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MX2013000708A - Proceimientos novedosos para la preparacion de una {3- [5- (4-cloro-fenil) -1h-pirrolo [2, 3-b] piridina-3-carbonil]-2, 4-difluoro-fenil} -amida de acido propan-1-sulfonico. - Google Patents

Proceimientos novedosos para la preparacion de una {3- [5- (4-cloro-fenil) -1h-pirrolo [2, 3-b] piridina-3-carbonil]-2, 4-difluoro-fenil} -amida de acido propan-1-sulfonico.

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MX2013000708A
MX2013000708A MX2013000708A MX2013000708A MX2013000708A MX 2013000708 A MX2013000708 A MX 2013000708A MX 2013000708 A MX2013000708 A MX 2013000708A MX 2013000708 A MX2013000708 A MX 2013000708A MX 2013000708 A MX2013000708 A MX 2013000708A
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MX
Mexico
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formula
compound
give
reacted
phenyl
Prior art date
Application number
MX2013000708A
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English (en)
Inventor
Pius Waldmeier
Corey James Brumsted
Hendrik Moorlag
Roumen Nikolaev Radinov
Yi Ren
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
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Abstract

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan procedimientos novedosos para la fabricación del compuesto de la fórmula 1 (Ver Formula) así como novedosas rutas de síntesis para intermediarios clave empleadas en estos procedimientos.

Description

PROCEDIMIENTOS NOVEDOSOS PARA LA PREPARACIÓN DE UNA {3- [5- (4- CLORO-FENIL) -1H-PIRROLO [2 , 3-B] PIRIDINA-3-CARBONIL] -2 , 4- DIFLUORO-FENIL} -AMIDA DE ÁCIDO PROPAN-1-SULFÓNICO La presente invención se refiere a rutas de síntesis alternas para obtener el compuesto {3- [5- (4-cloro-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carbonil] -2, 4-difluoro-fenil } -amida de ácido Propan-l-sulfónico (fórmula 1).
Fórmula 1 La síntesis del compuesto de la fórmula 1 se ha descrito antes en WO 2007002433 y WO 2007002325.
La presente invención describe reacciones alternas para obtener el compuesto 1. Las reacciones y procesos aquí descritos utilizan pocas etapas de reacción, y llevan a buen rendimiento total del compuesto 1, ínter alia debido a pocas etapas de separación y procedimientos de elaboración. Aún más, los procesos aquí descritos pueden llevarse a cabo con cantidades relativamente pequeñas de material de partida y por lo tanto pueden ser más seguros de utilizar en producción a gran escala, interesante desde una perspectiva de costo y ambientalmente amigable.
Además, la presente invención proporciona métodos de síntesis novedosos para obtener intermediarios clave empleados en la fabricación del compuesto de la fórmula 1. Un grupo de los intermediarios clave involucra 7-azaindoles 5-sustituidos. Otro grupo de intermediarios clave involucra pinacol vinilboronatos .
Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1, (1) , que comprende al menos una reacción Suzuki-Miyaura seguida por una acilación de Friedel-Crafts .
En otra modalidad la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1, que comprende dos reacciones Suzuki-Miyaura seguidas por una acilación de Friedel-Crafts .
En otra modalidad la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1, que comprende una reacción Suzuki-Miyaura seguida por una reacción Sonogashira, además seguida por una acilación de Friedel-Crafts .
En una modalidad preferida de acuerdo con la presente invención, la primera reacción Suzuki- iyaura en cada uno de los procesos como se describió anteriormente, es seguida por una reacción de halogenación, en particular una etapa de reacción para introducir un átomo de halógeno, de preferencia yodo o bromo, en el intermediario correspondiente .
En forma más particular, se proporciona un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1, en donde a) El compuesto de la fórmula 2 (2) se reacciona en la presencia de un catalizador de paladio, una base y el compuesto de la fórmula 3 (l" reacción Suzuki-Miyaura) para dar el compuesto de la fórmula b) el compuesto de la fórmula 4 además se reacciona en la presencia de un reactivo de halogenación para dar un compuesto de la fórmula 5 en donde X es I (5a) o Br (5b) ; y el compuesto de la fórmula 5 además se reacciona en la presencia de cualquiera de c-1) un compuesto de la fórmula (D) (2* reacción Miyaura) ; o c-2) un compuesto de la fórmula 7 (reacción Sonogashira) -SiMe, '3 (7) ; para dar el compuesto de la fórmula 8 d) el compuesto de la fórmula 8 se reacciona subsecuentemente en la presencia del compuesto de la fórmula 9 y bajo las condiciones de una Acilación dé Friedel-Crafts para dar el compuesto de la fórmula 1, en donde R1, R2, R3 y R4 son todos metilo, o junto con los átomos de carbono a los cuales se conectan, formar un anillo fenilo; y R5 es (C1-C6) -alquilo o bencilo.
En otra modalidad preferida se proporciona el procedimiento anteriormente descrito en donde R1 a R4 son todos metilos; y R5 es etilo.
Todavía en otra modalidad de acuerdo con la presente invención, se proporcionan las etapas de procedimiento anteriormente descritas a) a d) para la producción del compuesto de la fórmula 1, en donde las etapas a) y b) son como se describe anteriormente; y c-1) el compuesto de la fórmula 5 de acuerdo con la etapa b) además se reacciona en la presencia de un catalizador de paladio y una base, que ambos pueden ser iguales o diferentes bajo la etapa a) , y el compuesto de la fórmula D seguido por tratamiento con un ácido para dar el compuesto de la fórmula 8 d) el compuesto de la fórmula 8 además se reacciona compuesto de la fórmula 9.
En la presencia de (C0C1)2 y A1C13, para dar el compuesto de la fórmula 1, y R1 a R5 son como se definió anteriormente .
Todavía en otra modalidad preferida de acuerdo con la presente invención, se proporciona el procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con las etapas a) a d) anteriores, en donde a) el compuesto de la fórmula 2 se reacciona en la presencia de PdCl2 (dppf) CH2C12 , Pd(OAc)2, Na2C03 y el compuesto de la fórmula 3 para dar el compuesto de la fórmula 4 b) el compuesto de la fórmula 4 además se reacciona en la presencia de N-yodosuccinimida (NIS) y CF3COOH, o N-bromosuccinimida (NBS) para dar un compuesto de la fórmula 5 en donde X es -I (5a) o -Br (5b) ; c-1) el compuesto de la fórmula 5 además se reacciona en la presencia de PdCl2 (dppf ) CH2C12, LiOH y el compuesto de la fórmula 6, y subsecuentemente tratado con HC1 para dar el compuesto de la fórmula 8 d) el compuesto de la fórmula 8 además se reacciona con el compuesto de la fórmula 9 En la presencia de (C0C1)2 y A1C13, para dar el compuesto de la fórmula 1.
En una modalidad especialmente preferida de acuerdo con la presente invención, la etapa de reacción b) antes de la etapa de reacción c-1) como se mencionó anteriormente se lleva a cabo en la presencia de NBS para dar el compuesto de la fórmula 5, en donde X es bromo (5b) .
Todavía en otra modalidad de acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1, en donde las etapas de reacción a) y b) son como se describe previamente ; y c-2) el compuesto de la fórmula 5 de la etapa de reacción b) además se reacciona en la presencia de un catalizador de paladio y una base, que ambos pueden ser iguales o diferentes como en la etapa a), Cul, tetrametilguanidina (TMG) y el compuesto de la fórmula 7, seguido por la reacción con una base fuerte, dar el compuesto de la fórmula 8 y d) el compuesto dé la fórmula 8 además se reacciona con el compuesto de la fórmula 9 en la presencia de (C0C1)2 y AlCl3, para dar el compuesto de la fórmula 1.
En una modalidad aún más preferida de acuerdo con la presente invención, se proporciona el procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con las etapas a) a d) anteriores, en donde a) el compuesto de la fórmula 2 se reacciona en la presencia de PdCl2 (dppf) CH2C12 , Pd(OAc)2, Na2C03 y el compuesto de la fórmula 3 para dar el compuesto de la fórmula 4 . b) el compuesto de la fórmula 4 además se reacciona en la presencia de N-yodosuccinimida (NIS) y CF3COOH, o N-bromosuccinimida (NBS) para dar un compuesto de la fórmula 5 en donde X es -I (5a) o -Br (5b) ; c-2) el compuesto de la fórmula 5 además s reacciona en la presencia de Pd (PPh3) 2C12 , Cul tetrametilguanidina (TMG) y el compuesto de la fórmula 7, seguido por la reacción con KOtBu en NMP, para dar el compuesto de la fórmula 8 y d) el compuesto de la fórmula 8 además se reacciona con el compuesto de la fórmula 9 en la presencia de (COCl)2 y A1C13, para dar el compuesto de la fórmula 1.
Todavía en otra modalidad preferida se proporciona el procedimiento como se describió anteriormente, en donde la etapa de reacción b) antes de la etapa de reacción c-2) , se lleva a cabo en la presencia de NBS para dar el compuesto de la fórmula 5, en donde X es bromo (5b) .
Ruta de síntesis general Los socios y condiciones de reacción de las reacciones anteriormente mencionadas Suzuki-Miyaura, Sonogashira y Friedel Crafts en general se conocen por la persona con destreza en la especialidad de química orgánica sintética y entre otros se describen o refieren en los libros de texto comunes de Química Orgánica. Si no se establece explícitamente de otra forma, las condiciones de reacción preferidas anteriormente descritas para obtener el compuesto de la fórmula 1 pueden ser resumidas pero no limitadas de acuerdo con el siguiente esquema de reacción general 1. La etapa de reacción clave de acuerdo con la presente invención, es decir las reacciones de los compuestos 5 a 8, pueden lograrse ya sea por la reacción con un compuesto D, de preferencia el compuesto 6 (Ruta Suzuki-Miyaura) o por la reacción con el compuesto 7 (Ruta Sonogashira) : Esquema 1 De acuerdo con la presente invención, el socio reacción de la primera reacción Suzuki-Miyaura es ácido clorofenilborónico (3) . El socio de reacción de la segunda reacción Suzuki-Miyaura es un vinil éter boronato de la fórmula (D) , tal como catecol vinilboronato o pinacol vinilboronato (pinacol éster de ácido l-etoxieteno-2-borónico, 6) , con el pinacol vinilboronato que se prefiere en especial. Si no se establece explícitamente de otra forma, los compuestos (D) o (6) están presentes como mezclas de sus isómeros E/Z.
La reacción se lleva a cabo en la presencia de catalizadores de paladio (Pd) , más preferiblemente, PdCl2 (dppf) CH2C12 , Pd(OAc)2 y semejantes. Además, ambas reacciones Suzuki-Miyaura se llevan a cabo bajo condiciones básicas (valores de pH superiores a 7) en solventes orgánicos o mezclas de solventes orgánicos con agua. Bases preferidas de acuerdo con la presente invención son bases orgánicas o bases de metal alcalinos, más particularmente N(CH2CH3)3, Na2C03, LiOH y semejantes. Solventes orgánicos preferidos son tolueno, dimetilformamida (DMF) o mezclas de dioxano y agua.
Subsecuente a la segunda reacción Suzuki-Miyaura el compuesto de la fórmula (8) se obtiene por la reacción de ciclización en la presencia de un ácido. Ácidos convenientes son bien conocidos por la persona con destreza en la especialidad y abarcan ácidos orgánicos e inorgánicos o minerales. Ácidos preferidos de acuerdo con la presente invención son HC1, H2S04, HN03, CF3COOH y semejantes; con HCl que se prefiere en especial.
De acuerdo con la presente invención, el socio de reacción preferido en la reacción Sonogashira es etiniltrimetilsilano (7) . La reacción es de preferencia se lleva a cabo en la presencia de Pd(PPh3)2Cl2 y Cul en tolueno. Bases fuertes en N-metil-2 -pirrolidona ( P) empleados subsecuentemente en la reacción para obtener el compuesto de la fórmula (8) , son bases con superior concentración que aquellas empleadas en las reacciones Suzuki-Miyaura junto con los catalizadores de paladio como se describió anteriormente. Estas bases fuertes de preferencia son alcoholatos de metales alcalinos y semejantes. En especial de acuerdo con la presente invención se prefieren se emplea KOtBu en N-metil-2-pirrolidona (NMP) .
Las reacciones Suzuki -Miyaura- y Sonogashira de preferencia se llevan a cabo en un intervalo de temperatura entre 70 y 120°C, o bajo reflujo del solvente o mezcla de solventes empleada.
La reacción Friedel-Crafts final, también denominada acilación de Friedel-Crafts , de preferencia se lleva a cabo en la presencia de (C0C1)2 y A1C13 en DMF y CH2C12 a temperatura ambiente (rt) .
El término "temperatura ambiente" (rt) como se emplea aquí, significa la temperatura ambiente del sitio en donde la reacción se lleva a cabo sin calentamiento o enfriamiento adicional alguno. De acuerdo con la presente invención, temperatura ambiente es de preferencia entre 18 y 26 °C, más preferiblemente 20 a 24 °C.
El término (C1-C6) -alquilo como se emplea aquí significa un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que contiene de uno a seis átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo (C1-C6) - alquilo más preferido de acuerdo con la presente invención es etilo.
La expresión "reacción de halogenación" como se mencionó anteriormente, es una reacción del producto de la primera reacción Suzuki-Miyaura con un "reactivo de halogenación" seleccionado ya sea de N-yodosuccinimida (NIS) para introducir un átomo de yodo u otros (por ejemplo I2) ; o N-bromosuccinimida (NBS) para introducir un átomo de bromo en el producto de la primera reacción Suzuki -Miyaura . La reacción · con NIS de preferencia se lleva a cabo en la presencia de ácido trifluoroacético (TFA) y DMF. La reacción con NBS de preferencia se lleva a cabo en DMF.
Intermediarios I) 7-azaindoles 5-sustituidos Una de las características clave en la ruta de síntesis hacia la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención es el método nuevo y mejorado para obtener el compuesto de la fórmula 8. Debido a estas mejoras, las rutas de síntesis anteriormente descritas proporcionan por primera vez, un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1 que es más rápido, más económico y más seguro que los procesos previamente descritos.
Basado en esto, una modalidad adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula A, procedimiento se caracteriza porque a) un compuesto de la fórmula B se reacciona en la presencia de un reactivo de halogenación, opcionalmente seguido por la introducción de grupos protectores amino, para dar un compuesto de la fórmula C b) el compuesto de la fórmula C además se reacciona en la presencia de un catalizador de paladio, una base y un compuesto de la fórmula D o 7 -S¡Me„ (7) para dar el compuesto de la fórmula E ó F, respectivamente c-1) el compuesto de la fórmula E además se trata con un ácido; o c-2) el compuesto de la fórmula F además se trata con una base fuerte; para dar un compuesto de la fórmula A; en donde R es fénilo, que está sin sustituir o una o varias veces sustituido por halógeno, o -Br; R1, R2, R3 y R4 son todos metilos, o junto con los átomos de carbono a los cuales se conectan, forman un anillo fenilo; R5 es (C1-C6) -alquilo o bencilo; X es -Br o -I; y Y1 y Y2 se eligen independientemente de bencilo, trifluoroacetilo, acetilo e hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula E y F como se definió anteriormente son novedosos y forman otra modalidad de la presente invención.
Si no se establece explícitamente de otra forma, los compuestos de las fórmulas (D) y (E) están presentes como mezclas de sus isómeros E/Z.
La expresión "reactivo de halogenación" como se emplea aquí, significa N-bromosuccinimida (NBS) , N-yodosuccinimida (NIS) o peryorato de sodio en combinación con yodo (I2/NaI04) . Para yodacion de un compuesto de la fórmula B, el uso de NIS en la presencia de ácido trifluoroacético (TFA) se prefiere en especial.
El término (C1-C6) -alquilo como se emplea aquí significa un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de uno a seis átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo (C1-C6) -alquilo más preferido de acuerdo con la presente invención es etilo.
La expresión "grupos protectores amino" como se emplea aquí, signific cualquier grupo protector conocido por la persona con destreza en la especialidad de química orgánica para proteger un grupo amino contra reacciones. Grupos amino protectores preferidos de acuerdo con la presente invención son bencilo, trifluoroacetilo y acetilo.
Bases y catalizadores de paladio preferidos como se emplea en el procedimiento para obtener los compuestos de la fórmula A son los mismos que se describió anteriormente en conexión con las reacciones de acuerdo con el esquema 1. En particular, la etapa de reacción b) que lleva a un compuesto de la fórmula E como se describió anteriormente de preferencia se lleva a cabo en la presencia de PdCl2 (dppf) CH2C12 como catalizador de paladio, y LiOH como base. La etapa de reacción b) que lleva a un compuesto de la fórmula F como se describió anteriormente de preferencia se lleva a cabo en la presencia se Pd (PPh3) 2C12 , Cul y tetrametilguanidina (TMG) .
La expresión "bases fuertes" significa bases con una concentración superior que aquellas empleadas en las reacciones Suzuki-Miyaura junto con los catalizadores de paladio como se describió anteriormente. De preferencia, la expresión "bases fuertes" significa alcoholatos de metales alcalinos y semejantes. Una base fuerte especialmente preferida de acuerdo con la presente invención es KOtBu, que de preferencia se emplea en N-metilo-2-pirrolidona ( MP) .
El término "ácido" como se emplea aquí, significa ácidos orgánicos e inorgánicos o minerales. Ácidos preferidos de acuerdo con la presente invención son HCl, H2S04, HN03 , CF3COOH y semejantes; con HCl que se prefiere en especial.
En una modalidad preferida de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula A como se describió anteriormente, el procedimiento se caracteriza porque a) un compuesto de la fórmula B se reacciona en la presencia de N-bromosuccinimida (NBS) o N-yodosuccinimida (NIS) o peryodato de sodio en combinación con yodo (I2/NaI04) , opcionalmente seguido por la introducción de grupos protectores amino, para dar un compuesto de la fórmula b) el compuesto de la fórmula C además se reacciona en la presencia de PdCl2 (dppf ) CH2C12, LiOH y un compuesto de la fórmula D para dar el compuesto de la fórmula E c-1) el compuesto de la fórmula E se trata adicionalmente con HC1, para dar un compuesto de la fórmula A; en donde R es fenilo, que está sin sustituir o una o varias veces sustituido por halógeno, o -Br; • R1, R2, R3 y R4 son todos metilo, o junto con los átomos de carbono a los cuales se conectan, forman un anillo fenilo; R5 es (C1-C6) -alquilo o bencilo; X es -Br o -I; y Y1 y Y2 se eligen independientemente de bencilo, trifluoroacetilo, acetilo e hidrógeno.
En una modalidad preferida de acuerdo con la presente invención, se proporciona el procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula A, mediante el compuesto de la fórmula E y la etapa de reacción c-1) , como se describió anteriormente, en donde R es -Br, y todos los sustituyentes restantes son como se definió anteriormente .
En otra modalidad preferida de acuerdo con la presente invención, se proporciona el procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula A, mediante el compuesto de la fórmula E y la etapa de reacción c-1) , como se describe anteriormente, en donde R es -Br; R1 a R4 son todos metilo; R5 es etilo; X es -I ; y Y1 y Y2 son ambos hidrógeno .
En otra modalidad preferida de acuerdo con la presente invención, se proporciona el procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula A, mediante el compuesto de la fórmula E y la etapa de reacción c-1) , como se describió anteriormente, en donde R es 4-Cl-fenilo, y todos los sustituyentes restantes son como se definió anteriormente .
En otra modalidad preferida de acuerdo con la presente invención se proporciona el procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula A, mediante el compuesto de la fórmula E y la etapa de reacción c-1) , como se describe anteriormente, en donde R es 4-Cl-fenilo; R1 a R4 son todos metilo; R5 es etilo; X es -Br; y Y1 y Y2 son ambos hidrógeno.
En una modalidad adicional de la presente invención se proporciona el procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula A, mediante el compuesto de la fórmula F y la etapa de reacción c-2) como se describió anteriormente, el procedimiento se caracteriza porque a) un compuesto de la fórmula B se reacciona en la presencia de N-bromosuccinimida (NBS) o N-yodosuccinimida (NIS) p peryorato de sodio en combinación con yodo (I2/NaI04) , opcionalmente seguido por la introducción de grupos protectores amino, para dar un compuesto de la fórmula C b) el compuesto de la fórmula C además se reacciona en la presencia de Pd (PPh-¡) 2C12 , Cul , tetrametiloguanidina y el compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la fórmula F y c-2) el compuesto, de la fórmula F. además se reacciona en la presencia de KOtBu para dar un compuesto de la fórmula A; en donde R es fenilo, que está sin sustituir o una o varias veces sustituido por halógeno, o -Br; X es -Br o -I; y Y1 y Y2, se eligen independientemente de bencilo, trifluoroacetil, acetilo, e hidrógeno.
En una modalidad preferida de acuerdo con la presente invención, se proporciona el procedimiento para la producción de los compuestos de la fórmula (A) mediante los compuestos de la fórmula (F) como se describió anteriormente, en donde la etapa de reacción a) se lleva a cabo en la presencia de N-yodosuccinimida . (NIS) y ácido trifluoracético ,- la etapa de reacción b) se lleva a cabo en la presencia de Pd'(PPh3) 2C12 , Cul, tetrametilguanidina y el compuesto de la fórmula 7 en tolueno; la etapa de reacción c-2) se lleva a cabo en la presencia de KOtBu en N-metil-2-pirrolidona; y R es -Br; X es -I; y Y1 y Y2 son ambos hidrógeno .
II) Pinacol Vinilboronatos De acuerdo con la presente invención, la síntesis mejorada anteriormente descrita de los compuestos de la fórmula A, y subsecuentemente también del compuesto de la fórmula 1, en particular se basa en el uso de vinilboronatos y las reacciones Suzuki-Miyaura correspondientes que llevan a los compuestos de la fórmula A, en particular el 5-Br-7-azaindol y el . 5- (4-Cl-fenil) -7-azaindol . El uso de vinilboronatos y su preparación en general se conoce en la técnica.
Catecol viniléter boronato (el compuesto de la fórmula D, en donde R1 a R4 junto con los átomos de carbono a los cuales se conectan, forman un anillo fenilo) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en Satoh, M. ; iyaura, N, ; Suzuki, A.; Synthesis 1987, 373 y de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 2 : 40-50% stilado) Esquema 2 Pinacol viniléter boronato (el compuesto de la fórmula D, en donde R1 a R4 son todos metilo) puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 3 a continuación.
Esquema 3 Sin embargo, ambas rutas de síntesis utilizan etoxiacetileno altamente inflamable que lleva a consideraciones tremendas de seguridad cuando se emplea a escala industrial.
Viniléter boronatos también se han preparado utilizando borilación deshidrogenativa de alquenos . Esta reacción consiste de una hidroboración catalítica de un alqueno con un monohidruro borano, seguido por la eliminación de hidrógeno. Catalizadores de rodio titanio y rutenio a menudo se emplean en este tipo de reacción. Un aspecto principal con estos catalizadores es que muchos también son catalizadores de hidrogenación eficientes y por lo tanto pueden ocurrir hidrogenación e hidroboración en competencia bajo las condiciones de reacción.
Queda una necesidad por encontrar catalizadores capaces de realizar la borilación deshidrogenativa sin hidroboración o hidrogenación en competencia ' del vinilboronato y superar los aspectos de seguridad anteriormente descritos .
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que con ciertos catalizadores de rodio, rutenioo paladio de una lista de catalizadores comúnmente empleados, el pinacol viniléter boronato deseado se formó casi en forma exclusiva. Solo pequeñas cantidades (aproximadamente 3%) del producto de hidroboración pudieron detectarse.
Consecuentemente, en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación de los compuestos de la fórmula D en donde el compuesto de la fórmula G se reacciona con un compuesto de la fórmula H ^°R5 (H) en la presencia de un catalizador de paladio, rodio o rutenio para dar un compuesto de la fórmula D, en donde R1, R2, R3 y R4 son todos metilo, o junto con los átomos de carbono a los cuales se conectan forman un anillo fenilo; y R5 es (C1-C6) -alquilo o bencilo.
En una modalidad preferida se proporciona el procedimiento anteriormente descrito para la producción de los compuestos de la fórmula D, en donde R1, R2, R3 y R4 son todos metilo; y R5 es etilo.
En otra modalidad preferida, el procedimiento anteriormente descrito para la fabricación de los compuestos de la fórmula D se lleva a cabo en la presencia de Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(N03)2, Pd/C (5%), PdCl2, Rh(OAc)2 o RuCl3.
En otra modalidad preferida el procedimiento anteriormente descrito para la producción de los compuestos de la fórmula D se lleva a cabo en la presencia de 0.05 a 0.5 %mol de Pd(OAc)2 a. temperatura ambiente.
La expresión "temperatura ambiente" (rt = room temperature) como se emplea aquí, significa la temperatura ambiente del sitio en donde la reacción se lleva a cabo sin adicional calentamiento o enfriamiento. De acuerdo con la presente invención, temperatura ambiente de preferencia está entre 18 y 26°C, más preferiblemente 20 a 24 °C.
La invención ahora se ilustra por los siguientes ejemplos acompañantes, no limitantes.
Ejemplos Ej emplo 1 2-amino-5- (4-clorofenil) -piridina (4, primer reacción Suzuki-Miyaura) dioxano/agua, Na2C03, rfl., 2 83% de crom. o 78% de crist. 2-Amino-5-bromopiridina (2) se reacciona con ácido 4-clorofenilborónico (3) en dioxano/agua en la presencia de 2.2 equivalentes de Na2C03 y 1 ' %mol de Pd(OAc)2 más 1 %mol de PdCl2(dppf) . CH2C12 a 90°C por 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente el producto (4) se precipitó como la sal HC1 al agregar HC1 (25%, 6 equiv.) seguido por eliminación de dioxano al vacío. La sal se filtró, digirió en dietiloéter, filtro y después convirtió a la amina libre por tratamiento con NaOH acuoso. Después de filtración, el producto se aisló con rendimiento de 78%. En forma alterna, el producto se aisló por cromatografía por rendimiento de 83%. MS (Turbo Rocío) : 207 (52%), 205 (M+H+, 100%), 170 (9%) .
Ejemplo 2 Halogenación de 2-amino-5- (4-clorofenil) -piridina (4) 2-Amino-5- (4-clorofenil) -piridina (4) se convirtió al yoduro de aminopiridina (5a) y el bromuro de aminopiridina (5b) . Yodación de (4) utilizando yodo y AgS04 dio solo conversión de 75% después 3 días a temperatura ambiente. Se obtuvieron mejores resultados con NIS/TFA. El bromuro de piridina pudo prepararse utilizando NBS. a) Yodación de (4) A una solución de (4) y ácido trifluoroacético (1.2 equiv.) en DMF se agrega en N-yodosuccinimida (NIS, 1.1 equiv.) en DMF. Después de agitar por 2.5 h a 80°C, la reacción se completó. Después de procesamiento acuoso, el producto 5a se aisló con rendimiento de 98%. MS (Turbo Rocío) : 331 (100%), 205 (42%) , 122. (19%) . b) Bromación de (4) A una solución de (4) en DMF se agrega N-bromosuccinimida y la reacción de solución resultante se agita a temperatura ambiente por 1 h. Después de agregar la solución al agua, el producto precipitó y después filtró. Impurezas menores se retiraron por digestión del producto en hexanos . El bromuro de amino piridina (5b) se aisló en rendimiento de 91%. MS (GC-dividido) : 284 (100%) , 282 (77%, M) , 168 (34%), 151 (14%), 140 (18%) , 113 (10%) .
Ejemplo 3 5- (4-Cl-fenil) azaindol (8, mediante segunda reacción Suzuki -Miyaura) I . Acoplamiento de Pinacol vinilboronato Mezcla E/Z .
I-a) Ciclización del Yoduro (5a) : A una mezcla de yoduro (5a) y pinacol vinilboronato (6, 1.3 equiv.) en DMF se agrega LiOH (3 equiv.) seguido por PdCl2 (dppf) . CH2C12 (3% mol) bajo una atmosfera inerte (Ar) . La mezcla de reacción se calienta a 70°C y agita por 18 h. Análisis HPLC indica conversión completa al "Intermediario-A" viniléter (MS: (Turbo Rocío) 277 (33%), 275 (M+H+, 100%), 231 (22%), 229 (84%), 205 (11%)).
Después enfriar a 50°C, 25% HC1 (15 equiv.) se agregan. La mezcla se mantiene hasta temperatura por 1 h. Después de procesar, el azaindol 8 se aisla como un sólido cristalino con rendimiento 92%. MS (Turbo Rocío): 231 (26%), 229 (M+H+, 100%) .
I-b) Ciclización del bromuro: A una mezcla de bromuro (5b) y pinacol vinilboronato (6, 1.2 equiv.) en D F se agrega LiOH (3 equiv.) seguido por PdCl2 (dppf) . CH2C12 (3% en mol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C y agito por 18 h. Análisis HPLC indicó conversión completa al intermediario viniléter. Después de enfriar la mezcla de reacción a 50°C, HC1 (25%) se agrega y la mezcla se agita a esta temperatura por 1 h. La reacción se completó en este punto. Después de procesar, el compuesto 8 se aisló como un sólido cristalino con rendimiento 78%. MS (Turbo Rocío): 231 (35%), 229 (M+H+, 100%) .
II. Acoplamiento de Catecol vinilboronato A una mezcla de yoduro (5a) y catecol vinilboronato (6a, 1.1 equiv.) en dioxano/agua (80:20) se agregan LiOH (3 equiv.) seguido por PdCl2 (dppf ) . CH2C12 (3% en mol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C y agitó por 24 h. Análisis HPLC indicó conversión completa al intermediario viniléter. Después de enfriar a 50°C, HC1 25% (15 equiv.) se agregó y la mezcla se mantuvo a esta temperatura por 1 h. Después de procesamiento, el azaindol 8 se aisló como un sólido cristalino con rendimiento en 68%. MS (Turbo Rocío) : 231 (26%) , 229 (M+H+, .100%) .
Ejemplo 4 {3- [5- (4-cloro-fenil) -IH-pirrolo [2, 3-b] piridina-3 -carbonil] -2 , 4-difluoro-fenil} -amida de ácido propano-1-sulfónico (1) Una suspensión de ácido sulfonamida (9) (1.2 eq.) en CH2C12 se trató a temperatura ambiente con una cantidad cat. de D F (0.11 eq.) . Dentro de 30 minutos una solución de oxalilcloruro (1.30 eq.) en CH2C12 se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas, con lo que se formó el cloruro de ácido correspondiente. Una suspensión de cloruro de aluminio (A1C13, 4 eq.) en CH2C12 se trató a 0°C con una solución de Cl-fenilo azaindol (8) en CH2C12. A la mezcla de reacción subsecuentemente se agrega a temperatura ambiente el cloruro de ácido recientemente preparado (descrito anteriormente) . Agitando a temperatura ambiente por 3 horas, procesamiento acuoso y cristalización de THF/heptano proporcionan el compuesto titular (1|) como un polvo blancuzco con rendimiento de 85%. MS (Turbo Rocío): 509 (48%) , 507 (M+NH4+, 100%) , 492 (40%) , 490 (M+H+, 84%) .
Ejemplo 5 5- (4-Cl-fenilo) azaindol (8, por reacción Sonogashira) 8 Una solución de bromuro 5b en tolueno se desgasificó con argón y después se trató con PdCl2 (PPh3) 2C12 (0.17 eq.) y Cul (0.17 eq.) y se desgasificó con argón de nuevo. A la suspensión se agrega tetrametilguanidina (1.4 eq.) y etiltrimetilosilano (2 eq.) y agita a 100°C por 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, procesamiento extractivo y purificación cromatografica del intermediario F se colecta con rendimiento de 93%. MS (Turbo Rocío) : 303 (49%) , 301 (M+H+, 100%) Una solución del intermediario F en l-metilo-2-pirrolidinona ( MP) se trató a temperatura ambiente' con ter. butilato de potasio (2 eq.) . La mezcla se calentó a 120°C y agitó por 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, procesamiento extractivo y cristalización a partir de EtOH/agua, el compuesto titular (8) se recolectó con rendimiento del 80%. MS (Turbo Rocío) : 231 (26%) , 229 (M+H+, 100%) Intermediario X: MS (Turbo Rocío) : 231 (41%) , 229 (M+H+, 100%) Ej emplo 6 2-amino-5-bromo-3 -yodopiridina (11) a) Procedimiento NIS: A una solución de 2-amino-5-bromopiridina (2) en DMF se agrega ácido trifluoroacético (1.2 equiv.) . A temperatura ambiente, N-yodosuccinimida (1.1 equiv.) se agrega y la mezcla de reacción se calienta a 50°C por 3 h.
HPLC indicó conversión completa. Después de enfriar a temperatura ambiente el producto se precipitó al agregar la mezcla de reacción al agua. Después de neutralización con tiosulfato de sodio y NaOH 1N se recolectó el compuesto titular (11) por filtración como un sólido café con rendimiento de 90%. b) procedimiento I2/NaI04: A una solución de 2-amino-5-bromopiridina (2) en acetonitrilo se agrega peryodato de sodio (0.4 equiv.) y yodo (0.65 equiv.) . Ácido trifluoroacético (0.65 equiv.) se agrega sobre 15 min y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche. HPLC indicó 96% conversión en este punto. Una solución acuosa de sulfito de sodio se agrega, seguida por más agua para precipitar el producto que se separó por filtración y lavó con agua. El compuesto titular (11) se aisló como un sólido cristalino café con rendimiento de 75%. MS (Turbo Rocío) : 298 (M+H+, 100%) Ejemplo 7 5-bromo-7-azaindol (12, por reacción Suzuki - Miyaura) 87% Intermediario-C Mezcla E/Z 2-Amino-3-yodo-5-bromopiridina (11) se reaccionó con pinacol viniletiloéter boronato (6, 1.3 equiv. ) en la presencia de LiOH (3 equiv.) y PdCl2 (dppf ) . CH2C12 (1% mol) . Después 18 h a 70°C, se observó conversión completa al amino piridina vinil éter (Intermediario-C) . El vinil éter se hidrolizó inmediatamente al agregar HC1 25% y agitar la mezcla de reacción a 50°C por 1 h. Procedimiento y cristalización a partir de tolueno/heptano dieron el compuesto titular (12) en rendimiento 87%. MS (Turbo Rocío) : 199 (M+H+, 100%) . Intermediario: MS (Turbo Rocío) : 243 (M+H+) , 199.
Ejemplo 8 5-bromo-7-azaindol (12, por reacción Sonogashira) 12 Una solución de 2-Amino-3-yodo-5-bromopiridina (11) en tolueno se desgasifica con argón y después trata con PdCl2 (PPh3) 2C12 (0.17 eq. ) y Cul (0.17 eq.) y. se desgasificó con . argón de nuevo. A la suspensión se agrega tetrametilguanidina (1.4 eq.) y etiltrimetilsilano (2 eq.) y agita a 80°C por 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, procesamiento extractivo del intermediario se recolectó con rendimiento 83% como un sólido café.
Una solución del intermediario en l-metilo-2-pirrolidinona (NMP) se trató a temperatura ambiente con ter. butilato de potasio(2 eq.). La mezcla se calentó a 80°C y agitó por 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, procedimiento extractivo y purificación cromatografía del compuesto titular ( 12 ) se recolectan con rendimiento del 53% no optimizado.
Ej empl Pinacol vinilbonorato ^ 0 mezcla de isómeros E ,? (E)-6, (Z)-6 Pinacolborano (10) y 4.1 equivalentes de etil viniléter se agitan a temperatura ambiente en la presencia de 0.05% en mol Pd(OAc)2 hasta que se complete la reacción (20 h) . La mezcla después se concentra y el producto destila al vacío para dar por resultado pinacol vinilbonorato (6) como un líquido incoloro con rendimiento de 83%. El producto consiste de una mezcla de isómeros E/Z (proporciona aprox. 2:1) . MS (Turbo Rocío) : 199 (M+H+, 100%), 216 (M+NH4+) .

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. . Un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1, caracterizado porque comprende al menos una reacción Suzuki-Miyaura seguida por una acilación Friedel-Crafts . ¦o
2. El procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a) el compuesto de la fórmula 2 se reacciona en la presencia de un catalizador de paladio, una base y el compuesto de la fórmula 3 (l* reacción Suzuki-Miyaura) para dar el compuesto de la fórmula 4 b) el compuesto de la fórmula 4 además se reacciona en presencia de un reactivo de halogenación para dar compuesto de la fórmula 5 en donde X es I (5a) o Br (5b) ; y el compuesto de la fórmula 5 además se reacciona en la presencia ya sea de c-1) un compuesto de la fórmula (D) (2* reacción Miyaura) ; o c-2) un compuesto de la fórmula 7 (reacción Sonogashira) -SiMe, '3 ( 7 ) ; para dar el compuesto de la fórmula 8 d) el compuesto de la fórmula 8 subsecuentemente se reacciona en la presencia del compuesto de la fórmula 9 y bajo las condiciones de una Acilación Friedel-Crafts para dar el compuesto de la fórmula 1, en donde R1, R2, R3 y R4 son todos metilo o junto con los átomos de carbono a los cuales se conectan forman un anillo fenilo; y es (C1-C6) -alquilo o bencilo.
3. El procedimiento de conformidad con la ivindicación 1 ó 2, caracterizado porque a) el compuesto de la fórmula 2 se reacciona en la presencia de PdCl2 (dppf) CH2C12 , Pd(OAc)2, Na2C03 y el compuesto de la fórmula 3 para dar el compuesto de la fórmula 4 b) el compuesto de la fórmula 4 además se reacciona en la presencia de N-yodosuccinimida (NIS) y CF3COOH, o N-bromosuccinimida (NBS) para dar un compuesto dé la fórmula en donde X es -I (5a) o -Br (5b) ; c-1) el compuesto de la fórmula 5 además se reacciona en la presencia de PdCl2 (dppf) CH2C12, LiOH y el compuesto de la fórmula 6 para dar el compuesto de la fórmula 8 y d) el compuesto de la fórmula 8 además se reacciona con el compuesto de la fórmula 9 en la presencia de (COCl)2 y A1C13, para dar el compuesto de la fórmula 1.
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de reacción b) se lleva a cabo en la presencia de NBS para dar el compuesto de la fórmula 5, en donde X es bromo (5b).
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque a) el compuesto de la fórmula 2 se reacciona en la presencia de PdCl2 (dppf ) CH2C12/ Pd(OAc)2, Na2C03 y el compuesto de la fórmula 3 para dar el compuesto de la fórmula 4 b) el compuesto de la fórmula 4 además se reacciona en la presencia de N-yodosuccinimida (NIS) y CF3COOH, o N-bromosuccinimida (NBS) para dar un compuesto de la fórmula 5 en donde X es -I (5a) o -Br (5b) ; c-2) el compuesto de la fórmula 5 además se reacciona en la presencia de Pd (PPh3) 2C12 , Cul, tetrametiloguanidina (TMG) y el compuesto de la fórmula 7, ¦SiMe, (7), seguido por la reacción con KOtBu, para dar el compuesto de la fórmula 8 d) el compuesto de la fórmula 8 además se reacciona con el compuesto de la fórmula 9 en la presencia de. (COCI) 2 y A1C13, para dar el compuesto de la fórmula 1.
6. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula A, procedimiento se caracteriza porque un compuesto de la fórmula B se reacciona en la presencia de un reactivo de halogenacion, "5 opcionalmente seguido por la introducción de grupos - protectores amino, para dar un compuesto de la fórmula C b) el compuesto de la fórmula C se reacciona además en la presencia de un catalizador de paladio, una base y un compuesto de la fórmula D o 7 para dar el compuesto de la fórmula E o F, respectivamente 5 c-1) el compuesto de la fórmula E además se trata con un ácido; o c-2) el compuesto de la fórmula F se trata adicionalmente con una base fuerte; para dar un compuesto de la fórmula A; en donde R es fenilo, que está sin sustituir o una o varias veces sustituido por halógeno, o -Br; R1, R2, R3 y R4 todos son metilo, o junto con los átomos de carbono a los cuales se conectan, forman un anillo fenilo; R5 es (C1-C6) -alquilo o bencilo; X es -Br o -I; y Y1 y Y2 se eligen independientemente de bencilo, trifluoroacetilo, acetilo e hidrógeno.
7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, para la fabricación del compuesto de la fórmula A, procedimiento se caracteriza porque a) un compuesto de la fórmula B se reacciona en la presencia de N-bromosuccinimida (NBS) o N-yodosuccinimida (NIS) o peryodato de sodio en combinación con yodo (I2/NaI04) , opcionalmente seguido por la introducción de grupos protectores amino, para dar un compuesto de la fórmula C b) el compuesto de la fórmula C además se reacciona en la presencia de PdCl2 (dppf) CH2C12/ LiOH y un compuesto de la fórmula D para dar el compuesto de la fórmula E y c-1) el compuesto de la. fórmula E además se trata con un ácido, para dar un compuesto de la fórmula A; en donde R es fenilo, que está sin sustituir o una o varias veces sustituido por halógeno, o -Br; R1, R2, R3 y R4 todos son metilo, o junto con los átomos de carbono a los cuales se conectan forman un anillo fenilo; R5 es (C1-C6) -alquilo o bencilo; X es -Br o -I; y Y1 y Y2 se eligen independientemente de bencilo, trifluoroacetilo, acetilo e hidrógeno.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es -Br; R1 a R4 todos son metilo; R5 es etilo; X es -I; y Y1 y Y2 son ambos hidrógeno.
9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es 4-Cl-fenilo; R1 a R4 son todos . metilo; R5 es etilo; X es -Br; y Y1 y Y2 ambos son hidrógeno .
10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, para la fabricación de un compuesto de la fórmula A el procedimiento.se caracteriza porque a) un compuesto de la fórmula B se reacciona en la presencia de N-bromosuccinimida (NBS) o N-yodosuccinimida (NIS) o peryodato de sodio en combinación con yodo (I2/NaI04) , opcionalmente seguido por la introducción de grupos protectores amino, para dar un compuesto de la fórmula C b) el compuesto de la fórmula C además se reacciona en la presencia de Pd (PPh3 ) 2C12 , Cul, tetrametiloguanidina y el compuesto de la fórmula 7 -SiMe., '3 (7), para dar un compuesto de la fórmula F y c-2) el compuesto de la fórmula F además se reacciona en la presencia de KOtBu para dar un compuesto de la fórmula A; en donde R es fenilo, que está sin sustituir o una o varias veces sustituido por halógeno, o -Br; X es -Br o -I; y Y1 y Y2 se eligen independientemente de bencilo, trifluoroacetilo, acetilo e hidrógeno.
11. Un procedimiento para la fabricación de los compuestos de la fórmula D en donde el compuesto de la fórmula G se reacciona con un compuesto de la fórmula H en la presencia de un catalizador de paladio, rodio o rutenio para dar un compuesto de la ' fórmula D, en donde R1, R2, R3 y R'1 todos son metilo, o junto con los átomos de carbono a los cuales se conectan, forman un anillo fenilo; y R5 es (C1-C6) -alquilo o bencilo.
12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1, R2, R3 y R4 todos son metilo; y R5 es etilo.
13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en la presencia del catalizador seleccionado del grupo que consiste de Pd(OAc)2, Pd2 (dba)3, Pd(N03)2, Pd/C, PdCl2, Rh (OAc)2 o RuCl3.
14. Un compuesto de la fórmula E en donde R es fenilo, que está sin sustituir o una o varias veces sustituido por halógeno, o -Br; R5 es (C1-C6) -alquilo o bencilo; y Y1 y Y2 se eligen independientemente de bencilo, trifluoroacetilo, acetilo e hidrógeno.
15. Un compuesto de la fórmula F en donde R es fenilo, que está sin sustituir o una o varias veces sustituido por halógeno, o -Br; y Y1 y Y2 se eligen independientemente de bencilo, trifluoroacetilo, acetilo e hidrógeno.
16. Los compuestos novedosos, procesos, métodos y usos, sustancialmente como se describió con anterioridad.
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