中而予以製備。在用於製備無菌注射用溶液之無菌粉末之情況，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其係自其事先經無菌過濾之溶液產生化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之粉末外加任何額外所欲之成分。
經口組成物通常包括惰性稀釋劑或可食性醫藥上可接受之載劑。該等可封入明膠膠囊中或壓縮成錠劑。為了經口治療投予之目的，可將化合物(I)‧HCl‧2H2O 的晶型(A)與賦形劑合併並以錠劑、片劑、或膠囊之形式使用。經口組成物亦可使用流體載劑製備以用作漱口劑，其中，在流體載劑中之化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係經口應用並被漱入及吐出或吞下。可含括醫藥上可相容之黏合劑、及/或佐劑材料作為該組成物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、片劑等可含有任意下列成分、或類似性質的化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如海藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯、或柑橘調味劑。
針對藉由吸入之投予，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係以來自含有適當的推進劑(例如，諸如二氧化碳之氣體)之壓縮容器或分配器之氣溶膠噴霧、或霧化劑之形式遞送。
全身性投予亦可藉由經黏膜或經皮手段。針對經黏膜或經皮投予，係將適合於所欲滲入之障壁的滲透劑用於該調配物中。該種滲透劑係該項技藝中通常已知者，且包括例如針對經黏膜投予，洗滌劑、膽鹽、及梭鏈孢酸(fusidic acid)衍生物。經黏膜投予可經由使用經鼻噴霧或栓劑而實現。針對經皮投予，係將化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)調配成如該項技藝中通常已知的軟膏、油膏、凝膠、或乳霜。
化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)可與將保 護該化合物免於自體內快速排除之醫藥上可接受之載劑一起製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物及微包囊遞送系統。可使用生物降解性、生物相容性聚合物，諸如乙烯醋酸乙烯酯、多元酸酐類、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯類(polyorthoesters)、及聚乳酸。製備該種調配物之方法對於熟習該項技術者而言係屬顯而易見。材料亦可商業上購自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals,Inc.。脂質體懸浮液(包括帶有針對病毒抗原的單株抗體之靶向受感染細胞之脂質體)亦可用作醫藥上可接受之載劑。此等可根據熟習該項技術者已知的方法予以製備，例如，如美國專利第4,522,811號(其內容係全部併入本文中)中所述者。
對於投予的容易性及劑量的均一性而言，以劑量單位形式調配經口或非經口組成物係尤其有利。劑量單位形式在本文中使用時係指適合作為用於所欲治療的對象之單次劑量之物理上離散的單位；各單位含有經計算會產生所欲治療效果之預定量的活性成分，並結合有所需醫藥載劑。本揭示內容之劑量單位形式的規格係受決定於並直接取決於化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之獨特的特徵及所欲達成之特定治療效果。
在治療應用中，根據應用所使用之醫藥組成物的劑量係依據製劑、接受的患者之年齡、體重、及臨床病症、以及執行該療法之臨床醫師或從業者的經驗及判斷，除此之外，影響所選擇劑量之因素而有所不同。劑量範圍可為每日約0.01mg/kg至每日約5000mg/kg。在一態 樣中，劑量範圍可為每日約1mg/kg至每日約1000mg/kg。在一態樣中，劑量範圍於單一、分開、或連續投藥中為約0.1mg/日至約50g/日；約0.1mg/日至約25g/日；約0.1mg/日至約10g/日；約0.1mg至約3g/日；或約0.1mg至約1g/日(該劑量可針對患者依kg計之體重、以m2計之體表面積、及以年計之年齡而調整)。在其他態樣中，劑量範圍可為在單次投藥中投予每日約16mg的化合物(I)至每日約64mg的化合物(I)。在另一態樣中，劑量範圍可為在單次投藥中投予每日約30mg的化合物(I)至每日約50mg的化合物(I)。在一態樣中，化合物(I)在醫藥組成物中之劑量為在單次投藥中投予每日30mg、每日31mg、每日32mg、每日33mg、每日34mg、每日35mg、每日36mg、每日37mg、每日38mg、每日39mg、每日40mg、每日41mg、每日42mg、每日43mg、每日44mg、每日45mg、每日46mg、每日47mg、每日48mg、每日49mg、及每日50mg。在一具體例中，化合物(I)在醫藥組成物中之劑量為就單次投藥而言投予每日40mg。
醫藥劑的有效量係其提供如臨床醫師或其他合格的觀察者所注意到可客觀辨別的改善者。在本文中使用時，術語「劑量有效方式」係指化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)在對象中產生所欲效果之量。
該醫藥組成物可連同投予指南含括於容器、封包、或分配器中。
本揭示內容之醫藥組成物係經口、經鼻、 經皮、經肺、吸入、經口頰、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、經直腸、胸膜內、鞘內及非經口投予。在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係經口投予。熟習該項技術者將瞭解特定投予途徑之優點。
利用化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之投藥計劃係根據各種因素選擇，該因素包括患者的類型、種族、年齡、體重、性別及醫學狀況；所欲治療病症的嚴重性；投予途徑；患者的腎功能及肝功能；以及所採用之特定化合物或其鹽。通常熟習該項技術之醫師或獸醫可輕易地測定及開囑預防、對抗或制止病症的進展所需之有效量的藥物。
調配及投予本申請案所揭示之化合物之技術可見於Remington：the Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。在一具體例中，化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)係與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑一併用於醫藥製劑中。適當的醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑以及無菌水性或有機溶液。化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)將以足以提供在本文中所述範圍內之所欲投藥量的量存在於該種醫藥組成物中。
本文中所使用之所有百分比及比例，除非另行指明，否則皆以重量計。
[治療方法]
本揭示內容亦提供在有需要的對象中治療 神經精神疾病或疾患之方法，其係藉由對需要該種治療的對象投予治療有效量的化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)、或其醫藥組成物而成。該神經精神疾病或疾患可為精神分裂症。
術語「對象」係指任何動物，包括哺乳類，諸如但不限於人類、小鼠、大鼠、其他囓齒類、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬、或靈長類。對象可經診斷或未經診斷患有精神分裂症。對象可呈現出精神分裂症之一或多種徵兆或症狀。
在某些具體例中，本揭示內容之對象可在利用包含化合物(I)的晶型(A)之醫藥組成物治療之前、同時一起、或之後，以一或多種典型或非典型的抗精神病療法治療精神分裂症。在某些具體例中，本揭示內容之對象可在利用包含化合物(I)的晶型(A)之醫藥組成物治療之前，以一或多種典型或非典型的抗精神病療法治療精神分裂症，且該一或多種典型或非典型的抗精神病療法可對在該對象中治療精神分裂症之徵兆或症狀無效。
本揭示內容之其他特徵及優點係由不同實施例顯而易見。所提供之實施例係闡明有用於實施本揭示內容之不同成分及方法。
該等實施例並未限制所請之本揭示內容之組成物、方法、及套組。基於本揭示內容，熟習該項技術者可辨別並採用有用於實施本揭示內容之其他成分及方法。
[實施例] [實施例1]
觀察到QTc間隔的增加且似乎與暴露於化合物(I)及其代謝物BFB-520相關。QT延長在屬於CYP2D6不良代謝者以及顯示出高血漿水平的BFB-520者之患者中尤其明顯。已施行QT/QTc與化合物(I)及BFB-520濃度間之關係的進一步分析。經測定為了避免QT延長，化合物(I)及BFB-520的Cmax分別不應超過80ng/mL及12ng/mL。
為了進一步評定自基線起大於30及60ms之QT/QTc變化的發生率以及大於450、480及500ms之QTc值的發生率，係執行下列研究。
此研究之第1部分係設計成以6向(在對象內)交叉設計在單一劑量投予之後對以MR調配物投予時之化合物(I)的藥物動力學(pharmacokinetic，PK)概況、以及食物效應進行定性及比較。
該研究之第2部分係設計成用以評定所選定之MR調配物之多次劑量對安全性、可耐受性及心血管參數之效果。亦將評定化合物(I)對睡眠參數之效果。在CYR-101C01研究中，化合物(I)對慢波睡眠(SWS)分佈係具有效果：化合物(I)顯著地在夜晚的前三分之一增加SWS並在夜晚最後的三分之一降低SWS。結果亦暗示化合物(I)可能具有睡眠促進效果，因其會增進睡眠起始參數(入睡潛伏期、持續睡眠潛伏期)。在現行的研究中，睡眠將在隨後的患者研究中用作可有助於界定所欲評估之最小活性劑量 之生物標記。睡眠參數將藉由VWatch方法分析。
在該研究之第1部分中所使用之調配物係選自有效治療的設計空間，以化合物(I)以及羥丙基甲基纖維素(HPMC)(釋放控制劑)作為2個主要組成變數。在該設計空間之釋放速率軸上，MR調配物將被描述為緩慢(16至19小時的釋放速率)、中等(10至12小時的釋放速率)或快速(5至7小時的釋放速率)。該2維組成配方設計空間係顯示於方案1，其中，F1至F4表示臨界配方。
該研究之第2部分係設計成用以評估在較大群未曾用藥的對象群組中相較於安慰劑而言，較高及較低的投藥水平下自第1部分所選擇之調配物之多次劑量投予。
〈藥理學概況(非臨床研究)〉：
在活體外受體結合研究中，化合物(I)係展現出獨特的結合概況。化合物(I)僅以高親和性結合至5-HT2A受體、α 1-腎上腺素受體及σ 2受體(個別地，Ki=7.53、14.43、8.19nmol/L)。對DA受體之親和性係相當弱(IC50>1000nmol/L)。主要代謝物BFB-520及BFB-999皆顯示出與化合物(I)類似的概況，對σ 2受體具有較低的親和性，且分別對5-HT2A受體具有相較於化合物(I)而言較低及同等的親和性。
在活體內功能試驗中，化合物(I)係於σ 2受體及5-HT2A作用為拮抗劑。在經口投予之後，高投藥水平之化合物(I)係在伏隔(accumbens)及紋狀體中略微增 加多巴胺轉換並在前額葉皮質中增加DA代謝物(諸如DOPAC及HVA)的輸出。在有效投藥水平下於抗精神病活性之動物模型中，化合物(I)並不會影響單胺水平，而其他抗精神病劑係明顯增加DA轉換以及DOPAC及HVA的輸出，反映出其強力的D2拮抗效果。
在雄性Wistar大鼠中以設計成用以評定在人類中藥物產生抗精神病活性的潛能之數種行為範例對化合物(I)進行試驗。化合物(I)係以與其他抗精神病劑類似的方式抑制甲基安非他命(methamphetamine)、阿朴嗎啡(apomorphine)、及苯環己哌啶(phencyclidine)所誘發之運動亢進(hyperlocomotion)。同樣地，BFB-520及BFB-999亦以高於化合物(I)之ED50抑制甲基安非他命所誘發之運動亢進。再者，化合物(I)在重複投予後係顯著地改良PCP所誘發之社交互動障礙，而其他非典型抗精神病劑並不會改良此障礙，且會改善由MK-801所誘發之自發性交替行為障礙。
〈安全性藥理學〉：
在一系列安全性藥理學研究中，在大鼠中以1至30mg/kg的經口劑量範圍調查化合物(I)對一般活動及行為、中樞神經系統(CNS)、呼吸功能、胃腸系統、以及水及電解質排泄之效果。化合物(I)係在一般活動及行為上誘發各種變化。此等臨床徵兆係在投藥後0.25至4小時之間觀察到並在投藥後6小時內消失。化合物(I)係抑制CNS功能並降低電擊所誘發之痙攣的閾值。高劑量(>10mg/kg) 的化合物(I)係影響呼吸功能、抑制胃排空、損害胃腸膜、降低尿量、及增加尿鉀排泄。
在活體外及活體內研究中調查化合物(I)對心血管系統的效果。在使用豚鼠乳突肌之活體外電生理研究中，1μM或更高濃度的化合物(I)係延長動作電位持續時間(action potential duration，APD)且與利培酮及氟哌啶醇(haloperidol)在相同的程度。同樣地，0.1μM或更高濃度的BFB-520以及1μM或更高濃度的BFB-999係以相同或比化合物(I)更強的程度在經單離之豚鼠乳突肌中延長APD。在使用表現經選殖之心臟離子通道的培養細胞之活體外電生理研究中，化合物(I)係以0.325μM的IC50抑制IKr流，與利培酮(0.319μM)相當。至於BFB-520，其係以0.181μM的IC50阻斷IKr流，其低於母化合物但高於氟哌啶醇(0.026μM)、硫利達嗪(thioridazine)(0.145μM)或齊拉西酮(0.134μM)。
〈藥物動力學概況〉：
化合物(I)之藥物動力學(PK)研究已尤其在大鼠及猴中施行。在單一經口投予之後，化合物(I)係迅速被吸收。血漿放射活性在雄性大鼠中於0.63及2.75小時之間出現尖峰，而在雄性猴中於3及3.5小時之間出現尖峰。經口吸收率在大鼠中為90.3至94.7%，而在猴中為70.0至99.9%。放射活性自血漿之排除半衰期在大鼠中為45.13至51.52小時，而在猴中為174.74至184.78小時。未經改變之化合物(I)之排除半衰期在大鼠中為1.68至2.06小時， 而在猴中1.68為2.57小時。化合物(I)之絕對經口生物可利用性在大鼠中為52.4至64.5%，而在猴中為90%或更高。
在對雄性大鼠以1mg/kg/日共14日之重複投予期間，血漿放射活性隨著增加投藥次數而增加，在第7次投予後到達恆定狀態。亦在大鼠中評估食物及性別效應。當將化合物(I)以1mg/kg經口投予至未禁食的大鼠時，血漿放射活性具有延遲約1小時之Tmax以及降低至禁食的雄性大鼠中之值的約72%之Cmax，儘管在該二組中AUC係相似。再者，在雌性大鼠中之總放射活性之藥物動力學參數係與在雄性大鼠中相當。當將14C-化合物(I)經口投予至哺乳期大鼠時，一般認為化合物(I)及/或其代謝物係迅速地轉移進入乳汁並被緩慢地排除。
亦在單一及重複劑量毒性研究中在大鼠及猴中針對毒物動力學、以及在針對血漿暴露證據之基因毒性及胚胎發育研究中研究化合物(I)吸收。在單一及重複投予後，化合物(I)以及其主要代謝物BFB-520及BFB-999的暴露水平在大鼠及猴中皆以劑量依賴形式增加，僅在大鼠中具有性別差異。
在猴中單一投予BFB-520後，BFB-520、化合物(I)及BFB-999的暴露水平係以大於成正比之劑量增長量增加。BFB-520在投藥後4小時內到達其最大濃度，且化合物(I)及BFB-999的Tmax係與BFB-520相當。最後，利用雄性大鼠在經口投予(10mg/kg)後研究化合物(I)的腦轉移。血漿及腦濃度的Cmax分別為3164.62ng/mL及4946.62 ng/g。Kp值(腦/血漿濃度比)為1.38mL/g。
在經口投予14C化合物(I)後於雄性及雌性大鼠以及雄性猴的血漿及尿中檢測到數種代謝物(即，BFB-999、BFB-520及BFB-885)。雌性大鼠中之代謝率係慢於雄性大鼠中之代謝率，但代謝概況在雄性與雌性大鼠間係相似。即便化合物(I)係顯示出呈BFB-520及BFB-999由細胞色素P450 CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4所代謝，使用人類肝臟微粒體之進一步的研究暗示化合物(I)係主要由非為CYP同功異構體之酵素反應所代謝。至於BFB-520，其係由CYP2D6及CYP3A4所代謝。對於人類P450同功異構體(CYP1A2、2A6、2B6、2C8/9、2C19、2E1及3A4)並未觀察到明顯的抑制效果，而對於CYP2D6則顯示出弱抑制效果。化合物(I)於活體外代謝之藥物-藥物交互作用之調查係針對下列併用藥物測定出高於50μM的IC50值：酮康唑(ketoconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、及勞拉西泮(lorazepam)。
在大鼠及猴中，在單一經口或靜脈內投予之後，放射活性的主要排除途徑係透過糞便。於單一經口投予至經膽管導管術之大鼠後48小時內，排泄至膽汁為44.2%。在大鼠及猴中，放射活性的尿排泄率為約35%。於單一經口投予後168小時內，所給定放射活性的總回收率對大鼠而言為101.1%(包括殘骸)，而對猴而言為92.6%。在重複投予至大鼠共14日後，於最後的投予後168小時內，所給定放射活性的總回收率在尿及糞便中為96.6%， 而在殘骸中為0.7%。在來自經14C-化合物(I)治療之大鼠的膽汁樣本之十二指腸內投予後，腸肝循環率經測定為約27%。
在一具體例中，該組成物可依習知的方式使用一或多種醫藥上可接受之載劑予以調配且亦可以控制釋放調配物之形式投予。
[實施例2]
該研究之第1部分係在12個健康的CYP 2D6 EM男性對象中之開放標籤、非隨機、單一劑量的6期交叉設計。針對第1部分，對象將以非隨機的方式接受下列計劃：計劃A：於禁食狀態下緩慢釋放投予MR調配物雛型1：32mg化合物(I)；計劃B：於禁食狀態下投予MR調配物雛型2；計劃C：於禁食狀態下投予MR調配物雛型3或於飽食狀態下投予調配物雛型1或2；計劃D：於禁食狀態下投予MR調配物雛型4或於飽食狀態下投予調配物雛型1、2或3；計劃E：於禁食狀態下投予MR調配物雛型5或於飽食狀態下投予調配物雛型1、2、3或4；計劃F：於飽食狀態下投予MR調配物雛型1、2、3、4或5。
在完整檢視從先前的計劃及調配物所收集 而得之所有數據後執行第1部分中調配物之選擇，第2部分之劑量及視需要複診的需求係在完整檢視來自第1部分之所有數據後而執行。
該研究之第2部分係在24個健康的CYP 2D6 EM男性及女性對象中之雙盲、隨機、安慰劑對照的6順序、3期交叉設計。針對第2部分，於各自3個研究期，對象係以隨機的方式接受下列計劃：計劃G：安慰劑每日一次(QD)共7日計劃H：高劑量MR調配物雛型QD共7日計劃I：低劑量MR調配物雛型QD共7日
基於以上設計空間的概念，在該研究之第1部分中所使用之IMP調配物係選自具有屬於有效治療的化合物(I)以及作為釋放控制劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)(由基於2種HPMC聚合物之比例之HPMC黏度所控制之釋放)作為2個主要組成變數之設計空間。該2維組成配方設計空間係顯示於表1，其中，F1至F4表示臨界配方。該研究之第2部分係設計成用以評估在較大群未曾用藥的對象群組中以相較於安慰劑而言，較高及較低的投藥水平下自第1部分所選擇之調配物之多次劑量投予。
於該組成詳情下，吾等因而呈現出在MR錠劑中16至64mg化合物(I)的劑量範圍之極限值以及羥丙基甲基纖維素K100LV CR及羥丙基甲基纖維素K4M CR的水平之範圍，應瞭解在此等範圍內之任何過渡調配物皆可被製造並在臨床研究期間作為IMP投藥。該等調配物之所有其他成分保持固定，但微晶纖維素PH102除外，其可基於藥物物質的效力及純度以及羥丙基甲基纖維素K100LV CR 及羥丙基甲基纖維素K4M CR的重量調整以維持錠劑重量。將所選擇之調配物的最終組成記錄於為了臨床試驗製造而製作之批次記錄。
[化合物(I)雛型MR錠劑(調配物1、2、3、及4)之組成]
化合物(I)雛型MR錠劑調配物1、2、3、及4的成分及定量組成之完整陳述係列於表2。與章節2.1.P.1所述之配方設計空間方法一致，此配方係呈現16至64mg化合物(I)的劑量範圍之極限值以及可用於研究中之羥丙基甲基纖維素K100LV CR及羥丙基甲基纖維素K4M CR的濃度之範圍。
表3係顯示出化合物(I)雛型MR錠劑調配物1、2、3及4之批次配方。此等配方係呈現化合物(I)的劑量範圍之極限值以及可用於研究中之羥丙基甲基纖維素K100LV CR及羥丙基甲基纖維素K4M CR的濃度。無水膠體氧化矽、乳糖Fastflo 316及硬脂酸鎂之組成比例將保持 固定。微晶纖維素PH102之組成比例可基於藥物物質的效力及純度以及羥丙基甲基纖維素K100LV CR及羥丙基甲基纖維素K4M CR的重量調整以維持300mg的錠劑重量。
方案2：化合物(I)雛型MR錠劑之製造
化合物(I)及各賦形劑的量係以重量計使用經適宜校準之天平控制以確認達成正確的調配物組成。第二操作員係核對重量。摻合物均一性係藉由詳述於方案2之預定混合條件控制。此等參數被發展成在所提出之設計空間內確保所有可能的調配摻合物之同質性。此等加工指令之執行將受到控制並記載於批次製造記錄內。為了確保含量均一性在整個設計空間中一致，已製造並試驗在方案1中所述之設計空間中之點的開發批次。最終錠劑含量之均一性係藉由檢驗予以評估。
錠劑硬度係藉由使用錠劑壓縮硬度試驗在整個批次中以定期試驗(破壞性)施加恆定壓力而控制。
錠劑係以人工壓製；各錠劑係使用經適宜校準之天平個別稱重且第二操作員係核對重量。
在調配物中所使用之所有賦形劑係如以下所載明皆符合歐洲藥典(Ph.Eur.)、美國藥典/國家處方集(USP/NF)或日本藥典(JP)之現行專題著作要求。所有賦形劑皆購自已核准之供應商。製造商之分析報告將受到承認且在Quotient Clinical Ltd受到認可之所有賦形劑將在適當時根據Quotient Clinical Ltd認可要求接受鑑定試驗。
〈溶解試驗〉
溶解試驗係根據USP專題著作<711>裝置 2施行之藥典方法。溶解介質為450mL 0.01M氫氯酸，其利用雙倍強度禁食狀態模擬腸液(Fasted State Simulated Intestinal Fluid)(版本2)進行pH轉換而獲得900mL的總體積，並以75rpm攪拌。
樣本係藉由使用Intersil ODS-3V(4.6mm×150mm)5μm管柱或適宜生效之替代物在248nm以UV檢測之逆相等度HPLC法針對化合物(I)含量分析。移動相係由乙腈：水：三氟醋酸所構成。
〈化合物(I)雛型MR錠劑之HPLC檢驗、識別性及含量均一性方法之說明〉
用於檢驗化合物(I)雛型MR錠劑的活性成分含量之方法為使用Intersil ODS-3V(4.6mm×150mm)5μm管柱或適宜生效之替代物在248nm以UV檢測之逆相等度HPLC法。移動相係由乙腈：水：三氟醋酸所構成。
〈相關物質試驗之說明〉
用於化合物(I)雛型MR錠劑的相關物質之方法為使用Intersil ODS-3V(4.6mm×150mm)5μm管柱或適宜生效之替代物在248nm以UV檢測之逆相梯度HPLC法。移動相A係由0.1%TFA於水中所構成，移動相B為0.1%TFA於乙腈中。
〈化合物(I)C02：一日一次調配物〉
設計成用以評定於健康的CYP2D6強代謝者男性及女性對象中在單一及多次劑量改良釋放雛型調配物投予之後化合物(I)及其主要代謝物的藥物動力學概 況、以及用以評定化合物(I)及其主要代謝物的藥物動力學概況與心血管參數間之關係的二部分研究。第1部分及第2部分之研究設計係分別顯示於第7及8圖，而第9圖係顯示投藥之分期方案。
此外，化合物(I)、BFB-520、及BFB-999之 血漿濃度-時間曲線係顯示於第1至3圖。化合物(I)、BFB-520、及BFB-999之Cmax係顯示於第4圖。依化合物(I)、BFB-520、及BFB-999之對QTcF之效果係顯示於第5圖。
於禁食條件下之MR調配物：
■較短的遲滯時間暗示迅速的生物可利用性
■暴露變異通常是低的
■大部分在24小時內呈較低至不可計量的值
■PK通常對化合物(I)及BFB-999而言係與劑量成比例，而對BFB-520而言則較差
■BFB-520及BFB-999之轉化通常伴隨著BFB-520受抑制水平、以及較高的BFB-999對BFB-520之比而發生
■MR調配物調查結果暗示在小腸中較短的時間有助於抑制BFB-520水平
■化合物(I)及2種代謝物之半衰期於3至8小時範圍， 對40mg緩慢釋放而言較長最可能係由於轉置現象(flip-flop)(吸收及排除在末端相期間抵銷)所引起
■模擬結果表明在10至14日內為恆定狀態，且對所有3種分析物而言皆無發生蓄積。
食物效應：
■正性食物效應明顯-較高的暴露
■大部分在到達結腸之前，就快速釋放及吸收而言MR調配物行為與IR調配物相似
●此解釋BFB-520水平之進一步增加
■由於快速吸收，化合物(I)Cmax增加為約2倍，BFB-520 Cmax增加為約3倍，且BFB-999 Cmax增加為約0.5倍
■半衰期係實質上縮短：飽食對禁食之比為
●對化合物(I)而言係0.5
●對BFB-520而言係0.8
●對BFB-999而言係0.6
■結果，不會預期發生蓄積
■AUC增加極小(相較於Cmax而言)：1.3至1.8倍，對BFB-520增加最高
〈在患有精神分裂症的患者中之化合物(I)C03第IIB階段〉
用以評定在24週開放標籤延長期之後化合物(I)在患有精神分裂症的負性症狀之患者中之功效、可耐受性及安全性之第IIb期、多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照研究。該研究設計係顯示於第10圖。
研究目的：
主要：在12週治療中評定以五角模型之正性及負性症狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)負性分量表分數中自基線起之變化測量時，化合物(I)相較於安慰劑而言在改善精神分裂症的負性症狀上之功效。
次要：
■在12週雙盲治療中評定以PANSS總分、以及五角模型及3因子分析的次分中自基線起之變化測量時， 化合物(I)相較於安慰劑而言在改善精神分裂症的其他症狀上之功效。
■在12週雙盲治療中評定以簡要負性症狀量表(Brief Negative Symptoms Scale，BNSS)總分中自基線起之變化測量時，化合物(I)相較於安慰劑而言在改善精神分裂症的負性症狀上之功效。
■在12週雙盲治療中評估以精神分裂症之認知簡要評估(Brief Assessment of認知in Schizophrenia，BACS)系列表測量時，化合物(I)對認知功能之與安慰劑對比的效果。
■在24週開放標籤延長期階段期間評估化合物(I)之功效的持續性、以及安全性及可耐受性。
其他目的：
■在12週雙盲治療中評定以卡爾加里精神分裂症憂鬱量表(Calgary Depression Scale for Schizophrenia，CDSS)測量時，化合物(I)對憂鬱症狀之與安慰劑對比的效果。
■在12週雙盲治療中藉由個人及社交表現(Personal and Social Performance，PSP)評定化合物(I)對社交功能之與安慰劑對比的效果。
■在12週雙盲治療中評估利用V-Watch方法的幫助測量時，化合物(I)對睡眠結構及連續性之與安慰劑對比的效果。
主要納入標準：
■男性或女性患者，年齡18至60歲，包含上下限。
■患者符合如心理疾患診斷與統計手冊-第五版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition，DSM-V)中所定義之精神分裂症的診斷標準。
■根據其治療精神病醫師，患者就正性症狀而言在最近三個月中處於穩定。
■根據其治療精神病醫師，患者在最近三個月中呈現出負性症狀。
■具有至少20的PANSS負性次分之患者。
■於P4興奮、過動P7敵意P6猜疑G8不可協調性G14缺乏衝動控制的PANSS項目分數<4之患者。
■在最近一個月期間在抗精神病用藥上沒有變化。
■在投予第一次藥物劑量前以基因型試驗測定時，患者必須對P450 CYP2D6而言為強代謝者。
主要排除標準：
■當下的雙極性疾患、恐慌疾患、強迫疾患、或智能障礙的跡象。
■患者之病症係由於物質(例如濫用藥物、或用藥)的直接生理效果或一般醫學狀況所引起。
■顯著的自殺或企圖自殺、或對自身或他人危險之風險。
■無法中斷非為受允許者之精神用藥的患者。
■在篩選訪問6個月內接受氯氮平(clozapine)的患者。
■接受利用長效注射型抗精神病用藥之治療的患者可在最後一次注射後4週參與研究。
■具有顯著的其他重大或不穩定的神經、神經外科(例如頭部創傷)、代謝、肝臟、腎臟、血液、肺、心血管、代謝、胃腸、或泌尿疾患之病歷的患者。
■具有在研究中可能屬安全性問題之臨床上顯著的心電圖(ECG)異常(包括針對心率使用Fridericia公式校正之QT間隔值(QTcF)對男性而言>430毫秒，而對女性而言>450毫秒)的患者。
主要功效評估：
- 正性及負性症狀量表(PANSS)
- 簡要負性症狀量表(BNSS)：半結構訪談，設計成用以測量在精神分裂症及感情分裂性疾患中負性症狀的嚴重性之當下水平(Kirkpatrick等人)
。快感缺乏(anhedonia)
。困擾(distress)
。社交缺乏(asociality)
。動機缺乏(avolition)
。淡漠情感(blunted affect)
。失語症(alogia)
- 精神分裂症之認知簡要評估(BACS)
- 個人及社交表現(PSP)：評估社交功能；由臨床醫師評價
- 社交上有用的活動
- 個人及社交人際關係
- 自我照顧
- 干擾及攻擊行為
- 睡眠結構及連續性
睡眠評估：
- 在30%至80%的患有精神分裂症的患者中被報告出睡眠及晝夜節律混亂。
- 患有失眠症的患者之報告
●低品質的生活
●較大的症狀嚴重性
●較差的對治療之遵從性/遵守
- 睡眠干擾亦與精神病增強相關。
- 睡眠對於記憶固化係屬重要，因而睡眠結構之干擾、或生理時鐘失調亦可能導致精神分裂症中所見到之認知障礙。
- 化合物(I)係在先前的第2a階段研究中顯示出對睡眠結構之效果，其可能連結至於負性症狀及認知上所見到之改善，因而其將在本研究中進一步調查。
●在接受睡眠記錄(PSG)的患者(20)之亞組中，在基線及第14日評定睡眠。化合物(I)對下列者具有效果：
- 慢波睡眠(SWS)分佈：其使SWS自夜晚的結束轉移至開始：化合物(I)顯著地在夜晚的前三分之一增加SWS並在夜晚最後的三分之一 降低SWS。
- 睡眠起始參數(入睡潛伏期、持續睡眠潛伏期)。
●以PSQI測量時主觀的睡眠品質係獲得改善，且相較於利用安慰劑而言，利用化合物(I)時此改善係較大，雖然並非統計上顯著。
〈V-Watch：睡眠生物標記及伴隨式診斷工具〉
VWatch方法概述-1(第6圖)：相較於依靠腦波測量之標準多導睡眠監測(polysomnography，PSG)，V-Watch方法係使用生理性測量來評估睡眠。
生理系統及其調控係取決於生理狀態(清醒或睡眠)。
睡眠過程係影響全身而並非只有腦。
●在睡眠期間於皮質波中所見到之變化僅為睡眠狀態間之轉變的反映，且其並非評估此等轉變之唯一方法。
●此等轉變亦可由其他生理系統檢測。
心率特徵(水平、規律性、變異性及突然變化)及身體運動活性可用於自睡眠中區分出清醒並辨別主要睡眠階段。
[實施例3：化合物(I)之各種錠劑調配物]
[實施例4：化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之製備]
將2-((1-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)異吲哚啉-1-酮(即，化合物(I)之游離鹼)溶解於丙酮中並通過非晶形火山玻璃(即，Perlite®)過濾，以去除任何外來物質。對此溶液添加2mol/L氫氯酸水溶液(即，2N HCl)。將混合物冷卻同時攪拌數小時，將化合物(I)之鹽酸鹽的粗結晶過濾並於減壓下乾燥。接著藉由在丙酮及去離子水中將粗物質加熱並攪拌數小時而純化該粗結晶。接著藉由過濾去除外來物質，並接著將額外的丙酮添加至濾液中。將混合物冷卻，將結晶過濾並於減壓下乾燥，而提供化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)。
[實施例5：化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之X射線粉末繞射
X射線繞射係使用RIGAKU，RINT 2500施行。化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之X射線粉末繞射係顯示於第11圖。
[實施例6：化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之IR吸收光譜]
紅外線(IR)吸收光譜法係使用Perkin-Elmer,Paragon1000施行。化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之IR光譜係藉由氯化鉀圓錠法測量，如第12圖所示。主要吸收波數及其標定(assignment)係如下：
[實施例7：化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之核磁共振光譜]
在d6-二甲基亞碸中所測量之化合物(I)‧HCl‧2H2O的晶型(A)之1H-NMR光譜及13C-NMR光譜係分別顯示於第13圖及第14圖。
[引用參考]
本文中所提及之各專利文獻及科學文章之 全部揭示內容係針對所有目的以參考資料之方式併入。
[等價物]
本申請案之揭示內容可在不會背離其精神及必要特徵之情形下以其他具體形式例示。前述具體例因而在所有方面皆被視為對本文中所述之本申請案之揭示內容屬例示性，而並非限制性。因此，本申請案之揭示內容之範疇係由所附申請專利範圍所指定，而並非由前述說明所指定，且落入申請專利範圍之等價意義及範圍之所有變更皆意圖涵蓋於其中。
本案圖式皆為實驗數據和流程，無代表圖。

Claims (42)

  1. 一種化合物(I)之結晶型： 其係包含化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)，且其中，該晶型(A)係具有具至少一個與第11圖所示之至少一個主峰實質上相似的主峰之X射線粉末繞射圖案。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之結晶型，其中，該晶型(A)使用Cu K α輻射時係具有位在大約7.6及14.3°2 θ的X射線粉末繞射圖案尖峰。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之結晶型，其中，該晶型(A)使用Cu K α輻射時係具有位在大約7.6、14.3、及14.7°2 θ的X射線粉末繞射圖案尖峰。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之結晶型，其中，該晶型(A)使用Cu K α輻射時係具有位在大約7.6、14.3、及27.5°2 θ的X射線粉末繞射圖案尖峰。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之結晶型，其中，該晶型(A)使用Cu K α輻射時係具有位在大約7.6、14.3、14.7、及27.5°2 θ的X射線粉末繞射圖案尖峰。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之結晶型，其中，該晶型(A)使用Cu K α輻射時係具有位在大約7.6、14.3、14.7、18.6、及27.5°2 θ的X射線粉末繞射圖案尖峰。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之結晶型，其中，該晶型(A)使用Cu K α輻射時係具有位在大約7.6、14.3、14.7、14.9、18.6、27.5及30.1°2 θ的X射線粉末繞射圖案尖峰。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之結晶型，其中，該晶型(A)使用Cu K α輻射時係具有位在大約7.6、11.2、14.3、14.7、14.9、18.6、22.0、25.9、27.5及30.1°2 θ的X射線粉末繞射圖案尖峰。
  9. 一種醫藥調配物，其係包含化合物(I)： 其中，該調配物包含釋放調節劑，該釋放調節劑係在對人類投予約1至100mg間之劑量的該調配物時，提供少於50ng/mL之化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)的最大血漿濃度(Cmax)。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥調配物，其中，化合物(I)係以化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)之形式存在。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥調配物，其係包含約10至75mg的化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥調配物，其係包含約15至65mg的化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的 多形體晶型(A)。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥調配物，其係包含約16mg、約32mg、約40mg、或約64mg的化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥調配物，其中，該釋放調節劑為羥丙基甲基纖維素。
  15. 如申請專利範圍第9至14項中任一項所述之醫藥調配物，其係進一步包含填充劑、助流劑、及潤滑劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥調配物，其中，該填充劑為微晶纖維素、乳糖、或其組合。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥調配物，其中，該助流劑為無水膠體氧化矽。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥調配物，其中，該潤滑劑為硬脂酸鎂、Kolliwax HCO、硬脂醯富馬酸鈉、或其組合。
  19. 如申請專利範圍第9至18項中任一項所述之醫藥調配物，其中，該調配物提供之BFB-520的最大血漿濃度(Cmax)係少於10.0ng/mL，較佳少於5.0ng/mL。
  20. 如申請專利範圍第9至19項中任一項所述之醫藥調配物，其中，該調配物提供之BFB-999的最大血漿濃度(Cmax)係少於5.0ng/mL。
  21. 如申請專利範圍第9至20項中任一項所述之醫藥調配物，其中，該調配物提供之化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)的AUC係少於400小時 ×ng/mL。
  22. 如申請專利範圍第9至21項中任一項所述之醫藥調配物，其中，該調配物提供之BFB-520的AUC係少於40小時×ng/mL。
  23. 如申請專利範圍第9至22項中任一項所述之醫藥調配物，其中，該調配物提供之BFB-999的AUC係少於40小時×ng/mL。
  24. 如申請專利範圍第9至23項中任一項所述之醫藥調配物，其中，該調配物係適於慢性投予。
  25. 如申請專利範圍第9至24項中任一項所述之醫藥調配物，其中，該調配物為立即釋放型。
  26. 如申請專利範圍第9至25項中任一項所述之醫藥調配物，其中，該調配物為控制釋放型。
  27. 如申請專利範圍第9至26項中任一項所述之醫藥調配物，其中，實質上所有所投予之劑量的化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)係在16至24小時期間自該醫藥調配物中釋放。
  28. 一種治療神經精神疾病或疾患之方法，其係包含對有需要的對象投予治療有效量的申請專利範圍第9至27項中任一項所述之醫藥調配物。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中，該神經精神疾病或疾患為精神分裂症。
  30. 如申請專利範圍第28或29項所述之方法，其中，該醫藥調配物係每日投予一次。
  31. 如申請專利範圍第28至30項中任一項所述之方法，其中，所投予之化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)的量係在約1至100mg之範圍中。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中，所投予之化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)的量係在約10至75mg之範圍中。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之方法，其中，所投予之化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)的量係在約15至65mg之範圍中。
  34. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中，所投予之化合物(I)或化合物(I)‧HCl‧2H2O的多形體晶型(A)的量為約16mg、約32mg、約40mg、或約64mg。
  35. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中，至少一種精神分裂症之症狀係受到治療或減輕。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中，該症狀係與精神分裂症的負性及/或正性症狀、認知功能、睡眠結構及連續性、以及社交功能相關。
  37. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中，至少一種與憂鬱相關之病症或疾患係受到治療。
  38. 一種治療睡眠疾患之方法，其係包含對有需要的對象投予治療有效量的申請專利範圍第9至37項中任一項所述之醫藥調配物。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中，睡眠疾患之至少一種態樣係受到治療或減輕。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中，該睡眠疾患之至少一種態樣係選自睡眠週期時間、睡眠週期時間之一或多個片段、總體睡眠連續性、以及睡眠結構。
  41. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中，該睡眠疾患係與精神分裂症相關。
  42. 一種套組，其係包含申請專利範圍第9至41項中任一項所述之醫藥調配物、以及使用指南。
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