RU2564666C2 - Терапевтическое применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина - Google Patents
Терапевтическое применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2564666C2 RU2564666C2 RU2013112890/15A RU2013112890A RU2564666C2 RU 2564666 C2 RU2564666 C2 RU 2564666C2 RU 2013112890/15 A RU2013112890/15 A RU 2013112890/15A RU 2013112890 A RU2013112890 A RU 2013112890A RU 2564666 C2 RU2564666 C2 RU 2564666C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- compound
- patient
- weeks
- body weight
- Prior art date
Links
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 92
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 72
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 38
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 38
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 33
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 31
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 31
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 30
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 15
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 15
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 9
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 8
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 5
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 4
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- -1 maleic Chemical class 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, и может быть использована для долгосрочного лечения депрессии или тревоги в течение периода свыше 12 недель у пациента, который ранее получал медикаментозное лечение. При этом лечение было прекращено из-за нежелательных побочных эффектов, связанных с массой тела. Для этого применяют 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и/или его фармацевтически приемлемые соли. Также предложены способ долгосрочного лечения депрессии или тревоги и применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства. Группа изобретений обеспечивает снижение побочных эффектов, связанных с изменением массы тела у пациента при долгосрочном лечении. 3 н. и 12 з. п. ф-лы,4 табл., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым применениям 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых солей в лечении заболеваний ЦНС.
Уровень техники изобретения
1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин является мультимодальным антидепрессантом, эффект которого, как полагают, осуществляется за счет двух фармакологических механизмов действия: ингибирование обратного захвата и рецепторная активность. В исследованиях in vitro показано, что 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин является антагонистом 5-HT3- и 5-HT7-рецепторов, частичным агонистом 5-HT1B-рецептора, агонистом 5-HT1A=рецептора и ингибитором 5-HT-транспортера. В доклинических исследованиях in vivo показано, что 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин повышает уровни нейромедиаторов серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина в определенных областях головного мозга. Считается, что все эти виды активности являются клинически значимыми и возможно вовлечены в механизм действия данного химического соединения.
1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его применение для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) были впервые описаны в международной патентной заявке, опубликованной под номером WO02/029232. В более поздних патентных заявках (WO2007/144005; WO2008/113359; WO2009/062517) были раскрыты кристаллические соли этого химического соединения, способы получения и дополнительные терапевтические применения этого химического соединения. На стенде P.2.c.040, представленном на 22-м Конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии, 12-16 сентября 2009, Стамбул, Турция, и на стенде NR4-024, представленном на 162-м Ежегодном собрании Американской ассоциации психиатров, 16-21 мая 2009, Сан-Франциско, США, были раскрыты результаты предварительного исследования оценки клинической эффективности и переносимости данного химического соединения у пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством (БДР). Результаты этого шестинедельного рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, в котором принимало участие приблизительно 100 пациентов в каждой группе, показали, что действие 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина значимо отличается от плацебо при лечении депрессивных и тревожных симптомов у пациентов с БДР. Эти стенды также содержали информацию о том, что никакие клинически значимые изменения не были отмечены в результатах клинико-лабораторных анализов, на основных физиологических показателях, массе тела или ЭКГ-параметрах. Полный текст статьи, описывающей вышеупомянутое предварительное исследование клинической эффективности, авторов Alvares et al. стал доступен на сайте журнала Int. J. Neuropsychopharm 18 июля 2011 года.
Увеличение массы тела является обычно наблюдаемым нежелательным побочным эффектом при лечении психотропными лекарственными средствами. Наиболее выраженным наблюдаемым эффектом возможно является увеличение массы тела, связанное с антипсихотическими средствами, такими как клозапин и оланзапин, но клинически значимое увеличение массы тела также наблюдается при приеме антидепрессантов [Exp. Opin. Pharmacother., 1, 377-389, 2000].
В издании J. Clin. Psychpharm., 8, 323-330, 1988, сообщается, что лечение трициклическими антидепрессантами (ТЦА) амитриптилином, нортриптилином, имипрамином и дезипрамином давало дозозависимое увеличение массы тела на 0,57-1,37 кг в месяц. Аналогично, в издании J. Affective. Disord. 7, 133-138, 1984, сообщается, что у пациентов, получавших лечение ТЦА амитриптилином, нортриптилином или имипрамином, наблюдалось увеличение массы тела на 1,3-2,9 фунтов в месяц (0,58-1,31 кг в месяц). Более того, половина пациентов выбыла из исследования по причине избыточного увеличения массы тела.
В издании J. Clin. Psychiatry, 65, 1365-1371, 2004, описывается проходившее в течение 2,5 лет исследование, в котором проводилось сравнение увеличения массы тела у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР), получавших различные антидепрессанты. В этом исследовании (как и во многих других) увеличение массы тела считалось потенциально клинически значимым (ПКЗ), если оно составляло 7% или более по сравнению с исходным уровнем. В конце периода исследования были получены следующие процентные значения пациентов, имеющих ПКЗ увеличение массы тела: кломипрамин (34,8%), циталопрам (14,3%), флуоксетин (8,7%), флувоксамин (10,7%), пароксетин (14,3%) и сертралин (4,5%).
В издании Int. Clin. Psychpharm., 13, 63-73, 1998, сообщается об исследовании профилактики рецидива, в котором проводилось сравнение долгосрочного (до двух лет) действия антидепрессантов миртазапина и амитриптилина. Доля пациентов с ПКЗ увеличением массы тела составила 22% в случае амитриптилина, 12,7% в случае миртазапина и 3,6% при приеме плацебо.
В издании J. Clin. Psychiatry, 61, 863-867, 2000, сообщается о долгосрочном исследовании (26-32 недели), в котором проводилось сравнение влияния антидепрессантов флуоксетина, сертралина и пароксетина на массу тела. Доля пациентов с ПКЗ увеличением массы тела составила 25,5% в случае пароксетина, 4,2% в случае сертралина и 6,6% в случае флуоксетина. Эти наблюдения подтверждаются единичными сообщениями [J. Clin. Psychiatry 60 (suppl 21), 16-19, 1999] о том, что 25-33% пациентов при поддерживающем (т.е. долгосрочном) лечении ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) имело существенное увеличение массы и что пароксетин с большей вероятностью, чем другие лекарственные средства этого класса, может вызывать увеличение массы тела.
С другой стороны, ряд краткосрочных исследований с пароксетином показал отсутствие увеличения массы тела или даже потерю веса. В издании Acta Psychiatr. Scand. 80 (suppl 350), 117-123, 1989, сообщается, что никакого увеличения массы тела не было отмечено в ходе шестинедельного исследования с применением пароксетина. В издании Am. J. Psychiatry, 160, 749-756, 2003, сообщается о небольшой потере веса у 566 пациентов в ходе восьминедельного исследования с применением пароксетина. В издании J Clin. Psychiatry, 62, 350-536, 2001, сообщается об отсутствии какого-либо существенного влияния пароксетина на массу тела у 324 пациентов в ходе восьминедельного исследования.
В издании Am. J. Psychiatry, 156, 1170-1176, 1999, сообщается о долгосрочном (один год) исследовании влияния флуоксетина на массу тела. В то время как в острой фазе флуоксетин вызывает незначительное уменьшение веса, его долгосрочное влияние на массу тела аналогично плацебо.
Наконец, в издании Clin. Therapeutics, 24, 662-672, 2002, сообщается о долгосрочном (52 недели) влиянии бупропиона на массу тела. Бупропион вызывает умеренное, но значимое уменьшение массы тела.
Приведенные выше литературные источники показывают, что трудно прогнозировать влияние на массу тела лечения антидепрессантами. Для многих антидепрессантов нежелательным побочным действием является увеличение массы тела, для других - нет. Кроме того, по-видимому, трудно предсказать влияние на массу тела, связанное с долгосрочным лечением антидепрессантом, на основании результатов, полученных в ходе краткосрочных исследований. Эта непредсказуемость, вероятно, может быть объяснена, по меньшей мере, двумя факторами. Во-первых, несмотря на значительное увеличение массы тела, связанное с лечением антидепрессантами, как правило, оно меньше, чем при лечении антипсихотическими средствами. Таким образом, может потребоваться больше времени для того, чтобы любые изменения массы тела возникли и стали очевидны. Во-вторых, уменьшение или увеличение массы тела само по себе может быть симптомом депрессии. Поэтому, возникшее в результате лечения увеличение массы тела (т.е. увеличение массы тела, связанное с химическим соединением как таковым) может быть искажено изменениями массы тела, происходящими в результате лечения заболевания; таким образом, может потребоваться больше времени для разделения этих двух эффектов. Эти наблюдения, по-видимому, подтверждаются недавно опубликованным метаанализом 116 клинических исследований по изучению влияния антидепрессантов на массу тела [J. Clin. Psych. 71, 1259-1272, 2010].
Учитывая серьезность последствий, к которым может привести у пациентов возникающее при лечении увеличение массы тела, важным является обеспечить лечение такими антидепрессантами, у которых отсутствуют или только незначительно выражены нежелательные побочные эффекты, связанные с массой тела.
Сущность изобретения
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что долгосрочное лечение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазином и его фармацевтически приемлемыми солями (Соединение I) не связано с увеличением массы тела. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в лечении заболевания ЦНС у пациента, который ранее получал (или все еще продолжает получать) медикаментозное лечение указанного заболевания, и это медикаментозное лечение было прекращено или уменьшено (или должно быть прекращено или уменьшено) из-за нежелательных побочных эффектов, связанных с массой тела.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в лечении заболевания ЦНС у пациента, который обладает избыточной массой тела.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в лечении заболевания ЦНС у пациента, который страдает дополнительным заболеванием, при котором необходимо избегать увеличения массы тела.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС у пациента, который ранее получал (или все еще продолжает получать) медикаментозное лечение указанного заболевания, и это медикаментозное лечение было прекращено или уменьшено (или должно быть прекращено или уменьшено) из-за нежелательных побочных эффектов, связанных с массой тела. Данный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества Соединения I нуждающемуся в этом пациенту.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС у пациента, который обладает избыточной массой тела Данный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества Соединения I нуждающемуся в этом пациенту.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС у пациента, который страдает дополнительным заболеванием, при котором необходимо избегать увеличения массы тела, данный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества Соединения I нуждающемуся в этом пациенту.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в получении лекарственного средства для лечения заболевания ЦНС у пациента, который ранее получал (или все еще продолжает получать) медикаментозное лечение указанного заболевания, и это медикаментозное лечение было прекращено или уменьшено (или должно быть прекращено или уменьшено) из-за нежелательных побочных эффектов, связанных с массой тела.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в получении лекарственного средства для лечения заболевания ЦНС у пациента, который обладает избыточной массой тела.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в получении лекарственного средства для лечения заболевания ЦНС у пациента, который страдает дополнительным заболеванием, при котором необходимо избегать увеличения массы тела.
Подробное описание изобретения
Молекулярная структура 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина
В данном контексте 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли именуются как Соединение I. Конкретная соль, например бромисто-водородная соль, именуется как Соединение I HBr.
В одном варианте осуществления изобретения указанные фармацевтически приемлемые соли являются кислотно-аддитивными солями кислот, которые являются нетоксичными. Указанные соли включают в себя соли органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бис-метиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, яблочная, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глютаминовая, бензолсульфоновая, теофиллинуксусная кислоты, а также 8-галотеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Указанные соли можно также получать из неорганических солей, таких как соли соляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Особо упоминаются соли метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, мезовинной кислоты, (+)-винной кислоты, (-)-винной кислоты, соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфористой кислоты и азотной кислоты. Отдельное упоминание сделано для бромисто-водородной соли.
Пациенты и практикующие врачи часто отдают предпочтение лекарственным формам для перорального применения благодаря простоте их введения и, как следствие, лучшему соблюдению режима терапии. Для таблеток предпочтительным является, чтобы активные ингредиенты находились в кристаллической форме. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I в кристаллической форме. Кристалличность Соединения I подтверждается пиками порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRDP) приведенной, например в международной заявке WO2007/144005.
Как свидетельствуют данные, приведенные в заявке WO2007/144005 (см. пример 4a-f) бромисто-водородная соль 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (Соединение I HBr) может существовать в нескольких формах, т.е. она является полиморфной. Полиморфные формы имеют различные свойства. Бета-форма Соединения I HBr (как определено в WO2007/144005) является более стабильной, о чем свидетельствуют более высокая точка плавления по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и более низкая растворимость. Кроме того, бета-форма обладает привлекательным сочетанием низкой гигроскопичности и растворимости, что делает это химическое соединение особенно подходящим для изготовления таблеток. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению бромисто-водородной соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина с пиками XRDP приблизительно в области 6,89, 9,73, 13,78 и 14,62 (°2θ) (±0,1), такими как приблизительно 6,89, 8,48, 9,73, 13,78, 14,62 и 24,73 (°2θ) (±0,1).
В другом случае, если Соединение I представляет собой лекарственную форму для перорального применения в виде капель, то предпочтительными могут оказаться другие соли, характеризующиеся более высокой растворимостью. Когда химическое соединение вводится как лекарственная форма для перорального применения в виде капель, то несколько капель концентрированного жидкого средства указанной лекарственной формы отмеряется и добавляется в стакан воды, сока или тому подобного, который пациент выпивает. В качестве примера, антидепрессант ципрамил выпускается в виде лекарственной формы для перорального применения в виде капель с концентрацией 40 мг/мл. Было обнаружено, что DL-молочнокислая соль Соединения I обладает высокой растворимостью и поэтому является особенно подходящей для лекарственных форм для перорального применения в виде капель. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению DL-молочнокислой соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
Существует множество причин, по которым следует избегать увеличения массы тела вообще и, в частности, в связи с лечением заболеваний ЦНС. Ожирение и избыточная масса тела связаны с серьезными заболеваниями, такими как сахарный диабет второго типа, гипертония и ишемическая болезнь сердца. У человека, который в зрелом возрасте дополнительно набирает 5-7,9 кг веса, сахарный диабет второго типа развивается с вероятностью в 1,9 раза большей, чем у человека, который сохраняет стабильную массу тела после достижения возраста 18 лет [J. Clin. Psych., 1999, 60 (suppl 21), 5-9, 1999]. Таким образом, первоначальным мероприятием в лечении таких заболеваний, как сахарный диабет второго типа, гипертония и ишемическая болезнь сердца, является изменение рациона питания таким образом, чтобы вызвать уменьшение массы тела у пациента. В более общем плане увеличение массы тела связано с нарушенным физическим функционированием, пониженным качеством жизни и плохим психическим здоровьем. Соблюдение режима лечения является дополнительным аспектом, который нужно учитывать. В связи с физическим дискомфортом, пониженной самооценкой и обсуждаемым выше риском для здоровья, связанными с увеличением массы тела, многие пациенты, у которых в процессе лечения происходит увеличение массы тела, отказываются принимать лекарственное средство в соответствии с предписаниями, что в итоге приводит к неудовлетворительному результату лечения. Таким образом, увеличение массы тела, связанное с лечением заболеваний ЦНС, является существенным фактором, и важно иметь возможность предложить такое лечение заболеваний ЦНС, при котором отсутствуют или только незначительно выражены нежелательные побочные эффекты, связанные с массой тела.
Как показано в Примерах, Соединение I не вызывает увеличение массы тела при долгосрочном лечении. Таким образом, Соединение I особенно хорошо подходит для долгосрочного лечения, лечения пациентов, которые не могут принимать другие лекарственные средства из-за нежелательных побочных эффектов, связанных с массой тела (т.е. как терапия второй линии), для пациентов, которые кроме своего заболевания ЦНС страдают другим заболеванием, при котором важно избегать увеличения массы тела, и для пациентов с избыточной массой тела.
Предполагается, что в данном контексте термин «долгосрочный» включает в себя поддерживающее лечение, и он относится к периоду лечения свыше 12 недель, например свыше 24 недель, например свыше 48 недель, например свыше 72 недель. Долгосрочное лечение включает в себя хроническое лечение, такое как лечение в течение всей жизни.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в лечении заболевания ЦНС у пациента, где указанное лечение связано с незначительным увеличением массы тела или полным его отсутствием. В частности, указанное лечение является долгосрочным.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в лечении заболевания ЦНС у пациента, при котором указанный пациент теряет вес. В частности, указанный пациент ранее получал другое медикаментозное лечение указанного заболевания, где указанное другое медикаментозное лечение связано с увеличением массы тела.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в лечении заболевания ЦНС у пациента, который ранее получал (или все еще продолжает получать) медикаментозное лечение указанного заболевания, и это медикаментозное лечение было прекращено (или должно быть прекращено) из-за нежелательных побочных эффектов, связанных с массой тела. Нежелательные побочные эффекты, связанные с увеличением массы тела, включают в себя гипертонию, повышенный уровень сахара в крови и пониженную самооценку или качество жизни. В частности, указанным нежелательным побочным эффектом является увеличение массы тела. Ранее получаемое медикаментозное лечение, как правило, представляет собой психотропное средство, такое как антипсихотическое средство или антидепрессант.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в лечении заболевания ЦНС у пациента, который обладает избыточной массой тела. В данном контексте «избыточная масса тела» может быть определена в единицах индекса массы тела (ИМТ). В одном варианте осуществления изобретения указанный пациент имеет ИМТ более 25, например более 30. ИМТ определяют путем деления массы в килограммах на рост в метрах в квадрате.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к Соединению I для применения в лечении заболевания ЦНС у пациента, который страдает (дополнительным) заболеванием, при котором необходимо избегать увеличения массы тела. Как обсуждалось выше, такое дополнительное заболевание включает в себя сахарный диабет второго типа, гипертонию и ишемическую болезнь сердца. Кроме того, оно может включать в себя состояния, такие как никотиновый абстинентный синдром, например отказ от курения. В частности, указанное лечение является долгосрочным.
Ожидается, что благодаря своему уникальному фармакологическому профилю, Соединение I является пригодным для лечения различных заболеваний ЦНС. В международных патентных заявках, опубликованных под номерами WO03/029232, WO2007/144005, WO2008/113359 и WO2009/062517, раскрыты примеры таких заболеваний ЦНС. В частности, термин «заболевание ЦНС» в данном контексте обозначает заболевание, выбранное из депрессивных расстройств, тревожных расстройств, хронической боли и зависимости.
Депрессивные расстройства включают в себя большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, депрессию, связанную с биполярным расстройством, и депрессию с признаками тревожности (тревожная депрессия). Тревожные расстройства включают в себя генерализованное тревожное расстройство, панические атаки, фобии, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. Хроническая боль включает в себя фантомные боли в ампутированных конечностях, невропатическую боль, диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, туннельный синдром запястья, ВИЧ- невропатию, мигрень, головную боль напряжения и синдром фибромиалгии. Зависимость включает в себя пристрастие к или злоупотребление алкоголем, наркотиками и лекарственными средствами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу долгосрочного лечения заболевания ЦНС, включающему в себя введение терапевтически эффективного количества Соединения I нуждающемуся в этом пациенту, где указанное введение не связано с увеличением массы тела.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС, включающему в себя введение терапевтически эффективного количества Соединения I нуждающемуся в этом пациенту, где указанное введение связано с уменьшением массы тела. В частности, указанный пациент ранее получал другое медикаментозное лечение указанного заболевания, где указанное другое медикаментозное лечение связано с увеличением массы тела.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС у пациента, который ранее получал (или все еще продолжает получать) медикаментозное лечение указанного заболевания, и это медикаментозное лечение было прекращено (или должно быть прекращено) из-за нежелательных побочных эффектов, связанных с массой тела. Данный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества Соединения I нуждающемуся в этом пациенту. Нежелательные побочные эффекты, связанные с увеличением массы тела, включают в себя гипертонию, повышенный уровень сахара в крови и пониженную самооценку или качество жизни. В частности, указанным нежелательным побочным эффектом является увеличение массы тела. Ранее получаемое медикаментозное лечение, как правило, представляет собой психотропное средство, такое как антипсихотическое средство или антидепрессант.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС у пациента, который обладает избыточной массой тела, данный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества Соединения I нуждающемуся в этом пациенту. В одном варианте осуществления изобретения указанный пациент имеет ИМТ более 25, например более 30.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС у нуждающегося в этом пациента, данный способ включает в себя этапы a) определения ИМТ указанного пациента и b) введения терапевтически эффективного количества Соединения I указанному пациенту, если ИМТ составляет более 25, например более 30.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС у нуждающегося в этом пациента, где указанный пациент страдает дополнительным заболеванием, при котором необходимо избегать увеличения массы тела. Данный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества Соединения I указанному пациенту. В одном варианте осуществления изобретения указанное дополнительное заболевание выбрано из сахарного диабета второго типа, гипертонии, ишемической болезни сердца, или пациент воздерживается от никотина. В частности, указанное лечение является долгосрочным.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС у нуждающегося в этом пациента Данный способ включает в себя этапы a) диагностики того, страдает ли указанный пациент заболеванием, при котором необходимо избегать увеличения массы тела; и b) введения терапевтически эффективного количества Соединения I указанному пациенту, если указанная диагностика показала, что указанный пациент страдает заболеванием, при котором необходимо избегать увеличения массы тела. В частности, такое заболевание, при котором необходимо избегать увеличения массы тела, включает в себя сахарный диабет второго типа, гипертонию и ишемическую болезнь сердца. Кроме того, оно может включать в себя состояния, такие как никотиновый абстинентный синдром, например отказ от курения. В частности, указанное лечение является долгосрочным.
В одном варианте осуществления изобретения способ относится к способу стимулирования продаж Соединения I, указанный способ включает в себя публичное распространение информации о том, что введение Соединения I пациентам не является неблагоприятно связанным с увеличением массы тела, или о том, что введение Соединения I пациентам совсем не связано или связано в ограниченной степени с увеличением массы тела.
В одном варианте осуществления изобретения распространение указанной информации осуществляется способом, выбранным из группы, состоящей из речевой коммуникации, распространения брошюр, печатных носителей, аудиолент, магнитных носителей, цифровых носителей, аудиовизуальных средств массовой информации, рекламных щитов, рекламы, газет, журналов, прямых почтовых рассылок, радио, телевидения, электронной почты, брайлевской печати, электронных средств массовой информации, рекламных баннеров, волоконной оптики и лазерных световых шоу.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению Соединения I для получения лекарственного средства для долгосрочного лечения заболевания ЦНС, где указанное лечение связано с незначительным увеличением массы тела или полным его отсутствием.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению Соединения I для получения лекарственного средства для лечения заболевания ЦНС у пациента, при котором указанный пациент теряет вес. В частности, указанный пациент ранее получал другое медикаментозное лечение указанного заболевания, где указанное другое медикаментозное лечение связано с увеличением массы тела.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению Соединения I для получения лекарственного средства для лечения заболевания ЦНС у пациента, который ранее получал (или все еще продолжает получать) медикаментозное лечение указанного заболевания, и это медикаментозное лечение было прекращено (или должно быть прекращено) из-за нежелательных побочных эффектов, связанных с массой тела. Нежелательные побочные эффекты, связанные с увеличением массы тела, включают в себя гипертонию, повышенный уровень сахара в крови и пониженную самооценку или качество жизни. В частности, указанным нежелательным побочным эффектом является увеличение массы тела. Ранее получаемое медикаментозное лечение, как правило, представляет собой психотропное средство, такое как антипсихотическое средство или антидепрессант.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению Соединения I для получения лекарственного средства для лечения заболевания ЦНС у пациента, который обладает избыточной массой тела. В одном варианте осуществления изобретения указанный пациент имеет ИМТ более 25, например более 30.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению Соединения I для получения лекарственного средства для лечения заболевания ЦНС у пациента, который страдает дополнительным заболеванием, при котором необходимо избегать увеличения массы тела. Как обсуждалось выше, такое дополнительное заболевание включает в себя сахарный диабет второго типа, гипертонию и ишемическую болезнь сердца. Кроме того, оно может включать в себя состояния, такие как никотиновый абстинентный синдром, например отказ от курения. В частности, указанное лечение является долгосрочным.
Используемый в настоящем изобретении термин «терапевтически эффективное количество» химического соединения означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичного купирования клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом воздействии, включающем в себя введение указанного химического соединения. Количество, достаточное для достижения этой цели, определяется как «терапевтически эффективное количество». Эффективное количество для каждой цели будет зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта. Следует понимать, что определение подходящей дозы может быть достигнуто при помощи стандартных экспериментов, путем построения матрицы значений и испытания различных точек этой матрицы, это все находится в рамках стандартного уровня компетентности квалифицированного врача.
Используемые в настоящем изобретении термины «лечение» и «терапия» означают обращение с пациентом и уход за ним с целью противодействия состоянию, такому как заболевание или расстройство. Предполагается, что эти термины включают в себя полный спектр мероприятий по лечению данного состояния, от которого страдает пациент, таких как введение активного химического соединения с целью облегчения симптомов или осложнений, замедления прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, ослабления или облегчения симптомов и осложнений, и/или излечения или устранения заболевания, расстройства или состояния, а также предупреждения состояния, где предупреждение следует понимать как обращение с пациентом и уход за ним с целью противодействия заболеванию, состоянию или расстройству, включающих в себя введение активного химического соединения с целью предотвращения возникновения симптомов или осложнений. Тем не менее профилактическое (превентивное) и терапевтическое (лечебное) лечение являются двумя отдельными аспектами настоящего изобретения. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно является млекопитающим, в частности человеком.
Соединение I, как правило, вводится в суточных дозах от 1 до 100 мг, например от 2 до 40 мг, например 2, 5, 10, 15, 20, 5, 30, 35 мг. Суточная доза может включать в себя однократную суточную дозу или может состоять из двух или более разовых доз в сутки.
Соединение I удобно вводить в виде фармацевтической композиции, которая может быть приготовлена обычными способами, известными из уровня техники. Особое упоминание сделано для таблеток, которые могут быть изготовлены путем смешивания активного ингредиента со стандартными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры адъювантов и разбавителей включают в себя: безводный вторичный кислый фосфат кальция, ПВП, ПВП-ВС-сополимеры, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и тому подобное. Любые другие адъюванты или разбавители, обычно используемые для этих целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., могут быть использованы при условии, что они являются совместимыми с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть приготовлены путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно в стерильной воде, доведения раствора до желаемого объема, стерилизации раствора и заполнения им подходящих ампул или флаконов. Любые подходящие добавки, традиционно используемые в данной области техники, могут быть добавлены, например вещества, регулирующие тоничность, консерванты, антиоксиданты и т.д.
Препараты для перорального применения в виде капель, как правило, включают в себя кроме активного ингредиента наполнители, выбранные из растворителя, буфера, поверхностно-активного вещества, модификатора поверхностного натяжения, модификатора вязкости, консерванта, антиоксиданта, красителей, маскера вкуса и ароматизатора.
Фармацевтические композиции, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, могут быть введены любым подходящим способом, например перорально в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов, жидкостей или парентерально в виде растворов для инъекции. Для приготовления таких композиций могут быть использованы способы, хорошо известные из уровня техники, и любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или другие добавки, обычно используемые в данной области техники, могут быть использованы.
В целях удобства, Соединение I вводится стандартной лекарственной формы, содержащей указанное химическое соединение в количестве от примерно 1 до 50 мг, например 5, 10, 15 или 20 мг. Таблетки, содержащие Соединение I, могут быть легко получены путем влажного гранулирования. При использовании этого метода сухие твердые вещества (активные ингредиенты, наполнители, связующие вещества и т.д.) смешивают и увлажняют водой или другим увлажняющим агентом (например спиртом), и из увлажненных твердых веществ формируют агломераты или гранулы. Грануляцию влажной массы продолжают до достижения желаемого однородного размера части, после чего гранулированный продукт сушат. Соединение I, как правило, смешивают с моногидратом лактозы, кукурузным крахмалом и коповидоном в смесителе с большими сдвиговыми усилиями вместе с водой. После образования гранул эти гранулы могут быть просеяны через сито с подходящим размером ячеек и высушены. Полученные в результате высушенные гранулы затем смешивают с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и стеаратом магния с последующим прессованием в таблетки. В другом варианте влажное гранулирование Соединения I можно осуществлять с использованием маннита, кукурузного крахмала и коповидона, полученные гранулы перед прессованием в таблетки смешивают с микрокристаллической целлюлозой, натрия крахмалгликолятом и стеаратом магния. В другом варианте влажное гранулирование Соединения I можно осуществлять с использованием безводного вторичного кислого фосфата кальция, кукурузного крахмала и коповидона, полученные гранулы перед прессованием в таблетки смешивают с микрокристаллической целлюлозой, натрия крахмалгликолятом (тип A), тальком и стеаратом магния. Коповидон представляет собой ПВП-ВС-сополимер. В другом варианте таблетки, содержащие Соединение I, могут быть получены путем смешивания Соединения I, маннита и микрокристаллической целлюлозы в грануляционной сушилке с псевдоожиженным слоем, на эту смесь распыляют водный раствор гидроксипропилцеллюлозы для получения гранулированного порошка. Полученные гранулы затем смешивают с микрокристаллической целлюлозой, натрия крахмалгликолятом и стеаратом магния. Полученная смесь может быть впоследствии спрессована в таблетки. Как правило, таблетки покрывают подходящим покрывающим материалом.
Все библиографические источники, включая публикации, патентные заявки и патенты, упомянутые в настоящем изобретении, включены в него путем ссылки полностью и в той же степени, как если бы для каждого источника было индивидуально и конкретно указано, что он включен в настоящее изобретение путем ссылки и изложен в нем во всей своей полноте (в максимальной степени, разрешенной законодательством), независимо от любого отдельного указания о включении конкретных документов, сделанного где-либо еще в настоящем описании.
Употребление терминов в единственном числе в контексте описания настоящего изобретения следует рассматривать как относящееся как к единственному, так и к множественному числу, если иное не указано или явно противоречит контексту. Например термин «химическое соединение» следует понимать как относящийся к различным химическим соединениям, используемым в настоящем изобретении или конкретном описываемом его аспекте, если не указано иное.
Если не указано иное, то все точные значения, приведенные в настоящем описании, являются представлением соответствующих приближенных значений (например все точные иллюстративные значения, приведенные для конкретного фактора или измерения, можно рассматривать как относящиеся к соответствующим приближенным измерениям, модифицированным словом «примерно», там, где это уместно).
Предполагается, что приведенное здесь описание любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использованием терминов, таких как «включающий», «имеющий», «включающий в себя» или «содержащий», по отношению к элементу или элементам обеспечивает основание для аналогичного аспекта или аспекта настоящего изобретения, который «состоит из», «в основном состоит из» или «в основном включает в себя» этот конкретный элемент или элементы, если иное не указано или явно противоречит контексту (например композицию, описанную здесь как включающую в себя конкретный элемент, следует рассматривать также как описание композиции, состоящей из этого элемента, если иное не указано или явно противоречит контексту).
Примеры
Пример 1. Долгосрочное влияние на массу тела у пациентов с БДР
Влияние на массу тела, связанное с лечением, 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин HBr изучали в исследовании профилактики рецидива у пациентов с большим депрессивным расстройством. Приблизительно 600 пациентов были включены в открытое исследование, в ходе которого они получали 5 или 10 мг Соединения I HBr (в пересчете на свободное основание). После 12 недель пациенты с выраженным клиническим ответом на терапию (N~400) были случайным образом разделены на две группы: получавших плацебо или 5/10 мг Соединения I HBr в течение 24 недель двойного слепого плацебоконтролируемого исследования. Отбор пациентов происходил в течение определенного времени, и поэтому окончание исследования определяли по последнему пациенту, завершившему 24 недели исследования, некоторые пациенты получали лечение в течение двойного слепого плацебоконтролируемого исследования длительностью до 64 недель. Это исследование было также представлено на стенде NR4-14 на 164-м Ежегодном собрании Американской ассоциации психиатров, 14-18 мая 2009, Гонолулу, Гавайи, США.
В приведенных таблицах 1 и 2 показана средняя разность в массе тела по сравнению с началом открытого периода и временем случайного отбора и доля пациентов, у которых во время исследования масса тела увеличилась на 7% или более, т.е. произошло потенциально клинически значимое увеличение.
| Таблица 1 Различие в массе тела по сравнению с началом открытого периода исследования (t=0) |
||||
| Лечение | Неделя | Число пациентов | Δ массы, кг | ≥7% увеличение массы, % |
| Плацебо | 12 | 192 | 0,4 | 0,5 |
| Плацебо | 24 | 188 | 0,9 | 4,8 |
| Плацебо | 36 | 136 | 0,8 | 3,7 |
| Плацебо | 48 | 66 | 0,3 | 4,5 |
| Плацебо | 60 | 28 | 0,9 | 10,7 |
| Плацебо | 72 | 12 | 0,0 | 8,3 |
| Плацебо | 76 | 3 | 4,3 | 33,3 |
| Соединение | 12 | 204 | 0,0 | 2,0 |
| Соединение | 24 | 199 | 0,3 | 6,5 |
| Соединение | 36 | 157 | 0,6 | 8,9 |
| Соединение | 48 | 90 | 0,7 | 8,9 |
| Соединение | 60 | 52 | 0,4 | 9,6 |
| Соединение | 72 | 19 | -0,2 | 10,5 |
| Соединение | 76 | 3 | -2,3 | 0,0 |
| Таблица 2 Различие в массе тела по сравнению со временем случайного отбора (t=12 недель) |
||||
| Лечение | Неделя | Число пациентов | Δ массы, кг | ≥7% увеличение массы, % |
| Плацебо | 24 | 188 | 0,5 | 2,7 |
| Плацебо | 36 | 136 | 0,3 | 3,7 |
| Плацебо | 48 | 66 | 0,1 | 4,5 |
| Плацебо | 60 | 28 | 1,1 | 7,1 |
| Плацебо | 72 | 12 | 0,2 | 16,7 |
| Плацебо | 76 | 3 | 4,9 | 66,7 |
| Соединение | 24 | 199 | 0,4 | 2,0 |
| Соединение | 36 | 157 | 0,6 | 6,4 |
| Соединение | 48 | 90 | 0,9 | 8,9 |
| Соединение | 60 | 52 | 0,8 | 13,5 |
| Соединение | 72 | 19 | 0,3 | 10,5 |
| Соединение | 76 | 3 | -0,8 | 0,0 |
Оценивая данные в Таблице 1, следует иметь в виду, что пациенты в группе плацебо получали активное лечение в течение первых 12 недель. Тем не менее, данные, представленные в Таблицах 1 и 2 явно свидетельствуют о том, что даже после долгосрочного лечения отсутствуют значительные различия между плацебо и 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин HBr, по крайней мере, в том, что касается увеличения массы тела.
Пример 2. Долгосрочное влияние на массу тела у пациентов с ГТР
Влияние на массу тела, связанное с лечением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин HBr, изучали в исследовании профилактики рецидива у пациентов с генерализованным тревожным расстройством (ГТР). 687 пациентов были включены в открытое исследование, в ходе которого они получали 5 или 10 мг Соединения I HBr (в пересчете на свободное основание). После 20 недель пациенты с выраженным клиническим ответом на терапию (N=459) были случайным образом разделены на две группы: получавших плацебо или 5/10 мг Соединения I HBr в течение 24-56 недель двойного слепого плацебоконтролируемого исследования. Отбор пациентов происходил в течение определенного времени, и поэтому окончание исследования определяли по последнему пациенту, завершившему 24 недели исследования, некоторые пациенты получали лечение в течение двойного слепого плацебоконтролируемого исследования длительностью до 56 недель.
В приведенных таблицах 3 и 4 показана средняя разность в массе тела по сравнению с началом открытого периода и временем случайного отбора и доля пациентов, у которых во время исследования масса тела увеличилась на 7% или более, т.е. произошло потенциально клинически значимое увеличение.
| Таблица 3 Различие в массе тела по сравнению с началом открытого периода исследования (t=0) |
||||
| Лечение | Неделя | Число пациентов | Δ массы, кг | ≥7% увеличение массы, % |
| Плацебо | 20 | 227 | 0,1 | 4,0 |
| Плацебо | 32 | 222 | 0,3 | 5,9 |
| Плацебо | 44 | 153 | 0,4 | 8,5 |
| Плацебо | 56 | 72 | 0,3 | 9,7 |
| Плацебо | 68 | 20 | 0,3 | 5,0 |
| Плацебо | 76 | 3 | 2,0 | 0,0 |
| Соединение | 20 | 227 | 0,3 | 2,6 |
| Соединение | 32 | 220 | 0,5 | 3,6 |
| Соединение | 44 | 179 | 0,8 | 8,4 |
| Соединение | 56 | 84 | 1,5 | 17,9 |
| Соединение | 68 | 28 | 1,5 | 10,7 |
| Соединение | 76 | 4 | 0,9 | 0,0 |
| Таблица 4 Различие в массе тела по сравнению со временем случайного отбора (t=20 недель) |
||||
| Лечение | Неделя | Число пациентов | Δ массы, кг | ≥7% увеличение массы, % |
| Плацебо | 32 | 223 | 0,2 | 2,7 |
| Плацебо | 44 | 154 | 0,4 | 5,8 |
| Плацебо | 56 | 72 | 0,3 | 5,6 |
| Плацебо | 68 | 20 | 0,5 | 0,0 |
| Плацебо | 76 | 3 | 1,6 | 0,0 |
| Соединение | 32 | 221 | 0,3 | 0,9 |
| Соединение | 44 | 180 | 0,5 | 4,4 |
| Соединение | 56 | 84 | 1,1 | 10,7 |
| Соединение | 68 | 28 | 1,7 | 10,7 |
| Соединение | 76 | 4 | 1,6 | 0,0 |
Оценивая данные в Таблице 3, следует иметь в виду, что пациенты в группе плацебо получали активное лечение в течение первых 20 недель. Объединенные данные, представленные в Таблицах 1-4 показывают, что даже после долгосрочного лечения отсутствуют значительные различия между плацебо и 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин HBr, по крайней мере, в том, что касается увеличения массы тела.
Claims (15)
1. Применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей для долгосрочного лечения депрессии или тревоги в течение периода свыше 12 недель у пациента, который ранее получал медикаментозное лечение указанного заболевания и это медикаментозное лечение было прекращено из-за нежелательных побочных эффектов, связанных массой тела.
2. Применение по п. 1, где лечение проводят в течение периода свыше 24 недель.
3. Применение по п. 1, где лечение проводят в течение периода свыше 48 недель.
4. Применение по п. 1, где лечение проводят в течение периода свыше 72 недель.
5. Применение по п. 1, где указанная фармацевтически приемлемая соль является бромистоводородной солью.
6. Способ долгосрочного лечения депрессии или тревоги в течение периода свыше 12 недель у нуждающегося в этом пациента, который ранее получал медикаментозное лечение указанного заболевания и это медикаментозное лечение было прекращено из-за нежелательных побочных эффектов, связанных массой тела, где способ включает введение терапевтически эффективного количества 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей указанному пациенту.
7. Способ по п. 6, где лечение проводят в течение периода свыше 24 недель.
8. Способ по п. 6, где лечение проводят в течение периода свыше 48 недель.
9. Способ по п. 6, где лечение проводят в течение периода свыше 72 недель.
10. Способ по п. 6, где указанная фармацевтически приемлемая соль является бромистоводородной солью.
11. Применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для долгосрочного лечения депрессии или тревоги в течение периода свыше 12 недель у пациента, который ранее получал медикаментозное лечение указанного заболевания и это медикаментозное лечение было прекращено из-за нежелательных побочных эффектов, связанных массой тела.
12. Применение по п. 11, где лечение проводят в течение периода свыше 24 недель.
13. Применение по п. 11, где лечение проводят в течение периода свыше 48 недель.
14. Применение по п. 11, где лечение проводят в течение периода свыше 72 недель.
15. Применение по п. 11, где указанная фармацевтически приемлемая соль является бромистоводородной солью.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA201000739 | 2010-08-23 | ||
| DKPA201000739 | 2010-08-23 | ||
| PCT/DK2011/050317 WO2012025123A1 (en) | 2010-08-23 | 2011-08-22 | Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013112890A RU2013112890A (ru) | 2014-09-27 |
| RU2564666C2 true RU2564666C2 (ru) | 2015-10-10 |
Family
ID=44532506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013112890/15A RU2564666C2 (ru) | 2010-08-23 | 2011-08-22 | Терапевтическое применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20130184291A1 (ru) |
| EP (1) | EP2608789B2 (ru) |
| JP (1) | JP5902169B2 (ru) |
| KR (1) | KR101816953B1 (ru) |
| CN (1) | CN103068389A (ru) |
| AP (1) | AP3583A (ru) |
| AR (1) | AR082501A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011295465B8 (ru) |
| BR (2) | BR112013002194A2 (ru) |
| CA (1) | CA2807062C (ru) |
| CL (1) | CL2013000492A1 (ru) |
| CO (1) | CO6680652A2 (ru) |
| CY (1) | CY1118886T1 (ru) |
| DK (1) | DK2608789T4 (ru) |
| ES (1) | ES2625142T5 (ru) |
| FI (1) | FI2608789T4 (ru) |
| HR (1) | HRP20170608T4 (ru) |
| HU (1) | HUE034155T2 (ru) |
| IL (1) | IL224371A (ru) |
| LT (1) | LT2608789T (ru) |
| ME (1) | ME02674B (ru) |
| MX (1) | MX349724B (ru) |
| PL (1) | PL2608789T5 (ru) |
| PT (1) | PT2608789T (ru) |
| RS (1) | RS55851B2 (ru) |
| RU (1) | RU2564666C2 (ru) |
| SG (1) | SG187649A1 (ru) |
| SI (1) | SI2608789T2 (ru) |
| SM (1) | SMT201700239T1 (ru) |
| TW (1) | TW201212918A (ru) |
| WO (1) | WO2012025123A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201301385B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3099669A1 (en) | 2014-01-31 | 2016-12-07 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Process for the preparation of vortioxetine salts |
| CN104119298B (zh) * | 2014-08-13 | 2016-08-24 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | 氢溴酸沃赛汀或氢溴酸沃替西汀 |
| CN104119299B (zh) * | 2014-08-13 | 2016-08-17 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | 沃赛汀或沃替西汀的氢溴酸盐 |
| CN104610195B (zh) * | 2015-01-30 | 2017-06-27 | 上虞京新药业有限公司 | 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途 |
| BR112018003930A2 (pt) | 2016-07-01 | 2018-09-25 | H Lundbeck As | regimes de dosagem de vortioxetina para início rápido de efeito antidepressivo |
| US20210393621A1 (en) | 2018-10-26 | 2021-12-23 | The Research Foundation For The State University Of New York | Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008153632A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Vivus, Inc. | Compositions and methods for treating obesity and related disorders |
| WO2009062517A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | H. Lundbeck A/S | Therapeutic uses of compounds having combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8430581D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Ferrosan As | Treatment |
| DK0543584T3 (da) * | 1991-11-18 | 1996-07-01 | Lilly Industries Ltd | Benzo(b)thiophen-2-carboxamider til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet |
| US7159383B2 (en) | 2000-10-02 | 2007-01-09 | Rohr, Inc. | Apparatus, method and system for gas turbine engine noise reduction |
| UA81749C2 (ru) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | производные фенилпиперазина как ингибиторы обратного захвата серотонинА |
| EP2439201B1 (en) * | 2006-06-16 | 2013-08-07 | H. Lundbeck A/S | Compounds with combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity |
| TW200848411A (en) | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
-
2011
- 2011-08-17 TW TW100129338A patent/TW201212918A/zh unknown
- 2011-08-19 AR ARP110103029A patent/AR082501A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-22 AP AP2013006768A patent/AP3583A/xx active
- 2011-08-22 IL IL224371A patent/IL224371A/en active IP Right Grant
- 2011-08-22 WO PCT/DK2011/050317 patent/WO2012025123A1/en not_active Ceased
- 2011-08-22 PL PL11749331.2T patent/PL2608789T5/pl unknown
- 2011-08-22 CN CN2011800406861A patent/CN103068389A/zh active Pending
- 2011-08-22 AU AU2011295465A patent/AU2011295465B8/en active Active
- 2011-08-22 ME MEP-2017-94A patent/ME02674B/me unknown
- 2011-08-22 DK DK11749331.2T patent/DK2608789T4/da active
- 2011-08-22 BR BR112013002194A patent/BR112013002194A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-08-22 US US13/812,073 patent/US20130184291A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-22 SM SM20170239T patent/SMT201700239T1/it unknown
- 2011-08-22 BR BR122020025600A patent/BR122020025600A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-08-22 RU RU2013112890/15A patent/RU2564666C2/ru active
- 2011-08-22 LT LTEP11749331.2T patent/LT2608789T/lt unknown
- 2011-08-22 KR KR1020137004481A patent/KR101816953B1/ko active Active
- 2011-08-22 CA CA2807062A patent/CA2807062C/en active Active
- 2011-08-22 JP JP2013525143A patent/JP5902169B2/ja active Active
- 2011-08-22 HU HUE11749331A patent/HUE034155T2/en unknown
- 2011-08-22 ES ES11749331T patent/ES2625142T5/es active Active
- 2011-08-22 PT PT117493312T patent/PT2608789T/pt unknown
- 2011-08-22 RS RS20170404A patent/RS55851B2/sr unknown
- 2011-08-22 SI SI201131177T patent/SI2608789T2/sl unknown
- 2011-08-22 MX MX2013001570A patent/MX349724B/es active IP Right Grant
- 2011-08-22 EP EP11749331.2A patent/EP2608789B2/en active Active
- 2011-08-22 HR HRP20170608TT patent/HRP20170608T4/hr unknown
- 2011-08-22 SG SG2013007380A patent/SG187649A1/en unknown
- 2011-08-22 FI FIEP11749331.2T patent/FI2608789T4/fi active
-
2013
- 2013-02-20 CL CL2013000492A patent/CL2013000492A1/es unknown
- 2013-02-21 CO CO13035030A patent/CO6680652A2/es unknown
- 2013-02-22 ZA ZA2013/01385A patent/ZA201301385B/en unknown
-
2017
- 2017-05-10 CY CY20171100501T patent/CY1118886T1/el unknown
-
2018
- 2018-09-07 US US16/124,497 patent/US20190000836A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-18 US US16/877,108 patent/US20210085674A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-07 US US17/570,998 patent/US20220370439A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-10-10 US US18/483,780 patent/US20240293397A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008153632A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Vivus, Inc. | Compositions and methods for treating obesity and related disorders |
| WO2009062517A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | H. Lundbeck A/S | Therapeutic uses of compounds having combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LAM D.D. et al., Distribution and neurochemical characterization of neurons within the nucleus of the solitary tract responsive to serotonin agonist-induced hypophagia, Behav Brain Res. 2009 Jan 3;196(1):139-43-реферат. doi: 10.1016/j.bbr.2008.07.039. Найдено из Интернета на сайте: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18762217. CASSANO P. et al., Tolerability issues during long-term treatment with antidepressants, Ann Clin Psychiatry. 2004 Jan-Mar;16(1):15-25 -реферат. Найдено из Интернета на сайте: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15147109 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240293397A1 (en) | Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine | |
| JP5933176B2 (ja) | タペンタドールの用量調節 | |
| Outfitters et al. | Revisiting monoamine oxidase inhibitors | |
| US20150366862A1 (en) | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders | |
| JP2004517112A (ja) | 新規薬物コンビネーション | |
| EP2523557B1 (en) | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression | |
| HU208484B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia | |
| TW202317101A (zh) | 治療抑鬱狀態之方法 | |
| JP2016053095A (ja) | シクロベンザプリンを使用してうつ病を処置するための方法および組成物 | |
| HK1184374A (en) | Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine | |
| IL230174A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of premature ejaculation | |
| US20130150375A1 (en) | GEPIRONE-ER TREATMENT OF MAJOR DEPRESSION IN PATIENTS TAKING NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) | |
| HK1233916A1 (en) | Titration of tapentadol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |