UA122780C2 - Композиції, що містять 2-((1-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)метил)ізоіндолін-1-он, для лікування шизофренії - Google Patents

Abstract

Розкриття надає нову поліморфну модифікацію Сполуки (І): 2-((1-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)метил)ізоіндолін-1-ону моногідрохлориду дигідрат, тобто Форму (А) Сполуки (І)(НСll2Н2О. Також розкриті фармацевтичні композиції, що містять Форму (А) Сполуки (І)(НСll2Н2О і споріднені способи лікування.

Description

ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ

ІО001| Дана заявка запитує пріоритет попередньої заявки на патент США з серійним Мо 62/086691, поданої 2 грудня 2014, і попередньої заявки на патент США з серійним Мо 62/248071, поданої 29 жовтня 2015, кожна з яких включена у наданий опис у повному обсязі за допомогою посилання.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

І0002| Наданий винахід у деяких варіантах здійснення належить до композицій і способів для лікування шизофренії у пацієнта.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

0003) Шизофренія являє собою складний, нестандартний і гетерогенний психічний розлад, що зачіпає до 0,795 світового населення за даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (803, 2006). У пацієнтів, що страждають шизофренією, спостерігається ряд симптомів, включаючи: позитивні симптоми, такі як марення, галюцинації, розлади мислення і тривожне збудження; негативні симптоми, такі як перепади настрою і нездатність одержувати задоволення у повсякденному житті; когнітивні симптоми, такі як знижена здатність сприймати інформацію і приймати рішення, труднощі з концентрацією уваги і знижена функція короткочасної пам'яті; і розладу сну. (0004) Етіологія шизофренії повністю не встановлена. Основною пояснювальною гіпотезою патофізіології шизофренії є дофамінова (ОА) гіпотеза, яка припускає, що гіперактивність передачі СА відповідає за виражені симптоми порушення. Дана гіпотеза основана на тому спостереженні, що лікарські засоби, ефективні при лікуванні шизофренії, мають загальну ознаку блокування рецепторів ОА 02. Тим не менш, дані так звані типові антипсихотичні засоби пов'язані з дуже високою частотою виникнення екстрапірамідних симптомів (ЕПС). Крім того, вважають, що негативні симптоми і когнітивні порушення відносно нечутливі до типових антипсихотичних засобів.

Ї0005| У цей час найбільш ухвалені для застосування методи лікування шизофренії в основному показують ефективність під час лікування позитивних симптомів. За оцінками, 4,2 мільйони людей страждали від шизофренії у 2012 році у Сполучених Штатах і п'яти основних

Зо ринках Європейського Союзу. Серед них, за оцінками, 4895 відчували в основному негативні симптоми і 8095 страждали від когнітивних порушень. Крім того, приблизно 5095 пацієнтів з шизофренією відчувають розлади сну, які можуть додатково призвести до загострення як позитивних, так і негативних симптомів.

І0006) Введення так званих атипових антипсихотичних засобів у останнє десятиліття являло собою значний прогрес у лікуванні шизофренії. Хоча дані атипові антипсихотичні засоби широко різняться за хімічною структурою і рецептор-зв'язувальними профілями, вони мають характеристику сильного антагонізму серотонінових (5-гідрокситриптаміну) рецепторів 2-го типу (5-НТ2А). Вважають, що високе співвідношення афінності 5-НТ2А:02 зменшує по суті схильність до індукування ЕПС у порівнянні з типовими антипсихотичними засобами.

І0007| Однак, багато пацієнтів як і раніше не дотримуються лікування, незважаючи на переваги переносимості атипових антипсихотичних засобів. Хоча ризик ЕПС очевидно нижче з атиповими антипсихотичними засобами, високі дози, необхідні для деяких атипових антипсихотичних засобів, імовірно, призведуть до збільшення частоти виникнення ЕПС і будуть потребувати супутніх лікарських засобів, таких як лікарські засоби для лікування хвороби

Паркінсона.

І0008| На додаток до ЕПС антипсихотичні засобу викликають широкий спектр побічних ефектів, включаючи седативний ефект, антихолінергічні ефекти, підвищення рівня пролактину, ортостатичну гіпотензію, збільшення ваги, змінений метаболізм глюкози і подовження комплексу

ОТ. Дані побічні ефекти можуть вплинути на дотримання пацієнтами їх схеми лікування. Слід зазначити, що недотримання схеми лікування є основною причиною рецидиву захворювання. 0009) Хоча атипові антипсихотичні засоби володіють перевагами у порівнянні з типовими антипсихотичними засобами з погляду пом'якшення симптомів і профілю побічних ефектів, дані відмінності звичайно незначні. Деяка кількість пацієнтів все ще залишається несприйнятливою до всіх у цей час доступних антипсихотичних засобів. Продовжують шукати нові агенти для вирішення даних проблем.

ІЇ0010| Розкриття надає композиції, способи і набори для розв'язання даної назрілої і незадоволеної потреби у лікуванні шизофренії, які є ефективними для усіх об'єктів, особливо для тих, у яких не спостерігалося ефективного лікування за допомогою у цей час доступних методів лікування. Композиції, способи і набори розкриття призводять до дотримання пацієнтом бо режиму і схеми лікування.

СУТЬ ВИНАХОДУ

0011) Розкриття забезпечує нову поліморфну модифікацію Сполуки (І) до Ї Е в. вводу ря М 4 о (також відому як МІМ-101, СМА-101 ї МТ-210), яка показала ефективність на тваринних моделях психозу (див. також патент США Мо 7166617, зміст якого включено у наданий опис у повному обсязі). Сполука (І) являє собою антипсихотичний засіб, що належить до нового хімічного класу циклічних амідопохідних. Хімічна назва являє собою 2-(1-(2-(4-Фторфеніл)- 2- оксоетил)піперидин-4-іл)метил)ізоіїндолін-1-ону моногідрохлориду дигідрат. 0012) Використовувана у наданому описі нова поліморфна модифікація Сполуки (1): и о себсту сот М о ; 2-(1-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)метил)ізоїндолін-ії-ону моногідрохлориду дигідрат, також називається як Форма (А) Сполуки (І)-НСІ.2НгО.

ІЇ0013| В одному варіанті здійснення Форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О характеризується

ХАРО. 0014) В одному варіанті здійснення Форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О характеризується ІЧ. 0015) В одному варіанті здійснення Форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО характеризується "Н

ЯМР. 0016) В одному варіанті здійснення Форма (А) Сполуки ()-НСІ-2НгО характеризується "С

ЯМР. 00171 Розкриття надає спосіб одержання Форми (А) Сполуки (І)-НСІ.2НгО.

І0018| Розкриття надає фармацевтичні композиції, що містять Форму (А) Сполуки ()-НСІ2НоО і фармацевтично прийнятний розріджувач, ексципієнт або носій. 0019) Розкриття надає спосіб лікування психоневрологічного захворювання або порушення, що включає введення терапевтично ефективної кількості Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О або її фармацевтичної композиції об'єкту, що потребує такого лікування. 00201) Розкриття надає спосіб лікування шизофренії, що включає введення терапевтично ефективної кількості Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О або її фармацевтичної композиції об'єкту, що потребує такого лікування.

ІЇ0021| Розкриття належить до застосування фармацевтичного складу винаходу у

Зо виробництві лікарського засобу для лікування шизофренії. (00221 Розкриття надає набір, що містить фармацевтичну композицію, що містить Форму (А)

Сполуки (І)-НСІ-2НеО і інструкції із застосування.

І0023)| Якщо не зазначено інакше, усі технічні і наукові терміни, що використовуються у наданому описі, мають те ж саме значення, як звичайно розуміється фахівцем у даній галузі техніки, до якої належить даний винахід. В описі форми однини також включають множину, якщо з контексту явно не випливає інше. Хоча способи і матеріали, подібні або еквівалентні до описаних у наданому винаході, можуть бути використані у практиці або під час дослідження розкриття, придатні способи і матеріали описані нижче. Усі публікації, патентні заявки, патенти і інші посилання, згадані у наданому описі, включені за допомогою посилання. Посилання, процитовані у наданому описі, не встановлюють рівень техніки заявленого винаходу. У випадку конфлікту наданий опис, включаючи визначення, буде мати переважну силу. Крім того, матеріали, способи і приклади є тільки ілюстративними і не призначені для обмеження.

І0024| Інші характерні особливості і переваги розкриття будуть очевидні з наступного докладного опису і формули винаходу.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

0025) Наведена вище суть винаходу, також як подальший докладний опис винаходу, буде краще зрозуміла при прочитанні разом із кресленнями, що прикладаються.

І0026) На Фігурі 1 наведений графік, що ілюструє профілі концентрація у плазмі - час МІМ- 101.

І0027| На Фігурі 2 наведений графік, що ілюструє профілі концентрація у плазмі - час ВЕВ- 520. 0028) На Фігурі З наведений графік, що ілюструє профілі концентрація у плазмі - час ВЕВ-

І0029| На Фігурі 4 наведений графік, що ілюструє концентрації у плазмі МІМ 101, ВЕВ-520 і

ВЕВ-999 за періодами.

ІООЗ30| На Фігурі 5 наведена серія графіків, що ілюструють зміни інтервалу ОТСЕ за допомогою концентрацій ВЕВ-520, ВЕВ-999 і СУК-101.

І0О31| На Фігурі б наведена діаграма, що ілюструє схему моніторингу сну з використовуванням РБО і М-Маїсн.

І00321| На Фігурі 7 наведена діаграма, що ілюструє Частину 1 дизайну дослідження.

І0О33) На Фігурі 8 наведена діаграма, що ілюструє Частину 2 дизайну дослідження.

І0034| На Фігурі 9 наведена діаграма, що ілюструє схему періоду дослідження. 0035) На Фігурі 10 наведена діаграма, що ілюструє глобальний дизайн дослідження для фази ІІВ у пацієнтів з шизофренією.

І0036| На Фігурі 11 наведена порошкова рентгенівська дифракція Форми (А) Сполуки ()-НОСІ2Нго.

І00371 На Фігурі 12 наведений ІЧ-спектр Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О.

І00ОЗ81І На Фігурі 13 наведений спектр "Н-ЯМР Форми (А) Сполуки (І)-НСІ2НгО. 00391 На Фігурі 14 наведений спектр "ЗС-ЯМР Форми (А) Сполуки (І)-НСІ.2НгО.

І0040| На Фігурі 15 наведено порівняння ІЧ-спектрів серії СОО1 і МО3955 (вторинний еталон від МТРО).

І00411| На Фігурі 16 наведений спектр "Н-ЯМР серії СОО1 (від РСА5). 00421 На Фігурі 17 наведений спектр "ЗС-ЯМР серії СОО1 (від РСАФ5). 0043) На Фігурі 18 наведений мас-спектр Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О за допомогою

МА! 0І-ТОЕ (від МТРО). (0044) На Фігурі 19 наведений мас-спектр Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О за допомогою іонізації електророзпиленням серії СОО1 (від РСА5Б).

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

0045) Розкриття надає композиції, способи і набори для лікування психоневрологічного захворювання або стану. Переважно психоневрологічне захворювання або стан являє собою шизофренію. Композиції і набори розкриття включають фармацевтичні композиції. Композиції

Зо розкриття містять стабільну поліморфну модифікацію Сполуки (І)-НСІ-2НгО, яка являє собою переважно Форму (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО.

Форма (А) Сполуки (І) (0046) Розкриття належить, щонайменше, почасти до стабільної поліморфної модифікації

Сполуки ()-НСІ2НгО.

І0047| В одному варіанті здійснення поліморфна модифікація Сполуки (І)-НСІ-2Н2гО являє собою Форму (А).

І0048| В одному варіанті здійснення Форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н»2О має порошкову рентгенівську дифрактограму, схожу по суті на наведену на Фігурі 11. 0049) В одному варіанті здійснення Форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О має піки порошкової рентгенівської дифракції при приблизно 7,6 і 14,37260 з використовуванням випромінювання Си

Ко.

І0О50) В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки порошкової рентгенівської дифракції при приблизно 7,6, 14,3 і 14,7726 з використовуванням випромінювання Си Ко.

І00О51) В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки порошкової рентгенівської дифракції при приблизно 7,6, 14,3 і 27,5726 з використовуванням випромінювання Си Кс. 0052) В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки порошкової рентгенівської дифракції при приблизно 7,6, 14,3, 14,7 і 27,5726 з використовуванням випромінювання Си Кох.

І0053) В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки порошкової рентгенівської дифракції при приблизно 7,6, 14,3, 14,7, 18,6 і 27,5729 з використовуванням випромінювання Си Ко. 0054) В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки порошкової рентгенівської дифракції при приблизно 7,6, 14,3, 14,7, 14,9, 18,6, 27,5 і 30,1726 з використовуванням випромінювання Си

Ко.

І0055) В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки порошкової рентгенівської дифракції при приблизно 7,6, 11,2, 14,3, 14,7, 14,9, 18,6, 22,0, 25,9, 27,5 і 30,1720 з використовуванням випромінювання Си Кох.

ІЇ0056| В одному варіанті здійснення Форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н»О має ІЧ-спектр поглинання, схожий по суті на наведений на Фігурі 12.

І0057| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основним хвильовим числом поглинання при 2916 см-!.

І0058| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основним хвильовим числом поглинання при 1684 см-!.

І0059| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основним хвильовим числом поглинання при 1665 см-.

І0060| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основним хвильовим числом поглинання при 1594 см-.

І0061| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основним хвильовим числом поглинання при 1235 см-.

І0062| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основними хвильовими числами поглинання при 1684 і 1665 см-!.

І0063| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основними хвильовими числами поглинання при 2916, 1684 і 1665 см-.

І0064| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основними хвильовими числами поглинання при 2916, 1684 і 1665 см-.

І0065| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основними хвильовими числами поглинання при 2916, 1594 і 1235 см-.

І0066| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основними хвильовими числами поглинання при 2916, 1684, 1665 і 1235 см-.

І0067| В одному варіанті здійснення Форма (А) має ІЧ-спектр поглинання з основними хвильовими числами поглинання при 2916, 1684, 1665, 1594 і 1235 см-. 0068) В одному варіанті здійснення Форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О має спектр "Н-ЯМР, схожий по суті на наведений на Фігурі 13.

І0069| В одному варіанті здійснення Форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2гО має спектр "ЗС-ЯМР, схожий по суті на наведений на Фігурі 14.

І0070| В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки спектра "ЗС-ЯМР при 164,7, 166,7, 167,6 їі 190,1 5 у до- диметилсульфоксиді.

І0071| В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки спектра "ЗС-ЯМР при 60,6, 164,7, 166,7, 167,6 і 190,1 5 у де-диметилсульфоксиді.

І0072| В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки спектра "ЗС-ЯМР при 50,2, 60,6, 164,7, 166,7, 167,6 і 190,1 6 у ас-диметилсульфоксиді.

І0073| В одному варіанті здійснення Форма (А) має піки спектра "ЗС-ЯМР при 46,5, 50,2, 60,6, 164,7, 166,7, 167,6 і 190,1 6 у ас-диметилсульфоксиді.

ІЇ0074| Застосування також належить, щонайменше, почасти до способу одержання поліморфної модифікації Сполуки (І)-НСІ-2НгО. 0075) В одному варіанті здійснення розкриття належить до способу одержання Форми (А)

Сполуки ()-НСІ2НгО.

І0076| В одному варіанті здійснення Форму (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н».О одержують за допомогою способу, що включає: (1) взаємодію вільної основи Сполуки (І) з хлористоводневою кислотою у ацетоні; і (2) нагрівання неочищеної Сполуки (І) у ацетоні і воді з подальшим охолодженням, фільтруванням і висушуванням при зниженому тиску.

І0077| Розкриття також належить, щонайменше, почасти до способу одержання форми поліморфної модифікації Сполуки (І)-НСІ-2Н2О високої чистоти. В одному варіанті здійснення форма поліморфної модифікації Сполуки (І)-НСІ-2НгО високої чистоти являє собою Форму (А). В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 9095. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 9295. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 9495. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 9595. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 9695. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 9795. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 9895. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 9995. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 99,595. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 99,6965.

В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 99,795. В одному варіанті здійснення Форма (А) має чистоту, щонайменше, 99,895.

І0078| Розкриття також належить, щонайменше, почасти до способу одержання форми поліморфної модифікації Сполуки (І)-НСІ2НгО з мінімальною кількістю домішок. В одному варіанті здійснення форма поліморфної модифікації Сполуки (І)-НСІ2Н»О з мінімальною кількістю домішок являє собою Форму (А). В одному варіанті здійснення форма поліморфної модифікації Сполуки (І)-НСІ-2НгО з мінімальною кількістю домішок являє собою Форму (А), в якій

Он

У лк Я МН, й А о фи г" і о домішки являють собою (М), ; (МІ), ;, або п осу ; чи ток (МІ), . В одному варіанті здійснення Форма (А) містить менше 395 об'єднаних домішок (М), (МІ) ї (МІ). В одному варіанті здійснення Форма (А) містить менше 2,595 об'єднаних домішок (М), (МІ) ії (МІЇ). В одному варіанті здійснення Форма (А) містить менше 295 об'єднаних домішок (М), (МІ) і (МІЇ). В одному варіанті здійснення Форма (А) містить менше 1,595 об'єднаних домішок (М), (МІ) ї (МІ). В одному варіанті здійснення Форма (А) містить менше 196 об'єднаних домішок (М), (МІ) і (МІ). В одному варіанті здійснення Форма (А) містить менше 0,595 об'єднаних домішок (М), (МІ) і (МІ).

І0079)| В іншому варіанті здійснення Форма (А) містить менше 0,595 домішок (М). В іншому варіанті здійснення Форма (А) містить менше 0,295 домішок (М). В іншому варіанті здійснення

Форма (А) містить менше 0,195 домішок (М).

І0080) В іншому варіанті здійснення Форма (А) містить менше 195 домішок (МІ). В іншому варіанті здійснення Форма (А) містить менше 0,595 домішок (МІ). В іншому варіанті здійснення

Форма (А) містить менше 0,295 домішок (МІ). В іншому варіанті здійснення Форма (А) містить менше 0,195 домішок (МІ).

І0081) В іншому варіанті здійснення Форма (А) містить менше 195 домішок (МІ). В іншому варіанті здійснення Форма (А) містить менше 0,595 домішок (МІ). В іншому варіанті здійснення

Форма (А) містить менше 0,295 домішок (МІІ). В іншому варіанті здійснення Форма (А) містить менше 0,195 домішок (МІ).

І0082| Розкриття також належить до фармацевтичних композицій, що містять поліморфну модифікацію Сполуки (І)-НСІ2НгО і один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, ексципієнтів або носіїв. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції містять Форму (А) Сполуки (І)-НСІ2Н2О і один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, ексципієнтів або носіїв. 00831 Розкриття також належить до способу лікування психоневрологічного захворювання або порушення, що включає введення терапевтично ефективної кількості поліморфної модифікації Сполуки (І)-НСІ-2НгО або її фармацевтичної композиції об'єкту, що потребує такого лікування.

І0084| В одному варіанті здійснення розкриття також належить до способу лікування психоневрологічного захворювання або порушення, що включає введення терапевтично ефективної кількості Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О або її фармацевтичної композиції об'єкту, що потребує такого лікування.

І0085| В одному варіанті здійснення психоневрологічне захворювання являє собою шизофренію.

І0086б| Термін "поліморфна модифікація" є синонімом "кристалічної поліморфної модифікації", "кристалу поліморфної модифікації", "кристалічній формі" і "поліморфній формі".

Кожний термін належить до кристалічної структури, в якій Сполука (І)-НСІ.2НгО кристалізується у визначені розташування упаковки кристалів, тобто Форму (А), яка має такий самий елементний склад як Сполука (І)-НСІ-2НгО.

І0087| Відмінність у фізичних властивостях, що проявляються поліморфними модифікаціями, впливають на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, стискуваність і густина (важливі при виробництві складу і продукту) і швидкості розчинення (важливий фактор у визначенні біодоступності). Відмінності у стабільності також можуть виникати у результаті змін у хімічній реакційній здатності (наприклад, диференціальне окиснення, таке що лікарська форма знебарвлюється набагато швидше, коли вона складається з однієї поліморфної модифікації, ніж коли вона складається з іншої поліморфної або аморфної форми) або механічних властивостей (наприклад, таблетки кришаться під час зберігання,

оскільки кінетично переважна поліморфна або аморфна форма перетворюється у термодинамічно більш стабільну поліморфну або аморфну форму) або і того і іншого (наприклад, таблетки однієї поліморфної або аморфної форми є більше підданими руйнуванню в умовах високої вологості). Крім того, фізичні властивості кристала можуть мати важливе значення при обробці, наприклад, поліморфна або аморфна форма може більш легко утворювати сольвати, або може бути складніше здійснювати фільтрування і промивання для видалення домішок (наприклад, форма і розподіл за розміром частинок можуть відрізнятися у поліморфної і аморфної форми). (0088) Поліморфна модифікація молекули може бути одержана за допомогою ряду способів, як відомо у даній галузі техніки. Такі способи включають, але не обмежуються ними, перекристалізацію з розплаву, охолодження розплаву, перекристалізацію з розчинника, десольватацію, швидке випарювання, швидке охолодження, повільне охолодження, дифузію пари і сублімацію.

І0089| Методики, що характеризують поліморфні модифікації включають, але не обмежуються ними, диференційну сканувальну калориметрію (ДСК), порошкову рентгенівську дифракцію (ХКРО), монокристалічну рентгенівську дифракцію, коливальну спектроскопію (наприклад, ІЧ і рамановську спектроскопію), ТГА, ДТА, ДСП, ЯМР твердого тіла, високотемпературну оптичну мікроскопію, сканувальну електронну мікроскопію (СЕМ), електронну кристалографію і кількісний аналіз, аналіз розміру частинок (РБА), аналіз площі поверхні, дослідження розчинності і дослідження розчинення.

ІЇ0090| Використовуваний у наданому описі термін "аморфна форма" належить до некристалічної твердої форми речовини. 0091) Як використовується у наданому описі, сполука є "стабільною", де не спостерігаються значні кількості продуктів розкладання при постійних умовах вологості (наприклад, 1095, 2090,

З095, 4095, 5095, бОУв, 7095, 7595, 8095, 8595, 9095 і 9595 відносної вологості, дії світла і температур (наприклад, вище ніж 0"С, наприклад, 207С, 25", 30"С, 35"С, 40"С, 4570, 50760, 55"7С, 60"С, 6570 і 70"С) протягом визначеного періоду (наприклад, один тиждень, два тижні, три тижні і чотири тижні). Вважають, що сполука не є стабільною при визначеній умові, коли з'являються домішки розкладання або відсоток площі (наприклад, АС, як охарактеризовано за

Зо допомогою ВЕРХ) існуючих домішок починає зростати. Величина зростання розкладання як функції часу відіграє важливу роль у визначенні стабільності сполуки.

І0092| Використовуваний у наданому описі термін "змішування" означає об'єднання, складання суміші, перемішування, струшування, обертання або коливання. Термін "перемішування" означає змішування, струшування, коливання або обертання. Термін "коливання" означає змішування, струшування, перемішування або обертання.

І0093| Якщо явно не зазначено інакше, терміни "приблизно" і "Слизько" є синонімами. В одному варіанті здійснення "приблизно" і "близько" належать до перерахованої кількості, величини або інтервалу 2095, -1595, ж1095, -895, -б95, жБ9ю, 495, ж295, 195 або 0,595. В іншому варіанті здійснення "приблизно" і "близько" належать до перерахованої кількості, величини або інтервалу х10905, -890, бю, 590, 495 або ж295. У ще одному варіанті здійснення "приблизно" і "Слизько" належать до перерахованої кількості, величини або інтервалу 5905.

І0094| Коли терміни "приблизно" і "Слизько" використовуються при перераховуванні піків

ХЕРО, дані терміни належать до перерахованого піка порошкової рентгенівської дифракції т-0,5726, ж0,4720, ї0,3726, 70,2726 або ж0,12726. В іншому варіанті здійснення терміни "приблизно" і "Слизько" належать до перерахованого піка порошкової рентгенівської дифракції з0,2728. В іншому варіанті здійснення терміни "приблизно" і "бСлизько" належать до перерахованого піка порошкової рентгенівської дифракції 0,172.

ІЇ0095| Коли терміни "приблизно" і "близько" використовуються при перераховуванні температури або діапазону температур, дані терміни належать до перерахованої температури або діапазону температур ж5"С, ж2"С або щ-1"Сб. В іншому варіанті здійснення терміни "приблизно" і "бСлизько" належать до перерахованої температури або діапазону температур 2.

Сполука (І) 0096) Розкриття надає фармацевтичні склади Сполуки (1): їе Е й х й р ш-щ М в або її фармацевтично прийнятної солі.

І0097| В одному варіанті здійснення склади розкриття забезпечують максимальну концентрацію у плазмі (Стах) і площу під кривою (АОС) Сполуки (І) і її двох активних метаболітів (ВЕВ-520 і ВЕВ-999) при дозах, пов'язаних з покращеною терапевтичною відповіддю і меншими побічними реакціями (наприклад, подовження інтервалів ОТ).

І(0098| В одному варіанті здійснення склади розкриття збільшують максимальну концентрацію у плазмі (Стах) і площу під кривою (АОС) ВЕВ-999 і у той самий час зменшують максимальну концентрацію у плазмі (Стах) і площу під кривою (АОС) ВЕВ-520.

ІЇ0099| В одному варіанті здійснення склади розкриття забезпечують максимальну концентрацію у плазмі (Стах) Сполуки (І) нижче 50 нг/мл, нижче 45 нг/мл, нижче 40 нг/мл, нижче 35 нг/мл, нижче 30 нг/мл, нижче 25 нг/мл, нижче 20 нг/мл, нижче 15 нг/мл або нижче 10 нг/мл. В одному варіанті здійснення сполуки розкриття забезпечують значення АОС Сполуки (І) нижче 400 нг-год./мл, нижче 350 нг-год./мл, нижче 300 нг-год./мл, нижче 250 нг-год./мл, нижче 200 нг-год./мл, нижче 150 нг-год./мл або нижче 100 нг-год./мл.

ІЇ00100| В одному варіанті здійснення склади розкриття забезпечують максимальну концентрацію у плазмі (Стах) ВЕВ-520 нижче 5,0 нг/мл, нижче 4,5 нг/мл, нижче 4,0 нг/мл, нижче 3,5 нг/мл, нижче 3,0 нг/мл, нижче 2,5 нг/мл, нижче 2,0 нг/мл, нижче 1,5 нг/мл, або нижче 1,0 нг/мл. В одному варіанті здійснення сполуки розкриття забезпечують значення АОС ВЕВ-520 нижче 40 нг-год./мл, нижче 35 нг-год./мл, нижче 30 нг-год./мл, нижче 25 нг-год./мл, нижче 20 нг-год./мл, нижче 15 нг-год./мл або нижче 10 нг-год./мл. В одному варіанті здійснення ВЕВ-520 пов'язаний з подовженням інтервалів ОТ при надтерапевтичних дозах. 00101) В одному варіанті здійснення, щоб уникнути подовження інтервалу ОТ, максимальна концентрація у плазмі (Стах) Сполуки () ї ВЕВ-520 не повинна перевищувати 80 нг/мл і 12 нг/мл відповідно. В одному варіанті здійснення склади розкриття забезпечують Стах ВЕВ-520 нижче 10 нг/мл, нижче 9,0 нг/мл, нижче 8,0 нг/мл, нижче 7,0 нг/мл, нижче 6,0 нг/мл, нижче 5,0 нг/мл, нижче 4,5 нг/мл, нижче 4,0 нг/мл, нижче 3,5 нг/мл, нижче 3,0 нг/мл, нижче 2,5 нг/мл, нижче 2,0 нг/мл, нижче 1,5 нг/мл або нижче 1,0 нг/мл. В одному варіанті здійснення склади розкриття забезпечують Стах ВЕВ-999 нижче 5,0 нг/мл, нижче 4,5 нг/мл, нижче 4,0 нг/мл, нижче 3,5 нг/мл, нижче 3,0 нг/мл, нижче 2,5 нг/мл, нижче 2,0 нг/мл, нижче 1,5 нг/мл або нижче 1,0 нг/мл. В одному варіанті здійснення склади розкриття забезпечують значення АС ВЕВ-999 нижче 40 нг-год./мл, нижче 35 нг-год./мл, нижче 30 нг-год./мл, нижче 25 нг-год./мл, нижче 20 нг-год./мл, нижче 15 нг-год./мл або нижче 10 нг-год./мл. 00102) В одному варіанті здійснення склади розкриття містять приблизно 1-100 мг Сполуки (І), приблизно 1-75 мг Сполуки (І), приблизно 2-75 мг Сполуки (І), приблизно 5-75 мг Сполуки (І), приблизно 10-75 мг Сполуки (І), приблизно 15-75 мг Сполуки (І), приблизно 15-70 мг Сполуки (І), приблизно 15-65 мг Сполуки (І). В одному варіанті здійснення склади розкриття містять приблизно 16 мг Сполуки (І), приблизно 32 мг Сполуки (І), приблизно 40 мг Сполуки (І) або приблизно 64 мг Сполуки (1).

І00103| В одному варіанті здійснення склади розкриття є придатними для тривалого застосування (наприклад, один тиждень, два тижні, три тижні, чотири тижні, два місяці, чотири місяці, шість місяців, вісім місяців, десять місяців, один рік, два роки, три роки, чотири роки і п'ять років). (00104) В одному варіанті здійснення склади розкриття вводять один раз на день. 00105) В одному варіанті здійснення склади розкриття вводять пацієнту натще. В одному варіанті здійснення склади розкриття вводять пацієнту, щонайменше, через 4 години після того, як пацієнт прийняв їжу, щонайменше, через б годин після того, як пацієнт прийняв їжу, щонайменше, через 8 годин після того, як пацієнт прийняв їжу, щонайменше, через 10 годин після того, як пацієнт прийняв їжу, щонайменше, через 12 годин після того, як пацієнт прийняв їжу. В одному варіанті здійснення склади розкриття вводять пацієнту після приймання їжі. В одному варіанті здійснення склади розкриття вводять пацієнту через 4 години після того, як пацієнт прийняв їжу, через З години після того, як пацієнт прийняв їжу, через 2 години після того, як пацієнт прийняв їжу, через 1 годину після того, як пацієнт прийняв їжу, або через 0,5 години після того, як пацієнт прийняв їжу. 00106) Під "їжею" мають на увазі будь-яку кількість їжі, яка включає будь-які джерела вуглеводів, білків, амінокислот і т.д.

І00107| В одному варіанті здійснення склади розкриття є придатними для перорального введення, внутрішньовенного введення, внутрішньом'язового введення або підшкірного введення. В одному варіанті здійснення склади розкриття є придатними для перорального введення. В одному варіанті здійснення склади розкриття знаходяться у формі таблетки або капсули. бо ІЇ00108| В одному варіанті здійснення склад таблетки містить Сполуку (І), модифікатор вивільнення, наповнювач, глідант і ковзну речовину. В одному варіанті здійснення модифікатор вивільнення являє собою гіпромелозу (наприклад, гіпромелозу К100І М СЕ, гіпромелозу КАМ

СЕ, гіпромелозу Е50О або їх комбінацію). В одному варіанті здійснення наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу, лактозу або їх комбінацію. В одному варіанті здійснення глідант являє собою діоксид кремнію колоїдний безводний. В одному варіанті здійснення ковзна речовина являє собою стеарат магнію, КоїПмах НСО, стеарилфумарат натрію або їх комбінацію.

Ї00109| У додатковому варіанті здійснення склад таблетки може додатково містити зв'язувальну речовину, таку як гідроксипропілдОелюлоза. У додатковому варіанті здійснення склад таблетки може додатково містити розпушувач, такий як кросповідон. У додатковому варіанті здійснення склад таблетки може додатково містити антиадгезив, такий як тальк. У додатковому варіанті здійснення склад таблетки може додатково містити регулятор рн, такий як органічна або неорганічна кислота або органічна або неорганічна основа. У додатковому варіанті здійснення склад таблетки може додатково містити підсолоджувач, такий цукор (наприклад, маніт). 00110) В одному варіанті здійснення профіль вивільнення складу таблетки контролюють шляхом зміни кількості модифікатора вивільнення у складі. В одному варіанті здійснення швидкість вивільнення Сполуки (І) зі складу таблетки знижується за рахунок збільшення кількості модифікатора вивільнення. 00111) В одному варіанті здійснення склади розкриття знаходяться у формі негайного вивільнення. В одному варіанті здійснення склади розкриття знаходяться у формі модифікованого вивільнення. В одному варіанті здійснення склади з модифікованим вивільненням знаходяться у формі повільного (швидкість вивільнення від 16 до 24 годин), середнього (швидкість вивільнення від 10 до 12 годин) або швидкого (швидкість вивільнення від 5 до 7 годин) вивільнення.

ІЇ00112| В одному варіанті здійснення склади розкриття знаходяться у формі з контрольованим вивільненням. 00113) В одному варіанті здійснення склади розкриття знаходяться у формі з уповільненим вивільненням (наприклад, вивільнення відбувається протягом, щонайменше, 4 годин, 6 годин, 8 годин, 10 годин, 12 годин, 18 годин або 24 годин). В одному варіанті здійснення склади

Зо розкриття знаходяться у формі повільної форми з уповільненим вивільненням. 00114) Розкриття також належить до способів лікування психоневрологічних захворювань і порушень, зокрема, шизофренії, що включають введення терапевтично ефективної кількості складу винаходу пацієнту, що потребує такого лікування.

ЇО0115| В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування або пом'якшення, щонайменше, одного симптому психоневрологічних захворювань і порушень, зокрема, шизофренії, що включає введення терапевтично ефективної кількості складу винаходу об'єкту, що потребує такого лікування. 00116 В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування або пом'якшення, щонайменше, одного симптому шизофренії, що включає введення терапевтично ефективної кількості складу винаходу об'єкту, що потребує такого лікування.

ІЇ00117| В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування або пом'якшення, щонайменше, одного симптому шизофренії, що включає введення складу винаходу об'єкту, що потребує такого лікування, в якому кількість Сполуки (І) знаходиться у діапазоні приблизно 1- 100 мг, приблизно 1-75 мг, приблизно 2-75 мг, приблизно 5-75 мг, приблизно 10-75 мг, приблизно 15-75 мг, приблизно 15-70 мг або приблизно 15-65 мг.

ІЇ00118| В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування або пом'якшення, щонайменше, одного симптому шизофренії, що включає введення складу винаходу об'єкту, що потребує такого лікування, в якому кількість Сполуки (І) становить приблизно 16 мг, приблизно 32 мг, приблизно 40 мг або приблизно 64 мг.

ІЇ00119| В одному варіанті здійснення склади розкриття вводять для лікування або пом'якшення, щонайменше, одного симптому шизофренії, пов'язаного з негативними і/або позитивними симптомами шизофренії, когнітивною функцією, архітектурою і неперервністю сну і соціальним функціонуванням.

І00120) В іншому варіанті здійснення склади розкриття вводять для покращення симптомів депресії.

ІЇ00121| В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування або пом'якшення, щонайменше, одного стану або порушення, пов'язаного з депресією, що включає введення складу винаходу пацієнту, що потребує такого лікування. 00122) В іншому варіанті здійснення надають спосіб покращення сну, такий як архітектура і 60 неперервність сну, що включає введення складу винаходу пацієнту, що потребує такого лікування.

ІЇ00123| В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування або пом'якшення, щонайменше, одного аспекту розладу сну у пацієнта, що страждає психоневрологічними захворюваннями і порушеннями, зокрема шизофренією, що включає введення складу винаходу об'єкту. В одному варіанті здійснення, щонайменше, один аспект розладу сну має лікування. В іншому варіанті здійснення, щонайменше, один аспект розладу сну покращується. В одному аспекті, порушення, щонайменше, одного аспекту сну пов'язано з шизофренією. (00124) Різні аспекти сну можуть бути піддані лікуванню, включаючи, але не обмежуючись

Ними, латентний період засинання, латентний період постійного сну, розподіл повільнохвильового сну під час періоду сну або одного або більше сегментів часу періоду сну, загальну неперервність сну і архітектуру сну. 00125) Когнітивне порушення являє собою знижену здатність думати, концентруватися, формулювати ідеї, логічно міркувати і запам'ятовувати. В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування або пом'якшення когнітивного порушення або покращення когнітивних функцій, що включає введення складу винаходу пацієнту, що потребує такого лікування. В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування шизофренії, не викликаючи когнітивного порушення. 00126) В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування шизофренії і відновлення, посилення і покращення когнітивних функцій у пацієнта після припинення лікування іншим активним фармацевтичним інгредієнтом, наприклад, антидепресивним засобом. 00127) В одному варіанті здійснення надають спосіб лікування шизофренії у поєднанні з активним фармацевтичним інгредієнтом для когнітивного порушення (наприклад, антидепресивним засобом для когнітивного порушення) без викликання або збільшення когнітивного порушення або для покращення, посилення або відновлення когнітивних функцій у пацієнта. 00128) В іншому варіанті здійснення когнітивне порушення, яке спостерігається у пацієнта, що страждає від шизофренії, лікують або пом'якшують шляхом введення складу винаходу пацієнту. Як буде зрозуміло на основі розкриття у наданому описі, зміна параметрів сну може покращити когнітивні функції. За допомогою необмежувального прикладу покращення і/або

Зо збільшення повільнохвильового сну (5УМУЗ) покращує когнітивні функції. В одному аспекті, загалом, покращуються когнітивні функції. В іншому аспекті покращується один або більше аспектів когнітивних функцій, включаючи серед інших, покращення пам'яті, виконавчі функції, словесну пам'ять і плавність мови. В одному варіанті здійснення когнітивні функції покращуються у пацієнта до рівня, де відновлюються нормальні когнітивні функції пацієнта. В іншому варіанті здійснення когнітивні функції покращуються у пацієнта за межі рівня нормальних когнітивних функцій у пацієнта, так що рівні когнітивних функцій у пацієнта підвищуються.

І00129| В одному варіанті здійснення когнітивні функції покращуються у пацієнта, що страждає шизофренією. 00130) Активний інгредієнт являє собою Сполуку (І) (також відому як СУК-101 і МТ-210).

Патент США 7166617, включений у наданий опис у повному обсязі за допомогою посилання, розкриває похідні циклічного аміду, включаючи Сполуку (І), 2-11-(2-(4-фторфеніл)-2- оксоетил|піперидин-4-ілметил)-2,3-дигідро-ізоїндол- 1-ону моногідрохлориду дигідрат. Було виявлено, що похідні, розкриті у патенті США 7166617, мають високу спорідненість по відношенню до сигма ліганд зв'язувальної ділянки і низьке інгібування константи К; по відношенню до сигма 1 і/або сигма 2. Було встановлено також, що дані сполуки мали селективне зв'язування профілів, що повністю відрізняються від профілів загальноприйнятих відомих сполук, і були придатними для лікування захворювань, які можуть бути піддані терапевтичному і/або профілактичному лікуванню за допомогою контролю нервових функцій сигма лігандів. 00131) Склади Сполуки (І), як описано у наданий заявці, є важливою віхою у цілях розробки індивідуальних складів психоневрологічних терапій на основі оптимальної ефективності, безпеки, переносимості і фармакокінетичних профілів. Склади, як описано у наданий заявці, здатні діяти на значні ділянки незадоволеної потреби у лікуванні негативних симптомів, когнітивних порушень і розладів сну, одночасно надаючи достатньо сприятливий профіль безпеки. 00132) Склади розкриття здатні підтримувати рівні Сполуки (І) у плазмі протягом одного дня, одночасно скорочуючи рівні ВЕВ-520 і підвищуючи рівні ВЕВ-999, пов'язані з покращенням сну внаслідок спорідненості з 5-НТЗА і НІ1-гістамінергічними рецепторами. Показано, що склади бо розкриття знижують рівні ВЕВ-520, які пов'язані з подовженням інтервалів ОТ при надтерапевтичних дозах.

ІЇ00133| Інтервал ОТ відображає тривалість шлуночкової деполяризації і подальшої реполяризації і вимірюється від початку комплексу ОМКЗ до кінця зубця Т. Затримка у серцевій реполяризації створює електрофізіологічні умови, які сприяють розвитку аритмій серця, найбільше очевидно двоспрямованої шлуночкової тахікардії (ТаР), але також можливі і інші шлуночкові тахіаритмії. ТаР являє собою поліморфну шлуночкову тахіаритмію, яка з'являється на ЕКГ у вигляді неперервного згинання вектора комплексу ОК5 навколо ізоелектричного вихідного рівня. Особливість ТаР визначається у подовженні інтервалу ОТ у надшлуночковій екстрасистолі, що передує аритмії. ТаР може перерости у фібриляцію шлуночків, що призводить до раптової смерті. Відповідно до ІСН-Е14. Клінічним оцінюванням подовження інтервалу ОТ/ОТс і проаритмогенної можливості для протиаритмічних засобів, слід розглядати припинення клінічного дослідження для пацієнта, якщо існує помітне подовження інтервалу

ОТ/ОТтс під час лікування за допомогою лікарського засобу, що досліджується, особливо якщо вимірювання одержують з більше ніж однієї ЕКГ.

І00134| Розкриття надає оптимальний склад, який знижує ризик подовження ОТ/ОТс і досягає один раз на день стратегію дозування для полегшення дотримання пацієнтом режиму і схеми лікування.

Визначення 00135) В інших варіантах здійснення, як викладено більш докладно у інших частинах у наданому описі, дозування і режим дозування для Сполуки (І) і/або Форми А Сполуки (І) можуть бути оптимізовані на основі стану здоров'я і стану об'єкта, що підлягає лікуванню, також як бажаного результату лікування.

І00136| Використовуваний у наданому описі термін "рецептор" означає молекулу, з якою один або більше видів сигнальних молекул можуть специфічно взаємодіяти. Наприклад, рецептор 5-НТІТА є підтипом 5-НТ-рецептора, який зв'язується з нейромедіатором серотоніну ("5-гідрокситриптамін").

І00137| Термін "об'єкт" належить до будь-якої тварини, включаючи ссавців, таких як, але не обмежуючись ними, людина, миші, щури, інші гризуни, кролики, собаки, кішки, свині, велика рогата худоба, вівці, коні або примати.

Зо ІЇ00138| Термін "лікування" (і відповідні терміни "лікувати" і "виліковування") включає паліативне, відновлювальне і превентивне ("профілактичне") лікування об'єкта. Термін "паліативне лікування" належить до лікування, яке полегшує або знижує дію або ступінь вираженості стану у об'єкта без видужування. Термін "превентивне лікування" (і відповідний термін "профілактичне лікування") належить до лікування, яке відвертає виникнення стану у об'єкта. Термін "відновлювальне лікування" ("лікувальне") належить до лікування, яке зупиняє прогресування, знижує патологічні прояви або повністю усуває стан у об'єкта. Лікування може бути здійснено за допомогою терапевтично ефективної кількості сполуки, солі або композиції, яка викликає біологічну або медичну відповідь у тканині, системі або у об'єкта, який очікується об'єктом, таким як дослідник, лікар, ветеринар або практикуючий лікарі. Слід також розуміти, що термін "лікування" включає не тільки повну ремісію всіх симптомів, які відчуває об'єкт лікування, але також часткове зняття одного або більше наявних симптомів, також як відвертання виникнення симптомів за допомогою попереджувального введення сполуки формули І об'єкту, підданого або схильного до розвитку будь-якого з симптомів, таких як у пацієнтів з хронічним або рецидивним психоневрологічним захворюванням або порушенням.

ІЇ00139| Використовуваний у наданому описі термін "модифіковане вивільнення" можна розуміти як виділення лікарського засобу з таблетки, яка була деяким чином модифікована.

Звичайно це уповільнює вивільнення лікарського засобу, так що лікарський засіб не потрібно приймати надто часто і, отже, покращується дотримання режиму терапії. Інша перевага модифікування вивільнення полягає у тому, що вивільнення лікарського засобу контролюється і спостерігаються менші підйоми і спади концентрацій у крові, таким чином знижуючи імовірність пікових ефектів і підвищуючи імовірність терапевтичної ефективності протягом більш тривалих періодів часу.

І00140| Характер вивільнення лікарського засобу з лікарських форм з модифікованим вивільненням (МК) навмисно змінюється від вивільнення стандартного (негайного вивільнення) складу дозування до досягнення бажаної терапевтичної мети або кращого дотримання пацієнтом режиму і схеми лікування. Типи МК лікарських препаратів можуть включати відстрочене вивільнення (наприклад, покриті ентеросолюбільною оболонкою), уповільнене вивільнення (ЕК) і таблетки, що перорально розпадаються (О0Т). 00141) Термін склад з модифікованим вивільненням може бути використаний для опису бо складу, який змінює строки і/або швидкість вивільнення лікарської речовини. Лікарська форма з модифікованим вивільненням являє собою склад, в якому характеристики вивільнення лікарського засобу періоду дії і/або місця вибрані для досягнення терапевтичних або придатних цілей, що не надаються стандартними лікарськими формами, такими як розчини, мазі або лікарські форми, що негайно розчиняються. Встановлені деякі типи модифікованого вивільнення лікарських препаратів для перорального введення, включаючи:

І00142| Склад з уповільненим вивільненням належить до складу, який забезпечує, щонайменше, двократне зниження кратності приймання у порівнянні з лікарською формою з негайним вивільненням (стандартним). Приклади лікарських форм з уповільненим вивільненням включають контрольоване вивільнення, пролонговане вивільнення і лікарські препарати тривалої дії. 00143) Склад з відстроченим вивільненням належить до складу, який вивільняє дискретну частину або частини лікарського засобу у цей момент часу, а не відразу після введення.

Початкова частина може бути вивільнена негайно після введення. Покриті ентеросолюбільною оболонкою лікарські форми являють собою загальні продукти з відстроченим вивільненням (наприклад, покритий ентеросолюбільною оболонкою аспірин і інші продукти НПЗ33). (00144) Термін "сполуки розкриття" або "сполука розкриття" належить до Сполуки (І), Формі

А Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як описано у наданий заявці. (00145) Використовуваний у наданому описі термін "фармацевтично прийнятний" відносно до сполуки або композиції належить до форми сполуки або композиції, яка може збільшити або підвищити розчинність або доступність сполуки у об'єкта з метою забезпечення або підвищення біодоступності сполуки або композиції. (00146) Термін "фармацевтично прийнятна сіль" призначений для опису форми солі однієї або більше композицій наданого винаходу, які надані для збільшення розчинності сполуки, наприклад, у шлунковому соку шлунково-кишкового тракту пацієнта з метою сприяння розчиненню і біодоступності сполук і/або композицій. В одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятні солі включають солі, одержані з фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних основ і кислот. Придатні солі включають солі, одержані з лужних металів, таких як калій і натрій, лужноземельних металів, таких як кальцій, магній і солей амонію, серед численних інших кислот, добре відомих у галузі фармацевтики. Солі натрію і

Зо калію є найбільш переважними як солі нейтралізації композицій, що містять карбонові кислоти і вільну кислоту фосфату, що охоплюються наданим розкриттям. Термін "сіль" буде означати будь-яку сіль згідно з використовуванням сполук, що охоплюються наданим розкриттям. У випадку, коли сполуки використовуються при фармацевтичних показаннях, включаючи лікування депресії, термін "сіль" буде означати фармацевтично прийнятну сіль згідно з використовуванням сполук як фармацевтичних агентів.

І00147| Використовуваний у наданому описі термін фармацевтично прийнятні солі належить до солей, які зберігають бажану біологічну активність вихідної сполуки і проявляють мінімальну, якщо вона є, небажану токсикологічну дію. Необмежувальні приклади таких солей являють собою (а) кислотно-адитивні солі, утворені з неорганічними кислотами (наприклад, хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, азотною кислотою і подібними), і солі, утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, дубильна кислота, памова кислота, альгінова кислота, поліглутамінова кислота, нафталінсульфонові кислоти, нафталіндисульфонові кислоти і полігалактуронова кислота; (Б) основно-адитивні солі, утворені з катіонами полівалентних металів, таких як цинк, кальцій, вісмут, барій, магній, алюміній, мідь, кобальт, нікель, кадмій, натрій, калій і подібні, або з органічним катіоном, утвореним з М,М-дибензилетилендіаміну, амонію або етилендіаміну; або (с) комбінації (а) і (5); наприклад, сіль танату цинку або подібні.

І00148| В одному варіанті здійснення композиції містять основно-адитивні солі наданої сполуки. Хімічні основи, які можуть бути використані як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основних солей сполук наданих сполук, які Є кислотними за своєю природою, являють собою основи, які утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками.

Такі нетоксичні основні солі включають, але не обмежуються ними, солі, одержані з таких фармакологічно прийнятних катіонів, таких як катіони лужних металів (наприклад, калію і натрію) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцію і магнію), амоній або водорозчинні адитивні солі аміну, такі як М-метилглюкамін (меглумін) і нижчий алканоламоній і інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів, серед інших. (00149) "Композиція" або "фармацевтично прийнятна композиція" являє собою склад, що містить сполуку винаходу або її сіль, сольват, складний ефір або кон'югат амінокислоти. В бо одному варіанті здійснення фармацевтична композиція знаходиться у об'ємній або у одиничній лікарській формі. Одинична лікарська форма являє собою будь-яку з різних форм, включаючи, наприклад, капсулу, пакет для в/в вливання, таблетку, одиничний насос на аерозольному інгаляторі або флакон. Кількість активного інгредієнта (наприклад, складу сполуки винаходу або її солей) у одиничній дозі композиції являє собою ефективну кількість і змінюється згідно з визначеним лікування, що розглядається. Фахівцю у даній галузі техніки буде зрозуміло, що іноді необхідно зробити стандартні зміни дозування залежно від віку і стану пацієнта. Дозування буде також залежати від шляху введення. Передбачаються різні шляхи, включаючи пероральний, очний, офтальмологічний, легеневий, ректальний, парентеральний, трансдермальний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревинний, інтраназальний і подібний. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки даного винаходу включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири і інгалятори. В іншому варіанті здійснення активну сполуку змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які є необхідними.

ІЇ00150| У деяких варіантах здійснення фармацевтичні склади або композиції наданого винаходу можуть додатково містити інші допоміжні компоненти, які стандартно є присутніми у фармацевтичних композиціях, встановлені для застосування у даній галузі техніки. Таким чином, наприклад, композиції можуть містити додаткові матеріали, що використовуються у фізично розроблених різних лікарських формах композицій наданого винаходу, такі як барвники, ароматизатори, консерванти, антиоксиданти, замутнювачі, загусники і стабілізатори. Однак такі матеріали під час додавання не повинні надмірно втручатися у біологічні активності компонентів композицій наданого винаходу. Склади можуть бути стерилізовані і за необхідністю змішані з допоміжними речовинами, наприклад ковзними речовинами, консервантами, стабілізаторами, змочувальними речовинами, емульгаторами, солями для впливу на осмотичний тиск, буферами, барвниками, ароматизаторами і/або ароматотвірними речовинами і подібними, які негативно не взаємодіють із олігонуклеотидом(ами) складу. 00151) У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції наданого винаходу містять один або більше ексципієнтів. У деяких таких варіантах здійснення ексципієнти вибирають з води, сольових розчинів, спирту, поліетиленгліколей, желатину, лактози, амілази, стеарату

Зо магнію, тальку, кремнієвої кислоти, в'язкого парафіну, гідроксиметилцелюлози (рі( полівінілпіролідону.

І00152| У деяких варіантах здійснення фармацевтичну композицію наданого винаходу одержують з використовуванням відомих методик, включаючи, але не обмежуючись ними, процеси змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання у порошок, емульгування, інкапсулювання, включення або таблетування.

І00153| Модифікації сполуки можуть впливати на розчинність, біодоступність і швидкість метаболізму активних частинок, таким чином забезпечуючи контроль над доставкою активних видів. Крім того, модифікації можуть впливати на бажану активність сполуки, у деяких випадках підвищуючи активність у порівнянні з вихідною сполукою. Це може бути легко оцінено за допомогою одержання похідної і дослідження її антидепресантної активності згідно зі способами, охопленими у наданому описі, або іншими способами, відомими фахівцю у даній галузі техніки. 00154) Композиції, охоплені у наданому описі, можуть бути введені перорально. В інших варіантах здійснення композиції можуть бути введені парентерально за допомогою інгаляції, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або через імплантований резервуар.

Використовуваний у наданому описі термін "парентеральний" включає підшкірну, черезшкірну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньосуглобову, внутрішньосиновіальну, внутрішньогруднинну, інтратекальну, внутрішньопечінкову, внутрішньовогнищеву і внутрішньочерепну ін'єкцію або інфузійні методики. Як буде очевидно фахівцю у даній галузі техніки з урахуванням варіантів здійснення, охоплених у наданому описі, способи введення і дозування активного інгредієнта або інгредієнтів (наприклад, сполуки формули І) може бути скориговані більше або менше залежно від вибраного шляху введення. Крім того, буде очевидно, що оптимізація дозування активного інгредієнта для будь-якої вибраної лікарської форми може бути бажана і може бути досягнена з використовуванням способів, описаних у наданій заявці або відомих у даній галузі техніки для оцінювання ефективності антипсихотичних сполук.

І00155| Фармацевтичні композиції, втілені у наданому описі, можуть бути введені перорально у будь-який перорально прийнятній лікарській формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У випадку таблеток для бо перорального застосування носії, які звичайно використовують, включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. В одному варіанті здійснення також додані ковзні речовини, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсули придатні розріджувачі включають лактозу і/або висушений кукурудзяний крохмаль як два необмежувальні приклади. Коли потрібні водні суспензії для перорального застосування, активний інгредієнт поєднують з емульгуючими і суспендуючими агентами. За бажанням також можуть бути додані деякі підсолоджувачі, ароматизатори або барвники. 00156) В одному варіанті здійснення сполуки наданого винаходу можуть бути введені у поєднанні з одним або більше іншими лікарськими засобами. Такі інші лікарські засоби можуть бути введені або спільно введені у формах і дозуваннях, як відомо у даній галузі техніки.

І00157| Термін "спільне введення" або "комбінована терапія" використовується для опису терапії, в якій, щонайменше, дві сполуки використовуються для лікування шизофренії або іншого психоневрологічного захворювання або стану, як описано у наданий заявці, одночасно.

В одному варіанті здійснення, щонайменше, дві сполуки у ефективних кількостях використовуються для лікування шизофренії або іншого психоневрологічного захворювання або стану одночасно. В іншому варіанті здійснення, щонайменше, дві сполуки, комбінація яких містить ефективну кількість, використовуються для лікування шизофренії або іншого психоневрологічного захворювання або стану, як описано у наданий заявці, одночасно. В одному варіанті здійснення результат лікування, щонайменше, двома сполуками може бути адитивним з результатів лікування, одержаних з використовуванням кожної сполуки окремо, або безпосередньо адитивним, або адитивним, меншою мірою, ніж результати, одержані за допомогою двох сполук окремо. В одному варіанті здійснення результат лікування, щонайменше, двома сполуками може бути синергічним у різному ступені. В одному варіанті здійснення результат лікування, щонайменше, двома сполуками може бути менше, ніж результати лікування, одержані з використовуванням кожної сполуки окремо. В одному аспекті результат лікування композицією, охопленою у наданому описі, є таким, що для однієї сполуки результат лікування є меншим, ніж одержаний за допомогою сполуки окремо, у той час як результати лікування відносно інших сполук у композиції є приблизно такими самим, як і результати лікування, одержані окремо. 00158) Хоча термін спільне введення включає введення двох активних сполук пацієнту одночасно, не випливає, що сполуки вводять пацієнту одноразово, хоча ефективні кількості окремих сполук будуть присутні у пацієнта одночасно. 00159) В одному варіанті здійснення сполука, описана у наданій заявці, може бути введена разом з одним або більше атиповими антипсихотичними засобами. Приклади атипових антипсихотичних засобів включають, але не обмежуються ними, флуфеназин, рисперидон, оланзапін, клозапін, кветіапін, зипрасидон, арипіпразол, сертиндол, зотепін і пероспірон.

Приклади антидепресантів, придатних у комбінованій терапії, як охоплено у наданому описі, включають, але не обмежуються ними, флуоксетин, циталопрам, есциталопрам, венлафаксин, дулоксетин, бупропіон.

Синтез Сполуки (Ї)

І00160| Стандартні синтетичні методи і методики для одержання перетворень і перетворень органічних молекул і функціональних груп, включаючи застосування захисних груп, можуть бути одержані з відповідної наукової літератури або зі стандартних довідників у даній галузі техніки.

Хоча вони і не обмежуються ними, будь- яке одне або декілька джерел, визнані довідниками з органічного синтезу, включають: Зтійй, М. В.; Магсй, у). МагспГ5 Адмапсей Огодапіс Спетівігу:

Веасійп5, Меспапівтв, апа бігисішге, 5' вд.; допп УМпеу й бопв: Мем/ Моїк, 2001; апа Стгееєпе,

Т.М.; Мціїв, Р.С.М. Ргоїесіїме Стгоимрзв іп Огдапіс Зупіпевів, 34; Уопп УМПеу в 5оп5: Мем МогК, 1999.

І00161| Спосіб одержання Сполуки (І) описаний у патенті США 7166617, повний зміст якого включений у даний опис за допомогою посилання.

Фармацевтичні композиції Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО (100162) Розкриття також надає фармацевтичні композиції, що містять Форму (А) Сполуки (І)-НСІ2Н2О і один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, ексципієнтів або носіїв.

І00163| "Фармацевтична композиція" являє собою склад, що містить Форму (А) Сполуки ()-НСІ2НгО у формі, придатній для введення об'єкту. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція знаходиться у об'ємній або у одиничній лікарській формі. Одинична лікарська форма являє собою будь-яку з різних форм, включаючи, наприклад, капсулу, пакет для в/в вливання, таблетку, одиничний насос на аерозольному інгаляторі або флакон. Кількість активного інгредієнта (наприклад, сполуки форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2гО) у одиничній дозі композиції являє собою ефективну кількість і змінюється згідно з визначеним лікуванням, що розглядається. Фахівцю у даній галузі техніки буде зрозуміло, що іноді необхідно зробити бо стандартні зміни дозування залежно від віку і стану пацієнта. Дозування буде також залежати від шляху введення. Передбачаються різні шляхи, включаючи пероральний, легеневий, ректальний, парентеральний, трансдермальний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревинний, інгаляційний, букальний, сублінгвальний, інтраплевральний, інтратекальний, інтраназальний і подібні. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири і інгалятори. В одному варіанті здійснення форму (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які є необхідними. (00164) Використовувана у наданому описі фраза "фармацевтично прийнятний" належить до таких сполук, матеріалів, композицій, носіїв і/або лікарських форм, які з медичної точки зору придатні для застосування при взаємодії з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції або іншої проблеми або ускладнення згідно з розумним співвідношенням користь/ризик. (00165) "Фармацевтично прийнятний ексципієнт" означає ексципієнт, який є придатним при виготовленні фармацевтичної композиції, який звичайно нешкідливий, нетоксичний і не є небажаним ні з біологічної, ні з якої-небудь іншої точки зору, і включає ексципієнт, який є прийнятним як у ветеринарії, так і під час фармацевтичного використовування. "Фармацевтично прийнятний ексципієнт", як використовується у описі і у формулі винаходу, включає як один, так і більше одного такого роду ексципієнтів. 00166) Фармацевтична композиція розкриття складена, щоб знаходитися у відповідності зі шляхом її введення, який передбачається. Приклади шляхів введення включають парентеральне, наприклад, внутрішньовенне, внутрішньошкірне, підшкірне, пероральне (наприклад, інгаляційне), трансдермальне (місцеве) і трансмукозальне введення. Розчини або суспензії що використовуються для парентерального, внутрішньошкірного або підшкірного застосування, можуть включати наступні компоненти: стерильний розріджувач, такий як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, нелеткі масла, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабени; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати

Зо і агенти для регулювання тонічності, такі як хлорид натрію або декстроза. рН можна регулювати за допомогою кислот або основ, таких як хлористоводнева кислота або гідроксид натрію.

Парентеральний препарат може бути замкнений у ампули, шприци одноразового застосування або флакони для багаторазового приймання, зроблені зі скла або пластику.

І00167| Використовуваний у наданому описі термін ""-ерапевтично ефективна кількість" належить до кількості фармацевтичного агента для лікування, покращення або запобігання встановленого захворювання або стану або для проявлення помітного терапевтичного або інгібуючого ефекту. Ефект може бути виявлений за допомогою будь-якого способу дослідження, відомого у даній галузі техніки. Точна ефективна кількість для об'єкта буде залежати від маси тіла, розміру і стану здоров'я об'єкта; характеру і ступеня стану; і терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів, вибраних для введення. Терапевтично ефективні кількості для даної ситуації можуть бути визначені за допомогою стандартних досліджень, тобто у рамках компетенції і висновку практикуючого лікаря. В одному аспекті захворювання або порушення, що підлягає лікуванню, являє собою психоневрологічне захворювання або порушення. В іншому аспекті захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою шизофренію. 00168) Для будь-якої сполуки терапевтично ефективна кількість може бути оцінена спочатку або у аналізах на клітинних культурах, або на тваринних моделях, як правило, щурах, мишах, кроликах, собаках або свинях. Тваринна модель також може бути використана для визначення відповідного діапазону концентрацій і шляху введення. Така інформація потім може бути використана для визначення придатних доз і шляхів введення для людини.

Терапевтична/профілактична ефективність і токсичність може бути визначена за допомогою стандартних фармацевтичних методик на клітинних культурах або на експериментальних тваринах, наприклад, ЕЮзо (терапевтично ефективна доза для 5095 популяції) і ЇОзо (летальна доза для 5095 популяції). Співвідношення доз між токсичними і терапевтичними ефектами є терапевтичним індексом, і він може бути виражений як співвідношення І ЮО5о0/ЕЮОгво.

Фармацевтичні композиції, які проявляють високі терапевтичні індекси, є переважними.

Дозування може варіюватися у межах даного діапазону залежно від лікарської форми, що використовується, чутливості пацієнта і шляху введення.

ІЇ00169| Дозування і введення регулюють для забезпечення достатніх рівнів активного інгредієнта або для підтримки бажаного ефекту. Фактори, які можуть бути прийняті до уваги, 60 включають ступінь тяжкості захворювання, загальний стан здоров'я об'єкта, вік, вагу і стать об'єкта, режим харчування, час і частоту введення, комбінацію) лікарських засобів, чутливість реакції і толерантність/відповідь на терапію. Фармацевтичні композиції тривалої дії можуть бути введені через кожні від З до 4 днів, щотижня або один раз у два тижні залежно від періоду напіввиведення і швидкості виведення визначеного складу.

І00170| Фармацевтичні композиції, що містять форму (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО, можуть бути виготовлені способом, який, як правило, є відомим, наприклад, за допомогою процесів стандартного змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання у порошок, емульгування, інкапсулювання, включення або ліофілізації. Фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені стандартним способом з використовуванням одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, що включають ексципієнти і/або допоміжні речовини, які полегшують обробку активного інгредієнта у препаратах, які можуть бути використані фармацевтично. Звичайно, відповідний склад залежить від вибраного шляху введення.

І00171| Фармацевтичні композиції, які придатні для застосування у вигляді ін'єкцій, включають стерильні водні розчини (при розчинності у воді) або дисперсії і стерильні порошки для незапланованого приготування стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. Для внутрішньовенного введення придатні носії включають фізіологічний сольовий розчин, бактеріостатичну воду, Стеторпог ЕЇ "М (ВА5Е, Рагзіррапу, М.9У) або фосфатно- сольовий буфер (ФСБ). У всіх випадках композиція має бути стерильною і має бути рідкою у тому ступені, щоб її можна було легко набрати у шприц. Вона має бути стійкою в умовах виготовлення і зберігання і має бути захищена відносно забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Носій може являти собою розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий полієтиленгліколь і подібні) і їх придатні суміші. Відповідну плинність можна підтримувати, наприклад, використовуванням покриття, такого як лецитин, підтримуванням необхідного розміру частинок у випадку дисперсії і використовуванням поверхнево-активних речовин. Відвертання дії мікроорганізмів може бути досягнуто за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, аскорбінової кислоти, тимеросалу і подібного. У багатьох випадках буде переважним включити у композицію ізотонічні агенти, наприклад, цукри, поліспирти, такі як маніт, сорбіт, хлорид натрію. Тривале всмоктування композицій для ін'єкцій

Зо можна досягти включенням у композицію агента, який затримує всмоктування, наприклад, моностеарату алюмінію і желатину.

І00172| Стерильні розчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені за допомогою включення

Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО в необхідній кількості у відповідному розчиннику на вимогу з одним або комбінацією перерахованих вище інгредієнтів з подальшою стерилізацією фільтруванням. Як правило, дисперсії одержують за допомогою включення форми (А) Сполуки ()-НСІ2НоО у стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище і необхідні інші інгредієнти з тих, які перераховані вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів, які ін'єкуються, способи одержання являють собою вакуумне сушіння і ліофілізацію, яка забезпечує порошок форми (А) Сполуки (І)-НСІ2Н»2О плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт із його попередньо стерилізованого фільтруванням розчину.

І00173| Пероральні композиції звичайно включають інертний розріджувач або харчовий фармацевтично прийнятний носій. Вони можуть бути замкнені у желатинові капсули або спресовані у таблетки. З метою перорального терапевтичного введення форма (А) Сполуки ()-НСІ2НгО може бути включена з ексципієнтами і використана у формі таблеток, пастилок або капсул. Пероральні композиції також можуть бути одержані з використовуванням рідкого носія для використовування як рідини для полоскання рота, в яких форму (А) Сполуки (І)-НСІ2НгО у рідкому носії застосовують перорально, і полоскають, і випльовують або проковтують.

Фармацевтично сумісні зв'язувальні агенти і/або ад'ювантні матеріали можуть бути включені як частини композиції. Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки і подібне можуть містити будь-які з наступних інгредієнтів або сполук подібної природи: зв'язувальну речовину, таку як мікрокристалічна целюлоза, трагантова камедь або желатин; ексципієнт, такий як крохмаль або лактоза, розпушувач, такий як альгінова кислота, Примогель або кукурудзяний крохмаль; ковзну речовину, таку як стеарат магнію або Стероти; глідант, такий як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або смаковий агент, такий як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор.

І00174| Для введення шляхом інгаляції форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О поставляється у вигляді аерозольного розпилення з контейнера, що знаходиться під тиском, або дозатора, який містить придатний пропелент, наприклад, газ, такий як діоксид вуглецю або небулайзер.

І00175| Системне введення також може здійснюватися за допомогою трансмукозального 60 або трансдермального введення. Для трансмукозального або трансдермального введення у складі використовуються речовини, що сприяють проникненню через відповідний бар'єр, через який необхідно буде проникнути. Такі речовини, що забезпечують проникнення, звичайно відомі у даній галузі техніки і включають, наприклад, для трансмукозального введення детергенти, солі жовчних кислот і похідні фусидової кислоти. Трансмукозальне введення може бути здійснено за допомогою застосування назальних спреїв або супозиторіїв. Для трансдермального введення форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О знаходиться у складі мазей, бальзамів, гелів або кремів, як звичайно відомо у даній галузі техніки. 00176 Форма (А) Сполуки (І)-НСІ2Н»О може бути приготовлена з фармацевтично прийнятними носіями, які будуть захищати сполуку від швидкого вилучення з організму, наприклад, у вигляді складу з контрольованим вивільненням, включаючи імплантати і мікроіїінкапсульовані системи доставки. Можуть бути використані біорозкладані, біосумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоефіри і полімолочна кислота. Способи одержання таких сполук будуть очевидні фахівцю у даній галузі техніки. Матеріали можуть також бути одержані комерційно від АїЇ2а

Согрогайоп і Мома Рпагтасеціїса!5, Іпс. Ліпосомні суспензії (включаючи ліпосоми, мішенями для яких є інфіковані клітини з моноклональними антитілами до вірусних антигенів) також можуть бути використані як фармацевтично прийнятні носії. Вони можуть бути одержані згідно зі способами, відомими фахівцю у даній галузі техніки, наприклад, як описано у патенті США 4522811 (зміст якого включений у даний опис у повному обсязі).

І00177| Найбільше переважно скласти пероральні або парентеральні композиції у вигляді стандартної лікарської форми для простоти введення і однорідності дозування.

Використовувана у наданому описі стандартна лікарська форма належить до фізично дискретних одиниць, що придатна як стандартні дози для об'єкта, що підлягає лікуванню; причому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Специфікація на стандартні лікарські форми розкриття обумовлена і безпосередньо залежить від характерних особливостей форми (А) Сполуки (І)-НСІ2НО і визначеної терапевтичної дії, яку потрібно досягти. 00178) При застосуванні у терапевтичних цілях дозування фармацевтичних композицій, що використовуються згідно з заявкою, варіюється залежно від засобу, віку, ваги, і клінічного стану реципієнта, і досвіду і висновків клінічного лікаря або практикуючого лікаря, що вводить терапію, серед інших факторів, що впливають на вибране дозування. Дозування можуть знаходитися у діапазоні від приблизно 0,01 мг/кг на день до приблизно 5000 мг/кг на день. В одному аспекті дозування можуть знаходитися у діапазоні від приблизно 1 мг/кг на день до приблизно 1000 мг/кг на день. В одному аспекті доза буде знаходитися у діапазоні від приблизно 0,1 мг/день до приблизно 50 г/день; від приблизно 0,1 мг/день до приблизно 25 г/день; від приблизно 0,1 мг/день до приблизно 10 г/день; від приблизно 0,1 мг до приблизно З г/день; або від приблизно 0,1 мг до приблизно 1 г/день у одиничних, розділених або неперервних дозах (доза яких може коригуватися на вагу пацієнта у кг, площу поверхні тіла у м: і вік у роках). В інших аспектах дозування можуть знаходитися у діапазоні від приблизно 16 мг Сполуки (І) на день до приблизно 64 мг Сполуки (І) на день, введені у вигляді одиничної дози. В іншому аспекті дозування можуть знаходитися у діапазоні від приблизно 30 мг Сполуки (І) на день до приблизно 50 мг Сполуки (І) на день, введені у вигляді одиничної дози. В одному аспекті дозування Сполуки (І) у фармацевтичній композиції становить 30 мг на день, 31 мг на день, 32 мг на день, 33 мг на день, 34 мг на день, 35 мг на день, 36 мг на день 37 мг на день, 38 мг на день, 39 мг на день, 40 мг на день, 41 мг на день, 42 мг на день, 43 мг на день, 44 мг на день, 45 мг на день, 46 мг на день 47 мг на день, 48 мг на день, 49 мг на день і 50 мг на день, введене у вигляді одиничної дози. В одному варіанті здійснення дозування Сполуки (І) у фармацевтичній композиції становить 40 мг на день, введене у вигляді одиничної дози.

І00179| Ефективна кількість фармацевтичного агента являє собою кількість, яка забезпечує покращення, яке об'єктивно виявляється клінічним лікарем або іншим кваліфікованим спостерігачем. Використовуваний у наданому описі термін "ефективне дозування" належить до кількості форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2гО для одержання бажаного ефекту у об'єкта.

І00180| Фармацевтичні композиції можуть бути включені у контейнер, пакет або диспенсер разом з інструкціями із застосування.

ІЇ00181| Фармацевтичну композицію розкриття вводять перорально, інтраназально, трансдермально, пульмонально, інгаляційно, букально, сублінгвально, інтраперитонально, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, ректально, інтраплеврально, інтратекально і парентерально. В одному варіанті здійснення форму (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО вводять бо перорально. Фахівець у даній галузі техніки виявляє переваги визначених шляхів введення.

(00182) Режим дозування, використовуючи форму (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О, вибраний згідно з різними факторами, включаючи тип, вид, вік, вагу, стать і стан здоров'я пацієнта; ступінь тяжкості стану, що підлягає лікуванню; шлях введення; функцію нирок і печінки пацієнта; і визначену сполуку або її сіль, що застосовується. Звичайно досвідчений лікар або ветеринар може легко визначити і прописати ефективну кількість лікарського засобу, необхідну для профілактики, протидії або зупинки прогресування стану. 00183) Методики приготування і введення розкритих сполук заявки можуть бути знайдені у

Ветіпдіоп: Ше бсівпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 191" вайіоп, Маск Рибіїзпіпуд Со., Еазіоп, РА (1995). В одному варіанті здійснення форму (А) Сполуки (І)-НСІ2Н»О використовують у фармацевтичних препаратах у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Придатні фармацевтично прийнятні носії включають інертні тверді наповнювачі або розріджувачі і стерильні водні або органічні розчини. Форма (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2гО буде присутньою у таких фармацевтичних композиціях у кількостях, достатніх для забезпечення бажаного розміру дозування у діапазоні, описаному у наданий заявці. (00184) Усі відсоткові вмісти і співвідношення, що використовуються у наданому описі, якщо не зазначено інакше, є масовими.

Способи лікування 00185) Розкриття також надає способи лікування психоневрологічного захворювання або порушення у об'єкта, що потребує такого лікування, за допомогою введення об'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгОо або її фармацевтичної композиції. Психоневрологічне захворювання або порушення може являти собою шизофренію. 00186) Термін "об'єкт" належить до будь-якої тварини, включаючи ссавців, таких як, але не обмежуючись ними, людина, миші, щури, інші гризуни, кролики, собаки, кішки, свині, велика рогата худоба, вівці, коні або примати. У об'єктів може або не може бути діагностована шизофренія. У об'єктів може проявлятися одна або більше ознак або симптомів шизофренії.

І00187| У деяких варіантах здійснення у об'єктів розкриття можуть лікувати шизофренію за допомогою одного або більше типових або атипових антипсихотичних засобів до, у поєднанні з або після лікування за допомогою фармацевтичної композиції, що містить форму (А) Сполуки

Зо (). У деяких варіантах здійснення у об'єктів розкриття можуть лікувати шизофренію за допомогою одного або більше типових або атипових антипсихотичних засобів до початку лікування за допомогою фармацевтичної композиції, що містить форму (А) Сполуки (І), Її один або більше типових або атипових антипсихотичних засобів можуть бути неефективними для лікування ознаки або симптому шизофренії у об'єкта. 00188) Інші характерні особливості і переваги розкриття очевидні з різних прикладів.

Наведені приклади ілюструють різні компоненти і методики, придатні для практичного здійснення розкриття.

І00189| Приклади не обмежують заявлені композиції, способи і набори розкриття. На підставі наданого розкриття фахівець у даній галузі техніки може ідентифікувати і використовувати інші компоненти і методики, придатні для практичного здійснення розкриття.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1

І00190| Спостерігали подовження інтервалу ОТс, і виявилося, що воно пов'язане з впливом

Сполуки (І) і її метаболіту ВЕВ-520. Подовження ОТ було найбільше очевидно у пацієнта, який мав повільні метаболізатори СУР2О6 і який показав високі рівні ВЕВ- 520 у плазмі. Проводили подальший аналіз взаємозв'язку між ОТ/ОТс і концентраціями

Сполуки (І) ВЕВ-520. Було визначено, що для запобігання подовження ОТ Стах Сполуки (І) і ВЕВ- 520 не повинна перевищувати 80 нг/мл і 12 нг/мл відповідно.

ІЇ00191| Для додаткового оцінювання частоти виникнення ОТ/0Тс змін від базової лінії

БО більше ніж на 30 і 60 мс і частоти виникнення ОТс значень більше ніж 450, 480 ії 500 мс, проводили наступне дослідження. 00192) Частина 1 даного дослідження була призначена для характеристики і порівняння фармакокінетичного (ФК) профілю Сполуки (І) під час введення як складів МК, і харчових ефектів після введення одиничної дози у 6 напрямках у об'єкта, перехресне дослідження. 00193) Частина 2 дослідження була призначена для оцінювання ефекту багатократних доз вибраного складу МЕ відносно безпеки, переносимості і серцево-судинних параметрів. Ефекти сполуки (І) на параметри сну також будуть оцінені. У дослідженні СУК-101С01 Сполука (І) мала ефект на розподіл повільнохвильового сну (5МУ5): Сполука (І) значно збільшувала ЗМУ5 у першій третині ночі і зменшувала його у останній третині ночі. Результати також припустили, що бо Сполука (І) може мати стимулюючі ефекти сну, тому що вона покращила параметри ініціації сну

(латентний період засинання, латентний період постійного сну). У поточному дослідженні сон буде використовуватися як біомаркер, який може допомогти у визначенні мінімальної активної дози, яка має бути оцінена у наступному дослідженні пацієнта. Параметри сну будуть аналізуватися за допомогою методології Уумаїсни. 00194) Склади, що використовуються у Частині 1 дослідження, були вибрані з проектного поля з активним лікуванням, Сполука (І) і ГПМЦ контролюючий вивільнення агент як 2 основні композиційні змінні. На осі швидкості вивільнення проектного простору склади МК будуть описані як повільні (швидкість вивільнення 16-19 годин), середні (швидкість вивільнення 10-12 годин) або швидкі (швидкість вивільнення 5-7 годин). 2-вимірне проектне поле композиційного складу наведено на Схемі 1, де Е1-Е4 відображають граничні склади. 00195) Частина 2 дослідження була призначена для оцінювання введення багатократної дози вибраного складу з Частини 1 при низькому і високому рівні дози у порівнянні з плацебо у більшій когорті раніше не підданих експериментам об'єктів.

Фармакологічний профіль (Доклінічні дослідження):

ІЇ00196| У дослідженнях рецепторного зв'язування іп міго Сполука (І) продемонструвала унікальний профіль зв'язування. Сполука (І) зв'язана з високою спорідненістю тільки до 5-НТ2А, о1-адренергічних і сигма2 рецепторів (К; - 7,53, 14,43, 8,19 нмоль/л, відповідно). Спорідненість до рецепторів ДА була достатньо слабкою (ІСво » 1000 нмоль/л). Обидва основних метаболіти

ВЕВ-520 і ВЕВ-999 показали подібний профіль, як Сполука (І), з більш низькою спорідненістю до с2-рецепторів і більш низькою і рівною спорідненістю до спорідненості Сполуки (І) до 5-НТ2А- рецепторів, відповідно. 00197) У функціональних тестах іп мімо Сполука (І) діяла як антагоніст у сигма2 і 5-НТ2А- рецепторах. Після перорального введення Сполука (І) незначно збільшувала оборот дофаміну у прилеглому ядрі і стриатумі і збільшувала вихід метаболітів ДА, таких як БОРАС і НМА у префронтальній корі при високих рівнях доз. При ефективних рівнях доз на тваринних моделях антипсихотичної активності Сполука (І) не впливала на рівні моноамінів, у той час як інші антипсихотичні засоби помітно підвищували оборот ДА і вихід ООРАС і НМА, що відображало їх значні 02 антагоністичні ефекти. 00198) Сполуку (І) досліджували на щурах-самцях лінії Вістар на декількох поведінкових

Зо моделях, призначених для оцінювання потенціалу для одержання антипсихотичної активності лікарських засобів у людини. Сполука (І) інгібувала метамфетамін-, апоморфін- і фенциклідин- індуковану гіперлокомоцію аналогічно до інших антипсихотичних засобів. Подібним чином, ВЕВ- 520 і ВЕВ-999 також інгібували метамфетамін-індуковану гіперлокомоцію з ЕО5О вище, ніж у

Сполуки (І). Крім того, Сполука (І) у значній мірі пом'якшувала порушення РСР-індукованої соціальної взаємодії після повторного введення, тоді як інші атипові антипсихотичні засоби не пом'якшували дане порушення і підсилювали порушення спонтанної зміни поведінки, викликаного МК-801.

Фармакологічні дослідження безпеки:

ІЇ00199| У серії фармакологічних досліджень безпеки досліджували дії Сполуки (І) на загальну активність і поведінку, ЦНС, дихальну функцію, шлунково-кишковий тракт і екскрецію води і електролітів у щурів при діапазоні пероральних доз від 1 до 30 мг/кг Сполуки (1), індуковані різними змінами у загальній активності і поведінці. Дані клінічні ознаки спостерігалися через від 0,25 до 4 годин після введення дози і зникали через 6 годин після введення дози.

Сполука (І) інгібувала функцію ЦНС і знижувала граничні величини для електрошок-індукованої конвульсії. Високі дози (210 мг/кг) Сполуки (І) впливали на дихальну функцію, інгібували спорожнювання шлунка, пошкоджували шлунково-кишкові мембрани, знижували об'єм сечі і підвищували екскрецію калію із сечею. 002001 Дії Сполуки (І) на серцево-судинну систему були досліджені іп міо і іп мімо. В електрофізіологічних дослідженнях іп міго з використовуванням папілярного м'яза морської свинки Сполука (І) при 1 мкМ або більше подовжувала тривалість потенціалу дії (ТПД) і у такому самому ступені як рисперидон і галоперидол. Подібним чином, ВЕВ-520 при 0,1 мкм або більше і ВЕВ-999 при 0,1 мкм або більше подовжували ТПД у виділених папілярних м'язах морської свинки у такому самому або більшому ступені, ніж Сполука (І). В електрофізіологічних дослідженнях іп міго з використовуванням клітин, що культивуються, які експресують клоновані серцеві іонні канали, Сполука (І) інгібувала струм ІКг з ІС5о 0,325 мкм, у порівнянні з рисперидоном (0,319 мкм). У відношенні ВЕВ-520 він блокував струм ІКг з ІСзо 0,181 мкм нижче, ніж у вихідної сполуки, але вище, ніж у галоперидолу (0,026 мкм), тіоридазину (0145 мкм) або зипрасидону (0134 мкм).

Фармакокінетичний профіль: бо І00201| Фармакокінетичні (ФК) дослідження Сполуки (І) проводили зокрема на щурах і мавпах. Після однократного перорального введення Сполука (І) швидко всмоктувалася.

Радіоактивність у плазмі досягала максимуму від 0,63 до 2,75 годин у щурів-самців і від З до 3,5 годин у мавп-самців. Швидкості абсорбції під час перорального введення становили від 90,3 до 94,795 у щурів і від 70,0 до 99,995 у мавп. Періоди напіввиведення радіоактивності з плазми становили від 45,13 до 51,52 годин у щурів і від 174,74 до 184,78 годин у мавп. Періоди напіввиведення незміненої Сполуки (І) становили від 1,68 до 2,06 годин у щурів і від 1,68 до 2,57 годин у мавп. Абсолютна біодоступність під час перорального введення Сполуки (І) становила від 52,4 до 64,595 у щурів і 9095 або вище у мавп.

І00202| Під час повторного введення 1 мг/кг/день протягом 14 днів щурам-самцям радіоактивність у плазмі зростала зі збільшенням числа доз, досягаючи стабільного стану після того, як 7-го введення. Харчові продукти і гендерні ефекти також оцінювали на щурах. Під час введення Сполуки (І) перорально щурам не натще при 1 мг/кг радіоактивність у плазмі мала відстрочений Т тах приблизно на 1 г і зменшену Стах до приблизно 7295 значення у щурів-самців натще, хоча значення АОС були подібними у двох групах. Крім того, фармакокінетичні параметри для загальної радіоактивності у щурів-самок були порівнянні з такими у щурів- самців. Під час введення перорально ""С-Сполуки (І) щурам у період лактації, вважали, що

Сполука (І) і/або її метаболіти швидко переносилися у молоко і повільно виводилися.

І00203| Абсорбцію Сполуки (І) також вивчали у дослідженнях токсичності однократних і багатократних доз на щурах і мавпах для токсикокінетики і у дослідженнях генотоксичності і ембріофетального розвитку для доказів вмісту речовини у плазмі. Після однократного і повторного введення рівні вмісту Сполуки (І) ії її основних метаболітів ВЕВ-520 і ВЕВ-999 збільшувалися дозозалежним чином як у щурів, так і мавп з гендерною відмінністю тільки у щурів. (00204) Після однократного введення ВЕВ-520 мавпам рівні вмісту ВЕВ-520, Сполуки (1) і

ВЕВ-999 збільшувалися зі збільшенням дози більше, ніж пропорційно до одного. ВЕВ-520 досягав своєї максимальної концентрації через 4 години після введення дози, і Ттахдля Сполуки () ї ВЕВ-999 були порівнянні зі значенням ВЕВ-520. На закінчення, вивчали перенесення

Сполуки (І) у мозок на щурах-самцях після перорального введення (10 мг/кг). Концентрації Стах У плазмі і мозку становили 3164,62 нг/мл і 4946,62 нг/г, відповідно. Значення Кр» (співвідношення

Зо концентрацій мозок/плазма) являло собою 1,38 мл/г. 00205) Деякі метаболіти (тобто ВЕВ-999, ВЕВ-520 і ВЕВ-885) були виявлені у плазмі і сечі щурів-самців і щурів-самок і мавп- самців після перорального введення ""б-Сполуки (1).

Інтенсивність обміну речовин у щурів-самок була повільніше, ніж у щурів-самців, але метаболічні профілі були подібними у щурів-самців і щурів-самок. Навіть якщо було показано, що Сполука (І) метаболізується у ВЕВ-520 і ВЕВ-999 за допомогою цитохромів Р.А4А50 СУР1А2,

СУР2С19, СУР2Об і СУРЗАЯ4, додаткові дослідження з використовуванням мікросом печінки людини дозволяють припустити, що Сполука (І) у основному метаболізується за допомогою ферментативної реакції, крім ізоформ СМР. У свою чергу, ВЕВ-520 метаболізується за допомогою СУР2О6 і СУРЗА4. Не спостерігалося ніяких значних інгібуючих ефектів на ізоформи

Р4і50 людини (СУР1А2, 2Аб, 286, 2С8/9, 2С19, 2Е1 і ЗА4), у той час як слабкий інгібуючий ефект був показаний на СМР2Об6. Під час дослідження міжлікарської взаємодії Сполуки (І) у метаболізмі іп міго визначили значення ІСзо більше 50 мкм для наступних супутніх препаратів: кетоконазолу, флувоксаміну, пароксетину і лоразепаму.

І00206| Основний шлях виведення радіоактивності у щурів і мавп після однократного перорального або внутрішньовенного введення являв собою через кал. Виведення жовчі становило 44,295 через 48 годин після однократного перорального введення у щурів з канюльованою жовчною протокою. Швидкості сечовиділення радіоактивності становили приблизно 3595 у щурів і мавп. Загальне виведення даної радіоактивності становило 101,195 (включаючи туші) для щурів і 92,695 для мавп через 168 годин після однократного перорального введення. Після повторного введення щурам протягом 14 днів загальне виведення даної радіоактивності становило 96,695 у сечі і калі і 0,795 у туші через 168 годин після останнього введення. Було визначено, що швидкість ентерогепатичної циркуляції становила приблизно 2795 після інтрадуоденального введення зразків жовчі у щурів, оброблених ""С-Сполукою (1).

І00207| В одному варіанті здійснення композиції можуть бути приготовлені стандартним чином з використовуванням одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв і також можуть бути введені у складах з контрольованим вивільненням.

Приклад 2

І00208| Частина 1 дослідження являє собою відкрите нерандомізоване б-періодне перехресне дослідження з однократним введенням дози у 12 здорових СУР 206 ЕМ об'єктів- бо самців. Для частини 1 об'єкти будуть одержувати наступні схеми лікування нерандомізованим способом:

І00209| Схема лікування А: Прототип складу МЕ 1:32 мг Сполуки(І) уповільненого вивільнення, що вводиться натще (00210) Схема лікування В: Прототип складу МЕ 2, що вводиться натще

І00211| Схема лікування С: Прототип складу МЕ 3, що вводиться натще, або прототип складу 1 або 2, що вводиться після їжі

І00212| Схема лікування Ю: Прототип складу МЕ 4, що вводиться натще, або прототип складу 1, 2 або 3, що вводиться після їжі

І00213| Схема лікування Е: Прототип складу МК 5, що вводиться натще, або прототип складу 1, 2, З або 4, що вводиться після їжі (00214) Схема лікування Е: Прототип складу МЕ 1, 2, 3, 4 або 5, що вводиться після їжі.

І00215| Вибір складу в межах Частини 1 виконаний після повного огляду усіх даних, одержаних з попередньої схеми лікування, і склад, дози і потреба у необов'язковому повторному зверненні для Частини 2 виконані після повного огляду усіх даних з Частини 1.

І00216| Частина 2 дослідження являє собою подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо- контрольоване, б-послідовне, З-періодне перехресне дослідження у 24 здорових СУР2О6 ЕМ об'єктів-самців і об'єктів-самок. Для Частини 2 у кожному з 3 періодів дослідження об'єкти одержують наступні схеми лікування рандомізованим способом:

І00217| Схема лікування С: Плацебо 00 протягом 7 днів (00218) Схема лікування Н: Висока доза прототипу складу МЕ 00 протягом 7 днів (00219) Схема лікування !: Низька доза прототипу складу МК 00 протягом 7 днів

І00220| На підставі викладеного вище поняття проектного поля склади ІМР, що використовуються у Частині 1 дослідження, вибирають з проектного поля з активним лікуванням

Сполукою (І) і гіпромелозою (НРМС) як контролюючий вивільнення агент (вивільнення, контрольоване в'язкістю НРМС на основі співвідношення 2 полімерів НРМС) як дві основні композиційні змінні. Двовимірне проектне поле композиційного складу показано у Таблиці 1, де

Е1-Р4 відображають граничні склади. Частина 2 дослідження призначена для оцінювання введення багатократної дози вибраного складу з Частини 1 при низькому і високому рівні дози у порівнянні з плацебо у більшій когорті раніше не підданих експериментам об'єктів.

Зо (002211

Таблиця 1

Кількісний діапазон композиції ексципієнта для проектного поля 16 мг 64 мг 16 мг 64 мг

Повільний Повільний Швидкий Швидкий

Компонент склад склад склад склад 195 мас./мас. /)|2905 мас./мас.| 3905 мас./мабс. 4905 мас./мас.

Гіпромелоза КТО0І МС | 1200 | 6001 3600 2 | 3000 2

ГіпромелоаакаМСВ 17772400 | 24001711.

Мікрокристалічна

Кремнію діоксид колоїдний безводний, Легозвії 200 0,50 0,50 0,50 0,50

Рпагта х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2. "к Кількість мікрокристалічної целюлози РНІ02 буде відповідним чином скоригована для підтримки однакової маси таблетки.

І00222| Згідно з деталями композиції винахідники, отже, наводять крайні положення діапазону доз 16-64 мг Сполуки (І) і діапазони для рівнів гіпромелози КТО0Г М СК і гіпромелози

КАМ СК у таблетці МК, з розумінням того, що будь-який проміжний склад в межах даних діапазонів може бути виготовлений і дозований як ІМР в ході клінічного дослідження. Усі інші компоненти складів залишаються незмінними за винятком мікрокристалічної целюлози РНІ102,

вміст якої може бути скоригований для підтримки маси таблетки залежно від ефективності і чистоти лікарської речовини і маси гіпромелози КТО0І М СЕК і гіпромелози КАМ СЕК. Остаточна композиція вибраних складів записана у протоколі на серію, що виробляється для виробництв клінічних досліджень.

Композиція таблетки МЕ прототипу Сполуки (І) (Склади 1, 2, З і 4) (00223) Повне викладення компонентів і кількісної композиції складів таблетки МЕ прототипу

Сполуки (І) 1, 2, З і 4 наведено у Таблиці 2. Згідно з підходом проектного поля складу, описаного у Розділі 2.1.Р.1, даний склад відображає діапазон крайніх положень доз 16-64 мг Сполуки (Її) і діапазони концентрацій гіпромелози КІТО0ЇМ Ст і гіпромелози К4М СЕ, які можуть бути використані у дослідженні. (00224

Таблиця 2

Композиція таблетки МЕ прототипу Сполуки (І) (Склади 1, 2, З і 4) 16 мг 64 мг 16 мг 64 мг

Повільний| Повільний Швидкий |Швидкий Функція Прив'язка до

Компонент склад склад склад склад ункц стандарту 1 мг/таб. 2 мг/гтаб. З мг/таб. | 4 мг/габ.

Розділ О5

Активна або інше у 1

Сполука (І) 19,20 76,80 19,20 76,80 речовина відповідних випадках

Гіпромелоза Модифікатор| БР, РИ. кОм СА 36,00 18,00 108,00 90,00 вивільнення Ешг., УР

Гіпромелоза Модифікатор| БР, РИ. кам св 72,00 72,00 ши вивільнення Ешг., УР

Мікрокристалічна РИ. Єиг., целюлоза РНІ022 108,30 68,70 108,30 68,70 МЕ, ОР

Лактоза Базно 316 60,00 60,00 60,00 60,00 Наповнювач МЕ/ ОБР,

РИ. ЄЕшг., УР

Кремнію діоксид колоїдний . О5Р, РИ. безводний, Аегозвії 1,50 1,50 1,50 1,50 Глідант Ешг., УР 200 Рпатта й Ковзна РИ. Єикг., 300,00 | 300,00 зо00,00 | з0000| ЇЇ |і 1! Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2. 2 Кількість мікрокристалічної целюлози РНІ1Т02 буде відповідним чином скоригована для підтримки однакової маси таблетки. (00225) У Таблиці З наведені склади серії для складів таблетки МЕ прототипу Сполуки (І) 1, 2, З і 4. Дані склади відображають діапазон крайніх положень доз Сполуки (І) і концентрації гіпромелози КІ0О0ІЇ М СЕ і гіпромелози КАМ СК, які можуть бути використані у дослідженні.

Композиційне співвідношення діоксиду кремнію колоїдного безводного, лактози Базшо 316 і стеарату магнію буде залишатися постійним. Композиційне співвідношення мікрокристалічної целюлози РІНІТ02 може бути скориговано залежно від ефективності і чистоти лікарської речовини і мас гіпромелози К1ТО0І М СК і гіпромелози КАМ СЕ для підтримки маси таблетки 300

МГ.

(00226)

Таблиця З "Проектне поле" складів серії для таблетки МК прототипу Сполуки (Ї) шен | ММ ЩУР веслню пен

Повільний Повільний в в

Швидкий склад | Швидкий склад

Компонент склад 195 склад 295 о о

З9о мас./мас. 495 мас./мас. мас./мас. мас./мас.

Гіпромелоза КТО0І МС | 71200 | 600 | з600 | 3000 ф

ГіпромелозакаМСВ | 2400 | 2500 | щЩщ- /! -

Мікрокристалічна целюлоза

Кремнію діоксид колоїдний безводний, Легозвії 200 0,50 0,50 0,50 0,50

Рпагта 1 Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2. 2 Кількість мікрокристалічної целюлози РНІО2 буде відповідним чином скоригована для підтримки однакової маси таблетки.

Схема 2: Виробництво таблетки МЕ прототипу Сполуки (І)

Сполука (І) Зважують необхідну кількість Сполуки (І), |Кількість Сполуки (І)

Гіпромелоза КТО0ОГ М СК гіпромелози КТО0І М СК, гіпромелози КАМ |Кількість гіпромелози КІ00І М СК

Гіпромелоза КАМ СЕК (за СЕ (за необхідністю), мікрокристалічної |Кількість гіпромелози КАМ СЕ (за необхідністю) целюлози РН102, лактози Разнто 316 і необхідністю)

Мікрокристалічна целюлоза |діоксиду кремнію колоїдного безводного і |Кількість мікрокристалічної

РєРНІТОг просіюють через сито придатного целюлози РНІ1О02

Лактоза Разшйо 316 розміру. Переносять у контейнер Кількість лактози Разно 316

Діоксид кремнію колоїдний |придатного розміру і перемішують. Кількість діоксиду кремнію безводний, Аегозії! 200 Просіюють усю суміш через сито колоїдного безводного, Аегозвії

Рпаптта придатного розміру. Переносять у 200 Рпапттта вихідний контейнер придатного розміру і |Розмір комірки сита ситової сітки перемішують. Час та швидкість перемішування у

Стеарат магнію Зважують необхідну кількість стеарату Кількість стеарату магнію магнію і просіюють через сито придатного |Розмір комірки сита ситової сітки розміру. Час та швидкість перемішування

Переносять у вказаний вище контейнер і перемішують.

Це являє собою суміш таблетки МЕ прототипу Сполуки (І) у

Суміш таблетки МЕ Пресують суміш таблетки МЕ прототипу |Кількість суміші таблетки МЕ прототипу Сполуки (І) Сполуки (І) у таблетки прототипу Сполуки (І)

Це являє собою таблетку МЕ прототипу /' Зовнішній вигляд таблетки

Сполуки (І) 2 Зусилля пресування

Кй з Твердість таблетки 4 Маса таблетки

Упаковують таблетку МЕ прототипу Сполуки (І) у герметичний контейнер. 1 Зовнішній вигляд таблетки буде оцінений як у контролі процесу під час серійного виробництва, деталі якого будуть зареєстровані у протоколі серійного виробництва. 2 Зусилля пресування буде використано протягом усього виробничого процесу, і воно може бути скориговано, щоб забезпечити досягнення відповідної твердості таблетки. з Твердість таблетки буде періодично виміряна протягом усього серійного виробництва, як визначено в протоколі серійного виробництва. 4 Маса таблетки буде виміряна як у контролі процесу під час серійного виробництва, деталі якого будуть зареєстровані у протоколі серійного виробництва.

І00227| Кількість Сполуки (І) і кожного ексципієнта контролюється за масою з використовуванням придатним чином відкаліброваних ваг, щоб підтвердити, що досягається відповідна композиція складу. Другий оператор контролює масу. Однорідність суміші контролюється попередньо визначеними умовами змішування, які докладно описані у Схемі 2.

Дані параметри були розроблені для забезпечення однорідності всіх можливих сумішей складів в межах обсягу проектного поля, що пропонується. Виконання даних технологічних інструкцій буде контролюватися і документовано у протоколі серійного виробництва. Щоб гарантувати, що однорідність вмісту є однорідною по всьому проектному полю, настановні серії у точках в проектному полі, описаному у Схемі 1, були виготовлені і досліджені. Однорідність вмісту кінцевої таблетки оцінюють за допомогою аналізу.

І00228| Твердість таблетки контролюють за допомогою застосування постійного тиску з регулярним дослідженням (деструктивним) в усій серії з використовуванням випробовування твердості таблетки під час стискування.

І00229| Таблетки стискають вручну; кожну таблетку зважують окремо з використовуванням відповідним чином відкаліброваних ваг, і другий оператор контролює масу. (002301 Усі ексципієнти, що використовуються у складах, відповідають вимогам поточних монографій РИ. Еиг., Ше О5Р/МЕ або УР, як зазначено нижче. Усі ексципієнти купуються у схвалених постачальників. Сертифікат аналізу виробника буде прийнятий, і всі ексципієнти, що надійшли у Осиойепі Сіїпісаї її, будуть проходити випробовування на ідентифікацію за необхідністю згідно з вимогами до одержання Опдіепі Сіїпіса! Іа.

І0О231

Таблиця 4

Специфікація для таблетки МК прототипу Сполуки (І) . - |Білі з жовтуватим або сіруватим відтінком таблетки з контроль . дефектів часу утримування стандартного зразка 390

Огляд 2 0,190

Домішка А х 1,095

Споріднені домішки ВЕРХ 2-ізомер « 1,095

Невстановлені домішки ММТ 0,595

Загальний вміст домішок ММТ 3,090

Однорідність

Випробовування на розчинність

І00232| Випробовування на розчинність являє собою фармакопейний метод, проведений згідно з монографією ОБР «711» пристрій 2. Середовище розчинення являє собою 450 мл 0,01М хлористоводневої кислоти з перемикачем рН зі штучним кишковим соком подвійної міцності натще (варіант 2), забезпечуючи загальний об'єм 900 мл і перемішування при 75 об/хв.

Зо І00233| Зразки аналізували відносно вмісту Сполуки (І) за допомогою методу ізократичної

ВЕРХ з оберненою фазою з використовуванням колонки 5 мкм Іпіег5ії 005-3М (4,6 ммх150 мм) або відповідним чином затвердженої альтернативи з УФ-детектуванням при 248 нм. Рухома фаза складається з суміші ацетонітрил: вода: трифтороцтова кислота.

Опис аналізу ВЕРХ, ідентифікації і методу однорідності складу для таблеток МЕ прототипу

Сполуки (І) (00234) Спосіб для аналізу вмісту активного інгредієнта таблетки МК прототипу Сполуки (І) являє собою метод ізократичної ВЕРХ з оберненою фазою з використовуванням колонки 5 мкм

Іпїетвії 005-3М (4,6 ммх150 мм) або відповідним чином затверджену альтернативу з УФф- детектуванням при 248 нм. Рухома фаза складається з суміші ацетонітрил: вода: трифтороцтова кислота.

Опис випробовування на споріднені домішки 00235) Спосіб для визначення споріднених домішок таблетки МК прототипу Сполуки (1) являє собою спосіб градієнтної ВЕРХ з оберненою фазою з використовуванням колонки 5 мкм

Іпїєївії 005-3М (4,6 ммх150 мм) або відповідним чином затвердженої альтернативи з Уф- детектуванням при 248 нм. Рухома фаза А складається з 0,196 ТФОК у воді, рухома фаза В являє собою 0,195 ТФОК у ацетонітрилі.

Сполука (І) СО2: Склад один раз на день

І00236| Дослідження, що складається з двох частин, призначено для оцінювання фармакокінетичного профілю Сполуки (І) і її основних метаболітів після введення однократної і багатократної дози прототипного складу з модифікованим вивільненням здоровим СУР2О6б швидким метаболізаторам об'єктам-самцям і об'єктам-самкам і для оцінювання співвідношення між фармакокінетичним профілем Сполуки (І) і її основних метаболітів і параметрами серцево- судинної системи. Дизайни дослідження для частини 1 і частини 2 наведені на фігурах 7 і 8 відповідно, і на фігурі 9 показана схема періоду для дозування. (00237

Таблиця 5

Зведений аналіз вибраних ФК-параметрів - Період 1 (32 мг уповільнене вивільнення, натще) ши т о Го По ТЯ ПОЛОН КЕ ПОН ПО: ПОН КОН С НН о Середдє | нд. | 2252 | нд. | 6257 | 211,9 ( о оМедіана | 225 | 2374 | (Б 0 | 5353 | 2204 см | нд. | 283 | нд | ЗВ | 186 ( о Середдє | нд. | 1921 | нд. | 6540 | 1860 см | нд. | 277 | нд | 211 | 247 о Середнє | нд. | 1510 | нд. | 6202 | 16.02 бе | нд. | 195 2 | нд | 273 | 223 (00238) Крім того, профілі концентрація у плазмі - час для Сполуки (І), ВЕВ-520 ії ВЕВ-999 показані на фігурах 1-3. Стах для Сполуки (І), ВЕВ-520 і ВЕВ-999 показані на фігурі 4. Дія на

ОТСЕ за допомогою Сполуки (І), ВЕВ-520 ії ВЕВ-999 показана на фігурі 5.

І00239| Склад МЕ за умов натще:

Короткий латентний період вказує на швидку біодоступність Варіабельність дії є звичайно низкою

Від низьких до значень, що не піддаються кількісному вимірюванню, для більшості через 24 години

ФК є звичайно дозопропорційною для Сполуки (І) ії ВЕВ-999 і у меншому ступені для ВЕВ-520

Інверсія ВЕВ-520 і ВЕВ-999, що відбувається звичайно зі зниженими рівнями ВЕВ-520 і більш високе співвідношення ВЕВ-999 до ВЕВ-520

Одержані дані складу МЕ припускають, що більш короткий проміжок часу у тонкому

Зо кишечнику є доцільним при зниженні рівнів ВЕВ-520

Період напіввиведення Сполуки (І) і 2 метаболітів у інтервалі 3-8 годин більше для 40 мг уповільненого вивільнення, найбільш імовірно, внаслідок інвертування (поглинання і виведення, збалансоване під час кінцевої фази)

Результати моделювання показують стійкий стан в межах від 10 до 14 днів і ніякого накопичення для всіх трьох речовин, що досліджуються. (002401 Дія харчування:

Позитивна виражена дія харчування - Більш високий вплив

Склад МК поводився аналогічно складу ІК зі швидким вивільненням і поглинанням в основному до досягнення товстої кишки

Це пояснює додаткове збільшення рівнів ВЕВ-520

Внаслідок швидкого поглинання збільшення Стах Сполуки (І) становило « 2х, збільшення

Стах ВЕВ-520 становило -- Зх і збільшення Стах ВЕВ-999 становило -- 0,5х

Період напіввиведення по суті скорочувався: співвідношення після приймання їжі/натще становили 0,5 для Сполуки (І) 0,8 для ВЕВ-520 0,6 для ВЕВ-999

Отже, накопичення не очікується

Збільшення АОС було мінімальним (у порівнянні з Стах): від 1,3 до 1,8-кратним з найбільшим збільшенням для ВЕВ-520

Сполука (І) СОЗ Фаза ІБ у пацієнтів з шизофренією (00241) Фаза ІІЮ, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження у паралельних групах з метою оцінювання ефективності, переносимості і безпеки

Сполуки (І) у пацієнтів з негативними симптомами шизофренії з подальшим 24-тижневим відкритим розширеним дослідженням. Дизайн дослідження показаний на фігурі 10.

Цілі дослідження: (00242) Первинні: Оцінити ефективність Сполуки (І) у порівнянні з плацебо у покращенні негативних симптомів шизофренії, як виміряно за допомогою зміни від вихідного рівня у підшкалі негативних розладів шкали позитивних і негативних симптомів шизофренії (РАМ55) п'ятикутової моделі через 12 тижнів лікування. (002431) Основні вторинні:

Оцінити ефективність Сполуки (І) у порівнянні з плацебо у покращенні інших симптомів шизофренії, як виміряно за допомогою зміни від вихідного рівня у загальній кількості балів

РАМ5З5 і підбалів п'ятикутової моделі і трьох факторів аналізу через 12 тижнів подвійного сліпого лікування.

Оцінити ефективність Сполуки (І) у порівнянні з плацебо у покращенні негативних симптомів шизофренії, як виміряно за допомогою зміни від вихідного рівня у загальній кількості балів

Зо Короткої шкали негативних симптомів шизофренії (ВМ55) через 12 тижнів подвійного сліпого лікування.

Оцінити вплив у порівнянні з плацебо Сполуки (І) на когнітивні функції, як виміряно за допомогою Короткого оцінювання когнітивних функцій у пацієнтів з шизофренією (ВАС5) протягом 12 тижнів подвійного сліпого лікування.

Оцінити збереження ефективності, і безпеки, і переносимості Сполуки (І) протягом 24- тижневої фази відкритого розширеного дослідження. (00244) Інші цілі:

Оцінити вплив у порівнянні з плацебо Сполуки (І) на депресивні симптоми, як виміряно за допомогою Шкали оцінювання депресії при шизофренії Калгарі (055) через 12 тижнів подвійного сліпого лікування.

Оцінити вплив у порівнянні з плацебо Сполуки (І) на соціальне функціонування за допомогою Шкали особистісного і соціального функціонування (РР) через 12 тижнів подвійного сліпого лікування.

Оцінити вплив у порівнянні з плацебо Сполуки (І) на архітектуру і неперервність сну, як виміряно за допомогою методології М-У/аїсй через 12 тижнів подвійного сліпого лікування. (00245) Основні критерії включення:

Пацієнт чоловік або жінка, від 18 до 60 років включно.

Пацієнт відповідає критеріям діагностики шизофренії, як визначено у Діагностичному і статистичному посібнику з психічних розладів - П'яте видання (ОЗМ-У)

Пацієнт є стабільним з погляду позитивних симптомів протягом останніх трьох місяців за словами його психіатра-куратора

Пацієнт має негативні симптоми протягом останніх трьох місяців за словами його психіатра- куратора

Пацієнт з негативними підбалами РАМ55, щонайменше, 20. Пацієнт з балом за шкалою

РАМ55 «4: Р4 Збудження, гіперактивність, Р7 Ворожість, Рб Підозрілість, 58 Малоконтактність, 014 Ослаблення контролю імпульсивності

Відсутність зміни психотропного препарату протягом останнього місяця

Пацієнт має бути швидким метаболізатором для СУР2Об Р.і50, як встановлено за допомогою аналізу визначення генотипу до введення першої дози лікарського засобу. бо (00246) Основні критерії виключення:

Поточний біполярний розлад, панічний розлад, обсесивно- компульсивний розлад або свідчення розумової відсталості.

Стан пацієнта внаслідок прямого фізіологічного ефекту речовини (наприклад, лікарський засіб, що допускає зловживання, або препарат) або загальний стан здоров'я.

Значний ризик суїциду або суїцидальної спроби або небезпеки для себе або інших.

Пацієнт, у якого не може бути припинено лікування психотропними препаратами за винятком тих, кому дозволені психотропні препарати.

Пацієнт, який одержував клозапін протягом 6 місяців скринінгового візиту.

Пацієнт, що одержує тривале лікування антипсихотичним препаратом, може бути включений у дослідження через чотири тижні після останньої ін'єкції.

Пацієнт з історією значного іншого основного або нестійкого неврологічного, нейрохірургічного (наприклад, травма голови), метаболічного, печінкового, ниркового, гематологічного, легеневого, серцево-судинного, метаболічного, шлунково-кишкового або урологічного порушення.

Пацієнт з клінічно значущим порушенням електрокардіограми (ЕКГ), яке може бути небезпечним відхиленням у дослідженні, включаючи величину інтервалу ОТ з поправкою на частоту серцевих скорочень, використовуючи формулу Фрідерічіа (ОТСЕ) » 430 мс для чоловіків і » 450 мс для жінок.

І00247| Основні оцінювання ефективності: - Шкала оцінювання позитивних і негативних синдромів (РАМЗ5) - Коротка шкала негативних симптомів (ВМ55) напівструктуроване інтерв'ю, призначене для вимірювання існуючого рівня тяжкості негативних симптомів при шизофренії і шизоафективному розладі («Кіркпатрік і ін.).

Ангедонія

Дистрес

Асоціальність

Безвільність

Притуплений афект

Алогія

Зо - Коротке оцінювання когнітивних функцій у пацієнтів з шизофренією (ВАС5) - Шкала особистісного і соціального функціонування (РР): оцінювання соціального функціонування; оцінена клініцистом - суспільно корисна діяльність, - особисті і соціальні відносини, - догляд за собою - тривожна і агресивна поведінка - Архітектура і неперервність сну (00248) Оцінювання сну: - Порушення сну і циркадного ритму наведені у від 3095 до 8095 пацієнтів, що страждають шизофренією. - Пацієнти з підтвердженим безсонням низька якість життя посилення ступеня тяжкості симптомів гірше дотримання приписаного режиму терапії/прихильність до лікування - Порушення сну були також пов'язані з підвищеним психозом - Сон є важливим для консолідації пам'яті, таким чином, порушення у архітектурі сну або десинхронізація добових циклів може також бути однією з причин когнітивного порушення при шизофренії, що спостерігається. - Сполука (І) показала вплив на архітектуру сну у попередньому дослідженні Фази 2а, який, імовірно, може бути пов'язаний з покращеннями, що спостерігаються, відносно негативних симптомів і когнітивної функції, таким чином вони будуть додатково вивчені у наданому дослідженні.

У підгрупі пацієнтів (20), які були піддані реєстрації сну (ПСГ), сон оцінювали на вихідному рівні і через 14 днів. Сполука (І) впливала на - розподіл повільнохвильового сну (ЗМУ5): він зсував ЗМУУЗ від кінця до початку ночі: Сполука (І) значно збільшувала ЗМУЗ у першій третині ночі і знижувала у останній третині ночі. - Параметри ініціації сну (латентний період засинання, латентний період постійного сну).

Суб'єктивна якість сну, як виміряно за допомогою РЗОЇ, покращувалася, і дане покращення було вище зі Сполукою (І), ніж з плацебо, хоча і не статистично значущим.

МУ-Маїсі: біомаркер сну і засоби супутньої діагностики

І00249| Огляд-1ї методології ММУМаїспй (фігура 6) У порівнянні зі стандартною бо полісомнографією (ПСГ), яка основана на вимірюванні мозкових хвиль, методологія М-Ууаїснп використовує фізіологічні показники для оцінювання сну. (00250) Фізіологічні системи і їх положення залежать від фізіологічного стану (неспання або сон) (00251) Процес сну впливає на весь організм, а не тільки на мозок

Зміни, що спостерігаються у коркових хвилях під час сну, є тільки відображеннями переходів між стадіями сну, і вони не є єдиним способом оцінювання даних переходів

Дані переходи також можуть бути виявлені з інших фізіологічних систем (00252) Характеристики частоти серцевих скорочень (рівень, регулярність, нестабільність і раптові зміни) і рухова активність тіла можуть бути використані для відмінності неспання від сну і виділення основних стадій сну.

Приклад 3. Різні сполуки таблеток Сполуки (І) (00253)

Таблиця 6-1

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 117055-01-1 117055-01-2 117055-01-3 117055-01-4 (16 мг Повільний) (64 мг Повільний) (16 мг Швидкий) (64 мг Швидкий)

Композиція г/на о г/на 5012, г/на 501. г/на 50

МІМ-ТО1" 21,33 10,67 21,33 10.67

Гіпромелоза семи вого во вдо юю ово 1111

Гіпромелоза те», 311-111 ве» зов во во

Мікрокриста лічна 62,67 | 188,0 31,34 46,67 | 140,0 | 23,34 | 62,67 | 188,0 | 31,34 | 46,67 | 140,0 ) 23,34 целюлоза

РНІО2

Діоксид кремнію безвонний ї00 | 30 |050о 100 | 30 | 0б5оО | 1,00) 30 | б5О | 100) 30 | 050 езводний,

Аегозії 200

Рпапта

Стеарат 100,00| 300,0 |50,011100,00| 300,0 | 50,01 |100,00| 300,0 100,00| 300,0 | 50,01 " Помилково пропущений фактор сольової поправки (00254

Таблиця 6-2

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 117055-08-1 117055-08-2 117055-08-3 117055-08-4 16 мг Повільний 64 мг Повільний 16 мг Швидкий 64 мг Швидкий

Композиція г/на г/на г/на 50 г/на 50

Фо м/м | мг/таб. | 50 г | Фо м/м |мг/таб.| 50 г | Фо м/м |мг/габ. г серії зо м/м | мг/таб. г сеоїї серії серії р р

МІМ-ТО1" 21,33 10,67 21,33 10.67

Гіпромелоза сени зво ово тво зво вот 1011

Гіпромелоза поет 17211111 |ве|ворюю зо вою

Мікро- кристалічна | 57,67 | 173,0 | 28,84 | 41,67 125,0 20,84 | 72,67 | 218,0 | 36,34 | 56,67 | 170,0 | 28,34 целюлоза

РНІО2

Таблиця 6-2

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 117055-08-1 117055-08-2 117055-08-3 117055-08-4 16 мг Повільний 64 мг Повільний 16 мг Швидкий 64 мг Швидкий

Композиція г/на г/на щ щ г серії г серії серії серії

Діоксид кремнію колоїдний безводний, 1,00 3,0 0,50 1,00 3,0 0,50 | 1,00 3,0 0,50 1,00 3,0 0,50

Аеговії 200

Рпагта магнію 100,00 300,0 | 50,01 100,00 300,0 | 50,01 1100,00) 300,0 100,00 300,0 | 50,01 х Помилково пропущений фактор сольової поправки (00255)

Таблиця 7

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 117055-11-1 117055-11-2 117055-11-3 117055-11-4 16 мг Повільний 64 мг Повільний 16 мг Швидкий 64 мг Швидкий

Композиція г/на

Фо м/м | мг/таб. | 50 г |905 м/м | мг/таб. г/на 50 Зо м/м |мг/габ. г/на 50 Фо м/м | мг/таб. г/на 50 серії г серії г серії г серії

МІМ-1О1"

Гіпромелоза ве 11-11 | ою во юо| гою вою тов.

Маніт М200 169,8 112,2 214,8 157,2

Діоксид кремнію безвонний 1,0 зо | 005 | 10 | 30 | 05 10 | 30) 05 | 10 | 30 | 05 езводний,

Аеговії 200

Рпагта

Стеарат кількість х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2.

(00256)

Таблиця 8

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 16 мг Повільний 64 мг Повільний 64 мг Повільний 64 мг Повільний 16 мг Швидкий 64 мг Швидкий

Композиція г/на г/на г/на г/на г/на г/на 9 / 9 / 9 / 9 / 9 / 9 / серії серії серії серії серії серії

Гіпромелоза нібоуст | Бо ово) то) зво воно оо 500 250 0-0 200 600 00 200 вою оо мс ||| 1-11 юю во 111

Мікрокристаліч- по юр ГГ

РНІО2

Діоксид кремнію колоїдний безводний, то | зо |о5БО|) 10 | зо |оБО|Ї 10 | Зо | 05 | 10 | 30 | 05 | 10 | 30 | 05 |10| 30 | 05

Аеговзі! 200

Рнапта х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2. (00257

Таблиця 9

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 64 мг 117055-17-1 117055-17-2 117055-17-3 117055-17-4 64 мг Повільний 64 мг Повільний 64 мг Швидкий 64 мг Швидкий

Композиція г/на

Фо м/м | мг/таб. | 50 г | 95 м/м | мг/таб. г/на 50 Фо м/м | мг/таб. г/на 50 оо м/м |мг/габ. г/на 50 серії г серії г серії г серії

МІМ-101" 25,60 | 76,80 |12,80 12,80 | 25,60 | 76,80 | 12,80 | 25,60 | 76,80 | 12,80

Кроква 50,00 | 150,00 Бо) 50о. 150,0 | 25,00 | 20,00 | 60,00 | 10,00 | 20,00 | 60,00.) 10,00

Маніт М200 | 13,44 | 40,32 15,68 | 47,04 31,44 | 94,32 | 15,72 | 36,68 І110,04| 18,34

Мікрокриста лічна целюлоза 8,96 26,8 | 4,48| 6,72 | 20161 3,936 | 20,96 | 62,88 | 10,48 | 15,72 | 47,16 | 7,86

РНІО2

Діоксид кремнію безвонний 100) 8300 |050| 1,0 | 30 | 050 | 1,00 | 3,00.) 0,50 | 1,00.) 83,00 | 0,50 езводний,

Аеговії 200

Ріагта 100,0 | 300,00 150,001100,00 | 300,00| 50,00 1100,001300,00| 50,00 1100,001300,001 50,00 х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2.

(002581

Таблиця 10

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг

Ком 64 мг Швидкий 64 мг Швидкий 16 мг Швидкий 16 мг Повільний 16 мг Повільний 16 мг Повільний ; г/на о, г/на г/на г/на г/на г/на серії серії серії серії серії серії

Гіпро- св

Мікро- криста- целю- 1896 | 56,88 | 9,48 | 14,22 | 42,66 | 7,11 | 1998 | 59,94 16,64 | 4992 | 8,32 | 12,48 | 37,44 | 6,24 | 10,98 | 32,94 | 549

РО?

Діоксид кремнію колоїд- пове 3,00 | 0,50 3,00 | 0,50 3,00 | 050 3,00 | 050 3,00 | 050 3,00 | 050

Аегозії 200

Рпагта маю. | 100 | 300 | ово| 100 | з0о ово) 10 | зо | ово | їоо | зоо | ово | оо | зо | ово| оо | збо ово песо соло ково ного ос | ооо восе | косо | хюдо | зво | кое | осо | зво | косо | осв | хо | косо | осо | осо (00259)

Таблиця 11

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 117055-26-1 117055-26-2 117055-26-3 117055-26-3 16 мг Повільний 64 мг Повільний 16 мг Швидкий 64 мг Швидкий

Композиція г/на

Фо м/м | мг/таб. | 50 г | 95 м/м | мг/таб. г/на 50 Фо м/м | мг/таб. г/на 50 оо м/м |мг/габ. г/на 50 серії г серії г серії г серії

МІМ-1017 19,20 76,80 | 12,80 19,20 25,60 | 76,80 | 12,80

Кроква 5ББ,00 | 165,00 ФтБо| 500. 150,0.) 25,00 | 27,00 | 81,00 | 13,50 | 22,00 | 66,00 | 11,00

Маніт М200 | 25,62 | 76,66 |12,81| 15,68 | 47,04 7844522 135,66 22,61 | 35,28 |105,84| 17,64

Мікрокриста лічна 10,98 | 32,94 | 5,49 | 6,72 | 20,16 | 3,36 | 19,38 | 58,04 15,12 | 45,36 | 7,56 целюлоза

РНІО2

Діоксид кремнію безводний ї0о | Зоо | 050| 1,00 | 3,00) 050 | 1,00 | 3,00 | 0,50 | 1,00 | 3,00 | 0,50

Аеговії 200

Рпагта

Загальна кількість 100,00) 300,00 ) 50,00 1100,00|300,001| 50,00 1100,001300,00| 50,00 1100,001300,001 50,00 х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2.

(о0260)

Таблиця 12

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 64 мг Швидкий 64 мг Швидкий 16 мг Швидкий 16 мг Повільний 16 мг Повільний 16 мг Повільний

Композиція мг/ г/на 95 мг/ г/на 95 мг/ г/на 95 мг/ г/на 9, мг/ г/на 9, г/на

Пееее 1 ето | вно хо готово оо воло | вого оо ввоо евоо отно| зво вого ово зво | талої ооо)

Мікро- й

Шо рен фенрнян|енр тоне хе|нн ую ян зн ут вн з ен ям ме

РНІО2

Діоксид кремнію колоїдний

Аегозії 200

РИ. "стеарат магнію | 100--1 8:00-1 0501 1:00-1.5:00-1 0501. 1:06-1.5:06-179:50-7- 1061. 5:06-1 050-110: 5:00-1 050-100. 5:06 0507 маше ооо ооо ноо ооо ооо ного ооо ооо ооо ооо ооо ооо | сова оо | косо осо осо х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2. (002611

Таблиця 13

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 117055-38-1 117055-38-2 117055-38-3 117055-38-4 16 мг Повільний 64 мг Повільний 16 мг Швидкий 64 мг Швидкий

Композиція г/на о о г/на 501, г/на 5015 г/на 50

У мМ/м | мг/габ. мад У м/м | мг/таб. г серії У м/м | мг/таб. г серії У м/м |мг/габ. г серії

МІМ-1017 19,20 76,80 | 12,80 19,20 25,60 | 76,80 | 12,80

Кроква 40,00 | 120,00 |20,00| 45,00 135,00) 22,50 25,00 | 75,00. 12,50 | 20,00 | 60,00.) 10,00

Маніт М200 | 36,47 | 109,41 | 18,24 | 19,53 | 58,59 46,97 |140,91 | 23,49 | 37,03 |111,09| 18,52

Мікро-

Кристалічна | у5,63 46,89 | 7,82 | 8,37 | 25,11.) 419.) 20,13 | 60,39 | 10,07 | 15,87 | 47,61 | 7,94 целюлоза

РНІО2

Діоксид кремнію безвонний 0950 | 1,5О |025| 0,50 | 1,50) 025 | 0,50 | 1,50 | 0,25 | 0,50 | 1,50 ) 0,25 езводний,

Аеговії 200

Рпагта 100,00) 300,00 | 50,01 1100,00 | 300,00 50,01 100,00) 300,00) 50,01 1100,001300,001 50,01 х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2.

(00262

Таблиця 14

Аналітичне дослідження для складів таблеток МК МІМ-101 64 мг (64 мг повільний з

Експерименту 9)

Середнє відсоткове

Експеримент відношення заявленого вмісту (90) 2-годинний час автоматичної роботи (проходження через фільтр з 30.35 низхідним струмом 10 мкм) по 2-годинний час ручної роботи без фільтрування 30,90 19-годинний час автоматичної роботи (проходження через фільтр з 82 0 низхідним струмом 10 мкм) бо 19-годинний час ручної роботи без фільтрування 82,690 19-годинний час ручної роботи з центрифугуванням 82290 19-годинний час ручної роботи з фільтруванням через 0,45 мкм 82 Во шприцевий фільтр ПТФЕ мо (0263)

Таблиця 15

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 64 мг

Композиція 117055-46-1; 64 мг Повільний й г/на 50 г серії

МІМ-1017 76,80 12,80

Гіпромелоза КТО0ГМ СК 45,00 135,00 22,50

Маніт М200 19,53 58,59

Мікрокристалічна целюлоза РНІО2 25,11

Діоксид кремнію колоїдний безводний, Аегозі! 200 Рпапта 0,50 1,50 0,25 100,00 300,00 50,01 х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2. (0264

Таблиця 16

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 117055-48-1 117055-48-2 117055-48-3 117055-48-4

Композиція 16 мг Повільний 64 мг Повільний 16 мг Швидкий 64 мг Швидкий г серії г серії г серії г серії

МІМ-1Т017 19,20 25,60 | 76,80 | 12,80 19,20 25,60 | 76,80 | 12,80

Кроква 5Б,ОО | 165,00 | 27,50 | 50,00 | 150,00 |25,000| 25,00 | 75,00 | 12,50. 20,00.) 60,00 | 10,00

Маніт М200 | 25,97 | 77,91 | 12,99 | 16,03 | 48,09 46,97 |140,91 | 23,49 | 37,03 І111,09| 18,52

Мікро- кристалічна | 1443 | 33,39 | 5,57 6,87 | 20,61 | 3,44 | 20,13 | 60,39 | 10,07 | 15,87 47,61.) 7,94 целюлоза

РНІОг2

Діоксид кремнію колоїдний безводний, 0,50 1,50 0251 0,50 | 1,50 0,25 0,50 1,50 1 0,251 0,50 1,50 1 0,25

Аеговзії 200

Рпагта

Таблиця 16

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг

Композиція 16 мг Повільний 64 мг Повільний 16 мг Швидкий 64 мг Швидкий магнію х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2. (00265)

Таблиця 17

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 117055-52-1 117055-52-2

Композиція 16 мг Повільний 64 мг Повільний г серії г серії

МІМ-1017 19,20 25,80 76,80 12,80

Гіпромелоза КАМ СЕК 36,00 108,00 18,00 30,00 90,00 15,00

Мікрокристалічна целюлоза РНІО2 36,10 108,30 18,05 22,90 68,70 11,45

Лактоза Разщшо 316 20,00 60,00 10,00 20,00 60,00 10,00

Діоксид кремнію колоїдний безводний, Легозвії 200 0,50 1,50 0,25 0,50 1,50 0,25

Рпагта 100,00 | 300,00 50,00 100,00 300,00 50,01 х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2. (00266)

Таблиця 18

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг 117055-54-1 64 мг 117055-54-2 16 мг 117055-54-3 16 мг

Швидкий Швидкий Швидкий

Композиція г/на г/на 50 г/на

Фо м/м | мг/таб.| 50 г | 95 м/м | мг/габ. г серії Фо м/м | мг/таб. | 50 г серії й серії

МІМ-1017 25,80 | 76,80 | 12,80 19,20 19,20

Сромелоза КТооМ | 30,00) 9000 | 15000 | 36,00 | 108,00 | 18,00 | 30,00 | 90,00. | 15,00

ГпромелозакаМСВ | - | - | - | - / - | - | 6бо | 18,00

Мікрокристалічна целюлоза РНІО2 22,90 | 68,70 11,45) 36,10 | 108,3 | 18,05 | 36,10 | 108,3 ) 18,05

Лактоза Разщшо 316 20,00| 60,00 10,00) 20,00 | 50,00 | 10,00 | 20,00 | 60,00 )10,00

Діоксид кремнію колоїдний безводний, 0,501 1,50 10251 0,50 1,50 0,25 0,50 1,50 0,25

Аегозі! 200 Рпагта 100,00 | 300,00 | 50,00 | 100,00 | 300,00 | 50,00 | 100,00 | 300,00 | 50,00 х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2.

(00267

Таблиця 19

Композиції для складів таблеток МЕ. МІМ-101 16 мг і 64 мг

Компози 64 мг Швидкий 16 мг Швидкий 64 мг Швидкий 16 мг Повільний 40 мг Середній 32 мг Повільний

Мія / г/на / г/на г/на г/на г/на г/на

В Фо м/мМ таб 50 г | 95 м/м таб 50г | 95 м/м | мг/таб. | 50 г |95 м/м | мг/таб. | 50 г | 95 м/м | мг/таб. | 50 г | 95 м/м | мг/таб. | 50 г "| серії Й серії серії серії серії серії

ГМім-1017| 25,80 | 76,80 |12,80| 6,40 | 19,20 | 3,20 | 25,60 | 76,80 | 12,80 640 | 19,20 | 3,20 | 16.00 | 48,00 | 8.00 | 12,80 | 38,40 | 640

Гіпро-

Ус

Гіпро- мелоза 24,00 | 72,00 112001 24,00| 72,00 | 12,00) 12,00 | 36,00 24,00 1 72,00 | 12,00 кам СА

Мікро- криста- целю- 22,90 | 68,70 111,45 36,10 | 108,3 1 18,05| 22,90 | 68,70 | 11,45 36,10 108,3 | 18,05| 29,50 | 88,50 | 14,751| 31,70 | 95,10 | 15,85 лоза

РНІО2

Лактоза

Разшо 20,0 | 60,00 20,00 | 60,00 20,00 | 60,00 20,01 60,00 20,00 | 60,00 20,00 | 60,00 316

Діоксид кремнію колоїд- ний безвод- 0,50 1,0 0,251 0,50 1,50 0,25 0,50 1,50 0,25 0,50 1,50 0,25 0,50 1,50 0,25 0,50 1,50 0,25 ний,

Аегозії 200

Рпагта мамю. | 100 | зо | ово| 100 | зоо | ово | їоо | зоо ово | їоо| зоо | ово| 100 | зоо | ово | то | зоо | ово азине рою |до золотого осо зов | од | осо | зало | тов | осо | зол | косо | сосо зов | косо | зходо| во

КІЛЬКІСТЬ

" Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2.

Іо02681І

Таблиця 20

Склад на серію для стандартних таблеток 5К МІМ-101 г/на 200 г . серії (до

Компонент Функція Фо м/м мг/таблетка де таблеток)

Інтрагранулярна суміш

МІМ-101 лікарськаречовина! |Лікарськаречовина!| 640 | 960 | 12,80

КоїПмах НСО Ковзна речовина 20,00 30,00 40,00

Лактоза (Рпаптаїозе 200) Наповнювач 58,93 88,40 117,86

Мікрокристалічнацелюлоза крокр В Наповнювач 10,00 15,00 20,00

Мімариг 101

Гідроксипропілцелюлоза др Р В Ковзна речовина 2,80 4,20 5,60

НРО-Ї.

Діоксид кремніюколоїдний й й : Глідант 013 0,20 0,26 безводний (Аегозвії 200) д " " "

Лимонної кислотимоногідрат Регулятор рН

Стерильна вода для Допоміжнаречовина | у достатній зрошення? процесу кількості

Проміжна кількість нини 98,93 148,40 197,86

Екстрагранулярна суміш

Стеарат магнію (Нудиаї) Ковзна речовина

Маса ядра таблетки вит 100,00 150,00 200,00 1! Фактор перетворення солі 1,2, тобто 9,60 мг форми лікарського засобу гідрохлориду МІМ- 101 еквівалентні 8,0 мг вільної основи МІМ-101

2 Стерильну воду для зрошення використовували для вологого гранулювання і вилучали під час стадії сушіння

З Кінцеву екстрагранулярну суміш для таблетування розраховували на підставі виходу доступної інтрагранулярної суміші

Таблиця 21

Композиції для складів таблеток МЕ МІМ-101 16 мг і 64 мг (розробка виробничого процесу) 64 мг Швидкий 16 мг Швидкий 64 мг Повільний 16 мг Повільний 40 мг Середній

Композиція г/на г/на г/на г/на уна 100 95 м/м | мг/таб. | 100 г | 95 м/м | мг/таб. | 100 г | 95 м/м | мг/таб. | 100 г 95 м/м | мг/таб. | 100 г | 95 м/м | мг/таб. - серії серії серії серії г серії рмМім-тої" 7 | 2560 | 7680 | 2560 | бо | 1920 | 640 | 2560 | 76,80 | 2560 | 640 | 1920 | бло | 1600 | 4800 | 1600

Кееяни ооо | зооо| зво | ооо зво | оо | осо | осо | тосо | зво | ооо | ооо | вало | гм шеееки 71721111 не »е|но| ою | тою | кю| то | вх | то

Мікрокристалічна

Діоксид кремнію колоїдний безводний, дегові 0,50 1,50 0,50 0,50 1,50 0,50 0,50 1,50 0,50 0,50 1,50 0,50 0,50 1,50 0,50 200 Рпагта

Стеаратмагню | 00 | 300 | тоо | поо | 300 | поо | поо | 300 | поо | оо | 300 | оо | поо | 300 | 0

Загальна кількість | 100,00 | 300,00 | 100.00 | 100,00 | 300,00 | 100,00 | 100,00 | 300,00 | 100,00 | 100,0 | 300,00 | 100,00 | 100,00 | 300,00 | 100,00 х Застосовуваний фактор сольової поправки 1,2.

Приклад 4: Одержання Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгоО (002701 2-(1-(2-(4-Фторфеніл)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)метил)ізоіндолін-1-он, тобто вільну основу Сполуки (І) розчиняють у ацетоні і відфільтровують через аморфне вулканічне скло, тобто Перліт? для вилучення будь-яких сторонніх домішок. До даного розчину додають 2 моль/л водний розчин хлористоводневої кислоти, тобто 2МНСЇ. Суміш охолоджують при перемішуванні протягом декількох годин і неочищені кристали солі хлористоводневої кислоти

Сполуки (І) відфільтровують і висушують при зниженому тиску. Неочищені кристали потім очищають за допомогою нагрівання неочищеного матеріалу у ацетоні і деїіонізованій воді і перемішування протягом декількох годин. Сторонні речовини потім вилучають за допомогою фільтрування і потім додаткову кількість ацетону додають до фільтрату. Суміш охолоджують, і кристали відфільтровують, і висушують при зниженому тиску з одержанням Форми (А) Сполуки ()-НОСІ2Нго.

Приклад 5: Порошкова рентгенівська дифракція Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО

І00271| Рентгенівську дифрактометрію проводили з використовуванням КІСАКИ, КІМТ 2500.

Порошкова рентгенівська дифракція Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО показана на фігурі 11.

Приклад 6: ІЧ-спектр поглинання Форми (А) Сполуки (1)-НСІ-2НгО 1002721 Інфрачервону (ІЧ) абсорбційну спектрометрію здійснювали з використовуванням РегкКіп-ЕІтег, Рагадоп1000. ІЧ- спектр Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2О вимірювали за допомогою методу дисків хлориду калію, як показано на Фігурі 12. Основні хвильові числа поглинання і їх визначення полягають у наступному: (00273)

Зо

Таблиця 22

Визначення Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2Н2гО

ІЧ-спектр

Хвильове число (см" Визначення

С-Н валентне 2916 коливання

СО валентне 1684, 1665 коливання 1594 Бензольне кільце

С-Е валентне 1235 коливання

Приклад 7: Спектрометрія ядерного магнітного резонансу Форми (А) Сполуки (І)-НСІ-2НгО (00274) "Н-ЯМР-спектр і З0-ЯМР-спектр Форми (А) Сполуки (І)-НСІ.2НгО, виміряний у ав- диметилсульфоксиді, показаний на Фігурі 13 і Фігурі 14, відповідно.

ВКЛЮЧЕННЯ ОЗНАК ШЛЯХОМ ПОСИЛАННЯ

І00275| Повне розкриття кожного з патентних документів і наукових статей, згаданих у наданому описі, включено за допомогою посилання у всіх відносинах.

ЕКВІВАЛЕНТИ

(00276) Розкриття заявки може бути здійснено у інших конкретних формах без відходу від суті або його істотних ознак. Тому наведені вище варіанти здійснення слід розглядати у всіх відношеннях ілюстративними, а не обмежувальними розкриття заявки, описаної у наданому документі. Обсяг розкриття заявки таким чином визначається формулою винаходу, що прикладається, а не попереднім описом, і всі зміни, які знаходяться у межах значення і діапазону еквівалентності формули винаходу, повинні вважатися охопленими її обсягом.

Claims (1)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтичний склад, що містить гіпромелозу і приблизно від 1 до 100 мг Сполуки (Ї) Е о АКТ М Ї В в о (І) або її фармацевтично прийнятої солі або сольвату, за умови, що, коли склад вводять людині, максимальна концентрація (Стах) у плазмі Сполуки (І), визначена у людини, становить нижче 50 нг/мл.

2. Фармацевтичний склад за п. 1, який містить приблизно 10-75 мг Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятої солі або сольвату.

З. Фармацевтичний склад за п. 1, що містить приблизно 15-65 мг Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятої солі або сольвату.

4. Фармацевтичний склад за п. 1, який містить приблизно 16 мг, приблизно 32 мг, приблизно 40 мг або приблизно 64 мг Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятої солі або сольвату.

5. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-4, який додатково містить наповнювач, глідант і мастильну речовину. Зо б. Фармацевтичний склад за п. 5, в якому наповнювач є мікрокристалічною целюлозою, лактозою або їхньою комбінацією.

7. Фармацевтичний склад за п. 5, в якому глідант є безводним колоїдним діоксидом кремнію.

8. Фармацевтичний склад за п. 5, в якому мастильна речовина є стеаратом магнію, КоїЇїмах НСО, стеарилфумаратом натрію або їхньою комбінацією.

9. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-8, за умови, що, коли склад вводять людині, максимальна концентрація (Стах) у плазмі ВЕВ-520, що визначається у людини, становить нижче 10,0 нг/мл, переважно нижче 5,0 нг/мл.

10. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-9, за умови, що, коли склад вводять людині, максимальна концентрація (Стах) у плазмі ВЕВ-999, що визначається у людини, становить нижче 5,0 нг/мл.

11. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-10, за умови, що, коли склад вводять людині, АОС Сполуки (І), що визначається у людини, становить нижче 400 нг:год./мл.

12. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-11, за умови, що, коли склад вводять людині, АОС ВЕВ-520, що визначається у людини, становить нижче 40 нг'год./мл.

13. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-12, за умови, що, коли склад вводять людині, АОС ВЕВ-999, що визначається у людини, становить нижче 40 нг:год./мл.

14. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-13, який придатний для тривалого застосування.

15. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-14, який знаходиться у формі з негайним вивільненням.

16. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-14, який знаходиться у формі з контрольованим вивільненням. Зб

17. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-16, в якому всі з введених доз Сполуки (І) вивільняються з фармацевтичного складу більше 16-24 годин.

18. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-17, в якому Сполука (І) є моногідрохлориду дигідратом.

19. Фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-17, який представлений у формі таблетки.

20. Таблетка, що містить гіпромелозу і приблизно від 1 до 100 мг Сполуки (Ії) Е Ге) АКТ М Ї В в о (І) або її фармацевтично прийнятої солі або сольвату, за умови, що, коли склад вводять людині, максимальна концентрація (Стах) у плазмі Сполуки (І), визначена у людини, становить нижче 50 нг/мл.

21. Таблетка, що містить гіпромелозу і приблизно від 1 до 100 мг Сполуки (Ії) Е Ге) АКТ М Ї В в о (І) або її фармацевтично прийнятої солі або сольвату, за умови, що, коли склад вводять людині, АЦС Сполуки (І), що визначається у людини, становить нижче 400 нг'"год./мл.

22. Таблетка за п. 20 або 21, яка додатково містить один або більше наповнювачів, глідантів або мастильних речовин.

23. Таблетка за будь-яким з пп. 20-22, що містить приблизно 16 мг, приблизно 32 мг, приблизно 40 мг або приблизно 64 мг Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятої солі або сольвату.

24. Таблетка за будь-яким одним з пп. 20-23, в якій Сполука (І) є моногідрохлориду дигідратом.

25. Спосіб лікування психоневрологічного захворювання або порушення, що включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичного складу за будь-яким одним з пп. 1-19 або таблетки за будь-яким одним з пп. 20-24 суб'єкту, який потребує такого лікування.

26. Спосіб за п. 25, в якому психоневрологічне захворювання або порушення є шизофренією.

27. Спосіб за п. 25 або 26, в якому фармацевтичний склад вводять один раз на день.

28. Спосіб за будь-яким одним з пп. 25-27, в якому кількість Сполуки (І), що вводиться, знаходиться у діапазоні приблизно 10-75 мг.

29. Спосіб за п. 28, в якому кількість Сполуки (І), що вводиться, знаходиться у діапазоні приблизно 15-65 мг. Зо 30. Спосіб за п. 29, в якому кількість Сполуки (І), що вводиться, становить приблизно 16 мг, приблизно 32 мг, приблизно 40 мг або приблизно 64 мг.

31. Спосіб за п. 26, в якому щонайменше один симптом шизофренії лікується або пом'якшується.

32. Спосіб за п. 31, в якому симптом пов'язаний з негативним симптомом шизофренії, позитивним симптомом шизофренії, когнітивною функцією, архітектурою і безперервністю сну або соціальним функціонуванням.

33. Спосіб за п. 25, в якому психоневрологічне захворювання або порушення є депресією, де щонайменше один стан або порушення, пов'язане з депресією, лікується.

34. Спосіб лікування розладу сну, що включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичного складу за будь-яким одним з пп. 1-19 або таблетки за будь-яким одним з пп. 20-24 суб'єкту, що потребує такого лікування.

35. Спосіб за п. 34, в якому щонайменше один аспект розладу сну лікується або пом'якшується.

36. Спосіб за п. 35, в якому щонайменше один аспект розладу сну вибраний з часу періоду сну, одного або більше сегментів часу періоду сну, загальної безперервності сну і архітектури сну.

37. Спосіб за п. 34, в якому розлад сну пов'язаний з шизофренією.

38. Набір, що містить фармацевтичний склад за будь-яким одним з пп. 1-19 або таблетку за будь-яким одним з пп. 20-24 і інструкції із застосування. «в й Деріодлретяай з ! | А йроеготни С ОЗЯ мг; о і ; Вавільний ати СЕ і Н що ЗАЗ з зЗЗккі -о Зк Кік пло з регатна ЯЗ М х Н | М й Середні (Наче о ї ї ра в й . р що Я со ВИЙ вототил З: Я к ї ВІК 5 гу і -- І «В я ї 2 Подільний (Нзжще) і Ж з ІВ де щ- дк Н ро Ще я ВАТИ Я З в З ОН не Й і й и : З ; Ше ех і Е чі з мих ща Е Мк Оу Сет фуд нн і ча Що: Її ока у Й Е нин МИ до в ЗЕ З У В Є МС ПИ НЕ Моментзасу Дазики похифон ки З ЗЕ фіг і ПеріодПротатни 35 З 2 5МИватима М За ме - І з; Повільний іНатое! : Ж ав НЕ МЕД «а Ввототив Зам Ох т | у Кк Середній (Натця І «Ж і й зар чи чле) і - З ї Ма се ЗП ротатий В: ЗО ме : ю Ж БІД Повільний (Натцю ! Ге У ГУБ уе сей анна Зак - а и 3 Повільний (після Ж ех : са Й г : ж Ж ! Кк і54 ШИ й і ши ах ше У ШЕ ЩЕ ' Ж в кі Ше и ВК, : шо : 7 роде ливе ся Н х їз ши о і « ї ле ни, 1 Ж дк В ? м : Об ; й ма і я і Мав то ' МУК ема укчннкннркнннн кр нка унннканярнаянняяуккннянттрни Канн пУш: ЗЕ НЕ: ЗИ ЗИ М С ЗВ НИ З Момент часу Плазмни похибок й.

З ЗЕ Фіг? п В В В ВО Н Лерюддірдстоатки ЕЇ 24 с ДЛропима зум що ї і з Повільний іМНатнир (1 СЯ Е і уй с Луроттив Вам в КК ї щи чі тхредній (Натарї Н є ! ІЙ у щ 4 А ретотва Мам Кс : НИ ки Повіьний (Напцею В її - Її й і й ЗДНопаа Зам БУ КОВИХ я Й Повільний (пієля ВН ОС.

ОА Н і М й ї Ба й: ї Н У Ех ШК Ех / Е х З ей і Х лкі 1 Вт і ОО ГЯ , ва ї Х і Я о ана Я хх І ; Ся м і о і Дня Шо ! «х Н у п в под ї ВД ян нку ленаннатрктннтнуюнннттт рити КИМ юнучнних Момент часу Плавки похибок ки.

З 5 Фіг

Шперіся 3-8 ге пзвівьний нате ЕВ Вернад ж Зо ве середній нате ЇКЧперіод З -д4б му пояіденнй інатцаі ГІ Перієд 4-30 гаг повільний гвісла з) Й ними опале ор У зв Іо ни поп пп поп пп пп п пп пп п п п пня А а Я 4 -е як ! і І | а я не і « те. ї Б і ШІ й Зйй ше пуд 5 днкенижннинн тн АААдднАнАн ння няня АХ ААА ДАЮ я ХАХАААА АТАКА Анти АЛАНА Канн КАЛАААААА НН нитиня шо ОЗ ТЕ ся і шо К та ил ----- у ДИ КК киска нн а а анннннанааайцї т полон аананеаананаанааааь ана ааааннааанааайанннн нан ОС пн КК и я од кі КОХ Я ж ЖД рен В Я мов сн вом мом вно во і ов пнів ОО ОВ и 3 її 7 5 8 х «доті ЗНИК хі З Е о ї ; 3. п НН сіли « Пенн В ту СХ фунятненняюютиннннтн фен она нн знамена вн зоаннх З Дін х Е о НА У є а к ЗП. В КААЛАЛАААА НАХ АААААААХАЛАЛА Ділалнли ДИН Я. пи ПИ ин ЗИ жи КУ ее НК В т г. і ХА лк їй дя жк З ВД ОО о ши «Я У ення Я М | В Ж пеня МІВ БЕВДБУВ ВЕБ ТипИХ фріг.4 Зміни в ТЕ за допомого Зміни ЕЕ за допамогин концентриції ВЕВО52Й концентрації ВЕВ-ЗЗ3О о ї У а і іх 1 ч шо ок. а х бів 2 ак» Я й : ВЕ яки СК КН и УМ ї Од Хо Же ож В А ШК Я че хе і ие и ни и и кн Лк. ша ще ССО с зни нини: щої НУ дах хх с де тетннннян б в г о. а и В В НВК ЖК НН ши ше: Си кА и: стві я Еко во ко с Е Ве ЩО щі ЯК, акидннювнинннт плння - З БВ Хо і Концентрація у плазмі канцентрація у пла Звічк в ДСК за допомого концентизці СУКАТИХ ч в ш- 2ювае и іт, і Її длевнзд корекції дахи ПУ ; ок А ПИ: Н Н па Фіксппаиої ; Я їв с Хо йо ж жо й в ох а! ! Я Перюд ікозданої дози ЦЯ І каре си З оч ро їж а датідкнннятятянти ЕЕ хПешжодкоракой дозв Вб Н є ше в сей я в І Ж Пернзд фіксованої дизи НЯ і З В сх ЗУ й ШУ І З п ері од зму ланці ний фікс ованеї дови ї Ж Е: р ща ? Н Н зд Н дж ша мі Вк а і го взЕ і ву у В 7 Я: Н : Н й 5 1 Я Об'єкти зі значеннями, що Канцентвація у пика випадають», вилузнлись Ффік.5

КОДУ ТЯ И КО зненнн ТЕО КК о КК у жк с ї шу Ї ис вини вто акне т рр і ЗЕ м ї Катею уфМААА ТМ ЮК фі нки дк ; Б: й х і і : ен оно п нон А прое ДІМ ПиОА МО ОНоК ОК і; ий С аю х | УКР ох М ко нок в пар ро оо і ан йорж щі В Пи. ами У ччмшининннннни в: Ж ' пн ва ПРОБУДЖЕННЯ ДО вок зд ЕМ ААТСМ рий ет ЕМ її т ж рою вх ц ї Яв ет ни и ШЕ ЩЕ НЕ дих 1. І ТЗ . З ро НН а У НЕТ Щи яті Ті іі МЕ цу і ві, кр га Не 4 ян М Еш і кни нки вно ШИК ЕЕ Ше У - ЩЕ ше Р капота 11211121 11111111: 4 1 1 т 3 КВ аи я К еко Ки яна их ШИ ПИВ рт иа он ев ше ши М Ми У кош: ЩЕ рани Но НЕ і ажяскю ЗИСК и на НЕННЯ НБН АВ НА ЕНН АН рел, С НЕ ВЕБМАНІ 7 І у 1

Фіг. ЗАСИНАХ чЕчТвЕємЕчтЕчинининн пнколнкм ре - рон ккннньки м /а ЩЕ ; ту, ; ин є з ил я К шк шин ; Н Н ІЗ і! Н 1 і ; . Її Ії СТ Повторно - НИ: ї Н НІ звід Б ом Її Сиринінкі; і Е НЕ ур» ; ; Періса ту ий візит від. ' і НЕ й. і ХУ Взасмо від З до З роя п Верді Період2 МПерод3 і! Перюд у у перюв дв о я данвдаяі Е : НЕ 4 з 4 ! : Пооввів й Я Її Н Ії Я кхарчовики ух она | ! | и і у пісня ї Н ї І Е пазами : І! і ї ВОДУ останньо Ї і Н НЕ ів ц х и і ; Н і щН їх сн ня нк є х З їх Ї Кк як пен ун з ект Кн чинни вн Ж днттттнюннних а ДО М Х й хх й вина нини нинининин нини ажни вну нн с рення ! ї п ки р па «1 г й ! За мг За мг Зак її і дам левільане не ще рі г дювільнена середнє зповленене її чУвснйльненх вивільнен ивільненн ивільнення і : чення Е вивільнення вивільнеачня й і яиаільнення Ї дня ї- ЕХ Ффіг7 ї Е с, і і й і І її ЇЇ Візит і і Скривіне і 13 подальшого від Гб шо . спостереженн від 28 дня Перед 5 | Період З Певіод З я через 5 днів до-й дме 1 я через з Дні І | й після останнввої 3 я ї У і / | І І дози МЕ м ункнрнететтототоня дтеттеічтеоснекнтчнтечнтчнкнй ши, в НН у одночасною, - : ра у р вн В с ен ' ДИ: адходження Й пнннннннтнтнттнтнттнтннн снення і деть чі - Дозування; ФК прафівь і ЕКГ/показники життедіяльності І єораилжи,итшиннчвчанвнвннннвчїНТайннн но ої а ан ідоли: З Дозувзиня веж НИКИ НК ин ри Я Дозування сон 32:00 ї ДЕКЬ ун но петля тп отеететооОТт тост тттня якАнн чт ттчк нє кттяк т нжчт чт теже юс тннця чн тт кт няття тк тте тет оооосоотоототесстю з 1 ве Дозування: ФК профільх потрійна ЕКГ ! ДБН нини нннннннннннннннннннннй з ще У т, й 4 8 Випнисування через 25 є після дози і ВН няння й дотичне мечечи спе пе печін пет. схе мч чених тують печу чо тв чну яв З Наобов'язновий візит (ФН 48 х віспи доз) Е чо р Фіг ж й т

7 ). : І І Перюдо ої Ввхіднеї йсвовне дослідження Н | Продовжени фаза с. і СИренінгі | вимиван ний ої Період лікування (17 зижнів!: МІМАЗО 1 БА Її амевців: МІМ-1О1 54 збої Н ї в до х. ГУ ! Броня рівенм БО КЗ ВО ЛАВЕВО рн В ИМ ронняннняно

ІВ. і Смізя язкосим стзцівнарняй Демі від -ї Н і ; 4 : а ! Щі ЕНН і ПІ Тор ладна пня до кінцк на розгул Й | ЕЕ ШЕ МН БЕ 1 (Ж занананнимни ЩЕ няння ман зими мин зони нн пнонннннях миня КоектуУ пнттт кореню сіни фннннняї і є Бі валі йдьк Її і ПЧ дня 1 ЕМ РАІ ЕЕ Н Ба. пав День Шк 1 ще роя Бо ЩЕ УРН НЕ ЕК 18 ре В що Ук : ІЗ Н ї ї ї 3 і ї Н я ж киш ши ни ника Н : Н Н З щі «зі 33 щі і і фтекмттнннннткняжнж тю укнн і РАНДОМІЗАЦІЯ| і х. пенннн ння я тріг о