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MX2012010344A - Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1). - Google Patents

Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1).

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MX2012010344A
MX2012010344A MX2012010344A MX2012010344A MX2012010344A MX 2012010344 A MX2012010344 A MX 2012010344A MX 2012010344 A MX2012010344 A MX 2012010344A MX 2012010344 A MX2012010344 A MX 2012010344A MX 2012010344 A MX2012010344 A MX 2012010344A
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MX
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pyrrol
pyrazol
piperidin
pyrimidin
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MX2012010344A
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Chu-Biao Xue
Hui-Yin Li
James D Rodgers
Haisheng Wang
Wenqing Yao
Anlai Wang
Taisheng Huang
Stacey Shepard
Lixin Shao
Ling Kong
Hai Fen Ye
Qun Li
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Incyte Corp
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Publication date
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Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
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Publication of MX336932B publication Critical patent/MX336932B/es

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Abstract

La presente invención proporciona derivados de piperidin-4-ilazetidina, como también sus composiciones y métodos de uso, que modulan la actividad de Janus cinasa 1 (JAK1) y son útiles en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la actividad de JAK1 que incluye, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, cáncer, y otras enfermedades.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDIN-4 - IL AZETIDINA COMO INHIBIDORES DE JANUS CINASA 1 (JAK1) Campo de la Invención La presente invención proporciona derivados de piperidina-4 - il azetidina, como también sus composiciones y métodos de uso, que modulan la actividad de Janus cinasa 1 (JAK1) y son útiles en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con -la actividad de JAK1 que incluye, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, cáncer, y otras enfermedades.
Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas (PK, por sus siglas en inglés) regulan diversos procesos biológicos que incluyen el crecimiento celular, la supervivencia, diferenciación, formación de órganos, morfogénesis, neovascularización, reparación de tejidos, y regeneración, entre otros. Las proteínas cinasas además cumplen funciones especializadas en un anfitrión de enfermedades humanas incluyendo el cáncer. Las citocinas, los polipéptidos de bajo peso molecular o las glicoproteínas , regulan muchas trayectorias involucradas en la respuesta inflamatoria del anfitrión a la sepsia. Las citocinas influyen en la diferenciación celular, la proliferación y la activación, y pueden modular tanto las respuestas inflamatorias como las antiinflamatorias para Ref.:234477 permitir que el anfitrión reaccione de forma apropiada a los patógenos. La señalización de un amplio intervalo de citocinas involucra la familia de la Janus cinasa 1 (JAK, por sus siglas en inglés) de las proteínas tirosina cinasas y los transductores de señal y los activadores de transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) . Hay cuatro JAK mamíferos conocidos: JAK1 (Janus cinasa-1), JAK2 , JAK3 (también conocida como Janus cinasa 1, leucocito; JAKL; y L-JAK) , y TYK2 (proteína tirosina cinasa 2) .
Las respuestas inflamatorias e inmunes estimuladas por la citocina contribuyen a la patogénesis de las enfermedades: patologías tales como inmunodeficiencia combinada severa (SCID, por sus siglas en inglés) surgen de la supresión del sistema inmune, mientras la respuesta inmune/ inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de las enfermedades autoinmunes (por ej . , asma, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis, miocarditis), y enfermedades tales como escleroderma y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32) .
Las deficiencias en la expresión de las JAK están asociadas a muchos estados de enfermedad. Por ejemplo, ratones Jakl-/- están débiles al nacer, no se amamantan, y mueren perinatalmente (Rodig, S. J. , M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Embriones de ratones Jak2-/-están anémicos y mueren el día 12,5 pos coito debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva.
La trayectoria JAK/STAT, y en particular las cuatro JAK, se cree que cumple una función en la patogénesis de la respuesta asmática, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la bronquitis, y otras enfermedades inflamatorias relacionadas de las vías respiratorias bajas. Las múltiples citocinas que señalizan a través de las JAK han estado vinculadas a las enfermedades/afecciones inflamatorias de las vías respiratorias altas, tales como aquellas que afectan la nariz y los senos nasales (por ej . , riñitis y sinusitis) sean reacciones alérgicas clásicas o no . La trayectoria JAK/STAT también ha estado implicada en las enfermedades/afecciones inflamatorias del ojo y las respuestas alérgicas crónicas.
La activación de la JAK/STAT en cánceres puede ocurrir por la estimulación de la citocina (por ej . , IL-6 o GM-CSF) o por una reducción en los supresores endógenos de la señalización de JAK tal como SOCS (señalización del supresor o la citocina) o PIAS (inhibidor de la proteína de la STAT activada (Boudny, V., and Kovarik, J. , Neoplasm. 49:349-355, 2002) . La activación de la señalización de la STAT, como también otras trayectorias corriente debajo de las JAK (por ej . , Akt) , ha estado correlacionada con el pobre diagnóstico en muchos tipos de cánceres (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Los niveles elevados de las citocinas en circulación que señalizan a través de la JAK/STAT cumplen una función causal en la caquexia y/o la fatiga crónica. Como tal, la inhibición de JAK puede ser beneficiosa para los pacientes con cáncer por razones que van más allá de la actividad anti-tumoral potencial.
La JAK2 tirosina cinasa puede ser beneficiosa para los pacientes con trastornos mieloproliferativos , por ej . , policitemia vera (PV) , trombocitopenia esencial (TE) , metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) (Levin, et al., Cáncer Cell, vol . 7, 2005: 387-397). La inhibición de la JAK2V617F cinasa disminuye la proliferación de las células hematopoyéticas , que sugieren a la JAK2 como una meta potencial para la inhibición farmacológica en pacientes con PV, TE, y MMM.
La inhibición de las JAK puede beneficiar a los pacientes que sufren de trastornos inmunes cutáneos tales como psoriasis, y sensibilización cutánea. Se cree que el mantenimiento de la psoriasis depende de un número de citocinas inflamatorias además de las diversas quimioquinas y factores de desarrollo (JCI, 113:1664-1675), muchos de los cuales señalizan a través de las JAK (Adv Pharmacol . 2000; 47 : 113-74) .
De este modo, nuevos agentes o agentes mejorados que inhiban las cinasas tales como las JAK son continuamente necesarios para desarrollar nuevos y más productos efectivos que apunten al aumento o supresión de las trayectorias inmunes e inflamatorias (tales como los agentes inmunosupresores para los trasplantes de órganos) , como también agentes para la prevención y el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades que involucran una respuesta inflamatoria hiperactiva (por ej . , eczema) , alergias, cáncer (por ej . , próstata, leucemia, mieloma múltiple) , y algunas reacciones inmunes (por ej . , erupción cutánea o dermatitis de contacto o diarrea) originadas por otros productos terapéuticos. Los compuestos de la invención, como también sus composiciones y métodos que se describen en la presente están dirigidos a estas necesidades y otros fines.
Sumario de la Invención La presente invención proporciona, entre otros, compuestos de fórmula (I) : I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde las variables se definen infra.
La presente invención además proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además proporciona métodos para modular una actividad de la JAK1 que comprende poner en contacto al JAK1 con un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención además proporciona métodos para tratar una enfermedad o un trastorno asociado a la expresión anormal de la cinasa o la actividad en un paciente mediante la administración a un paciente de una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención además proporciona métodos para tratar una enfermedad autoinmune, un cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad por resorción ósea, o rechazo al trasplante de órganos en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a el paciente una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la presente para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, cáncer, trastornos mieloproliferativos , enfermedades inflamatorias, una enfermedad por resorción ósea, o rechazo al trasplante de órganos .
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula I, como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la modulación de la JAK1.
La presente invención además proporciona los usos de los compuestos de fórmula I, como se describe en la presente, o sus sales aceptables para usarse farmacéuticamente, para la preparación de medicamentos para uso en los métodos para modular la JAK1.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en las figuras adjuntas y en la descripción a continuación. Otras características, objetivos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y las figuras, y a partir de las reivindicaciones.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 describe el termograma DSC para el producto del ejemplo 358.
La figura 2 describe el termograma TGA para el producto del ejemplo 358.
La figura 3 describe el patrón XRPD para el producto del ejemplo 358.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de fórmula (I) : I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X es N o CR2; Y es N o CR3; Z es H, ciano, halo, alquilo Ci-3, o haloalquilo Ci_3; L es C(R4)2, C(=0) , C(=0)N(Ra), C ( =0) C (R4b) 2 , S(=0)2, C(=0)0, C(=0)OC(R4b)2 o C(=0)N(R4a)C(R4b)2; A es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i4, heterocicloalquilo C2-i3, arilo Cg_i4, o heteroarilo Ci-i4. donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i4, heterocicloalquilo C2-i3, arilo C6-i , y heteroarilo Ci_i4 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R1 es, independientemente, alquilo Cx-4/ hidroxilo, alcoxi Ci-4, flúor, hidroxil -alquilo Ci-4, o alcoxi C1-4-alquilo dos grupos R juntos forman un puente de 2 o 3 carbonos o un puente de fórmula -CH2-0-CH2- ; R2 es H, halo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-4 ; haloalquilo Ci-4, o alcoxi Ci-4; R3 es H, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, haloalquilo Ci-5, alcoxi Ci-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino 01-6, alquilsulfonilo Ci_6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di -alquilcarbamilo C1-6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, o alcoxicarbonilo C1-6; cada R4 es, independientemente, H o alquilo Ci-4; o dos grupos R4, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 , 4, 5, o 6 miembros; R4a es H o alquilo Ci-4; cada R4b es, independientemente, H o alquilo Ci-4; o dos grupos R4b, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 , 4, 5, o 6 miembros; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-i0-alquilo Cx-3< heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci-3/ arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo C1-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci.io-alquio C1-3, 0Ra, SRa, C(0) Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)R , OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)ORa, NRcC(0)NR°Rd, C (=NRe) Rb , C (=NRe) NRcRd, NRCC ( =NRe) NRcRd, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2R , NRCS (O) 2NR°Rd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, O S(0)2NRcRd, donde alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo 5 C1-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-10-alquilo C1-3, arilo C6-io, arilo C6-10-alquilo C1-3) heteroarilo Ci-io, heteroarilo C1-10-alquilo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados ; -JQ cada R6 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3_10, cicloalquilo C3_i0-alquilo Ci- 3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci- 3, arilo C6-io, arilo C6-i0-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, 15 heteroarilo Ci_10-alqulo Ci-3, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, 0C(0)Rbl, 0C(0)NRclRdl, C ( =NRel) NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, NRclC (0) ORal , NRclC(0)NRclRdl, NRclS(0)Rbl, NRclS (0) 2Rl , NRclS (O) 2NRclRdl , S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl, o S (0) 2NRclRl ; donde el alquilo 20 Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-io, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-3( heterocicloalquilo C2-io/ heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-10-alquilo C1-3, heteroarilo Ci-io, heteroarilo Ci-10-alquilo C1-3 están cada uno de ellos 25 opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rh independientemente seleccionados ; cada Ra, Rb, Rc, y Rd es, independientemente, H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-3( heterocicloalquilo C2-io# eterocicloalquilo C2-10-alquilo C1-3, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0/ heteroarilo C1-10-alquilo Ci-3 ; donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci-3, arilo C6-i0, arilo C6-io-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-io- alquilo Ci_3 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9 independientemente seleccionados ; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo N al cual están unido forman un grupo heterocicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6) amino, alquilamino Ci-6, di-alquilamino C1-6, tio, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-e, alquilsulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di-alquilcarbamilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, y alcoxicarbonilo Ci-S; cada Re es, independientemente, H, alquilo C1-6, CN, hidroxilo, alcoxi Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, aminosulfonilo, alquilarainosulfonilo Ci-6, di-alquilaminosulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci_ 6, o di -alquilcarbamilo Ci-6; cada al, Rbl, Rl, y Rdl es, independientemente, H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-io» heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci-3/ arilo C6-io, arilo CS-io-alquilo C1-3, heteroarilo Ci-10, heteroarilo C1-10-alquilo C1-3 ; donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3; heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6.10-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9 independientemente seleccionados ; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo N al cual están unido forman un grupo heterocicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-6( alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci_6( amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino Ci-6, tio, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di- alquilcarbarailo C1-6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo C1-6 y alquilcarbonilamino Ci_6; cada Rel es, independientemente, H, alquilo Ci-6, CN, hidroxilo, alcoxi Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carboxi, 5 alquilcarbonilo Ca-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci- 6, di-alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci- 6, o di-alquilcarbamilo Ci-6; cada R3, R9' , y Rh es, independientemente, halo, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 alquinilo ¦|Q C2-6 cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci-6, tio, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Cx- 6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di-alquilcarbamilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6 o 15 alquilcarbonilamino Ci-6; y n es 0, 1, 2, 3, o 4.
En algunas modalidades: X es N o CR2; Y es N o CR3; 20 Z es H, ciano, halo, alquilo Ci-3, o haloalquilo C1-3; L es C(R4)2, C(=0), C(=0)N(R4a) , C (=0) C (R4b) 2 , o S(=0)2; A es alquilo C1.e , cicloalquilo C3-i4, heterocicloalquilo C2-i3, arilo C6-i4, o heteroarilo Ci-14; donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i4, heterocicloalquilo C2-13, arilo Cs.i4, y 25 heteroarilo Ci_i4 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci-4; o dos grupos R1 juntos forman un puente de 2 o 3 carbonos; R2 es H, halo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, o alcoxi Ci-4; R3 es H, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 cicloalquilo C3_7, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci_6, di-alquilamino Ci-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di-alquilcarbamilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, o alcoxicarbonilo Ci-6; cada R4 es, independientemente, H o alquilo Ci-4; o dos grupos R4, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 , 4, 5, o 6 miembros; R a es H o alquilo Ci-4; cada R4b es, independientemente, H o alquilo Ci-4 o dos grupos R4b, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5, o 6 miembros; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0 -alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-io. arilo C6-io-alquilo C1-3, heteroarilo Ci-io, heteroarilo Ci-io-alquilo Ci_3, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NR°Rd , NRcC(0)Rb, NRcC(0)ORa, NR°C (O) NRcRd, C(=NRe)Rb, C (=NRe) NRcRd, NR C (=NRe) NRcRd, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2R , NRCS (O) 2NRcRd, S(0)R , S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd, donde alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 5 haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci_3, arilo C5-10, arilo C6-i0-alquilo C1-3, heteroarilo C1-10, heteroarilo Ci-io-alqulo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 ¦(O independientemente seleccionados; cada R6 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, haloalquilo C1-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-10-alquilo Ci. 3, heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-i0 -alquilo 15 Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-10-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo d-io-alquilo Ci-3, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, 0C(O)Rbl, 0C(0)NRclRdl, C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, NRclC (0) 0Ral , NRclC(0)NRclRdl, NRclS(0)Rbl, NRclS (0) 2Rbl , NRclS (0) 2NRclRdl , 20 S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl, o S (O) 2NRclRdl ; donde el alquilo Cx_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-10-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-io -alquilo C1-3, arilo Cg-io, arilo C6-10-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-m, 25 heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rh independientemente seleccionados ; cada Ra, Rb, R°, y Rd es, independientemente, H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-io-alquilo Ci_3, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-3( heteroarilo C1-:io, heteroarilo Ci-io-alquilo Ci-3 ; donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-i0-alquilo i-3, heterocicloalquilo C2-io heterocicloalquilo C2-i0 -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6_i0-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-i0-alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9 independientemente seleccionados ; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-s, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino Ci-6, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci_6, di-alquilcarbamilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, y alcoxicarbonilo C1-6; cada Re es, independientemente, H, alquilo Ci-6, CN, hidroxilo, alcoxi Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-6, di-alquilaminosulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci. 6, o di-alquilcarbamilo Ci-6; cada Ral, Rbl, Rcl, y Rdl es, independientemente, H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-5, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3_i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-io/ heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo Ce-io, arilo C6-io-alc[uilo C1-3; heteroarilo C1-:Lo, heteroarilo Ci-i0-alquilo C1-3 ; donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-10-alquilo Ci-3i heterocicloalquilo C2.10, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci-3, arilo C6-i0, arilo C6-io_ alquilo Ci-3j heteroarilo Ci-io, heteroarilo C1-10-alquilo Ci-3 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9' independientemente seleccionados ; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci-6, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di-alquilcarbamilo C1-6, carboxi , alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 y alquilcarbonilamino Ci-6; cada Rel es, independientemente, H, alquilo Ci-6, CN, hidroxilo, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo Ci-6í carboxi, alquilcarbonilo C\-&, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-6, di-alquilaminosulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo C^. 6, o di -alquilcarbamilo Ci-6; cada R9, R9 , y Rh es, independientemente, halo, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6i cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci-6, tio, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci_ 6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di-alquilcarbamilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo Ci_6 o alquilcarbonilamino Ci-6; y es O, 1, 2, 3, o 4.
En algunas modalidades, X es N.
En algunas modalidades, X es CR2.
En algunas modalidades X es C(H) , C(F), o C(CN) .
En algunas modalidades, X es CH.
En algunas modalidades, Y es N.
En algunas modalidades, Y es CR3.
En algunas modalidades, Y es CH En algunas modalidades, Z es ciano.
En algunas modalidades, L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, En algunas modalidades, L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2f C(=0)CH2 , C(=0)0, o C( =0) 0CH2.
En algunas modalidades, L es C(=0) En algunas modalidades , L es C (=0) 0.
En algunas modalidades , L es C (=0) 0CH2.
En algunas modalidades , L es C(=0)NH.
En algunas moda1idades , L es S (=0) a.
En algunas modalidades , L es C(R4)2.
En algunas modalidades , L es CH2.
En algunas modalidades , L es En algunas modalidades , L es En algunas modalidades , L es En algunas modalidades , n es 0, 1, o 2.
En algunas modalidades , n es 0.
En algunas modalidades , n es 1.
En algunas modalidades , n es 2.
En algunas modalidades , R1 es alquilo C En algunas modalidades , R1 es metilo .
En algunas modalidades , dos grupos R1 de 2 carbonos .
En algunas modalidades, A es arilo C6-14, el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 0 6 grupos R5 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, A es fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, A es cicloalquilo C3-9 monocíclico o cicloalquilo C3-3 bicíclico, cada uno de los -|Q cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados.
En algunas modalidades, A es heterocicloalquilo C2-io monocíclico o cicloalquilo C2-io bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 15 grupos R5 independientemente seleccionados.
En algunas modalidades, A es heteroarilo Cx-10 monocíclico o heteroarilo Ci-i0 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados . 20 En algunas modalidades, A es alquilo Ci-6; el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, A es alquilo Ci_6.
En algunas modalidades, A es alquilo C1-6, fenilo, un 25 anillo naftilo, cicloalquilo C3_10 monocíclico o bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico o bicíclico, heteroarilo Ci-io monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, A es fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-1o bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-io bicíclico, heteroarilo Cx-io monocíclico, o heteroarilo Ci-io bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados.
En algunas modalidades, A es metilo, etilo, isopropilo, fenilo, un anillo naftaleno, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiofeno, un anillo pirazina, un anillo oxazol, un anillo isoxazol, un anillo imidazol, un anillo tiazol, un anillo furano, un anillo pirazol, un anillo quinolina, un anillo benzotiofeno, un anillo benzotiazol, un anillo benzoimidazol , un anillo benzofurano, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, un anillo indeno, un anillo tetrahidronaftaleno, un anillo dihidro-1,4-benzodioxoxina o un anillo piperidina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, A es fenilo, un anillo naftaleno, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiofeno, un anillo pirazina, un anillo oxazol , un anillo isoxazol, un anillo imidazol, un anillo tiazol, un anillo furano, un anillo pirazol, un anillo quinolina, un anillo benzotiofeno, un anillo benzotiazol, un anillo benzoimidazol , un anillo benzofurano, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, un anillo indeno, un anillo tetrahidronaftaleno, un anillo dihidro-1,4-benzodioxoxina o un anillo piperidina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, A es fenilo o un anillo piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, A es piridin-4-ilo; el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, A es un anillo piridina; el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2- 6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-io-alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-i0-alquilo Ci-3, heteroarilo C1-10, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)ORa, NRCC (0) NRcRd, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, NRCS (0) 2NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3_10-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo C1-3, arilo C6-io/ arilo C6-10-alquilo Ci-3( heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-io-alquilo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados ; En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo C2-i0, arilo C6-i0, arilo C6-io-alquilo Ci-3, heteroarilo C1-10, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0R , 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)0Ra, NRCC (0) NRcRd, NRcS(0)2R , NRCS (0)2NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcR ; donde alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-io, cicloalquilo C3-i0-alquilo Cx-3( heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci_ 3, arilo C6-io, arilo C6-i0-alquilo C1-3, heteroarilo Ci-i0, y heteroarilo Ci.i0-alquilo C1-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados ; En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6( haloalquilo Ci-6, arilo C6-i0, heteroarilo C1-10, 0Ra, SRa, C(0)ORa, NRcRd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6.10l y heteroarilo Cx- 10, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 5 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados.
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo e-10, heteroarilo Ci_10, 0Ra, SRa, C(0)0Ra, NRcRd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo C1-e, haloalquilo Ci-6, arilo C6.10, y heteroarilo Ci- ¦|Q 10, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y cada Ra, Rb, Rc, y Rd es, independientemente, H, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-s, o arilo C6_i0; donde el alquilo Ci-6 y arilo C6-io están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 15 5 grupos R9 independientemente seleccionados.
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, hidroxilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, ariloxi C6.12l amino, alquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci-6, alquilcarbonilamino Ci-6, alcoxicarbonilo 20 Ci-6, alquiltio Ci-6, arilo C5.12, o heteroarilo Ci-9; donde el arilo C6-i2 o heteroarilo Ci-9 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados .
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, 25 cloro, flúor, bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , fenoxi, dimetilamino , t-butilcarbonilamino, metoxicarbonilo , metiltio, fenilo, un anillo piridina, un anillo tiazol, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina , un anillo imidazo [1 , 2-a] irimidina, un anillo benzoxazol, o un anillo oxadiazol, donde el fenilo, anillo piridina, anillo tiazol, anillo quinolina, anillo isoquinolina, anillo imidazo [1,2-a] irimidina, anillo benzoxazol, y anillo oxadiazol están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados.
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, halo o haloalquilo Ci- 6 .
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, flúor o trifluorometilo .
En algunas modalidades, cada R6 es, independientemente, halo, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo Ci-6 , alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci_6 , amino, alquilamino Ci_6, di -alquilamino Ci-6 , tio, alquiltio Ci-6 ; alquilsulf inilo Ci- 6 , alquilsulfonilo Ci- 6 , carbamilo, alquilcarbamilo Ci- 6 , di-alquilcarbamilo C1 - 6 , carboxi , alquilcarbonilo Ci- 6 , alcoxicarbonilo Ci- 6 o alquilcarbonilamino Ci- 6.
En algunas modalidades, cada R6 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci- 6 , haloalquilo Ci- 6 , 0Ral, NRclRdl , o OC(0) Rbl ; y cada Ral, Rbl, Rcl, y Rdl es, independientemente, H o alquilo C1-6, donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alcoxi C1-4 e hidroxilo; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo.
En algunas modalidades, cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-10, heteroarilo d-io, 0Ra, SRa, C(0)ORa, NRcRd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo Ci_6, haloalquilo CV6, arilo C6_10, y heteroarilo C io, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; cada Ra, Rb, Rc, y Rd es, independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, o arilo C6-io; donde el alquilo Ci-6 y arilo C6-io están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9 independientemente seleccionados; cada R6 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, ORal, NRclRdl, o OC(0)Rbl; y cada Ral, Rbl, Rcl, y Rdl es, independientemente, H o alquilo C1-6, donde el alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alcoxi Ci-4 e hidroxilo; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo .
En algunas modalidades, cada R6 es, independientemente, halo, ciano o alquilo Ci-6.
En algunas modalidades, cada R6 es, independientemente, cloro, flúor, ciano o metilo.
En algunas modalidades, donde R2 es H, halo, o ciano.
En algunas modalidades, donde R2 es H, F, o ciano.
En algunas modalidades, R3 es H.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de fórmula (II) : II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de fórmula (lia) : lia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de fórmula (III) : III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de fórmula (Illa) : Illa -JQ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades: X es N o CR2,- Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci_4; o 15 dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos.
R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; 20 L es C(=0)NH, C(=0) , S(=0)2, CH2í C( ;== O)CH2, o A es alquilo C1.S i fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-i0 bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-i0 bicíclico, heteroarilo C1-10 monocíclico, o heteroarilo Ci-i0 25 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-s, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-10-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo C . 3, arilo C6-io, arilo CS-i0-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-10, heteroarilo C1-10-alquilo Ci-3, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)ORa, NRcC(0)NRcRd, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, NRCS (0) 2NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; donde alquilo Ci.g, alquenilo C2-s, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci_3, arilo C6-i0, arilo C6_i0-alquilo Ci_3, heteroarilo i-i0, heteroarilo C1-10-alquilo C1-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y n es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades: es N o CR2 es N o CR3 cada R1 es, independientemente, alquilo o grupos R1 forman un puente de 2 carbonos R2 es H, halo, o ciano ; es H; es ciano g A es alquilo C3.-6, fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-10 bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heteiocicloalquilo C2-10 bicíclico, heteroarilo Ci-10 monocíclico, o heteroarilo Ci-10 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente Q sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Cx- 6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo C2- 10, arilo C6-io, arilo C6-10-alquilo Ci-3, heteroarilo C1-10, 0Ra, 5 SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)R , NRcC(0)ORa, NRCC (0) NRcRd, NRcS(0)2Rb, NRCS (0) 2NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; donde alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-io, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-10, 0 heterocicloalquilo C2-io-alquilo Ci-3, arilo C6_10, arilo CÉ-IO- alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-10, y heteroarilo Ci_i0-alquilo C1-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y n es 0 , 1 , o 2. 5 En algunas modalidades: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo C1-4; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos .
R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano ; L es C(=0) H, C(=0) , S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, o A es fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-i0 bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-io bicíclico, heteroarilo Ci-10 monocíclico, o heteroarilo Ci-10 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo C2- 10, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)OR , OC(0) Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)ORa, NR C (O) NRcRd, NRcS(0) 2Rb, NR°S (O) 2NRcRd, S(0) 2Rb, o S(0) 2NRcRd; donde alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-io, cicloalquilo C3-10-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-i0-alquilo Ci-3, arilo C6.10, arilo C6-i0-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, y heteroarilo Ci-i0-alquilo C1-3 tán cada uno de ellos opcionalmente sustituidos c 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; n es 0 , 1 , ' o 2.
En algunas modalidades: X es N O CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci-4; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos .
R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, A es alquilo C1-6( fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-10 bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-io bicíclico, heteroarilo Ci_10 monocíclico, o heteroarilo C1-10 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-i0, heteroarilo C1-10, 0Ra, SRa, C(0)ORa, NR°Rd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y heteroarilo C1.10¡ están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados ; y n es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo C1-4; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos .
R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, o A es fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-i0 bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-io bicíclico, heteroarilo Ci-io monocíclico, o heteroarilo C±.10 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io/ heteroarilo C1.-10, 0Ra, SRa, C(0)ORa, NRcRd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io/ y heteroarilo Ci-io, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; n es O , 1 , o 2.
En algunas modalidades: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, metilo; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos .
R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2í CH2 , C(=0)CH2, o A\ A es metilo, etilo, isopropilo, fenilo, un anillo naftaleno, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiofeno, un anillo pirazina, un anillo oxazol, un anillo isoxazol, un anillo imidazol, un anillo tiazol, un anillo furano, un anillo pirazol, un anillo quinolina, un anillo benzotiofeno, un anillo benzotiazol, un anillo benzoimidazol , un anillo benzofurano, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, un anillo indeno, un anillo tetrahidronaftaleno, un anillo dihidro-1,4-benzodioxoxina o un anillo piperidina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 0 6 grupos R5 independientemente seleccionados, según lo permitido por valencia ; cada R5 es, independientemente, cloro, flúor, bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , fenoxi, dimetilamino, t-butilcarbonilamino, metoxicarbonilo, metiltio, fenilo, un anillo piridina, un anillo tiazol, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina, un anillo imidazo [1 , 2 -a] pirimidina, un anillo benzoxazol, o un anillo oxadiazol, donde el fenilo, anillo piridina, anillo tiazol, anillo quinolina, anillo isoquinolina, anillo imidazo [1,2-a] pirimidina , anillo benzoxazol, y anillo oxadiazol están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y n es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, metilo; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos .
R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, o A es fenilo, un anillo naftaleno, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiofeno, un anillo pirazina, un anillo oxazol, un anillo isoxazol, un anillo imidazol, un anillo tiazol, un anillo furano, un anillo pirazol, un anillo quinolina, un anillo benzotiofeno, un anillo benzotiazol, un anillo benzoimidazol , un anillo benzofurano, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, un anillo indeno, un anillo tetrahidronaftaleno, un anillo dihidro-1 , 4 -benzodioxoxina o un anillo piperidina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, cloro, flúor, bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi , trifluorometoxi , difluorometoxi , fenoxi, dimetilamino, t-butilcarbonilamino, metoxicarbonilo, metiltio, fenilo, un anillo piridina, un anillo tiazol, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina, un anillo imidazo [1, 2-a] pirimidina, un anillo benzoxazol, o un anillo oxadiazol, donde el fenilo, anillo piridina, anillo tiazol, anillo quinolina, anillo isoquinolina, anillo imidazo [1,2-a] irimidina , anillo benzoxazol, y anillo oxadiazol están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y n es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci-4; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos .
R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es S(=0)2; A es alquilo Ci-6; y n es 0 , 1 , o 2.
En algunas modalidades: X es N o CH; Y es N; Z es ciano; L es C(=0) o C(=0)NH; A es fenilo o un anillo piridina, cada uno de los les está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, halo o haloalquilo y n es 0.
En algunas modalidades: X es N o CH; Y es N; Z es ciano; L es C(=0) o C(=0)NH; A es fenilo o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R5 independientemente seleccionados; cada R5 es, independientemente, flúor o trifluorometilo; y n es 0.
En algunas modalidades: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci-4, hidroxilo, alcoxi C1-4, o flúor; dos grupos R1 juntos forman un puente de 2 o 3 carbonos o un puente de fórmula -CH2-0-CH2- ; R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, C(=0)0, o C(=0)OCH2.
A es alquilo Ci-6r fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-10 bicíclico, heterocicloalquilo C2.10 monocíclico, heterocicloalquilo C2-10 bicíclico, heteroarilo C1-10 monocíclico, o heteroarilo Ci-i0 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io heteroarilo C1-10, 0Ra, SRa, C(0)0Ra, NRcRd, o NRcC(0)R ; donde el alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-10, y heteroarilo Ci-io, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; n es 0, 1, o 2 ; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-10, heteroarilo C1.1Qi 0Ra, SRa, C(0)0Ra, NRcRd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo C1-6, haloalquilo CX-6, arilo C6-io, y heteroarilo Ci_i0, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; cada Ra, Rb, Rc, y Rd es, independientemente, H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, o arilo C6-io; donde el alquilo Ci_6 y arilo C3-i0 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9 independientemente seleccionados; cada Rs es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, OR l, NRclRdl, o OC(0)Rbl; y cada Ral, Rbl, Rcl, y Rdl es, independientemente, H o alquilo Ci-6, donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alcoxi Ci-4 e hidroxilo; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de : {l- {l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 -il} -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -1H-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3 -fluoro-4 -quinolin-6- ilbenzoil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3, 5-difluorobenzoil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo,- {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] -1- [1- (3,4, 5 -trifluorobenzoil) piperidin-4 -il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; { 1- [1- (3 -fluoro-4 - , etoxibenzoil) piperidin-4-il] -3- [4 - (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4 -hidroxibenzoil) piperidin-4-il] -3- [4-(7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l-{l- [2-fluoro-3- (trifluorometil) benzoil] piperidin-4-il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) - lH-pirazol -1 -il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (ciclohexil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo; {l- (1- (benzoilpiperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo ; 2- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-l-il }piperidin-l-il ) carbonil] benzonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il }piperidin-1-il) carbonil] benzonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] benzonitrilo; { 1- { 1- [ ( 6 -cloropiridin-2 - il ) carbonil] iperidin-4-il } -3 - [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin- 3 -il }acetonitrilo; {l- [1- (pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin-3 - 1 } acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- [1- (3-tienilcarbonil)piperidin-4-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (1, 3-oxazol-2 -ilcarbonil) iperidin-4 -il] -3- [4- (7H pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- (1- { [2-metil-5- (trifluorometil) -1, 3-oxazol-4-il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo; 3- [ (4- {3 - (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -5 fluorobenzonitrilo; {l- [1- (3-clorobenzoil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (3-bromobenzoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; (3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] l-{l- [3- (trifluorometoxi ) benzoíl] piperidin-4 - il }azetidin-3 -il) acetonitrilo; (3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] 1- {l- [3- (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4 -il} azetidin-3 -il) acetonitrilo; {l-{l- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoíl] iperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3, 5-diclorobenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; {l- [1- (3-fluorobenzoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- 5 il}acetonitrilo; {l- [1- (4-fluoro-3-metoxibenzoíl) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (2-fluoro-5-metoxibenzoíl) piperidin-4 - il] -3- [4--|Q (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- ( 3 -cloro-5-fluorobenzoíl ) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; 15 {l- [1- (3-bromo-5-fluorobenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (7H pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (2 , 5-dicloro-3 -tienil) carbonil] piperidin-4 - il } -3 [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin 20 3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-metoxibenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] 25 1 - [1 - (2 , 4 , 5 -trifluoro-3 -metoxibenzoí1 ) piperidin-4 - il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3 , 5-dimetoxibenzoíl) iperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; 5 (l- [1- (3-cloro-4-fluorobenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo; {l- [1- (3 , 4-difluorobenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3-¦\Q iljacetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-5-metoxibenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il }acetonitrilo; {l- [1- (2-cloro-6-metoxiisonicotinoil) piperidin-4-il] -3-15 [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin 3 -il}acetonitrilo,· {l- [1- (5-fluoro-2-metoxibenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 20 {l- [1- (2 - fluoro- 6 -metoxibenzoí1 ) piperidin-4- il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (4-fluoro-2-metoxibenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- 25 il }acetonitrilo; {l- [1- (2, 3-difluorobenzoil) iperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (2 , 4-difluorobenzoil) iperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (2, 5-difluorobenzoil) iperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (2, 6-difluorobenzoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l-{l- [2-fluoro-6- (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4-il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) - lH-pirazol-1-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] 1 - [1- (2,3, 4 -trifluorobenzoil ) piperidin-4 - il] azetidin-3 -il }acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] 1- [1- (2, 3 , 6-trifluorobenzoil) piperidin-4 - il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] 1- [1- (2,4, 5-trifluorobenzoil ) piperidin-4 -il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] 1 - [1- (2,4, 6-trifluorobenzoí1) iperidin-4 - il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; { 1- [1- ( 3 , 5-dibromo-4 -metoxibenzoil ) piperidin-4 - ±1] -3 - [4 (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -6 (dimetilamino) -2 - fluorobenzonitrilo; {l-{l- [3-fluoro-4- (trifluorometil) benzoil] piperidin-4-il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- (l-{ [4-cloro-6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperidin-4 -il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] 1- [1- (2,3,4, 5 -tetrafluorobenzoí1 ) piperidin-4-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -2 metoxibenzonitrilo ; . {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] 1- [1- (2,3,5, 6 -tetrafluorobenzoí1 ) piperidin-4 - il] azetidin-3 -il }acetonitrilo,· (3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol -1- il] 1- {l- [2- (trifluorometil ) isonicotinoil] piperidin-4- il}azetidin-3-il) acetonitrilo ; {l- [1- (4-fluoro-3 -hidroxibenzoí1) piperidin-4-il] -3- [4-(7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; 5 - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -2-(dimetilamino) benzonitrilo; { 1- {l- [4- (dimetilamino) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoíl] piperidin-4 - il } -3 - [4 - (7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; { 1- [1- ( 3 , 5-difluoroisonicotinoil ) piperidin-4 -il] - 3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; { 1- { 1- [3-fluoro-4 - (metiltio) benzoíl] piperidin-4 -il } -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo; {l- [1- (4-cloro-3-£luorobenzoíl) iperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-metilbenzoíl) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (2, 5-dimetil-3-furoil) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -2-fluorobenzonitrilo; {l- [1- (2-fluorobenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo; {l- [1- (4-fluorobenzoíl) iperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) - lH-pirazol -1-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- [!- (2-tienilcarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il jacetonitrilo; {l-{l- [3-metoxi-5- (trifluorometil) -2-tienilcarbonil] piperidin-4 - il } -3 - [4 - ( 7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo ; {l- {l- [3-hidroxi-5- (trifluorometil) -2-tienilcarbonil] iperidin-4 - il } -3 - [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo; { 1- { 1- [ (4 -metoxi-3-tienil) carbonil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (5-metil-3-tienil) carbonil] piperidin-4 - il } -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } cetonitrilo; { 1- { 1- [ (5 -cloro-4 -metoxi-3-tienil) carbonil] piperidin-4 -il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; { 1- { 1- [ (2 -bromo-3 -tienil ) carbonil] piperidin-4 - il } -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (3 -cloro-2 -tienil) carbonil] piperidin-4 - il } -3- [4 -(7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin- - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (5 -cloro-2 -tienil ) carbonil] piperidin-4 -il } -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- {l- [ (3 -metil-2 -tienil) carbonil] piperidin-4 - il } -3- [4-(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (4 -metil-2 -tienil) carbonil] piperidin-4 - il } -3- [4-(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (5 -metil-2 -tienil) carbonil] piperidin-4 - il } -3- [4 -(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (3 -metoxi -2 -tienil) carbonil] iperidin-4 - il } -3- [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin- -il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; { 1- { 1- [2 -fluoro-4- (trifluorometil) benzol1] piperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 4 - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] - 3 , 5-difluorobenzonitrilo; 5 {l- [1- (3-cloro-4-hidroxibenzoil) iperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- (l-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 --|Q il) azetidin-3-il] acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin- - il) -lH-pirazol-l-il] - 1- ( 1- { [6 - (trifluorometil ) irazin-2-il] carbonil }piperidin-4- il) azetidin-3-il] acetonitrilo; {l- [1- (l-naphtoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2,3-15 d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] - 1- [1- (quinolin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] -20 1- [1- (quinolin-6-ilcarbonil)piperidin-4-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (l-benzotien-2-ilcarbonil) iperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 5 { 1- { 1- [ (3 -cloro-6 -fluoro-l-benzotien-2- il) carbonil] iperidin- - il } -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- {l- [ ( 3 -cloro-4 -fluoro-l-benzotien-2- il) carbonil] iperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 5 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- (l-{ [4- (trifluorometil) -l-benzotien-2- il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] --|Q 1- (l-{ [6- (trifluorometil) -l-benzotien-2- il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3-il] acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- (1- { [7- (trifluorometil) -l-benzotien-2- il] carbonil }piperidin-4 - il ) azetidin-3 -il] acetonitrilo; 15 {l- [1- (l-benzotien-3-ilcarbonil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pir ol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo,- {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] - 1- [1- (1,2,3, 4-tetrahidronaphtalen-2-ilcarbonil) piperidin-4-20 il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirroi [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- ( 1- { [4 - (trifluorometil ) ciclohexil] carbonil }piperidin-4 - il) azetidin-3-il] acetonitrilo; {l- [1- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-ilcarbonil)piperidin-4-25 il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [ (4 , 4 -difluorociclohexil ) carbonil] iperidin- - il } 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 5 {l- [1- (ciclopentilcarbonil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol -1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {l- [1- (cicloheptilcarbonil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 --(O il }acetonitrilo; { 1- { 1- [ (3 -metoxiciclohexil ) carbonil] piperidin-4 - il } -3 - [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin 3 -il }acetonitrilo; { 1- { 1- [ (4-fenilciclohexil) carbonil] piperidin-4 - il } -3 - [4 15 (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- (l-{ [4- (4 -clorofenil) ciclohexil] carbonil } iperidin-4 il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 20 6-{4- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il Jpiperidin- 1- il) carbonil] piperidin-l-il}nicotinonitrilo; {l- (1- { [1- (5 -cloro-3-fluoropiridin-2-il ) piperidin-4 - il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-25 4-il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; 2-{4- [(4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] iriraidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1 - il }piperidin- 1 -il) carbonil] piperidin-l-il} -6-metilnicotinonitrilo; {l- [1- (fenilacetil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; { 1- { 1- [ (1-fenilciclopropil) carbonil] piperidin-4 - il } -3 -[4- (7H- irrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il} acetonitrilo; {l- (1- { [1- (4-clorofenil) ciclopropil] carbonil }piperidin-4-il)-3-[4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1 -il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [ (2 , 6 -diclorofenil ) acetil] piperidin-4 - il } -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (mesitilacetil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (bifenil-4-ilcarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-isoquinolin-6-ilbenzoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (2, 6-difluoro-4-piridin-3-ilbenzoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo ; {l- [1- (3 -fluoro-4 -piridin-4 -ilbenzoí1 ) piperidin- - il] -3 [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] azetidin 3- il}acetonitrilo; 5 4 ' - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- l-il}piperidin-l-il) carbonil] 2 ' -fluorobifenil -4 -carbonitrilo ; 4 ' - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il }piperidin- 1- il ) carbonil] -|Q 2 ' , 3 -difluorobifenil-4 -carbonitrilo; {l- [1- (2-fluoro-4-piridin-3-ilbenzoíl) piperidin-4 -il] -3 [4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin 3 - il }acetonitrilo ; {l-{l- [4- fluoro-3 - (1 , 3 -tiazol-2 - il ) benzol1] piperidin-4 -15 il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [3 -fluoro-4 - (l,3-tiazol-2-il) benzol1] piperidin- - il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 20 {l- [1- (3-fluoro-4-piridin-3-ilbenzoíl)piperidin-4-il] -3 [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin- - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin 3 - il }acetonitrilo ; 41 - [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- l-il}piperidin-l-il) carbonil] 25 2 ' -fluorobifenil-2-carbonitrilo; 4 ' - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4 - il ) - lH-pirazol -1- il] azetidin- 1-il }piperidin- 1-il ) carbonil] 2 ' -fluorobifenil-3-carbonitrilo; 4 ' - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 5 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- l-il}piperidin- 1- il) carbonil] bifenil -4 -carbonitrilo ; (3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] l-{l-[(2,3',4' -trifluorobifenil-4-il) carbonil] piperidin-4 - il}azetidin-3-il) acetonitrilo ; -(O 41 - [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- 4-il) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-l-il }piperidin-l-il) carbonil] 2 ' , 5-difluorobifenil-3-carbonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-quinolin-5-ilbenzoíl)piperidin-4-il] - 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-15 il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-isoquinolin-5-ilbenzoíl) piperidin-4- il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol -1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3 - fluoro-4 - isoquinolin- 8 - ilbenzoí1) piperidin-4 -20 il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-quinolin-8-ilbenzoíl) piperidin-4-il] - 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4- il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 25 {l- [l- (3 -fluoro-4 - isoquinolin-7 - ilbenzoí1 ) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo ; {l- [1- (3-fluoro-4-quinolin-7-ilbenzoil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilbenzoí1 ) piperidin-4 - il] -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l-{l-[4-(l,3 -benzoxazol-2 - il ) benzoí1] iperidin-4 - il } -3 -[4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il }acetonitrilo ; {l- {l- [4- (1, 3-benzoxazol-2-il) -3-fluorobenzoíl] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo; 3- [ (3- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -5 -fluorobenzonitrilo; { 1- [8- (3 , 4 -difluorobenzoíl) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol -1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 4- [ (3-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) carbonil] -2-fluorobenzonitrilo; { 1- [8- (4 -cloro-3 -fluorobenzoíl) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il]-3-[4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 8- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 5 [3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- (8- { [6- (trifluorometil) iridin-3 -il] carbonil } -8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) azetidin-3-il] acetonitrilo; (3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- { 8- [2 - (trifluorometil ) isonicotinoil] -8--|Q azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}azetidin-3-il) acetonitrilo; { 1- [8- (ciclopentilcarbonil) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 - il }acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) - lH-pirazol - 1- il] -15 1- [8- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilcarbonil) -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3 -il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; {l- [8- (ciclohexilcarbonil) - 8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] - 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 20 {l-{8- t (4 , 4-difluorociclohexil) carbonil] -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3 -il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; {l- [1- (3-fluorobenzoíl) -2 -metilpiperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol - 1- il] azetidin-3 - 5 il }acetonitrilo; {l- [1- (3-fluorobenzoíl) -2 -metilpiperidin-4 - il] -3- [4- (7H pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) carbonil] -2-metilpiperidin-4 -il } -3 - [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (3-fluorobenzoíl) -4 -metilpiperidin-4 - il] -3- [4- (7H pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (ciclohexilcarbonil) -4-metilpiperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo,- 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin- 1 - il } -N- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [3 - (trifluorometil ) iridin-4-il] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- (2,6-difluorofenil ) piperidin-l-carboxamida ; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [2- (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [2- (trifluorometoxi ) fenil] piperidin-l-carboxamida ; N- (4-bromo-3-tienil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il }piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- (2 , 6 -diclorofenil ) iperidin 1-carboxamida; N- (2-cloro-6-metilfenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H--|Q pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l- il }piperidin- 1-carboxamida; N- (2-cloro-4-fluorofenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H- pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l- il }piperidin-l-carboxamida; 15 N- (2-clorofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } iperidin-l- ca boxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [2-20 (difluorometoxi) fenil] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) lH-pirazol-1- il] azetidin- 1- il } -N- [4- (trifluorometil) piridin- 3 -il] piperidin-1-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin- -il) 5 ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [3- (trifluorornetil) fenil] piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4- (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; 5 N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] aze idin-l- il }piperidin-1-carboxamida;; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2 -fluorofenil) piperidin-1-¦| o carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) 15 lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2,4- difluorofenil ) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2,3,4- trifluorofenil) piperidin-l-carboxamida ; 20 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2,3,5- trifluorofenil) piperidin-l-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2, 5-25 difluorofenil ) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (3,5-difluorofenil ) piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (3,4-difluorofenil ) iperidin- 1-carboxamida ; N- (3-cloro-2-fluorofenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-1-carboxamida; N- (4 -cloro-2-fluorofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N-3 -tienilpiperidin- 1-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2 -metoxifenil ) iperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (3 -metoxifenil ) piperidin-1-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4-(trifluorometoxi) fenil] piperidin-1-carboxamida; N- (3-clorofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l- carboxamida ; N- (4-clorofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-1- 5 carboxamida; 4 - { 3 - (cianometil ) -3 - [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2 -metilfenil ) piperidin-1- carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) ¦|Q lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2,5- dimetoxifenil) piperidin-1-carboxamida; 4- (3- (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (4-fluoro-2- metilfenil ) piperidin- 1-carboxamida ; 15 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [6 - (trifluorometil) iridin- 2 - il] piperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- ( 2 , 6 -dimetilpiridin-3 -20 il) piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N-l, 3 -tiazol-2 - ilpiperidin- 1- carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) 25 ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (4-metil-l, 3 -tiazol-2- il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (4 , 5-dimetil-l, 3-tiazol-2- il) piperidin-l-carboxamida; 5 N-l, 3-benzotiazol-2-il-4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l- il }piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (l-metil-lH-benzimidazol-2-¦jQ il) piperidin-l-carboxamida; N- [4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -4- {3- (cianometil) - 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-l-il }piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) 15 ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- ( 1-etil - lH-pirazol - 5- il ) piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4 -il) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5- il) piperidin-l-carboxamida; 20 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2 -metilpiridin-3 - il) iperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (6-fluoro-2 -metilpiridin-3 -25 il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) lH- irazol- 1- il] azetidin-l-il}-N- (2 - fluoro-6 -metilpiridin-3 - il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) 5 lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [3 - (trifluorometil) piridin- 2 - il] iperidin-l-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin- - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (3-fluoropiridin-2 - il) piperidin-l-carboxamida; -|Q 4 - { 3 - (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (3 , 5-difluoropiridin-2- il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2-metoxipiridin-3-15 il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [2-metil-6- (trifluorometil) iridin-3 - il] piperidin-l-carboxamida ; 2- { [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-20 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l- il ) carbonil] amino}benzoato de metilo; 2- { [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin- 1- il) carbonil] amino} -5-fluorobenzoato de metilo; 25 4- { [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] amino} -3-fluorobenzoato de metilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) raetil] -6-(diraetilamino) -2-fluorobenzonitrilo ; {l- [1- (3, 5-diclorobenzil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l-{l- [2-cloro-5- (trifluorometil) benzil] piperidin-4-il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il jacetonitrilo; { 1- { 1- [2 -fluoro-3 - (trifluorometil) benzil] piperidin-4 -il}-3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [2 -fluoro- 6 - (trifluorometil) benzil] piperidin-4 -il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il } acetonitrilo,- { 1- { 1- [ (2-cloroquinolin-3 -il) metil] piperidin-4 - il } -3- [4- ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 -iljacetonitrilo; {l- [1- (3, 5 -difluorobenzil) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H- irrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] ze idin-3 -il } acetonitrilo; { 1- { 1- [2 - fluoro-4 - (trifluorometil) benzil] piperidin-4 -il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (2 , 4-difluorobenzil) iperidin-4 -il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; 5 {l- [1- (2-fluoro-6-metoxibenzil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3- il } acetonitrilo; {l- [1- (2, 3-diclorobenzil) iperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3--|Q il}acetonitrilo; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }piperidin- 1- il) metil] -2- fluorobenzonitrilo; {l-{l-[4-(l,2, 3 -oxadiazol-4 -il ) benzil] piperidin-4 -il } -3 15 [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin 3 - il }acetonitrilo; 2- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il) metil] benzonitrilo; 20 3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il ) metil] benzonitrilo ; 6- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) metil] -2- 25 metoxinicotinonitrilo; { 1- { 1- [ (2 , 6-dibromopiridin-4- il) metil] piperidin-4 -il } -3 -[4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il }acetonitrilo ; { 1- { 1- [ (2 -bromopiridin-4-il) metil] piperidin-4 - il } -3 - [4-(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (2-cloro-S-fluorobenzil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- [1- (3 -cloro-2, 6 -difluorobenzil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }piperidin- 1- il) metil] -2 -fluorobenzonitrilo ; { 1- { 1- [ (5-metil-3-fenilisoxazol -4 - il ) metil] piperidin-4 -il}-3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- ( 1- { [3 -fluoro-2 - (trifluorometil) piridin-4 -il] metil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il} acetonitrilo ; {l- [1- (l-benzo£uran-2-ilmetil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (3-phenoxibenzil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; { 1 - [1- (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-6 - ilmetil ) piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; N- {4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) metil] piridin-2-il} -2 , 2 -dimetilpropanamida {l-{l- [3-cloro-2-fluoro-6- ( trifluorometil) benzil] piperidin-4 - il } - 3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo { 1 - { 1- [ ( 3 , 5 -dicloropiridin-4 - il ) metil] piperidin- - il } -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo ; { 1- { 1- [ (2 -cloro-6-metoxiquinolin-3 -il) metil] piperidin-4 -il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il } acetonitrilo ; { 1- [1- (2 -cloro- 3 , 4-dimetoxibenzil) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H- irrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] zetidin-3-il Jacetonitrilo; 3- [ (3- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -??- irazol-l-il] azetidin-l-il} - 8 -azabiciclo [3.2.1]oct-8-il)metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo ; { 1- [8- (2-cloro-3 , 6-difluorobenzil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -2-metilpiperidin-l-il)metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo ; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -2-metilpiperidin-l-il)metil] -6- (dimetilamino) -2 - fluorobenzonitrilo ; {l- [1- (2-cloro-6-fluorobenzil) -2-metilpiperidin-4-il] -3 [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin 3-il}acetonitrilo; {l- [1- (2-cloro-6-fluorobenzil) -2-metilpiperidin-4-il] -3 [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin 3-il }acetonitrilo; { 1- { 1- [ (l-metil-lH-pirazol-5-il) sulfonil] piperidin-4-il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 2- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) sulfonil] benzonitrilo ,- 3 - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) sulfonil] benzonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il ) sulfonil] benzonitrilo; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetid n-l-il}piperidin-l-il) sulfonil] -2- (dimetilamino) benzonitrilo; {l-{l- [ (l-metil-lH-pirazol-3-il) sulfonil] piperidin-4 - 5 il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) - lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (ciclohexilsulfonil) iperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; -|Q {l- [1- (ciclopentilsulfonil ) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (metilsulfonil) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-15 il } acetonitrilo; {l- [1- (etilsulfonil) iperidin-4 -il] -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo; {l- [1- (ciclopropilsulfonil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -20 iljacetonitrilo; {l- [1- (isopropilsulfonil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pirrol [2, -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {l-{l- [ (l-metil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] piperidin-4 -25 il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [ ( 1 , 2 -dimetil - lH-imidazol-4- il ) sulfonil] piperidin-4-il}-3-[4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1 -il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [ (3 , 5-dimetilisoxazol-4 -il) sulfonil] piperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- {l- [3-fluoro-2-(trifluorometil) isónicotinoil] piperidin-4 - il } - 3 - [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il ) carbonil] benzonitrilo ; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-il) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin- 1- il }piperidin-1- il ) carbonil] -3-fluorobenzonitrilo ,· 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -3 , 5-difluorobenzonitrilo; {l-{l- [5-fluoro-2- (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4-il}-3- [3- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirrol-1- G1] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; { 1- { 1- [3 - fluoro-4 - (trifluorometil) benzoí1] piperidin-4 -il -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirrol-1-il azetidin-3 - il } acetonitrilo ; (3- [3- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il]¦ 1- 1- [3- (trifluorometil)benzoíl]piperidin-4-il}azetidin-3-il acetonitrilo; { 1- { 1- [2 - fluoro-5- (trifluorometoxi ) benzoí1] piperidin-4¦ il -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il ) -lH-pirrol-1-il azetidin- 3 -il} acetonitrilo; {3- [3- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il]¦ 1- 1- (2 , 3 , 6 -trifluorobenzoíl ) piperidin-4 - il] azetidin-3-il acetonitrilo; {3- [3- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il]¦ 1- 1- (2-tienilcarbonil) piperidin-4 - il] azetidin-3-il acetonitrilo; {l-{l- [2-fluoro-4- (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4-il -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il ) -lH-pirrol-1-il azetidin-3 - il }acetonitrilo ; {l-{l- [2-fluoro-5- (trifluorometil) benzoíl] iperidin-4-il -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirrol-1-il azetidin-3 - il }acetonitrilo; {l-{l- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4-il -3- [3- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirrol-1-il azetidin-3 -il } acetonitrilo ; { 1- { 1- [4 - fluoro-3 - (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4 -il } -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirrol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (2 , 3-difluorobenzoíl ) piperidin-4 -il] -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo; {l- [1- (3,4-difluorobenzoíl)piperidin-4-il] -3- [3- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (2, 5-difluorobenzoíl) piperidin-4-il] -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -??-pirrol- 1- il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- [1- (2 , 6-difluorobenzoíl) piperidin-4 -il] -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -??-pirrol-l-il] azetidin-Sil } acetonitrilo; {3 - [3- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirrol - 1- il] -1- [1- (2,3, 4 -trifluorobenzoíl ) piperidin-4 - i1] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l-{l- [2-fluoro-3- (trifluorometoxi) benzoíl] piperidin-4-il}-3- [3- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-1-il] azetidin-3-il } acetonitrilo ,· { 1- { 1- [4 -hidroxi -3 - (trifluorometil ) benzoíl] iperidin-4 -il}-3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-1-il] azetidin-3 - il} acetonitrilo ; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4-fluoro-2-(trifluorometil) enil] piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2 -metoxipiridin-3 -il) piperidin- 1-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) lH-pirrol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3 - il] piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) ??-pirrol -1- il] azetidin-l-il } -N- (2 , 4 -difluorofenil ) piperidin 1-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2 -cianofenil ) iperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2-metoxifenil) piperidin-1-carboxamida ; N- (2-cloro-4-fluorofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il] azetidin-1-il}piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il} -N- [3- (trifluorometil)piridin-2 il] piperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- -il) ??-pirrol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4- (trifluorometil) piridin-3 il] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il} -N- (3-fluoropiridin-2 - il) piperidin-l-carboxamida; 5 N- (4-cloro-2-cianofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l- il Jpiperidin- 1-carboxaraida ; {l- {l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3 - [4- (1H--|Q pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -3 fluorobenzonitrilo ; 15 {l- [1- (3-fluoro-4-hidroxibenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (2-fluoro-4 -hidroxibenzoí1 ) piperidin-4-il] -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3-20 il}acetonitrilo; {l- {l- [5-cloro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (1H- pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; 25 [3- [4- (lH-pirrol [2, 3 -b] piridin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] -1 ( 1- { [2 - ( rifluorometil ) irimidin-4 - il] carbonil Jpiperidin-4 -il) azetidin-3-il] acetonitrilo ; [3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -1 ( 1- { [6 - (trifluorometil ) pi azin-2-il] carbonil }piperidin-4 -il) azetidin-3 -il] acetonitrilo; [3- [4- (??-pirrol [2 , 3 -b] iridin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] -1 ( 1- { [5 - (trifluorometil ) pirazin-2 -il] carbonil } iperidin-4 -il) azetidin-3-il] acetonitrilo; { 1- { 1- [ (4 , 4 -difluorociclohexil) carbonil] piperidin-4 - il } 3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin 3 - il }acetonitrilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 -il) - ??-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- (2,4-difluorofenil ) piperidin-l-carboxamida ; N- (2-cloro-4-fluorofenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (1H-pirrol [2 , 3-b] iridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il }piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2, 3 -b] piridin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- (2-metoxipiridin-3-il) iperidin-l-carboxamida; 4- { 3 - (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1 - il } -N- [3- (trifluorometil) iridin-4-il] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (??-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -lH- irazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4- (trifluorometil) piridin-3 -il] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin- - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2-fluorofenil) piperidin-l-carboxamida ; N- (2-clorofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2,3-b] iridin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin- 1-il }piperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4-ciano-2- (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; N- (4-ciano-2-fluorofenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (1H-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-carboxamida; N- (2-cloro-4-cianofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (1H-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-carboxamida; (3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3 -b] iridin-4 - il ) -1H-pirazol-l-il] -l-{l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } azetidin-3 -il) acetonitrilo; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro- lH-pirrol [2,3-b] piridin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il) carbonil] isophtalonitrilo ; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3 - [4- (5 - fluoro- lH-pirrol [2,3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-il) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo; 4 - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro- lH-pirrol [2,3-b] iridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-il ) carbonil] -3 -fluorobenzonitrilo; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro- lH-pirrol [2,3-b] iridin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -2-fluorobenzonitrilo; { 1- { 1- [ ( 5 -fluoropiridin-2 - il) carbonil] piperidin-4 - il } -3 - [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2, 3 -b] iridin-4 - il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoroisonicotinoil)piperidin-4-il] -3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 -il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- ( 3 , 5-difluoroisonicotinoil) piperidin-4 - il] -3 - [4 - (5-fluoro-??-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; {l- [1- (3-fluoro-4-hidroxibenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- ( 5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) - lH-pirazol- 1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (2-fluoro-4-hidroxibenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- ( 5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3-b] iridin-4 -il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 2- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro- lH-pirrol [2,3- b] iridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il Jpiperidin- 1- il) carbonil] terephtalonitrilo ; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- ( 5 - fluoro- lH-pirrol [2,3- 5 b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il J iperidin- 1- il) carbonil] -2-fluorobenzonitrilo ; {l- {l- [5-cloro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (5-fluoro lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -lH- irazol-l-il] azetidin-3--|Q iljacetonitrilo; { 1- { 1- [ (4 , 4-difluorociclohexil) carbonil] piperidin-4 -il } 3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3-b] piridine-4-il) -lH- irazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2,3-15 b] iridin-4-il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [4-fluoro-2 (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2,3- b] piridin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] iperidin-l-carboxamida; 20 4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2,3- b] iridin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [4- (trifluorometil) iridin-3 - il] piperidin-l-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- ( 5 -fluoro-lH-pirrol [2,3- b] piridin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [3-25 (trifluorometil) piridin-4 - il] iperidin-l-carboxamida; 4- [1- (3- (cianometil) -l-{l- [3-fluoro-2-(trifluorometil) isonicotinoil] iperidin-4 - il } azetidin-3 - il) -lH-pirazol-4-il] -lH-pirrol [2 , 3 -b] piridine-5-carbonitrilo ; 4-{l- [1- [1- (3 -ciano-5-fluorobenzoíl) piperidin- -il] -3-(cianometil) azetidin-3 -il] -lH-pirazol-4-il } -lH-pirrol [2,3-b] piridine-5-carbonitrilo; 4 - { 1- [1- [1- (4 -ciano-3 - fluorobenzoíl) iperidin-4 - il] -3 -(cianometil) azetidin-3 - il] -lH-pirazol-4-il} -lH-pirrol [2,3-b] piridine-5-carbonitrilo; 4 - ( 1- { 3 - (cianometil ) - 1- [1- ( 2 , 5 -dibromobenzoí1) piperidin 4-il] azetidin-3 -il} -lH-pirazol-4-il) -lH-pirrol [2,3-b] iridine-5-carbonitrilo; 4- (l-{3- (cianometil) -1- [1- (3, 5-dibromobenzoíl)piperidin 4-il] azetidin-3 - il } -lH-pirazol -4-il) -lH-pirrol [2,3-b] piridine-5-carbonitrilo; 2- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-ciano-lH-pirrol [2,3-b] iridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il} iperidin- 1-il) carbonil] terephtalonitrilo ; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-ciano-lH-pirrol [2,3-b] iridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il } iperidin- 1-il) carbonil] isophtalonitrilo ; 4-{l - [1- [1- (4 -ciano-2 -fluorobenzoíl ) piperidin-4 - il] -3 - (cianometil ) azetidin-3 - il] -lH-pirazol-4-il}- lH-pi rol [2,3-b] piridine-5-carbonitrilo; 4 - { 1- [1- [1- ( -ciano-2 , 6-difluorobenzoíl ) iperidin-4 - il] 3- (cianometil) azetidin-3-il] - lH-pirazol-4 - il } -lH-pirrol [2,3-b] piridine-5-carbonitrilo; 4-{l-[l-{l- [5 -cloro-2-(trifluorometil) isonicotinoil] iperidin-4 - il } - 3 -(cianometil ) azetidin-3 - il] -lH-pirazol-4-il}- lH-pirrol [2,3-b] piridine-5-carbonitrilo; {l- {l- [5-Cloro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H- irrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo; {l- {l- [5-Fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; [3- [4- (7H-Pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol- 1-il] -1- (l-{ [4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il] carbonil } iperidin-4 - il ) azetidin-3 -il] acetonitrilo; [3- [3- (7H-Pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirrol-l-il] 1- (l-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-4 - il] carbonil }piperidin-4 il) azetidin-3-il] acetonitrilo; [3- [3- (7H-Pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) -lH-pirrol-l-il] 1 - ( 1- { [4 - (trifluorometil ) - 1 , 3 -tiazol-2 - il] carbonil Jpiperidin 4- il) azetidin-3-il] acetonitrilo; [3- [3- (7H-Pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirrol-l-il] l-(l-{[5- (trifluorometil ) pirazin-2-il] carbonil } iperidin-4- il) azetidin-3-il] acetonitrilo; {l- [1- (Metilsulfonil) iperidin-4-il] -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirrol-1- il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; [3- [4- (ÍH-Pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- (l-{ [5- (trifluorometil) irazin-2 - il] carbonil }piperidin-4 -il) azetidin-3 - il] acetonitrilo; [3- [4- (IH-Pirrol [2 , 3 -b] piridin-4- il ) -lH-pirazol-l-il] -1- ( 1- { [4 - (trifluorometil ) - 1 , 3 -tiazol -2 - il] carbonil }piperidin 4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo; {l- [1- (Metilsulfonil)piperidin-4-il] -3- [4- (1H-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -lH- irazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; [3- [4- (5-Fluoro-lH-pirrol [2, 3-b] piridin-4 -il) -1H-pirazol-l-il] -1- (l-{ [6- (trifluorometil) pirazin-2-il] carbonil }piperidin-4 - il ) azetidin-3 -il] acetonitrilo; [3- [4- (5-Fluoro-lH-pirrol [2 , 3 -b] iridin-4 - il) -1H-pirazol-l-il] -1- (l-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 - il ) azetidin-3 -il] acetonitrilo; [3- [4- (5-Fluoro-lH-pirrol [2, 3 -b] iridin-4 -il) -1H-pirazol-l-il] -1- (1- { [5- (trifluorometil) pirazin-2-il] carbonil }piperidin-4 - il ) azetidin-3 -il] acetonitrilo; {3- [4- (5-Fluoro-lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 - il ) -lHpirazol 1-il] -1- [1- (metilsulfonil) piperidin-4 -il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 4- [1- (3- (Cianometil) -l-{l- [5-fluoro-2-(trifluorometil) isonicotinoil] iperidin-4 - il } azetidin-3 - il) -lH-pirazol-4-il] -lH-pirrol [2, 3 -b] piridine- 5-carbonitrilo ; and 4- (l-{3- (Cianometil) -1- [1- (metilsulfonil ) piperidin-4 -il] azetidin-3-il} -lH-pirazol-4-il) -lH-pirrol [2 , 3-b] iridine-5 -carbonitrilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: cis-{l-{ (3-Metoxi-l- [3 -fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pi rol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il Jacetonitrilo; {l- (cis-3-Metoxi-l- { [2- (trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {l- {cis-3-Fluoro-l- [3-fluoro-2-(trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo; { 1- (cis-3 -Fluoro-1- { [2 - (trifluorometil) pirimidin- -il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {l- {l- [3-Fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] -4-deuteropiperidin-4-il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {l- {l- [3-Fluoro-2-(trifluorometil) isonicotinoil] 3,3,4,5,5-pentadeuteropiperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- {7- [3-Fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] -3-oxa-7-azabiciclo [3.3.1] ???-9-il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; { 1- (1- { [4- [ (dimetilamino) metil] -6-(trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4-( 7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N-isopropilpiperidin-1-carboxamida ; { 1- { 1- [6- [ (dimetilamino) metil] -3 -fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3-il } acetonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-il) carbonil] -5 [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo ; {l- (l-{ [6- [ (dimetilamino) metil] -2- (trifluorometil) irimidin-4 - il] carbonil } iperidin-4 - il ) -3- [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- (l-{ [6- [ (metilamino) metil] -2-(trifluorometil) irimidin-4 -il] carbonil Jpiperidin-4 - il ) -3- [4 (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4- il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {l- (l-{ [6- (azetidin-l-ilmetil) -2-(trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil }piperidin-4 - il) -3 - [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; { 1- (1- { [6- [ (dietilamino) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil Jpiperidin-4 - il ) -3- [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- (l-{ [6-{ [etil (metil ) amino] metil} -2-(trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- (1- {3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoí1 Jpiperidin-4 - il) -3 - [4 - ( 7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {l- (l-{ [6- (pirrolidin-l-ilmetil) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l-(l-{[6-{[(3S) -3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-2-(trifluorometil) irimidin-4 - il] carbonil }piperidin-4 - il ) - 3 - [4 (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- (l-{ [6-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-2-(trifluorometil) pirimidin-4 - il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3 - [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- (l-{ [6- [ (3, 3-difluoropirrolidin-l-il)metil] -2-(trifluorometil) pirimidin-4 - il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin- -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- (1- { [6- [ (tert-butilamino) metil] -2-(trifluorometil) pirimidin-4 - il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- (l-{ [6- (hidroximetil) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4 -il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- (1- { [6- [ ( isopropilamino) metil] -2-(trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- (1- { [6- [ (etilamino) metil] -2-(trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin- -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- (l-{ [6-{ [ (2-metoxietil) (metil) amino] metil } -2 -(trifluorometil) irimidin-4 -il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4-(7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- (l-{ [6-{ [ (3-hidroxipropil) (metil) amino] metil } -2-(trifluorometil) pirimidin-4 - il] carbonil }piperidin-4 - il) -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il } acetonitrilo; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de propilo ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }piperidin- 1-carboxilato de ciclobutilmetilo ; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de etilo ; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de bencilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-carboxilato de isobutilo; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de ciclopropilmetilo ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de (1-metilciclopropil ) metilo ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-carboxilato de 2,4-difluorobencilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin- -il ) - ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de 3,4-difluorobencilo; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de 3,5-difluorobencilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de ciclopentilmetilo; y 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de ciclohexilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
En algunas modalidades, la sal es una sal del ácido adípico {l- {l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoíl] piperidin-4-il} -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -1H-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; En algunas modalidades, la sal es una un 1:1 1- {l- [3-fluoro-2-(trifluorometil) isonicotinoí1] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3-il }acetonitrilo : sal del ácido adípico. En algunas modalidades, la sal es la que se describe en el ejemplo 358.
En algunas modalidades, la sal se caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 178°C. En algunas modalidades, la sal tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial el cual se caracteriza por un pico endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 176 °C. En algunas modalidades, la sal tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la figura 1.
En algunas modalidades, la sal tiene un termograma de análisis gravimétrico térmico sustancialmente como se muestra en la figura 2. En algunas modalidades, la sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 10,4, En algunas modalidades, la sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 6,9. En algunas modalidades, la sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 21,0. En algunas modalidades, la sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 23,3. En algunas modalidades, la sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 6,9, 10,4, 21,0 y 23,3. En algunas modalidades, la sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la figura 3.
Un patrón XRPD de reflexiones (picos) se considera típicamente una huella de una forma cristalina particular. Es bien conocido que las intensidades relativas de los picos XRPD pueden variar ampliamente dependiendo de, entre otros, la técnica de preparación de muestras, la distribución del tamaño cristalino, las diversas fibras utilizadas, el proceso de montaje de la muestra, y el instrumento particular empleado. En algunos casos, se pueden observar nuevos picos o los picos existentes pueden desaparecer, dependiendo del tipo de la máquina o las configuraciones (por ejemplo, si se utiliza o no un filtro Ni) . Tal como se utiliza en la presente, el término "pico" se refiere a una reflexión que tiene una altura/intensidad relativa de al menos aproximadamente 4% de la altura/intensidad de pico máxima Además, la variación del instrumento y otros factores pueden afectar los valores 2-theta. De este modo, las asignaciones de pico, tales como las que se informan en la presente, pueden variar en más o en menos de aproximadamente 0,2° (2-theta) , y el término "sustancialmente" tal como se usa en el contexto del XRPD en la presente abarca las variaciones antes mencionadas .
De la misma forma, las lecturas de la temperatura con relación a DSC, TGA, y otros experimentos térmicos pueden variar aproximadamente ±3 °C dependiendo del instrumento, las configuraciones particulares, la preparación de la muestra, etc. En consecuencia, se entiende que un forma cristalina que se informa en la presente tiene un termograma DSC "sustancialmente" como se muestra en cualquiera de las figuras se acomoda a la variante.
Además se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales son para clarificar, se que se describen en el contexto de modalidades separadas, se pueden proporcionar en combinación en una sola modalidad. Por el contrario, varias características de la invención las cuales, para abreviar, se describen en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
En varios lugares en la presente descripción, los sustituyentes de los compuestos de la invención se describen en grupos o en intervalos. Específicamente se intenta que la invención incluya cada una y todas las subcombinaciones individuales de los miembros de estos grupo e intervalos . Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" intenta específicamente divulgar de forma individual metilo, etilo, alquilo C3 , alquilo C4 , alquilo C5, y alquilo C6.
En varios lugares en la presente descripción, se describen sustituyentes de conexión. Se intenta específicamente que cada sustituyente de conexión incluya tanto las formas delanteras como traseras del sustituyente de conexión. Por ejemplo, -NR (CR' R' ' ) n- incluye tanto NR(CR'R'')n- como - (CR' R' ' ) nNR- . Donde la estructura claramente requiere un grupo de conexión, las variables Markush enumeradas para ese grupo se entienden que son grupos de conexión. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de conexión y la definición del grupo Markush para esa variable menciona "alquilo" o "arilo" entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o grupo arileno de conexión, respectivamente.
En varios lugares en la presente descripción, se describen anillos (por ej . , "un anillo piperidina" ) . A menos que se especifique lo contrario, estos anillos se pueden unir al resto de la molécula en cualquier miembro del anillo según lo permita la valencia. Por ejemplo, el término "un anillo piridina" puede referirse a un anillo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4 - ilo .
La frase "n-miembros" donde n es un entero describe típicamente el número de átomos formadores del anillo en un resto donde el número de átomos formadores del anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo , pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros, y 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros .
Para los compuestos de la invención en los cuales aparece una variable más de una vez, cada variable puede ser un resto diferente independientemente seleccionado del grupo que define la variable. Por ejemplo, donde se describe una estructura que tiene dos grupos R que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes restos independientemente seleccionados del grupo que se define para R. En otro ejemplo, cuando se designa un sustituyente opcionalmente múltiple en la forma: entonces debe entenderse que el sustituyente R puede ocurrir p número de veces en el anillo, y R puede ser un resto diferente en cada aparición. Debe entenderse que cada grupo R puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno unido a un átomo anular, incluyendo uno o ambos de los átomos de (CH2)n hidrógeno. Además, en el ejemplo anterior, si la variable Q se define para incluir hidrógenos, tal como cuando Q se dice que es CH2, NH, etc., cualquier sustituyente flotante tal como R en el ejemplo anterior, puede reemplazar un hidrógeno de la variable Q como también un hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo.
Tal como se usa en la presente, la frase, "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Tal como se usa en la presente, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno es removido y reemplazado por un sustituyente. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
Tal como se usa en la presente, la frase "alquilo Cn-m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena recta o ramificada, que tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo contiene 1 a 6, l a 4 o 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de los restos alquilo incluyen, pero sin limitación, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-metilo-l-butilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1 , 2 , 2 -trimetilpropilo, n-heptilo, n-octilo, y similares.
Tal como se usa en la presente, "alquenilo Cn-ra" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el resto alquenilo contiene 2 a 6, o 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo, y similares.
Tal como se usa en la presente, "alquinilo Cn-m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, y similares. En algunas modalidades, el resto alquinilo contiene 2 a 6, o 2 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, "halo" o "halógeno", que se emplea solo o en combinación con otros términos, incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
Tal como se usa en la presente, "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a un grupo de fórmula -OH.
Tal como se usa en la presente, el término "haloalquilo Cn.m" que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene hasta {2(n a m)+l} átomos de halógeno que pueden ser o bien iguales o diferentes. En algunas modalidades, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3( C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2 I5, y similares. En algunas modalidades, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo . 5 Tal como se usa en la presente, el término "fluoroalquilo Cn-m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un haloalquilo Cn-m donde los átomos de halógeno se seleccionan de flúor. En algunas modalidades, fluoroalquilo Cn-m es fluorometilo, -|Q difluorometilo, o trifluorometilo .
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi Cn.m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. Los ejemplos de 15 grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ej . , n- propoxi e isopropoxi) , t-butoxi, y similares. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, la frase "haloalcoxi Cn_ 20 m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O- (haloalquilo) , donde el grupo haloalquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo haloalcoxi de ejemplo es -0CF3. En algunas 25 modalidades, el grupo haloalcoxi es un grupo fluoroalcoxi .
Tal como se usa en la presente, el término "fluoroalcoxi Cn-m" que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alcoxi Cn-m donde los átomos de halógeno se seleccionan de flúor.
Tal como se usa en la presente, "amino" que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a -NH2.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilamino Cn-m" / que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH (alquilo) donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilamina Cn-m incluyen metilamino, etilamino, propilamino (por ej . , n-propilamino e isopropilamino) , y similares.
Tal como se usa en la presente, el término "di-alquilamino Cn-ra" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula NH (alquilo) 2 , donde cada grupo alquilo tiene independientemente n a m átomos de carbono. Ejemplos de grupos di-alquilamino-Cn-m incluyen dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (por ej . , di (n-propil ) amino y di (isopropil) amino) , y similares. En algunas modalidades, cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, el término "carboxi" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(0)OH.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxicarbonilo Cn-m" / que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(0)0-alquilo, donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilcarbonilo Cn-m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(0)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 , o 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, el término "alquilcarbonilamino Cn-m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NHC (0) -alquilo, donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "carbamilo" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(0)-NH2 Tal como se usa en la presente, el término "alquilcarbamilo Cn-m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-NH (alquilo), donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 , o 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, el término "di-alquilcarbamilo Cn-m" / ue se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-N (alquilo) 2/ donde cada grupo alquilo tiene independientemente n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene independientemente 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, "tio" se refiere a un grupo de fórmula -SH.
Tal como se usa en la presente, el término "alquiltio Cn- m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo, donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, el término "alquilsulfinilo Cn-m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilo Cn-ra" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S(0)2-alquilo, donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 , o 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, el término "halosulfañilo" se refiere a un grupo azufre que tiene uno o más sustituyentes halógeno. Ejemplos de grupos halosulfañilo incluyen grupos pentahalosulfañilo tal como SF5.
Tal como se usa en la presente, el término "puente de 2 o 3 carbonos" significa que dos grupos R diferentes en los diferentes átomos miembros del anillo forman un puente (-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2- ) entre los dos átomos miembros del anillo, donde los dos o tres carbonos no incluyen los átomos miembros del anillo. Para un ejemplo no limitante, véase el ejemplo 138, donde dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos .
Tal como se usa en la presente, el término "puente de fórmula -CH2-0-CH2-" significa que dos grupos R diferentes sobre los átomos miembros del anillo diferentes forman un puente entre los dos átomos miembros del anillo de fórmula -CH2-0-CH2-, donde los átomos miembros del anillo no son parte de la fórmula -CH2-0-CH2-.
Tal como se usa en la presente, el término "hidroxilo-alquilo Ci-4" se refiere a un grupo de fórmula -alquileno Ci-4-OH.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi C1-4-alquilo Ci-4" se refiere a un grupo de fórmula -alquileno Ci-4-0- (alquilo C1-4) .
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquilo Cn-m" / ue se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un hidrocarburo cíclico no aromático que incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclizados, y los cuales tienen n a m átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas anulares mono o policíclicos (por ej . , que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados, puenteados o espiro) . Además se incluye en la definición de cicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos (por ej . , anillos arilo o heteroarilo) fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, y similares. Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo. Los grupos cicloalquilo además incluyen cicloalquilidenos . El término "cicloalquilo" además incluye grupos cicloalquilo puenteados y grupos espirocicloalquilo . Tal como se usa en la presente, "grupos cicloalquilo puenteados" se refiere a restos hidrocarbonados cíclicos no aromáticos que contiene al menos un carbono puenteado, tal como admantan- 1- ilo . Tal como se usa en la presente, "grupos espirocicloalquilo" se refiere a restos hidrocarbonados no aromáticos que contiene al menos dos anillos fusionados en un solo átomo de carbono, tal como espiro [2.5] octano y similares. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 14 miembros del anillo, 3 a 10 miembros del anillo, o 3 a 7 miembros del anillo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es monocíclico, bicíclico o tricíclico. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-7. Uno o más átomos de carbono formadores del anillo de un grupo cicloalquilo pueden ser oxidados para formar enlaces carbonilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen carboxilatopropilo, carboxilatobutilo, carboxilatopentilo, carboxilatohexilo, carboxilatoheptilo, carboxilatopentenilo, carboxilatohexenilo, carboxilatohexadienilo, carboxilatoheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, tetrahidronaftalenilo, octahidronaftalenilo, indanilo, y similares.
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquilo Cn-m-alquilo C0-p" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-cicloalquilo, donde la porción cicloalquilo tiene n a m átomos de carbono y la porción alquileno tiene o a p átomos de carbono. En algunas modalidades, la porción alquileno tiene l a 4, l a 3 o l a 2, o l átomos de carbono. En algunas modalidades, la porción alquileno es metileno. En algunas modalidades, la porción cicloalquilo tiene 3 a 14 miembros del anillo, 3 a 10 miembros del anillo, o 3 a 7 miembros del anillo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es monocíclico, o bicíclico. En algunas modalidades, la porción cicloalquilo es monocíclica. En algunas modalidades, la porción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3- .
Tal como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo Cn-m" , "anillo heterocicloalquilo Cn_m" , o "grupo heterocicloalquilo Cn-ra" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema anular no aromático, el cual puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno o alquinileno como parte de la estructura del anillo, el cual tiene al menos un miembro del anillo heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, azufre, oxígeno, y fósforo, y el cual tiene n a m átomos de carbono de miembro del anillo. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas anulares mono o policíclicos (por ej . , que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados, puenteados o espiro) . En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Además se incluyen en la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos (por ej . , anillos arilo o heteroarilo) fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo no aromático, por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina, y similares. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir grupos heterocicloalquilo puenteados y grupos espiroheterocicloalquilo . Tal como se usa en la presente, "grupo heterocicloalquilo puenteado" se refiere a un resto heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo puenteado, tal como azadmantan-l-ilo y similar. Tal como se usa en la presente, "grupo espiroheterocicloalquilo" se refiere a un resto heterocicloalquilo que contiene al menos dos anillos fusionados a un solo átomo, tal como [1 , 4 -dioxa-8-aza-espiro [4.5] decan-N- ilo] y similar. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 3 a 20 átomos formadores del anillo, 3 a 14 átomos formadores del anillo, 3 a 10 átomos formadores del anillo, o aproximadamente 3 a 8 átomos formadores del anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 15 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, o aproximadamente 2 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 a 5 heteroátomos , 1 a 4 heteroátomos , 1 a 3 heteroátomos , o 1 a 2 heteroátomos . Los átomos de carbono o heteroátomos en el o los anillos del grupo heterocicloalquilo pueden estar oxidados para formar un grupo carbonilo, un grupo N-óxido, o un grupo sulfonilo (u otro conector oxidado) o un átomo de nitrógeno puede ser cuaternizado . En algunas modalidades, la porción heterocicloalquilo es un grupo heterocicloalquilo monocíclico C2-7- Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina , azetidina, azepano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, y pirano.
Tal como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo Cn-m-alquilo C0-p" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-heterocicloalquilo, donde la porción heterocicloalquilo tiene n a m átomos de carbono y la porción alquileno tiene o a p átomos de carbono. En algunas modalidades, la porción alquileno tiene l a 4, l a 3 o l a 2, o 1 átomos de carbono. En algunas modalidades, la porción alquileno es metileno. En algunas modalidades, la porción heterocicloalquilo tiene 3 a 14 miembros del anillo, 3 a 10 miembros del anillo, o 3 a 7 miembros del anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo es monocíclico, o bicíclico. En algunas modalidades, la porción heterocicloalquilo es monocíclica. En algunas modalidades, la porción heterocicloalquilo es un grupo heterocicloalquilo raonocíclico C2-7.
Tal como se usa en la presente, el término "arilo Cn-m" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarbonado aromático, monocíclico o policíclico (por ej . , que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados) que tiene n a m átomos de carbono de miembros del anillo, tales como, pero sin limitación, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen desde 6 a 20 átomos de carbono, desde 6 a 14 átomos de carbono, desde 6 a 10 átomos de carbono, o 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo arilo es un grupo monocíclico, o bicíclico.
Tal como se usa en la presente, el término "arilo Cn-m. alquilo C0-p" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula alquileno-arilo, donde la porción arilo tiene n a m átomos de carbono de miembros del anillo y la porción alquileno tiene o a p átomos de carbono. En algunas modalidades, la porción alquileno tiene l a 4, l a 3 o l a 2, o l átomos de carbono. En algunas modalidades, la porción alquileno es metileno. En algunas modalidades, la porción arilo es fenilo. En algunas modalidades, el grupo arilo es un grupo monocíclico, o bicíclico. En algunas modalidades, el grupo arilalquilo es bencilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo Cn-m" # "anillo heteroarilo Cn-ra" , o "heteroarilo Cn.-m", que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarbonado aromático, monocíclico o policíclico (por ej . , que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados) que tiene uno o más miembros del anillo heteroátomo seleccionados de nitrógeno, azufre, oxígeno y tiene n a m átomos de carbono miembros del anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplo de grupos heteroarilo incluye, pero sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, pirrolilo, azolilo, oxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo , indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo [1 , 2 -b] tiazolilo o similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en el o los anillos del grupo heteroarilo pueden estar oxidados para formar un grupo carbonilo, un grupo N-óxido, o un grupo sulfonilo (u otro conector oxidado) o un átomo de nitrógeno puede ser cuaternizado, siempre que la naturaleza aromática del anillo se preserve. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene desde 1 a 20 átomos de carbono, desde 3 a 20 átomos de carbono, desde 3 a 15 átomos de carbono, desde 3 a 10 átomos de carbono, desde 3 a 8 átomos de carbono, desde 3 a 5 átomos de carbono, desde 1 a 5 átomos de carbono, o desde 5 a 10 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 3 a 14, 4 a 12, 4 a 8, 9 a 10, o 5 a 6 átomos formadores del anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 a 4, l a 3 o 1 a 2 heteroátomos .
Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo Cn-m-alquilo C0-p" , que se emplea solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -alquileno-heteroarilo, donde la porción heteroarilo tiene n a m átomos de carbono de miembros del anillo y la porción alquileno tiene o a p átomos de carbono. En algunas modalidades, la porción alquileno tiene l a 4, l a 3 o l a 2, o l átomos de carbono. En algunas modalidades, la porción alquileno es metileno. En algunas modalidades, la porción heteroarilo es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas modalidades, la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "ariloxi Cn-m" se refiere a un resto de fórmula -0-arilo, donde el anillo arilo tiene n a m átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la aparición del término "bicíclico" antes del nombre de un resto indica que el resto tiene dos anillos fusionados.
Tal como se usa en la presente, la aparición del término "monocíclico" antes del nombre de un resto indica que el resto tiene un único anillo.
Los compuestos que se describen en la presente pueden ser asimétricos (por ej . , que tienen uno o más estereoisómeros) . Todos los estereoisómeros , tales como enantiómeros y diastereómeros , son pensados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar las formas ópticamente activas de los materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, tales como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectivas . Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares se pueden presentar además en los compuestos que se describen en la presente, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye recristalización fraccional usando un ácido de resolución quiral el cual es un ácido orgánico formado de sal, ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos tales como el ácido ß-alcanforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccional incluyen las formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ej . , formas S y R, o formas diastereoméricamente puras) , 2-fenilglicinol , norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina , 1 , 2 -diaminociclohexano, y similares.
La resolución de las mezclas racémicas también se puede llevar a cabo por la elución sobre una columna empacada con un agente de resolución ópticamente activo (por ej . , dinitrobenzoilfenilglicina) . Un experto en la técnica puede determinar la composición solvente de elución adecuada.
Los compuestos de la invención además incluyen formas tautoméricas . Las formas tautoméricas surgen de la permute de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos los cuales son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplo de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactama - lactimo, pares de enamina - imina, y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o encerradas estéricamente dentro de una forma por la sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención además pueden incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los intermediarios o los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. En algunas modalidades, 1, 2, o 3 grupos CH2 en el anillo azetidina de fórmula I se reemplazan por un grupo CHD o CD2. En algunas modalidades, 1, 2, o 3 grupos CH2 o CH en el anillo piperidina de fórmula I se reemplazan por un grupo CHD, CD2 o CD, respectivamente. En algunas modalidades, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos CH2 o CH en el anillo piperidina de fórmula I se reemplazan por un grupo CHD, CD2 o CD, respectivamente.
El término "compuesto" tal como se usa en la presente incluye todos los estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, e isótopos de las estructuras descriptas.
Todos los compuestos y sus sales aceptables para usarse farmacéuticamente, se pueden hallar junto a otras sustancias tales como agua y solventes (por ej . , hidratos y solvatos) o se pueden aislar.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención, o sus sales, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislados" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del ambiente en el cual se formó o se detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una compuesto enriquecido en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir las composiciones que contienen al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 99% en peso de los compuestos de la invención, o su sal. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutina en la técnica.
La frase "aceptable para usarse farmacéuticamente" se emplea en la presente para referirse a aquello compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales, están dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable .
La expresión "temperatura ambiente" , tal como se usa en la presente, se entiende en la técnica, y se refiere en general a una temperatura, por ej . , una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura del ambiente en el cual la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30 °C.
La presente invención además incluye las sales aceptables para usarse farmacéuticamente de los compuestos que se describen en la presente. Tal como se usa en la presente, "sales aceptables para usarse farmacéuticamente" se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto principal es modificado por la conversión de un ácido existente o un resto base o su forma de sal. Ejemplos de sales aceptables para usarse farmacéuticamente incluyen, pero sin limitación, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales aceptables para usarse farmacéuticamente de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto principal que se forma, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales aceptables para usarse farmacéuticamente de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto principal el cual contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, estas sales se pueden preparar hacienda reaccionar el ácido libre o las formas base de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por e . , metanol, etanol, iso-propanol , o butanol) ó acetonitrilo (ACN) son los preferidos. Listados de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985, página 1418 y Journal oí Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En algunas modalidades, Los compuestos que se describen en la presente incluyen las formas N-óxido.
Síntesis Los compuestos de la invención, incluyendo sus sales y N-óxidos, se pueden preparar usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y se pueden sintetizar de acuerdo con cualquiera de las numerosas vías de síntesis posibles, tales como las que se encuentran en los esquemas de reacción a continuación. Las reacciones para preparar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo en solventes adecuados que se pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos) , los intermediarios, o los productos a las temperaturas a las cuales las reacciones se llevan a cabo, por ej . , temperaturas que pueden oscilar desde la temperatura de congelamiento del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, los solventes adecuados para un paso de reacción particular pueden ser seleccionados por un experto en la técnica.
La preparación de los compuestos de la invención puede involucrar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de los grupos protectores apropiados, la puede determinar fácilmente un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se puede hallar, por ejemplo, en Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed. , John Wiley & Sons: New Jersey, (2007), la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto se puede controlar por medios espectroscópicos , tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ej . , 1H o 13C) , espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ej . , UV-visible) , espectrometría de masa, o por métodos cromatográficos tales como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía de capa delgada (TLC) .
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar usando los métodos que se delinean en los esquemas de reacción 1-4, Los intermediarios de la fórmula 1-5 se pueden sintetizar de acuerdo con el método que se describe en el esquema de reacción 1. El material de partida disponible en el comercio pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -haluro o pirrol [2 , 3 -d] piridin-4 -haluro 5-sustituido (1-1) se pueden convertir a un intermediario protegido (2-trimetilsil) etoximetilo) SEM de fórmula 1-2 mediante el tratamiento con hidruro de sodio seguido de 2- (trimetilsilil) etoximetil cloruro. El acoplamiento Suzuki de 1-2 con un ácido borónico de pirazol, tal como 1- ( 1-etoxietil ) -4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -lH-pirazole (1-3), usando un reactivo de paladio, tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , da lugar al intermediario 1-4, el cual in situ se puede convertir al producto deseado 1-5 después de la prolongación de la reacción.
Esquema de reacción 1 Los intermediarios de fórmula 2-3 se pueden sintetizar de acuerdo con la secuencia que se describe en el esquema de reacción 2. El intermediario SEM-protegido 1-2 se somete a un acoplamiento Suzuki con un ácido borónico de un pirrol protegido, tal como ácido 1- (triisopropilsilil)pirrol-3-borónico (2-1) usando un reactivo de paladio, tal como tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0), en presencia de una base. El producto de acoplamiento de fórmula 2-2 se puede convertir al producto deseado de fórmula 2-3 in si tu llevando a cabo la reacción durante toda la noche en el mismo medio.
Esquema de reacción 2 Los intermediarios de formula 3-7 se pueden preparar de acuerdo con los procesos que se muestran en el esquema de reacción 3. un azetidinona Boc protegida de fórmula 3-1 se somete a una reacción Wittig con un fosfonato, tal como dietil cianometilfosfonato, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, para formar un derivado ciano de fórmula 3-2. La adición Michael de intermediarios de fórmula 1-5 o 2-3 al derivado de fórmula 3-2 en presencia de una base, tal como DBU produce la adición del producto de fórmula 3-3. Siguiendo la eliminación del grupo Boc (por ej . , usando un ácido tal como HC1 4N en dioxano) , la aminación reductora de la azetidina resultante de fórmula 3-4 con una piperidinona N-Boc protegida de fórmula 3-5 usando un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, da lugar a un compuesto de fórmula 3-6. La remoción del grupo Boc en el compuesto de fórmula 3-6 (por ej . , usando un ácido tal como HCl 4N en dioxano) da los intermediarios deseados de fórmula 3-7.
Esquema de reacción 3 Los intermediarios de fórmula 3-7 se pueden derivatizar en el piperidina nitrógeno para producir una serie de compuestos de fórmula I como se describe en el esquema de reacción 4. La reacción del 5 compuesto de fórmula 3-7 con un cloruro de sulfonilo seguido del tratamiento primero con TFA y luego con etilendiamina para eliminar el grupo SEM da los derivados de sulfonamida de fórmula 4-1. El acoplamiento del compuesto de fórmula 3-7 con un ¦|Q ácido carboxílico usando un agente de acoplamiento tal como BOP o con un cloruro de acilo, seguido de la eliminación del grupo SEM da los compuestos amida de fórmula 4-2. La aminación reductora del compuesto de fórmula 3-7 con un aldehido usando un agente 15 reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, seguido de la eliminación del grupo SEM da lugar a los derivados de N-alquilo de fórmula 4-3. La reacción del compuesto de fórmula 3-7 con un isocianato, seguido de la eliminación del grupo SEM 20 da los compuestos urea de fórmula 4-4. 25 Esquema de reacción 4 2. Desproteger 2. Desproteger Métodos Los compuestos de la invención son inhibidores de JAK, y la mayoría de los compuestos de la invención, son inhibidores selectivos de JAKl. Un inhibidor selectivo de JAKl es un compuesto que inhibe la actividad de JAKl preferentemente sobre otras Janus cinasas 1. Por ejemplo, los compuestos de la invención inhiben preferentemente la JAKl sobre una o más de la JAK2 , JAK3 , y TYK2 En algunas modalidades, los compuestos inhiben la JAKl preferentemente sobre la JAK2 (por ej . , tienen una relación de IC50 > 1 de JAK1/JAK2 En algunas modalidades, los compuestos son aproximadamente 10 veces más selectivos para la JAKl que para la JAK2. En algunas modalidades, los compuestos son aproximadamente 3 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 15 veces, o aproximadamente 20 veces más selectivos para la JAKl que para la JAK2 según se calcula midiendo la IC50 a 1 mM ATP (véase, por ej . el ejemplo A) .
La JAKl cumple una función principal en un número de trayectorias de señalización de citocina y del factor de crecimiento que, cuando se desregula, puede dar por resultado o contribuir a los estados de enfermedad. Por ejemplo, los niveles de IL-6 se elevan en la artritis reumatoide, una enfermedad en la cual se ha sugerido que tiene efectos dañinos (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009) . Debido a las señales de IL-6, al menos en parte, a través de la JAKl, se espera que el antagonismo de la IL-6 directa o indirectamente a través de la inhibición de la JAKl proporcione un beneficio clínico (Guschin, D., . , et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Además, en algunos cánceres a JAKl muta dando por resultado el crecimiento y la supervivencia de la célula tumoral indeseable constitutiva (Mullighan CG, Proc Nati Acad Sci U S A.106 : 9414-8, 2009; Flex E . , et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008) . En otras enfermedades autoinmunes y en cánceres los niveles sistémicos elevados de citocinas inflamatorias que activan la JAKl también pueden contribuir a la enfermedad y/o a los síntomas asociados. Por lo tanto, los pacientes con estas enfermedades pueden beneficiarse de la inhibición de la JAK1. Los inhibidores selectivos de la JAK1 pueden ser eficaces mientras se evita los efectos innecesarios y potencialmente indeseables de la inhibición de las otras JAK cinasas .
Los inhibidores selectivos de la JAK1 , con relación a otras JAK cinasas, pueden tener múltiples ventajas terapéuticas sobre los inhibidores menos selectivos. Con respecto a la selectividad contra la JAK2, un número de importantes citocinas y factores de crecimiento señalizan a través de la JAK2 incluyendo, por ejemplo, la eritropoyetina (Epo) y la trombopoyetina (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998) . Epo es un factor de crecimiento clave para la producción de glóbulos rojos, por lo tanto una insuficiencia de señalización dependiente de la Epo puede dar por resultado números reducidos de glóbulos rojos y anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, otro ejemplo de un factor de crecimiento dependiente de la JAK2 , cumple una función central en el control de la proliferación y la maduración de megakariocitos - las células de las cuales se producen las plaquetas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006) . Como tal, la señalización de la Tpo reducida disminuiría la cantidad de megakariocitos (megakariocitopenia) y bajaría los recuentos de plaquetas en circulación (trombocitopenia) . Esto puede dar por resultado un sangrado indeseable y/o incontrolable. La inhibición reducida de otras JAK, tales como la JAK3 y la Tyk2 , también puede ser deseable ya que los humanos que carecen de la versión funcional de estas cinasas han demostrado sufrir de numerosos males tales como inmunodeficiencia combinada severa o el síndrome E de hiperinmunoglobulina (Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; acchi P, et al. Nature . 377:65-8, 1995) . Por lo tanto, un inhibidor de JAK1 con afinidad reducida para otras JAK tendría ventajas significativas sobre un inhibidor menos selectivo con respecto a los efectos colaterales reducidos que involucran la supresión inmune, la anemia y la trombocitopenia.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a los métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado a la JAK en un individuo (por ej . , paciente) administrando al individuo que necesita el tratamiento una cantidad eficaz para uso terapéutico o una dosis de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. Una enfermedad asociada a la JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que está unida directa o indirectamente a la expresión o la actividad de la JAK, incluyendo la sobreexpresión y/o los niveles de actividad anormales. Una enfermedad asociada a la JAK también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que pueda ser evitada, aliviada, o curada modulando la actividad de la JAK.
Ejemplos de las enfermedades asociadas a la JAK incluyen las enfermedades que involucran el sistema inmune incluyendo, por ejemplo, el rechazo al trasplante de órgano (por ej . , rechazo al aloinjerto y enfermedad del injerto contra el anfitrión) .
Otros ejemplos de enfermedades asociadas a la JAK incluyen enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis soriácica, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad del intestino inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, nefropatías de inmunoglobulina , miocarditis, trastornos tiroideos autoinmunes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y similares. En algunas modalidades, la enfermedad autoinmune es un trastorno cutáneo bulloso autoinmune tal como pénfigo vulgar (PV) o pénfigo bulloso (PB) .
Otros ejemplos de enfermedades asociadas a la JAK incluyen afecciones alérgicas tales como asma, alergias alimenticias, dermatitis eccematosa, dermatitis de contacto, dermatitis atópica (eccema atrópica) , y riñitis. Otros ejemplos de enfermedades asociadas a la JAK incluyen enfermedades virales tales como el virus de Epstein Barr (VEV) , hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela- zóster (WZ) y el virus del papiloma humano (VPH) .
Otros ejemplos de enfermedades asociadas a la JAK incluyen enfermedades asociadas al recambio de cartílagos, por ejemplo, artritis reumatoide, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpático refleja, algodistrofia , síndrome de Tietze, atropatía costal, osteoartrit is deformans endémica, enfermedad de Mseleni, enfermedad de Handigodu, degeneración que surge de f ibromialgia , lupus eritematoso sistémico, escleroderma, o espondilitis anquilosante.
Otros ejemplos de enfermedades asociadas a la JAK. incluyen mal ormaciones congénitas del cartílago, incluyendo crondrolisis hereditaria, crondrodisplasias y seudocrondrodisplasias (por ej . , microtia, enotia y crondrodisplasia metafisaria) .
Otros ejemplos de enfermedades o afecciones asociadas a la JAK incluyen trastornos cutáneos tales como psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgaris) , dermatitis atópica, erupción cutánea, irritación de la piel, sensibilización cutánea (por ej . , dermatitis de contacto o dermatitis de contacto alérgica) . Por ejemplo, ciertas sustancias que incluyen productos farmacéuticos cuando se aplican por vía tópica pueden causar sensibilidad a la piel. En algunas modalidades, la coadministración o administración secuencial de al menos un inhibidor de JAK de la invención junto con el agente que causa sensibilidad no deseada puede ser beneficioso para el tratamiento de esta sensibilidad no deseada o dermatitis. En algunas modalidades, el trastorno cutáneo se trata mediante administración tópica de al menos un inhibidor de JAK de la invención.
En otras modalidades, la enfermedad asociada a la JAK es cáncer incluyendo los que se caracterizan por tumores sólidos (por ej . , cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma , sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castlemán, leiomiosarcoma uterino, melanoma, etc.), cánceres hematológicos (por ej . , linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) , leucemia mielógena aguda (AML, por sus siglas en inglés) o mieloma múltiple) , y cáncer cutáneo tal como linfoma de células T cutáneo (CTCL, por sus siglas en inglés) y linfoma de células B cutáneo. Ejemplos de CTCL incluyen síndrome de Sezary y micosis fungoides .
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK que se describen en la presente, o en combinación con otros inhibidores de JAK, tales como los que se informan en el Acta Estadounidense No. 11/637,545, que se incorporan a la presente como referencia en su totalidad, se pueden usar para tratar los cánceres asociados con la inflamación. En algunas modalidades, el cáncer está asociado a la enfermedad del intestino inflamatoria. En algunas modalidades, la enfermedad del intestino inflamatoria es colitis ulcerativa. En algunas modalidades, la enfermedad del intestino inflamatoria es enfermedad de Crohn. En algunas modalidades, el cáncer asociado a la inflamación es cáncer asociado a la colitis. En algunas modalidades, el cáncer asociado a la inflamación es cáncer de colon o cáncer colorrectal . En algunas modalidades, el cáncer es cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) , adenocarcinoma , cáncer del intestino delgado, o cáncer rectal.
Las enfermedades asociadas a la JAK además pueden incluir aquéllas caracterizadas por la expresión de: los mutantes de JAK2 tales como los que tienen al menos una mutación en el dominio seudo cinasa (por ej . , JAK2V617F) ; los mutantes de JAK2 que tienen al menos una mutación fuera del dominio seudo cinasa; los mutantes de JAK1 , los mutantes de JAK3 ; los mutantes del receptor de eritropoyetina (EPOR) ; o la expresión desregulada de CRLF2.
Las enfermedades asociadas a la JAK además pueden incluir trastornos mieloproliferativo (MPDs) tales como policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (TE) , mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) , mielofibrosis primaria (PMF, por sus siglas en inglés) , leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés) , leucemia mielonocítica crónica (CMML, por sus siglas en inglés) , síndrome hipereosinofílico (HES, por sus siglas en inglés) , enfermedad sistémica de los mastocitos (SMCD, por sus siglas en inglés), y similares. En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis (por ej . , mielofibrosis primaria (PMF, por sus siglas en inglés) o pos policitemia vera/trombocitemia mielofibrosis esencial (pos-PV/ET MF) ) . En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es trombocitemia mielofibrosis pos esencial (Pos-ET) . En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es pos policitemia ver mielofibrosis (Pos-PV MF) .
La presente invención además proporciona métodos para tratar la psoriasis y otros trastornos cutáneos mediante la administración de una formulación tópica que contiene un compuesto de la invención.
En algunas modalidades, los inhibidores de la JAK que se describen en la presente se pueden usar para tratar la hipertensión arterial pulmonar.
La presente invención además proporciona un método para tratar los efectos colaterales dermatológicos de otros productos farmacéuticos mediante la administración del compuesto de la invención. Por ejemplo, numerosos agentes farmacéuticos dan por resultado reacciones alérgicas no deseadas que pueden manifestarse como erupción acneiforme o dermatitis relacionada. Ejemplos de agentes farmacéuticos que tienen efectos colaterales indeseables incluyen fármacos anticancerosos tales como gefitinib, cetuximab, erlotinib, y similares. Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma sistémica o tópica (por ej . , localizados en la vecindad de la dermatitis) en combinación con (por ej . , de forma simultánea o secuencial) el agente farmacéutico que tiene el efecto colateral dermatológico indeseable. En algunas modalidades, el compuesto de la invención se puede administrar de forma tópica junto con uno o más productos farmacéuticos, donde los otros productos farmacéuticos cuando se aplican por vía tópica en ausencia de un compuesto de la invención causan dermatitis de contacto, sensibilización de contacto alérgico, o trastorno cutáneo similar. En consecuencia, las composiciones de la invención incluyen formulaciones tópicas que contienen el compuesto de la invención y otro agente farmacéutico que puede causar dermatitis, trastornos cutáneos, o efectos colaterales relacionados .
Otras enfermedades asociadas a la JAK incluyen inflamación y enfermedades inflamatorias. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen sarcoidosis, enfermedades inflamatorias oculares (por ej . , iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis, o una enfermedad relacionada) , enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (por ej . , la vía respiratoria superior que incluye la nariz y las fosas nasales tales como riñitis o sinusitits o la vía respiratoria inferior que incluye bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y similares) , miopatía inflamatoria tal como miocarditis, y otras enfermedades inflamatorias. En algunas modalidades, la enfermedad de inflamación del ojo es blefaritis .
Los inhibidores de JAK que se describen en la presente también se pueden usar para tratar las lesiones de reperfusión isquémica o una enfermedad o afección relacionada con un evento isquémico inflamatorio tal como accidente cerebrovascular o paro cardíaco. Los inhibidores de JAK que se describen en la presente también se pueden usar para tratar el estado de enfermedad accionado por la endotoxina (por ej . , complicaciones después de una revascularización quirúrgica o estados de endotoxina crónicos que contribuyen a una insuficiencia cardiaca crónica) . Los inhibidores de JAK que se describen en la presente también se pueden usar para tratar la anorexia, caquexia, o fatiga tal como la que surge de o está asociada al cáncer. Los inhibidores de JAK que se describen en la presente también se pueden usar para tratar la restenosis, esclerodermitis , o fibrosis. Los inhibidores de JAK que se describen en la presente también se pueden usar para tratar afecciones asociadas con la hipoxia o astrogliosis tales como, por ejemplo, retinopatía diabética, cáncer o neurodegeneración . Véase, por ej . , Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390 (Pt 2):427-36 and Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279 ( 19 ): 19936 -47. Epub 2004 Mar 2, los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Los inhibidores de JAK que se describen en la presente también se pueden usar para tratar la enfermedad de Alzheimer .
Los inhibidores de JAK que se describen en la presente también se pueden usar para tratar otras enfermedades inflamatorias tales como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y choque septicémico.
Los inhibidores de JAK que se describen en la presente también se pueden usar para tratar la gota y el aumento del tamaño de la próstata debido, por ej . , a hipertrofia prostática benigna o hiperplasia prostática benigna.
Otras enfermedades asociadas a la JAK incluyen las enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis , osteoartritis . La resorción ósea también puede estar asociada a otras afecciones tales como desequilibrio hormonal y/o terapia hormonal, enfermedad autoinmune (por ej . , sarcoidosis ósea) , o cáncer (por ej . , mieloma) . La reducción de la resorción ósea debido a los inhibidores de la JAK puede ser aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, o aproximadamente 90%.
En algunas modalidades, los inhibidores de la JAK que se describen en la presente se pueden usar para tratar un trastorno de ojo seco. Tal como se usa en la presente "trastorno de queratoconjuntivitis seca" abarca los estados de enfermedad sintetizados en un informe oficial reciente del "Dry Eye orkshop (DE S) , el cual definió a la queratoconjuntivitis seca como "una enfermedad multifactorial de las lágrimas y la superficie ocular que da por resultado los síntomas de incomodidad, molestia visual, e inestabilidad de la película lagrimal con daño potencial a la superficie ocular. Está acompañado por el aumento de osmolaridad de la película lagrimal y la inflamación de la superficie ocular" Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surfa.ce, 5(2), 75-92 Abril 2007, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En algunas modalidades, el trastorno de queratoconjuntivitis seca se selecciona de la queratoconjuntivitis seca deficiente en lágrimas (ADDE, por sus siglas en inglés) o el trastorno de la queratoconjuntivitis seca evaporativa, o las combinaciones apropiadas de los mismos. En algunas modalidades, el trastorno de queratoconjuntivitis seca es la queratoconjuntivitis seca del síndrome de Sjogren (SSDE, por sus siglas en inglés) . En algunas modalidades, el trastorno de queratoconjuntivitis seca es la queratoconjuntivitis seca del síndrome de no-Sjogren (NSSDE, por sus siglas en inglés) .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la conjuntivitis, uveítis (incluyendo la uveítis crónica), corioditis, retinitis, ciclitis, esclieritis, episcleritis , o iritis; tratar la inflamación o el dolor relacionado con el trasplante de córnea, LASIK (de sus siglas en inglés de queratomileusis in situ asistida por láser) , queratectomía fotorefractaria , o LASEK (queratomileusis subepitelial asistida por láser) ; inhibir la pérdida de agudeza visual relacionada con el trasplante de córnea, LASIC, queratectomía fotorefractaria , o LASEK; o inhibir el rechazo al trasplante en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz para uso terapéutico del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, los compuestos de la invención, o en combinación con otros inhibidores de JAK, tales como los que se informan en la Patente Estadounidense Acta No. 11/637,545, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, se pueden usar para tratar la disfunción o insuficiencia respiratoria asociada a la infección viral, tales como la gripe y SARS.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las modalidades en la presente, para su uso en un método para tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos que se describen en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, como se describe en cualquiera de las modalidades en la presente, para la preparación de un medicamento para su uso en un método para tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos que se describen en la presente .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para modular la JAK1. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en un método para modular la JAK1.
Tal como se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a poner los restos indicados juntos en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una JAK con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una JAK, como también, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la JAK.
Tal como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente, que se usa intercambiablemente, se refiere a cualquier animal incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ovejas, caballos, o primates, y con mayor preferencia humanos.
Tal como se usa en la presente, la frase "cantidad eficaz para uso terapéutico" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que permite la respuesta biológica o médica que un investigador, veterinario, médico y otro profesional médico está buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o humano. En algunas modalidades, la cantidad eficaz para uso terapéutico es aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1.000 mg, o aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg.
Tal como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero no experimenta aún o despliega la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, deteniendo otro desarrollo de la patología y/o sintomatología) , y (3) aliviar la enfermedad, por ejemplo, aliviar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revirtiendo la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la severidad de la enfermedad.
Terapias de combinación Uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos , agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores , como también inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK cinasa tales como, por ejemplo, los que se describen en el documento O 2006/056399, el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad, y otros agentes se pueden usar en combinación con los compuestos que se describen en la presente para el tratamiento de las enfermedades, afecciones o trastornos asociados a la JAK. El único o más agentes farmacéuticos adicionales se pueden administrar a un paciente de forma simultánea o secuencial.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores de proteosoma (por ej . , bortezomib) , talidomida, revlimid, y agentes que dañan el ADN tales como melfalan, doxorubicin, ciclofosfamida, vincristina, etoposida, carmustina, y similares.
Ejemplos de esteroides incluyen corticosteroides tales como dexametasona o prednisona.
Ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen los compuestos, y sus sales aceptables para usarse farmacéuticamente, de los géneros y las especies que se describen en la Patente Estadounidense No. 5,521,184, WO 04/005281, y la Patente Estadounidense Acta No. 60/578,491, las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad .
Ejemplos de inhibidores de Flt-3 incluyen los compuestos, y sus sales aceptables para usarse farmacéuticamente, que se describen en los documentos de patentes WO 03/037347, WO 03/099771, y WO 04/046120, los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad .
Ejemplos de inhibidores de RAF incluyen los compuestos, y sus sales aceptables para usarse farmacéuticamente, que se describen en los documentos de patentes WO 00/09495 y WO 05/028444, los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.
Ejemplos de inhibidores de FAK incluyen los compuestos, y sus sales aceptables para usarse farmacéuticamente, que se describen en los documentos de patentes O 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, y WO 01/014402, cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más de otros inhibidores de cinasa incluyendo imatinib, en particular para tratar pacientes resistentes a imatinib u otros inhibidores de cinasa.
En algunas modalidades, uno o más de los inhibidores de JAK de la invención se pueden usar en combinación con un agente quimioterapéutico en el tratamiento de cáncer, tal como mieloma múltiple, y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta al agente quimioterapéutico solo, sin la exacerbación de sus efectos tóxicos. Ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales que se usan en el tratamiento de mieloma múltiple, por ejemplo, pueden incluir, sin limitación, melfalan, melfalan más prednisona [MP] , doxorubicin, dexametasona , y Velcade (bortezomib) . Otros agentes adicionales que se usan en el tratamiento de mieloma múltiple incluyen los inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK cinasa. Los efectos sinérgicos o aditivos son soluciones deseables de la combinación de un inhibidor de JAK de la presente invención con un agente adicional. Más aún, la resistencia de las células de mieloma múltiple a los agentes tales como dexametasona puede ser reversible al cabo del tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invención. Los agentes se pueden combinar con los presentes compuestos en una forma de dosificación simple o continua, o los agentes se pueden administrar de forma simultánea o secuencial como formas de dosificación separadas .
En algunas modalidades, se administra un corticosteroides tal como dexametasona a un paciente en combinación con al menos un inhibidor de JAK donde la dexametasona se administra de forma intermitente en oposición a la forma continua.
En otras modalidades, las combinaciones de uno o más inhibidores de JAK de la invención con otros agentes terapéuticos se pueden administrar a un paciente antes, durante y/o después de una trasplante de médula ósea o trasplante de embriocitos indiferenciados .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es fluocinolona acetonida Retisert®) , o rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon) .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es ciclosporina (Restasis®) .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un corticosteroides. En algunas modalidades, el corticosteroides es triamcinolona , dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, o flumetolona .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de Dehydrex™ (Holles Labs) , Civamida (Opko) , hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia) , ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics) , ARG101 (T) (testosterona, Argentis) , AGR1012 (P) (Argentis) , ecabet sódico (Senju-Ista) , gefarnate (Santen) , ácido 15- (s) -hidroxieicosatetraenoico (15 (S) -HETE) , cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity) , minociclina , iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals) , ciclosporina A (Nova22007, Novagali) , oxitetraciclina (Duramycin, MOLI1901, Lantibio) , CF101 (2S, 3S, R, 5R) -3 , 4 -dihidroxi-5- [6- [ (3-iodofenil) metilamino] purin-9-il] -N-metil-oxolano-2-carbamilo, Can-Fite Biopharma) , voclosporin (LX212 o LX214, Lux Biosciences) , ARG103 (Agentis) , RX-10045 (análogo de resolución sintético, Resolvyx) , DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko) , TB4 (RegeneRx) , OPH-01 (Ophtalmis Monaco) , PCS101 (Pericor Science) , REV1-31 (Evolutec) , Lacritin (Senju) , rebamipida (Otsuka-Novartis) , OT-551 (Othera) , PAI-2 (Universidad de Pensilvania y Temple University) , pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis) , loteprednol etabonato, rituximab, diquafosol tetrasodio (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals) , dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sódico, etanercept (Embrel®) , hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) , actemra, gemcitabina, oxaliplatino, L-asparaginasa , o talidomida .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional 5 es un agente angiogénico, agonista colinérgico, modulador del receptor TRP-1, un bloqueador del canal de calcio, un secretagogo mucina, estimulante MUC1, un inhibidor de calcineurina, un corticosteroides , un agonista del receptor P2Y2 , un agonista del receptor muscarínico, un inhibidor ¦|Q mTOR, otro inhibidor de JAK, inhibidor de Bcr-Abl cinasa, inhibidor de Flt-3 cinasa, inhibidor de RAF cinasa, e inhibidor de FAK cinasa tales como, por ejemplo, los que se describen en el documento WO 2006/056399, el que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En algunas 15 modalidades, el agente terapéutico adicional es un derivado de tetraciclina (por ej . , minociclina o doxiclina) . En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se une al FKBP12.
En algunas modalidades, el agente terapéutico 20 adicional es un agente alquilante o agente de entrecruzamiento de ADN; un agente anti -metabolito/ demetilante (por ej . , 5-flurouracil , capecitabina o azacitidina) , una terapia anti-hormonal (por ej . , antagonistas del receptor hormonal, SERMs, o inhibidor de 5 aromotasa) , un inhibidor mitótico (por ej . , vincristina o paclitaxel) ; un inhibidor de topoisomerasa (I o II) (por ej . , mitoxantrona e irinotecan) , un inductor apoptótico (por ej . , ABT-737) ; una terapia de ácido nucleico (por ej . antisentido o AR i) ; ligandos del receptor nuclear (por ej . , agonistas y/o antagonistas: ácido retinoico all-trans o bexaroteno) ; agentes de focalización epigenética tales como inhibidores de histona deacetilasa (por ej . , vorinostat) , agentes hipometliantes (por ej . , decitabina) ; reguladores de la estabilidad proteínica tales como inhibidores de Hsp90, ubiquitina y/o moléculas conjugadoras o desconjugadoras de tipo ubiquitina; o un inhibidor de EGFR (erlotinib) .
En algunas modalidades, el o los agentes terapéuticos . adicionales son gotas oculares emolientes (también conocidas como "lágrimas artificiales"), las cuales incluyen, pero sin limitación, composiciones que contienen alcohol polivinílico, hidroxipropil metilcelulosa , glicerina, polietilenglicol (por ej . , PEG400) , o carboximetil celulosa. Las lágrimas artificiales pueden ayudar en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca al compensar la reducción de humedad y la capacidad lubricante de la película lagrimal. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un fármaco mucolítico, tal como N-acetil-cisteína, el cual puede interactuar con las mucoproteínas y, por lo tanto, disminuir la viscosidad de la película lagrimal.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional incluye un antibiótico, antiviral, antifúngico, anestésico, agentes antiinflamatorios que incluyen antiinflamatorios esteroidales y no esteroidales , y agentes antialérgicos. Ejemplos de medicamentos adecuados incluyen las aminoglicosidas tales como amikacin, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina, y kanamicina; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, trovafloxacin, lomefloxacin, levofloxacin, y enoxacin; naftiridina ; sulfonamidas ; polimixina; cloramfenicol ; neomicina; paramomiciña; colistimetato; bacictracin, vancomicin, · tetraciclinas ; rifampin y sus derivados ( "rifampins" ) ; cicloserina; beta- lactamos ; cefalosporinas ; amfotericinas ; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; cetoconazol ; corticosteroides ; diclofenac; flurbiprofen; cetorolac; suprofen; cromolin; lodoxamida; levocabastin; nafzolina; antazolina; feniramina; o antibiótico azalide.
Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar de manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar mediante una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento loca o sistémico y sobre el área a ser tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo la administración transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ej . , por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador, intratraqueal , o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intraarterial , subcutánea, intraperitoneal , intramuscular, o inyección o infusión; o administración intracraneana, por ej . , intratecal o intraventricular . La administración parenteral puede tener la forma de una única dosis por bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos , ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, atomizadores, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
Esta invención además incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores aceptables para usarse farmacéuticamente (excipientes) . En algunas modalidades, la composición es adecuada para la administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el principio activo se mezcla normalmente con un excipiente, diluido con un excipiente o inmerso dentro de este tipo de portador en la forma de, por ejemplo, una cápsula, un sache, un papel u otro envase. Cuando el excipiente es útil como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido, o líquido, el cual actúa como portador, portador o medio para el principio activo. De este modo, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos, pildoras, polvos, pastillas, saches, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un medio sólido o líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda o dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, el compuesto active puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto active es sustancialmente insoluble, puede ser molido hasta un tamaño de partícula inferior a una malla 200. Si el compuesto active es sustancialmente hidrosoluble , el tamaño de partícula puede ajustarse moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ej . , aproximadamente malla 40.
Los compuestos de la invención pueden ser molidos usando procesos de molienda conocidos tales como molienda húmeda para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formulación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, por ej . , véase la Solicitud Internacional No. WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones además pueden incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores tales como benzoatos de metilo y propilhidroxi ; agentes humectantes; y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procesos conocidos en la técnica.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y al menos un compuesto que se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente 2% de dióxido de silicio p/p.
En algunas modalidades, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende al menos un compuesto que se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto que se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, monohidrato lactosa, hidroxipropil metilcelulosa, y óxido de polietileno. En algunas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto que se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, monohidrato lactosa, e hidroxipropil metilcelulosa. En algunas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto que se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, monohidrato lactosa, e óxido de polietileno. En algunas modalidades, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas modalidades, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas modalidades, el monohidrato lactosa es Fast-flo 316™. En algunas modalidades, la hidroxipropil metilcelulosa es hidroxipropil metilcelulosa 2208 K4M (por ej . , Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropil metilcelulosa 2208 K100LV (por ej . , Methocel K00LV™) . En algunas modalidades, el óxido de polietileno es óxido de polietileno SR 1105 (por e .. , Polyox WSR 1105™) .
En algunas modalidades, se usa un proceso de granulación húmeda para producir la composición. En algunas modalidades, se usa un proceso de granulación seca para producir la composición .
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1,000 mg (1 g) , más usualmente aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 500 mg, del principio activo. En algunas modalidades, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del principio activo. En algunas modalidades, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del principio activo. En algunas modalidades, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del principio activo. La frase "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para pacientes humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 50 mg del principio activo. Un experto en la técnica apreciará que este abarca los compuestos o las composiciones que contienen aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35 mg hasta aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40 mg hasta aproximadamente 45 mg, o aproximadamente 45 mg hasta aproximadamente 50 mg del principio activo.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg del principio activo. Un experto en la técnica apreciará que este abarca los compuestos o las composiciones que contienen aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg hasta aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg hasta aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 450 mg hasta aproximadamente 500 mg del principio activo.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1, 000 mg del principio activo. Un experto en la técnica apreciará que este abarca los compuestos o las composiciones que contienen aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 550 mg, aproximadamente 550 mg hasta aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 650 mg, aproximadamente 650 mg hasta aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg hasta aproximadamente 750 mg, aproximadamente 750 mg hasta aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg hasta aproximadamente 850 mg, aproximadamente 850 mg hasta aproximadamente 900 mg, aproximadamente 900 mg hasta aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 950 mg hasta aproximadamente 1000 mg del principio activo.
El compuesto active puede ser eficaz sobre un intervalo de dosificación amplio y en general se administra en una cantidad eficaz para usarse farmacéuticamente. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto que se administra realmente lo determinará usualmente un profesional médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a ser tratada, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente, la severidad de los síntomas del paciente, y similares .
Para preparar las composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulacion sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulacion como homogéneas, el principio activo se dispersa normalmente de forma pareja a través de la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta preformulacion sólida luego se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo que se describió anteriormente que contiene, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1,000 mg del principio activo de la presente invención .
Los comprimidos o las pildoras de la presente invención pueden ser recubiertos o de otro modo compuestos para proporcionar una forma de dosificación que da la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pildora pueden comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externo, éste último tiene la forma de un sobre por encima de la primera. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retarde en su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para estas capas entéricas o recubrimientos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezcla de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados de forma adecuada, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de maní, como también elixires y portadores farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, aceptables para usarse farmacéuticamente, o mezcla de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes aceptables para usarse farmacéuticamente como se describió supra . En algunas modalidades, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden aspirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una máscara facial, o una máquina respiradora por presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión, o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Las formulacionec tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas modalidades, los ungüentos pueden contener agua y uno o más potadores hidrofóbicos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol , agua vaselina, y similares. Las composiciones portadoras de cremas se pueden basar en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ej . , glicerinmonoestearato, PEG-glicerinmonoestearato y cetilestearil alcohol. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropílico y agua, de forma adecuada en combinación con otros componentes tales como, por ejemplo, glicerol, hidroxietil celulosa, y similares. En algunas modalidades, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2, o al menos aproximadamente 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden envasar de forma adecuada en tubos, por ejemplo, de 100 g los cuales están asociados opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ej . , psoriasis u otra afección cutánea.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se está administrando, la finalidad de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya está sufriendo de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos para detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la enfermedad que se trata como también del criterio del profesional médico actuante dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, el peso y la afección general del paciente, y similares.
Las composiciones que se administran a un paciente pueden tener la forma de composiciones farmacéuticas que se describieron anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden filtrar estériles. Las soluciones acuosas se pueden envasar para su uso como están, o se pueden liofilizar, la preparación liofilizada se combina con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto normalmente será entre 3 y 11, más preferentemente desde 5 hasta 9 y con máxima preferencia desde 7 hasta 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizantes anteriores dará por resultado la formación de sales farmacéuticas .
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con 5 el uso particular para el cual se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y la condición del paciente, y el criterio del profesional actuante. La proporción o la concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar -|Q dependiendo de un número de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ej . , hidrofobicidad) , y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución acuosa de buffer fisiológico que contiene 15 aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10% p/v del compuesto para la administración parenteral . Algunos intervalos de dosificación típicos se encentran desde aproximadamente 1 |J.g/kg hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el intervalo de 20 dosificación es desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación probablemente depende de estas variables como el tipo y el grado de avance de la enfermedad o el trastorno, el estado general de la salud del paciente particular, la 25 eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de las curvas de respuesta de dosis que derivan de los sistemas de ensayo de modelo animal o in vi tro.
Las composiciones de la invención además pueden incluir uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como un compuesto quimioterapéutico , esteroide, anti-inflamatorio, o inmunosupresor , ejemplos de los cuales se mencionan en la presente anteriormente.
En algunas modalidades, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en forma de una composición oftálmica. En consecuencia, en algunas modalidades, los métodos comprenden la administración del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador aceptable para uso oftálmico. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición líquida, una composición semisólida, un inserto, una película, micropartículas o nanopartículas .
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición líquida. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición semisólida. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición tópica. Las composiciones tópicas incluyen, pero sin limitación, composiciones líquidas y semisólidas. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición tópica. En algunas modalidades, la composición tópica comprende una solución acuosa, una suspensión acuosa, un ungüento o un gel . En algunas modalidades, la composición oftálmica se aplica de forma tópica a la parte frontal del ojo, por debajo del párpado superior, sobre el párpado inferior, y en el fondo de saco. En algunas modalidades, la composición oftálmica es esterilizada. La esterilización se puede realizar mediante técnicas conocidas como filtración por esterilización de la solución o mediante calentamiento de la solución en la ampolleta lista para usar. Las composiciones oftálmicas de la invención además pueden contener excipientes farmacéuticos adecuados para la preparación de formulaciones oftálmicas. Ejemplos de estos excipientes son los agentes conservadores, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes antioxidantes y sales para regular la presión osmótica.
Tal como se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier material que puede contener y liberar el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que es compatible con el ojo. En algunas modalidades, el portador aceptable para uso oftálmico es agua o una solución o suspensión acuosa, pero además incluye aceites tales como los que se usan para preparar ungüentos y matrices poliméricas tales como las que se usan en insertos oculares . En algunas modalidades, la composición puede ser una suspensión acuosa que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones oftálmicas líquidas, que incluyen tanto ungüentos como suspensiones, pueden tener una viscosidad que es adecuada para la vía de administración seleccionada. En algunas modalidades, la composición oftálmica tiene una viscosidad en el intervalo desde aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 30,000 centipoise .
En algunas modalidades, las composiciones oftálmicas además pueden comprender uno o más tensioactivos, adyuvantes, amortiguadores, antioxidantes, agentes de ajuste de la tonicidad, conservadores (por ej . , EDTA, BAK, (cloruro de benzalconio) , clorito de sodio, perborato de sodio, policuaterio-1) , espesantes, o modificadores de la viscosidad (por ej . , carboximetil celulosa, hidroximetil celulosa, alcohol polivinílico, polietilenglicol , glicol 400, propilenglicol hidroximetil celulosa, hidroxipropil -guar, ácido hialurónico, e hidroxipropil celulosa) y similares. Los aditivos en la formulación pueden incluir, pero sin limitación, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, ácido sórbico, metil parabeno, propil parabeno, clorhexidina , aceite de ricino, y perborato de sodio.
Las composiciones oftálmicas acuosas (soluciones o suspensiones) no contienen en general constituyentes dañinos de uso fisiológico u oftálmico. En algunas modalidades, se usa agua purificada o desionizada en la composición. El pH se puede ajustar agregando cualquier pH aceptable para uso fisiológico y oftálmico que ajusta ácidos, bases o amortiguadores hasta un intervalo de aproximadamente 5,0 a 8,5. Ejemplos de ácidos aceptables para uso oftálmico incluyen ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorhídrico y similares, y ejemplos de bases incluyen hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, trometamina, trishidroximetilamino-metano, y similares. Las sales y los amortiguadores incluyen citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y mezclas de los ácidos y bases mencionadas anteriormente.
En algunas modalidades, los métodos comprenden formar o suministrar un efecto prolongado del agente terapéutico en contacto con la superficie externa del ojo. Un efecto prolongado se refiere a una fuente del agente terapéutico que no se elimina rápidamente a través de las lágrimas u otros mecanismos de depuración del ojo. Esto permite que estén presentes concentraciones altas sostenidas, continuas del agente terapéutico en el fluido sobre la superficie externa del ojo mediante una única aplicación. Sin desear quedar atados por teoría alguna, se cree que la absorción y la penetración pueden depender tanto de la concentración del fármaco disuelto como de la duración del contacto del tejido externo con el fármaco que contiene el fluido. A medida que el fármaco se elimina por la depuración del fluido ocular y/o la absorción en el tejido ocular, se proporciona más fármaco, por ej . , disuelto, en el fluido ocular repuesto del efecto prolongado. En consecuencia, el uso de un efecto prolongado puede facilitar con mayor facilidad la carga del tejido ocular para más agentes terapéuticos insolubles . En algunas modalidades, el efecto prolongado puede quedar durante hasta ocho horas o más. En algunas modalidades, las formas de efecto prolongado oftálmico incluyen, pero sin limitación, suspensiones poliméricas acuosas, ungüentos, e insertos sólidos .
En algunas modalidades, la composición oftálmica es un ungüento o gel . En algunas modalidades, la composición oftálmica es un portador administrable de base oleosa. En algunas modalidades, la composición comprende una base de petróleo o lanolina a la cual se agrega el principio activo, usualmente como 0,1 hasta 2%, y excipientes. Las bases comunes pueden incluir, pero sin limitación, aceite mineral, petrolato y sus combinaciones. En algunas modalidades, el ungüento se aplica en forma de una cinta sobre el párpado inferior .
En algunas modalidades, la composición oftálmica es un inserto oftálmico. En algunas modalidades, el inserto oftálmico es biológicamente inerte, suave, bioerosionable , viscoelástico, estable para la esterilización después de la exposición a los agentes terapéuticos, resistente a las infecciones de bacterias aéreas, bioerosionable, biocompatible , y/o viscoelástico. En algunas modalidades, el inserto comprende una matriz aceptable para uso oftálmico, por ej . , una matriz polimérica. La matriz es normalmente un polímero y el agente terapéutico se dispersa en general en el mismo o se une a la matriz polimérica. En algunas modalidades, el agente terapéutico puede ser liberado lentamente de la matriz a través de la disolución o hidrólisis del enlace covalente. En algunas modalidades, el polímero es bioerosionable (soluble) y la velocidad de disolución del mismo puede controlar la velocidad de liberación del agente terapéutico disperso en el mismo. En otra forma, la matriz polimérica es un polímero biodegradable que se quiebra tal como por hidrólisis para liberar de esta forma el agente terapéutico unido a la misma o dispersa en la misma. En otras modalidades, la matriz y el agente terapéutico pueden estar rodeados con un recubrimiento polimérico adicional para controlar además la liberación. En algunas modalidades, el inserto comprende un polímero biodegradable tal como policaprolactona (PCL) , un copolímero de etileno/acetato de vinilo (EVA) , polialquil cianoacrilato, poliuretano, un nylon, o poli (di -láctido-co-glicólido) (PLGA) , o un copolímero de cualquiera de éstos. En algunas modalidades, el agente terapéutico se dispersa en el material de matriz o se dispersa entre la composición monomérica usada para preparar el material de la matriz antes de la 5 polimerización. En algunas modalidades, la cantidad de agente terapéutico es desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50%, o desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20%. En otras modalidades, la matriz polimérica biodegradable o bioerosionable se usa de modo que ¦|Q el inserto gastado no debe ser eliminado. A medida que el polímero biodegradable o bioerosionable se degrada o se disuelve, el agente terapéutico es liberado.
En otras modalidades, el inserto oftálmico comprende un polímero, que incluye, pero sin limitación, los que se 15 describen en el documento de Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems" , Asían J. Pharm. , páginas 12-17 (Enero. 2008), el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En algunas modalidades, el inserto comprende un polímero seleccionado de 20 polivinilpirrolidona (PVP) , un polímero o copolímero de acrilato o metacrilato (por ej . , familia de polímeros Eudragit® de Rohm o Degussa) , hidroximetil celulosa, ácido poliacrílico, dendrímeros de poli (amidoamina) , poli (dimetil siloxano) , óxido de polietileno, poli (láctido-co-glicólido) , 25 poli (2 -hidroxietilmetacrilato) , poli (vinil alcohol), o poli (propileno fumarato) . En algunas modalidades, el inserto comprende Gelfoam® R. En algunas modalidades, el inserto es un ácido poliacrílico de conjugado 450 kDa-cisteína .
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una película oftálmica. Los polímeros adecuados para estas películas incluyen, pero sin limitación, los que se describen en agh, et al. (ibid) , En algunas modalidades, la película es una lente de contacto blanda, tal como las que se producen de copolímeros de N, N-dietilacrilamina y ácido metacrílico entrecruzado con etilenglicol dimetacrilato .
En algunas modalidades, la composición oftálmica comprende microesferas o nanopartículas . En algunas modalidades, las microesferas comprenden gelatina. En algunas modalidades, las microesferas se inyectan al segmento posterior del ojo, en el espacio coroidal, en la esclerótica, de forma intravítrea o sub-retinal. En algunas modalidades, las microesferas o nanopartículas comprenden un polímero que incluye, pero sin limitación, las que se describen en el documento Wagh, et al. (ibid) , la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En algunas modalidades, el polímero es quitosán, un ácido policarboxílico tal como ácido poliacrílico, partículas de albúmina, ésteres de ácido hialurónico, ácido poliitacónico, poli (butil) cianoacrilato, policaprolactona, poli (isobutil ) caprolactona , poli (ácido láctico-ácido co-glicólico) , o ácido poli ( láctico) . En algunas modalidades, las microesferas o nanopartículas comprenden partículas lipídicas sólidas.
En algunas modalidades, la composición oftálmica comprende una resina de intercambio iónico. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico es una zeolita inorgánica o una resina orgánica sintética. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico incluye, pero sin limitación, las que se describen en el documento Wagh, et al. {ibid} , la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico es un ácido poliacrílico parcialmente neutralizado.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una suspensión polimérica acuosa. En algunas modalidades, el agente terapéutico o un agente de suspensión polimérica se suspende en un medio acuoso. En algunas modalidades, las suspensiones poliméricas acuosas pueden ser formuladas de modo que retengan la misma o sustancialmente la misma viscosidad en el ojo que tenía antes de la administración al ojo. En algunas modalidades, éstas pueden ser formuladas de modo que aumente la gelación al contacto con el fluido lagrimal .
Compuestos marcados y métodos de ensayo Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos marcados de la invención (radio marcados, marcados con fluorescencia, etc.) que serían útiles no sólo en las técnicas de formación de imágenes sino además en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la JAK en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar los ligandos de JAK por la inhibición de la unión de un compuesto marcado. En consecuencia, la presente invención incluye los ensayos de JAK que contienen estos compuestos marcados .
La presente invención además incluye los compuestos marcados isotópicamente de la invención. Un compuesto "isotópicamente" o "radio-marcado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa típicamente hallado en la naturaleza (es decir que se produce de forma natural) . Radionúclidos adecuados que se pueden incorporar a los compuestos de la presente invención incluyen pero sin limitación 3H (también escritos como T para tritio) , 1XC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I and 131I . El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radio marcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radio marcado. Por ejemplo, para los ensayos de competición y marcado de JAK in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 1 C, 82Br, 125I, 131I, 35S serán en general más útiles. Para las aplicaciones de formación de imágenes por radio 11C, 18F, 1251 , 123I, 12 I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán en general más útiles.
Debe entenderse que un "compuesto radio marcado" o "marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido . En algunas modalidades, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 1251 , 35S y 82Br. En algunas modalidades, el compuesto incorpora 1, 2 o 3 átomos de deuterio.
La presente invención además puede incluir métodos de síntesis para incorporar los radioisótopos en los compuestos de la invención. Los métodos de síntesis para incorporar los radioisótopos en los compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la técnica reconocerá fácilmente los métodos aplicables para los compuestos de la invención .
Un compuesto marcado de la invención se puede usar en un ensayo de cribado para identificar/ evaluar los compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, el compuesto de ensayo) el cual está marcado se puede evaluar por su capacidad de unirse a una JAK controlando su variación de concentración cuando se pone en contacto con la JAK, a través del rastreo del marcado. Por ejemplo, un compuesto de ensayo (marcado) se puede evaluar por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto el cual es conocido por unirse a una JAK (es decir, un compuesto estándar) . En consecuencia, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el compuesto estándar para la unión de la JAK se correlaciona directamente con su afinidad de 5 unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de cribado, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de ensayo están sin marcar. En consecuencia, la concentración del compuesto estándar marcado es controlado para evaluar la competición entre el compuesto estándar y el -|Q compuesto de ensayo, y de este modo se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de ensayo.
Kits La presente invención además incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de las enfermedades o 15 trastornos asociados con la JAK, tal como el cáncer, que incluyen uno o más envases que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de la invención. Estos kits además pueden incluir, si se desea, uno o más componentes de los diversos kits farmacéuticos convencionales, 20 tales como, por ejemplo, envases con uno o más portadores aceptables para usarse farmacéuticamente, envases adicionales, etc., como serán evidentes para los expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit las instrucciones, ya sea en forma de insertos o de etiquetas, que indican las cantidades de los componentes a ser 25 administrados, las guías para administración, y/o las guías para mezclar los componentes.
La invención se describirá en detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos, y no intentan limitar la invención de manera alguna. 5 Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para dar esencialmente los mismos resultados. Se ha hallado que los compuestos de los ejemplos son inhibidores de la JAK de acuerdo con al menos un ensayo que se describe en la presente .
¦|Q Ejemplos Los compuestos de ejemplo a continuación que contienen uno o más centros quirales se obtuvieron en forma enantioméricamente pura o como mezclas escalémicas, a menos que se especifique lo contrario . 15 A menos que se indique lo contrario, los compuestos de ejemplo se purificaron por HPLC preparativa usando condiciones ácidas (método A) y se obtuvieron como una sal TFA o usando condiciones básicas (método B) y se obtuvieron en forma de base libre.
Método A: 20 Columna: aters Sun Fire C18, partículas de tamaño 5 pm, 30 x 100 mm; Fase móvil: agua (0,1% de TFA) / acetonitrilo Caudal: 60 ml/min Gradiente: 5 min o 12 min a partir de 5% de acetonitrilo/ 95% 25 de agua hasta 100% de acetonitrilo Método B: Columna: aters X Bridge C18, partículas de tamaño 5 pm, 30 x 100 mm; Fase móvil: agua (0,15% de NH4OH) / acetonitrilo Método C: Columna: Columna C18, 5 M OBD Fase móvil: agua + 0,05% de N¾0H (A), CH3C + 0,05% de ?¾0? (B) Gradiente: 5% B a 100% B en 15 min Caudal: 60 mi/min.
Ejemplo 1. {1-{1- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoíl]piperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo Paso A: 3 -oxoazetidin-l-carboxilato de ter-butilo H 17 A una mezcla de 3 -hidroxiazet idin- 1-carboxilato de ter-butilo (10,0 g, 57,7 mmoles), diraetil sulfóxido (24,0 mi, 338 mmoles), trietilamina (40 mi, 300 mmoles) y cloruro de metileno (2,0 mi) se agregó complejo de trióxido de sulfuro-piridina (40 g, 200 mmoles) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante 3 horas, se templó con salmuera, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (0-6% acetato de etilo (EtOAc) en hexanos) para dar 3 -oxoazet idin- 1-carboxilato de ter-butilo (5,1 g, 52% de rendimiento) . rPaso B: 3- (cianometilen) azetidin- 1-carboxilato de ter-butilo Boc Un matraz de base redonda de 4 cuellos de 1 litro secado al horno ajustado con barra de agitación, septo, entrada de nitrógeno, embudo de adición de 250 mi y termocupla se cargó con hidruro de sodio (5,6 g, 0,14 mol) y tetrahidrofurano (THF) (140 mi) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 3 °C, y posteriormente se cargó con cianometilfosfonato de dietilo (22,4 mi, 0,138 mol) gota a gota mediante una jeringa durante 20 minutos. La solución se convirtió en una suspensión de color amarillo claro. La reacción se agitó posteriormente durante 75 minutos mientras se calentaba hasta 18,2 °C. Una solución de 3 - oxoaze t i din - 1 - carboxi 1 ato de ter-butilo (20 g, 0,1 mol) en tet ahidrofurano (280 mi) se preparó en una base redonda secada al horno, se cargó al embudo de adición mediante una cánula, posteriormente se agregó a la mezcla 'de reacción gota a gota durante 25 minutos. La solución de reacción se tornó de color rojo. La reacción se dejó agitar durante toda la noche. La reacción se controló después de 24 horas por TLC (70% hexano/EtOAc ) y se halló que se completó. La reacción se diluyó con 200 mi del 20% de salmuera y 250 mi de EtOAc . La solución se dividió y la fase acuosa se extrajo con 250 mi de EtOAc . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se filtró, se evaporó a presión reducida, y se purificó por cromatografía flash (0% a 20% EtOAc/hexanos , 150 g columna flash) para dar el producto deseado, 3- (cianometilen) azetidin-1-carboxilato de ter-butilo (15 g, 66,1% de rendimiento) .
Paso C: 4-Cloro-7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metilj -7H-pirrol [2, 3-d]pirimidina A una suspensión de hidruro de sodio (36,141 g, 903,62 mmoles) en N, -dimetilacetaraida (118 mi) a -5 °C (baño de hielo/sal) se agregó una solución oscura de 4-cloropirrol [2, 3-d] pirimidina (119,37 g, 777,30 mmoles) en N, -dimetilacetamida (237 mi) lentamente. El matraz y el embudo de adición se enjuagaron con N, -dimetilacetamida (30 mi) . Una gran cantidad de gas evolucionó inmediatamente. La mezcla se convirtió en una mezcla, de color naranja levemente nubosa. La mezcla se agitó a 0 °C durante 60 min para dar una mezcla túrbida de color marrón claro. A la mezcla se agregó lentamente cloruro de [2- (trimetilsilil) etoxi] metilo (152,40 g, 914,11 mmoles) y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se templó por la adición de 12 mi de H20 lentamente. Se agregó más agua (120 mi) seguido de metil fcer- util éter (MTBE) (120 mi) . La mezcla se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con otra porción de MTBE (120 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (120 mi x 2) y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto 4-cloro-7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidina en forma de un aceite oscuro.
Rendimiento: 85,07 g (97%); LC-MS: 284,1 (M+H)+. Se transportó a la próxima reacción sin purificación.
Paso D: 4- (lH-pirazol-4-il) -7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidina Un matraz de base redonda de 1000 mi se cargó con 4-cloro-7-{ [2 - (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [ 2 , 3 -d] pirimidina (10,00 g, 35,23 mmoles), 1-butanol (25,0 mi), 1 - ( 1 - etoxiet i 1 ) - 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -tetramet i 1 - 1 , 3 , 2 - dioxaborolan - 2-il)-lH-pirazol (15,66 g , 52,85 mmol es), agua (25,0 mi) y carbonato de potasio (12,17 g, 88,08 mmoles) . Esta solución se desgasificó 4 veces, llenando con nitrógeno cada vez. A la solución se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (4,071 g, 3,523 mmoles) . La solución se desgasificó 4 veces, llenando con nitrógeno cada vez. La mezcla se agitó durante toda la noche a 100 Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un taco de celite y el celite se enjuagó con acetato de etilo (42 mi) . El filtrado se combinó, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío con una temperatura de baño de 30-70 °C para dar el compuesto final 4- (lH-pirazol-4-il) -7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrol [2, 3 - d] pirimidina . Rendimiento: 78%. LC-MS: 316,2 (M+H) + .
Paso E : 3 - Ccianometil ) - 3 - [4 - ( 7 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] met i 1 } - 7H-pirrol [2,3- d] pirimidin- 4 - il ) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin- 1 - carboxi lato de ter -butilo Un matraz de base redonda de 2 litros ajustado con agitación general, septo y entrada de nitrógeno se cargó con 3 - ( c ianomet i len) a zet idin- 1 - carboxi 1 ato de ter-butilo (9,17 g, 0,0472 mol), 4 - ( lH-pirazol -4 - il) -7-{ [2- (trimetilsilil) etoxijmetil} -7H-pirrol [2,3- d] irimidina (14,9 g, 0,0472 mol) y acetonitrilo (300 ml) . La solución resultante fue heterogénea. A la solución se agregó 1 , 8 - diazabi c i c lo [ 5 , 4 , 0 ] undec - 7 - eno (8,48 ml, 0,0567 mol) en porciones mediante una jeringa durante 3 min a temperatura ambiente. La solución lentamente se convirtió en homogénea y de color amarillo. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se completó por HPLC y LC/MS y se concentró por evaporación rotativa para eliminar acetonitrilo (-150 ml) . Se agregó EtOAc (100 ml) seguido de 100 ml de 20% de salmuera. Las dos fases se dividieron. La fase acuosa se extrajo con 150 ml de EtOAC . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color naranja. La purificación por cromatografía flash (150 gramos de sílice, 60% EtOAc /hexanos , cargado con CH2CI2) dio el compuesto del título 3- ( cianomet i 1 ) -3 - [4- (7-{ [2- ( trimet i ls i 1 i 1 ) etoxi ] met i 1 } -7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-i 1 ] azet idin- 1 - carboxi lato de ter-butilo en forma de un aceite de color amarillo (21,1 g, 88% de rendimiento) . LC-MS: [M+H] + = 510,3.
Paso F: diclorhidrato de {3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 7H-pirrol [2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) - IH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo A una solución de 3 - ( cianometil ) - 3 - [4 - ( 7 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il) - IH-pirazol-l-il] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (2 g, 3,9 mmoles) en 10 mi de THF se agregó 10 mi de HCl 4N en dioxano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío para dar 1,9 g (99%) del compuesto del título en forma de un sólido en polvo de color blanco, el cual se utilizó para la próxima reacción sin purificación. LC-MS: [M+H] + = 410,3.
Paso G: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2,3 -d]pirimidin-4 - il) - lH-pirazol -1- il] azetidin-1- il Jpiperidin- 1-carboxilato de ter-butilo (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo diclorhidrato (2,6 g, 6,3 mmoles) , 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de ter-butilo (1/3 g, 6,3 mmoles) en THF (30 mi) se agregaron N,N- diisopropiletilamina (4,4 mi, 25 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,2 g, 10 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de agregar 20 mi de salmuera, la solución se extrajo con EtOAc . El extracto se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por columna combiflash eluyendo con 30-80 % de EtOAc en hexanos para dar el producto deseado, 4- {3- (cianometil) -3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1 - il }piperidin- 1-carboxilato de ter-butilo. Rendimiento: 3,2 g (86%); LC-MS: [M+H] + = 593,3.
Paso H: triclorhidrato de{l-piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - lU-pirrol [2, 3 -d]pirimidin-4 -il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo A una solución de 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (3,2 g, 5,4 mmoles) en 10 mi de THF se agregó 10 mi de HCl 4N en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La eliminación de los solventes a presión reducida dio 3,25 g (100%) de triclorhidrato de {l-piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo en forma de un sólido en polvo de color blanco, el cual se utilizó directamente en la próxima reacción. LC-MS : [M+H] + = 493,3. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 9,42 (s 1H) , 9,21 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 5,68 (s, 2H) , 4,96 (d, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 4,02-3,63 (m, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,53 (t, 2H) , 3,49-3,31 (3, 3H) , 2,81 (ra, 2?) , 2,12 (d, 2?) , 1,79 (m, 2?) , 0,83 (t, 2?) , -0,10 (s, 9?) .
Paso I: {l- {l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoíl]piperidin-4 - il } -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidin- 4-il) - lH-pirazol-l -il] azetidin-3 -il } acetoni trilo Una mezcla de triclorhidrato de { l-piperidin-4 -il-3 - [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo (1,22 g, 2,03 mmoles) , ácido 3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotínico (460 mg, 2,2 mmoles), benzotriazol-1- iloxitris (diraetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (1,07 g, 2,42 mmoles), y trietilamina (2,0 mi, 14 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (20,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LS-MS mostró que la reacción se completó. Se agregaron EtOAc (60 mi) y solución acuosa de NaHC03 saturado (60 mi) a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía flash dio el producto deseado { 1- { 1- [3-fluoro- 2- (trifluorometil) isonicotinoíl] piperidin-4-il} -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo . LC-MS : 684,3 (M+H)+.
Paso J: {l-{l-[3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoíl]piperidin-4 -il } -3- [4 - (7H- pirrol [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il ¡acetonitrilo A una solución de { 1 - { 1 - [ 3 - f luoro - 2 - (trifluorometil) isonicotinoí 1] iperidin-4-il} -3 - [ 4 -( 7 - { [2 - (trimetilsilil)eto i]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-i 1 } ace t oni t r i 1 o (56 mg , 0, 1 mmoles) en cloruro de metileno (1,5 mi) se agregó ácido t i f luoroacé t i co (1,5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eliminar los solventes al vacío, el residuo se disolvió en una solución de metanol que contiene 20% de e t i 1 endiamina . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se purificó por HPLC (método B) para dar el compuesto del título. LC-MS : 554,3 (M+H)+; 1K RMN (400 MHz, CDC13 ) : 9,71 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,55 (d, J=4,6 Hz, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,52 (t, J=4,6 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J1 = 3,4 Hz, J2 = l,5 Hz , 1H) , 6,77 (dd, J1 = 3,6 Hz , J2 = 0,7 Hz, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 3,75 (m, 2H) , 3,63 (dd, J1=l,8 Hz, J2 = 3,7 Hz , 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,38 (s, 2H) , 3>11 (m, 1H) , 2,57 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,48 (m, 1H) , 1,40 (m, 1H) .
Ejemplo 2. {l- [1- (3-fluoro-4-quinolin-6-ilbenzoíl)piperidin 4-il]-3-[4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Paso A: ácido (4 - [ (4 - {3 - (cianometil ) -3 - [4 - (7- { [2 (trimetiIsilil) etoxi] etil} - 7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidin-4 -il) - IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-il) carbonil] -2- fluorofenil jborónico A una solución de triclorhidrato { l-piperidin-4 - il-3 - [4 (7- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3 -il } acetonitrilo (1,0 g, 2,0 mmoles) en cloruro de metileno (DCM) (10 mi) se agregaron benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (1,2 g, 2,6 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (1,1 mi, 6,1 mmoles), y ácido 4-(dihidroxiboril) -3-fluorobenzoico (0,37 g, 2,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó usando HPLC para dar 0,54 g (41%) del producto correspondiente ácido {4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2 , -d] irimidin-4 - il) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-l-il }piperidin-l-il) carbonil] -2-fluorofenil}borónico. LC-MS : 659,3 (M+H)+.
Paso B: {l-[l-(3-fluoro-4-quinolin-6-ilbenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3 -il ¡acetonitrilo A una solución del ácido {4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -2-fluorofenil }borónico (50 mg, 0,08 mmoles) en DMF (2 mi) se agregaron 6-bromoquinolina (15 mg, 0,076 mmoles), trietilamina (0,021 mi, 0,15 mmoles) y 3 gotas de solución acuosa de K2C03 2N. La mezcla se desgasificó y se agregó bis (trifenilfosfina)paladio (II) cloruro (5,4 mg, 0,0076 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 140 °C en un horno de microondas durante 25 minutos, posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC para dar un polvo de color blanco. El polvo de color blanco se disolvió en 5 mi de DCM/TFA (1:2) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentró. El residuo se disolvió en 5 mi de 10% etilendiamina en THF . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró. El residuo se purificó por HPLC (método B) para dar el compuesto del título { 1 - [1 - ( 3 - f luoro-4 -quinolin- 6 -ilbenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo . LC-MS: 612,2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 1 o Ejemplo 2.
Ejemplo 138. 3- [ (3 - {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3 - d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-8- azabiciclo[3,2,l]oct-8-il) carbonil] - 5 - fluorobenzonitrilo Paso A: 3- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidin-4 -il) - lH-pirazol-1 -il] azetidin-l-il } -8-azabiciclo [3,2,1] octane- 8- carboxilato de ter-butilo A una solución de diclorhidrato {3-[4-(7-{[2- ( trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (2,6 g, 6,3 mmoles) en THF (30 mi) se agregaron ter-butil 3-oxo-8- azabiciclo [3 , 2 , 1] octane- 8 -carboxilato (1,3 g, 6,3 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (4,4 mi, 25 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (2, 2 g, 10 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se templó por la adición de 20 mi de salmuera. La solución se extrajo con EtOAc . El extracto se secó sobre anhidro Na2S04. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por columna combiflash eluyendo con 30-80 % EtOAc en hexanos para dar el producto deseado 3- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1 - il }-8-azabiciclo[3,2,l] octane- 8- carboxilato de ter-butilo. LC-MS: 619,3 (M+H)+.
Paso B: triclorhidrato de {1- (8-azabiciclo [3 , 2, 1] oct-3-il) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo A una solución de 3- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -8-azabiciclo[3,2,l] octane-8-carboxilato de ter-butilo (123 mg, 0,2 mmoles) en THF (3 ml) se agregó una solución 4N de HCl en dioxano (3 ml) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró. El residuo obtenido se utilizó para la próxima reacción. LC- S : 519,3 (M+H)+.
Paso C: 3- [ (3- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4 -il) - lH-pirazol-1-il] azetidin-l-il }-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-8-il) carhonil] -5 -fluorobenzoni trilo Una mezcla de { 1- ( 8 -azabiciclo [3 , 2 , 1] oct-3 -il ) -3- [4 - ( 7- { [2 -(trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (100,0 mg, 0,193 mmoles), ácido 3-ciano-5-fluorobenzoici (31,8 mg, 0,193 mmoles) , benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (93,8 mg, 0,212 mmoles), y trietilamina (0, 108 ml , 0,771 mmoles) en DMF (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La purificación por HPLC dio el producto de acoplamiento en forma de un polvo de color blanco. LCMS experimental: 666,3 (M+l)+. El polvo de color blanco se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y cloruro de metileno (2 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trató con metanol (3 ml) y etilendiamina (0,3 ml , 4 mmoles) durante 1 hora a temperatura am iente. La purificación usando HPLC método A dio el compuesto del título 3- [ (3- {3- (cianometil) -3- [4- (7H- irrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } - 8-azabiciclo [3,2,1] oct-8-il) carbonil] -5 - fluorobenzonitrilo en forma de una sal TFA. LCMS experimental: 536,3 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,93 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,72 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H) , 4,53 (m, 2H) , 3,80 (m, 1H) , 3,57 (m, 6H) , 1,55-2,08 (m, 8H) .
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 138. (dd, 1H) , 8,73 9 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 4,49 (m, 1H) , 3,70 (ra, 1H) , 3,50 (d, 4H) , 3,28 (s, 2H) , 2,64 (m, 1H) , 2,05 (m, 2H) , 1,90- 1,60 (m, 4H) , 1,49 (m, 2H) .
Ejemplos 149 y 150. Dias tereómeros de {l-[l-(3- fluorobenzoíl) -2 -metilpiperidin-4-il] -3 - [4 - (7H-pirrol [2,3- d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il}acetonitrilo Paso A: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metilj-7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) - IH-pirazol-l-il] azetidin-1-il } -2 -metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de diclorhidrato {3- [4- (7- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (2,6 g, 6,3 mmoles) y 2-metil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1,3 g, 6,3 mmoles) en THF (30 mi) se agregaron N,N-diisopropiletilamina (4,4 mi, 25 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,2 g, 10 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la adición de 20 mi de salmuera, la solución se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre a2S0 anhidro y se filtró. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía combiflash eluyendo con 30-80 % EtOAc en hexanos para dar 2,6 g (81%) del producto deseado 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -2-metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo. LC-MS: 607,3 (M+H)+.
Paso B: {l- (2-metilpiperidin-4-il) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo 3HCI A una solución de 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2-(trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H- irrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -2 -metilpiperidin- 1-carboxilato de ter-butilo (0,5 g) en metanol (2 mi) se agregó 10 mi de una solución 4N de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (40 mmoles) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Los solventes se eliminaron a presión reducida para dar 0,5 g (99%) de {l-(2-metilpiperidin- - il ) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo en forma de un sólido de color blanco. LC- MS: 507,1 (M+H)+.
Paso C: {l- [1- (3-fluorobenzoíl) -2 -metilpiperidin-4 -il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d]pirimidin-4- il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3-il} acetonitrilo A una solución de { 1- (2 -metilpiperidin-4 - il ) -3 - [4 - ( 7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (40 mg, 0,08 mmoles) en DMF (3 mi) se agregaron ácido 3 -fluorobenzoico (12,51 mg, 0,0893 mmoles), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (53,86 mg, 0,122 mmoles) y trietilamina (0,0396 mi, 0,284 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se purificó por prep-LC-MS para dar 20 mg de {l-[l-(3-fluorobenzoí1 ) -2-metilpiperidin-4-il] -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -1H- pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo en forma de un polvo de color blanco. LC/MS experimental: 629,3 (M+H)+.
El polvo de color blanco anterior (20 mg, 0,03 mmoles) se disolvió en 2 mi de ácido trifluoroacético y 2 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (2 mi) y etilendiamina (0,03 mi, 0,4 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La purificación por HPLC (método B) dio 4,5 mg de diastereómero 1 (Ejemplo 149) y 4,5 mg de diastereómero 2 (Ejemplo 150) en forma de un sólido de color blanco. Ambos diastereómeros fueron la mezcla de 2 enantiómeros. LC/MS experimental: 499,3 (M+H) + para ambos diastereómeros .
Ejemplo 151. {l- {l- [ (4 , 4 -difluorociclohexil) carbonil] -2 - metilpiperidin-4 -il} -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo compuesto del título se preparó en forma de una mezcla de 4 isómeros mediante un método análogo al de los Ejemplos 149 y 150. LC-MS: 523,2 (M+H)+.
Ejemplo 152. {l- [1- (3-fluorobenzoíl) -4-metilpiperidin-4-il] - 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- 4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Paso A: 4- [3- (cianometilen) azetidin-l-il] -4-metilpiperidin-l- carboxilato de ter-butilo Un matraz de base redonda se cargó con triclorhidrato de {3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (1,0 g, 2,4 mmoles) , 4 -oxo- 1-piperidinacarboxilato de ter-butilo (0,49 g, 2,4 mmoles), tetraisopropóxido de titanio (0,72 ral, 2,4 mmoles), trietilamina (1,0 mi, 7,3 mmoles), y 10 mi de diclorometano . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y posteriormente se rotavapeó hasta sequedad para dar un residuo oleoso el cual se utilizó directamente para el próximo paso.
El residuo anterior se disolvió en 25 mi de THF . A la solución resultante se agregó una solución 1,0 M de cianuro de dietilaluminio en tolueno (8,4 mi, 8,4 mmoles) . La mezcla se agitó a 30 °C durante 5 horas. La reacción se templó con 1 mi de agua y 20 mi de EtOAc, se agitó durante 30 min y se filtró a través de celite. El celite se lavó con 20 mi de EtOAc . El filtrado se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad para dar 1,3 g del producto deseado en forma de un aceite incoloro. EM experimental: 618 (M+H) + .
El aceite incoloro se disolvió en THF (20 mi) y se agregó una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en THF (0,45 mi, 1,3 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se templó por la adición de 15 mi de agua y 25 mi de EtOAc. Después de ser agitada durante 30 min, la solución se filtró a través de un taco de celite. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó a presión reducida. La purificación por HPLC dio el producto deseado 4- [3- (cianometilen) azetidin-l-il] -4- raetilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo. LC-MS: 292,1 (M+H)+.
Paso B: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trime ilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -4 -metilpiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Un matraz de base redonda de 2 litros ajustado con agitación general, septo y entrada de nitrógeno se cargó con 4- [3- (cianometilen) azetidin-l-il] -4 -metilpiperidin- 1- carboxilato de ter-butilo (9,17 g, 0,0472 mol), 4-(lH- pirazol-4-il) -7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidina (14,9 g, 0,0472 mol) y acetonitrilo (300 mi) . La solución resultante fue heterogénea. A la solución se agregó 1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (8,48 mi, 0,0567 mol) en porciones mediante una jeringa durante 3 minutos a temperatura ambiente. La solución lentamente se convirtió en homogénea y de color amarillo. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró sobre un rotovap para eliminar -150 mi de acetonitrilo . Después de la adición de 100 mi de EtOAc y 100 mi de 20% salmuera, la fase orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con 150 mi de EtOAc . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite de color naranja. La purificación por cromatografía flash (150 gramos de sílice, 60% EtOAc/hexanos , cargada con CH2C12) dio el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. LC-MS: 607,2 (M+H)+.
Paso C: {l- (4-metilpiperidin-4-il) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } - 7Jí- irrol [2, 3 -d]pirimidin-4 -il) - lH-pirazol-1 -il] azetidin-3 -il jacetoni trilo A una solución de 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -4-metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (30 mg, 0,05 mmoles) en THF (2 mi) se agregó una solución 4N de HC1 en dioxano (2 mi) . Después de ser 5 agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (31 mg, 99%) , el cual se utilizó para la próxima reacción. LC-EM experimental: 507,2 (M+H)+.
Paso D: {l- [1- (3-fluorobenzoíl) -4-metilpiperidin-4-il] -3- [4-¦\Q (7H-pirrol [2 , 3-d]pirimídin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo A una solución de { 1- (4 -metilpiperidin-4 - il) -3 - [4 - ( 7 - { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (40 mg, 0,08 15 mmoles) en DMF (3 mi) se agregaron benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (45 mg, 0,10 mmoles), N, -diisopropiletilamina (0,041 mi, 0,24 mmoles), y ácido 3-fluorobenzoico (11 mg, 0,079 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 toda la noche. La purificación por HPLC dio el intermediario deseado en forma de un polvo de color blanco, el cual se trató posteriormente con TFA (1 mi) y DCM (1 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de eliminar los solventes, el residuo se trató con etilendiamina (1 mi) en 25 metanol (5 mi) durante 2 horas. La purificación usando HPLC método A dio el producto final {l- [1- (3-fluorobenzoí1 ) -4-metilpiperidin-4 - il] -3 - [4 - ( 7H-pir ol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo en forma de una sal TFA. LC-EM experimental: 499,3 (M+H) + . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 12,36 (s, 1H) , 8,81-9,11 (m, 2H) , 8,77 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,71 (t, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,25 (dd, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 4,5-4,85 (m, 4H) , 3,82 (m, 2H) , 3,56 (s, 4H) , 3,21 (m, 1H) , 2,60 (m, 1H) , 1,55-1,75 (m, 2H) , 1,37 (s, 3H) . Ejemplo 153. {l- [1- (ciclohexilcarbonil) -4-metilpiperidin-4-i ] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) - lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al del Ejemplo 152 y se obtuvo en forma de una sal TFA usando HPLC método A para la purificación. LC-MS : 487,2 (M+H)+. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12,28(s, 1H) , 8, 81-9, 11 (m, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,55(s, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 4,40-4,85 (m, 4H) , 3,80-3,95 (m, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 2,60 (m, 1H) , 1,63 (m, 10H) , 1,43 (s, 3H) , 1,12-1,28 (m, 6H) .
Ejemplo 154. 4 -{3 - (cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3 d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-N- [4-fluoro- 2- (trifluorometil) fenil] iperidin-l-carboxamida Paso A: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2 (trimetilsilil) etoxi] metil} - 7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }-N- [4-fInoro-2- (trifluorometil) fenil]piperidin-1 -carboxamida A una solución de triclorhidrato de {l-piperidin 4-Í1-3 - [4 - (7 - { [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]azetidin- 3 - il } acetonitrilo (500 mg , 1 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregaron trietilamina (0,29 g, 2,8 mmoles) y 4 - fluoro- 1- isocianato- 2 -( trif luorometil ) benceno (190 mg , 0,95 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida. La purificación por combi-flash usando 30-100% EtOAc/hexanos dio 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2 - (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin- 4- il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N- [4-fluoro-2- ( t i f luoromet i 1 ) feni 1 ] iperidin- 1 - carboxamida en forma de un polvo. LC-MS: 698,1 (M+H)+.
Paso B: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7íí-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il } -N- [4 -fluoro-2 - (trifluorometil ) fenil ] piperidin-1 -carboxamida Se disolvió 4 - { 3 - ( c ianomet i 1 ) - 3 - [ 4 - ( 7 - { [ 2 - (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-N- [4-fluoro-2- (trif luorometil) fenil] piperidin- 1 - carboxamida (210 mg , 0,3 mmoles) en una solución 50 M de ácido trif luoroacético en cloruro de metileno (20 mi) .
Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 mi) y et i lendiamina (1,0 g, 17 mraoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se purificó por HPLC (método B) para dar 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4-fluoro-2- ( t r i f luorome t i 1 ) f eni 1 ] piper idin- 1 - carboxamida en forma de un polvo de color blanco. LC-MS : 568,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 12,10 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,55 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,01(d, J=3,6 Hz, 1H) , 3,79 (m, 2H) , 3,67 (d, J=8 Hz, 2H) , 3,51 (m, 4H) , 2,92(m, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,09 (m, 2H) .
Ejemplo 155. 4 - { 3 - ( c ianome t i 1 ) - 3 - [ 4 - ( 7 H-pi rrol [ 2 , 3 -d] pirimidin- 4 - il) - lH-pirazol - 1 - i 1 ] az e t idin - 1 - i 1 } -N- [3- ( t ri f luorome ti 1 )piridin-4-il]piperidin-l - carboxamida Paso A: 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidin-4 - il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [3- (trifluorometil) piridin- 4-il]piperidin-1 -carboxamida Un recipiente de 20 mi se cargó con 4- (trifluorometil) piridin-3- amina (15,6 mg, 0,0963 mmoles) , THF (2 mi), una solución 20 M de fosgeno en tolueno (0,50 mi, 1 mmoles) y trietilamina (0,017 mi, 0,12 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró. Al recipiente se agregaron triclorhidrato de {l- piperidin-4-il-3- [3- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil} -7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (40 mg, 0,08 mmoles), THF (2 mi) y trietilamina (0,025 g, 0,24 mmoles). La mezcla se agitó durante dos horas y se purificó con HPLC para dar 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [3- (trifluorometil)piridin-4-il]piperidin-l-carboxamida en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: 681,3 (M+H)+.
Paso B: 4-{3- (cianc etil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H- pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N- [3- (trifluorometil)piridin-4- il]piperidin-l-carboxamida Un recipiente de 20 mi se cargó con 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil}-7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol- 1-il] azetidin-l-il} -N- [3- (trifluorometil) piridin-4-il] piperidin-1- carboxamida (56 mg, 0,1 mmoles) , ácido trifluoroacético (1,5 mi, 19 mmoles) y cloruro de metileno (1,5 mi) . La mezcla se agitó a ¦\Q temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 3 mi de una solución de metanol que contiene 20% de etilendiamina. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la purificación por HPLC(método B) dio el compuesto del título 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1- 15 il] azetidin-l-il} -N- [3- (trifluorometil) piridin-4-il]piperidin-l- carboxamida. LC-MS: 551,2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 154 o el Ejemplo 155. 20 XH R N (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 156: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,01 (m, 3H) , 3,82 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H) , 3,54 (m, 4H) , 2,94 (t, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-ds) de Ejemplo 157: d 12,10 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,60 (d, J=8 Hz , 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7,01(d, J=3 , 6 Hz, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,69 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 3,51 (m, 4H) , 2,92 (m, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,09 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 158: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (S, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,26 (dd, 2H) , 7,12 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 3,81 (dd, 2H) , 3,67 (d, 2H) , 3,51 (m, 4H) , 2,95 (t, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) . lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 159: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,43 (dd, , 1H) , 7,00 (d, 1H) 6,96 (d, 1H) , 3,80 (dd, 2H) , 3,67 (d, 2H) , 3,51 (m, 4H) , 2,95 (t, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) de Ejemplo 160: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,43 (d, , 2H) , 7,21 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 3,85 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,52 (m, 4H) , 2,94 (t, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 161: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,05-7,13 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 3,87 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,52 (m, 4H) , 2,92 (t, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 2,11 (s, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 162: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,38 (m, , 2H) , 7,12 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 3,82 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,52 (m, 4H) , 2,94 (t, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) .
¾ R N (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 163: d 12,10 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,55 (d, J=3 , 6 Hz , 1H) , 7,40 (m, 4H) , 7,21 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,01(d, J=3,2 Hz, 1H) , 3,81 (m, 2H) , 3,69 (d, J=8,4 Hz , 2H) , 3,51 (m, 4H) , 2,95 (m, 2H) , 2,37 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMSO-de) de Ejemplo 164: d 12,10 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,60 (t, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,15 (m, 3H) , 7,06 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,74 (d, J=8 Hz, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 3,00 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1, 15 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) de Ejemplo 166: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 2H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 3,85 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,52 (m, 4H) , 2,97 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,66 (m, 2H) , 1, 13 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, D S0-d6) de Ejemplo 167: d 12,10 (br, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 7,51 (d, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 3,86 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,52 (m, 4H) , 2,97 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,66 (m, 2H) , 1,13 (m, 2H) .
XH R N (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 168: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 6,99 (m, 2H) , 3,82 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,51 (m, 4H) , 2,94 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 2,06 (s, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 1, 12 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 169: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 7,03 (m, 3H) , 3,83 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,52 (m, 4H) , 2,93 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,13 (m, 2H) .
H RMN (400 MHz, DMSO-ds) de Ejemplo 170: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,52 (br, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,39 (t, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 3,83 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,52 (m, 4H) , 2,97 (t, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,66 (m, 2H) , 1, 13 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 171: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 3,80 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,51 (m, 4H) , 2,95 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 172: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,45 (br, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 3,81 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,51 (m, 4H) , 2,95 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) .
? RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 173: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,40 (br, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 3,80 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,53 (m, 4H) , 2,97 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 174: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,30 (br, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 701 (d, 1H) , 6,82 (m, 1H) , 3,80 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,53 (m, 4H) , 2,98 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,63 (m, 2H) , 1, 13 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 175: d 12,10 (br, 1H) , 8,80 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,16 2H) , 701 (d, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 3,82 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ) , 3 (m, 4H) , 2,96 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,63 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 176: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (d, 2H) , 8,36 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,20 (m, 2H) , 701 (d, 1H) , 3,83 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,53 (m, 4H) , 2,96 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,63 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 181: d 12,15 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,06 (d, J=3 , 6 Hz , 1H) , 6,96 (s, 2H) , 6,81 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,74 (d, J=8 Hz, 2H) , 3,56 (m, 4H) , 3,01 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 1, 17 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 184: d 12,10 (br, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,38 (d, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 3,88 (m, 2H) , 3,75 (d, 2H ), 3,58 (m, 4H) , 2,99 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,67 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) .
¾ R N (400 MHz , DMS0-ds) de Ejemplo 185: d 12,10 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,55 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 7,10 (m, 3H) , 7,05 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 3,81 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 3,50 (m, 4H) , 2,90 (m, 2H) , 2,45 (m, 1H) , 2,05 (s, 3H) , 1,62 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 186: d 12,05 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,54 (d, J=7 Hz , 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,34 (d, J=3,2 Hz, 1H) , 7,00 (d, J=3 , 6 Hz , 1H) , 6,82 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,45 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 3,75 (m, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 3,68 (m, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 3,52 (m, 4H) , 2,95 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz , DMS0-d6) de Ejemplo 187: d 12,05 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,54 (d, J=3 , 6 Hz, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 3,81 (m, 2H) , 3,69 (m, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 2,90 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 2,07 (s, 3H) , 1,62 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) .
H R N (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 188: d 8,81 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,95 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,90 (dd, Jj=3 , 6 Hz , J2=8,4 Hz, 1H) , 7,60 (d, J=3 , 6 Hz , 1H) , 7,40 (d, J=l,1 Hz , 1H) , 7,05 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 3,90 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 3,02 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 189: d 12,10 (br, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 3,83 (dd, 2H) , 3,70 (d, 2H ), 3,53 (m, 4H) , 2,92 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1, 63 (m, 2H) , 1, 12 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 190: d 12,10 (br, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,30 (br, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 3,86 (dd, 2H) , 3,69 (d, 2H ), 3,53 (m, 4H) , 2,98 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 191: d 12,10 (br, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 3,86 (dd, 2H) , 3,69 (d, 2H ), 3,53 (m, 4H) , 2,98 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 1,64 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
*? RMN (400 ???, DMSO-d6) de Ejemplo 196: d 12,10 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,00 (dd, 1H) , 5,90 (s, 1H) , 3,83 (m, 4H) , 3,76 (d, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 2,96 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 1,67 (m, 2H) , 1,20 (t, 3H) , 1,10 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 197: d 12,08 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,00 (dd, 1H) , 5,68 (s, 1H) , 3,78 (m, 2H) , 3,76 (d, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 3,39 (s, 3H) , 2,92 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 2,00 (s, 3H) , 1,62 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHZ, DMSO-d6) de Ejemplo 198: 612,06 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (S, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,13 (t, 2H) , 7,55 (m, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,09 (ra, 1H) , 7,00 (t, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,70 (d, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 2,92 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 1,64 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
XU RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 199: d 12,08 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,69 (d, 2H) , 3,50 (m, 4H) , 2,94 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1,64 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 200: d 12,09 (s, 1H) , 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) 1H) , 7,04 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,68 (d, 2H) 4H) , 2,92 (m, 2H) , 2,45 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 1,63 (m, 2H) 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 204: d 12,09 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,80 (m, 2H) , 3,68 (d, 2H) , 3,51 (m, 4H) , 2,94 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,63 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) . lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) de Ejemplo 205: d 12,08 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 2H) , 7,81 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,70 (d, J=8 Hz, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 3,00 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,66 (m, 2H) , 1, 14 (m, 2H) . lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 206: d 12,07 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,25 (dd, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,76 (m, 2H) , 3,70 (d, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 3,05 (m, 2H) , 2,44 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 1,17 (m, 2H) .
JH R N (400 MHz, DMSO-dj) de Ejemplo 207: d 12,06 (s, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 8,76 (S, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,76 (m, 2H) , 3,70 (d, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 3,05 (m, 2H) , 2,43 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 1, 16 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 208: d 12,08 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,55 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 3,81 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,70 (d, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 3,00 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,15 (m, 2H) .
Ejemplo 209. 3 - [ (4 - {3 - (cianometil) -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il)metil] -6- (dimetilamino) -2 - fluorobenzonitrilo Paso A: 3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 7H-pirrol [2 , 3-d]pirimidin-4-il) - lH-pirazol-1 -il] azetidin-1-il jpiperidin-1 -il) metil] -6- (dimetilamino) -2 -fluorobenzonitrilo A una solución de triclorhidrato de {l-piperidin-4-il-3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (200 mg, 0,4 mmoles) en THF (10 mi) y trietilamina (0,1643 mi, 1,179 mmoles) se agregó 6- (dimetilamino) -2-fluoro-3- formilbenzonitrilo (75,52 mg, 0,3929 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (249,8 mg, 1,179 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la adición de NaHC03 acuoso, y EtOAc, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. La purificación por HPLC dio 150 mg del producto 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] aze idin- 1 - il }piperidin- 1 - il ) metil ] -6-(dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo en forma de un sólido de color blanco. LC/MS : 669,2 (M+H)+.
Paso B : 3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidín-l-il) metil] -6- (dimetilamino) -2 -fluorobenzonitrilo Dentro de un tubo de reacción se agregaron 3-[(4-{3-( cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-1-il}piperidin-l-il)metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo (56 mg, 0,1 mmoles) , ácido trifluoroacético (1,5 mi) y cloruro de metileno (1,5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 mi de una solución de metanol que contiene 20% de etilendiamina . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se purificó por HPLC (método B) para dar el compuesto del título. LC-MS: 539,2 (M+H)+. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12,10 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,59 (d, J=3,6 Hz , 1H) , 7,42 (t, J=8,8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 6,78 (d, J=8,8 Hz , 1H) , 3,68 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 3,51 (m, 4H) , 3,38 (s, 2H) , 3,01 (s, 6H) , 2,67 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H) , 1,97 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) , 1,15 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 209.
XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) de Ejemplo 210: d 12,15 (br, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,0 (s,lH) , 7,60(s,lH), 7,55 (d, 1H) , 7,34 (s, 1H),7,00 (d, 1H) , 3,70 (dd, 2H) , 3,68 (d, 2H ) , 3,53 (m, 4H) , 2,74 (s, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2,07 (m,2H) , 1,64 (m, 2H) , 1, 11 (m, 2H) . 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) de Ejemplo 211: d 12,15 (br, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,0 (s,lH) , 7,60(d,lH), 7,55 (d, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 3,70 (dd, 2H) , 3,68 (d, 2H ) , 3,53 (m, 4H) , 2,74 (s, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2,07 (m, 2H) , 1,645 (m, 2H) , 1, 12 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) de Ejemplo 212: d 12,10 (br, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 7,67(m,lH) , 7,60 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 3,68 (dd, 2H) , 3,57 (m, 2H ) , 3,52 (m, 4H) , 2,71 (s, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2,07 (m, 2H) , 1,645 (m, 2H) , 1, 12 (m, 2H) .
H RMN (400 MHz, DMSO-dg) de Ejemplo 213: d 12,17 (br, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,61(m, 3H) , 7,06 (d, 1H) , 3,68 (dd, 2H) , 3,57 (m, 2H ) , 3,52 (m, 4H) , 2,71 (s, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2,07 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,14 (m, 2H) .
*H RMN (400 ???, DMSO-de) de Ejemplo 214: d 12,10 (br, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,07(m, 2H) , 7,93(m, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,64(m,lH) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,71 (m, 2H) , 3,67 (m, 2H ) , 3,55 (m, 4H) , 2,82 (s, 2H) , 2,22 (m, 1H) , 2,15 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1, 15 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 215: d 12,13 (br, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,60(m,lH) , 7,02 (m, 4H) , 3,71 (m, 2H) , 3,52 (m, 6H) , 2,72 (s, 2H) , 2,22 (m, 1H) , 2,05 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,21 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 216: d 12,15 (br, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,60(m, 4H) , 7,04 (m, 1H) , 3,70 (d, 2H) , 3,53 (m, 6H) , 2,74 (d, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2,07 (t, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1, 22 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 218: d 12,10 (br, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,22(m, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,79 (t, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,62 (d, 2H) , 3 , 43 (m, 6H ) , 2,67 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H) , 1,95 (m, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 220: d 12,14 (br, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,71(m, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 3,70 (d, 2H) , 3,51 (m, 6H) , 2,67 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 2,00 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,21 (m, 2H) .
? RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 221: d 12,10 (br, 1H) , 9,53 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,71(m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 3,64 (d, 2H) , 3,45 (m, 6H) , 2,68 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H) , 1,96 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) , 1, 18 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 222: d 12,13 (br, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,59(m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 3,70 (d, 2H) , 3,61(s, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 2,72 (m, 2H) , 2,23 (m, 1H) , 2,09 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) , 1, 19 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-dJ de Ejemplo 223: d 12,14 (br, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,71 (m, 2H) , 7,60 (m, 2H) , 7,54(m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 3,70 (d, 2H) , 3,52 (m, 6H) , 2,70 (m, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 1,99 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) , 1,19 (m, 2H) . a? RMN (400 MHz, DMSO-de) de Ejemplo 227: d 12,13 (br, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,60(d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 3,72 (d, 2H) , 3,54 (m, 6H) , 2,75 (d, 2H) , 2,25 (m, 1H) , 2,14 (t, 2H) , 1,69 (d, 2H) , 1,26 (m, 2H) . 1 RMN (400 MHZ, DMSO-d6) de Ejemplo 228: d 12,13 (br, 1H) , 8,78 (S, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,59(d, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 3,69 (d, 2H) , 3,55 (m, 6H) , 2,74 (d, 2H) , 2,19 (m, 1H) , 2,10 (t, 2H) , 1,63 (d, 2H) , 1,15 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 229: d 12,12 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,85 (t, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 3,69 (d, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 3,50 (s, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2,00 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,20 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) de Ejemplo 230: d 12,10 (br, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,88(m, 3H) , 7,60 (m, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 3,70 (d, 2H) , 3,51 (m, 4H) , 3,23 (S, 2H) , 2,72 (d, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,22 (m, 1H) , 2,01 (t, 2H) , 1,68 (d, 2H) , 1, 19 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 232: d 12,05 (brs, 1H) , 8,74 1H) , 8,62 (S, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,49 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 3,64 (d, 2H) , 3,57 2H) , 3,48 (m, 4?) , 2,75 (m, 2?) , 2,12 (m, 1?) , 2,03 (m, 2H) , 1,61 (m, 2H) , 1, 15 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 233: d 12,06 (brs, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,27 (t, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 3,64 (d, 2H) , 3,46 (m, 4H) , 3,36 (s, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,14 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) .
H RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 234: d 12,06 (brs, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,63 (m, 3H) , 4,14 (s, 4H) , 3,62 (d, 2H) , 3,46 (m, 4H) , 3,24 (s, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H) , 1,88 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 235: d 12,08 (s, 1H) , 10,08 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,22 (dd, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 3,65 (d, 2H) , 3,46 (m, 4H) , 3,38 (s, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,17 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) .
DMS0-d6) de Ejemplo 236: d 12,10 (s, 1H) , 8,78 (s, 8,39 (s, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,05 (d, 3,60 (s, 2H) , 3,50 (m, 4H) , 2,65 (m, 2H) , 2,20 (m, 1, 62 (m, 2H) , 1, 11 (m, 2H) .
XH R N (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 237: d 12,06 (brs, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,54 (s, 2H) , 8,34 (s, 1H) , 7,54 (d, J=3 , 6 Hz , 1H) , 7,00 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 3,62 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 3,59 (s, 2?) , 3,46 (m, 4H) , 2,65 (m, 2H) , 2,16 (m, 3H) , 1,55 (m, 2H) , 1,10 (m, 2H) .
Ej emplo 240. 3- [ (3-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct- 8 -il) metil] -6- (dimeti lamino) -2 -fluorobenzonitrilo A una solución de { 1 - ( 8 - azabi c ic 1 o [ 3 , 2 , 1 ] oct - 3 -il) - 3- [4 - (7- { [2 - (trime ilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-i 1 ] az et i din- 3 - i 1 } acetoni tri lo (40 mg , 0,08mmoles) en THF (2ml) se agregaron 6 - ( dimet i 1 amino ) - 2 - f luoro - 3 -formi lbenzoni t ri lo (17,2 mg , 0,089 minóles) , y trietilamina (0,034 mi, 0,24 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (51,6 mg, 0,24 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución resultante se elaboró con NaHC03 acuoso y EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. La purificación con prep-LC S acida dio 25 mg (41,6%) del intermediario deseado 3 - [ ( 3 - { 3 - ( cianomet i 1 ) - 3 - [4 -( 7 - { [2 - (trimetilsilil)eto i]metil}-7H-pirrol [2,3-]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-8-azabiciclo [3, 2, 1] oct-8-il)metil] -6- ( dimet i lamino ) - 2 -f luorobenzonitrilo . LC/ S experimental: 695,3 (M+H)+. El sólido de color blanco anterior (25 mg , 0,036 inmoles) se disolvió en una solución 50 M de ácido tri f luoroacét i co en cloruro de metileno (2ml, 100 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (2 mi, 50 mmoles) y et i lendiamina (0,03 mi, 0,4 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se purificó con HPLC (método B) para dar aproximadamente 10 mg (50%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC/MS experimental: 565,3 (M+H) + . *H MN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12,20 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,50 (S, 1H) , 7,71 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,67 (t, J=8,8 Hz , 1H) , 7,15 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Hz , 1H), 3,65 (m, 6H) , 3,48 (s, 2H), 3,12 (s, 6H), 3,07 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,96 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H), 1,57 (m, 2H) .
Ejemplo 241. {l- [8- (2-Cloro-3 , 6-difluorobenzil) -8- azabiciclo[3,2,l]oct-3-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al del Ejemplo 240. LC-MS: 549,1 (M+H)+.
Ejemplos 242 y 243. Diastereómeros de 3 - [ (4 - {3 - (cianometil) - 3- [4- (7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-l-il} -2 -metilpiperidin-l-il)metil] -6- (dime ilamino) -2 - fluorobenzonitrilo A una solución de { 1- (2 -metilpiperidin-4 - il ) -3 - [ - ( 7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo (40 mg, 0,08 mmoles) en THF (2 ml ) se agregaron 6- (dimet ilamino) -2-f luoro-3- 5 formilbenzonitrilo (17,16 mg, 0,0893 mmoles) y trietilamina (0,034 ml, 0,244 mmoles) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (51,62 mg, 0,244 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ¦JO ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se templó con NaHC03 acuoso y EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre a2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con prep-LCMS ácida para dar 25 mg (47%) del 15 intermediario 3 - [ ( 4 - { 3 - ( cianomet il ) - 3 - [4 - ( 7 - { [2 - (trimetilsilil) etoxi ] met i l}-7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin- 4 - i 1 ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -2 -me i lpiperidin- l-il)metil] -6- ( dimet i lamino ) - 2 - f luorobenzonitri lo en forma de un sólido de color blanco. LC/ S 20 experimental: 683,2 (M+H)+.
El polvo del sólido de color blanco anterior (25 mg, 0,037 mmoles) se disolvió en 2 ml de ácido trif luoroacét ico y 2 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una 25 hora. Los solventes se eliminaron a presión reducida.
El residuo se disolvió en metanol (2 mi) y etilendiamina (0,03 mi, 0,4 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se purificó con HPLC (método B) para dar los dos 5 productos deseados Ejemplo 245 y Ejemplo 246 en forma de un sólido de color blanco: el ejemplo 245 (7 mg) fue el diastereómero móvil rápido sobre HPLC y el Ejemplo 246 (7 mg) fue el diastereómero móvil lento sobre HPLC. LC/MS experimental: 553,2 (M+H) + para ambos ¦|Q isómeros .
Ejemplos 244 y 245. Dias tereómeros de { 1 - [ 1 - ( 2 - cloro - 6 - f luorobenzil) - 2 -me ti lpiperidin- 4 - i 1] -3- [4- (7H- pirrol [2,3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il]azetidin- 3-il}acetonitrilo Los compuestos del título se prepararon mediante un método análogo al de los Ejemplos 242 y 243. El ejemplo 247 fue el dias ereómero móvil rápido sobre HPLC y el ejemplo 248 fue el diastereómero móvil lento sobre HPLC. LC/MS experimental: 519,2 (M+H)+ para ambos i someros .
Ejemplo 246. {l-{l- [ (l-metil-lH-pirazol-5-il) sulfonil] iperidin- -il} -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Paso A: {l- {l- [ (l-metil-lH-pirazol-5-il) sulfonil]piperidin-4 il} -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil -7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo Una mezcla de triclorhidrato {3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H- irrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (44,4 mg, 0,108 mmoles) , l-metil-lH-pirazol-5-sulfonil cloruro (19,6 mg, 5 0,108 mmoles) y trietilamina (0,0412 mi, 0,296 mmoles) en THF (10,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La purificación sobre columna de gel de sílice dio el producto deseado {l- {l - [ (l-metil-lH-pirazol-5-il) sulfonil] iperidin-4- il}-3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrol [2,3-¦jQ d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo .
Rendimiento: 58,8%. LC-MS: 637,3 (M+H)+.
Paso B: {l- {l- [ (l-metil-lH-pirazol-5-il) sulfonil]piperidin-4- il}-3- [4- C7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 -il }acetonitrilo 15 A una solución de { 1- { 1- [ (l-metil-lH-pirazol-5- il) sulfonil] iperidin-4 -il} -3- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (56 mg, 0,1 mmoles) en cloruro de metileno (1,5 mi) se agregó ácido 20 trifluoroacético (1,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 2 mi de una solución de metanol que contiene 20% etilendiamina . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se purificó por HPLC 25 (método B) para dar 20 mg (64,5%) de { 1- { 1- [ ( 1-metil-lH-pirazol-5-il) sulfonil] iperidin-4-il} -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 - il }acetonitrilo . LC-MS: 507,2 (M+H) + . XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 12,08 (brs, 1H) , 8,72 (d, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,62 (dd, 2H) , 3,45 (dd, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,25 (s, 2H) , 3,19 (m, 1H) , 2,75 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 1,25 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 246. 1H R N (400 MHz, DMSO-ds) de Ejemplo 250 (Sal TFA) : d 12,27 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,67 (t, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 4,9 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,17 (s, 6H) , 2,5 (m, 2H) , 2,27 (m, 3H) , 2,05 (m, 3H) , 1,39 (m, 3H) .
*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 251 : d 12,28 (brs, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 3,58 (s, 3H) , 3,39 (m, 4H) , 3,02 (m, 1H) , 2,12 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H) .
¾ RMN (300 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo de 252: d 12,03 (brs, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,62 (S, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 3,68 Ejemplo 261. {l- {l- [3 - fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotinoí1] piperidin-4 - il} - 3 - [3 - (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -??-pi rol- 1-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Paso A: 4- (lH-pirrol-3-il) -7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidina Un matraz de base redonda de 100 mi se cargó con 4- cloro-7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2,3- d] irimidina (1,00 g, 3,52 mmoles) , 1-butanol (25,0 mi), ácido [1- (triisopropilsilil) -lH-pirrol-3-il] borónico (1,41 g, 5,28 mmoles), agua (25,0 mi) y carbonato de potasio (1,27 g, 8,8 mmoles). Esta solución se desgasificó 4 veces, llenando con nitrógeno cada vez. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) - paladio(O) (0,41 g, 0,35 mmoles) y la mezcla se desgasificó 4 veces, llenando con nitrógeno cada vez. La reacción se agitó durante toda la noche a 100 °C y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un taco de celite y el celite se enjuagó con acetato de etilo (42 mi) . El filtrado se combinó y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío con una temperatura de baño de 30-70 °C para dar el compuesto del título 4- (lH-pirrol-3-il) -7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidina. Rendimiento: 83%; LC-MS: 315,2 (M+H) + .
Paso B: 3- (cianometil) -3- [3- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2, 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo Un matraz de base redonda de 100 mi ajustado con agitación general, septo y entrada de nitrógeno se cargó con 3- (cianometilen) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (1,8 g, 9,5 mmoles) , 4 - ( lH-pirrol-3 -il) -7- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidina (3,0 9/ 9 5 mmoles) y acetonitrilo (60 mi) . La solución resultante fue heterogénea. 1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (1,4 mi, 9,5 mmoles) se agregó en porciones mediante una jeringa durante 3 minutos a temperatura ambiente. La solución lentamente se torna homogénea y de color amarillo. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró por evaporación rotativa para eliminar acetonitrilo. Se agregaron EtOAc (100 mi) y salmuera (100 mi) . La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 3x30 mi EtOAc . Los extractos combinados se secaron sobre gS04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite de color naranja el cual se purificó por cromatografía flash (120 gramos sílice, 30-55% EtOAc/hexano, cargado con CH2C12) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo el cual se colocó sobre una bomba de vacío alto para dar 4 g (83%) de 3- (cianometil) -3- [3- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) - lH-pirrol-l-il] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de una espuma de color blanco. LC-MS : [M+H] + = 509,3.
Paso C: Diclorhidrato de {3- [3- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) - ??-pirrol -1-il] azetidin-3-il }acetonitrilo A una solución de 3- (cianometil) -3- [3- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) - lH-pirrol-l-il] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (4 g, 7,87 mmoles) en 20 mi de THF se agregó 20 mi de HCl 4N en dioxano. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, los solventes se eliminaron al vacío para dar 3,9 g (99%) del producto deseado {3- [3- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) - lH-pirrol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo diclorhidrato, el cual se utilizó para la próxima reacción. LC-MS: [M+H] + = 409,3.
Paso D: 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) - IH-pirrol -1-il] azetidin-1-iljpiperidin-1-carboxilato de ter- butilo A una suspensión de diclorhidrato de {3- [3- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirrol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (3,0 g, 7,3 mmoles) en THF (30 mi) se agregaron 4-oxo-l- piperidinacarboxilato de ter-butilo (1,4 g, 7,3 mmoles), N,N- diisopropiletilamina (6,4 mi, 37 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,1 g, 15 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregaron salmuera (20 mi) y EtOAc (20 mi) . La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó usando columna combiflash eluyendo con 20-50 % EtOAc en hexanos para generar 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de ter- butilo en forma de un aceite. Rendimiento: 3,37 g (78%); LC- MS: [M+H]+ = 592,3.
Paso E: triclorhidrato de {l-piperidin-4-il-3 - [3- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil} - 7H-pirrol [2 , 3 -d]pirimidin-4- il) - lH-pirrol -1-il] azetidin-3-il } acetoni trilo A una solución de 4 - { 3 - (cianometil ) -3 - [3 - ( 7- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-carboxilato de ter- butilo (3,3 g, 5,6 mmoles) en THF (17 mi) se agregó una solución 4N de HCl en dioxano (17 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentraron para dar triclorhidrato de { 1 -pipe idin-4 - i 1 - 3 - [ 3 - ( 7 - { [2 - ( trimeti Isilil ) etoxi ] met i l}-7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4- il ) - lH-pirrol - 1 - i 1 ] azet idin- 3 - il } acetonitri lo en forma de un sólido en polvo de color blanco, el cual se utilizó 5 para la próxima reacción. Rendimiento: 99%; LC-MS: [M+H]+ = 492,3.
Paso F : {1 - {1 - [3 -fluoro-2 - (trifl uorometil ) isonicotinoíl]pipe idin-4 -il } -3 - [3 - (7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) - lH-pirrol -1-il] azetidin- 3 --|Q il } acetonitrilo Una mezcla de triclorhidrato de { 1 -piperidin- 4 -il-3 - [4 - ( 7 - { [2 - (trimeti Isilil ) etoxi] met il } -7H-pirrol [2,3- d] irimidin-4 -il ) - lH- irrol - 1 - i 1 ] azetidin-3- il } acetonitrilo (1,22 g, 2,03 mmoles), ácido 3-fluoro-2-15 ( trifluorometil ) isonicotínico (460 mg, 2,2 mmoles), benzotriazol - 1 - iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (1,07 g, 2,42 mmoles) y trietilamina (2,0 mi, 14 mmoles) en DMF (20,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LS-MS 20 mostró la reacción se completó. Se agregaron EtOAc (60 mi) y solución acuosa de NaHC03 saturado (60 mi) a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Los 25 extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La purificación por cromatografía flash dio {l-{l- [3-fluoro-2- ( trifluoromet il ) isónicotinoí1] piperidin-4 - il } - 3 - [4 - ( 7 - 5 { [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3- d] irimidin-4 -il) -lH-pirrol-l-il]azetidin-3- i 1 } acetonitri lo en forma de un polvo de color blanco.
El polvo de color blanco se disolvió en ácido trifluoroacét ico (5 mi) y cloruro de metileno (5 mi) . La -|Q mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 10 mi de una solución de metanol que contiene 20% etilendiamina . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, HPLC la purificación (método B) 15 dio el compuesto del título { 1 - { 1 - [3 - fluoro- 2 - ( trifluoromet il ) isón co inoí1 ] piperidin-4-il}-3- [3- (7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il]azetidin-3- il}acetonitrilo. LC-MS : 553,3 (M+H) + . H MN (400 MHz , CDC13) : d 9,10 (m, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,57 (d, J=4 , 8 Hz, 20 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,53 (t, J=4 , 7 Hz , 1H) , 7,31 (dd, Ji=3,6 Hz, J2=2,2 Hz, 1H) , 6,97 (dd, Ji=2,9 Hz, J2= l,5 Hz, 1H) , 6,83 (dd, Jx=3 , 8 Hz , J2=2,l Hz, 1H) , 6,81 (t, J=2 , 6 Hz, 1H) , 4,17 (m, 1H) , 3,76 (m, 2H) , 3,50 (dd, Ji=9,l Hz, J2=7,4 Hz, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,09 (m, 1H) , 5 2,52 (m, 1H) , 1,81 (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H) , 1,23 (m, 1H) .
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 261.
¾ RMN (400 MHZ, DMSO-d6) de Ejemplo 262 : d 11, 98 (S, 1H) , 8, 60 (s, 1H) , 7,90 (m, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,69 (m, 1H) 7, 63 (t, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,07 (t, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 4,10 (m, 1H) 3,56 (m, 5H) , 3,45 (m, 3H) , 3 , 17 (m, 1H) , 3 , 05 (m, 1H) , 1,74 (m, 1H) 1,62 (m, 1H) , 1,25 (m, 2H) ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 263 : d 11, 97 (s, 1H) , 8, 60 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,82 (t, 1H) , 7,76 (t, 1H) , 7,68 (m, 1H) 7,50 (d. 1H) , 7,07 (t, 1H) , 6 , 93 (m, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,56 (m, 5H) 3,45 (m, 3H) , 3,18 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 1,74 (m. 1H) , 1, 62 (m, 1H) 1,25 (m, 2H) ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 264 : d 11,97 (S, 1H) , 8, 60 (s, 1H) , 7,98 (dd, 1H) , 7,81 (t, 1H) , 7, 77 (dd, 1H) , 7,61 (t, 1H) , 7, 50 (d, 1H) , 7,07 (t, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 4, 05 (m, 1H) , 3,56 (m, 5H) , 3 , 47 (S, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H) , 3 , 02 (m, 1H) , 1,74 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,25 (m, 2H) .
DMSO-d6) de Ejemplo 265: d 11,96 (s, 1H) , 8,59 (s, 7,94 (s, 1H) , 7,81 (t, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,06 (t, 4,06 (m, 1H) , 3,56 (m, 4H) , 3,47 (s, 2H) , 3,40 (m, 3,20 (m, 1H) , 1,74 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,20 (m, XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 266: d 11,96 (brs, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 3,97 (d, 2H) , 3,60 (d, 2H) , 3,57 (d, 2H) , 3,47 (m, 1H) , 3,32 (s, 2H) , 3,24 (m, 2H) , 1, 72 (m, 2H) , 1,23 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) de Ejemplo 267: d 11,96 (brs, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,58 (d, 2H) , 3,53 (d, 2H) , 3,46 (m, 1H) , 3,32 (s, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H) , 3,02 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 1,21 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-dG) de Ejemplo 269: d 11,96 (brs, 1H) , 8,60 (s 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,39 (d 1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,53 (m 1H) , 3,55 (d, 2H) , 3,46 (d, 2H) , 3,41 (m, 1H) , 3,32 (s, 2H) , 3,18 (m 1H) , 3,04 (m, 1H) , 1,73 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,21 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMS0-ds) de Ejemplo 270: d 11,91 (brs, 1H) , 8, 54 (sT 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,56 (dd, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,53 (d, 2H) , 3,50 (m, 1H) , 3,46 (d, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,27 (s, 2H) , 3,20 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 1,57 (m, 1H) , 1,13 (m, 2H) .
Ejemplo 283. 4-{3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4 - il) - lH-pirrol - 1- il] aze idin- 1- il} -N- [4 - fl oro-2- (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida A una solución de triclorhidrato de { l-piperidin-4 - il -3 - [3- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] raetil } -7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il] azetidin- 3 -il } acetonitrilo (500 mg, 1 inmoles) en THF (30 mi) se agregaron trietilamina (0,29 g, 2,8 mmoles) , y 4-fluoro-l-isocianato-2- ( trifluorometil) benceno (190 mg, 0,95 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se eliminó a presión reducida. La purificación con combi-flash usando 30-100% EtOAc/hexanos dio el producto en forma de un polvo. LC-MS: 697,1 (M+H)+.
Dentro del sólido anterior se agregó una solución 50 M de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (20 mi, 1000 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, el solvente se eliminó. El residuo se disolvió en metanol (20 mi) y etilendiamina (1,0 g, 17 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se purificó con HPLC (método B) para dar 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4- il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] iperidin-l-carboxamida en forma de un polvo de color blanco. LC-MS: 567,2 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 11,95 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 3,83 (m, 2H) , 3,60 (d, J=8,0 Hz , 2H) , 3,54 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 2,97 (t, J=10,4 Hz , 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,14 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 283.
XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) de Ejemplo 284: d 11,85 (br, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,87 (dd, 1H) , 7,77 (m, 2H) , 7,69(s, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,87 (m, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,55 (d, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 2,34 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,13 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 285: d 11,95 (br, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,83 (m, 2H) , 7,66(d, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 3,87 (m, 2H) , 3,61 (d, 2H) , 3,56 (d, 2H) , 3,47 (S, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 2,42 (s, 4H) , 1,70 (m, 2H) , 1,20 (m, 2H) .
XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) de Ejemplo 286: d 11,99 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,77 (t, J=5 Hz , 1H) , 7,45 (d, J=9 Hz , 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 288: d 11,91 (br, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7,45 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 6,90 (m, 4H) , 6,79 (m, 1H) , 3,78 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,55 (d, 2H) , 3,50 (d, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,94 (t, 2H) , 2,34 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,13 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 289: d 11,90 (br, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,20 (br, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,11 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 3,79 (m, 2H) , 3,55 (d, 2H) , 3,50 (d, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,94 (L, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1 , 12 (m, 2H) . lH RMN (400 MHz, D S0-d6) de Ejemplo 290: d 12,10 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,25 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,86 (d, J=10 Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 3,03 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H) .
*H RM (400 MHz, D S0-de) de Ejemplo 291: d 12,05 (s, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,38 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,54 (m, 4H) , 3,03 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 292: d 12,05 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,60 (m, 4H) , 7,00 (d, J=9 Hz, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,54 (m, 4H) , 3,00 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H) .
Ejemplo 294. {l- {l- [3 - fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotinoíl] iperidin-4 -il} -3 - [3- (7H- pirrol [2 , 3-d] piridin-4 -il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il}acetonitrilo Paso A: 4-bromo-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H- pirrol [2, 3-b]piridina Una solución de 4 -bromo- lH-pirrol [2 , 3 -b] piridina (10,0 g, 0,0508 mol) en DMF (40 mi) se enfrió en nitrógeno hasta 0 °C. Se agregó hidruro de sodio (3,0 g, 0,075 mol) en porciones. La reacción se agitó durante 1 hora. A esta mezcla, se agregó lentamente [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil cloruro (10,8 mi, 0,061 mol). Después de ser agitada a 0 °C durante 1 hora, la reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0- 25% EtOAc/hexanos para dar 15,7 g (94,5%) del producto deseado en forma de un aceite amarillento. LC/MS 5 experimental: 327,1, 329,1 (M+H)+.
Paso B: 4- (lH-pirazol-4-il) -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [2, 3 -h]piridina Una mezcla de 4-bromo-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - lH-pirrol [2 , 3 -b] piridina (15,70 g, 47,97 mmoles) , 1- (1- -| 5 etoxietil ) -4 - (4,4,5, 5 -tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 - il ) -1H- pirazol (14,04 g, 52,77 mmoles), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2,772 g, 2,398 mmoles) y carbonato de sodio (15,25 g, 143,9 mmoles) en 1,4-dioxano (150 mi) y agua (75 mi) se agitó a 110 °C durante 1 hora. 2Q Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con 10-30% de EtOAc/hexanos . El intermediario purificado se disolvió en 5 THF (21 mi) , agua (90 mi) y cloruro de hidrógeno (75 mi, 240 mmoles) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se ajustó hasta pH = 9-10 con NaOH 6N. Se agregaron hexanos (150 mi) . Los sólidos formados se filtraron y se lavaron con agua (3x) para dar 12,9 g (85%) de 4- ( lH-pirazol -4 - il ) -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2 , 3-b] piridina en forma de un sólido de color blanco. LC/MS experimental: 315,2 (M+H) + .
Paso C: 3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil -lH-pirrol [2, 3-b]piridin-4-il) -1H-pirazol-l-il] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- (lH-pirazol-4-il) -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (230 mg, 0,73 mmoles) y 3 - (cianometilen) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (142 mg, 0,73 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) se agregó 1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (0,11 mi, 0,73 mmoles). Después de ser agitada durante 5 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se convirtió en una solución. La LC-MS indicó que la reacción se completó. Se evaporó el acetonitrilo y se agregó acetato de etilo. La mezcla se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-80% EtOAc/hexanos) para dar 341 mg de 3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -1H- pirazol-l-il] azetidin- 1-carboxilato de ter-butilo en forma de un aceite incoloro. LC/MS experimental: 509,2 (M+H)+.
Paso D: {3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H- pirrol [2, 3 -b]piridin-4 -il ) -lH-pirazol -1-il] azetidin-3- il }acetonitrilo*2 [HCl] Una solución de 3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 -il) -1H- pirazol-l-il] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (341 mg, 0,67 mmoles) en THF (5 mi) y se agregó metanol (5 mi) a una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5 mi, 20 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para dar 347 mg (100%) de {3-[4-(l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] me il } -lH-pirrol [2 , 3-b] iridin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo«2 [HCl] en forma de un sólido amarillento. LC/MS experimental: 409,2 (M+H)+.
Paso E: triclorhidrato de {l-piperidin-4-il-3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [2, 3 -b]piridin-4 -il) -1H- pirazol-l-il] azetidin-3-il jacetoni trilo A una mezcla de {3- [4- (1- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 - il ) -1H- pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo*2 [HCl] (347 mg, 0,70 mmoles) , 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de ter-butilo (134 mg, 0,70 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0,467 mi, 2,68 mmoles) en THF (10,0 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (284 mg, 1,34 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se templó con salmuera. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 veces) . Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con 50-100% EtOAc/hexanos . El intermediario purificado (EM: [M+H] + = 592,3) se disolvió en THF (6 mi) . A la solución se agregó una solución 4,0 M de HCl en 1,4-dioxano (6 mi, 24 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para dar 260 mg de triclorhidrato de { l-piperidin-4 - il-3 - [4 -( 1- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 - il ) -1H-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo en forma de un sólido amarillento. LC/MS experimental: 492,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) , d 9,45 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 5,69 (s, 2H) , 4,93 (d, 2H) , 4,54 (d, 2H) , 3,75-3,60 (m, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,49-3,37 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,12 (d, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 0,82 (t, 2H) , -0,11 (s, 9H) .
Paso F: {1 - {1 - [3 -fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoíl]piperidin-4 -il } -3- [4- (1H-pirrol [2, 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol -1-il] azetidin-3-il }acetonitrilo Una mezcla de triclorhidrato { l-piperidin-4 -il -3 - [4 -( 7 - { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2, 3-d] piridin-4 -il ) -lH-pirazol -1 - il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (1,22 g, 2,03 mmoles), ácido 3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotínico (460 mg, 2,2 mmoles), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (1,07 g, 2,42 mmoles) y trietilamina (2,0 mi, 14 mmoles) en DMF (10,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LS-MS mostró que la reacción se completó. Se agregaron EtOAc (60 mi) y solución acuosa de NaHC03 saturado (60 mi) a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash para dar {l-{l- [3 - fluoro-2 - (trifluorometil ) isonicotinoí1] piperidin-4 - il } -3 - [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo en forma de un polvo de color blanco. El polvo se disolvió en 10 mi de TFA/DCM (1:1). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró. El residuo se disolvió en 10 mi de una solución de 20% de etilendiamina/MeOH . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró. La purificación por HPLC (método B) dio el compuesto final {l- {l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoí1] iperidin-4 - il } -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] iridin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo. LC-MS: 553,3 (M+H)+. XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 9,42 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,57 (d, J=4 , 7 Hz, 1H) , 8,29 (d, J=5,2 Hz, 1H) , 8,06 (d, J=5,8 Hz, 1H) , 7,53 (t, J=4,5 Hz, 1H) , 7,38 (dd, Ji=3,6 Hz , J2=2,4 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=5,l Hz, 1H) , 6,69 (dd, Ji=3,7 Hz, J2=2,l Hz, 1H) , 4,21 (m, 1H) , 3,76 (m, 2H) , 3,63 (dd, Ji=7,4 Hz, J2=5,8 Hz , 2H) , 3,46(m, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,ll(m, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , l,71(m, 1H) , 1,49 (m, 1H) , 1,40 (m, 1H) .
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 294.
XH R N (400 MHz, CDC13) de Ejemplo 296: d 8,94 (s, 1H) , 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,52 (dd, = 8,0 Hz, J2 =1,5 Hz, 1H) , 7,49 (dd, Ji = 8,1 Hz, J2 = 6 , 1 Hz , 1H) , 7,42 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H) , 7,36 (dd, Ji = 3,6 Hz , J2 = 2,3 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J2 = 3,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 4,25 (s, 1H) , 3,74 (m, 2H) , 3,62 (dd, Jx = 7,6 Hz, J2 = 3,5 Hz, 1H) , 3,46 (m, 1H) , 3,35 (s, 2H) , 3,09 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 1,81 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H) , 1,45 (m, 1H) , 1,22 (m, 1H) , 0,85 (m, 1H) . 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) de Ejemplo 297: d 11,64 (brs, 1H) , 8,61 (s7 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,60 Hz , 1H) , 7,26 (d, J = 5,10 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 8,40 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 6,56 (m, 2H) , 4,01 (m, 1H) , 3,65 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,01 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 300: d 12,09 (brs, 1H) , 9,59 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 7,82 (dd, 1), 7,63 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,02 (d, 2H) , 3,90 (dd, 2H) , 3,83 (m 1H) , 3,61 (s, 2H) , 3,58 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) .
?? RMN (300 MHz, DMS0-ds) de Ejemplo 301: d 12,07 (brs, 1H) 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,68 (s, 2H) , 8,41 (s, 2H) , 7,61 (d, 1H) 1H) , 4,55 (m, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,75 (dd, 2H) , 3,59 (dd, (m, 2H) , 3,32 (s, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 1,80 (m, 2H) , 1,30 (m, Ejemplo 303. 4 - {3 - (cianometil) - 3 - [4 - ( ??-pirrol [2 , 3 -b] iridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4 - fluoro-2 -( trifluorometil) fenil] iperidin-l-carboxamida A una solución de triclorhidrato de {l-piperidin-4-il-3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2,3-b] iridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo (40 mg, 0,08 mmoles) en THF (8 mi) se agregaron trietilamina (0,025 g, 0,24 mmoles), y 4 - fluoro- 1- isocianato-2 - ( trifluorometil) enceno (18 mg, 0,086 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró. La purificación con cromatografía combi-flash usando 30-100% EtOAc/hexanos dio un producto en polvo. LC-MS : 697,1 (M+H)+. El sólido anterior se disolvió en una solución 50 M de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (2 mi, 100 mmoles). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, los solventes se eliminaron. El residuo se disolvió en metanol (2 mi) y etilendiamina (0,024 g, 0,40 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, la solución se purificó por HPLC (método B) para dar 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 -il) -1H- pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] iperidin-l-carboxamida en forma de un polvo de color blanco. LC-MS : 567,2 (M+H) . XK RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 11,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,26 (m, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,18 (d, J=4,8 Hz , 1H) , 7,57 (dd, Ji=7,2 Hz , J2=3 , 2 Hz, 1H) , 7,50(m, 2H) , 7,41(m, 1H) , 7,32 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 6,86 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3,73 (d, J=8,0 Hz , 2H) , 3,58 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 2,99 (t, J=10,6 Hz, 2H) , 2,43 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 1,12 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 303.
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 304: d 11,65 (br, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,21 (s, 2H) , 8,13 (d, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,68 (d, 2H) , 3,53 (d, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 2,93 (t, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,64 (d, 2H) , 1,12 (m, 2H) .
? RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 305: d 11,65 (br, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,36 (ra, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,68 (d, 2H) , 3,53 (d, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 2,94 (t, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1,65 (d, 2H) , 1, 13 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 306: d 11,65 (br, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,79 (m, 2H) , 3,68 (d, 2H) , 3,53 (d, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 2,38 (ra, 1?) , 1,65 (d, 2H) , 1,13 (m, 2H) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 307: d 11,65 (br, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,36 (m, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 3,79 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 3,53 (d, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1,66 (d, 2H) , 1,15 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMS0-ds) de Ejemplo 309: d 11,65 (br, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,21 (d, 2H) , 8,13 (d, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 6,81 (m, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,68 (d, 2H) , 3,53 (d, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 2,94 (t, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1,65 (d, 2H) , 1, 12 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 310: d 11,65 (br, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,21 (S, 1H) , 8,12 (m, 2H) , 7,46 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 7,04 (t, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,68 (d, 2H) , 3,53 (d, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 2,99 (t, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1, 14 (m, 2H) .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 312: d 11,65 (br, 1H) , 8,65 (br, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,12 (m, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,51 (d, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,68 (d, 2H) , 3,53 (d, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 2,98 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1, 14 (m, 2H) .
H RMN (400 MHz, DMSO-ds) de Ejemplo 313: d 11,65 (br, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (br, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,12 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,68 (d, 2H) , 3,53 (d, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 2,39 (m, 1H) , 1,66 (m, 2H) , 1,15 (m, 2H) .
Ejemplo 314. (3 - [4- (5 - fluoro- ??-pirrol [2 , 3 -b] iridin-4 -il) - lH-pirazol-l-il] -l-{l- [3-fluoro-2- ( trifluorometil) isonicotinoí1] piperidin-4-il}azetidin-3 - il) acetonitrilo Paso A: 5-fluoro-4-iodo-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH- pirrol [2, 3 -b]piridina A una solución de 5-fluoro-4-iodo-lH-pirrol [2 , 3- b]piridina (5,0 g, 0,019 mol) en DMF (30,0 mi) se enfrió a 0 °C en nitrógeno se agregó en porciones hidruro de sodio (1,13 g, 0,0282 mol) . La reacción se agitó durante 1 hora. A la mezcla se agregó lentamente [ß- (trimetilsilil) etoxi] metil cloruro (4,05 mi, 0,0229 mol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y se templó con agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 veces) . Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0-25% EtOAc/hexanos para dar 7,1 g (95%) de 5-fluoro-4-iodo-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [2 , 3 -b] piridina en forma de un aceite amarillento. LC/ S experimental: 393,0 (M+H)+. Paso B : 4-(lH-pirazol-4-il)-5-fluoro-l-{[2- ('trimetilsilil) etoxi] etil} -2H-pirrol [2, 3 -b]piridina Una mezcla de 5-fluoro-4-iodo-l- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil} -lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (7,20 g, 18,4 mmoles) , 1- (1-etoxietil) - - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2 - dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (5,36 g, 20,1 mmoles), tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (1,06 g, 0,918 mmoles) y carbonato de sodio (5,84 g, 55,1 mmoles) en 1,4-dioxano (50 mi) y agua (25 mi) se agitó a 110 °C en nitrógeno durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con 10-30% de EtOAc/hexanos . El intermediario purificado se agregó a una solución mezcla de THF (8,0 mi) , agua (30 mi) y cloruro de hidrógeno (30 mi, 100 mmoles) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se ajustó hasta pH = 9-10 con NaOH 6N y se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y concentración, el residuo se agregó a una mezcla de solventes de hexano y EtOAc (9/1, 50 mi) . El sólido que se formó se filtró para dar 4,2 g (69%) de 4- (lH-pirazol-4-il) -5-fluoro-1- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -lH-pirrol [2 , 3 -b] piridina en forma de un sólido de color verde claro. LC/MS experimental: 333,2 (M+H)+.
Paso C: {3- [4- (5-fluoro-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H-pirrol [2, 3-b]piridin-4-il) -IH-pirazol-l-il]azetidin-3-il }acetonitrilo»2 [HC1] A una solución de 5 - f luoro- 4 - ( lH-pirazol - 4 - il ) - 1 -{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- lH-pirrol [2,3-b]piridina (2,00 g, 6,02 mmoles) y 3 - (cianomet ilen) azetidin- 1 - carboxilato de ter-butilo (1,168 g, 6,02 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) se agregó 1,8- diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (0,8996 ml , 6,02 mmoles). 5 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-80% EtOAc/hexanos ) para dar 3,05 g (96,3%) de 3 - ( cianometi 1 ) - 3 - [4 - ( 5 - fluoro- 1 - { [2 - ( trimetils i 1 i 1 ) etoxi ] met i 1 } - lH-pirrol [2,3-¦|Q b] piridin-4 - il) - lH-pirazol - 1 - i 1 ] azet idin- 1 - carboxi lato de ter-butilo en forma de un aceite incoloro. LC/MS experimental: 527,3 (M+H)+.
A una solución de 3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro-1- { [2- ( trimetilsi 1 il ) etoxi] metil}- lH-pirrol [2,3-b]piridin-4-15 i 1 )- lH-pirazol - 1 - i 1 ] azet idin- 1 - carboxi lato de ter-butilo (3,05 g, 5,79 mmoles) en THF (40 ml) se agregó una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (70 ml , 280 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para dar 3,08 g 20 (99,2%) de {3- [4- (5-f luoro-1- { [2- ( trimeti 1 silil) etoxi] met i 1} -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il} acetonitri lo» 2 [HCl ] en forma de un sólido amarillento. LC/MS experimental: 427,2 (M+H)+. 25 Paso D: {3- [4- (5-fluoro-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} i rol [2 , 3 -b]piridin-4 -il ) -lH-pirazol-1 -il] -l-piperidin-4 ilazetidin-3-il}acetonitrilo»3 [HC1] A una mezcla de {3- [4- (5-fluoro-1- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 -il) -1H- pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo«2 [HCl] (3,10 g, 5,78 mmoles) , 4 -oxo-l-piperidinacarboxilato de ter-butilo (1,152 9 5,784 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (3,022 mi, 17,35 mmoles) en THF (100,0 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2,452 g, 11,57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se templó con salmuera. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 veces) . Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con 50-100% EtOAc/hexanos . El intermediario purificado ( [M+H] + = 610,3) se disolvió en THF (50 mi) . A la solución a 10 °C se agregó una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (50,0 mi, 200 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentraron para dar 3,57 g de {3- [4- (5-fluoro-1- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -1H-pirazol-l-il] -l-piperidin-4-ilazetidin-3-il}acetonitrilo»3 [HC1] en forma de un sólido blancuzco. LC/MS experimental: 510,3 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) , d 9,41 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 5,63 (s, 2H) , 4,93 (d, 2H) , 4,55 (d, 2H) , 3,78-3,60 (m, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 3,51 (t, 2H) , 3,47-3,37 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 0,81 (t, 2H) , -0,12 (s, 9H) .
Paso E: (3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2,3-b]piridin-4-il) -1H-pirazol-l-il] -1- {l - [3- fluoro-2- ( rifluorometil) isonicotinoíl]piperidin-4-il } azetidin-3 -il ) acetonitrilo Una solución de ácido 3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotínico (70,0 mg, 0,335 mmoles), {3- [4- (5-fluoro-1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] met l } -??-pirrol [2,3-b] iridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] -l-piperidin-4-ilazetidin-3-il }acetonitrilo«3 [HCl] (207 mg, 0,335 mmoles), benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (148 mg, 0,335 mmoles) y trietilamina (0,234 mi, 1,68 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se agregó ácido trifluoroacético (2 ral, 20 mraoles) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (2 mi) y etilendiamina (0,5 mi, 7 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se purificó por HPLC (método B) para dar 11,2 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC/MS experimental: 571,3 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CDCl3) : d 11,85 (brs, 1H) , 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 4,04 (m, 1 H) , 3,72 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,53 (ra, 2H) , 3,40 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,26 (m, 1H) , 1,21 (m, 1H) .
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procesos descriptos para el ejemplo 314.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 316: d 11,81 (brs,lH), 8,55 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 3,00 Hz, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 7,80 Hz , 1H) , 7,56 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 3,30 Hz , 1H) , 3,97 (m, 1H) , 3,68 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,27 (m, 1H) , 3,11 (m, 1H) , 2,99 (m, 1H) , 2,43 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,20 (m, 2H) .
XH RMN (300 MHz, DMSO-ds) de Ejemplo 317: d 11,81 (brs, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,93 (dd, Jj. = 9,30 Hz, J2 = 1,20 Hz, 1H) , 7,72 (dd, ^ = 7,80 Hz , J2 = 1,20 Hz , 1H) , 7,56 (m, 2H) , 6,80 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,67 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,96 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,15 (m, 2H) .
XH R N (300 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 318: d 11,81 (brs, 1H) , 8,18 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 2,1 Hz , 1H) = 6,30 Hz, J2 = 2,10 Hz, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,68 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 2,45 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,20 (m, 2H) .
XH R N (300 MHz, D SO-d6) de Ejemplo 319: d 11,81 (brs, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,52 (d, J = 2,70 Hz , 1H) , 8,18 (d, J = 3,60, 1H) 8,15 (d, J = 1,80 Hz, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 6,81 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,67 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,08 (m, 3H) , 2,46 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,16 (m, 2H) .
*H RMN (400 MHz , DMSO-d6) de Ejemplo 321: d 11,86 (brs, 1H) , 8,65 (s, 2H) , 8,59 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 3,20 Hz , 1H) , 8,20 (d, J = 2,0 Hz , 1H) , 7,61 (d, J = 3,20 Hz , 1H) , 6,86 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 4,07 (m, 1H) , 3,72 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 3,42 (m, 1H) , 3,28 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,20 (m, 2H) .
H RMN (400 MHz, DMS0-d6) de Ejemplo 322: d 11,86 (brs, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 3,60 Hz , 1H) , 8,20 (d, J = 2,00 Hz , 1H) , 7,61 (d, J = 3,20 Hz, 1H) , 7,14 (dd, Jj. = 11,60 Hz, J2 = 1,60 Hz , 1H) , 7,00 (d, J = 8,00 Hz, 1H) , 6,92 (t, J = 8,00 Hz , 1H) , 6,86 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 3,80 (m,l H) , 3,72 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,08 (m, 3H) , 2,51 (m 1H) , 1,67 (m, 2H) , 1,19 (m, 2H) .
XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 323: d 11,82 (brs, 1H) , 8,54 (, s, 1?) , 8,18 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 1,80 Hz , 1H) , 7,56 (d, J = 3,90 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 8,40 Hz , 1H) , 6,81 (d, J = 3,60 Hz , 1H) , 6,54 (m, 2H),4,00 (m, 1H) , 3,66 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,35 (2H) , 3,01 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 1,61 (m, 2H) , 1,11 (m, 2H) .
XH RMN (300 MHz, DMS0-ds) de Ejemplo 325: d 11,81 (brs, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,94 (t, J = 6,90 Hz, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,34 (dd, Ji = 8,10 Hz , J2 = 1,20 Hz , 1H) , 6,81 (m, 1H),3,99 (m, 1H) , 3,68 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) ; 3,47 (s, 2H) , 3,05 (m, 3H) , 2,47 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H) , 1,16 (m, 1H) , 1,18 (m, 2H) .
H RMN (300 MHz , DMS0-d6) de Ejemplo 326: d 11,82 (brs, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 2,10 Hz , 1H) , 8,06 (d, J = 13,20 Hz, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 6,81 (d, J = 3,30 Hz , 1H) , 4,02 (m,lH), 3,68 (m, 2H) , 3,50 (m, 4H) , 3,19 (m, 2H) , 2,94 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 1,67 (m, 2H) , 1,20 (m, 2H) .
XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 327: d 11,81 (brs, 1H) , 8,54 1H) , 8,18 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 1,80 Hz, 1H) , 7,56 (d = 3,30 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 3,93 (m 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3, 66 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,09 (m, 1H) 2, 83 (m, 1H) , 2, 72 (m, 1H) , 2,42 (m, 1H) , 1,90 (m, 4H) , 1,61 (m, 6H) , 1, 06 (m, 2H) .
Ejemplo 328. 4-{3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2, 3 b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4-fluoro-2' ( trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida A una mezcla de {3- [4- (5-fluoro-1- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -lH-pirrol [2 , 3-b] iridin-4 - il ) -1H- pirazol-l-il] -l-piperidin-4-ilazetidin-3- l}acetonitrilo*3 [HCl] (70,0 mg, 0,113 mmoles) y trietilamina (41,3 uL, 0,296 mmoles) en THF (4 mi) se agregó 4-fluoro-l- isocianato-2 - (trifluorometil) benceno (23,1 mg, 0,113 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se diluyó con acetonitrilo (2 mi) y agua (2 mi) . La mezcla se sometió a la purificación por HPLC para dar 34 mg (49%) del intermediario deseado. LC-EM experimental: 715,3 (M+H)+.
El intermediario purificado se disolvió en cloruro de metileno (1 mi) y ácido trifluoroacético (1 mi, 10 mmoles) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentraron. El residuo se trató con metanol (1 mi) y etilendiamina (0,2 mi, 3 mmoles) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se purificó por HPLC (método B) para dar el compuesto del título. LC-EM experimental: 585,1 (M+H) + . XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d 11,86 (brs, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,24 (d, J = 3,30 Hz , 1H) , 8,21 (d, J = 2,40 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 3,30 Hz , 1H) , 7,49 (m, 3H) , 6,86 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 2,97 (m, 2H) , 2,44 (m, 1H) , 1,66 (m, 2H) , 1,13 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procesos descriptos para el Ejemplo 328.
*H RMN (300 MHz, D SO-d6) de Ejemplo 330: d 11,82 (brs, IH) , 8, 60 (s, 2H) , 8,49 (s, IH) , 8,23 (d, J = = 3,30 Hz, IH) , 8,20 (d, J = 2, 10 Hz, IH) , 7,68 (d, J = 5, 1 Hz, IH) , 7,61 (t, J = 3,30 Hz, IH) , 6, 86 (m, IH) , 3,84 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) 3,58 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 3,01 (m, 2H) , 2 , 49 (m, IH) , 1,68 (m, 2H) 1,15 (m, 2H) .
XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 331: d 11,82 (brs, IH) , 8,64 (s, IH) , 8, 55 (s, IH) , 8,51 (d, J = = 5,70 Hz, IH) , 8,19 (d, J = 3,60 Hz, IH) , 8,16 (d, J = 2, 10 Hz, IH) , 7,56 (t, J = 3,0 Hz, IH) , 7,53 (d, J = 5, 70 Hz, IH) , 6 ,81 (dt, J! = 3,30 Hz, J2 = 1,00 Hz, IH) , 3,77 (m. 2H) , 3 , 68 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) 3,49 (s, 2H) , 3 , 00 (m, 2H) , 2,42 (m, IH) , 1,64 (m, 2H) , 1,13 (m, 2H) Ejemplo 332. 4- [1- (3- (cianometil) -l-{l- [3-fluoro-2 ( trifluorometil) isonxcotinoil] iperidin-4-il}azetidin-3 -il) -lH-pirazol-4-il] -lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin- 5 -carbonitrilo Paso A: 4 -Cloro- 5-ciano- 1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H-pirrol [2 , 3-b]piridina A una suspensión de hidruro de sodio (1,8 g, 45,1 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (10 mi) a -5 °C (baño de hielo/sal) se agregó una solución oscura de 4 -cloro- 5 -ciano-pirrol [2 , 3-d] piridina (6,0 g, 39 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (10 mi) lentamente. El matraz y el embudo de adición se enjuagaron con N, N-dimetilacetamida (5 mi) . Una gran cantidad de gas evolucionó inmediatamente. La mezcla se tornó a una mezcla de color naranja levemente nubosa y se agitó a 0 °C durante 1 hora para dar una mezcla túrbida de color marrón claro. A la mezcla se agregó lentamente [ß- (trimetilsilil ) etoxi] metil cloruro (7,6 g, 45 mmoles) . La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y se templó por la adición de 12 mi de H20. Después que la reacción se templó, se agregó H20 (120 mi) , seguido de MTBE (120 mi) . La mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con otra porción de MTBE (120 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar 10 g (95%) del producto bruto 4-cloro-5- ciano-1- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2,3- b] iridina en forma de un aceite oscuro. LC-MS : 308,1 (M+H)+. El producto bruto se transportó a la próxima reacción sin purificación posterior.
Paso B: 4- (lH-pirazol-4-il) -5-ciano-l- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil} -lH-pirrol [2, 3 -b]piridina Un matraz de base redonda de 250 mi se cargó con 4- cloro- 5-ciano-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H- pirrol [2, 3-d]piridina (5,00 g, 17,6 mmoles), 1-butanol (25,0 mi) , 1- (1-etoxietil) -4- (4,4, 5, 5-tetrametil-l , 3,2- dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (7,06 g, 26,4 mmoles), agua (25,0 mi) y carbonato de potasio (6,17 g, 44,08 mmoles). Esta solución se desgasificó 4 veces llenando con nitrógeno cada vez. A esto se agregó tetrakis (trifenilfosf ina) paladio (0) (2,071 g, 1,773 mmoles). La solución se desgasificó 4 veces, llenando con nitrógeno cada vez, y se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un taco de celite y el celite se enjuagó con acetato de etilo (42 mi) . El filtrado se combinó y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se evaporaron a presión reducida para dar un residuo oleoso el cual se purificó por columna combiflash para generar 3,8 g (53%) del intermediario deseado. LC-MS: 412,2 (M+H) + .
Una mezcla de 3,8 g del intermediario anterior en 20 mi de solución acuosa de HCl 2 N y 20 mi de CHC13 se agitó a temperatura ambiente durante todo el fin de semana. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mi) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se evaporaron a presión reducida para dar 2,9 g (97%) de 4-(lH-pirazol-4-il) -5-ciano-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2 , 3 -b] iridina . LC-MS : 340,2 (M+H)+.
Paso C: 4- {l- [3- (cianometil) azetidin-3-il] -lH-pirazol-4-il} -1- ( [2- (trimetilsilil) etoxi] etil } - lH-pirrol [2 , 3 -b]piridin-5 -carbonitrilo»2 [HC1] A una solución de 4- ( lH-pirazol -4 - il ) -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo (2,26 g, 6,66 mmoles) y 3- (cianometilen) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (1,293 g, 6,66 mmoles) en acetonitrilo (40 mi) se agregó 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] ndec-7-eno (0,996 mi, 6,66 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-80% EtOAc/hexanos) dio 2,20 g (62%) del intermediario 3- (cianometil) -3- [4- (5-ciano-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -1H-pirazol-l-il] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de un aceite incoloro. LC-EM experimental: 534,3 (M+H)+.
A una solución del intermediario oleoso anterior (2,20 g, 4,12 mmoles) en THF (40 mi) se agregó una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (70 mi, 280 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para dar 2,23 g (99,6%) del producto deseado en forma de un sólido amarillento. LC/MS experimental: 434,2 (M+H) + .
Paso D: 4- {l- [3- (cianometil) -l-piperidin-4-ilazetidin-3-il] - lH-pirazol-4-il }-!-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-1?- pirrol [2 , 3-b]piridin-5-carbonitrilo»3 [HCl] A una mezcla de 4 -{ 1- [3- (cianometil) azetidin-3-il] -1H- pirazol-4-il} -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H- pirrol [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo»2 [HCl] (2,0 g, 3,68 mmoles) , 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de ter-butilo (0,734 g, 3,68 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (3,21 mi, 18,4 mmoles) en THF (70,0 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1,56 g, 7,37 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se templó con salmuera. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 veces) . Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con 50-100% de EtOAc/Hexanos . El intermediario purificado se disolvió en THF (30 mi) . A la solución a 10 °C se agregó una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (30,0 mi, 1,20 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para dar 2,01 g (87,2%) del producto deseado en forma de un sólido blancuzco. LC/MS experimental: 517,3 (M+H)+. ? MN (400 MHz , DMS0-d6) : d 9,29 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 5,69 (s, 2H) , 5,94 (m, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 3,73-3,56 (m, 2H) , 3,63 (t, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,47-3,35 (m, 3H) , 2,81 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 0,82 (t, 2H) , -0,11 (s, 9H) .
Paso E: 4- [1- (3- (cianometil) -1- {1- [3-fluoro-2- (trifluorometil ) isonicotinoíl]piperidin-4 -il }azetidin-3 -il) -lH-pirazol-4-il] -líí-pirrol [2, 3 -b]piridin-5 -carbonitrilo Una mezcla de ácido 3-fluoro-2- ( trifluoromet il ) isonicotínico (70,0mg, 0 , 335mmoles ) , 4-{l- [3- (cianometil) - 1 -piperidin-4 - ilazet idin- 3 - il ] -1H-pirazol-4-il}-l-{[2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } - lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin- 5 - carbonitrilo» 3 [HC1 ] (210 mg, 0,335 mmoles) , benzo riazol - 1 - i loxitris (dimet ilamino) fosfonio hexafluorofosfato (149 mg, 0,335 mmoles) y trietilamina (0,234 mi, 1,68 mmoles) en DMF (2,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua, posteriormente se extrajo con EtOAc (2 veces) . Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, agua, salmuera, se secaron sobre Na2S0 . Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó por 5 cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con 0- 10% de MeOH/EtOAc para dar 143 mg del intermediario. LC- EM experimental: 708,1 (M+H)+.
El intermediario purificado anterior (143 mg) se disolvió en cloruro de metileno (10 mi) y ácido Q trif luoroacét ico (10 mi, 100 mmoles) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentraron. El residuo se trató con metanol (10 mi) y et ilendiamina (5 mi, 70 mmoles) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La 5 purificación con cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con 5-15% MeOH/EtOAc dio 63 mg (55%) del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco. LC/MS experimental: 578,2 (M+l)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 12,34 (brs, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,60 (d, J = 4,80 Hz , 0 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,84 (t, J = 4,80 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 3,60 Hz , 1H) , 6,79 (d, J = 3,60 Hz , 1H) , 4,01 (m, 1H) , 3,68 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H) , 3,36 (m, 1H) , 3,22 (m, 1H) , 3,03 (m, 1H), 2,50 (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 1,57 (m, 1H) , 1,16 (m, 2H) .
^ Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo os procesos descriptos para el Ejemplo 332.
XH RMN (300 Hz, DMSO-d6) de Ejemplo 339: d 12,28 (brs, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,92 (dd, Jx = 9,30 Hz , J2 = 1,20 Hz, 1H) , 7,72 (dd, Jx = 7,80 Hz, J2 = 1,20 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 3,90 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 7,20 Hz , 1H) , 6,78 (d, J = 3,60 Hz , 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,67 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 2,96 (m, 1H) , 2,49 (m, 1H) , 1,63 (m, 2H) , 1,18 (m, 2H) .
RMN (300 MHz, DMSO-d6) de Ejemplo 340 : d 8 , 66 S, 1H) , 8, 55 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H) , 7, 67 (d, J = 3,90 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 3 , 71 (m, 2H) , 3, 57 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 3 , 38 (m, 2H) , 3, 03 (m, 1H) , 2, 46 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1, 14 (m, 2H) .
XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) de ejemplo 341: d 12,26 (brs, 1H) , 8, 87 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,56 (£5, 1H) , 8, 19 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 10, 5 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 3,90 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 3 , 60 Hz, 1H) , 4, 02 (m, 1H) , 3,68 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3 , 23 (m, 2H) , 2, 95 (m, 1H) , 2,49 (m, 1H) 1, 60 (m, 2H) , 1,21 (m, 2H) .
Ejemplo 342. {l-{l- [5-Cloro-2- (trifluorometil) isonicotinoí1] piperidin-4 - il} - 3 - [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 - il}acetoni rilo La reacción de triclorhidrato de { l-piperidin-4 - il -3 - [4 - - { [2 - ( trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo con ácido cloro-2 -trifluorometilisonicot inoico siguiente el proceso que se describió para el Ejemplo 1, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 570,2 (M+H) + . ? RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 12,08 (brs, 1H),8,92 (, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 14,09 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 3,30 Hz , 1H) , 4,07 (m, 1H) , 3,73 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 2,98 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 1,69 (m, 2H) , 1,25 (m, 2H) .
Ejemplo 343. { 1- {l- [5 - fluoro- 2 - ( trifluorometil) isonicotinoí1] iperidin-4-il}-3- [4- (7H- pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il}acetoni rilo La reacción de triclorhidrato { l-piperidin-4 - il -3 - [4 - ( 7 - { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo con ácido 5- fluoro-2-trif luorometilisonicotinoico siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 1, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 554,2 (M+H) + . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 12,08 (brs, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 4,80 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 3,60 Hz , 1H) , 7,00 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,69 (m, 2H) , 3,52 (ra, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 3,34 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H) , 2,49 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,57 (m, 1H) , 1,22 (m, 2H) .
Ejemplo 344. [3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) - 1H-pirazol-l-il] -1- (l-{ [4- (trifluorometil) -l,3-tiazol-2-il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo La reacción de triclorhidrato { l-piperidin-4 - il- 3 - [4 - ( 7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo con ácido 4-trifluorometiltiazol-2-ilcarboxílico siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 1, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 542,2 (M+H)+.
Ejemplo 345. [3 - [3 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 pirrol-l-il] -1- (l-{ [2- ( trifluorometil ) pirimidin-4 - il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo La reacción de triclorhidrato { 1 -piper idin- 4 - i 1 - 3 - [3- (7- { [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin- 3 - i 1 } acetoni t r i lo con ácido 2- t r i f luoromet i lpi r imidin - - carboxí 1 i co siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 261, seguido de la purificación con HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 536,2 (M+H)+. E RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 11,93 (brs, 1H) , 9,18 (d, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 4,00 (m, 1H) , 3,55 (d, 2H) , 3,40 (d, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,30 (s 2H) , 3,23 (m, 2H) , 3,11 (m, 1H) , 2,58 (m, 1H) , 1,80-1,52 (m, 2H) , 1,22 (m, 2H) .
Ejemplo 346. [3 - [3 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) pirrol-l-il] -l-(l-{[4- (trifluorometil) - 1 , 3 - tiazol- 2 - il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3 -il] acetoni rilo La reacción de triclorhidrato { 1 - p ipe r i din - 4 - i 1 - 3- [3- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] me til} -7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il]azetidin- 3 - il } acetonitrilo con ácido 4 - t r i f luorome t i 11 ia zol - 2 - ilcarboxí 1 ico siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 261, seguido de la purificación con HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 541,2 (M+H)+. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) : d 11,92 (brs, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 7,02 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H), 4,45 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,55 (d, 2H) , 3,45 (d, 2H) , 3,37 (s, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 1,80-1,60 (m, 2H) , 1,25 (m, 2H) .
Ejemplo 347. [3 - [3 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- -il) pirrol-l-il] -1- (l-{ [5- (trifluorometil) pirazin-2 - il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3-il] acetonitrilo La reacción de triclorhidrato { 1 -piper idin - 4 - i 1 - 3 - [3 - ( 7 - { [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin- 3 - i 1 } ace toni t r i lo con ácido 5 - t r i f luorome t i l i ra z in - 2 - i 1 c a rbo í 1 i c o siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 261, seguido de la purificación con HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 536, 1 (M+H)+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 11,99 (brs, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 4,12 (m 1H) , 3,65 (d, 2H) , 3,55 (d, 2H) , 3,41 (m, 1H) , 3,31 (s, 2H) , 3, 15 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H) , 1, 90- 1,60 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) .
Ejemplo 348. {l- [1- (metilsulfonil) piperidin-4 -il] -3 - [3 - (7H- pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-3 - il}acetonitrilo La reacción de t r i c 1 orhi dr to { 1 - ipe r i din - 4 - i 1 - 3 - [3 - ( 7 - { [2 - (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il]azetidin- 3 - i 1 } ace toni t r i lo con cloruro de met anosul foni lo siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 246, seguido de la purificación con HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 440,1 (M+H)+. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 11,91 (brs, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 3,52 (d, 2H) , 3,47 (d, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,27 (s, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,75 (s, 3H) , 2,27 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,23 (m, 2H) .
Ejemplo 349. [3 - [4 - (??-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 -il) - lH-pirazol- 1-il] -1- (l-{ [5- (trifluorometil) pirazin-2 - il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3-il] acetonitrilo La reacción de triclorhidrato de { 1 -piperidin- 4 - il-3- [4 - (7-{ [2 - (trimetilsilil) e oxi] metil} -7H- pirrol [2,3-d]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il]azetidin- 3 - i 1 } acetoni t ri lo con ácido 5 - t ri f luoromet i l i ra z in - 2 - carboxí 1 ico siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 294, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS : 536,2 (M+H)+. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 12,07 (brs, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,41 (s, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H), 4,55 (m, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,75 (dd, 2H) , 3,59 (dd, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,32 (s, 2H) , 3,30 (m, 1H), 1,80 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) .
Ejemplo 350. [3 - [4 - (??-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4- il) - lH-pirazol-l-il]-l-(l-{[4- (trifluorometil) - 1 , 3 - tiazol -2 -il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo La reacción de iclorhidrato de { 1 - p ip e r i di n - 4 -il-3 - [4 - (7- { [2 - (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol [2,3-d]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-3 - i 1 } ace t oni t r i lo con ácido 4 - t r i f luororne t i 11 ia z o 1 -2 - carboxí 1 ico siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 294, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS : 541,2 (M+H)+. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 12,01 (brs, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 4,85 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,05 (d, 2H) , 4, 03 (m, 1H) , 3, 90 (d, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,62 (s, 2H) , 3,58 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,08 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) .
Ejemplo 351. {l- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin il}acetonitrilo de triclorhidrato de { 1 -piperidin- 4 - i 1 - 3 - [4- ( 7 - { [2 - (trimetilsilil) etoxi]metil}-7H- pirrol [2,3-d]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il } acetoni trilo con cloruro de metanosulfonilo siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 246, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 440,1 (M+H)+. X K RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 11,91 (brs, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 3,52 (d, 2H) , 3,47 (d, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,27 (s, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,75 (s, 3H) , 2,27 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,23 (m, 2H) .
Ejemplo 352. [3 - [4 - (5- fluoro- ??-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 -il) - lH-pirazol-l-il] -1- (l-{ [6- (trifluorometil) pirazin-2- il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo La reacción de {3- [4- (5-fluoro-1- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 -il) -1H- pirazol-l-il] -l-piperidin-4-ilazetidin-3 - il }acetonitrilo»3 [HCl] con ácido 6-trifluorometilpirazin-2 - carboxílico siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 314, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 554,1 (M+H)+. ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 12,11 (brs, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 4,03 (m, 1H) , 3,68 (d, 2H) , 3,55 (d, 2H) , 3,45 (m, 1H) , 3,26 (s 2H) , 3,24 (m, 1H) , 3,11 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 1,80-1,57 (m, 2H) , 1,25 (m, 2H) .
Ejemplo 353. [3 - [4 - ( 5 - fluoro- ??-pirrol [2 , 3 -b] piridin- - il) - lH-pirazol-l-il] -1- (l-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-4- il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo La reacción de { 3 - [4 - ( 5 - f luoro - 1 - { [ 2 - (trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-pirrol [2,3-b]piridin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] -l-piperidin-4-ilazetidin-3- i 1 } acetonitrilo» 3 [HCl ] con ácido 2- t r i f luorome t i lpi r imidin- 4 - carboxí 1 i co siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 314, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS : 554,1 ( +H)+. 1H R N (300 MHz, DMS0-d6) : d 11,83 (brs , 1H) , 9,15 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7, 94 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3, 70 (d, 2H) , 3,55 (d, 2H) , 3,45 (m, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 3,08 (m, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 1,80-1,52 (m, 2H) , 1,23 (m, 2H) .
Ejemplo 354. [3 - [ - (5- fluoro-lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 -lH-pirazol-l-il] -1- (l-{ [5- ( trifluorometil) pirazin-2 -il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo La reacción de { 3 - [ 4 - ( 5 - f luoro - 1 - { [ 2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -l-piperidin-4-ilazetidin-3-i 1 } acetoni tri 1 ?· 3 [HCl ] con ácido 5-t ri f luoromet i lp i ra z in - 2 - carboxí 1 i co siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 314, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 554,1 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) : d 11,82 (brs, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,99 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,20 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,82 (s, 1H) , 4,05 (m, 1H), 3,70 (d, 2H), 3,55 (d, 2H) , 3,45 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,59 (m, 1H) , 1,80-1,55 (m, 2H) , 1,22 (m, 2H) .
Ejemplo 355. {3 - [4 - ( 5 - fluoro- ??-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 - il) - lHpirazol-l-il] -1- [1- (metilsulfonil) piperidin-4 -il] azetidin- 3 - il}acetoni rilo La reacción de { 3 - [ 4 - ( 5 - f luoro - 1 - { [ 2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin- 4 - i 1 ) -lH-pirazol-l-il] -l-piperidin-4-ilazetidin-3- il } acetoni trilo» 3 [HCl ] con cloruro de me t anosul foni lo siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 246, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 458, 1 (M+H)+. 1H MN (300 MHz, DMSO-d6) : d 11,87 (brs, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 3,60 Hz , 1H) , 8,20 (d, J = 2,10 Hz , 1H) , 7,61 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 3,30 Hz, 1H) , 3,71 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 2,37 (m, 1H) , 1,73 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) .
Ejemplo 356. 4- [1- (3- (cianometil) -l-{l- [5-fluoro-2- ( rifluorometil) isónicotinoíl] piperidin-4 - il}azetidin- 3 - il) - lH-pirazol-4-il] -lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-5-carbonitrilo La reacción de 4 - { 1- [3- (cianometil) -1-piperidin- 4- ilazetidin-3-il] -lH-pirazol-4-il}-l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrol [ 2 , 3-b]piridin- 5 - carboni t ri lo · 3 [HCl ] con ácido 5-f luoro-2 - t ri f luoromet i 1 i soni co t inoi co siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 332, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 578,2 (M+H)+. ? RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 8,84 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 4,80 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 3,60 Hz, 1?) ,· 6,79 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 3,99 (m, 1H) , 3,69 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 3,00 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 1,57 (m, 1H) , 1,20 (m, 2H) .
Ejemplo 357. 4- (l-{3- (cianometil) (metilsulfonil) piperidin-4 - il] azetidin-3 -il} -lH-pirazol il) -lH-pirrol [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo La reacción de 4 -{ 1 - [3 -( cianometil )- 1 -piperidin- 4- ilazetidin-3-il] -lH-pirazol-4-il}-l-{ [2 - (trimetilsilil) etoxi ] metil } - lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin- 5 - carbonit ri lo · 3 [HCl ] con cloruro de metanosul foni lo siguiendo el proceso que se describió para el Ejemplo 246, seguido de la purificación por HPLC (método B) dio el compuesto del título. LC-MS: 465,1 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 12,28 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, J = 3,60 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 3,90 Hz , 1H), 3,67 (m, 2H), 3,53 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,81 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 2,35 (m, 1H), 1,68 (m, 2H) , 1,26 (m, 2H) .
Ejemplo 358. Sal del ácido adípico {l-{l- [3-fluoro-2-( trifluorometil) isonicotinoil] iperidin-4 -il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4-il) -lH-pirazol- 1-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Cribado : la base libre de 1- { 1- [3 - fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pi azol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo (Ejemplo 1) es una sustancia amorfa. Un estudio de cribado de sal se realizó usando ácidos aceptables para usarse farmacéuticamente para la formación de las sales cristalinas del ejemplo 1. Se identificó el ácido adípico para dar una sal cristalina del ácido adípico del ejemplo 1. La forma sólida que se obtuvo inicialmente (Forma I) de la sal del ácido adípico del ejemplo 1 con un punto de fusión de 178 °C ha sido seleccionada para optimización. Esta forma es una forma cristalina según se verifica por dif actometría de polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en inglés) , calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) , y análisis gravimétrico térmico (TGA, por sus siglas en inglés) . La estoiquiometría de la sal se determinó en 1:1 (base libre al ácido adípico) por espectroscopia de 1H RMN y análisis elemental.
Se realizó un estudio de cribado del polimorfo sobre la sal adipato del ejemplo 1. Los estudios de equilibrio de fase se llevaron a cabo suspendiendo los cristales de forma I en una variedad de solventes (MeCN, CHC13, CH2C12, MIBK, MEK, acetona, tolueno, hexano, heptano, THF, MTBE, EtOH, i-PrOH, n-BuOH, EtOAc , i-PrOAc a 25°C o 50°C. a 25°C, todos los solventes ensayados dieron la misma Forma I cristalina después de la suspensión a 50°C, los mismos resultados se observaron con la excepción de etanol. El patrón de XRPD del sólido obtenido a partir de la suspensión de etanol mostró la presencia de base libre lo cual se puede explicar mediante una simple disociación de sal. Los resultados de los estudios de equilibrio de fase sugieren que la forma I es una forma cristalina estable. Además, los múltiples lotes (escalas de gramo a kilogramo) de la sal del ácido adípico del ejemplo 1 realizados hasta la fecha han determinado la misma forma cristalina (Forma I) . El sembrado ha sido utilizado para inducir la formación de la Forma I en la cristalización. Sin embargo, también se observó que la forma I se obtuvo incluso sin el sembrado en la cristalización.
Preparación : se disolvió ácido adípico (790 g, 5,406 moles) en metanol (29 L) a 16 °C. Se agregó base libre de 2-(3-(4-(7JÍ-pirrol [2 , 3-d] piriraidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il) -1- (1- (3-fluoro-2- (trifluorometil ) - isonicotinoíl ) piperidin-4 -il) azetidin-3-il) acetonitrilo (2,85 kg, 5,149 mol) a la solución de ácido adípico en metanol a 16 °C . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida para dar la sal de ácido adípico bruta. La sal de ácido adípico bruta se disolvió en acetona (14 L) a temperatura ambiente. S agregó n-Heptano (20 L) durante 2 horas a la solución de sal de ácido adípico bruta en acetona a 18°C para precipitar la sal. La suspensión resultante se agitó a 18°C durante 1 hora. La sal se aisló por filtración. La torta húmeda se lavó con n-heptano (6 L) . El producto se secó sobre el embudo de filtro bajo succión durante 18 horas para dar la sal de ácido adípico 2 - ( 3 - (4 - ( 7¿í-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH- irazol -1-il) -1- (1- (3-fluoro-2- (trifluorometil) -isonicotinoíl) iperidin-4-il) azetidin-3 - il ) acetonitrilo bruta (3,572 kg, 5,105 mol, 99,2% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
La sal de ácido adípico bruta posteriormente puede ser purificada por recristalización. La sal de ácido adípico bruta (3,378 kg, 4,828 moles) se suspendió en acetona (24 litros) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó hasta 55°C y se agitó a 50-60°C para dar una solución transparente. La solución se filtró a través de un filtro en línea para eliminar partículas. Se agregó n-Heptano (24 L) a la solución a 55°C durante 2 para precipitar la sal. Al completar la adición de n-heptano, la suspensión se enfrió hasta 30°C durante 3 horas. La sal de ácido adípico pura se aisló por filtración. La torta húmeda se lavó con una mezcla de n-heptano y acetona (2:1 v/v, 6,8 L) . El producto se secó sobre el embudo de filtro bajo succión durante 15 horas y posteriormente se secó en un horno al vacío a 55 °C durante 42 horas para dar la sal de ácido adípico 2-(3-(4-(7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il) -1- (1- (3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoíl) piperidin-4-il) azetidin-3-il) acetonitrilo pura, 3,116 kg, 92,2% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
Para la sal de ácido adípico: pf 178°C; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,14 (s, 1H) , 12,02 (br s, 2H) , 8,81 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,66 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,90 (dd, J = 4,7, 4,7, 1H) , 7,60 (dd, J = 2,3, 3,5 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,74 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,07 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 2,19 (m, 4H) , 1,77 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,48 (m, 4H) , 1,36 - 1,12 (m, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, DMS0-d6) d 174,4, 160,3, 152,2 (^CP = 265,7 Hz) , 152,2, 150,9, 149,6, 146,3 ( CF = 5,8 Hz) , 139,5, 135,0 (2JCF = 17,3 Hz) , 134,5 (2JCF = 35,3, 11,9Hz), 129,2, 127,6, 126,8, 121,7, 120,6 (\7CF = 274,0 Hz, 3JCF = 4,8 Hz) , 117,4, 113,0, 100,0, 61,4, 60,5 57,0, 44,2, 33,4, 28,6, 27,9, 27,2, 24,0; 19F RMN (376 MHz , DMSO-d6) d -64,54 (d, J" = 15,8 Hz, 3F) , -129,34 (m, 1F) ; Anal. Cale, para: C32H33F4N905 : C, 54,93; H, 4,75; F, 10,86; N, 18,02; experimental: C, 54,68; H, 4,56; F, 10,94; N, 17,90. LC S calculada para C26H24F4 9O (M + H) + para la base libre: m/z 554,2; experimental: 554,2.
La pureza química se determine por HPLC de fase inversa para ser 99,57% del área; el termograma DSC reveló un evento endotérmico mayor con un inicio del pico a 175, 9°C lo cual se cree se relaciona con la fusión del compuesto con el pico a 177, 9°C (véase la figura 1). El DSC fue barrido a partir de una temperatura inicial de 30°C hasta una temperatura final de 280°C usando una velocidad de calentamiento de 10°C/min. El termograma de TGA mostró una pequeña pérdida de peso del 0,29% que se observó a partir de 20°C hasta 100°C, y se observó una pérdida de peso significativa del 62% después de calentar desde 100°C hasta 600°C (véase la figura 2) . El termograma de TGA se obtuvo cuando la muestra se calentó desde 20°C hasta 600°C a una velocidad de calentamiento de 20°C/min. El patrón XRPD indicó la naturaleza cristalina de la sal de ácido adípico (véase la figura 3) . Los datos de DSC, TGA, y XRPD fueron consistentes con los de la Forma I.
Parámetros de DSC: Instrumento de calorimetría de barrido diferencial Mettler Toledo (DSC) , Modelo No. 822; criba de muestra de aluminio (40 ; condiciones generales: 30-280 °C a 10 °C/min.
Parámetros de TGA : TA Instrument, Modelo No. Q500. La condición del método de partida general es: rampa a 20 °C/min. hasta 600 °C .
Condiciones del XRPD: Instrumento difractometro de polvo de rayos X Rigaku MiniFlex (XRPD) ; la radiación de rayos X es de Copper Cu a 1,054056Á con filtro ?ß,- el polvo de muestra se dispersa sobre un porta muestras de base cero; y las condiciones generales de medición son: Ángulo de partida - 3 Ángulo de detención - 45 Muestreo - 0,02 Velocidad de barrido - 2 Tabla 1. Datos de XRPD Ejemplo 359. cis-{l-{ (3-Metoxi-l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoí1] iperidin-4-il}-3- [4- (7H- pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol- 1-il] azetidin-3 - iljacetonitrilo Paso 1. cis-4- [3- (cianometilen) azetidin-l-il] -3- metoxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 3- (cianometilen) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (3,0 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mi) se agregó una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 mi, 40 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante dos horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) , y se agregaron 3- metoxi-4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (3,58 g, 15,62 mmoles) y trietilamina (3,126 g, 30,89 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (8,184 g, 38,61 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución resultante se diluyó con NaHC03 acuoso y EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La ¦(O purificación con combi-flash (20-100% EtOAc en hexanos) dio 2,8 g (60% de rendimiento) del producto deseado. LC/ S experimental: 308,1 (M-56)+.
Paso 2. cis-{l- [3-Metoxipiperidin-4-il] -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil -7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -15 lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo A una solución de 4 - ( lH-pirazol -4 - il ) - 7 - { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidina (0, 256 g, 0,812 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) se agregaron cis-4- [3- (cianometilen) azetidin-l-il] -3-metoxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,68 mmoles) y 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (0,152 ml , 1,02 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos, la mezcla de reacción se convirtió en una solución transparente. La agitación continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS indicó que la reacción se completó. La solución se concentró a presión reducida y se agregó acetato de etilo. La solución resultante se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (20-100% EtOAc/hexanos) dio un producto oleoso. El producto se disolvió en THF (5 ml) . A esto se agregó HCl 4N en dioxano (5 ml) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró a presión reducida para dar 0,30 g (86%) del compuesto del título en forma de un sólido. LCMS : 511,1 (M+l)+.
Paso 3. cis-{l-{ (3-Metoxi-l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoíl]piperidin-4 -il } -3- [4- ( 7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) - lB.-pira.zol -1 - il] azetidin-3 -il } acetonitrilo Dentro de un recipiente de 20 ml se agregaron ácido 3 - f luoro - 2 - ( tri f luoromet i 1 ) i soni cot ínico (18,67 mg, 0,0893 mmoles) en DMF (3 ml ) , {l - [cis-3-metoxipiperidin-4-il] -3- [4- ( 7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] met i 1} -7H-pirrol [ 2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (50, 17 mg, 0,098 mmoles), benzotriazol - 1 -iloxitris (dimet ilamino) fosfonio hexafluorofosfato (59,25 mg , 0,134 mmoles) y trietilamina (0,037 mi, 0,268 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se purificó con prep-LCMS para dar 20 mg del intermediario deseado en forma de un sólido de color blanco. El sólido de color blanco se disolvió en cloruro de metileno (1 mi) y se agregó ácido trif luoroacético (1 mi) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, la solución se concentró. El residuo se disolvió en metanol (2 mi) y se agregó etilendiamina (0,1 g, 2 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La purificación por prep-LCMS (pH=10, Método C) dio el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. LCMS : 584,3 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 12,93 (s, 1H), 9,60 (d, J=2 Hz , 1H) , 9,48 (d, J=7,2 Hz , 1H) , 9,46 (d, J=4 , 4 Hz , 1H) , 9,21 (d, J=l,2 Hz, 1H) , 8,64 (s, 1H), 8,40 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 7,85 (d, J=3,2 Hz , 1H) , 4,81 (m, 1H), 4,60 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H), 4,40 (m, 4H) , 4,28 (m, 1H), 4,10 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,56 (m, 1H), 2,40 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H) .
Ejemplo 360. {l- (cis-3-Metoxi-l-{ [2- ( trifluorometil) irimidin- 4 -il] carbonil}piperidin-4 - il ) -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin- - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo Dentro de un recipiente de 20 mi se agregaron {l- [cis-3-metoxipiperidin-4-il] -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (660 mg, 1,3 mmoles) en DMF (10 mi), ácido 2 - (trifluorometil ) pirimidina-4 -carboxílico (270 mg, 1,4 mmoles), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (610 mg, 1,4 mmoles) y trietilamina (0,48 mi, 3,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se purificó con combi-flash usando 5% metanol (MeOH) /50% EtOAc/hexanos para dar 400 mg del intermediario deseado en forma de un sólido de color blanco. LC/MS experimental: 697,2 (M+l)+.
El residuo anterior se disolvió en cloruro de metileno (2 mi) y se agregó ácido trifluoroacético (2 mi) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, la solución se concentró. El residuo se disolvió en metanol (5 mi) y se agregó etilendiamina (0,4 g, 7 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas . La purificación por prep-LCMS (pH=10, Método C) dio 210 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. LCMS experimental: 567,2 (M+l)+. H RMN (400 MHz, CD30D) : d 12,93 (s, 1H) , 10,00 (dd, J=5 , 6 & 5,2 Hz , 1H) , 9,60 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 8,73 (dd, J=5,6 & 5,6 Hz, 1H) , 8,40 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 7,85 (d, J=3,2 Hz, 1H) , 4,78 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 4,40 (m, 4H) , 4,25 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,60 (m, 1H) , 2,40 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H) .
Ejemplo 361. {l-{cis-3-fluoro-1- [3-fluoro-2- ( trifluorometil) isonicotinoí1] iperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo Paso 1. cis-4- [3- (cianometilen) azetidin-l-il] -3-fluoropiperidin- 1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 3- (cianoraetilen) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (3,0 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mi) se agregó una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 mi, 40 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante dos horas, la solución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) . A esto se agregaron 3-fluoro-4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (3,392 g, 15,62 mmoles) y trietilamina (3,126 g, 30,89 mmoles). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (8,184 g, 38,61 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluyó con NaHC03 acuoso y EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró a presión reducida. La purificación con combi-flash (20-100% EtOAc en hexanos) dio 0,5 g (66% de rendimiento) del producto deseado. LC/MS experimental: 240,1 (M-56) +.
Paso 2. {l- [cis-3 -fluoropiperidin-4-il] -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - IK-pirrol [2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il jacetoni trilo A una solución de cis-4- [3- (cianometilen) azetidin-l-il] -3-fluoropiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,24 g, 0,81 mmoles) y 4 - ( lH-pirazol -4 - il ) - 7 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidina (0,31 g, 0,98 mmoles) en acetonitrilo (8 mi) se agregó 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (0,15 g, 0,98 mmoles) mediante una jeringa. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se concentró. La purificación con combi-flash usando 40-100% EtOAc/hexano en forma de eluyente dio 0,30 g (61% de rendimiento) del compuesto deseado en forma de un sólido. LC S experimental: 611,1 (M+l)+.
El sólido anterior se disolvió en tetrahidrofurano (4 mi) . A esto se agregó una solución de 4,0 M HC1 en dioxano (4 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para dar el compuesto del título: LCMS: 511,1 (M+l)+.
Paso 3. {l- {cis-3-fluoro-l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil ]piperidin-4 - il } - 3 - [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3-d]pirimidín-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3 -iljacetonitrilo Dentro de un recipiente de 20 mi se agregaron {l-[cis-3-fluoropiperidin-4 - il] -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (200 mg, 0,4 mmoles) en DMF (3 mi), ácido 3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotínico (99 mg, 0,47 mmoles), benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (225 mg, 0,509 mmoles) y trietilamina (0,14 mi, 1,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se purificó con prep-LCMS para dar 50 mg del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. LC/MS experimental: 702,2 (M+l)+.
El producto anterior se disolvió en cloruro de metileno (2 mi) . A esto se agregó ácido trifluoroacético (2 mi) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró. El residuo se colocó en metanol (5 mi) y se agregó etilendiamina (0,5 g, 8 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La purificación con prep-LCMS (pH=10, Método C) dio el compuesto del título as un polvo de color blanco. LCMS experimental: 572,2 (M+l)+.
XH RMN (400 ???, CD3OD) : d 12,93 (s, 1?) , 9,62 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 9,48 (d, J=4,8 Hz, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8,60 (m, 1H) , 8,40 (d, J=4,0 Hz, 1H) , 7,85 (d, J=3,2 Hz, 1H) , 5,60 (m, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 4,60 (m, 2H) , 4,42 (m, 2H) , 4,38 (m, 2H) , 4,20 (ra, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,58 (ra, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 2,35 (m, 2H) .
Ejemplo 362. {l- (cis-3 - fluoro-1- { [2 - ( trifluorome il) pirimidin-4 -il] carbonil}piperidin-4 -il) -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo A una solución de { 1 - [ c i s - 3 - f luoropipe ridin - 4 -il]-3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo (200 mg , 0,4 minóles) y ácido 2 - ( t ri f luoromet i 1 ) p i r imidin- 4 - carboxí 1 i co (83 mg, 0,43 mmoles) en DMF (10 mi) se agregaron benzot ri azol - 1 - i loxit ri s ( dimet i lamino ) fosfonio hexaf luorofosfato (5,20E2 mg , 1,17 mmoles) y trietilamina (0,14 mi, 0,98 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se purificó con prep-LCMS para dar 100 mg (36% de rendimiento) del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco.
El residuo anterior se disolvió en cloruro de metileno (2 mi) . A esto se agregó ácido t ri f luoroacét i co (2 mi) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante una hora, la solución se concentró. El residuo se disolvió en metanol (5 mi) y se agregó et i lendiamina (1 mi) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante dos horas, la mezcla se purificó con prep-LCMS (pH=10, Método C) para dar 41 mg (51% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. LCMS experimental: 555,3 (M+H)+. XH RMN (400 MHz , CD3OD) : d 12,93 (s, 1H) , 10,01 ( dd , J=5,2 & 1,2 Hz, 1H) , 9,62 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H), 8,71 (dd, J=22,4 & 4,8 Hz, 1H) , 8,40 ( dd , J=3,4 & 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=3,6 & 1,2 Hz, 1H) , 5,60 (m, 1H), 5,20 (m, 1H) , 4,62 (m, 2H) , 4,42 (m, 2H) , 4,38 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 3,96 (m, 1H), 3,60 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 2,40 (m, 2H) .
Ejemplo 363. {l-{l- [3-fluoro-2- ( rifluorometil) isonicotinoil] -4-deuteropiperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il}acetonitrilo Paso 1. 1- (3- i'Inoro-2- ( rifluorometil) isonicotinoil) piperidin- -ona A una solución de piperidin-4 -ona (1 g, 10 mmoles) y ácido 3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotínico (2,32 g, 11,1 mmoles) en D F (20 mi) se agregaron benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (5,62 g, 12,7 mmoles) y trietilamina (4,43 mi, 31,8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluyó con EtOAc . La solución se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación sobre gel de sílice con 50-100% EtOAc/hexanos dio 2,1 g (70% de rendimiento) del compuesto del título. LC/MS experimental: 291,2 (M+l)+.
Paso 2. {l- {l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoíl] -4-deuteropiperidin-4 -il } -3- [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il jacetoni trilo A una solución de {3- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (50 mg, 0,1 mmoles) y 1 - ( 3 - fluoro- 2 - (trifluorometil) isonicotinoíl) piperidin-4 -ona (39 mg, 0,13 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mi, 40 mmoles) se agregó cianoborodeuteride de sodio (0,024 g, 0,37 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se colocó en EtOAc . La solución se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. La purificación con prep-LCMS dio 25 mg (36% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido. LC/MS experimental: 685,1 (M+l)+.
El sólido anterior se disolvió en CH2C12 (2 mi) . A esto se agregó ácido trifluoroacético (2 mi) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentró. El residuo se colocó en metanol (2 mi) . Se agregó etilendiamina (0,1 g, 2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La purificación directa con prep-LCMS (Método C) dio el compuesto del título as un polvo de color blanco. LCMS experimental: 555,1 (M+l)+. XH RMN (400 MHz , CD30D) : d 12,93 (s, 1H) , 9,61 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 9,48 (d, J=4,4 Hz, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 8,70 (dd, J=4,8 & 4,8 Hz, 1H) , 8,40 (dd, J=3,2 & 2,4 Hz , 1H) , 7,86 (d, J=2,8 Hz, 1H) , 4,85 (ra, 1H) , 4,58 (m, 2H) , 4,38 (m, 4H) , 4,21 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 2,58 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H) , 2 , 02 (m, 2H) .
Ejemplo 364. {l- {l- [3 - fluoro-2 -(trifluorometil) isonicotinoí1] 3,3,4,5,5-pentadeuteropiperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Una solución de 1 - ( 3 - f luoro - 2 - ( tr i f luorome t i 1 ) isonicotinoíl)piperidin-4-ona (0,66 g, 2,3 mmoles) y trietilamina (0,45 g, 4,4 mmoles) en metanol-d se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A esto se agregaron { 3 - [4 - ( 7 - { [ 2 -(trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-i 1 } acetoni tri lo (1,1 g, 2,7 mmoles) y cianoborodeuteride de sodio (0,45 g, 6,8 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró. El residuo se colocó en EtOAc. La solución se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. La purificación con prep-LCMS dio 80 mg (5% de rendimiento) del compuesto deseado. LC/MS experimental: 589,1, (M+l)+.
El producto anterior se disolvió en CH2C12 (2 mi) . A esto se agregó ácido trif luoroacét ico (2 mi) . Después de ser agitada durante 1 hora, la solución se concentró. El residuo se disolvió en metanol (3 mi) . A esto se agregó etilendiamina (0,5 g, 8 mmoles) . Después de ser agitada durante 2 horas, la mezcla se separó por prep-HPLC (Método C) para dar el compuesto del título. LCMS experimental: 559,1 (M+l)+. XH RMN (400 MHz , CD30D) : d 12,94 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,49 (s, 1H) , 9,46 (d, J=4,4 Hz , 1H), 9,21 (s, 1H), 8,70 (dd, J=4,4 & 4,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J=13,2 Hz , 1H), 4,54 (d, J=7,6 Hz, 2H) , 4,39 (m, 4H) , 4,20 (d, J=13,6 Hz , 1H) , 4,05 (d, J=132. Hz, 1H), 3,85 (d, J=13,6 Hz , 1H) .
Ejemplo 365. {l-{7- [3-fluoro-2- ( rifluorome il) isónicotinoíl] - 3 -oxa-7 -azabiciclo [3,3,1] non-9-il}-3-[4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) - lH-pirazol- 1-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Paso 1. {l- (3-Oxa-7-azabiciclo[3,3,l]non-9-il) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 7H-pirrol [2 , 3 -d]pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -iloj A una mezcla de {3-[4-(7- ( trimetilsilil) etoxi] met il } - 7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - i lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo (0,80 g, mmoles) y 9 - oxo - 3 - oxa - 7 - azabi c i c lo [ 3 , 3 , 1 ] nonano - 7 -carboxilato de ter-butilo (0,518 g, 2,148 mmoles) en tetrahidrofurano (20,0 mi) se agregaron trietilamina (1,62 ml , 11,7 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,828 g, 3,91 mmoles) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se templó con 20 ml de agua y 100 ml de EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación con combi-flash (5% MeOH/CH2Cl2) dio 0,8 g (65% de rendimiento) del intermediario deseado. LCMS experimental: 635,3 (M+l)+.
El producto anterior se disolvió en THF (5 ml) y se agregó una solución 4 M de HC1 en dioxano (5 ml) . Después de ser agitada durante 1 hora, la solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. LCMS experimental: 535,2 (M+l)+.
Paso 2. {l- {7- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoíl] -3-oxa-7-azabiciclo [3,3, 1]???-9-il}-3- [4- (7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo A una mezcla de ácido 3-fluoro-2- ( tri f luoromet i 1 ) i soni cot ínico (50,0 mg , 0,239 mmoles) y { 1- (3 -oxa -7 -azabiciclo [3,3,1] non- 9-il ) -3- [4- (7- { [2 - (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetoni tr ilo (128 mg , 0,239 mmoles) en DMF (2 mi) se agregaron trietilamina (0,100 ml , 0,717 mmoles) y benzot riazol - 1 -i loxi tri s (dimetilamino) fosfonio hexaf luorofosfato (127 mg , 0,287 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La purificación directa con prep-LCMS (pH=10) dio 50 mg (30% de rendimiento) del producto deseado. LCMS experimental: 696,3 (M+l)+.
El producto anterior se disolvió en cloruro de metileno (2 ml ) . A esto se agregó TFA (2 ml) . Después de ser agitada durante 1 hora, la solución se concentró. El residuo se colocó en una solución de 20% et i lendiamina en MeOH (2 ml) . Después de ser agitada durante 2 horas, la mezcla se separó con prep-HPLC (Método C) para dar el compuesto del título. LCMS experimental: 596,1 (M+l)+. 1HRMN (300 Hz, DMS0-d6) : d 12,10 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) , 8,66 (d, J=6,l Hz , 1H), 8,41 (s, 1H), 7,63 (s, 1H) , 7,59 (d, J=7,l Hz, 1H), 7,05 (d, J=6,3 Hz , 1H), 4,79 (d, J=9,l Hz, 1H), 4,44 (d, J=10,l Hz, 1H) , 4,00-3,80 (m, 2H) , 3,77-3,41 (m, 4H), 3,60 (s, 2H) , 3,39-3,18 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 1,60 (m, 2H) .
Ejemplo 366. {l- (l-{ [4- [ (dimetilamino) metil] -6- ( trifluorometil) piridin-2 - il] carbonil}piperidin-4 - il ) -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il}acetonitrilo Paso A. ácido 4- [ (dimetilamino) metil] -6- (trifl uorometil) piridin-2- carboxílico Una mezcla de ácido 4 -bromo-6 - (trifluorometil) iridin-2 - carboxílico (200 mg, 0,7 mmoles, Anichem) , carbonato de cesio (724 mg, 2,22 mmoles), diciclohexil ( 2 ' , 4 ' , 6 ' - triisopropilbifenil-2-il) fosfina (42 mg, 0,089 mmoles, Aldrich) , [ (dimetilamino) metil] ( trifluoro) borato (1-) de potasio (147 mg, 0,889 mmoles, Aldrich), acetato de paladio (10. mg, 0,044 mmoles, Sigma-Aldrich) y THF : H20 (10:1, 4,6 mi) se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos. El recipiente de reacción se cerró y se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC (Waters XBridge C18, tamaño de partícula de 5um, 30 x 100 mm; 5 a 25 5 % de MeCN/H20 que contiene 0,15 % de NH4OH durante 5 minutos) y el producto se detectó por absorbancia UV y se recolectó. Las fracciones que contienen el producto deseado se rotavapearon y azeotropearon una vez con metanol para dar el producto. Rendimiento: 0,029 g (20%); LC-MS: 249,1 (M+H)+.
-\Q Paso B. {l- (1- { [4- [ (dimetilamino) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo A una solución de ácido 4- [ (dimetilamino) metil] -6- 15 (trifluorometil) piridin-2 -carboxílico (0,015 g, 0,060 mmoles, del Paso A) en N, N-dimetilformamida (1 mi) se agregó N, , 1 , N 1 -tetrametil-O- ( 7 -azabenzot iazol- 1- il ) uronio hexafluorofosfato (0,028 g, 0,072 mmoles, Aldrich) y N,N- diisopropiletilamina (0,042 mi, 0,24 mmoles) . Esta mezcla 20 agitó durante 15 minutos, seguido de la adición de (l- piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmoles, que se preparó como se describe en el Ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró 25 para dar la base libre) . La reacción se agitó durante toda la noche. La N, N-diisopropiletilamina adicional (0,042 mi, 0,24 mmoles) , el ácido 4- [ (dimetilamino) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2 -carboxílico (0,014 g, 0,056 mmoles) en DMF (1 mi), y N, , ' , 1 -tetrametil-O- ( 7-azabenzotriazol -l-il)uronio hexafluorofosfato (0,018 g, 0,048 mmoles) se agregaron y la reacción se agitó durante un adicional de 48 horas. La mezcla de reacción se dividió posteriormente entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. Se agregó NaCl sólido para saturar la capa acuosa y ésta se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto bruto se desprotegió por agitación con una mezcla 1:1 de TFA:DCM durante 1,5 horas, seguido de evaporación y posteriormente agitando el residuo resultante con etilendiamina (0,2 mi) en metanol (4 mi) . La mezcla se filtraron y se purificó por HPLC-MS preparativa, (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15 % de NH0H) . Las fracciones que contienen el producto se congelaron y se liofilizaron. Rendimiento: 0,015 g (42%); LC-MS : 593,2 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CD30D) : d 8,70 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 4,32 (ddd, 1H) , 3,86-3,70 (m, 5H) , 3,64 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,36-3,16 (m, 2H) , 2,69-2,61 (m, 1H) , 2,28 (s, 6H) , 1,98-1,88 (m, 1H) , 1,86-1,77 (m, 1H) , 1,51-1,39 (m, 2H) . 19F RMN (400 MHz, CD3OD) : d -69, 82 (s, 3F) .
Ejemplo 367. 4 - {3 - (cianometil ) - 3 - [ - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-N-isopropilpiperidin- 1-carboxamida A una solución de { l-piperidin-4- il-3 - [4 - ( 7 - { [2 -(trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pir ol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (0,075 g, 0,15 mmoles, que se preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró para dar la base libre) en cloruro de metileno (2 mi) se agregó N, -diisopropiletilamina (0,026 mi, 0,15 mmoles) seguido de 2 - isocianatopropano (20 µ?,, 0,2 mmoles, Aldrich) . La reacción se continuó durante 2 horas. El producto bruto se desprotegió por la adición de 1 mi de TFA a la solución, la cual se agitó durante 1 hora y se evaporó. La desprotección se completó por agitación con etilendiamina (0,2 mi) en metanol durante 30 minutos. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15 % de NH40H) . Las fracciones que contienen el producto deseado se congelaron y se liofilizaron. Rendimiento: 0,025 g (37%) ; LC-MS : 448,2 (M+H) + . XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 10,21 (br s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 6,79 (dd, 1H) , 4,22 (d, 1H) , 4,04-3,87 (m, 1H) , 3,81-3,69 (m, 4H) , 3,61 (d, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,00-2,86 (dq, 2H) , 2,44-2,31 (m, 1H) , 1,76-1,64 (m, 2H) , 1,40-1,22 (m, 2H) , 1,15 (d, 6H) .
Ejemplo 368. { 1- {l- [6 - [ (dimetilamino) metil] - 3 - fluoro-2 - (trifluorometil) isónicotinoíl] piperidin-4 - il} -3 - [4 - (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo Paso A. 1-óxido ácido 3-fluoro (trifluorometil) isonicotínico A una solución de ácido 3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotínico (2,00 g, 9,56 mmoles, Oakwood) y peróxido de urea hidrógeno el compuesto adicionado (5,00 g, 53,2 mmoles, Aldrich) en cloruro de metileno (50 mi) a 0 °C se agregó anhídrido trifluoroacético (7,51 mi, 53,2 mmoles). El baño se eliminó y la reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche . El precipitado se filtró. El filtrado se diluyó con una pequeña cantidad de agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El solvente se eliminó al vacío para dar un sólido de color amarillo el cual se utilizó sin purificación posterior. LC-MS: 225,9 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD30D) : d 8,20 (d, 1H) , 8,04 (dd, 1H) .
Paso JE?. ácido 6-cloro-3 -fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotínico Una solución de 1-óxido ácido 3 -fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotínico (1,0 g, 4,4 mmoles del Paso A) en fosforil cloruro (4 mi, 40 mmoles) se calentó hasta 110 °C durante 2 horas, posteriormente se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. El POCl3 se evaporó, el residuo se trató con solución de bicarbonato de sodio, la cual se agitó durante 1 hora. A esta mezcla se agregó tetrahidrofurano (20 mi) y monohidrato hidróxido de litio (0,24 g, 5,7 mmoles) . Esto se agitó durante 3 horas. El pH de la mezcla se ajustó posteriormente hasta el intervalo de pH 4-5 por la adición de HCl . El producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Rendimiento: 0,54 g (50%); LC-MS: 244,1/245,9 (M+H) + . ¾ RMN (300 MHz , CDCl3) : d 8,07 (d, 1H) .
Paso C. ácido 6-[ (dimetilamino) metil] -3 -fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotínico A un recipiente que se puede cerrar se agregó ácido 6-cloro-3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotínico (0,200 g, 0,821 mmoles, del Paso B) , acetato de paladio (0,13 g, 0,57 mmoles, Aldrich) , diciclohexil (2 ' , 41 , 61 -triisopropilbifenil -2-il)fosfina (0,55 g, 1,1 mmoles, Aldrich), carbonato de cesio (0,803 g, 2,46 mmoles) y [ (dimetilamino) metil] (trifluoro) borato (1- ) de potasio (0,163 g, 0,985 mmoles, Aldrich) y THF : H20 (10:1, 15 mi). La reacción se desgasificó alternando vacío y N2 en tres ciclos. El recipiente se cerró y se calentó hasta 80 °C durante toda la noche. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,1 % TFA) . Las fracciones que contienen el producto se rotavapearon para dar un residuo que contiene el producto y 5 DMF. El porcentaje en peso de cada componente se determinó por RMN y el producto se usó sin purificación posterior. Rendimiento: 0,077 g (35%); RMN (400 MHz, CD30D) : d 8,26 (d, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 2,98 (s, 6H) .
Paso D. {l- {l- [6- [ (dimetilamino) metil] -3-fluoro-2- ¦\Q (trifluorometil) isonicotinoíl]piperidin-4 -il } -3- [4- (7H- pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo Una solución de ácido 6- [ (dimetilamino) metil] -3 - f luoro - 2 - ( tri f luoromet i 1 ) i soni cot íni co (0,0776 g, 15 0,291 inmoles, del Paso C) en N , N- dimet i 1 formamida (1 mi) se trató con N , N - di i sopropi 1 et i lamina (0,3 mi-, 2 minóles) y benzotriazol - 1 - iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexaf luorofos fato (0,15 g, 0,35 inmoles) . Esta mezcla se pre-agitó 20 durante 1 hora, seguido de la adición de {l- piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- ( trimet i 1 s i 1 i 1 ) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 - d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo (0,158 g, 0,320 mmoles, que se 5 preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró para dar la base libre) .
Después de 3 horas, la adición al N,N-diisopropiletilamina (0,507 mi, 2,91 mmoles) y benzotriazol - 1 - iloxitris ( dimet i 1 amino ) fosfonio hexaf luorofosf ato (0,26 g, 0,58 mmoles) se agregaron y la mezcla se agitó durante 48 horas. El producto SEM-protegido se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15 % de NH40H) . El solvente se eliminó de las fracciones que contienen el producto deseado por evaporación rotativa. El producto se desprotegió por agitación con una mezcla 1:1 de TFA:DCM durante 1 hora, seguido de evaporación, y agitación con et ilendiamina (0,2 mi) en metanol durante 30 minutos. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15 % de NH4OH) . Las fracciones que contienen el producto deseado se congelaron y se 1 iof i 1 i zaron . Rendimiento: 0,006 g (3%); LC-MS: 611,2 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8,69 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,33-4,21 (m, 1H), 3,87-3,71 (m, 4H), 3,68 (s, 2H) , 3,59-3,45 (m, 3H), 3,44-3,10 (m, 2H), 2,71-2,58 (m, 1H) , 2,31 (s, 6H) , 1,97-1,85 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 1H) , 1,56-1,24 (m, 2H) . 19F RMN (300 MHz, CD3OD) : d - 67,26 (d, 3F) , -132,8 (m, 1F) .
Ejemplo 369. 3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3- d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il) carbonil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo Paso A. 3 -bromo- 5 -[ (dimetilamino) metil] benzoato de metilo A una solución de 3-bromo-5-formilbenzoato de metilo (1,8 g, 7,4 mmoles, que se preparó como se describe en O 2003048111 a partir de 5 -bromoisoftalato de dimetilo, Alfa Aesar) en cloruro de metileno (20 mi) se agregó una solución de dimetilamina 2,0 M en tetrahidrofurano (7,4 mi, 15 mmoles) . Esta mezcla se agitó durante 15 minutos , seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (4,7 g, 22 mmoles) . La mezcla resultante se agitó durante toda la noche.
Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 1,87 g (93%); LC-MS: 272,0, 274,0 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8,06 (dd, 1H) , 7,89 (dd, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 3,91 (S, 3H) , 3,42 (s, 2H) , 2,24 (s, 6H) .
Paso B. ácido 3-bro o-5- [ (dimetilamino) metil]benzoico Se disolvió 3-bromo-5-[ (dimetilamino)metil] benzoato de metilo (0,30 g, 1,1 mmoles, del Paso A) en tetrahidrofurano (20 mi) y se agregó monohidrato hidróxido de litio (0,555 g, 13,2 mmoles) en agua (6 mi) . Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se rotavapeó para eliminar THF y reducir el volumen de agua. La mezcla se diluyó con volumen equivalente de acetonitrilo y se filtró. El producto se purificó mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15 % de NH4OH) . El solvente se eliminó de las fracciones que contienen el producto deseado por evaporación rotativa para dar un sólido de color blanco. Rendimiento: 0,26 g (91%); LC-MS: 258,0, 260,0 (M+H) + . XH RMN (300 MHz, DMSO-ds) : d 7,86 (dd, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 3,38 (s, 2H) , 2,14 (s, 6H) .
Paso C. 3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-il) carbonil ] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo A una solución de ácido 3 -bromo-5-[ (dimetilamino) metil] benzoico (31,4 mg, 0,122 mmoles, del Paso B) en tetrahidrofurano (1,0 mi) se agregó trietilamina (0,045 mi, 0,32 mmoles) y N, ,N1 , ' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-iDuronio hexafluorofosfato (43,2 mg, 0,114 mmoles). La mezcla se preagitó durante 15 minutos, seguido de la adición de {l-piperidin-4-il-3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo (40. mg, 0,081 mmoles, que se preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró para dar la base libre) . Después de agitar durante dos horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, 0,1N NaOH y NaCl saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en N, -dimetilformamida (1,50 mi) y se agregó cianuro de zinc (57 mg, 0,49 mmoles) . La solución se desgasificó a través de una corriente de nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (19 mg, 0,016 mmoles), y la reacción se calentó hasta 120 °C en el horno de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se elaboró dividiendo entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se agitó en una mezcla 1:1 de DCM:TFA durante una hora, posteriormente se concentró. El residuo se redisolvió en metanol (1 mi) , y se agregó etilendiamina (0,2 mi) . Al cabo de completar la desprotección, el producto se aisló mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeC /H20 que contiene 0,15 % H4OH) . Rendimiento: 11,7 mg (26%); LC-MS: 549,3 (M+H)+. XH RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 12,15 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 4,14-4,03 (m, 1H) , 3,80-3,28 (m, 9H) , 3,22-3, 02 (m, 2H) , 2,59-2,51 (m, 1H) , 1,83-1,71 (m, 1H) , 1,69-1,58 (m, 1H) , 1,35-1,15 (m, 2H) .
Ejemplo 370. {l- (1- { [6- [ (dimetilamino) metil] - 2 - ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperidin-4 -il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin- -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il}acetoni rilo Paso ?. 6- (bromómetil) -2 - (trifluorometil)pirimidin-4 -carboxilato de etilo Una mezcla de 6-metil-2- (trifluorometil) irimidin-4 -carboxilato de etilo (1,1 g, 4,5 mmoles, que se preparó como se describe en WO 2007/090748), N-bromosuccinimida (2,86 g, 16,1 mmoles) y peróxido de benzoílo (0,21 g, 0,9 mmoles) en tetracloruro de carbono (9 mi) se calentó en un recipiente cerrado hasta 100 °C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (DCM) , se filtró y el solvente se eliminó al vacío. La purificación mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15 % NH40H) dio el producto, el cual al eliminar el solvente estaba en forma de un aceite.
Rendimiento: 0,34 g (24%); LC-MS: 313,0, 315,0 (M+H)+. H RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 8,48 (s, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 4,44 (q, 2H) , 1,36 (t , 3H) .
Paso B. ácido 6- [ (dimetilamino) metil7-2- (trifluorometil) pirimidin-4 -carboxílico A una solución de 2,0 M de dimetilamina en THF (5,27 mi, 10,5 mmoles) se agregó una solución de 6- (bromometil ) -2-(trifluorometil) irimidin-4 -carboxilato de etilo (0,33 g, 1,0 mmoles, del Paso A) en cloruro de metileno (5,0 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) , se agregó agua (6 mi) , seguido de monohidrato hidróxido de sodio (0,4 g, 10 mmoles) . La mezcla se agitó durante una hora, posteriormente se rotavapeó para eliminar la mayor parte del THF. El pH se ajustó hasta 7 por la adición de HC1 conc . Se agregó acetonitrilo (10 mi), la mezcla se filtró y posteriormente se purificó mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15 % de NH4OH) para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 0,153 g (58%); LC-MS: 250,1 (M+H) + . ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,02 (s, 1H) , 3,70 (s, 2H) , 2,27 (s, 6H) .
Paso C. {l- (1- { [6- [ (dimetilamino) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo Se disolvió ácido 6- [ (dimetilamino) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico (22,8 mg, 0,0913 mmoles, del Paso B) en tetrahidrofurano (0,67 mi), y se agregaron trietilamina (33,9 µL, 0,244 mmoles) y ?,?,?',?'- tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio hexafluorofosfato (32,4 mg, 0,0852 mmoles) . La mezcla se agitó durante 15 minutos, seguido de la adición de { l-piperidin-4 - il -3 - [4 - ( 7 -{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetoríitrilo (30,0 mg, 0.0609 mmoles, que se preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró para dar la base libre) . Después de dos horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, NaOH 0 , 1N y NaCl saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se agitó en una mezcla 1:1 de DCM : TFA durante 1 hora, se concentró, y se agitó en metanol (1 mi) que contiene etilendiamina (0,2 mi) hasta que la desprotección se completó. La purificación mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15 % de NH40H) , dio el compuesto deseado en forma de un polvo de color blanco. Rendimiento: 0,014 g (39%); LC-MS: 594,4 (M+H)+. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6): d 12,14 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 4,07 (ddd, 1H) , 3,77-3,72 (m, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,63-3,48 (m, 5H) , 3,31-3,22 (m, 1H) , 3,16-3,07 (m, 1H) , 2,60-2,53 (m, 1H) , 2,25 (S, 6H) , 1,85-1,73 (m, 1H) , 1,71-1,59 (m, 1H) , 1,37-1,18 (m, 2H) . 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d -69,45 (s, 3F) .
Ejemplo 371. Sal trifluoroacetato de {l-(l-{[6-[ (metilamino)metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil}piperidin-4 -il) -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Paso A. ácido 6- [ (metilamino) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -carboxílico Una solución de metilamina (33 % en peso en etanol, 1,12 mmoles, Aldrich) se agregó en porciones a una solución de 6- (bromometil ) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4 -carboxilato de etilo (0,150 g, 0,321 mmoles, Ejemplo 5, Paso A) en cloruro de metileno (3,0 mi), hasta que la reacción se completó. Se eliminó el solvente al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (7,0 mi) y agua (2,0 mi) , y se agregó monohidrato hidróxido de litio (0,135 g, 3,21 mmoles) . Después de 5 minutos de reacción, la mezcla se trató con HC1 1N para ajustar el pH hasta 7, posteriormente se purificó usando HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de 5 MeCN/H20 que contiene 0,15% de NH4OH) . LC-MS: 236,1 (M+H)+.
Paso B. {l- (1- { [6- [ (metilamino) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4 -il] carbonil }piperidin-4 -il) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } cetonitrilo ¦\Q Se agregó ?,?,?' ,?' -Tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l- il) uranio hexafluorofosfato (32,4 mg, 0,0852 mmoles) a una mezcla de ácido 6 -[ (metilamino) metil] -2 - (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico (21,5 mg, 0,0913 mmoles, del Paso A), { l-piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- 15 (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (30,0 mg, 0,0609 mmoles, que se preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró para dar la base libre) y trietilamina (33,9 pL, 0,244 mmoles) en acetonitrilo (0,30 20 mi) y THF (0,67 mi) y la reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua, NaOH 0 , 1N y NaCl saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo 5 posteriormente se agitó en una mezcla 1:1 de DC : TFA durante 1 hora, se concentró, y a continuación se agitó con et ilendiamina (0,2 mi) en metanol (1 mi) hasta que se completó la desprotección. La purificación primero mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15% NH4OH) posteriormente nuevamente eluyendo con MeCN/H20 que contiene 0,1% de TFA dio el producto deseado en forma de sal trifluoroacetato . Rendimiento: 0,0015 g (3%) ; LC-MS: 580,4 (M+H)+.
Ejemplo 372. {l- (l-{ [6- (azetidin-l-ilmetil) -2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4-(7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo Paso A. 6- (azetidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxilato de etilo Se agregó azetidina (0,110 mi, 1,6 mmoles, Aldrich) a una solución de 6 - (bromometil ) -2 -(trifluorometil ) pirimidin- 4-carboxilato de etilo (0,78 g, 1,1 mmoles, que se preparó como en el ejemplo 376, Paso A) en DCM (11 mi) . Después de agitar durante 20 minutos, se agregó la azetidina adicional (0,10 mi, 1 mmoles) . Después de 10 minutos, el exceso de reactivos y solvente se eliminó al vacío. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 0-5% MeOH en DCM dio el producto purificado. Rendimiento: 0,29 g (87%); LC-MS: 290,1 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8,24 (s, 1H) , 4,52 (q, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,39 (t, 4H) , 2,19 (quin, 2H) , 1,45 (t, 3H) . Paso B. sal de ácido clorhídrico del ácido 6- (azetidin-1- ilmetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4 -carboxílico • HCl Se disolvió 6- (azetidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -carboxilato de etilo (0,34 g, 1,2 mmoles, del Paso A) en THF (6,0 mi) y agua (1,5 mi) y se agregó monohidrato hidróxido de litio (0,108 g, 2,57 mmoles). Después de 15 minutos, se eliminó el THF al vacío y la mezcla se trató con una solución de HCl 1 N (5,3 mi) y acetonitrilo (7,0 mi) . La mezcla posteriormente se filtró y se concentró para dar un sólido de color amarillo, se asumió un rendimiento teórico. LC-MS: 262,1 (M+H)+.
Paso C. {l- (1- { [6- (azetidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil }piperidin-4-il) -3- [4-(7H-pirrol [2 , 3-d]pirimidin-4 -il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3-il} acetonitrilo Se agregó {l-piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (0,150 g, 0,30 mmoles, que se preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró para dar la base libre) a una mezcla de ácido 6- (azetidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -carboxílico (0,20 g, 0,46 mmoles, en forma de la sal clorhidrato del Paso B) , trietilamina (0,255 mi, 1,83 mmoles) y ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio hexafluorofosfato (0,150 g, 0,396 mmoles) en tetrahidrof rano (3,0 mi) y DCM (3,0 mi) que se pre-agitó durante 30 minutos. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, 0,1 N NaOH, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de DCM:TFA, se agitó durante 1 hora, se concentró nuevamente, posteriormente se agitó con metanol (3 mi) que contiene etilendiamina (0,2 mi) . Después de completarse la desprotección, el producto se purificó mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,1 % TFA) posteriormente eluyendo otra vez con MeCN/H20 que contiene 0,15% NH4OH para dar el producto deseado. Rendimiento: 0,043 g (23%) ; LC-MS: 606,2 (M+H) + . ? RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 12,15 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,81 (a, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 4,10-4,01 (m, 1H) , 3,81 (s, 2H) , 3,75 (dd, 2H) , 3,62-3,44 (m, 5H) , 3,31-3,21 (m, 5H) , 3,14-3,05 (m, 1H) , 2,60-2,52 (m, 1H) , 2,04 (quin, 2H) , 1,83-1,73 (m, 1H) , 1,69-1,60 (m, 1H) , 1,37-1,18 (m, 2H) . 19F RMN (400 MHz, CD3OD) : d -72,38 (s, 3F) .
Ejemplo 373. {l- (l-{ [6- [ (dietiloamino) metil] -2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin- -il) -lH-pirazol- 1-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Paso A. ácido 6- [ (dietiloamino) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -carboxíl ico A una solución de 6 - ( bromómet i 1 ) - 2 - ( tri f luoromet i 1 ) p i rimidin- 4 - carboxi 1 ato de etilo (0,15 g, 0,32 moles, que se preparó como en el ejemplo 5, Paso A) en cloruro de metileno (3,0 mi) se agregó N- et i letanamina (0,13 mi, 1,3 mmoles) . Después de 30 minutos, el solvente se eliminó al vacío. El éster se hidrolizó por agitación con monohidrato hidróxido de litio (0,12 g, 3,0 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (5 mi) y agua (2 mi) . Después de 1 hora, se agregó HC1 1N gota a gota para neutralizar. La purificación mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15% de NH OH) dio el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 0,050 g (60%); LC-MS: 278,0 (M+H) + . H RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d 7,97 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,52 (q, 4H), 0,99 (t , 6H) .
Paso B. {l- (1- { [6- [ (dietiloamino) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-íl] carbonil }piperidin-4-il) -3- [4-(7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo Se agregó {l-piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (30,0 mg, 0,0609 mmoles, que se preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró para dar la base libre) a una mezcla de ácido 6 -[ (dietiloamino) metil] -2 - (trifluorometil ) pirimidin-4 -carboxílico (22,8 mg, 0,0822 mmoles, del Paso A), trietilamina (33,9 pL, 0,244 mmoles) y ?,?,?' ,?' -tetrametil-0- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio hexafluorofosfato (28,9 mg, 0,0761 mmoles) en tetrahidrofurano (0,67 mi), que se agitó durante 30 minutos. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, 0 , 1N NaOH y NaCl saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se agitó en una mezcla 1:1 de DCM : TFA durante 1 hora, y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo posteriormente se agitó con etilendiamina (0,2 mi) en metanol (1 mi) hasta que se completó la desprotección. La purificación mediante HPLC-MS preparativa (MeCN/H20 que contiene 0,15% de NH40H) dio el producto. Rendimiento: 0,0156 g (41%); LC-MS : 622,2 (M+H)+. XH RMN (400 MHz , D SO-d6) : d 12,14 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 4,06 (ddd, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 3,75 (d, 2H) , 3,62-3,46 (m, 5H) , 3,31-3,21 (m, 1H) , 3,16-3,06 (m, 1H) , 2,55 (q, 4H) , 1,85-1,74 (m, 1H) , 1,70-1,60 (m, 1H) , 1,37-1,18 (m, 2H) , 0,98 (t, 6H) . 19F RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d -69,46 (s, 3F) .
Ejemplo 374. {l- ( 1- { [6 -{ [etil (metil) amino] metil} -2 - (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Paso A. ácido 6- { [etil (metil) amino] metil } -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -carboxilico agregó N-met iletanamina (96 µ??, 1,1 inmoles) a una solución de 6- (bromometil ) -2- (trifluorometil) irimidin-4 - carboxilato de etilo (0,13 g, 0,28 mmoles, que se preparó como en el ejemplo 5, Paso A) en cloruro de metileno (2,6 mi) . Después de agitar durante 30 minutos, el solvente se eliminó al vacío. El éster se hidrolizó por agitación con monohidrato hidróxido de litio (0,12 g, 2,8 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mi) y agua (2 mi) durante 1 hora. 1N HC1 se agregó gota a gota para ajustar el pH hasta 7. La purificación mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con ¦\Q un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15% de NH4OH) dio el producto. Rendimiento: 0,043 g (58%); LC-MS : 264,1 (M+H)+. ?? RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 8,03 (s, 1H) , 3,75 (s, 2H) , 2,51 (q, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,05 (t, 3H) .
Paso B. {l- (1- { [6- { [etil (metil) amino] metil} -2- 15 (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo Después de preagitar una mezcla de ácido 6- { [etil (metil ) amino] metil }- 2 -20 (trif luorometil) pirimidin-4 -carboxílico (40,1 mg , 0,152 mmoles, del Paso A) , trietilamina (56,6 L, 0,406 mmoles) y ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7- azabenzot riazol - 1 - il ) uronio hexaf luorofosfato (54,0 mg , 0,142 mmoles) en tet rahidrofurano (1,1 mi) 25 durante 30 minutos, { 1 -piperi din - - i 1 - 3 - [ 4 - ( 7 - { [ 2 - (trimetilsilil)eto i]metil}-7H-pirrol[2,3- d]piriraidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- i 1 } acetoni tri 1 o (50,0 mg , 0,101 mmoles, que se preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, 5 salvo que se elaboró para dar la base libre) se agregó y la reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica sucesivamente se lavó con agua, 0 , 1N NaOH y NaCl saturado, se secó -|Q sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto se desprotegió por agitación primero en una mezcla 1:1 de DCM:TFA durante 1 hora, seguido de evaporación y agitación con et ilendiamina (0,2 mi) en metanol (1 mi) hasta que se completó la 15 desprotección. La purificación mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15% NH OH) dio el producto. Rendimiento: 0,025 g (41%); LC-MS: 608,2 (M+H)+. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 12,14 (br s, 1H), 8,82 (s, 20 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 7,89 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 4,11-4,02 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 4H) , 3,63-3,48 (m, 5H), 3,32-3,21 (m, 1H), 3,17- 3,07 (m, 1H) , 2,62 -2,53 (m, 1H), 2,48 (q, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 1,84-1,74 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,37- 25 1,18 (m, 2H) , 1,03 (t, 3H) . 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d -69,45 (s, 3F) .
Ejemplo 375. {l- (1- {3 - (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoíl}piperidin-4 -il) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetoni rilo Paso ?. 3- [ (dimetilamino) metil] -5- (hidroximetil ) benzoato metilo Al recipiente de reacción se agregó -bromo-5- (hidroximetil) benzoato de metilo (1,2 g, 4,9 mmoles, que se preparó como se describe en el documento WO 2003048111 del 5-bromoisoftalato de dimetilo, Alfa Aesar) , carbonato de cesio (4,79 g, 14,7 mmoles), diciclohexil ( 21 , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (280 mg, 0,59 mmoles, Aldrich) , [ (dimetilamino) metil] (trifluoro) borato (1-) de potasio (0,970 g, 5,88 mmoles, Aldrich), acetato de paladio (66 mg, 0,29 mmoles) y THF : H20 (10:1, 30 mi). La mezcla de reacción se desgasificó purgando con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. El recipiente se cerró y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua. Las porciones acuosas combinadas se saturaron posteriormente con NaCl, y el producto se extrajo con ocho porciones de DCM. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 0,37 g (34%); LC-MS: 224,1 (M+H) + . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,94 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 4,74 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,46 (s, 2H) , 2,24 (s, 6H) .
Paso B. 3- [ (dimetilamino) metil] -5-formilbenzoato de metilo Se agregó óxido de manganeso (IV) (0,72 g, 8,3 mmoles) al 3- [ (dimetilamino) metil] -5- (hidroximetil ) benzoato de metilo (0,37 g, 1,6 mmoles, del Paso A) en tolueno (15 mi) . La mezcla se calentó hasta 105 °C durante 2 horas, posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El solvente se eliminó del filtrado al vacío para dar el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 0,30 g (82%); LC-MS: 222,1 (M+H) + . XH R N (400 MHz, CDCl3) : d 10,07 (s, 1H) , 8,43 (dd, 1H) , 8,25 (dd, 1H) , 8,05 (dd, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,54 (s, 2H) , 2,26 (s, 6H) . 5 Paso C. 3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil]benzoato de metilo Se agitó 3 - [ (dimetilamino) metil] - 5 - formi Ibenzoato de metilo (99 mg , 0,45 mmoles, del Paso B) , en DeoxoFluor® (495 µL, 2,69 mmoles) que contiene etanol (5 µ?? , 0,09 mmoles) durante 24 horas. -|5 La mezcla se templó por la adición gota a gota en solución de NaHC03 helado saturado. El producto se asiló por extracción usando DCM. El extracto orgánico se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró 2Q para dar el producto en forma de un aceite de color amarillo claro el cual se utilizó sin purificación posterior. Rendimiento: 0,046 g (30%) ; LC-MS: 244,1 (M+H) + . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 8,09 (s, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 6,68 (t, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,36 (s, 2H) , 5 2,25 (s, 6H) .
Paso D. ácido 3 - (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil]benzoico Se agregó monohidrato hidróxido de litio (65,2 mg, 1,55 mmoles) en agua (0,7 mi) a una solución de 3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoato de metilo (45 mg, 0,13 mmoles, del Paso C) en tetrahidrofurano (2 mi) . Al cabo de agitar durante 3,5 horas, la mezcla se trató con 1N HCl para ajustar el pH hasta 7, posteriormente se eliminó el THF por evaporación rotativa. Se agregó acetonitrilo para producir una mezcla de 1:1 de ACN:agua, la mezcla se filtró, y el filtrado se purificó mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeC /H20 que contiene 0,15% NH4OH) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco.
Rendimiento: 0,030 g (100%); LC-MS: 230,1 (M+H) +. ¾ RM (300 MHz, DMSO-dg) : d 7,95 (s, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 3,44 (s, 2H) , 2, 15 (s, 6H) .
Paso E. {l- (l-{3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoll }piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo Una mezcla de ácido 3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoico (14,0 mg, 0,0609 mmoles, del Paso D) , trietilamina (28,3 µ??, 0,203 mmoles) y ?,?,?',?'- tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio hexafluorofosfato (21,2 mg, 0,0558 mmoles) en tetrahidrofurano (0,56 mi) se agitó durante 15 minutos. Se agregó {l-piperidin-4-il-3- [4- 5 (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2 , 3 - d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (25,0 mg, 0,0507 mmoles, que se preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró para dar la base libre) y la reacción se agitó durante dos horas. La mezcla de -|Q reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se lavó con agua, 0,1N NaOH y NaCl saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se agitó en 1:1 de DC :TFA durante 1 hora, los solventes se eliminaron al vacío, y el residuo resultante se 15 agitó en metanol (1 mi) que contiene etilendiamina (0,2 mi) hasta que se completó la desprotección. La purificación mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15% NH4OH) dio el producto en forma de un polvo de color blanco. Rendimiento: 0,012 g (40%) ; LC- 20 MS: 574,3 (M+H) + . XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d 12,09 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,46-7,41 (m, 2H) , 7,07 (t, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 4,17-4,03 (m, 1H) , 3,75 (d, 2H) , 3,62-3,25 (m, 7H) , 3,22-3,03 (m, 2H) , 2,58-2,51 (m, 1H) , 2,15 (s, 6H) , 1,85-1,55 (m, 2H) , 25 1,33-1, 12 (m, 2H) .
Ejemplo 376. Sal trifluoroacetato : 4 TFA) {l-(l-{[6- (pirrolidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil) irimidin-4- il] carbonil}piperidin-4 -il) -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Paso A. 6- (bromometil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4 carboxilato de etilo Una solución de etil 6-metil-2- (trifluorometil) irimidin-4 -carboxilato (2,00 g, 8,54 mmoles, que se preparó como se describe en el documento O2007/090748) en ácido acético (12 mi) se trató con bromo (1,36 g, 8,54 mmoles) y la reacción se calentó hasta 80 °C en un recipiente cerrado durante 30 minutos, en cuyo momento se decoloró. La mezcla que contiene el material de partida sin reaccionar, el producto deseado, y el producto brominado, se rotavapeó y azeotropeó una vez con tolueno, el porcentaje en peso del componente deseado se determinó por RMN y la mezcla se usó sin purificación posterior. Rendimiento: 1,62 g (61%); LC-MS: 313,0, 315,0 (M+H) + . H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,32 (s, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 4,54 (q, 2H) , 1,46 (t, 3H) .
Paso B. 6- [ (acetiloxi) metil] -2- (trif'luorometil)pirimidin-4 - carboxilato de etilo Se disolvió 6 - (bromometil ) - 2 - (trifluorometil) pirimidin-4 -carboxilato de etilo (1,62 g, 5,17 mmoles, del Paso A) en acetonitrilo (15 mi) y se agregó acetato de sodio (2,8 g, 34 mmoles) . La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 4 horas, posteriormente se asentó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó acetonitrilo al vacío. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, posteriormente salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-60% de acetato de etilo/hexano dio el producto purificado. Rendimiento: 0,95 g (63%); LC-MS: 293,0 (M+H) + . ?? RMN (300 MHz, CDCI3) : d 8,15 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 4,53 (q, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1,46 (t, 3H) .
Paso C. ácido 6- [ (acetiloxi) etil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-carboxilico Una solución de 6 -[ (acetiloxi ) metil] - 2 - (trifluorometil) irimidin-4 -carboxilato de etilo (0,95 g, 3,2 mmoles, del Paso B) en tetrahidrofurano (8,7 mi) a 0 °C se trató con monohidrato de hidróxido de litio (140 mg, 3,2 mmoles) en agua (1,3 mi) . La reacción se agitó durante 15 minutos, posteriormente se trató con HC1 1N hasta pH~4 mientras estaba en el baño helado. Se eliminó el THF de la mezcla al vacío. El producto se extrajo primero con acetato de etilo, luego con varias porciones de 10% de isopropanol en CHCI3, incluyendo el ajuste periódico del pH según sea necesario. Los extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo, el cual se utilizó sin purificación posterior .
Rendimiento: 0,86 g (100%); LC-MS: 265,0 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,25 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 2,23 (s, 3H) .
Paso D. acetato de [6- [ (4- {3- (cianometil ) -3 - [4- (7- { [2 -(trimetilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrol [2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin- 1 -il ) carbonil] -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] metilo Se disolvieron {l-piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (0,89 g, 1,8 mmoles, que se preparó como se describe en el ejemplo 1, Paso H, salvo que se elaboró para dar la base libre) y ácido 6- [ (acetiloxi) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -carboxílico (0,572 g, 2,16 mmoles, del Paso C) en N, -dimetilformamida (18 mi). Se agregaron trietilamina (1,2 mi, 9,0 mmoles) y benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (958 mg, 2,16 mmoles). La reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-5% metanol en acetato de etilo, dio el producto deseado. Rendimiento: 0,85 g (64%); LC-MS : 739,2 (M+H) + . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,85 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 5,68 (s, 2H) , 5,32 (s, 2H) , 4,26-4,16 (m, 1H) , 3,87-3,72 (m, 3H) , 3,64 (dd, 2H) , 3,55 (dd, 2H) , 3,48-3,35 (m, 3H) , 3,29 (ddd, 1H) , 2,64-2,54 (m, 1H) , 2,04 (s, 3H) , 1,92-1,73 (m, 2H) , 1,61-1,43 (m, 2H) , 0,92 (dd, 2H) , -0,06 (s, 9H) .
Paso E. {l- (l-{ [6- (hidroximetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4-il) -3 - [4 - ( 7- { [2 - (trimetilsilil) etoxij metil } - 7H-pirrol [2 , 3-d]pirimidin- -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo A una solución de acetato de [6- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2-triraetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2,3- d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il) carbonil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] metilo (0,85 g, 1,15 mmoles, 5 del Paso D) en THF (16 mi) a temperatura ambiente se agregó una solución de monohidrato hidróxido de litio, (0,072 g, 1,7 mmoles) en agua (4 mi) . La reacción se agitó durante 45 minutos, posteriormente se neutralizó por la adición de HCl 1N y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los ¦jO extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron para dar una espuma de color amarillo, la cual se utilizó sin purificación posterior. Rendimiento: 0,72 g (90%); LC-MS: 697,2 (M+H)+. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,86 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,92 15 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 5,68 (s„ 2H) , 4,92 (s, 2H) , 4,28-4,17 (m, 1H) , 3,89-3,71 (m, 3H) , 3,71-3,61 (m, 2H) , 3,55 (dd, 2H) , 3,47-3,34 (m, 3H) , 3,33-3,21 (m, 1H) , 2,68- 2,53 (m, 1H) , 1,93-1,68 (m, 2H) , 1,60-1,41 (m, 2H) , 0,92 (dd, 2H) , -0, 06 (s, 9H) . 20 Paso F. {1- (l-{ [6- (pirrolidin-1- ilmetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4-il) -3- [4- (IK-pirrol [2, 3 -d]pirimidin-4- il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo (sal trifluoroacetato: 4 TFA) A una solución de {l- (1- { [6- (hidroximetil) -2- 25 (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- ( 7 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (0,030 g, 0,043 mmoles, del Paso E) y trietilamina (0,015 mi, 0,11 'mmoles) en cloruro de metileno (1 mi) a 0 °C se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,006 mi, 0,08 mmoles). La reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente inmediatamente después de la adición de cloruro de mesilo (MsCl) . Cuando se confirmó que la formación de mesilato estaba completa, la solución de mesilato se agregó a una mezcla de pirrolidina (0,017 mi, 0,20 mmoles, Aldrich) y una pocas gotas de trietilamina en DCM (0,2 mi). El desplazamiento de la reacción se calentó hasta 40 °C durante 30 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) . Después de agitar durante 1 hora, los solventes se eliminaron al vacío y se reemplazaron con metanol (1 mi) y etilendiamina (0,2 mi) . Después de agitar durante 30 minutos, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa ( aters S.unFire C18, tamaño de partícula de 5 um, 30 x 100 mm, eluyendo con un gradiente de 5-23% MeCN en ¾0 que contiene 0,1% de TFA durante 12 minutos). Rendimiento: 0,012 g (25%); LC- S : 620,2 (M+H)+. XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 9,10 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 4,95 (d, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 4,77-4,66 (m, 3H) , 4,02 (d, 1H) , 3,95-3,15 (m, 8H), 3,12-2,99 (m, 1H) , 2,31-2,03 (m, 6H) , 1,77-1,51 (m, 2H) . 19F RMN (300 MHz , CD3OD) : d -72,21 (s, 3F) , -77,61 (s, 12F) . Ejemplo 377. {l- ( 1- { [6 - { [ ( 3S) -3 - fluoropirrolidin- 1- il] metil} - 2- (trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperidin-4-il) -3-[4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol- 1-il] azetidin- 3 - il}acetonitrilo (sal trifluoroacetato : 4 TFA) Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 376, usando clorhidrato (3S) -3-fluoropirrolidina (0,050 g, 0,40 mmoles, Aldrich) y exceso de trietilamina en Paso F, y se calentó durante 24 horas a 40 °C. Rendimiento: 0,012 g (26%); LC-MS: 638,3 (M+H) + . ? RMN (300 MHz, CD3OD) : d 9,05 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 5,50 (d, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 4,85 (d, 2H) , 4,74-4,57 (m, 3H) , 4,06-3,65 (m, 7H) , 3,60-3,45 (m, 1H) , 3,29-3,17 (m, 1H) , 3,15-3,02 (m, 1H) , 2,58-2,36 (m, 2H) , 2,22 (d, 1H) , 2,10 (d, 1H) , 1,75-1,49 (m, 2H) . 19F RMN (300 MHz, CD3OD) : d -72,24 (s, 3F) , -77,59 (s, 12F) , -175,45 (br, 1F) . 41 Ejemplo 378. {l- (l-{ [6-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-l-il]metil}- 2- ( trifluorometil) irimidin-4 - il] carbonil}piperidin-4-il) -3-[4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il}acetonitrilo (sal tri'fluoroacetato : 4 TFA) Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 376, usando clorhidrato ( 3 ) - 3 - f luoropirrol idina (0,025 g, 0,20 mmoles, Oakwood) . Rendimiento: 0,012 g (26%) ; LC-MS: 638,3 (M+H)+. XH RMN (300 MHz , CD30D) : 5 9, 04 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,25 ( d ,. 1H) , 5,50 (d, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 4,84 (d, 2H) , 4,74-4,54 (m, 3H) , 4,07-3,62 (m, 7H) , 3,59-3,44 (m, 1H) , 3,29-3,20 (m, 1H) , 3,15-3,03 (m, 1H) , 2,58-2,37 (m, 2H) , 2,21 (d, 1H) , 2,09 (d, 1H) , 1,75-1,49 (m, 2H) . 19F RMN ( 300 MHz, CD3OD) : d -72,24 (s, 3F) , -77,55 (s, 12F) , -175,47 (br, 1F) .
Ejemplo 379. {l- ( 1- { [6 - [ ( 3 , 3 -difluoropirrolidin- 1- il) metil] - 2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperidin-4 - il) -3- [4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il}acetonitrilo (sal trifluoroacetato : 4 TFA) Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 376, usando clorhidrato 3 , 3-difluoropirrol idina (0,050 g, 0,40 mmoles, Matrix) y exceso de trietilamina en el Paso F, y se calentó durante 24 horas a 40 °C. Rendimiento: 0,012 g (25%); LC-MS : 656,2 (M+H) + . XH RMN (300 MHz , CD3OD) : d 9,07 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 4,95-4,87 '(m, 2H) , 4,76-4,62 (m, 3H) , 4,24 (s, 2H) , 4,04-3,92 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 3,65-3,50 (m, 1H) , 3,40-3,14 (m, 5H) , 3,12-2,99 (m, 1H) , 2,44 (tt, 2H) , 2,10 (d, 1H) , 1,62 (dddd, 2H) . 19F RMN (300 MHz, CD3OD) : d -72,33 (s, 3F) , -77,64 (s, 12F), -95, 48 (tt, 2F) .
Ejemplo 380. {l- (l-{ [6- [ ( ter-butilamino) metil] -2- ( trifluorometil) irimidin- -il] carbonil}piperidin-4 -il) -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo (sal trifluoroacetato : 3 TFA) Se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 376, usando ter-butilamina (0,050 mi, 0,48 mmoles, Aldrich) y exceso de trietilamina en el Paso F, y se calentó durante 24 horas a 40 °C.
Rendimiento: 0,012 g (28%); LC-MS: 622,3 (M+H)+. ¾ RM (300 MHz, CD3OD) : d 9,01 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 4,77 (d, 2H) , 4,71-4,61 (m, 3H) , 4,56 (d, 2H) , 3,95 (br d, 1H) , 3,69 (s, 2H) , . 3,56-3,39 (m, 1H) , 3,30-3,20 (m, 1H) , 3,17-3,04 (m, 1H) , 2,19 (br d, 1H) , 2,07 (br d, 1H) , 1,73-1,52 (m, 2?)' , 1,49 (s, 9H) . 19F RMN ( 300 MHz, CD30D) : d -72,02 (s, 3F) , -77, 47 (s, 9F) .
Ejemplo 381. {l- (1- { [6- (hidroximetil) -2 - (trifl orometil) pirimidin-4 -il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4-il) -lH-pirazol- 1-il] azetidin-3 - il}acetonitrilo Se agregó monohidrato hidróxido de litio (3,6 mg, 0,085 mmoles) en agua (0,10 mi) a una solución de acetato de [6- [ (4- {3- (cianometil) -3-[4-(7-{ [2- (trime ilsilil) etoxi] metil} - 7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il }piperidin-l-il) carbonil] -2- (trifluorometil ) pirimidin-4 - il]metilo (21 mg, 0,028 mmoles, del Ejemplo 376, Paso D) en tetrahidrofurano (0,40 mi) . La mezcla se agitó durante 5 minutos y se trató posteriormente con HCl 1N para neutralizar. El solvente se eliminó posteriormente al vacío. El residuo se agitó en una solución de 1:1 TFA/DCM durante una hora, posteriormente los solventes se eliminaron al vacío nuevamente. El residuo se redisolvió en MeOH (1 mi) y se agregó etilendiamina (0,2 mi). Cuando la desprotección se completó, el producto se purificó mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15% de NH40H) . Rendimiento: 0,004 g (25%); LC-MS: 567,3 (M+H) + . lE RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 12,14 (br S, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 5,94 (br s, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 4,12- 4,02 (ra, 1H) , 3,75 (dd, 2H) , 3,63-3,46 (m, 5H) , 3,31-3,22 (m, 1H) , 3,17-3,07 (m, lh) , 2,61-2,53 (m, 1H) , 1,84-1,75 (m, 1H) , 1,71-1,61 (m, 1H) , 1,37-1,18 (m, 2H) . 19F RMN (400 MHz, DMSO- d6) : d -69,46 (s, 3F) .
Ejemplo 382. {l- ( 1- { [6 - [ ( isopropilamino) metil] - 2 - (trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil}piperidin-4 -il) -3 - [4 - (7H-pirrol [2 > 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il}acetonit ilo Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2,8 L, 0,036 mmoles) en cloruro de metileno (0,20 mi) a una mezcla de {l- (1- { [6- (hidroximetil ) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4- il] carbonil }piperidin-4-il) -3 - [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pir ol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (21 mg, 0,030 5 mmoles, que se preparó como en el ejemplo 376, Paso E) y trietilamina (8,4 pL, 0,060 mmoles) en' cloruro de metileno (1,0 mi) a 0 °C. Después de 15 minutos, se agregó 2- propanamina (20 µL, · 0,3 mmoles). La mezcla se calentó posteriormente hasta 40 °C. Después de 1,5 hora, la 2- -|Q propanamina adicional (20 µ?., 0,3 mmoles, Aldrich) se agregó y la reacción se calentó durante un total de 3 horas a esta temperatura. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se agitó durante 1 hora en una mezcla 1:1 de TFA/DCM, posteriormente se concentró nuevamente. El residuo se 15 redisolvió en MeOH (1,0 mi) y se agregó etilendiamina (0,2 mi) . El producto se purificó mediante HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 que contiene 0,15% de NH40H) . Rendimiento: 11,6 mg (63%); LC-MS : 608,4 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12,15 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 20 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 41,2-4,02 (m, 1H) , 3,94 (s, 2H) , 3,75 (dd, 2H) , 3,63-3,45 (m, 5H) , 3,31-3,22 (m, 1H) , 3,16-3,06 (m, 1H) , 2,75 (septeto, 1H) , 2,61-2,53 (m, 1H) , 1,84-1,75 (m, 1H) , 1,70- 1,60 (m, 1H) , 1,36-1,19 (m, 2H) , 1,01 (d, 6H) . 19F RMN (400 25 MHz, DMSO-d6) : d -69,46 (s, 3F) .
Ejemplo 383. {l- (l-{ [6- [ (etilamino) metil] -2- ( trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil}piperidin-4-il) -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo Se preparó mediante el método del Ejemplo 382, usando etilamina (0,10 mi, 1,8 mmoles, Aldrich) y llevando a cabo la sustitución de la reacción . a temperatura ambiente durante 1 hora .
Rendimiento: 8,4 mg (47%) ; LC-MS : 594,2 (M+H)+. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 12,13 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 4,13-4,02 (m, 1H) , 3,93 (s, 2H) , 3,75 (dd, 2H) , 3,62-3,46 (m, 5H) , 3,31-3,22 (m, 1H) , 3,15-3,06 (m, 1H) , 2,61-2,53 (m, 3H) , 1,84-1,74 (m; 1H) , .1 , 71 - 1 , 60 (m, 1H) , 1,37-1,18 (m, 2H) , 1,04 (t 3H) . 19F RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d -69,45 (s, 3F) .
Ejemplo 384. {1- (l-{ [6-{ [ (2 -metoxietil) (metil) amino] metil}-2 - (trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azétidin-3- il}acetonitrilo Se preparó de .igual manera que en el Ejemplo 382, usando 2-metoxi-N-metiletaneamina (0,077 q, 0,86 mmoles, Oakwood) y la sustitución se llevó a cabo en un recipiente cerrado a 60 °C durante 7 horas. Rendimiento: 0,007 g (26%) ; LC-MS : 638,3 ( +H)+. XH RMN (400 MHz, CD30D) : d 8,69 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 4,32-4,23 (m, lh) , 3,88 (s, 2H) , 3,85-3,73 (m, 4H) , ' 3 , 72 - 3 , 64 (m, 1H) , 3,54 (t, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,38-3,31 (m, 1H) , 3,31 (s, 3H) , 3,27-3,17 (m, 1H) , 2,71 (t, 2H) , 2,69-2,61 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1,97-1,87 (m, 1H) , 1,86-1,76 (m, 1H) , 1,52-1,38 (m, 2H) . 19F RMN (300 MHz, CD30D) : d -72,34 (s, 3F) .
Ejemplo 385. {l- (l-{ [6-{ [ (3-hidroxipropil) (metil) amino] metil} -2 - (trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4-(7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo Se preparó de igual manera que en el Ejemplo 382, usando 3 - (metilamino) ropanol (0,038 g, 0,43 mmoles, TCI America) y la sustitución se llevó a cabo a 40 °C durante 1 hora .
Rendimiento: 0,007 g (26%); LC-MS: 638,3 (M+H)+. XK RMN (400 MHz, CD30D) : d 8,69 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 4,33-4,23 (m, 1H) , 3,86-3,74 (m, 6H) , 3,74-3,66 (m, 1H) , 3,63 (t, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,38-3,18 (m, 2H) , 2,70-2,62 (m, 1H) , 2,59 (t, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 1,97-1,88 (m, 1H) , 1,86-1,79 (m, 1H) , 1,75 (tt, 2H) , 1,52-1,39 (m, 2H) . 19 F RMN (300 MHz, CD30D) : d -71, 88 (s, 3F) .
Ejemplo 386. 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de propilo Una solución de {l-piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo (0,010 g, 0,020 mmoles) y cloroformiato de propilo (3,0 yL, 0,026 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi, 20 mmoles) se agitó durante 1,5 h. Se agregó TFA, 1 mi, . Después de 1 hora, el solvente se eliminó por evaporación rotativa para dar un aceite. El aceite se disolvió en lml de MeOH y se agregaron 50 microlitros de etilendiamina . Después de 1 hora, la reacción se purificó por prep-HPLC (pHIO) usando una aters XBridge C18, tamaño de partícula de 5 µp\, 19xl00mm; sistema de fase móvil: acuoso (0,1 % NH40H) /acetonitrilo; caudal: 30 ml/min; gradiente de separación: 40-60% de B en 5 min para dar 5,3 mg de un sólido de color blanco (58%) . XH RMN (400 Hz, DMSO) : d 12,13 (1H, br) ; 8,83 (1H, s) ; 8,7 (1H, s) ; 8,42 (1H, s); 7,61 (1H, m) ; 7,05 (1H, m) ; 3,95 (2H, t) ; 3,75 (4H, m) ; -3,55 (4H( m) ; 3,0 (2H, br) ; 2,43 (1H, m) ; 1,65 (2H, m) ; 1,58 (2H, m) ; 1,15 (2H, m) ; 0,95 (3H, t) . LCMS ( +l): 449.
Ejemplo 387. 4 - {3 - (cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3 - d] pi'rimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- carboxilato de ciclobutilmetilo A una solución de ciclobutilmetanol (11 µ??, 0,12 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi, 20 mmoles) se agregó 2,02 M de fosgeno en tolueno (0,045 mi, 0,091 mmoles). Después de agitarse durante 2 horas, se agregaron {l-piperidin-4-il-3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrol [2,3- d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (0,020 g, 0,040 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,040 mi, 0,23 mmoles) y se agitó durante toda la noche. El solvente se eliminó por evaporación rotativa para dar ion aceite. El aceite se disolvió posteriormente en 1 mi de metanol y se agregaron 100 microlitros de etilendiamina . Después de 1 hora, la reacción se purificó por prep-HPLC (pHIO) usando a aters XBridge C18, tamaño de partícula de 5 µta, 19xl00mm; sistema de fase móvil: acuoso (0,1 % de HOH) /acetonitrilo; caudal: 30 ml/min; gradiente de separación: 40-60% B en 5 min para dar 15 mg de un sólido de color blanco (78%) . ¾ RMN (400 MHz, DMSO) : d 12,08 (1H, br) ; 8,75 (1H, s) ; 8,62 (1H, s) ; 8,35 (1H, s) ; 7,55 (1H, m).; 7,0 (1H, m) ; 3,9 (2H, d)'; 3,65 (4H, m) ; 3,5 (4H, m) ; 2,9 (2H, br) ; 2,38 (1H, m) ; 1,91 (2H, m) ; 1,77 (2H, m) ; 1,61 (5H, m) ; 1,03 (2H, m) . LCMS (M+l) : 475.
Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos a los de los ejemplos 386-387.
EM Ej Estructura Nombre (M+H) 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4-il) -1H- 389 pirazol-l-il] azetidin-1- 497 il }piperidin-l- carboxilato de bencilo 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4-il) -1H- 390 pirazol-l-il] azetidin-1- 463 il J ipe idin- 1 - carboxilato de isobutilo 4- { 3 - (cianometil ) -3 - [4- (7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4-il) -1H- pirazol - 1- il] azetidin-1- 391 461 il}piperidin-l- carboxilato de ciclopropilmetilo Ejemplo 398. sales cristalinas de {l-{l- [3-fluoro-2- (trifluorcmetil) isonicotinoil] piperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2,3- d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo A. sal de glutarato : Un matraz se cargó con base libre de {l- {l- [3-fluoro-2- ( trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo (37,85 mg, 0,068 mraoles, 1 eq) y 2-propanol (0,6 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 min para dar una solución transparente seguido de la adición de ácido glutárico (12,1 mg, 0,092 mmoles, 1,34 eq, Aldrich, Cat G3407) . La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 8 min para dar una suspensión espesa, y se agitó continuamente durante 5 h. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con heptano y se secó para dar sal glutarato en forma de un cristal blancuzco (39,9 mg, 85%, 1796-108) .
La relación estoiquiométrica de la base libre y el ácido glutárico se determinó por 1H RMN como 1:1. La cristalinidad de la sal glutarato se confirmó por XRPD. El termograma de DSC exhibió endotermos de fusión, con un Tinicial a 206,26 °C y Tpico a 207,63 °C. El TGA mostró uha pérdida de peso de 0,037% up hasta aproximadamente 100 °C. La imagen SEM indicó que la sal glutarato tiene una forma cristalina tipo rodillo.
B. Sal citrato : Un reactor se cargó con base libre de { 1- { 1- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoí1] iperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (30,97 mg, 0,056 mmoles, 1 eq) y etanol (0,5 ml) . A la solución transparente se agregó ácido cítrico (11,92 mg, 0,062 mmoles, 1,1 equiv. ) . Después que la mezcla de reacción se agitó durante 60 min para dar . una suspensión, la suspensión se calentó a aproximadamente 75 °C durante 80 min y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con heptano y se secó al vacío durante toda la noche para dar la sal citrato (38,6 mg, 91,9%) en forma de un sólido blancuzco. La relación estoiquiométrica de la base libre y el ácido cítrico se determinó por RMN como 1:1. La cristalinidad de' la sal se confirmó por XRPD y además se soportó por DSC. El TGA mostró aproximadamente 0,57% de pérdida de peso hasta aproximadamente 100 °C. La imagen SEM indicó que la sal tiene una forma cristalina tipo plana.
C. Sal benzoato: A la solución de base libre de {l-{ 1- [3- fluoro-2 - (trifluorometil ) isonico inoíl] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (31,41 mg, 0,0,057 mmoles, 1 eq) en 2 -propanol (0,5 mi) se agregó ácido benzoico (16,54 mg, 0,135 mmoles, 2,39 eq) . La solución incolora se torna a una suspensión después de agitar durante 20 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con heptano (1,5 mi) y se secó durante toda la noche al vacío para dar la sal benzoato (35 mg, 91,3%) en forma de un sólido blancuzco.
La relación estoiquiométrica de la base libre y el ácido benzoico se determinó por 1H RMN como 1:1. La cristalinidad de la sal benzoato se confirmó por XRPD. El termograma de DSC exhibió endotermos de fusión. El TGA mostró una pérdida de peso de 0,080% hasta aproximadamente 100 °C. La imagen SEM mostró que la sal benzoato fue un cristal tipo plano.
Usando procesos similares a los descriptos anteriormente, las sales maleato, salicilato, sacarina, camsilato, y nicotinato de { 1- { 1- [3 -fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-iljacetonitrilo también resultaron ser buenas sales cristalinas .
Ejemplo 399. Composiciones farmacéuticas de sal de ácido adípico [3-fluoro-2- ( trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo Se fabricaron cápsulas prototípicas usando un proceso de mezclado en seco convencional. Las cápsulas prototípicas iniciales se realizaron sobre una mezcla de 200 g de peso, tanto para las cápsulas de 10 mg como para las de 50 mg. Se selección la formulación de celulosa microcristalina silicificada basado en la posibilidad de producción, la disolución y los datos uniformidad de contenido obtenido en los lotes de desarrollo. La sal del ácido adípico l-{l-[3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] iperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin- - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo ("sal de ácido adípico") se podría formar como se muestra en el ejemplo 358. La composición de la formulación de la cápsula prototípica de celulosa microcristalina silicificada se menciona en las tablas A y B a continuación.
Tabla A. Componentes y Composición de cápsula de 10 mg *Factor de conversión de sal es 0,7911 **Compuesto del 98% de celulosa microcristalina NF y 2 % de dióxido de silicio coloidal NF Tabla B. Componentes y Composición de cápsula de 50 mg *Factor de conversión de sal es 0,7911 **Compuesto del 98% de celulosa microcristalina NF y 2 % de dióxido de silicio coloidal NF Fórmulas de lote para cápsulas de 10 mg y 50 mg se muestran en las tablas C y D. Las cápsulas se producen mediante los siguientes pasos: 1. La cantidad requerida de sal de ácido adípico y una cantidad aproximadamente igual de celulosa microcristalina silicificada (SMCC) se pre-mezclan. · 2. La mezcla del paso 1 se pasa a través de una criba adecuada (por ej . , malla 40). 3. La SMCC restante se tamiza a través de la misma criba que se usa en el paso 2. 4. La SMCC cribada del paso 3 se mezcla con la mezcla del paso 2 en una mezcladora adecuada (por ej . , una mezcladora Turbula) durante aproximadamente 5 minutos. 5. La mezcla se coloca en cápsulas hasta el peso deseado .
Tabla C. Fórmula de lote para 225 g de mezcla para cápsulas de 10 mg Tabla D. Fórmula de lote para 936 g de mezcla para cápsulas de 50 mg Ejemplo A: Ensayo de JAK cinasa in vi tro Los compuestos en la presente se ensayaron para actividad inhibidora de los blancos JAK de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro que se describe en el documento- de Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. The catalytic domains of human JAK1 (a. a. 837-1142) , Jak2 (a. a. 828-1132) and Jak3 (a. a. 781-1124) con una marca His del terminal N expresada usando baculovirus en células de insectos y purificadas. La actividad catalítica de la JAK1 , la JAK2 o la JAK3 se ensayó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó por fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo (HTRF) . Las IC50 de los compuestos se midieron para cada cinasa en las reacciones de 40 microlitros que contienen la enzima, ATP y 500 nM de Péptido en 50 mM de amortiguador Tris (pH 7; 8) con 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT , y 0,1 mg/ml (0,01%) de BSA. Para las mediciones de la IC50 de 1 mM, la concentración de ATP en las reacciones fue de 1 mM. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se pararon con 20 µ?, de 45 mM de EDTA,- 300 nM de SA-APC, 6 nM de Eu-Py20 en amortiguador de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA) . La unión al anticuerpo marcado con Europio tomó lugar durante 40 minutos y la señal HTRF se midió sobre un lector de placa Fusión (Perkin Elmer, Boston, MA) . Véase la tabla 1 para los datos relacionados con los compuestos de la invención Tabla 1. Datos de la IC50 para el ensayo de la enzima JAK (medido a 1 mM de ATP) 1Para JAKl : 5 nM o menos (+) ; > 5 nM a 20 nM (++) ; > 20 a 30 nM (+++) ; y > 30 nM (++++) 2Para JAK2 : 10 nM o menos (+) ; > 10 nM a 50 nM (++) ; > nM a 100 nM (+++) ; y > 100 nM (++++) Ejemplo B: Ensayos celulares Las líneas celulares cancerosas dependientes de las citocinas y por lo tanto la transducción de señal JAK/STAT, para el crecimiento, se pueden plaquear a 6000 células por pocilio (formato de placa de 96 pocilios) en RPMI 1640, 10% de FBS, y 1 nG/ml de la citocina apropiada. Los compuestos se pueden agregar a las células en DMSO/medio (concentración final, 0,2% de DMSO) e incubar durante 72 horas a 37 °C, 5% de C02. El efecto del compuesto sobre la viabilidad celular se evalúa usando el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter-Glo (Promega) seguido de la cuantificación TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) . Los "efectos fuera de meta potenciales de los compuestos se miden en paralelo usando una línea celular conducida por no-JAK con la misma lectura de ensayo. Todos los experimentos se realizan normalmente en duplicado .
Las líneas celulares anteriores también se pueden usar para examinar los efectos de los compuestos sobre la fosforilación de las JAK cinasas o sustratos corriente abajo potenciales tales como las proteínas STAT, Akt, Shp2, o Erk. Estos experimentos se pueden realizar siguiendo una inanición de citocina durante toda la noche seguido de una breve preincubación con el compuesto (2 horas o menos) y la estimulación de citocina de aproximadamente 1 hora o menos. A continuación las proteínas se extraen de las células y se analizan mediante técnicas familiares para los expertos en la técnica que incluyen la transferencia Western o ELISAs usando anticuerpos que pueden diferenciarse entre la proteína fosforilada y la proteína total. Estos experimentos pueden utilizar células normales o células cancerosas para investigar la actividad de los compuestos obre la biología de la supervivencia celular tumoral o sobre los mediadores de la enfermedad inflamatoria. Por ejemplo, con respecto a éste último, las citocinas tales como IL-6, IL-12, IL-23, o IFN se pueden utilizar para estimular la activación de la JAK dando por resultado la fosforilación de la o las proteínas STAT y potencialmente en perfiles transcripcionales (evaluados por matriz o tecnología qPCR) o la producción y/o secreción de las proteínas, tales como la IL-17. La capacidad de los compuestos para inhibir estos efectos mediados por citocinas se puede medir usando técnicas comunes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente también se pueden ensayar en modelos celulares diseñados para evaluar sus potencia y actividad contra las JAK mutantes, por ejemplo la mutación de JAK2V617F hallada en los trastornos proliferativos mieloides. Estos experimentos a menudo utilizan las células dependientes de citocinas de la línea celular hematológica (por ej . , BaF/3) dentro de las cuales las cinasas JAK mutantes o de tipo salvaje se expresan ectópicamente (James, C, et al Nature 434:1144-1148; Staerk, J. , et al . JBC 280:41893-41899) . Los criterios de valoración incluyen los efectos de los compuestos sobre la supervivencia celular, la proliferación y las proteínas JAK, STAT, Akt, o Erk fosforiladas .
Ciertos compuestos en la presente se pueden evaluar por su actividad inhibiendo la proliferación de las células T. Este tipo de ensayo puede ser considerado un ensayo de proliferación conducido por una segunda citocina (es decir JAK) y además un ensayo simplista de supresión inmune o inhibición de la activación inmune. El siguiente es un breve bosquejo de cómo se pueden realizar estos experimentos. Las células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) se preparan a partir de muestras de sangre entera humana usando el método de separación Ficoll Hypaque y las células T (fracción 2000) se pueden obtener de las PBMCs por levigación. Las células T humanas recién aisladas se pueden mantener en un medio de cultivo (RPMI 1640 suplementadas con 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de 'estreptomicina) a una densidad de 2 x 106 células/ml a 37 °C durante hasta 2 días. Para el análisis de proliferación celular estimulada por IL-2, las células T se tratan primero con fitohemaglutinina (PHA) a una concentración final de 10 µg/ml durante 72 horas. Después de lavar una vez con PBS, 6000 células/pocilio se plaquean en placas de 96 pocilios y se tratan con compuestos a diferentes concentraciones en el medio de cultivo en presencia de 100 U/ml de IL-2 humana (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel) . Las places se incuban a 37 °C durante 72 horas y el índice de proliferación se evalúa usando reactivos luminiscentes CellTiter-Glo siguiendo el protocolo sugerido por el fabricante (Promega, Madison, WI ) .
Ejemplo C: Eficacia antitumoral in vivo Los compuestos de la presente se pueden evaluar en modelos de senoinjerto tumoral humano en ratones comprometidos inmunes. Por ejemplo, una variante tumorigénica de la línea celular INA-6 plasmacitoma se puede usar para inocular ratones SCID por vía subcutánea (Burger, . , et al. He atol J. 2:42-53, 2001). Los animales que portan tumores se pueden aleatorizar en grupos de tratamiento con fármaco o vehicular y diferentes dosis de compuestos se pueden administrar por cualquier número de las vías usuales incluyendo la oral, i.p. o infusión continua usando bombas implantables . El desarrollo del tumor es seguido en el tiempo usando compases calibradores. Además, las muestras de tumor se pueden cosechar en cualquier momento después de la iniciación del tratamiento para análisis como se describió anteriormente (Ejemplo B) para evaluar los eféctos de los compuestos sobre la actividad de la JAK y corriente abajo las vías de señalización. Además, la selectividad del o de los compuestos se puede . evaluar usando modelos de tumor senoinjerto que son conducidos por otras cinasas conocidas (por ej . , Bcr-Abl) tal como el modelo tumoral K562.
•Ejemplo D: Ensayo de respuesta a la hipersensibilidad retardada por contacto cutáneo murino Los compuestos en la presente se pueden ensayar además para sus eficacias (de inhibir las JAK metas) en el modelo de ensayo de hipersensibilidad retardada murina conducida por las células T. La respuesta de hipersensibilidad del tipo retardada (DTH) por contacto cutáneo murino es considerada un modelo válido de dermatitis de contacto clínico y otros trastornos de la piel inmunes mediados por linfocitos T, tales como psoriasis (Immunol Today. 1998 Enero;19 (1) : 37-44) . La DTH murina comparte múltiples características con la psoriasis, incluyendo el infiltrado inmune, el aumento en las citocinas inflamatorias, y la hiperproliferación de queratinocitos . Más aún, muchas clases de agentes que son eficaces para tratar la psoriasis en la clínica también son efectivos inhibidores de la respuesta de D TH en ratones (Agents Actions. 1993 Enero;38 (1-2) : 116-21) .
El día 0 y 1, ratones Balb/c se sensibilizan con una aplicación tópica, a sus abdómenes afeitados con el antígeno 2 , 4-dinitro-fluorobenceno (DNFB) . El día 5, se mide el espesor de las orejas usando un micrómetro de ingeniería. Esta medición se registra y se usa como inicio.
Posteriormente ambas orejas de los animales se desafían mediante una aplicación tópica de DNFB en un total de 20 µ? (10 µ? sobre el pabellón auditivo y 10 yL sobre el pabellón externo) a una concentración de 0,2%. Veinticuatro a setenta y dos horas posteriores al desafío, las orejas se miden nuevamente: El tratamiento con los compuestos de ensayo se da a través de fases de sensibilización y desafío (día -1 a día 7) o antes y a través de la fase de desafío (usualmente la tarde del día 4 al día 7) . El tratamiento de los compuestos de ensayo (en diferentes concentraciones) se administra o bien de forma sistémica o tópica (aplicación tópica del tratamiento a las orejas) . Las eficacias de los compuestos de ensayo se indican por una reducción de la hinchazón de la oreja en comparación con la situación sin el tratamiento. Los compuestos que causan una reducción del 20% o más se consideraron eficaces. En algunos experimentos, los ratones se desafían pero no se sensibilizan (control negativo) .
El efecto inhibidor (que inhibe la activación de las trayectorias JAK-STAT) de los compuestos de ensayo se pueden confirmar por el. análisis inmuhistoquímico . La activación de las trayectorias JAK-STAT da por resultado la formación y la translocación de los factores de transcripción funcionales. Además, el influjo de las células inmunes y la proliferación aumentada de queratinocitos debe proporcionar además cambios de perfil de expresión únicos en la oreja que pueden ser investigados y cuantif icados . Las secciones de la oreja fijas con formalina y embebidas en parafina (cosechadas después de la fase de desafío en el modelo de DTH) se someten al análisis de inmunohistoquímica usando un anticuerpo que interactúa específicamente con la STAT3 fosforilada (clone 58E12, Cell Signaling Technologies) . Las orejas del ratón se tratan con los compuestos de ensayo, portador o dexametasona (un tratamiento clínicamente eficaz para la psoriasis) , o sin tratamiento alguno, en el modelo de DTH para comparaciones. Los compuestos de ensayo y la dexametasona pueden producir cambios transcripcionales similares tanto de forma cualitativa y cuantitativa, y tanto los compuestos de ensayo como la dexametasona pueden reducir el número de células de infiltración. Tanto la administración sistémica como la tópica de los compuestos de ensayo pueden producir efectos inhibidores, es decir, reducción en el número de células de infiltración y la inhibición de los cambios transcripcionales .
Ejemplo E: Actividad antiinflamatoria in vivo Los compuestos en la presente se pueden evaluar en modelos de roedores y no roedores diseñados para replicar una respuesta a la inflamación simple o compleja. Por ejemplo, los modelos de artritis en roedores se- pueden usar para evaluar el potencial terapéutico de los compuestos dosificados de forma preventiva o terapéutica. Estos modelos incluyen pero sin limitación artritis inducida por colágeno de rata o ratón, artritis inducida por adyuvante de rata, y artritis inducida por anticuerpo de colágeno. Las enfermedades autoinmunes incluyendo, pero sin limitación, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1, uveoretinitis , tiroiditis, miastenia gravis, nefropatías de inmunoglobulina , miocarditis, sensibilización de las vías aéreas (asma) , lupus, o colitis, también se pueden usar para evaluar el potencial terapéutico de los compuestos en la presente. Estos modelos están bien establecidos en la comunidad de investigación y son familiares para los expertos en la técnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3. , Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology. Vol. 225, Inflammation Protocols., inyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Ejemplo F: Modelos de animales para el tratamiento de queratoconjuntivitis seca, uveítis, y conjuntivitis Los agentes se pueden evaluar en uno o más modelos preclínicos de queratoconjuntivitis seca conocidos por los expertos en la técnica incluyendo, pero sin limitación, modelo de glándula lagrimal de conejo con concanavalina A (ConA) , el modelo de ratón con escopolamina (subcutánea o transdérmica) , el modelo de glándula lagrimal de ratón botulínico, o cualquiera de un número de modelos autoinmunes de roedores espontáneos que den por resultado la disfunción de la glándula ocular (por ej . , NOD-SCID, MRL/lpr, o NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 and Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada uno de los cuales se incorpora a la presente en su totalidad) . Los criterios de valoración en estos modelos pueden incluir la histopatología de las glándulas oculares y el ojo (córnea, etc.) y posiblemente el ensayo Schirmer clásico. o sus versiones modificadas, (Barabino et al.) que miden la producción de lágrimas. La actividad puede ser evaluada mediante la dosificación a través de múltiples vías de administración (por e . , sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista la enfermedad medible.
Los agentes pueden ser evaluados en uno o más modelos preclínicos de uveítis conocidos por los expertos en la técnica. Estos incluyen, pero sin limitación, modelos de uveítis autoinmune experimental (UAE) y uveítis inducida por endotoxina (UIE) . Los experimentos de UAE se pueden realizar en el conejo, la rata o el ratón y pueden involucrar la inmunización pasiva o activa. Por ejemplo, cualquiera de un número de antígenos retínales se puede usar para sensibilizar animales a un inmunógeno relevante después de lo cual los animales se pueden desafiar de forma ocular con el mismo antígeno. El modelo UIE es más agudo e involucra la administración local o sistéraica de lipopolisacáridos en dosis subletales . Los criterios de valoración tanto para modelos UAE como UIE pueden incluir el examen fundoscópico, histopatología entre otros. Estos modelos son revisados por Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad) . La actividad se evalúa mediante la dosificación a través de múltiples vías de administración (por ej . , sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista la enfermedad medible . Algunos modelos mencionados anteriormente también pueden desarrollar escleritis/ episcleritis , corioditis, ciclitis, o iritis y por lo tanto son útiles en la investigación de la actividad potencial de los compuestos del tratamiento terapéutico de estas enfermedades.
Los agentes además pueden ser evaluados en uno o más modelos preclínicos de conjuntivitis conocidos por los expertos en la técnica. Estos incluyen, pero sin limitación, modelos de roedores que utilizan cerdos de guinea, ratas o ratones. Estos modelos de cerdos de guinea incluyen los que utilizan inmunización activa o pasiva y/o protocolos de desafío inmune con antígenos tales como- ovoalbúmina o artemisa (revisado en Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) . Los modelos de rata y ratón son similares en el diseño general a los del diseño de cerdo de guinea (también revisado por Groneberg) . La actividad puede ser evaluada mediante la dosificación a través de múltiples vías de administración (por ej . , sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista la enfermedad medible. Los criterios de valoración para estos estudios pueden incluir, por ejemplo, análisis histológico, inmunológico, bioquímico, o molecular de tejidos oculares tales como la conjuntiva.
Ejemplo G: protección in vivo de los huesos Los compuestos se pueden evaluar en varios modelos preclínicos de osteopenia, osteoporosis , o resorción ósea conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los roedores ovariectomizados se pueden usar para evaluar la capacidad de los compuestos para afectar las señales y los marcadores de remodelado y/o densidad ósea (W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel . Nueron. Interact . , 2001, 1(3), 193-207, el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad) . De forma alternativa, la densidad y arquitectura ósea se pueden evaluar en roedores tratados con control o el compuesto en modelos de osteopenia inducida por terapia (por ej . glucocorticoide) (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; e id. 58(11), 1674-1686, los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad) . Además, los efectos de los compuestos en la resorción y densidad ósea se pueden evaluar en los modelos de roedor de artritis que se mencionaron anteriormente (Ejemplo E) . Los criterios de valoración para todos estos modelos pueden variar pero a menudo incluyen evaluaciones histológicas y radiológicas como también inmunohistología y marcadores bioquímicos apropiados de remodelado óseo.
Varias modificaciones de la invención, además de las que se describen en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Estas modificaciones además intentan estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones, mencionadas en la presente solicitud se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta. fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (75)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula (I) : I una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizado porque X es N o CR2; Y es N o CR3; Z es H, ciano, halo, alquilo Ci-3, o haloalquilo Ci-3; L es C(R4)2, C(=0), C(=0)N(R4a), C ( =0) C (R4b) 2 , S(=0)2, C(=0)0, C(=0)OC(R4b)2 o C(=0)N(R4a)C(R4b)2; A es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i4, heterocicloalquilo C2-13, arilo C6-i4, o heteroarilo Ci-i4; donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_14, heterocicloalquilo C2-i3, arilo C3-i4, y heteroarilo Ci-i4 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R1 es, independientemente, alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxi C1-4, flúor, hidroxil-alquilo Ci-4, o alcoxi Ci-4-alquilo Ci-4 o dos grupos R1 juntos forman un puente de 2 o 3 carbonos o un puente de fórmula -CH2-0-CH2-; R2 es H, halo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci- , haloalquilo C1-4, o alcoxi Ci-4; R3 es H, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo Ci-6( alquenilo C2-e, alquinilo C2-s, cicloalquilo C3_7, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci_6, di-alquilamino C1-6, alquilsulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di-alquilcarbamilo C1-6, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, o alcoxicarbonilo C1-6; cada R4 es, independientemente, H o alquilo Ci- ; o dos grupos R4 , junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 , 4, 5, o 6 miembros; R4a es H o alquilo C1-4; cada R4b es, independientemente, H o alquilo Ci-4; o dos grupos Rb, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 , 4, 5, o 6 miembros; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo . C2-6 , haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci- 3 , arilo C6-io, arilo C6-i0-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-io, heteroarilo Ci-io-alquio C1-3, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, 0C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)ORa, NRCC (0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C ( =NRe) NRcRd , NRCC ( =NRe) NRcRd, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2R , NRcS(0)2NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd, donde alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3| heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-10 -alquilo Ci- 3 , arilo C6-i0, arilo C6-io-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-io-alqulo Ci_3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; cada R6 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3i heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci- 3 , arilo C6-io, arilo C6-i0-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci_i0, heteroarilo C1-10-alqulo C1-3, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C (O) NR lRdl , C(0)ORal, 0C(0)Rbl, · 0C(0)NRclRdl, C ( =NRel) NRclRdl , NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, NRclC (0) 0Ral , NRclC(0)NRclRdl, NRclS(0)Rbl, NRclS (0) 2Rbl , NRclS (O) 2NRclRdl , S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl, o S (0) 2NRclRdl ; donde el alquilo Ci-S, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6( haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-io; heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-io_alquilo Ci-3, heteroarilo C1-10 / heteroarilo C1-10-alquilo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con. 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rh independientemente seleccionados ; cada Ra, Rb, R°, y Rd es, independientemente, H, alquilo C1-s, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3_i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-i0-alquilo C1-3, heteroarilo Ci-io, heteroarilo Ci-m-alquilo Ci-3 ; donde el alquilo Ci_s, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-i0, arilo C6-io_ alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9 independientemente seleccionados ; o cualquier R° y Rd junto con el átomo N al cual están unido forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci-6, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6( di-alquilcarbamilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-?, y alcoxicarbonilo Ci-6; cada Re es, independientemente, H, alquilo C1-6, CN, hidroxilo, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-6, di-alquilaminosulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, o di-alquilcarbamilo C1-6; cada Ral, Rbl, Rcl, y Rdl es, independientemente, H, alquilo C1-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6; haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-10, arilo C6_10-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo C1-10-alquilo Ci-3 ; donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6i alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-io-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-10Í heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6.10-alquilo Ci-3, heteroarilo (- io, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9 independientemente seleccionados ; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo N al cual están unido forman un grupo heterocicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino Ci-6, tio, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6( di-alquilcarbamilo Ci-6, carboxi , alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo Ci_6 y alquilcarbonilamino Ci-6,- cada R l es, independientemente, H, alquilo Ci-6, CN, hidroxilo, alcoxi Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-6, di-alquilaminosulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci_ 6, o di-alquilcarbamilo Ci-6; cada R9, R9' , y Rh es, independientemente, halo, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.7, haloalquilo i_6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino C1-6, di -alquilamino Ci-6, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo Ci_ 6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di-alquilcarbamilo Ci-e, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6( alcoxicarbonilo Ci-6 o alquilcarbonilamino Ci-6; y n es O, 1, 2, 3, o 4.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CR2; Y es N o CR3; Z es H, ciano, halo, alquilo Ci-3, o haloalquilo Ci-3; L es C(R4)2í C(=0), C(=0)N(R4a), C ( =0) C (R4b) 2 , o S(=0)2; A es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i4, heterocicloalquilo C2-13, arilo C6-14, o heteroarilo C1-14; donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-14, heterocicloalquilo C2-i3, arilo C6-14, y heteroarilo Ci-i están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci-4; o dos grupos R1 juntos forman un puente de 2 o 3 carbonos; R2 es H, halo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, o alcoxi Ci-4; R3 es H, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci_6, di-alquilamino Ci-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di -alquilcarbamilo Ci_6, carboxi , alquilcarbonilo Ci-6, o alcoxicarbonilo Ci-S; cada R4 es, independientemente, H o alquilo C1-4; o dos grupos R4 , junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 , 4, 5, o 6 miembros; R4a es H o alquilo Ci-4; cada R4b es, independientemente, H o alquilo Ci-4; o dos grupos Rb, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 , 4, 5, o 6 miembros; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3( heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo C1-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-io-alqulo Ci-3, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)ORa, NRcC(0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C ( =NRe ) NRcRd , NRCC ( =NRe) NRcRd, NRcS(0)Rb, NRcS (0)2Rb, NRCS (O) 2NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, or S(0)2NRcRd; donde alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3_i0-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-i0, arilo C6-i0-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; cada R6 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo Cx- 3( heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-i0 -alquilo C1-3, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci_i0, heteroarilo Ci-10-alqulo C1-3, ORal, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, 0C(O)Rbl, OC(0)NRclRdl, C ( =NRel ) RclRdl , NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl , NRclC (O) Rbl , NRclC (O) ORal , NRclC(0)NRclRdl, NRclS(0)Rbl, NRclS (0) 2Rbl , NRclS (0) 2 RclRdl , S (0)Rbl, S (0)NRclRdl, S (0) 2Rbl, o S (0) 2NRclRdl ; donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3.10-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-10-alquilo Ci-3, Heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rh independientemente seleccionados ; cada Ra, Rb, Rc, y Rd es, independientemente, H, alquilo Ci-6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-io, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-10, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 ; donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2.S ( alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-i0; cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6_10, arilo C6_10-alquilo C1-3; heteroarilo Ci-io, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9 independientemente seleccionados ; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo N al cual están unido forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4 , 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6/ cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6; alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci_6, amino, alquilamino Ci-6, di- alquilamino Ci-6, tio, alquiltio Ci-6, alquilsulf inilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di- 5 alquilcarbamilo Ci-5, carboxi , alquilcarbonilo Ci-S, y alcoxicarbonilo Ci-6; cada Re es, independientemente, H, alquilo Ci-6, CN, hidroxilo, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, aminosulfonilo , alquilaminosulfonilo Ci- -|Q 6, di-alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci- 6, o di-alquilcarbam lo Ci-6; cada Ral, Rbl, Rcl, y Rdl es, independientemente, H, alquilo Ci-6, alquen lo C2-e, álquinilo C2-e, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-io, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3, 15 heterocicloalquilo C2-io/ heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-10-alquilo Cx-3 ; donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2.10, 20 heterocicloalquilo C2-i0 -alquilo C1-3, arilo C6-io, arilo C6-i0- alquilo Ci-3, heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rg independientemente seleccionados; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo N al cual están 25 unido forman un grupo heterocicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci-6, tio, alquiltio Ci-G, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di-alquilcarbamilo C1-6, carboxi , alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo C1-6 y alquilcarbonilamino Ci-6; cada Rel es, independientemente, H, alquilo Ci-6, CN, hidroxilo, alcoxi Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci_ 6, di-alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, o di-alquilcarbamilo Ci_6; cada R9, R9' , y Rh es, independientemente, halo, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6; alquinilo C2-s, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino C1-6, di -alquilamino C1-6, tio, alquiltio C1-6; alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-6, di-alquilcarbamilo C1-6-, carboxi, alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6 o alquilcarbonilamino Ci-6; y n es O, 1, 2, 3, o 4.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X es N.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X es CR2.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X es C (H) , C(F), o C(CN).
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X es CH.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Y es N .
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Y es CR3.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Y es CH .
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones i a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Z es ciano.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, o
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, A , C(=0)0, o C(=0)CH2.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n es 0, 1, o 2.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n es 0.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es alquilo Ci-4.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal- farmacéuticamente aceptable . del mismo, caracterizado porque R1 es metilo.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos .
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es arilo C6-i4, el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es cicloalquilo C3-9 o cicloalquilo C3_9 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados .
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es heterocicloalquilo C2-io monocíclico o heterocicloalquilo C2-1o bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados .
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es heteroarilo Ci-io monocíclico o heteroarilo Ci-io bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 grupos R5 independientemente seleccionados.
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una. sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es arilo Ci_6 .
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es alquilo Ci- 6 , fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3 -i0 monocíclico o bicíclico, heterocicloalquilo C2 -io monocíclico o bicíclico, heteroarilo Ci-io monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados.
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3 -i0 monocíclico, cicloalquilo C3 -io bicíclico, heterocicloalquilo C2 -io monocíclico, heterocicloalquilo C2 -io bicíclico, heteroarilo Ci-m monocíclico o heteroarilo Ci-i0 bicíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es metilo, etilo, isopropilo, fenilo, un anillo naftaleno, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiofeno, un anillo pirazina, un anillo oxazol, un anillo isoxazol, un anillo imidazol, un anillo tiazol, un anillo furano, un anillo pirazol, un anillo quinolina, un anillo benzotiofeno, un anillo benzotiazol, un anillo benzoimidazol , un anillo benzofurano, ciclopropilo , ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, un anillo indeno, un anillo tetrahidronaftaleno, un anillo dihidro- 1 , 4 -benzodioxoxina o un anillo piperidina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados .
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es fenilo o un anillo piridina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R5 independientemente seleccionados .
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es piridin-4 - ilo ; el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos R5 independientemente seleccionados.
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo Cx- 6, arilo C6-io, heteroarilo Ci-i0, ORa, SRa, C(0)0Ra, NRcRd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-i0/ y heteroarilo Ci-i0, están cada uno de ellos opcionalmente 5 sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados .
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada R5 es, independientemente, ¦|0 cloro, flúor, bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , fenoxi, dimetilamino, t-butilcarbonilamino, metoxicarbonilo, metiltio, fenilo, un anillo piridina, un anillo tiazol, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina, un anillo imidazo [1,2- 15 a] pirimidina, un anillo benzoxazol, o un anillo oxadiazol, donde el fenilo, anillo piridina, anillo tiazol, anillo quinolina, anillo isoquinolina, anillo imidazo [1 , 2-a] pirimidina, anillo benzoxazol, y anillo oxadiazol están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 20 independientemente seleccionados.
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-25 6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-i0, heteroarilo Ci-10, 0Ra, SRa, C(0)ORa, NRcRd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, arilo C5-io, y heteroarilo C1-10, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados ; cada Ra, Rb, Rc, y Rd es, independientemente, H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-S/ o arilo C6-io; donde el alquilo Ci-6 y arilo C6-10 están · opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9 independientemente seleccionados; cada R6 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Cx- 6, haloalquilo C1-6, 0Ral, NRclRdl, o OC(0)Rbl; y cada Ral, Rbl, Rcl, y Rdl es, independientemente, H o alquilo C1-6, donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alcoxi Ci-4 e hidroxilo; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sust ituyentes independientemente seleccionados de halo.
32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada R5 es independientemente halo o haloalquilo C1-s.
33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque cada R5 es independientemente flúor o trifluorometilo . 3 . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 18 a 33, caracterizado porque tiene la fórmula (II) :
II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 18 a 33, caracterizado porque tiene la fórmula (III) : III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado . porque : X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci-4; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos. R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; O L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, o vV?". A es alquilo Ci-6, fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-i0 bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-10 bicíclico, heteroarilo C1-10 monocíclico, o heteroarilo Ci-i0 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C .6l halosulfañilo, cicloalquilo C3_i0, cicloalquilo C3_10-alquilo Ci_ 3; heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquilo C2-i0 -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo C1-3 heteroarilo ^-10, heteroarilo Ci-io-alqulo C1-3, 0Ra, SRa, C(0)R , C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NR°Rd, NR°Rd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)ORa, NR°C (0) NRcRd, NRcS(0)Rb, NRcS(0)2Rb, NR°S (0) 2NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; donde alquilo C1-6, alquenilo C-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfa ilo, cicloalquilo C3-i0, cicloalquilo C3-i0-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-10 -alquilo Ci-3, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo C1-3; heteroarilo Ci-i0, heteroarilo Ci-i0-alquilo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y n es 0 , 1 , o 2.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: es N o CR2 es N o CR3 cada R1 es, independientemente, alquilo Ci-4; o grupos R forman un puente de 2 carbonos R2 es H, halo, o ciáno; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2( C(=0)CH2, o A es alquilo C 1-6, fenilo , anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-i0 biciclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-io bicíclico, heteroarilo Ci-i0 monocíclico, o heteroarilo Ci-i0 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada Rs es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo C2- 10, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo Ci-3) heteroarilo Ci-10, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)R , NRcC(0)ORa, NRCC (0) NRcRd, NRcS(0)2Rb, NRCS (O) 2NRcRd, S(0)2 b, o S(0)2NRcRd; donde alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfañilo, cicloalquilo C3-io, cicloalquilo C3_10-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2-io -alquilo Ci-3, arilo C6-i0, arilo CS-i0-alquilo' Ci-3, heteroarilo Ci-i0, y heteroarilo Cx-io-alquilo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y n es 0 , 1 , o 2.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R*1 es, independientemente, alquilo Ci-4; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos . R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, o A es fenilo, un anillo náftilo, cicloalquilo C3-x0 monocíclico, cicloalquilo C3-i0 bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-io bicíclico, heteroarilo C1-10 monocíclico, o heteroarilo Ci-i0 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados; cada R5 es, independientemente, halo> ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-S, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo C2- 10, arilo C6-io, arilo C6-io-alquilo C1-3, heteroarilo Ci-10, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NR¾d, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NR°Rd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)ORa, NRCC (0) NRcRd, NRcS(0)2Rb, NRCS (0) 2NRcRd, S(0)2Rb, o S(0)2NRcRd; donde alquilo C1-6, alquenilo C-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6/ halosulfañilo, cicloalquilo C3-io, cicloalquilo C3-i0-alquilo Ci-3i heterocicloalquilo C2-i0, heterocicloalquilo C2_i0 -alquilo C1-3, arilo C6-10, arilo C6-io-alquilo Cx-3( heteroarilo Ci-i0, y heteroarilo C1-10-alquilo Ci-3 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y n es 0 , 1 , o 2.
¦39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci_4; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos . R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0) , S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, o A es alquilo Ci-6, fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-i0 bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-i0 bicíclico, heteroarilo Ci_i0 monocíclico, o heteroarilo Ci_i0 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io, heteroarilo Ci-i0, 0Ra, SRa, C(0)ORa, NRcRd, o NR°C(0)Rb; donde el alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io, y heteroarilo Ci-i0, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados ; Y n es O , 1 , o 2.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci-4; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos . R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2 , C(=0) CH2, o A es fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-10 monocíclico, cicloalquilo C3_i0 bicíclico, heterocicloalquilo C2-10 monocíclico, heterocicloalquilo C2-io bicíclico, heteroariío C1-10 monocíclico, o heteroarilo C1-10 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci_ 6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io/ heteroarilo Ci-i0, 0Ra, SRa, C(0)ORa, NRcRd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io/ y heteroarilo C1-10, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados ; y n es 0 , 1 , o 2.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, metilo o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos . R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2/ C(=0)CH2, o A es metilo, etilo, isopropilo, fenilo, un anillo naftaleno, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiofeno, un anillo pirazina, un anillo oxazol, un anillo isoxazol, un anillo imidazol, un anillo tiazol, un anillo furano, un anillo pirazol, un anillo quinolina, un anillo benzotiofeno, un anillo ' benzotiazol, un anillo benzoimidazol , un anillo benzofurano, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, un anillo indeno, un anillo tetrahidronaftaleno, un anillo dihidro-1,4-benzodioxoxina o un anillo piperidina; cada uno de los cuales está opcionalraente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados, según lo permitido por valencia; cada R5 es, independientemente, cloro, flúor, bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , fenoxi, dimetilamino, t-butilcarbonilamino, metoxicarbonilo, metiltio, fenilo, un anillo piridina, un anillo tiazol, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina, un anillo imidazo [1 , 2 -a] pirimidina, un anillo benzoxazol, o un anillo oxadiazol, donde el fenilo, anillo piridina, anillo tiazol, anillo quinolina, anillo isoquinolina, anillo imidazo [1 , 2 -a] pirimidina, anillo benzoxazol, y anillo oxadiazol están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y n es 0 , 1 , o 2.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CR2; Y es' N o CR3; cada R1 es, independientemente, metilo; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos . R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es C(=0)NH, C(=0), S(=0)2, CH2, C(=0)CH2, o A es fenilo, un anillo naftaleno, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiofeno, un anillo pirazina, un anillo oxazol, un anillo isoxazol, un anillo imidazol, un anillo tiazol, un anillo furano, un anillo pirazol, un anillo quinolina, un anillo benzotiofeno, un anillo benzotiazol, un anillo benzoiraidazol , un anillo benzofurano, ciclopropilo , ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, un anillo indeno, un anillo tetrahidronaftaleno, un anillo dihidro-1,4-benzodioxoxina o un anillo piperidina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, cloro, flúor, bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , fenoxi, dimetilamino, t-butilcarbonilamino, metoxicarbonilo, metiltio, fenilo, un anillo piridina, un anillo tiazol, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina, un anillo imidazo [1, 2-a] pirimidina, un anillo benzoxazol, o un anillo oxadiazol, donde el fenilo, anillo piridina, anillo tiazol, anillo quinolina, anillo isoquinolina, anillo imidazo [1 , 2 -a] pirimidina, anillo benzoxazol, y anillo oxadiazol están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R6 independientemente seleccionados; y n es 0 , 1 , o 2.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CR2; Y es N o CR3; cada R1 es, independientemente, alquilo Ci-4; o dos grupos R1 forman un puente de 2 carbonos . R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; L es S(=0)2; A es alquilo Ci-6; y n es 0 , 1 , o 2.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CH; Y es N; Z es ciano; L es C(=0) o C(=0)NH; A es fenilo o un anillo piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, halo o haloalquilo Ci-6; y n es 0
45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N O CH; Y es N; Z es ciano ; L es C(=0) o C(=0)NH; A es fenilo o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, flúor o trifluorometilo ; y n es 0
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CR2; es N o CR3 cada R1 es, independientemente, alquilo C1-4, hidroxilo alcoxi C 1-4 / o flúor; dos grupos R1 juntos forman un puente de 2 o 3 carbonos o un puente de fórmula -CH2-0-CH2- ; R2 es H, halo, o ciano; R3 es H; Z es ciano; C(=0)0, o C(=0)OCH2. A es alquilo Ci-6, fenilo, un anillo naftilo, cicloalquilo C3-i0 monocíclico, cicloalquilo C3-10 bicíclico, heterocicloalquilo C2-io monocíclico, heterocicloalquilo C2-10 bicíclico, heteroarilo C1-10 monocíclico, o heteroarilo C1-10 bicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, .4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados ; cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io# heteroarilo C1-10, 0Ra, SRa, C(0)ORa, NRcRd, o NRcC(0)R ; donde el alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, arilo Cg-io; y heteroarilo Ci-i0, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R5 independientemente seleccionados ,- n es 0, 1, o 2 ,· cada R5 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Cx. 6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, 0Ra, SRa, C(0)0Ra, NRcRd, o NRcC(0)Rb; donde el alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, arilo 6-io/ y heteroarilo Ci-i0, están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rs independientemente seleccionados; cada Ra, Rb, Rc, y Rd es, independientemente, H, alquilo Ci- 6 , haloalquilo Ci-5, o arilo C6-10; donde el alquilo Ci-6 y arilo C6-10 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 5 grupos R9 independientemente seleccionados; cada R6 es, independientemente, halo, ciano, alquilo Ci- 6, haloalquilo Ci-6, 0Ral, NRclRdl, o OC(0)Rbl; y cada Ral, . Rbl, Rcl, y Rdl es, independientemente, H o alquilo Ci-6, donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente -| 0 sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alcoxi Ci-4 e hidroxilo; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 15 sustituyentes independientemente seleccionados de halo.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: {l- {l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] iperidin-4 - il } -3 - [4 - ( 7H-20 pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-3- il }acetonitrilo; {l- [1- (3 -fluoro-4 -quinolin-6- ilbenzoil) piperidin-4 - il] - 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3-il } acetonitrilo ; 25 {l- [1- (3, 5-difluorobenzoil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- [1- (3,4, 5-trifluorobenzoil) piperidin-4-il] azetidin-3- 5 il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluorp-4- , etoxibenzoil) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-hidroxibenzoil) piperidin-4-il] -3- [4-?? (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; { 1- { 1- [2 -fluoro-3 - (trifluorometil) benzoil] piperidin-4 - il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il } acetonitrilo ; 15 {1- [1- (ciclohexil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; {l- (1- (benzoilpiperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il}acetonitrilo,· 2- [ (4- {3 - (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-20 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il) carbonil] benzonitrilo ,- 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }piperidin- 1- il) carbonil] benzonitrilo; 25 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il ) carbonil] benzonitrilo ,- {l- {l- [ (6-cloropiridin-2-il) carbonil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 5 3-il}acetonitrilo; {l- [1- (pirazin-2-lcarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3- 1 } acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] --|Q 1- [1- (3 -tienilcarbonil) piperidin-4 - il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (1, 3-oxazol-2-ilcarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 15 {l- (1- { [2-metil-5- (trifluorometil) -1, 3-oxazol-4- il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }piperidin- 1- il) carbonil] -5-20 fluorobenzonitrilo ; {l- [1- (3-clorobenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo,· {l- [1- (3-bromobenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-25 pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; (3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] - 1- { 1- [3 - (trifluorometoxi ) benzol1] piperidin-4 - il } azetidin-3 - il ) acetonitrilo ; 5 (3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - l-{l- [3- (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4 - il } azetidin-3 - il) acetonitrilo; {l- {l- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) benzoíl] iperidin-4- il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1-Q il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3 , 5-diclorobenzoíl) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (3-fluorobenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-5 pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {l- [1- (4-fluoro-3 -metoxibenzoí1 ) piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 0 {l- [1- (2-fluoro-5-metoxibenzoí1) piperidin- - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (3-cloro-5-fluorobenzoí1 ) iperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3-5 il }acetonitrilo; {l- [1- (3-bromo-5-fluorobenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo'; { 1- { 1- [ (2 , 5 -dicloro-3 -tienil) carbonil] piperidin-4 - il } -3 -[4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {l- [1- (3-metoxibenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- [1- (2,4, 5-trifluoro-3-metoxibenzoíl) iperidin-4 -il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3 , 5 -dimetoxibenzoíl) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {l- [1- (3-cloro-4-fluorobenzoíl)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- [1- (3 , 4 -difluorobenzoíl) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pi imidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] aze idin-3 -il Jacetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-5-metoxibenzoíl) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il Jacetonitrilo; {l- [1- (2 -cloro-6 -metoxiisonicotinoil ) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 -il } acetonitrilo ; {l- [1- (5-fluoro-2-metoxibenzoíl) iperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- 5 il}acetonitr.ilo; {l- [1- (2-fluoro-6-metoxibenzoíl) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pi rol [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (4 - fluoro-2 -metoxibenzoi1 ) piperidin-4 - il] -3- [4--|Q (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (2, 3-difluorobenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) - lH-pirazol- 1- il] aze idin-3 - il } acetonitrilo; 15 {l- [1- (2,4-difluorobenzoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; {l- [1- (2, 5-difluorobenzoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- irrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] aze idin-3 -20 il }acétonitrilo; {l- [1- (2, 6-difluorobenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; { 1- { 1- [2-fluoro-6- (trifluorometil) benzoil] iperidin-4-25 il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {3 - [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- [1- (2,3, 4 -trifluorobenzoí1) piperidin-4 -il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 5 {3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- [1- (2,3, 6-trifluorobenzoíl) iperidin-4 - il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {3 - [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- [1- (2,4, 5 -trifluorobenzoí1) piperidin-4 - il] azetidin-3 -?0 il}acetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- [1- (2,4, 6 -trifluorobenzoí1) piperidin-4 - il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {l- [1- (3 , 5-dibromo-4 -metoxibenzoíl ) iperidin-4- il] -3 - [4 -15 (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -6- (dimetilamino) -2 -fluorobenzonit ilo ; 20 {l-{l- [3-fluoro-4- (trifluorometil) benzoíl] iperidin-4 - il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- (1- { [4 -cloro-6- (trifluorometil) piridin-2- il] carbonil } iperidin-4 -il ) -3 - [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-25 4-il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3 -il Jacetonitrilo; {3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] iriraidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] -1- [1- (2,3,4, 5 -tetrafluorobenzoí1) piperidin-4 - il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -2-metoxibenzonitrilo ; {3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- - il ) -lH-pirazol-l-il] -l-[l-(2,3,5, 6 -tetrafluorobenzoí1 ) iperidin-4 - il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; (3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] -1- {l- [2- (trifluorometil ) isonicotinoil] iperidin-4-il}azetidin-3-il) acetonitrilo; {l- [1- (4-fluoro-3-hidroxibenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo;: 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -2- (dimetilamino) benzonitrilo ; { 1- { 1- [4- (dimetilamino) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoí1] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il} acetonitrilo,· { 1- [1- (3 , 5-difluoroisonicotinoil ) iperidin-4 -il] -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonit ilo; { 1- { 1- [3 -fluoro-4- (metiltib) benzoíl] iperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il }acetonitrilo ; {l- [1- (4-cloro-3-fluorobenzoíl) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il]azetidin-3- 5 il }acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-metilbenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (2, 5-dimetil-3-furoil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H--|0 pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -2- fluorobenzonitrilo ; 15 {l- [1- (2-fluorobenzoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (4-fluorobenzoíl) iperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-20 il } acetonitrilo; {l- [1- (2-tienilcarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] piriraidin-4-il) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin-3- il }acetonitrilo; { 1- { 1- [3 -metoxi-5- (trifluorometil) -2 -25 tienilcarbonil]piperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2, 3- d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo ; {l-{l- [3-hidroxi-5- (trifluorometil) -2- tienilcarbonil] piperidin-4 - il } - 3 - [4 - ( 7H-pi rol [2,3- d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo ; 5 { 1- { 1- [ (4 -metoxi-3 -tíenil) carbonil] iperidin-4 - il } -3 - [4 - (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetoni rilo ; { 1- { 1- [ (5-metil-3-tienil) carbonil] piperidin-4 - il } -3- [4 - (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3 --|Q il }acetonitrilo; { 1- { 1- [ ( 5 -cloro-4 -metoxi-3 -tienil) carbonil] piperidin-4 - il } - 3- [4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; { 1 - { 1- [ ( 2 -bromo- 3 -tienil ) carbonil] iperidin-4 - il } - 3 - [4 -15 (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ ( 3 -cloro-2 -tienil ) carbonil] piperidin-4 -il } -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; 20 [ (5-cloro-2-tienil)carbonil]piperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin- 3- il } acetonitrilo; {l- {l- [ (3-metil-2-tienil) carbonil] piperidiri-4 -il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3- 25 iljacetonitrilo; {l- {l- [ (4-metil-2-tienil) carbonil] iperidin-4 -il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- {l- [ (5-metil-2-tienil) carbonil] peridin-4 -il } -3- [4- 5 (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol- 1 - il] azetidin-3- il } acetonitrilo,· { 1- { 1- [ ( 3 -metoxi-2-tienil) carbonil] iperidin-4- il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; -|Q { 1- { 1- [2-fluoro-4 - (trifluorometil) benzol1] piperidin-4- il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -15 3 , 5-difluorobenzonitrilo; {l- [1- ( 3 -cloro-4 -hidroxibenzoí1 ) iperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] -20 1- ( 1- { [2 - (trifluorometil ) pirimidin-4 - il] carboni1} iperidin-4 - il) azetidin-3-il] acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] - 1- (1- { ["6- (trifluorometil) pirazin-2-il] carbonil } iperidin-4 - il) azetidin-3-il] acetonitrilo; 25 {l- [1- (l-naftoil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2,3-. d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] - 1- [1- (quinolin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 5 {3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- [1- (quinolin-6-ilcarbonil)piperidin-4-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; {l- [1- (l-benzotien-2-ilcarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -Q il }acetonitrilo; { 1- { 1- [ ( 3 -cloro-6 -fluoro- 1-benzotien-2- il ) carbonil] piperidin-4 - il } -3 - [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [ ( 3 -cloro-4 -fluoro- 1-benzotien-2-5 il) carbonil] piperidin-4 -il } -3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] - 1- (1- { [4- (trifluorome.til) -l-benzotien-2- il] carbonil } iperidin-4 - il ) azetidin-3 -il] acetonitrilo; 0 [3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- (1- { [6- (trifluorometil ) - 1-benzotien-2- il] carbonil }piperidin-4 - il ) azetidin-3-il] acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) - lH-pirazol-1 - il] - 1- (1- { [7- (trifluorometil ) - 1-benzotien-2 -5 il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3-il] acetonitrilo; {l- [1- (l-benzotien-3-ilcarbonil) iperidin-4 - ?] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo ; {3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 5 1- [1- (1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2 - ilcarbonil ) piperidin-4 - il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; [3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] - 1- (l-{ [4- (trifluorometil) ciclohexil] carbonil }piperidin-4- il) azetidin-3 - il] acetonitrilo; -|Q {l- [1- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-ilcarbonil)piperidin-4- il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; {l- {l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) carbonil] piperidin-4 - il } - 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-15 il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; {l- [1- (ciclopentilcarbonil) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) - lH-pirazol-1- il] azetidin-3 - il }acetonitrilo; {l- [1- (cicloheptilcarbonil) iperidin-4-il] -3- [4- (7H-20 pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin-3- il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (3 -metoxiciclohexil ) carbonil] piperidin-4 - il } -3 - [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo ; 25 {l- {l- [ (4-fenilciclohexil) carbonil] iperidin-4 - il } -3- [4-(7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il} acetonitrilo; {l- (l-{ [4- (4-clorofenil) ciclohexil] carbonil }piperidin-4 -il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 6-{4-[(4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] piperidin-l-il}nicotinonitrilo*; {l- [1- (5 -cloro-3 -fluoropiridin-2 - il ) piperidin-4-il] carbonil }piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 2-{4-[(4-{3- (cianoraetil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-il) carbonil] piperidin-1- il } -6-metilnicotinonitrilo; {l- [1- (fenilacetil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; { 1- { 1- [ ( 1-fenilciclopropil ) carbonil] piperidin-4 - il } -3 - [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo,· {l- (l-{ [1- (4 -clorofenil) ciclopropil] carbonil Jpiperidin-4-il)-3-[4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [ (2 , 6-diclorofenil) acetil] piperidin-4-il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- [1- (mesitilacetil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il Jacetoni rilo; {l- [1- (bifenil-4-ilcarbonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- 5 pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-isoquinolin-6-ilbenzoil) piperidin-4- il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; -|Q {l- [1- (2, 6-difluoro-4-piridin-3-ilbenzoil) piperidin-4- il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il }acetonitrilb; {l- [1- (3-fluoro-4-piridin-4-ilbenzoil) piperidin-4-il] -3- [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1-il] azetidin-15 3-il}acetonitrilo; 4 ' - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] - 21 -fluorobifenil-4-carbonitrilo; 41 - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-20 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] - 21 , 3-difluorobifenil-4-carbonitrilo; {l- [1- (2-fluoro-4 -piridin-3 -ilbenzo l) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo ; 25 { 1- { 1- [4-fluoro-3- (1, 3 -1iazol - 2 - il )benzoi1 ] iperidin-4- il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; { 1- { 1- [3 -fluoro-4- ( 1 , 3 -tiazol-2-il) benzoíl] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol -1 - 5 il]azetidin-3-il} acetonitrilo ; {l- [1- (3-fluoro-4-piridin-3-ilbenzoil) iperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3- il }acetonitrilo; 4 ' - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin--| 0 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] - 21 -fluorobifenil-2-carbonitrilo; 41 - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] - 21 -fluorobifenil-3-carbonitrilo; 15 ' - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il) carbonil] bifenil- -carbonitrilo; (3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - l-{l-[(2,3',4' -trifluorobifenil -4- il) carbonil] piperidin-4-20 il } azetidin-3 - il ) acetonitrilo; 41 - [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-il) carbonil] - 2 ' , 5 -difluorobifenil-3 -carbonitrilo ; {l- [1- (3-fluoro-4-quinolin-5-ilbenzoíl) piperidin-4-il] -25 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-isoquinolin-5-ilbenzoil) iperidin-4- il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 5 {l- [1- (3-fluoro-4-isoquinolin-8-ilbenzoil) piperidin-4- il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-quinolin-8-ilbenzoil) piperidin-4-il] - 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-1--| 0 il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-isoquinolin-7-ilbenzoil) iperidin-4- il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-quinolin-7-ilbenzoil) piperidin-4-il] -15 3 - [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- [1- (3 -fluoro-4 -imidazo [1 , 2 -a] piridin-6 - ilbenzoil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 20 {l-{l-[4-(l,3 -benzoxazol-2 - il ) benzol1] piperidin-4 - il } -3 - [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3-il }acetonitrilo; {l- {l- [4- (1, 3-benzoxazol-2-il) -3- fluorobenzoí1] iperidin-4 - il } -3 - [4 - (7H-pir ol [2,3-25 d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 3- [ (3- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -8-azabiciclo [3,2,1] oct-8- il) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo; { 1- [8- (3 , 4-difluorobenzoíl) -8 -azabiciclo [3,2,l]oct-3-5 il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pi.razol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 4 - [ (3- { 3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} - 8 -azabiciclo [3,2,1] oct-8- il) carbonil] -2-fluorobenzonitrilo; Q { 1- [8- (4 -cloro-3-fluorobenzoíl) - 8-azabiciclo [3 , 2 , 1] oct- 3-il]-3-[4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- {8- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] -8- azabiciclo [3,2,1] oct-3-il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -5 il)-lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il} acetonitrilo; [3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] - 1- ( 8- { [6 - (trifluorometil ) iridin-3 - il] carbonil } -8 - azabiciclo [3,2,1] oct-3-il) azetidin-3-il] acetonitrilo; (3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] -0 1- { 8- [2- (trifluorometil) isonicotinoil] -8- azabiciclo[3,2,l] oct-3-il}azetidin-3-il) acetonitrilo; { 1- [8- (ciclopentilcarbonil ) -8-azabiciclo[3,2,l]oct-3- il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 5 {3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol - 1-il] - 1- [8- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilcarbonil) -8- azabiciclo [3,2,1] oct-3-il] azetidin-3 -il} acetonitrilo; { 1- [8- (ciclohexilcarbonil) -8-azabiciclo [3,2,l]oct-3-il]- 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3.-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- 5 il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 8- [ (4 , 4 -difluorociclohexil) carbonil] -8- azabiciclo [3,2,1] oct-3-il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluorobenzoíl) -2 -raetilpiperidin-4 - il] -3- [4- (7H--|Q pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- [1- (3-fluorobenzoíl) -2-metilpiperidin-4-il] -3- [4- (7H- irrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; 15 { 1- { 1- [ (4 , -difluorociclohexil) carbonil] -2 - metilpiperidin-4 - il } -3 - [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; {l- [1- (3-fluorobenzoíl) -4 -metilpiperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-20 il }acetonitrilo; {l- [1- (ciclohexilcarbonil) -4-metilpiperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -25 ??-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [3- (trifluorometil) piridin- 4-il] piperidin-l-carboxamida; 5 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- (2,6- difluorofenil ) piperidin-l-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [2-•jO (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [2- (trifluorometoxi ) fenil] piperidin-l-carboxamida ; N- (4-bromo-3-tienil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-15 pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-l- il }piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2 , 6 -dicloro enil ) iperidin- l-carboxamida ; 20 N- (2-cloro-6-metilfenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1 - i1 }piperidin- 1-carboxamid ; N- (2-cloro-4-fluorofenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin- 1- 25 il }piperidin-1-carboxamida; N- (2-clorofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [2-(difluorometoxi) fenil] piperidin- 1-carboxamida ; . 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4- (trifluorometil ) piridin-3 - il] piperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [3-(trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4-(trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirázol-l-il] azetidin-l-il }piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) lH-pirazól-l-il] azetidin- 1- il } -N- (2-fluorofenil) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil] iperidin-l-carboxamida; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2,4- difluorofenil ) iperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- (2,3,4- 5 trifluorofenil) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2,3,5- trifluorofenil ) piperidin- 1-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) --)ø lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2,5- difluorofenil ) piperidin-l-carboxamida; 4 - { 3- (cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4- il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (3,5- difluorofenil ) piperidin-l-carboxamida; 15 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] aze idin- 1- il } -N- (3,4- difluorofenil) piperidin-l-carboxamida; N- (3-cloro-2-fluorofenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H- pi rol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) - lH-pi azol - 1- il] azetidin-1-20 il}piperidin-l-carboxamida; N- (4 -cloro-2-fluorofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l- il }piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin- - il ) -25 ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -?-3-tienilpiperidin-l- carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2 -metoxifenil) piperidin- 1-carboxamida ; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (3 -metoxifenil ) piperidin-l-carboxamida; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4-(trifluorometoxi ) fenil] iperidin-1-carboxamida ; N- (3-clorofenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin- 1-carboxamida; N- (4-cloroEenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-carboxamida; 4 - { 3 - (cianometil) -3- [4 - (7H-pirrol [2,3 -d] pirimidin-4-il) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- ( 2 -metilfenil ) iperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2,5-dimetoxifenil ) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (4 -fluoro-2 -metilfenil) piperidin-l-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [6- (trifluorometil) piridin-2-il] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il} -N- (2 , 6-dimetilpiridin-3-il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il} -N-l, 3-tiazol-2-ilpiperidin-l-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il ) piperidin-l-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -1H-pirazol- 1-il] azetidin- 1- il } -N- (4 , 5 -dimetil- 1 ,3-tiazol-2-il ) piperidin- 1-carboxamida ; N-l, 3-benzotiazol-2-il-4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pi rol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (l-metil-lH-benzimidazol-2-il ) piperidin- 1-carboxamida ; N- [4- (4-clorofenil) -1, 3 -1iazol-2 -il] -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1-il] aze idin-l-il }piperidin-l-carboxamida; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (l-etil-lH-pirazol-5- il ) piperidin-l-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- ( 1 , 3 -dimetil -lH-pirazol-5- 5 il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- (2 -metilpiridin-3 - il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) --| 0 lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il} -N- (6-fluoro-2-metilpiridin-3- il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il} -N- (2-fluoro-6-metilpiridin-3- il) piperidin-l-carboxamida; 15 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [3- (trifluorometil ) piridin- 2-il] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - ??-pirazol-l-il] azetidin- 1-il} -N- (3-fluoropiridin-2-20 il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- (3 , 5 -difluoropiridin-2 - il ) piperidin- 1-carboxamida ; 4- (3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -25 lH-pirazol- 1- il] azetidin-l-il} -N- (2-metoxipiridin-3- il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) - ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [2-metil-6- (trifluorometil ) piridin-3 - il] piperidin-l-carboxamida; 5 2-{ [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l- il) carbonil] amino}benzoato de metilo; 2- { [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-Q il) carbonil] amino} -5-fluorobenzoato de metilo; 4-{ [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il) carbonil] amino} -3-fluorobenzoato de metilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -5 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo ; {l- [1- (3 , 5-diclorobencil) iperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonit ilo; 0 { 1- { 1- [2 -cloro- 5 - (trifluorometil ) bencil] iperidin-4 - il } - 3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il } acetonitrilo ; { 1- { 1- [2 -fluoro-3 - (trifluorometil) bencil] piperidin-4 - il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-5 il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l-{l- [2-fluoro-6- (trifluorometil) bencil] piperidin-4-il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol - 1 -il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [ (2 -cloroquinolin-3 - il) metil] piperidin-4 - il } -3 - [4 (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- (3 , 5 -difluorobencil ) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; { 1- { 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil ) bencil] piperidin-4 -il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (2 , 4 -difluorobencil) piperidin-4 -il] -3- [4- (7H- irrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -??-pirazol -1- il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- [1- (2-fluoro-6-metoxibencil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H irrol [2 , 3 -d] irimidin- - il ) - lH-pirazol -1- il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- [1- (2, 3-diclorobencil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) metil] -2-fluorobenzonit ilo; {l-{l- [4- (1,2, 3 -oxadiazol-4 -il) bencil] piperidin-4- il} -3 [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol - 1- il] azetidin- 3-il }acetonitrilo; 2- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- 5 il) metil] benzonitrilo; 3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il }piperidin-1- il ) metil] benzonitrilo; 6 - [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 --| 0 il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) metil] -2- metoxinicotinonitrilo; { 1- { 1- [ (2 , 6 -dibromopiridin-4-il) metil] piperidin-4 -il} -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol - 1- il] azetidin- 3 - il }acetonitrilo ; 15 { 1- { 1- [ (2-bromopiridin-4 -il) metil] piperidin-4-il } -3- [4 - (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- iljacetonitrilo; · {l- [1- (2-cloro-6-fluorobencil ) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H- pi rol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH- irazol-1- il] azetidin-3 -20 il Jacetonitrilo; { 1- [1- (3 -cloro-2 , 6 -difluorobencil) piperidin-4- il] -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-25 il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }piperidin- 1- il) metil] -2- fluorobenzonitrilo; {l-{l- [ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil]piperidin-4-il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- (1- { [3-fluoro-2- (trifluorometil) piridin-4-il]metil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (l-benzofuran-2-ilmetil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- irrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {l- [1- (3 -fenoxibencil) piperidin-4 - il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3-il }acetonitrilo; { 1- [1- ( 2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin- 6 - ilmetil ) pipe idin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; N-{4- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) metil] iridin-2-il} -2 , 2 -dimetilpropanamida ; {l- {l- [3-cloro-2-fluoro-6- (trifluorometil) bencil] piperidin-4 - il } -3 - [4- (7H- irrol [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [ (3 , 5-dicloropiridin-4-il) metil] piperidin-4 - il } -3- [4 - ( 7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin- - il ) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [ (2-cloro-6-metoxiquinolin-3-il) metil] piperidin-4- il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (2-cloro-3 , 4-dimetoxibencil) piperidin-4-il] -3- [4- 5 (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 3 - [ (3- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -8-azabiciclo [3,2,1] oct-8- il)metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo; ?0 { 1- [8- (2 -cloro-3 , 6-difluorobencil) -8- azabiciclo [3,2,1] oct-3-il] -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil)-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -2-metilpiperidin-l-15 il)metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo,· 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -2-metilpiperidin-l- il)metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo; {l- [1- (2-cloro-6-fluorobencil) -2-metilpiperidin-4-il] -3-20 [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3-il }acetonitrilo,¦ {l- [1- (2-cloro-6-fluorobencil) -2-metilpiperidin-4-il] -3- [4- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3-il }acetonitrilo,· 25 { 1- { 1- [ (l-metil-lH-pirazol-5-il) sulfonil] piperidin-4 - il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo ; 2- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- 5 il) sulfonil] benzonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il) sulfonil] benzonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4--|Q il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il ) sulfonil] benzonitrilo ; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) sulfonil] -2- (dimetilamino) benzonitrilo ; 15 { 1- { 1- [ (l-metil-lH-pirázol-3-il) sulfonil] piperidin-4 - il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (ci'clohexilsulfonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin- 3-20 il Jacetonitrilo; {l- [1- (ciclopentilsulfonil) piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo ; {l- [1- (metilsulfonil) iperidin-4 -il] -3- [4- (7H-25 pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3- il } acetonitrilo; {l- [1- (etilsulfonil) piperidin- - il] -3- [4- (7H-pirrol [2,3- d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo ; {l- [1- (ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- 5 pirrol [2 , 3-d] pi imidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {l- [1- (isopropilsulfonil)piperidin-4-il] -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] aze idin-3 - il } acetonitrilo; -|Q {l-{l-[(l-metil - 1H- imidazol-4 - il ) sulfonil] piperidin-4 - il}-3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il }acetonitrilo,- { 1- { 1- [ (1 , 2-dimetil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] piperidin- 4-il}-3 - [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 - il ) - lH-pirazol - 1 -15 il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; { 1- { 1- [ (3 , 5-dimetilisoxazol -4 -il ) sulfonil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- {l- [3-fluoro-2-20 (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3 - [3- (7H- . pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) - 1H- irrol- 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-25 il) carbonil] benzonitrilo; 3 - [ (4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-1- il }piperidin- 1- il ) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo ; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pi ol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -3-fluorobenzonitrilo ; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -3 , 5 -difluorobenzonit ilo ; { I- { I- [5-fluoro-2 - (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4 -il} -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 -il ) - ??-pirrol- 1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [3 -fluoro-4 - (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4 -il}-3- [3- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirrol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; (3- [3- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il] -1- { 1- [3- (trifluorometil ) benzoíl] piperidin-4 - il } azetidin-3-il ) acetonitrilo; { 1- { 1- [2-fluoro-5- (trifluorometoxi ) benzoíl] piperidin-4 -il}-3-[3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirrol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {3- [3- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin- -il) -lH-pirrol-l-il] -1- [1- (2 , 3 , 6 -trifluorobenzoí1 ) piperidin-4 - il] azetidin-3-il }acetonitrilo; {3- [3- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il] -1- [1- ( 2 -tienilcarbonil ) iperidin-4 - il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l-{l- [2-fluoro-4- (trifluorometil ) benzoíl] piperidin-4 -il } -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-1-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo ; { 1- { 1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4 -il} -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirrol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [3 -fluoro-5- (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4 -il}-3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- {l- [4-fluoro-3- (trifluorometil) benzoíl] piperidin-4 -il} -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirrol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {1- [1- (2, 3-difluorobenzoíl)piperidin-4-il] -3- [3- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirrol-l-il] azetidin-3-il }acetonitrilo; { 1- [1- (3 , 4-difluorobenzoíl) piperidin-4-il] -3- [3- (7H-pi rol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) - ??-pirrol- 1- il] azetidin-3 -il Jacetonitrilo; {l- [1- (2, 5-difluorobenzoíl) piperidin-4-il] -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; { 1- [1- (2 , 6-difluorobenzoíl) iperidin-4-il] -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo ; {3 - [3- (7H-pirrol [2, 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il] -1- [1- (2,3, 4 -trifluorobenzoil) piperidin-4 - il] azetidin-3 -il }acetonitrilo; { 1- { 1- [2-fluoro-3 - (trifluorometoxi) benzoil] piperidin-4-il} -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l-{l- [4-hidroxi-3- (trifluorometil ) benzoíl] iperidin- -il} -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) - ??-pirrol - 1 -il] azetidin-3-il}acetonitrilo; 4- {3- (cianometil) -3- [3 7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - -pirrol-l-il] azetidin-l-i -N- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [3- 7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4- il ) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il -N- (2 -metoxipiridin-3 -il) piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [3- 7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il -N- [2-metil-6- (trifluorometil) piridin-3-il piperidin-1-carboxamida ,- 4- {3- (cianometil) -3- [3- 7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il -N- (2 , 4 -difluorofenil ) iperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [3- 7H-pirrol [2 , 3 -d] irimidin- - il ) -lH-pirrol-l-il] azetidin-l-il -N- (2 -cianofenil ) piperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianoraetil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) IH-pirrol -1- il] azetidin- 1- il } -N- (2 -metoxifenil ) piperidin-1-carboxamida ; N- (2-cloro-4-fluorofenil) -4-{3- (cianoraetil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) - IH-pirrol- 1- il] azetidin-1-il }piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4- il ) lH-pirrol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [3- (trifluorometil) piridin-2 il] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il ) IH-pirrol -1- il] azetidin- 1- il } -N- [4 - (trifluorometil ) iridin-3 il] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [3- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) lH-pirrol-l-il] azetidin- 1- il } -N- (3 -fluoropiridin-2 -il ) piperidin-l-carboxamida ; N- (4-cloro-2-cianofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pi rol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il }piperidin-l-carboxamida; {1- {l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4 - (1H- irrol [2,3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; 4- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (IH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -3 fluorobenzonitrilo ; {l- [1- (3-fluoro-4-hidroxibenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4-(??-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- [1- ( 2 - fluoro-4 -hidroxibenzoí1 ) piperidin-4 - il] -3- [4-(lH-pirrol [2 , 3-b] iridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- {l- [5-cloro-2-(trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (1H-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 -il } acetonitrilo,· [3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] iridin-4 -il) - lH-pirazol - 1- il] -1 ( 1- { [2 - (trifluorometil ) pirimidin-4 -il] carbonil }piperidin-4 -il) azetidin-3 - il] acetonitrilo; [3- [4- (lH-pirrol [2, 3-b] iridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] -1 ( 1- { [6 - (trifluorometil ) pirazin-2-il] carbonil }piperidin-4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo; [3- [4- (lH-pirrol [2, 3-b] piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] -1 (1- { [5- (trifluorometil) pirazin-2-il] carbonil }piperidin-4 -il) azetidin-3-il] acetoni rilo; { 1- { 1- [ (4 , 4 -difluorociclohexil ) carbonil] piperidin-4- il } 3 - [4- ( lH-pirrol [2,3 -b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin 3 - il }acetonitrilo,· 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] piperidin- 1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (??-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- (2,4- difluorofenil) piperidin- 1-carboxamida ; N- (2-cloro-4-fluorofenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (1H- pirrol [2 , 3-b] piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il }piperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] iridin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- ( 2 -metoxipiridin-3 - il) piperidin- 1-carboxamida ; · 4- { 3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [3- (trifluorometil) iridin- 4-il] piperidin-1-carboxamida; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2, 3 -b] piridin-4 - il ) - ??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4- (trifluorometil) iridin- 3 - i1] piperidin-1-carboxamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-l-il } -N- (2 -fluorofenil ) iperidin-1- carboxamida; N- (2-clorofenil) -4-{3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2, 3- b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l- carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrol [2 , 3-b] iridin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [4-ciano-2- (trifluorometil) fenil] piperidin-l-carboxamida; N- (4 -ciano-2-fluorofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (1H-pirrol [2, 3-b] iridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il }piperidin- 1-carboxamida ; N- (2-cloro-4-cianofenil) -4- {3- (cianometil) -3- [4- (1H-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 -il ) -lH-pirazol-1- il] azet idin- 1-il }piperidin- 1-carboxamida ; (3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 -il) -1H-pirazol-l-il] -1- {l- [3-fluoro- 2- ( trifluorometil) isonicot inoil] piperidin-4 - il } azetidin- 3 -il) acetonitrilo; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- ( 5 - fluoro- lH-pirrol [2,3-b] iridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azet idin- 1 -il J iperidin- 1-il ) carbonil] isoftalonitrilo; 3- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5 - fluoro- lH-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il] azetidin- 1 - il }piperidin- 1 -il) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo; 4- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro- lH-pirrol [2,3-b] piridin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azet idin- 1 -il Jpiperidin- 1-il) carbonil] -3-fluorobenzonitrilo; 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro- lH-pirrol [2,3-b] piridin-4 - il ) -lH-pi azol-l-il] azetidin- 1-il Jpiperidin- 1-il) carbonil] -2-fluorobenzonitrilo; { 1- { 1- [ (5-fluoropiridin-2- il) carbonil] piperidin-4 -il } [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2, 3 -b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-1-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo ; {l- [1- (3-fluoroisonicotinoil) piperidin-4 - il] -3- [4- (5- fluoro- IH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 -il ) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3-il } acetonitrilo ; {l- [1- (3 , 5 -difluoroisonicotinoil ) piperidin-4-il] -3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 -il) -l'H-pirazol-1- 5 il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- [1- (3-fluoro-4-hidroxibenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; {l- [1- (2-fluoro-4-hidroxibenzoíl) piperidin-4-il] -3- [4--| Q ( 5-fluoro-lH-pi rol [2 , 3 -b] piridin-4 -il) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; 2- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5 - fluoro- lH-pirrol [2,3- b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l- il) carbonil] tereftalonitrilo ; 15 4- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2,3- b] iridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l- il) carbonil] -2-fluorobenzonitrilo; {l-{l- [5-cloro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] iperidin-4 - il } -3 - [4- (5 - fluoro-20 lH-pirrol [2, 3-b] iridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; { 1- { 1- [ (4 , 4 -difluorociclohexil) carbonil] piperidin-4-il } - 3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3-b] piridin-4 - il) - lH-pirazol - 1- il] azetidin-3 - il } acetonitrilo ; 25 4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2,3- b] iridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] piperidin- 1-carboxamida 4- {3- (cianometil) -3- [4- (5 - fluoro- ??-pirrol [2,3- b] iridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1 -il } -N- [3- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperidin- 1-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro- lH-pirrol [2,3- b] piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il } -N- [4- (trifluorometil) piridin-3 -il] piperidin-l-carboxamida; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (5-fluoro- lH-pirrol [2,3--| 0 b] piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il } -N- [3- (trifluorometil ) piridin-4 -il] iperidin-l-carboxamida ; 4- [1- (3- (cianometil) -l-{l- [3 -fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4-il}azetidin-3-il) - lH-pirazol-4-il] -lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-5 -carbonitrilo; 15 4-{l-[l-[l-( 3 -ciano- 5 - fluorobenzoí1) piperidin-4 - il] -3 - (cianometil) azetidin-3 -il] -lH-pirazol-4-il } -lH-pirrol [2,3- b] piridin-5-carbonitrilo; 4-{l- [1- [1- (4 -ciano-3 - fluorobenzoí1 ) iperidin-4 -il] -3 - (cianometil ) azetidin-3 -il] - lH-pirazol-4 - il } - lH-pirrol [2,3-20 b] iridin-5-carbonitrilo; 4- (l-{3- (cianometil) -1- [1- (2, 5-dibromobenzoíl)piperidin- 4- il] azetidin-3 -il} -lH-pirazol-4-il) -lH-pirrol [2, 3-b] piridin- 5-carbonitrilo ; 4 - ( 1- { 3 - (cianometil ) - 1- [1- (3 , 5-dibromobenzoí1) piperidin-25 4-il] azetidin-3-il} -lH-pirazol-4-il) -lH-pirrol [2 , 3-b] piridin- 5-carbonit ilo; 2- [ (4- { 3- (cianometil) -3- [4- (5-ciano-lH-pirrol [2,3- b] iridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l- il) carbonil] tereftalonitrilo; 5 5- [ (4- {3- (cianometil) -3- [4- (5 -ciano- IH-pirrol [2,3- b] iridin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }piperidin-l- il) carbonil] isoftalonitrilo; 4-{l- [1- [1- (4-ciano-2-fluorobenzoil)piperidin-4-il] -3- (cianometil ) azetidin-3 -il] - lH- irazol -4 - il } - IH-pir ol [2,3--| 0 b] piridin-5-carbonitrilo; 4-{l- [1- [1- (4-ciano-2 , 6-difluorobenzoi1 ) iperidin-4-il] - 3- (cianometil) azetidin-3 -il] - ??-pirazol -4 - il } -IH-pirrol [2,3- b] piridin-5-carbonitrilo; 4-{l- [1-{1- [5-cloro-2-15 (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 -?1 } -3- (cianometil) azetidin-3 - il] -lH-pi azol-4-il}- IH-pirrol [2,3- b] piridin-5-carbonitrilo; {l-{l- [5-Cloro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H-20 pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -??-pirazol-l-il] azetidin-3- il Jacetonitrilo; {l- {l- [5-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-25 il }acetonitrilo; [3- [4- (7H-Pirro! [2, 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-1- il]-l-(l-{[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2- il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin- 3 - il] acetonitrilo; [3- [3- (7H-Pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirrol-l-il] - 5 1- ( 1- { [2 - (trifluorometil ) pirimidin-4 - il] carbonil }piperidin-4 - il) azetidin-3-il] acetonitrilo; [3- [3- (7H-Pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirrol-l-il] - 1- ( 1- { [4 - (trifluorometil ) - 1 , 3 -1iazol-2- il] carbonil }piperidin- 4-il) azetidin-3 -il] acetonitrilo; •10 [3- [3- (7H-Pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) - lH-pirrol-l-il] - 1- (1- { [5- (trifluorometil ) pirazin-2 - il] carbonil }piperidin-4 - il) azetidin-3 -il] acetonitrilo; {l- [1- (Metilsulfonil)piperidin-4-il] -3- [3- (7H- pirrol [2, 3-d] irimidin-4 - il ) -??- irrol-l-il] azetidin-3-15 il }acetonitrilo; [3- [4- (ÍH-Pirrol [2 , 3-b] iridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] - 1- (1- { [5- (trifluorometil ) irazin-2-il] carbonil }piperidin-4 - il) azetidin-3-il] acetonitrilo; [3- [4- (IH-Pirrol [2 , 3 -b] piridin-4- il ) -lH-pirazol-l-il] -20 1- ( 1- { [4 - (trifluorometil ) -l,3-tiazol-2-il] carbonil Jpiperidin- 4-il) azetidin-3-il] acetonitrilo; {l- [1- (Metilsulfonil) piperidin-4 -il] -3- [4- (1H- pirrol [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 25 [3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 -il ) -1H- pirazol-l-il] -1- (1- { [6- (trifluorometil) pirazin-2-il] carbonil }pi-peridin-4- il ) azetidin-3 - il] acetonitrilo ,- [3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2, 3-b] piridin-4-il) -1H-pirazol-l-il] -1- (l-{ [2- (trifluorometil) irimidin-4 -il] carbonil}piperidin-4-il) azetidin-3-il] acetonitrilo; [3- [4- (5-fluoro-lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-4 - il) -1H-pirazol-l-il] -1- (l-{ [5- (trifluorometil ) pirazin-2-il] carbonil }piperidin-4-il) azetidin-3-il] acetonitrilo; { 3 - [4 - (5 - fluoro-lH-pirrol [2 , 3 -b] iridin-4- il) -lHpirazol-1-il] -1- [1- (metilsulfonil) piperidin-4 -il] azetidin-3-il } acetonitrilo; 4- [1- (3- (Cianometil) -l-{l- [5-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4-il}azetidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] - lH-pirrol [2 , 3 -b] piridin-5-carbonitrilo ; and 4- (l-{3- (Cianometil) -1- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] azetidin-3-il} -lH-pirazol-4-il) -lH-pirrol [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de los mencionados anteriormente.
48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: cis-{l-{ (3-Metoxi-l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il }-3- [4- (7H- irrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo; {l- (cis-3 -Metoxi-l- { [2- (trifluorometil ) pirimidin-4- il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- {cis-3-fluoro-1- [3-fluoro-2- 5 (trifluorometil ) isonicotinoil] iperidin-4 - il }-3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; {l- (cis-3-fluoro-1- { [2- (trifluorometil ) pirimidin-4- il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3 - [4 - ( 7H- i rol [2 , 3 -d] pirimidin--|Q 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 1- [3 - fluoro-2 - (trifluorometil ) isonicotinoil] -4 - deuteropiperidin-4-il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il}acetonitrilo ,- {l-{l- [3-fluoro-2-15 (trifluorometil) isonicotinoil] 3,3,4,5,5- pentadeuteropiperidin-4-il} -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- { 7- [3 - fluoro-2 - (trifluorometil) isonicotinoil] -3 -oxa- 7-azabiciclo [3,3,1] ???-9-il } -3- [4- (7H-pirrol [2 ,3 -d] pirimidin-20 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; { 1- ( 1- { [4 - [ (dimetilamino) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperidin-4 -il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo; 25 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N-isopropilpiperidin-1- carboxamida ; {l-{l- [6- [ (dimetilamino) metil] -3-fluoro-2- ( rifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H- 5 pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; 3- [ (4- { 3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-il) carbonil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo; -|Q {l-(l-{[6-[ (dimetilamino) metil] -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {l- (1- { [6- [ (metilamino) metil] -2-15 (trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil } iperidin-4 - il ) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo; {l- (l-{ [6- (azetidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil) irimidin-4 -il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4-20 (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo; {l- (l-{ [6- [ (dietilamino) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4 - il] carbonil } iperidin-4 - il ) -3 - [4 - (7H- i ol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-3-25 il } acetonitrilo; {l-(l-{ [6-{ [etil (metil) amino] metil} -2-(trifluorometil ) pirimidin-4 -il] carbonil }piperidin-'4 - il) -3 - [4 -(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonit ilo ; {1- (1- {3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino)metil]benzoil}piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo ; {l- (1- { [6- (pirrolidin-l-ilmetil) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperidin-4-il) -3- [4-(7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; ' {l- (l-{ [6-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-l-il]metil}-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetoni rilo; {l-(l-{ [6-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-l-il]metil} -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4- (7H-pi rol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-iljacetonitrilo; {l- (l-{ [6- [ (3,3-difluoropirrolidin-l-il)metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4 -il] carbonil }piperidin- - il ) -3 - [4 - (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo; {l- (1- { [6- [ (tert-butilamino)metil] -2- (trifluorometil ) irimidin-4 -il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il} acetonitrilo; {l- (l-{ [6- (hidroximetil) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4- 5 il] carbonil }piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo; {l- (1- { [6- [ (isopropilamino) metil] -2- (trifluorometil ) pirimidin-4 -il] carbonil }piperidin-4 - il) -3 - [4 - (7H-pi rol [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3-¦| 0 il}acetonitrilo; {l- (l-{ [6- [ (etilamino) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4-il) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazo.l-1-il] azetidin-3- il } acetonit ilo; 15 {l- (l-{ [6-{ [ (2-metoxietil) (metil) amino] metil } -2 - (trifluorometil) irimidin-4 -il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il }acetonitrilo,· {l- (l-{ [6-{ [ (3 -hidroxipropil) (metil) amino] metil}-2-20 (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperidin-4 - il ) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -??-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo,· 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }piperidin-1-carboxilato de 25 propilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de ciclob tilmetilo 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4- il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-1- il }piperidin- 1-carboxilato de etilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilató de bencilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de isobutilo ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2, 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de ciclopropilmetilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piperidin-l-carboxilato de (1-metilciclopropil ) metilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de 2,4-difluorobencilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] ázetidin-l-il }piperidin-l-carboxilato de 3,4-difluorobencilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de 3,5- difluorobencilo 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de 5 ciclopentilmetilo; y 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4- il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}piperidin-l-carboxilato de ciclohexilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de -| 0 l°s mencionados anteriormente.
49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es {l- {l- [3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- (7H- pirrol [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol - 1- il] azetidin-3- 15 il } acetonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
50. Una sal de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque es la sal de ácido adípico {l-{l-[3- fluoro-2- (trifluorometil ) isonicotinoil] piperidin-4 - il } -3- [4- 20 (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il } acetonitrilo .
51. La sal de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque comprende un punto de fusión de aproximadamente 178 °C. 25
52. La sal de conformidad con la reivindicación 50 o 51, que comprende un termograma de calorimetría de barrido diferencial caracterizada porque un pico endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 176 °C.
53. La sal de conformidad con la reivindicación 50 o 51, caracterizada porque tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la figura i.
54. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones' 50 a 53, caracterizada porque tiene un ¦| 0 termograma de análisis gravimétrico térmico sustancialmente como se muestra en la figura 2.
55. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un 15 pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 10,4.
56. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico 20 característico expresado en grados 2T a aproximadamente 6,9.
57. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 25 21,0.
58. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 23, 3.
59. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico expresado en grados 2T a aproximadamente 6,9, 10,4, 21, 0 y 23, 3.
60. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la figura 3.
61. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, y un portador armacéuticamente aceptable .
62. Un método para modular una actividad de la JAK1 caracterizado porque comprende poner en contacto la JAK1 con un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60.
63. Un método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es selectivo para la JAK1 sobre la JAK2.
64. Un método para tratar una enfermedad autoinmune, un cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad por resorción ósea, o rechazo al trasplante de órganos en un paciente que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar a el paciente una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60.
65. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es un trastorno cutáneo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis soriácica, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, nefropatías de inmunoglóbulina , miocarditis, o trastorno tiroideo autoinmune.
66. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide .
67. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es un trastorno cutáneo .
68. Un método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el trastorno cutáneo es dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización cutánea, irritación de la piel, erupción cutánea, dermatitis de contacto o sensibilización de contacto alérgica.
69. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido.
70. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el cáncer es cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, o cáncer pancreático.
71. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el cáncer es linfoma, leucemia, o mieloma múltiple.
72. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (TE) , metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) , mielofibrosis primaria (PMF) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia mielonocítica crónica (CMML) , · síndrome hipereosinofílico (HES) , mielofibrosis idiopática (IMF) , o' enfermedad sistémica de los mastocitos (SMCD) .
73. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis .
74. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis primaria (PMF) .
75. Un método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la enfermedad de resorción ósea es osteoporosis , osteoartritis , resorción ósea asociada al desequilibrio hormonal, resorción ósea asociada a la terapia hormonal, resorción ósea asociada a la enfermedad autoinmune, o resorción ósea asociada al cáncer.
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