RU2575478C2 - НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ {3-[5-(4-ХЛОР-ФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОР-ФЕНИЛ}-АМИДА - Google Patents
НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ {3-[5-(4-ХЛОР-ФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОР-ФЕНИЛ}-АМИДА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575478C2 RU2575478C2 RU2013105102/04A RU2013105102A RU2575478C2 RU 2575478 C2 RU2575478 C2 RU 2575478C2 RU 2013105102/04 A RU2013105102/04 A RU 2013105102/04A RU 2013105102 A RU2013105102 A RU 2013105102A RU 2575478 C2 RU2575478 C2 RU 2575478C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- reacted
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 18
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 17
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 238000007006 Miyaura reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LVARCJGOURVXJL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LVARCJGOURVXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- NDRLPYIMWROJBG-UHFFFAOYSA-M pyridin-1-ium-1-amine;iodide Chemical compound [I-].N[N+]1=CC=CC=C1 NDRLPYIMWROJBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XPERZSKJGNUSHI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1I XPERZSKJGNUSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 5-substituted-7-azaindoles Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N OBOC=C Chemical class OBOC=C XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N ethyl(trimethyl)silane Chemical compound CC[Si](C)(C)C UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFPFMAGBHTVLCZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CFPFMAGBHTVLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 *c1ccc(N)nc1 Chemical compound *c1ccc(N)nc1 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N CCO/C=C/B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 Chemical compound CCO/C=C/B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OXRNPCSGTUYZDQ-UHFFFAOYSA-N OBO.C=COC=C Chemical class OBO.C=COC=C OXRNPCSGTUYZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IQGTVFKOXUGURO-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-2-amine;bromide Chemical compound Br.NC1=CC=CC=N1 IQGTVFKOXUGURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1,
который включает по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса, где соединение формулы 2 
подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-я реакция Сузуки-Мияура) 
с получением соединения формулы 4 
соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5 
где X представляет собой I (5а) или Br (5б); и соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии либо соединения формулы (D) 
, либо соединения формулы 7 
(реакция Соногашира), с получением соединения формулы 8 
и которое далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9
и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса с получением соединения формулы 1, где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и R5 представляет собой -(С1-С6)алкил. Технический результат: предложен новый способ получения соединения формулы (1) с высоким выходом. 3 з. п. ф-лы, 9 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к альтернативным путям синтеза для получения соединения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида (формула 1).
Синтез соединения формулы 1 был описан ранее в WO 2007002433 и WO 2007002325.
В настоящем изобретении раскрыты альтернативные реакции для получения соединения 1. В раскрытых здесь реакциях и способах используется мало реакционных стадий, и они приводят к хорошему общему выходу соединения 1, среди прочего, из-за малого числа стадий разделения и процедур обработки. Кроме того, раскрытые здесь способы можно проводить с относительно малыми количествами исходного вещества, и, следовательно, они могут быть более безопасными для применения в крупномасштабном производстве, интересными с точки зрения затрат и экологически безопасными.
Кроме того, в настоящем изобретении предложены новые способы синтеза для получения ключевых промежуточных соединений, используемых при получении соединения формулы 1. Одна группа указанных ключевых промежуточных соединений включает 5-замещенные-7-азаиндолы. Другая группа ключевых промежуточных соединений включает пинаконвинилборонаты.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1,
включающий по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1, включающий две реакции Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1, включающий одну реакцию Сузуки-Мияура с последующей реакцией Соногашира, кроме того, с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.
В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению после первой реакции Сузуки-Мияура в каждом из способов, как описано выше, следует реакция галогенирования, в частности реакционная стадия для введения в соответствующее промежуточное соединение атома галогена, предпочтительно йодо или бромо.
Более конкретно, предложен способ получения соединения формулы 1, где
a) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-я реакция Сузуки-Мияура)
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5
указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии одного из двух
в-1) соединения формулы (D) (2-я реакция Мияура); или
в-2) соединения формулы 7 (реакция Соногашира)
с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса
с получением соединения формулы 1, где
все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил.
В другом предпочтительном воплощении предложен описанный выше способ, где все R1-R4 представляют собой метил; и R5 представляет собой этил.
В еще одном другом воплощении согласно настоящему изобретению предложен описанный выше способ а)-г) получения соединения формулы 1, где
стадии а)-б) являются такими же, как описано выше; и
в-1) указанное соединение формулы 5 согласно стадии б) далее подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора и основания, которые оба могут быть такими же или другими, чем на стадии a), и соединения формулы D
с последующей обработкой кислотой с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1, и R1-R5 являются такими же, как определено выше.
В еще одном другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 1 согласно стадиям а)-г), приведенным выше, где
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
в-1) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соединения формулы 6,
и затем обрабатывают HCl с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.
В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению реакционную стадию б) перед реакционной стадией в-1), как упомянуто выше, проводят в присутствии NBS с получением соединения формулы 5, где X представляет собой бромо (5б).
В еще одном другом воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 1, где реакционные стадии а) и б) являются такими же, как описано здесь выше; и
в-2) соединение формулы 5 с реакционной стадии б) далее подвергают
взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора и основания, которые
оба могут быть такими же или другими, чем на стадии a), Cul, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7
с последующей реакцией с сильным основанием с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (СОСд)2 и АдСд3 с получением соединения формулы 1.
В еще одном предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 1 согласно стадиям а)-г), приведенным выше, где
ф) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2Cl3 и соединения формулы 3
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
в-2) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7,
с последующей реакцией с KOtBu в NMP, с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.
В еще одном другом предпочтительном воплощении предложен способ, как описано выше, где реакционная стадия б) перед реакционной стадией в-2) проводится в присутствии NBS с получением соединения формулы 5, где X представляет собой бромо (5б).
Основной путь синтеза
Участники реакции и условия вышеупомянутых реакций Сузуки-Мияура, Соногашира и Фриделя-Крафтса обычно известны специалисту в области синтетической органической химии и, среди прочего, описаны или на них дается ссылка в обычных руководствах по органической химии. Если прямо не указано иное, вышеописанные предпочтительные условия реакции для получения соединения формулы 1 можно обобщить, но не ограничить, согласно следующей общей схеме реакции 1. Ключевую реакционную стадию согласно настоящему изобретению, а именно реакции от соединения 5 до 8, можно осуществлять либо через реакцию с соединением D, предпочтительно с соединением 6 (путь Сузуки-Мияура), либо через реакцию с соединением 7 (путь Соногашира):
Согласно настоящему изобретению участником реакции первой реакции Сузуки-Мияура является 4-хлорфенилборйновая кислота (3). Участником реакции второй реакции Сузуки-Мияура является винилэфирборонат формулы (D), такой как катехолвинилборонат или пинаконвинилборонат (сложный пинаконовый эфир 1-этоксиэтен-2-бориновой кислоты, б), причем пинаконвинилборонат является особенно предпочтительным. Если прямо не указано иное, соединения (D) или (6) присутствуют в виде смесей их E/Z изомеров. Реакция проводится в присутствии палладиевых (Pd) катализаторов, более предпочтительно PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2 и тому подобных. Кроме того, обе реакции Сузуки-Мияура идут при основных условиях (значения pH выше 7) в органических растворителях или смесях органических растворителей с водой. Предпочтительными основаниями согласно настоящему изобретению являются органические основания или основания щелочных металлов, более конкретно N(CH2CH3)3, Na2CO3, LiOH и тому подобное. Предпочтительными органическими растворителями являются толуол, диметилформамид (DMF) или смеси диоксана и воды.
После второй реакции Сузуки-Мияура соединение формулы (8) получают реакцией циклизации в присутствии кислоты. Подходящие кислоты хорошо известны специалисту в данной области и охватывают органические и неорганические или минеральные кислоты. Предпочтительными кислотами согласно настоящему изобретению являются HCl, H2SO4, HNO3, CF3COOH и тому подобные; причем HCL является особенно предпочтительной.
Согласно настоящему изобретению предпочтительным участником реакции в реакции Соногашира является этинилтриметилсилан (7). Реакция предпочтительно проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2 и Cul в толуоле. Сильные основания в 1М-метил-2-пирролидоне (NMP), используемые затем в реакции для получения соединения формулы (8), представляют собой основания с большей силой, чем основания, используемые в реакциях Сузуки-Мияура вместе с палладиевыми катализаторами, как описано ранее. Такие сильные основания предпочтительно представляют собой алкоголяты щелочных металлов и тому подобное. Особенно предпочтительным согласно настоящему изобретению является KOtBu, используемый в N-метил-2-пирролидоне (NMP).
Реакции Сузуки-Мияура и Соногашира предпочтительно проводятся в интервале температуры от 70 до 120°C или с обратным холодильником, и используется растворитель или смесь растворителей.
Конечная реакция Фриделя-Крафтса, также именуемая ацилированием Фриделя-Крафтса, предпочтительно идет в присутствии (COCl)2 и AlCl3 в DMF и CH2Cl2 при комнатной температуре (комн. темп.).
Термин «комнатная температура» (комн. темп.) в том виде, как он здесь используется, означает температуру окружающей среды места, где проводится реакция, без какого-либо дополнительного нагревания или охлаждения. Согласно настоящему изобретению комнатная температура предпочтительно составляет от 18 до 26°C, более предпочтительно - от 20 до 24°C.
Термин -(C1-С6)алкил в том виде, как он здесь используется, означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Наиболее предпочтительная -(C1-С6)алкильная группа - согласно настоящему изобретению представляет собой этил.
Термин «реакция галогенирования» в том виде, в котором она упоминается выше, представляет собой реакцию продукта первой реакции Сузуки-Мияура с «галогенирующим реактивом», выбранным либо из N-йодсукцинимида (NIS) для введения одного атома йода или других (например, I2); либо из N-бромсукцинимида (NBS) для введения одного атома брома в указанный продукт первой реакции Сузуки-Мияура. Реакция с NIS предпочтительно проводится в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) и DMF. Реакция с NBS предпочтительно проводится в DMF.
Промежуточные соединения
I) 5-замещенные-7-азаиндолы
Одной из ключевых характеристик в пути синтеза к соединению формулы 1 согласно настоящему изобретению является новый и улучшенный способ получения соединения формулы 8. Из-за данных улучшений, вышеописанные пути синтеза впервые дают способ получения соединения формулы 1, который быстрее, дешевле и безопаснее, чем способы, описанные ранее.
На основе этого, другим воплощением настоящего изобретения является предложение способа получения соединения формулы A,
причем указанный способ характеризуется тем, что
а) соединение формулы B
подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива, возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы C
б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы D или 7
с получением соединения формулы E или F соответственно
в-1) соединение формулы E далее подвергают взаимодействию с кислотой; или
в-2) соединение формулы F далее подвергают взаимодействию с сильным основанием с получением соединения формулы A;
где R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или
-Br.
Все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо;
R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил;
X представляет собой -Br или -I; и
Y1 и Y2 независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.
Соединения формулы E и F, как определено выше, являются новыми и образуют другое воплощение настоящего изобретения.
Если прямо не указано иное, соединения формулы (D) и (E) присутствуют в виде смесей их E/Z изомеров.
Термин «галогенирующий реактив» в том виде, как он здесь используется, означает N-бромсукцинимид (NBS), N-йодсукцинимид (NIS) или перйодат натрия в комбинации с йодом (I2/NalO4). Для йодирования соединения формулы B особенно предпочтительным является применение NIS в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA).
Термин -(C1-С6)алкил в том виде, как он здесь используется, означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Наиболее предпочтительная -(C1-С6)алкильная группа согласно настоящему изобретению представляет собой этил.
Термин «группы, защищающие аминогруппы» в том виде, как он здесь используется, означает любую защитную группу, известную специалисту в области органической химии, для защиты аминогруппы от реаций. Предпочтительными группами, защищающими аминогруппы, согласно настоящему изобретению являются бензил, трифторацетил и ацетил.
Предпочтительные палладиевые катализаторы и основания в том виде, в котором они используются в способе для получения соединений формулы A, являются такими же, как описано выше в связи с реакциями согласно схеме 1. В частности, реакционная стадия б), которая приводит к соединению формулы E, как описано выше, предпочтительно проводится в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2 в качестве палладиевого катализатора и LiOH в качестве основания. Реакционная стадия б), которая приводит к соединению формулы F, как описано выше, предпочтительно проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul и тетраметилгуанидина (TMG).
Термин «сильные основания» означает основания с большей силой, чем основания, используемые в реакциях Сузуки-Мияура вместе с палладиевыми катализаторами, как описано выше. Предпочтительно термин «сильные основания» означает алкоголяты щелочных металлов и тому подобное. Особенно предпочтительным сильным основанием согласно настоящему изобретению является KOtBu, который предпочтительно используется в N-метил-2-пирролидоне (NMP).
Термин «кислота» в том виде, как он здесь используется, означает органические и неорганические или минеральные кислоты. Предпочтительными кислотами согласно настоящему изобретению являются HCl, H2SO4, HNO3, CF3COOH и тому подобное; причем HCl является особенно предпочтительной.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы A, как описано выше,
причем указанный способ характеризуется тем, что
а) соединение формулы B
подвергают взаимодействию в присутствии N-бромсукцинимида (NBS) или N-йодсукцинимида (NIS) или перйодата натрия в комбинации с йодом (I2/NalO4), возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы C
б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соедиения формулы D
с получением соединения формулы E
в-1) соединение формулы E далее обрабатывают HCl с получением соединения формулы A;
где R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или
-Br;
все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил; X представляет собой -Br или -I; и
Y1 и Y2 независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.
В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы E и реакционную стадию в-1), как описано выше,
где R представляет собой -Br, и
все остальные заместители являются такими же, как определено выше.
В другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы E и реакционную стадию в-1), как описано выше,
где R представляет собой -Br;
все R1-R4 представляют собой метил;
R5 представляет собой этил;
X представляет собой -I; и
оба Y1 и Y2 представляют собой водород.
В другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы E и реакционную стадию в-1), как описано выше,
где R представляет собой 4-C1-фенил, и
все остальные заместители являются такими же, как определено выше.
В другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы А, через соединение формулы Е и реакционную стадию в-1), как описано выше, где
R представляет собой 4-С1-фенил;
все R1-R4 представляют собой метил;
R5 представляет собой этил;
X представляет собой -Br; и
оба Y1 и Y2 представляют собой водород.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы F и реакционную стадию в-2), как описано выше,
причем указанный способ характеризуется тем, что
а) соединение формулы B
подвергают взаимодействию в присутствии N-бромсукцинимида (NBS) или N-йодсукцинимида (NIS), или перйодата натрия в комбинации с йодом (I2/NalO4), возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы C
б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul, тетраметилгуанидина и соединения формулы 7
с получением соединения формулы F
в-2) указанное соединение формулы F далее подвергают взаимодействию в присутствии KOtBu с получением соединения формулы A; где
R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или
-Br;
X представляет собой -Br или -I; и
Y1 и Y2 независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.
В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединений формулы (А) через соединения формулы (F), как описано выше, где
реакционная стадия а) проводится в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и трифторуксусной кислоты;
реакционная стадия б) проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul, тетраметилгуанидина и соединения формулы 7 в толуоле;
реакционная стадия в-2) проводится в присутствии KOtBu в N-метил-2-пирролидоне; и
R представляет собой -Br;
X представляет собой -I; и
оба Y1 и Y2 представляют собой водород.
II) Пинаконвинилборонаты
Согласно настоящему изобретению описанный выше улучшенный синтез соединений формулы A и затем также соединения формулы 1 основан, в частности, на применении винилборонатов в соответствующих реакциях Сузуки-Мияура, которые приводят к соединениям формулы A, в частности 5-Br-7-азаиндолу и 5-(4-С1-фенил)-7-азаиндолу. Применение винилборонатов и их получение обычно известно в данной области.
Катехолвинилэфирборонат (соединение формулы D, где R1-R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо) можно получить согласно методике, описанной в Satoh, М.; Miyaura, N,; Suzuki, А.; Synthesis 1987, 373 и согласно следующей схеме реакции 2:
Пинаконвинилэфирборонат (соединение формулы D, где все R1-R4 представляют собой метил) можно получить согласно схеме реакции 3, приведенной ниже.
Однако в обоих путях синтеза используется чрезвычайно легковоспламеняющийся этоксиацетилен, что приводит к огромным опасениям относительно безопасности при использовании в промышленном масштабе.
Винилэфирборонаты также были получены с использованием дегидрирующего борилирования алкенов. Данная реакция состоит из каталитического гидроборирования алкена моногидридбораном с последующим отщеплением водорода. В данном типе реакции часто используются родиевые, титановые и рутениевые катализаторы. Главной проблемой с данными катализаторами является то, что многие из них также являются эффективными катализаторами гидрирования и, следовательно, при условиях реакции могут происходить конкурирующие гидрирование и гидроборирование.
Сохраняется потребность в нахождении катализаторов, способных к проведению дегидрирующего борилирования без конкурирующего гидроборирования или гидрирования винилбороната, и в преодолении вышеописанных проблем безопасности.
Теперь неожиданно обнаружили, что с определенными родиевыми, рутениевыми или палладиевыми катализаторами из списка обычно используемых катализаторов образовался практически исключительно желательный пинаконвинилэфирборонат. Можно было детектировать лишь небольшие количества (примерно 3%) продукта гидроборирования.
Следовательно, в другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы D
где соединение формулы G
реагирует с соединением формулы H
в присутствии палладиевого, родиевого или рутениевого катализатора с получением соединения формулы D,
где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и
R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил.
В предпочтительном воплощении предложен вышеописанный способ получения соединений формулы D,
где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил; и R5 представляет собой этил.
В другом предпочтительном воплощении вышеописанный способ получения соединений формулы D проводится в присутствии Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(NO3)2, Pd/C (5%), PdCl2, Rh(OAc)2 или RuCl3.
В другом предпочтительном воплощении вышеописанный способ получения соединений формулы D проводится в присутствии от 0,05 до 0,5 мол. % Pd(OAc)2 при комнатной температуре.
Термин «комнатная температура» (комн. темп.) в том виде, как он здесь используется, означает температуру среды в месте, где проводится реакция, без какого-либо дополнительного нагревания или охлаждения.
Согласно настоящему изобретению комнатная температура предпочтительно составляет от 18 до 26°C, более предпочтительно от 20 до 24°C.
Изобретение теперь проиллюстрировано следующими сопровождающими, неограничивающими примерами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
2-амино-5-(4-хлорфенил)-пиридин (4, первая реакция Сузуки-Мияура)
2-Амино-5-бромпиридин (2) подвергают взаимодействию с 4-хлорфенилборйновой кислотой (3) в диоксане/воде в присутствии 2,2 эквивалентов Na2CO3 и 1 мол.% Pd(OAc)2 плюс 1 мол.% PdCl2(dppf)CH2Cl2 при 90°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры продукт (4) осаждался в виде HCL соли путем добвления HCl (25%, 6 экв.) с последующим удалением диоксана под вакуумом. Соль фильтровали, расщепляли в диэтиловом эфире, фильтровали и затем превращали до свободного амина путем обработки водным NaOH. После фильтрования продукт выделяли с 78%-ным выходом. В качестве альтернативы продукт был выделен хроматографией с 83%-ным выходом. МС (масс-спектрометрия) (Turbo Spray): 207 (52%), 205 (М+Н\ 100%), 170 (9%).
Пример 2
Галогенирование 2-амино-5-(4-хлорфенил)-пиридина (4)
2-Амино-5-(4-хлорфенил)-пиридин (4) превращали до аминопиридинйодида (5а) и аминопиридинбромида (56). Йодирование (4) с использованием йода и AgSO4 давало только 75%-ное превращение через 3 суток при комнатной температуре. Лучшие результаты были получены с NIS/TFA. Пиридинбромид мог быть получен с использованием NBS.
а) Йодирование (4)
К раствору (4) и трифторуксусной кислоты (1,2 экв.) в DMF добавляли N-йодсукцинимид (NIS, 1,1 экв.) в DMF. После перемешивания в течение 2,5 ч при 80°C реакция была завершена. После обработки водой продукт 5а выделяли с 98%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 331 (100%), 205 (42%), 122 (19%).
(б) Бромирование (4)
К раствору (4) в DMF добавляли N-бромсукцинимид, и образующийся реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления раствора в воду продукт осаждался и затем был отфильтрован. Минорные примеси удаляли путем расщепления продукта в гексанах. Аминопиридинбромид (5б) выделяли с выходом 91%. МС (GC-Split): 284 (100%), 282 (77%, М), 168 (34%), 151 (14%), 140 (18%), 113 (10%).
Пример 3
5-(4-С1-фенил)азаиндол (8, через вторую реакцию Сузуки-Мияура)
I. Связывание пинаконвинилбороната
1-a) Циклизация йодида (5a):
К смеси йодида (5a) и пинаконвинилбороната (6, 1,3 экв.) в DMF добавляли LiOH (3 экв.) с последующим добавлением PdCL2(dppf).CH2CL2 (3 мол. %) в инертной атмосфере (Аг). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 18 ч. Анализ HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) показал полное превращение до винилэфира «Промежуточное соединение-А» (МС: (Turbo Spray) 277 (33%), 275 (М+Н+, 100%), 231 (22%), 229 (84%), 205 (11%)).
После охлаждения до 50°C, добавляли 25% HCL (15 экв.). Смесь выдерживали при данной температуре в течение 1 ч. После обработки выделяли азаиндол 8 в виде кристаллического твердого вещества с 92%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (М+Н+, 100%).
1-б) Циклизация бромида:
К смеси бромида (56)и пинаконвинилбороната (6, 1,2 экв.) в DMF добавляли LiOH (3 экв.) с последующим добавлением PdCl2(dppf).CH2Cl2 (3 мол. %). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 18 ч. Анализ ВЭЖХ показал полное превращение до винилэфирного промежуточного соединения. После охлаждения реакционной смеси до 50°С добавляли HCL (25%), и смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. В этот момент времени реакция была завершена. После обработки выделяли соединение 8 в виде кристаллического твердого вещества с 78%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (35%), 229 (М+Н+, 100%).
II. Связывание катехолвинилбороната
К смеси йодида (5a) и катехолвинилбороната (6a, 1,1 экв.) в диоксане/воде (80:20) добавляли LiOH (3 экв.) с последующим добавлением PdCl2(dppf).CH2Cl2 (3 мол. %). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 24 ч. Анализ ВЭЖХ показал полное превращение до винилэфирного промежуточного соединения. После охлаждения до 50°C добавляли 25% HCL (15 экв.), и смесь выдерживали при данной температуре в течение 1 ч. После обработки выделяли азаиндол 8 в виде кристаллического твердого вещества с 68%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (М+Н+, 100%).
Пример 4
Пропан-1-сульфоновой кислоты (3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}-амид (1)
Суспензию сульфонамидной кислоты (9) (1,2 экв.) в CH2Cl2 обрабатывали при комнатной температуре кат.количеством DMF (0,11 экв.). За 30 мин добавляли раствор оксалилхлорида (1,30 экв.) в CH2Cl2, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, посредством чего образовался соответствующий хлорангидрид. Суспензию хлорида алюминия (AlCl3, 4 экв.) в CH2Cl2 обрабатывали при 0°C раствором Cl-фенилазаиндола (8) в CH2Cl2. К реакционной смеси при комнатной температуре затем добавляли свежеприготовленный (вышеописанный) хлорангидрид. Перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч, обработка водой и кристаллизация из THF/гептана давала соединение, указанное в заголовке (1), в виде беловатого порошка с 85%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 509 (48%), 507 (M+NH4 +, 100%), 492 (40%), 490 (М+Н+, 84%).
Пример 5
5-(4-С1-фенил)азаиндол (8, через реакцию Соногашира)
Раствор бромида 5б в толуоле дегазировали аргоном и затем обрабатывали PdCl2(PPh3)2Cl2 (0,17 экв.) и Cul (0,17 экв.) и вновь дегазировали аргоном. К суспензии добавляли тетраметилгуанидин (1,4 экв.) и этилтриметилсилан (2 экв.) и перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения и хроматографической очистки промежуточное соединение F собирали с 93%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 303 (49%), 301 (М+Н+, 100%).
Раствор промежуточного соединения F в 1-метил-2-пирролидиноне (NMP) обрабатывали при комнатной температуре трет-бутилатом калия (2 экв.). Смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения и кристаллизации из ЕtOН/воды собирали соединение, указанное в заголовке (8), с 80%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (М+Н+, 100%).
Промежуточное соединение X: MC (Turbo Spray): 231 (41%), 229 (М+Н+, 100%).
Пример 6
2-амино-5-бром-3-йодпиридин (11)
а) Методика с NIS:
К раствору 2-амино-5-бромпиридина (2) в DMF добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 экв.). При комнатной температуре добавляли N-йодсукцинимид (1,1 экв.), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. ВЭЖХ показала полное превращение. После охлаждения до комнатной температуры продукт осаждали добавлением реакционной смеси в воду. После нейтрализации тиосульфатом натрия и 1 н. NaOH соединение, указанное в заголовке (11), собирали посредством фильтрования в виде коричневого твердого вещества с 90%-ным выходом.
б) Методика с I2/NaIO4:
К раствору 2-амино-5-бромпиридина (2) в ацетонитриле добавляли перйодат натрия (0,4 экв.) и йод (0,65 экв.). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,65 экв.) в течение 15 мин, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. ВЭЖХ показала 96%-ное превращение в данный момент времени. Добавляли водный раствор сульфита натрия с последующим добавлением дополнительного количества воды для осаждения продукта, который отфильтровывали и промывали водой. Соединение, указанное в заголовке (11), выделяли в виде коричневого кристаллического твердого вещества с 75%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 298 (М+Н+, 100%).
Пример 7
5-бром-7-азаиндол (12, через реакцию Сузуки-Мияура)
2-Амино-3-йод-5-бромпиридин (11) подвергали взаимодействию с пинаконвинилэфирборонатом (6, 1,3 экв.) в присутствии LiOH (3 экв.) и PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1 мол. %). Через 18 ч при 70°C наблюдали полное превращение до винилового эфира аминопиридина (Промежуточное соединение-C). Виниловый эфир немедленно гидролизовали добавлением 25% HCl и перемешиванием реакционной смеси при 50°C в течение 1 ч. Выделение и кристаллизация из толуола/гептана давало соединение, указанное в заголовке (12), с 87%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 199 (М+Н+, 100%). Промежуточное соединение: MS (Turbo Spray): 243 (М+Н+), 199.
Пример 8
5-бром-7-азаиндол (12, через реакцию Соногашира)
Раствор 2-амино-3-йод-5-бромпиридина (11) в толуоле дегазировали аргоном и затем обрабатывали PdCl2(PPh3)2Cl2 (0,17 экв.) и Cul (0,17 экв.) и вновь дегазировали аргоном. К суспензии добавляли тетраметилгуанидин (1,4 экв.) и этилтриметилсилан (2 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения промежуточное соединение собирали с 83%-ным выходом в виде коричневого твердого вещества.
Раствор промежуточного соединения в 1-метил-2-пирролидиноне (NMP) обрабатывали при комнатной температуре трет-бутилатом калия (2 экв.). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения и хроматографической очистки собирали соединение, указанное в заголовке (12), с неоптимизированным 53%-ным выходом.
Пример 9
Пинаконвинилборонат (6)
Пинаконборан (10) и 4,1 эквивалентов этил винилового эфира перемешивают при комнатной температуре в присутствии 0,05 мол. % Pd(OAc)2 до завершения реакции (20 ч). Затем концентрируют смесь, и перегоняют продукт под вакуумом с получением пинаконвинилбороната (6) в виде бесцветной жидкости с 83%-ным выходом. Продукт состоит из смеси E/Z изомеров (соотношение примерно 2:1). МС (Turbo Spray): 199 (М+Н+, 100%), 216 (M+NH4 +).
Claims (4)
1. Способ получения соединения формулы 1,
включающий по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса, где
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-ая реакция Сузуки-Мияура)
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5
где X представляет собой I (5а) или Br (5б); и
указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии либо
в-1) соединения формулы (D) (2-я реакция Мияура); либо
в-2) соединения формулы 7 (реакция Соногашира)
или
с получением соединения формулы 8
и
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса
с получением соединения формулы 1, где
все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и
R5 представляет собой -(С1-С6)алкил.
включающий по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса, где
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-ая реакция Сузуки-Мияура)
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5
где X представляет собой I (5а) или Br (5б); и
указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии либо
в-1) соединения формулы (D) (2-я реакция Мияура); либо
в-2) соединения формулы 7 (реакция Соногашира)
с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса
с получением соединения формулы 1, где
все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и
R5 представляет собой -(С1-С6)алкил.
2. Способ по п. 1, где
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
где X представляет собой -I (5а) или -Br (5б);
в-1) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соединения формулы 6,
с получением соединения формулы 8
и
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
где X представляет собой -I (5а) или -Br (5б);
в-1) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соединения формулы 6,
с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.
3. Способ по п. 2, где стадия реакции б) проводится в присутствии NBS с получением соединения формулы 5, где X представляет собой бром (5б).
4. Способ по п. 1, где
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
где X представляет собой -I (5а) или -Br (5б);
в-2) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, CuI, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7,
с последующей реакцией с KOtBu с получением соединения формулы 8
и
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
где X представляет собой -I (5а) или -Br (5б);
в-2) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, CuI, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7,
с последующей реакцией с KOtBu с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10170266.0 | 2010-07-21 | ||
| EP10170266 | 2010-07-21 | ||
| PCT/EP2011/062207 WO2012010538A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-18 | Novel processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013105102A RU2013105102A (ru) | 2014-08-27 |
| RU2575478C2 true RU2575478C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005095400A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
| WO2007002325A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
| RU2389728C2 (ru) * | 2004-07-27 | 2010-05-20 | Сгкс Фармасьютиклз, Инк. | Модуляторы киназы на основе производных пирролопиридина |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005095400A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
| RU2389728C2 (ru) * | 2004-07-27 | 2010-05-20 | Сгкс Фармасьютиклз, Инк. | Модуляторы киназы на основе производных пирролопиридина |
| WO2007002325A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Shu-Bin Zhao et al. "New Bimetallic Reactivity in Pt 2 II,II /Pt 2 IV,IV Transformation Mediated by a Benzene Ring" ORGANOMETALLICS, 2010, Vol.29, N4, 998-1002. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5738992B2 (ja) | プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの新規製造方法 | |
| AU2008298943B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| EP2880017B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| JP6963557B2 (ja) | ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び調製方法 | |
| CN104496979A (zh) | 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法 | |
| TW201831461A (zh) | 製備阿帕魯醯胺的方法 | |
| CN106831737B (zh) | 维帕他韦及其衍生物的制备 | |
| CN107216307A (zh) | 一种高效合成1,1‑二芳基烷烃类化合物的方法 | |
| RU2575478C2 (ru) | НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ {3-[5-(4-ХЛОР-ФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОР-ФЕНИЛ}-АМИДА | |
| CN105358529A (zh) | 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法 | |
| CN104710417B (zh) | 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法 | |
| KR20200096598A (ko) | 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민모노푸마르산염의 제조법 | |
| JP6096465B2 (ja) | ペランパネルの中間体である２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの調製方法 | |
| CN102911114B (zh) | 烷基硅试剂催化的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成 | |
| HK1181387B (en) | Novel processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide | |
| WO2025159191A1 (ja) | 含窒素複素環含有化合物の製造方法 | |
| EP2663545B1 (en) | A new method for the synthesis of rasagiline | |
| WO2017031215A1 (en) | Process development of a pyridine-containing nk-1 receptor antagonist | |
| CN111057052A (zh) | 制备米诺膦酸中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的方法 | |
| Kitamura et al. | Synthesis and crystal structure of 2, 2′-dimethyl-8, 8′-biquinolyl | |
| CN106967046A (zh) | 一种n‑杂芳基羟基咔唑类化合物的制备方法 | |
| JP2019023167A (ja) | １，３−ピレンジカルボアルデヒドを製造するための方法とその合成中間体 |