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MX2010013354A - Moduladores del receptor de leptina de molecula pequeña. - Google Patents

Moduladores del receptor de leptina de molecula pequeña.

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Publication number
MX2010013354A
MX2010013354A MX2010013354A MX2010013354A MX2010013354A MX 2010013354 A MX2010013354 A MX 2010013354A MX 2010013354 A MX2010013354 A MX 2010013354A MX 2010013354 A MX2010013354 A MX 2010013354A MX 2010013354 A MX2010013354 A MX 2010013354A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
carbamate
pyridin
amino
hydroxybenzyl
Prior art date
Application number
MX2010013354A
Other languages
English (en)
Inventor
Iain Simpson
Michael Higginbottom
Anne Viet-Anh-Nee-Nguyen Horgan
Emma Chapman
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2010013354A publication Critical patent/MX2010013354A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de éstos compuestos como miméticos moduladores del receptor de leptina en la preparación de medicamentos contra condiciones asociadas al aumento de peso, diabetes tipo 2 y dislipidemias.

Description

MODU LADORES D EL REC EPTOR DE LEPTI NA DE MOL PEQUEÑA mpo de la Invención La presente solicitud se refiere a nuevos derivados piperazina, composiciones farmacéuticas que compren mpuestos y al uso de éstos compuestos como oduladores del receptor de leptina en la prepar edicamentos contra condiciones asociadas con el au so, diabetes tipo 2 y dislipidemias. ntecedentes de la Invención El predominio de la obesidad está aumentando en dustrializado. Normalmente, la primera línea de trata xecer un estilo de dieta y vida a los pacientes, tal como )ntenido de grasa en su dieta e incrementar su actividad nbargo, algunos pacientes pueden también necesitar ex oistinen y colaboradores, (1998) Eur. J. Clin. Invest. 28: to sugiere que la capacidad para el transporte de lep rebro es deficiente en el estado obeso. De hecho, en lo ímales de obesidad (ratón NZO y rata Koletsky), los def nsporte de leptina han mostrado para dar lugar al co ptina cerebral reducido (Kastin, A. J. (1999) Peptides 53; Banks, W. A. y colaboradores, (2002) Brain Res. 6). En los estudios que involucran roedores obesos ind eta (un modelo de roedor al cual se cree se asemeja má la obesidad humana, ver, por ejemplo, Van Heek y cola 997) J. Clin. Invest. 99: 385-390), el exceso d jministrada periféricamente demostró ser ineficaz en la 3l consumo de alimentos y peso corporal, mientras que yectada directamente en el cerebro fue eficaz en la red insumo de alimentos y peso corporal. También se ha mo i humanos obesos con exceso de leptina circulante, el portado en la literatura desde el descubrimiento de la se dificación del gen de leptina. Un ejemplo es por laboradores. ( 1996) Endocrinol. 137: 5182-5185 que d gmento activo en N-terminal (22 a 56). Esta secuen ducir el consumo de alimentos cuando ICV se inyectó mi a secuencia tomada en C-terminal mostró no tener ning mbién se describen fragmentos de leptina en la So tente Internacional WO 97/46585.
Otros reportes que consideran la parte C-termi icuencia reportaron una estimulación posible de la produ rmona luteinizante por un fragmento 1 1 6-130 (G laboradores. , (1999) Neuroendocrinology 70:213-220) y bre la producción de GH después de la administración ragmento 126-140) (Hanew (2003) Eur. J . Endocrin . 149: La leptina se ha asociado recientemente con infla a reportado que los niveles de leptina circulante se elev docrinol. 44: 2195-2200). La inflamación de grado bajo c ee que está asociada con la obesidad (en presencia y au sistencia a insulina y diabetes tipo II) (Browning y cola 004) Metabolism 53: 899-903, Inflammatory markers e ood of obese women; Mangge y colaboradores. (2004) docrinol. Diabetes 112: 378- 382, Juvenile obesity corr rum inflammatory marker C-reactive protein; laboradores. (2004) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord 7, Systemic low grade inflammation in obese people). mbién parece estar involucrada en el proceso de la ate moviendo la absorción del lípido en macrófagos y dotelial, así promoviendo la formación de placas atero er Lyon, C. J. y colaboradores. (2003) Endocrinol. 1 200).
La leptina también ha mostrado promover la for jevos vasos sanguíneos (angiogénesis) un proceso impli laboradores. (2004) J . Surg . Res. 1 1 6: 337-349).
Los agonistas del receptor de leptina pueden también la fabricación de un medicamento para promover la CÍ heridas (Gorden , P. and Gavrilova, O. (2003) Current armacology 3: 655-659).
Además, se ha mostrado que la elevación de la señal ptina en el cerebro puede representar un proceso tamiento de trastornos depresivos (Lu, Xin-Yun y cola 006) PNAS 103: 1 593-1 598). scri pción Detal lada de la I nven ción Se ha encontrado sorpresivamente que los comp rmula (i) son eficaces en reducir el peso corporal y c imentos en roedores. Aunque no se desea limitarse por 5 propone que los compuestos de fórmula modulan la tra =ñalización del receptor de leptina.
En algunas modalidades, los compuestos con propi tado obeso y sus complicaciones anexas, en particular itarse a) diabetes.
En otras modalidades, los compuestos con propiedad tagonistas del receptor de leptina podrían ser útile tamiento de inflamación, ateroesclerosis, retinopatía d fropatía.
En un primer aspecto, la descripción se relacion mpuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, t omero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del Dnde: A se selecciona de piridinilo y piperazinilo, cada u jales se sustituye opcionalmente con uno o más grupos a lógeno, hidroxi, ciano, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de oxi de 1 a 4 átomos de carbono; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 rbono; R5 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos d ustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes sele dependientemente de oxo y fluoro), fenil-alquilo de 1 a 6 rbono (en donde el fenil se sustituye opcionalmente con stituyentes seleccionados independientemente de droxi, ciano, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y 6 átomos de carbono) y heterociclil-alquilo de 1 a 6 rbono; o R4 y R5, juntos con el átomo de nitrógeno al cual rman un anillo heterocíclico saturado el cual se Dcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 arbono; d R2 es preferiblemente hidrógeno o metilo.
R3 es preferiblemente metilo, hidroximetilo, b droxibencilo o (p-hidroxifenil)-etilo.
R4 es preferiblemente hidrógeno o metilo.
R5 es preferiblemente metilo, isopropilo, 3-metilb fluoroetilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, bencilo, 1 -feniletilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo; o cuando R4 y R5, junto con el trógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico s illo es preferiblemente morfolina o 2,6-dimetilmorfolina. n es preferiblemente 1 ó 2.
Los compuestos preferidos específicos de acuer Bscripción son los seleccionados del grupo que consiste d {(1S)-1-(4-hidroxibencil)-2-[metil(3-metilbutil)a <oetil}carbamato de 2-piperazin-1-iletilo; [(1S)-2-[bencilo(metil)amino]-1-(4-hidroxibencil <oetil]-carbamato de 2-piperazin-1 -iletilo; iljcarbamato de piridin-4-ilmetilo; ((1S)-3-(4-hidroxifenil)-1-{[metil(2-feniletil)amin rbonil}propil)carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-(hidroximetil)-2-[metil(3-metilbutil)amino il}carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-metil-2-[metil(2-feniletil)amino]-2-oxoetil rbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1 S)-1-bencilo-2-[metil(2-feniletil)amino]-2-oxo rbamato de piridin-4-Mmetilo; [(1 S)-1 -bencilo-2-(dimetilamino)-2-oxoetil]carb ridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-bencilo-2-[(3-metilbutil)amino]-2-<oetil}carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-bencilo-2-[isopropil(metil)amino]-2-<oetil}carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-bencilo-2-[(3,3-dimetil-2-oxobutil)amino] {(1 S)-1-(4-hidroxibencil)-1 -metil-2-[(3-metilbutil) oetil}carbamato de piridin-4-ilmetiio; [(1 S)-2-(bencilamino)-1-(4-hidroxibencil)-1 -metil oetil]-carbamato de piridin-4-ilmetilo; ((1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-oxo-2-{[(1S)-il]amino}etil)carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-[metil(2-fenil nino]-2-oxoetil}carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-bencilo-1-metil-2-[(3-metilbutil)amino]-2 rbamato de piridin-4-ilmetilo; {1 ,1-dimetil-2-[(3-metilbutil)amino]-2-oxoetil}car ridin-4-ilmetilo; {1 ,1-dimetil-2-f(3-metiibutil)amino]-2-oxo-etil}ca 3 (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo; {I -dimetil^-Imeti S-metilbuti amino]^-<oetil}carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo; • - - - - - - - - rmula (I ) para el uso en terapia .
En u n aspecto adicional , la invención se relacion mpuesto de fórmula ( I ) para uso en el tratamiento o prev alquiera de los trastornos o condiciones descritos en la p En aún un aspecto adicional , la i nvención se relaci o de compuestos de fórmula (I ) en la fabricació edicamento para el tratamiento o prevención de cualqui stornos o condiciones descritos en la presente .
En algunas modalidades, los compuestos pueden ra el tratamiento o prevención de una condición que es tada, o mejorada por la acción selectiva vía el receptor En algunas modalidades, los compuestos de fórmula ilizarse para el tratamiento o prevención de c particularmente, condiciones metabólicas) que se asoci jmento de peso . Las cond iciones asociadas con el a 2S0 incluyen enfermedades, trastornos, u otras condic En algunas modalidades, los compuestos de fórmu n miméticos agonistas del receptor de leptina puede ilizarse para promover la cicatrización de herida.
En algunas modalidades, los compuestos de fórmu n miméticos agonistas del receptor de leptina puede ilizarse para el tratamiento o prevención de condici usan una disminución en concentraciones de leptina cir al funcionamiento consiguiente de los sistemas i productivos. Los ejemplos de tales condiciones cionamientos incluyen pérdida de peso severa, dis enorrea, infertilidad femenina, inmunodeficiencia y c rociadas con niveles de testosterona bajos.
En algunas modalidades, los compuestos de fórmu )n miméticos agonistas del receptor de leptina puede :ilizarse para el tratamiento o prevención de condiciones )mo un resultado de deficiencia de leptina, o una m En algunas modalidades, los compuestos de fórmu n miméticos de antagonista del receptor de leptin ilizarse para el tratamiento o prevención de inflamació r o asociada con : cáncer (tal como leucemias, rcinomas, cáncer de colon , cáncer de mama , cáncer d ncer pancreático, carcinoma hepatocelular, cáncer elanoma , hepático, pulmón , mama, y metástasis de la e); enfermedad autoinmune (tal como rechazo del tra ganos, lupus eritematoso, injerto v. rechazo de anfitrión aloinjertos, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, ellitus tipo I incluyendo la eliminación de islotes pancre 3van a la diabetes y las consecuencias inflamatori abetes); daño autoinmune (incluyendo esclerosis ndrome de Guillam Barre, miastenia gravis); c ardiovasculares asociadas con perfusión de tejido flamación (tal como ateromas, ateroesclerosis, ataque pondilitisreumatoide, artritis gotosa), fibrosis (por ej lmón, piel e hígado), esclerosis múltiple, sepsia, choqu cefalitis, artritis infecciosa, reacción de Jarisch-H rpes, choque tóxico, malaria cerebral, enfermedad oque endotóxico, choque gramnegativo, choque he patitis (presentándose ambos de daño de tejido o infec mbosis profunda de la vena, gota; condiciones asoc ficultades de respiración (por ejemplo enfermedad Structiva crónica, vías respiratorias impedidas y oncoconstricción, vasoconstricción pulmonar, respiración fermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, jlmonar, fibrosis enquistada, hipertensión asoconstricción pulmonar, enfisema, alergia y/o i Onquial, asma, fiebre de heno, rinitis, conjuntivitis ndrome de dificultad respiratoria del adulto); condiciones )n inflamación de la piel (incluyendo psoriasis, eczem En algunas modalidades, los compuestos de fórmu n miméticos de antagonistas del receptor de leptin ilizarse para el tratamiento o prevención de complicació micro vasculares de diabetes tipo 1 ó 2, retinopatía, uropatía autonómica, o daño del vaso sanguíneo caus uemia o ateroesclerosis.
En algunas modalidades, los compuestos de fórmu >n miméticos de antagonista del receptor de leptin ilizarse para inhibir la angiogénesis. Los compuestos q angiogénesis pueden utilizarse para el tratamiento o la obesidad o complicaciones asociadas con obes mpuestos que inhiben la angiogénesis pueden utilizar tamiento o prevención de complicaciones asoci tinopatía diabética de inflamación, o crecimiento articularmente en cáncer de mama, próstata o gastrointes En un aspecto adicional , la invención se relacio idado médico y puede ser subjetiva (por ejemplo jetiva (por ejemplo medible por un método de agnóstico).
En otros aspectos, los métodos en la presente uel los que comprenden adicionalmente la respuesta del pervisión a las administraciones de tratamiento. Tal s ede i nclui r el muestreo periódico del tej ido del sujet pecímenes, cél ulas, proteínas, marcadores q u ímicos, néticos, etc. como marcadores o i ndicadores del ré tamiento . En otros métodos, el sujeto es preselec entificado como en necesidad tal tratamiento por laevalu i marcador o i ndicador relevante de conveniencia atamiento.
En una modalidad , la invención proporciona un jpervisar el prog reso del tratamiento . El método incluye l 3termi nar un nivel de diagnóstico de cualquier mar ectados para establecer el estado de enfermedad del dalidades preferidas, se determina un segundo nivel de el sujeto en un punto de tiempo posterior que la determi imer nivel, y los dos niveles se comparan para supervis la enfermedad o eficacia de la terapia. En ciertas m eferidas, un nivel de tratamiento previo de marcador en determinado antes del iniciarse el tratamiento de ac ta invención; este nivel de tratamiento previo de marca tonces compararse con el nivel de marcador en el sujet que el tratamiento comience, para determinar la ef tamiento.
En ciertas modalidades del método, se determina u arcador o actividad del marcador en un sujeto por lo 3Z. La comparación de os niveles del marcador, por ejem edida del nivel del marcador obtenida previa Steriormente del mismo paciente, a otro paciente, o e contienen raíces. Otras muestras adecuadas serán el experto en la técnica. La determinación de los teína y/o niveles de ARNm (por ejemplo, niveles del ma muestra puede realizarse utilizando cualquier técnica nocida en la técnica, incluyendo, pero sin lim munoensayo de enzima, ELISA, radiomarcado/técnicas d étodos de manchado/quimioluminiscencia, PCR en tiem milares.
En algunas modalidades, puede ser ventajoso si un fórmula (I) puede penetrar el sistema nervioso central odalidades, puede ser ventajoso si un compuesto de fór ede penetrar el SNC. Se espera generalmente que los c je son miméticos agonistas del receptor de leptina p articularmente útiles para el tratamiento o prevenci Desidad, resistencia a la insulina, o diabetes (parti tolerancia a la glucosa) si estos compuestos pueden sforilación de Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 o del r ptina por ejemplo mediante Western blotting o p ternativamente, puede utilizarse un ensayo del reportero r ejemplo expresión de luciferasa conducida por STA ilizarse una l ínea celular que expresa el receptor de le les ensayos. In vivo, puede medirse la respuesta del r ptina determinando la reducción en consumo de alimen rporal después de la administración de leptina o un com rmula (I ).
Los métodos biológicos más adelante describen étodos que pueden utilizarse para determinar si un com • rmula (I) es un agonista del receptor de leptina mim itagonista del receptor de leptina mimético.
Puede administrarse un compuesto de fórmula (I ) TOS agentes terapéuticos. Por ejemplo, donde se d íducir la inflamación, puede administrarse un compues o, tal como estudios de dislocación del receptor o repr l receptor.
FINICIONES Las siguientes definiciones se aplicarán a trav pecificación y las reivindicaciones anexas.
A menos que se defina de otra manera o indique, lquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo al ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-pr opilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, y pentilo y dena lineal o ramificada. Para las partes del intervalo "al 6 átomos de carbono" se contemplan todos los subgru ismas tal como alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alq átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, a 2 átomos de carbono, alquilo de 2 a 6 átomos de carbó ¦de 5 a 10 átomos de carbono, alquilo de 2 a 4 átomos d carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi omos de carbono, alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono y a 4 átomos de carbono .
A menos que se defina de otra manera o indique, idroxi de 1 a 4 átomos de carbono alquilo" significa quilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono qu omo de hidrógeno del mismo sustituido con OH . Ej droxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen hidroxi droxietilo.
A menos que se defina de otra manera o indique, nil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono " significa un gr eal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que tiene 3 hidrógeno del mismo sustituido con fenilo.
Ejemplos de fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbon nilmetilo (es decir, bencilo), 1 -feniletilo y 2-feniletilo.
A menos que se defina de otra manera o indique, " to con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forma terocíc1ico saturado, el anillo puede ser un anillo iiembros y contiene opcionalmente uno o más het icionales seleccionados de O, S y N . Los ejemplos de ta terocíclicos incluyen piperidina, piperazina y morfolina.
El término "oxo" significa ==0 "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH .
"Ciano" se refiere al radical -NC.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el rcunstancia posteriormente descrito puede pero no neces que la descripción incluye casos donde el evento o cir surre y casos en los que no. El término "mamífer ganismos, que incluyen ratones, ratas, vacas, oveja )nejos, cabras, y caballos, monos, perros, gatos, y prefe jmanos. El sujeto puede ser un sujeto humano o un "Una cantidad efectiva" se refiere a una cantid mpuesto que confiera un efecto terapéutico (por ejem ntrolan, mejoran, previenen, retrasar e iniciar, o reducir desarrollar una enfermedad, trastorno, o condición o si misma) al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede s S decir, medible por alguna prueba o marcador) o su cir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto).
"Profármacos" se refiere a compuestos que pueden jo condiciones fisiológicas o por solvólisis a un ológicamente activo de fórmula (I). Un profármaco activo cuando se administra a un sujeto en necesidad ro se convierte in vivo a un compuesto activo de fórmu 'ofármacos son normalmente transformados rápidamen ara producir el compuesto madre, por ejemplo por hidró angre. El compuesto del profármaco ofrece generalment a solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retard ¦ ncionales ami no .
A través de la especificación y reivindicaciones an rmula q u ímica o nombre dado también com prenderá les, hid ratos, solvatos, N-óxidos y formas de profá ismo . Además, una fórmula qu ímica o nombre dado co das las formas tautoméricas y estereoisoméricas del m tereoisómeros i ncluyen enantiómeros y diastereóm antiómeros pueden estar presentes en sus formas pura ezclas racémicas (iguales) o desiguales de dos enantió astereómeros pueden estar presentes en sus formas pur ezclas de diastereómeros. Los diastereómeros tambi omeros geométricos, q ue pueden estar presentes en sus trans puras o como mezclas de los mismos .
Los compuestos de fórmula (I ) pueden uti lizarse com j caso , como sales farmacológicamente aceptables il ición de ácido o base) de los mismos. Las sales mo ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoi roxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicól leico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencensulfón luensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluoracéti márico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, áci ido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoi nzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de sal se ejemplares son sodio, potasio, sales de calcio, y inas farmacéuticamente aceptables tal como, por oníaco, alquilaminas, benzatina, y aminoácidos, tal emplo arginina y Usina. El término sal de adición como la presente también compren de solvatos que los co ales de los mismos pueden formar, tal como, por ejemplo coholados y similares.
OVIPOSICIONES Para uso clínico, los compuestos de fórmula (I) se f rma de dosificación única, por ejemplo, tabletas y cá eración continua, y en liposomas, y pueden prepa alquier método bien conocido en la técnica de la far mulaciones farmacéuticas son preparadas gen ezclando la sustancia activa, o una sal rmacéuticamente de las mismas, con portadores, dil cipientes farmacéuticamente aceptables convencion emplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábig ulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón sfato de hidrógeno de calcio, estearato de magnesio, tal silicio coloidal, y similares. Tales formulaciones puede Dntener otros agentes farmacológicamente activos, y lo Dnvencionales, tal como estabilizadores, agentes hu nulsificadores, agentes saborizantes, amortiguadores, y eneralmente, la cantidad de compuestos activos está ent 3r peso de la preparación, preferiblemente entre 0.2-20 tiva en agua u otros vehículos adecuados. Pueden cu bletas y gránulos de una manera convencional . Para ma ncentraciones en plasma terapéuticamente efectivas po tiempo extendidos, pueden incorporarse los comp rmulaciones de liberación lenta.
El nivel de dosis y frecuencia de dosificación del pecífico variarán dependiendo de una variedad de cluyendo la potencia del compuesto específico uti tabilidad y longitud metabólica de la acción del compues i paciente, peso corporal , salud general , sexo, dieta mpo de administración , velocidad de excreción , combi ¡rmaco, la severidad de la condición a tratarse, y la t <perimenta el paciente. La dosificación diaria puede, por 3 aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 3 peso corporal , administrado sola o multiplicarse en emplo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadame roformiato de un alcohol, o carbonildiimidazol (CDI) p carboxilato de imidazol. Se han sintetizado normal azadores de uretano incorporados en compuestos de f e utilizan trifósgeno o bis-(4-nitrofenil)carbonato como tivante. Los agentes activadores que pueden utilizars rmación de un enlazador de amida incluyen cloruro rbonato de ?,?/'-disuccinimidilo (DSC), ciclohexilcarbodiimida (DCC), PyBrOP, HBTU, TBTU rmalmente los enlazadores de amida incorporados en c fórmula (I) se han sintetizado utilizando PyBrOP, HBT mo el agente activante. La preparación de interm mpuestos de acuerdo con los ejemplos de la presente jede particularmente iluminarse por los siguientes Esq eacción 1-3. Las definiciones de variables en las estruct squemas de Reacción en la presente son correspondient 3 las posiciones correspondientes en las fórmulas deline ropiada de fórmula (IV) en presencia de una base (tal co un solvente aprótico (tal como DCM), dando por re rmación del enlazador de uretano deseado, para dar el fórmula(V). La formación del uretano es normalmente un s etapas pero esta puede también realizarse en una r cipiente por la formación del intermediario activado in situ. upo protector R8 da el ácido carboxílico correspondiente \). El tratamiento de (VI) con un reactivo activante (tal como TU) y adición subsiguiente de la amina apropiada de fórm esencia de una base (tal como DIPEA) en un solvente a mo DMF) produce el enlazador de amida presente en un co rmula(VIII). En la etapa final, se elimina el grupo protector Dr resultado la formación del compuesto deseado de fórmula ( squema de Reacción 1. Perfil Genera! de la si impuestos de piperazinilo de fórmula (G). o en donde R1, R2t R3, R4, R5 y n son como se de rmula (I); R7 es un grupo protector (por ejemplo Boc); y R8 es un grupo protector (por ejemplo metilo).
El Esquema de Reacción 2 muestra un pro lacionado para la preparación de compuestos de fórm nde A es piridinilo e Y es O. En la primera etapa, s rivado de alcohol de fórmula (IX) con /s-(4-nitrofenil)ca esencia de una base (tal como NMM) en un solvente a mo DCM) para dar el carbonato correspondiente de fórm rmación del enlazador de uretano es alcanzada por el t 9l intermediario de carbonato (X) con la amina apropiada V) en presencia de una base (tal como DIPEA) y stivante (tal como DMAP) en un solvente aprótico (tal c ando por resultado un compuesto de fórmula (XI). La for quema de Reacción 2. Síntesis general de los comp ridinilo de fórmula (I").
HNR4 5 PyBrOP o HBTU (VII) o HCTU o TBTU. en donde A es piridinilo; R\ R2, R3, R4, R5 y n son como se define en la fórmul 8 mo DM F), dando por resultado la formación del interm ida de fórmul a (XIV). El reti ro del grupo protector R9 en intermediario de amina correspondiente de fórmula tamiento subsiguiente de (XV) con el intermediario de ) en presencia de una base (tal como D I PEA) y un agent l como DMAP ) en un solvente aprótico (tal como DM F) formación del enlazador de uretano para dar un com rmula ( I"). quema de Reacción 3. Síntesis general de los com p ridinilo de fórmula (I").
(XIII) (XIV) TFA tíoanisol epararse por métodos conocidos en la técnica.
Los procesos descritos más adelante en la perimental pueden realizarse para dar u n compue vención en la forma de una base li bre o como una sal d e ido. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente ede obtenerse disolviendo la base l ibre en u n solvent ecuado y tratando la solución con un ácido, de acuer oced i mientos convencionales para preparar las sales de ido de compuestos base. Los ejemplos de ácidos form l de adición se mencionan anteriormente .
Los compuestos de fórm ula ( I ) pueden poseer u omos de carbono qui rales, y pueden por lo tanto obten irma de isómeros ópticos, por ejemplo, como un enantió como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como u je contiene diastereómeros. La separación de mezclas d uticos para obtener enantiómeros puros es bien cono scritas específicamente en la presente, para agregar o upos protectores adecuados para permitir en última in ntesis de los compuestos. Además, pueden realizar apas sintéticas en una secuencia u orden alterno par mpuestos deseados. Las transformaciones química si etodologías del grupo protector (protección y desprotecc la sintetización de compuestos aplicables se cono cnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en mprehensive Organic Transformations, VCH Publishe W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Grupos in Organic Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, eser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y So L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic )hn Wiley and Sons (1995) y ediciones subsiguient ismos.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas: H IV Virus de inmunodeficiencia Humana HBTU Hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotri ,3,3-tetrametilaminio HCTU Hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1 H-benz , 1 ,3,3-tetrametilaminio HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento ICV Intracerebroventricular LCMS Cromatografía líquida Espectrometría de M Molar [MH]+ lon molecular protonado N Et3 Trietilamina NMM N-metilmorfolina PyBrOP Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin- RP Fase inversa sat Saturado r.t. Temperatura ambiente o y pérdida de peso en ratones durante fases de obs , respectivamente. La gráfica ilustra el incremento turno grande contra el cambio de peso parativamente pequeño durante 24 horas.
La figura 2 muestra el efecto del Ejemplo 19 en poral en ratones entre el inicio de la fase oscura y el in e de luz (pm-am ).
La figura 3 muestra el efecto del Ejemplo 25 en poral en ratones entre el inicio de la fase oscura y el in e de luz (pm-am).
La figura 4 muestra el incremento dependient centración en la incorporación de [3H]-timidina por célul ra leptina La cita de un listado de grupos químicos en cualquier una variable en la presente incluye definiciones de est mo cualquier grupo sencillo o combinación de lo licitud a su grado más completo. Todas las refe blicaciones citadas en la presente se incorporan por e r referencia en su totalidad . emplos v Compuestos del Intermediario étodos Experimentales Todos los reactivos fueron grado comercial y se uti mo se recibieron sin purificación adicional , a meno pecifique lo contrario. Se utilizaron solventes anhidros d mercialmente para reacciones conducidas bajo atmósf utilizaron solventes grado reactivo en el resto de lo enos que se especifique lo contrario. Se realizó el LCM i un espectrómetro de masa Waters ZQ conectado con 3 H PLC Agilent 1 100. Se realizó la HPLC analítica en gilent 1 100 o sistema Schimadzu CLASS-VP . Los es asa de alta resolución (HRMS , por sus siglas en i atuvieron en un Agilent MSD-TOF conectado a un sistem tanol en agua de 0% a 100%. Se realizó la HPLC prep sistema Gilson equipado con Phenomenex Hydro RP , 20 ml/min, gradiente de acetonitrilo en agua de 0% a mpuestos se nombraron automáticamente utilizando ACD Se obtuvieron los datos de HPLC y LCMS analíticos c Sistema A: Phenomenex Synergi Hydro RP (50 x ), gradiente 5-100% de CH3CN en H20 (+0.1% HC l/min, tiempo de gradiente 3 min, 200-300 nm, 25°C; Sistema B: Phenomenex Synergi Hydro RP (150 x ), gradiente 5-100% de CH3CN en H20 (+0.1% de H l/min, tiempo de gradiente 8 min, 25°C; Sistema C: Phenomenex Synergi Hydro RP (150 x ), gradiente 5-100% de CH3CN (+0.085% TFA) en H20 A), 1.0 ml/min, tiempo de gradiente 7 min, 25°C; Sistema D: Phenomenex Synergi Hydro RP (150 jm), gradiente 5-100% de CH3CN (+0.085% TFA) en H20 opentilcarbamoil )-1 -(3,5-ditritio-4-hidroxifenil)propan-2-il (piridin-4-il )metilo, se realizó por el Tritium Custom Pr upo, Amersham Biosciences, The Maynard Centre, Fo tate , Whitchurch , Cardiff, CF 14 7YT.
TERM EDIARIO 1 )-1 -(carboxi)-2-(4-ferc-butoxi-fenil)etilcarbamato de toxicarbonil)piperazin-1 -il)etilo apa l: 4-(2-hidroxietil)piperazin- 1-carboxilatode tere-butil A una solución de 1 -(2-hidroxietil)piperazina (51 . mol) en DCM (500 mi ) se agregó NEt3 (70.0 mi , 52 carbonato (80.0 g, 367 mmol). La mezcla de reacció jrante la noche a temperatura ambiente y después se O mi ). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura rante 4 horas. Se agregó una solución de clorhidrato d (4-íerc-butoxifenil)propanoato de (S)-metilo (1 .79 g , 6.2 AP ( 1 .50 g, 12.3 mmol) en DCM ( 10 mi ). Se agitó la acción durante la noche, después se vertió sobre una s HC03 acuoso saturado (100 mi ) y extrajo con DCM (3 secaron las capas orgánicas combinadas (MgS04) y co vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografí rmal (elusión por gradiente con MeOH en DCM de 0% a r (S)-1 -(metoxicarbonil )-2-(4-ferc-butoxifenil)-etilcarbam (íerc-íerc-butoxicarbonil)piperazin-1 -il)etilo (2.38 g , 76% eite incoloro. apa 3: (S)- 1-(carboxi)-2-(4-terc-butoxi-fenil)etilcarbamat erc-butoxicarbonil)piperazin-1 -il)etilo Se disolvió (S)-1 -(metoxicarbonil)-2-(4- nil )etilcarbamato de 2-(4-(íerc-butoxicarbonil)piperazin-1 toxicarbonil)-piperazin-1-il)etilo (1.98 g, 85%).
TERMEPIARIO 2 )-1-(carboxi)-2-(4-hídroxifenil)etilcarbamato metilo Etapa 1: Se disolvieron (piridin-4-il)metilcarbona trofeniio de (S)'1-(metoxicarbonH)-2-(4-hidroxifenil)etil (piridin-4-il)metiio (835 mg, 3.0 mmol), metiléster de ( 08 mg, 2.6 mmol), DIPEA (0.50 mi, 2.9 mmol) y DMAP ( MF (20 mi) y agitaron durante 18 horas. Se concentró la íacción in vacuo. Se suspendió el residuo en solución d uoso saturado (50 mi) y extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). s capas orgánicas combinadas con solución de NaHC THF (30 mi) y trató con una solución de LiOH . H20 (30 mol) en agua (6 mi) y agitó vigorosamente durante la rtió la mezcla de reacción en agua (50 mi) y las capas s acidificó la capa acuosa con HCI 0.2M y AcOH a pH ~4 extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron las capas mbinadas (MgS04) y concentraron in vacuo para dar el (S)-1 -(carboxi)-2-(4-hidroxifenil)etilcarbamato de metilo (61 5 mg, 78%) como un sólido de color blanco .
TERM EDIARIO 3 )-1 -(carboxi)-2-feniletilcarbamato de (piridi n-4-il)metil Se disolvieron clorhidrato metiléster de fenilalanin 3.5 mmol ), (piridin-4-il)metilcarbonato de 4-nitrofenilo (4. 29 g, 13.6 mmol) se disolvió en THF (90 mi) y se a lución de LiOKH20 (1.72 g, 41.0 mmol) en agua (30 mi) reacción a temperatura ambiente durante 4 horas y d f rió rápidamente con HCI 1M (41.0 mi, 41.0 mmol). Se F in vacuo y un sólido de color blanco cristalizado d uosa. Se recolectó el sólido mediante filtración y secó ra dar (S)-1-(carboxi)-2-feniletilcarbamato de (piridin-.40 g, 83%) como un sólido de color blanco cristalino.
TERMEDIARIO 4 )-2-(carboxi)-1-(4-hidroxifenil)propan-2-ilcarbamato d il)metilo r (S)-2-(metox¡carbonil)-1-(4-hidroxifenil)propan-2-ilcarb iridin-4-il)metilo (379 mg, 46%) como un aceite transpa lidifico en reposo. Se disolvió la totalidad de este mat g, 1.1 mmol) en THF (13 mi) y se agregó una solució uoso 1M (3.3 mi, 3.3 mmol). Se agitó la mezcla d rante la noche. Después de la evaporación de los vo solvió el residuo en agua (30 mi) y lavó con DCM (3 x pa acuosa básica después se acidificó a pH 4 con HCI 5 >n EtOAc (6 x 30 mi). Se secaron los extractos mbinados (Na2S04), filtraron y concentraron in vacuo pa •(carboxi)-1-(4-hidroxifenil)propan-2-il-carbamato de (metilo (0.24 g, 66%) como un sólido de color blanco.
JTERMEDIARIO 5 (carboxi)propan-2-ilcarbamato de (2,6-dimetilpiridin-4 rofenicarbonato de (2,6-dimetilpiridin-4-¡l)metilo (11.5 iño un sólido blancuzco. Se concentró el filtra istalización in vacuo y el residuo recristalizado de EtO n una gota de heptano para dar una porción adició trofenilcarbonato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo (4.7 odujo-8 % de rendimiento combinado) como u ancuzco. apa 2: 2-(metoxicarbonil)propan-2-ilcarbamato 77 e tilp iridin -4-il)me tilo A una solución agitada de 4-nitrofenilcarbonato metilpiridin-4-il)metilo (5.62 g, 18.6 mmol), DIPEA (9.7 mol) y DMAP (10 mg) en DMF (50 mi) se agregó clor etiléster del ácido aminoisobutírico (3.00 g, 19.5 mmol). ezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h 5 evaporó in vacuo. Se disolvió el residuo en EtOAc (80 )n alícuotas múltiples de solución de Na2C03 acuoso egó un solución de LiOH acuoso 1 M (27.6 mi, 27.6 itó la reacción durante 3 horas antes de enfriarse rápida \ acuoso 1M (27.6 mi, 27.6 mmol). Después de la evapo volátiles, se agregó el residuo a una mezcla de DCM OH (2 mi) y filtró. Se secó el filtrado in vacuo pa rboxi)propan-2-ilcarbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)me 61%) como un sólido de color blanco.
ERMEDIARIO 6 )-2-(carboxí)-1-(4-hidroxifenil)propan-2-il-carbamato etilpiridin-4-il)metilo apa 1: N,0-bis{[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metoxi]carbonil}- iduo se recristalizo de EtOAc para dar N,0-bis{[(2.6-dim l)metoxi]carbonil}-a-metil-1-tirosinatode metilo (1.80 g, 1 sólido de color amarillo pálido. apa 2: (S)-2-(carboxi)-1-(4-hidroxifenil)propan-2-il-carb 6-dimetilpiridin-4-il)metilo A una solución de N,0-bis{[(2,6-dimeti metoxi]carbonil}-a-metil-1-tirosinatode metilo (1.80 g, 3.4 F (40 mi) se agregó solución LiOH acuoso 1M (17.0 ol). Se agitó la reacción durante la noche, se enfrió rá n HCI acuoso 1M (17.0 mi, 17.0 mmol) y secó in vacu )-2-(carboxi)-1 -(4-hidroxifenil)propan-2-ilcarbamato d metilpiridin-4-il)metilo (1.07 g, 89%).
EMPLO 1 hidrocloruro de {(1S)-1-(4-hidroxibencil)-etilbutil)amino]-2-oxoetil}carbamato de 2-piperazin-1-i pués se dejó entibiar a temperatura ambiente durante concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se sus iduo en HCI acuoso 0.2 (50 ml) y extrajo con DCM (3 secaron los extractos de DCM combinados (MgS04), con vacuo y purificaron mediante cromatografía de fase inve r (S)-1-(N-isopentil-N-metilcarbamoil)-toxihidroxifenil)etilcarbamato de toxicarbonil)piperazin-1-il)etilo (262 mg, 54%) como una lor amarillo. Se disolvió la totalidad de este material 55 mmol) en DCM (10 ml) y trató con tioanisol (0.4 ml r TFA (3.0 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante l spués se concentró in vacuo. Se disolvió el residuo en ácido acético (10 ml) y concentró in vacuo. Se re ocedimiento para asegurar que todo el TFA se eliminó. S siduo con Et20 para dar un sólido de color blanco, e rificó mediante HPLC preparativa (elusión por gradi Se disolvieron (S)-1 -(carboxi)-2-(4-íerc-bu lcarbamato de 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazi termediario 1 ; 378 mg , 0.77 mmol ), A/-metilbencilamina 5 mmol), PyBrOP (360 mg , 0.77 mmol) y DI PEA (0.40 »?? ) en DMF ( 10 mi) enfriaron con agua helada . Se agitó reacción durante la noche y después concentró in spendió el residuo en 6% de solución de NaHC03 acuoso trajo con DCM (3 x 50 mi ). Se secaron los extractos mbinados (MgS0 ) y concentraron in vacuo. Se purificó diante cromatografía de fase normal (elusión por grad OH en DCM de 0% a 10%) seguido por cromatografí ersa para dar (S)-1 -(N-bencilo-N-metilcarbamoil ) se inversa para dar el compuesto de título (82 mg, 59% lido de color blanco.
HPLC analítico: pureza 99.0% (Sistema D, RT = EM analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 3.77 min), IH]+; HRMS calculado para C24H32N4O4: 440.2424, 0.2435.
EMPLQ 3 hidrocloruro de {(1 S)-1-(4-hidroxibencil)- niletil)amino]-2-oxoetil}carbamato de 2-piperazin-1 -ile Se disolvieron(S)-1 -(carboxi)-2-(4-íerc-b :ilcarbamato de 2-(4-(íerc-butoxicarbonil)piperazi ntermediario 1; 404 mg, 0.82 mmol), A-metilfenetilamin lor amarillo. La totalidad de este material (257 mg, 0.42 olvió en DCM (10 mi), trató con tioanisol (0.5 mi) seguid mi), agitó durante la noche y concentró in vacuo. Se siduo en 0.2M HCI en ácido acético (10 mi) y concentró te procedimiento se repitió para asegurar que todo ¡minó. El residuo se trituró con Et20 para dar un sólid anco, el cual se purificó mediante HPLC preparativa (e adíente con acetonitrilo en agua de 5% a 100%) pa mpuesto de título (101 mg, 41%) como un sólido de color HPLC analítico: pureza 98.1% (Sistema D, RT = EM analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 3.90 min), H]+. HRMS calculado para C25H34N4O4: 454.2580, 4.2586.
EMPLQ 4 ¡clorhidrato de {(1 S)-1-(4-hidroxibencil)-1-etilbutil)amino]-2-oxoetil}carbamato de 2-piperazin-1-i cción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se dej rante 3 semanas hasta que la materia primase mpletamente al metiléster. Se secó la mezcla de re cuo para dar clorhidrato de 2-(4-hidroxibencil)-2-aminop (S)-metilo (5.13 g, 82%) como un sólido de color blanco, pa 2: (S)-2-(metoxicarbonil)-1-(4-hidroxifenH) arbamato de 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)etilo Se agregó a una solución agitada de trifósgeno (59 ol) en DCM (10 mi) a 0°C una solución roxietil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1.38 g, 6. ??? (732 mg, 6.0 mmol) en DCM (20 mi) gota a gota d ñutes. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas dejó entibiar a temperatura ambiente. Se agregó una s Drhidrato de 2-(4-hidroxibencil)-2-aminopropanoato de .47 g, 6.0 mmol) y DMAP (2.12 mg, 18 mmol) en DC irante 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durant terior y los lavados de HCI 0.2M, se agregó NaHC03 pa pH a -7 y después extrajo con EtOAc (3 x 75 mi). Se e extractos de EtOAc combinados in vacuo y purificó diante y cromatografía de fase normal e inversa para adicionales del producto. El rendimiento total del com ulo fue 376 mg (14%). apa 3: (S)-2-(carboxi)-1-(4-hidroxi-fenil)propan~2-ilcarba -(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)etilo A una solución de (S)-2-(metoxicarb droxifenil)propan-2-ilcarbamato de toxicarbonil)piperazin-1-il)etilo (376 mg, 0.81 mmol) e 0 mi) se agregó una solución de LiOH.H20 (84 mg, 2.0 ua (10 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante mana. Se agregó HCI 1M (2.0 mi, 2.0 mmol) y después vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografí versa (columna de 250 x 26 mm, elusión por gradiente PEA (103 µ?, 0.59 mmol) seguido por 3-metilbutilamina (8 ol) y DIPEA (123 µ?, 0.71 mmol). Se agitó la mezcla d rante la noche y después concentró in vacuo. Se d siduo en EtOAc (30 mi) y lavó con ácido cítrico diluido (2 lmuera (30 mi), solución de NaHC03 acuoso saturado (3 lmuera (30 mi). Se secó la capa orgánica (MgS04) y co CÜO. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fa secó in vacuo para dar (S)-2-(isopentilcarbar droxifenil)propan-2-ilcarbamato de toxicarbonil)piperazin-1-il)etilo (217 mg, 71%) como un color blanco. apa 5: diclorhidrato de {(1 S)-1-(4-hidroxibencil)-1-etiibutil)-amino]-2-oxoetil}carbamato de 2-piperazin~1-Heti Se disolvió (S)-2-(isopentilcarbamoil)-1-(4-hidroxi-fe ilcarbamato de 2-(4-(íerc-butoxicarbonil)piperazin-1-il) g, 0.42 mmol) en DCM (10 mi) y trató con tioanisol (0.5 EM analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 4.18 min), H]+; HRMS calculado para C22H36N4O4: 420.2737, e 0.2748.
EMPLO 5 S)-2-[bencil(metil)amino]-1-(4-hidroxibencil)-2-oxoetil rbamato de piridin-4-ilmetilo A porción de (S)-1 -(carboxi)-2-(4-hidroxifenil)etilcar iridin-4-il)metilo (Intermediario 2; 309 mg, 0.98 mmol) S DMF (15 mi) y trató secuencialmente con /V-metilbencila , 1.2 mmol), DIPEA (0.40 mi, 2.30 mmol) y PyBrOP (47 mol) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se man rante 5 horas y después se dejó entibiar a temperatura S)-1-(4-hidroxibencíl)-2-[metil(2-feniletil)amino]-2- l}carbamato de piridin-4-ilmetilo Se disolvieron(S)-1-(carboxi)-2-(4-hidroxifenil)etilcarb ridin-4-il)metilo (Intermediario 2; 291 mg, 0.92 m tilfenetilamina (149 mg, 1.10 rnmol), PyBrOP (457 mg, 0 IPEA (0.40 mi, 2.30 rnmol) en DMF (15 mi), enfriaron co agua helada y agitaron durante la noche. Se concentró reacción in vacuo. Se suspendió el residuo en 6% d aHC03 acuoso (50 mi) y extrajo con DCM (3 x 50 mi). S s capas orgánicas combinadas (MgS04), filtraron y conce cuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fa ira dar {(1 S)-1-(4-hidroxibencil)-2-[metil(2-feniletil)ami O HCI apa 1: (Sj-l-fN-isopentil-N-metilcarbamoil) toxifenil)etil-carbamato de tere-butilo A una solución de N-(ferc-butoxicarbonil)-0-(fer osina (805 mg, 2.39 mmol) en DMF (20 mi) se a tilisoamilamina (256 mg, 2.53 mmol) y DIPEA (0.85 ol). Se enfrió la mezcla de reacción con un baño de ag se agregó PyBrOP (1.11 g, 2.40 mmol). Se agitó la acción a 0°C durante 5 horas y después se dejó mperatura ambiente durante la noche. Se concentró la acción in vacuo. Se suspendió el residuo en HCI acuos ) y extrajo con DCM (3 x 50 mi). Se secaron los extracto mbinados (MgS04) y concentraron in vacuo para dar r ácido trifluoroacético de (S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)-N-i tilpropanamida (643 mg, 86%) como un sólido de color amarill apa 3: clorhidrato de {(1S)-1-(4-hidroxibencil)- tilbutil)amino]-2-oxoetiljcarbamato de piridin-4-ilmetilo Se disolvieron carbonato de 4-Nitrofenil (piridin-4-il) g, 1.20 mmol), ácido trifluoroacético de (S)-2-a droxifenil)-N-isopentil-N-metilpropanamida (359 mg, 0. PEA (0.40 mi, 2.30 mmol) y DMAP (10 mg) en DMF itaron a temperatura ambiente durante la noche. Se co ezcla de reacción in vacuo. Se disolvió el residuo en EtO lavó con solución NaHC03 acuoso saturado (5 x 50 mi). se orgánica (MgS04) y concentró in vacuo. Se purificó ediante cromatografía de fase normal (elusión por gra eOH en DCM de 0% a 10%) seguido por HPLC preparati Dr gradiente con acetonitrilo en agua de 5% a 100%) p lido de color blanco. Se disolvió el sólido en DCM (10 pa 1: (S)-1-(metoxicarbonil)-3-(4-hidroxifenil)propil'Carb ridin-4-il)metilo Se disolvió clorhidrato de metiléster de homotirosin 0 mmol) en DMF (10 mi) antes de DIPEA (0.57 mi, 3.2 agregó DMAP (30 mg). Se agitó la mezcla de r peratura ambiente durante 5 minutes y después s rbonato de (piridin-4-il)metilo de 4-nitrofenilo (316 mg, 1. agitó la mezcla de reacción durante la noche y después vacuo. Se tomó el residuo en EtOAc (30 mi) y lavó co J2CO3 acuoso 1M hasta que el color amarillo de la fa lya desaparecido. Se secó la capa orgánica (Na2S04 ol) en THF (6 mi) y se agregó una solución 1M de LiOH 84 mi, 1.84 mmol). Se agitó la mezcla de reacción ó he. Se agregó una solución de HCI 1 M acuosa (1.84 ol) y se secó la mezcla de reacción in vacuo para rboxi)-3-(4-hidroxifenil)propilcarbamato de (piridin-4-il)m , 68%). pa 3: Clorhidrato de ((1S)'3-(4-hidroxifeniI)-1 iletil)amino]-carbonil}propil)carbamato de piridin-4-ilmetil Se disolvieron(S)-1-(carboxi)-3-(4-hidroxifenil)propilc (piridin-4-il)metilo (137 mg, 0.41 mmol), A-metilfenetila , 0.69 mmol) y DIPEA (0.21 mi, 1.22 mmol) en DMF ( triaron a 0°C. Se agregó HCTU (268 mg, 0.64 mmol) zcla de reacción a 0°C durante 2 horas y después a te biente durante 48 horas. Se concentró la mezcla de r cuo. Se tomó el residuo en EtOAc (25 mi) y lavó con H M (3 x 20 ml) y salmuera (20 mi). Se secó la fase 7.2167.
EMPLQ 9 S)-1-(hidroximetil)-2-[metil(3-metilbutil)amino]-2-il}carbamato de piridin-4-ilmetilo apa 1: {(1 S)-1~terc-butoxi-2-[metil(3-metilbutil)ami HJcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo A una solución agitada de {(1S)-1-íerc-butoxi-2-oxo-2,3-benzotriazin-3(4H)-il)oxi]etil}carbamato de 9H-fluoren .11 g, 4.0 mmol) en DMF (10 mi) se agregó A/-metiliso 44 mg, 4.4 mmol). Se eliminó después de 24 horas el s CÍVO. Se tomó el residuo en EtOAc (50 mi) y lavó c lución de ácido cítrico acuoso (50 mi), solución de NaHC turado (3 x 50 mi) y salmuera (50 mi). Se secó el EtOAc Se disolvió {(1 S)-1 -íerc-butoxi-2-[metil(3-metilbutil) etil}-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (345 mg, 1.4 r eridina (5 mi) y DMF (20 mi) y agitó durante la peratura ambiente. Se eliminó la mezcla de solvente purificó el residuo mediante cromatografía de fase inver vacuo para dar (2S)-2-amino-2-ferc-butoxi-N- tilbutil)acetamida (132 mg, 73%). pa 3: {(1 S)-1 -terc-butoxi-2-[metil(3-metilbutil)ami IJcarbamato de piridin-4-ilmetilo A una solución agitada de (2S)-2-amino-2-ferc-butox 3-metilbutil)acetamida (122 mg, 0.50 mmol) y etilcarbonato de 4-nitrofenilo (137 mg, 0.50 mmol) en D agregó DMAP (61 mg, 0.05 mmol). Se agitó la mezcla d temperatura ambiente durante la noche y después con cuo. Se tomó el residuo en EtOAc (100 mi), lavó con HC03 saturado acuoso (6 x 100 mi) y salmuera (50 reacción durante la noche a temperatura ambiente y centró in vacuo. Se disolvió el residuo en HCI2M en Et2 mmol) y ácido acético ( 10 mi) y después secaron in itió la adición de la mezcla de HCI y ácido acético y ev bsiguiente. Se purificó el residuo mediante cromatografí ersa y después H PLC preparativa. Se combinaron las ras y secaron in vacuo a 45°C d urante 1 semana pa mpuesto de título (70 mg, 47%) como un sólido de co stalino.
HPLC anal ítico: pureza 99.1 % (Sistema E, RT = EM analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 4.28 min), H]+.
EM PLO 10 orhídrato de {(1 S)-1 -metil-2-[metil(2-feniletil)amino]-2 rbamato de piridin-4-ilmeti lo o peratura ambiente durante la noche. Se concentró la cción in vacuo y purificó el residuo mediante cromato e inversa para dar {(1S)-1-metil-2-[metil(2-feniletil)ami l}carbamato de íerc-butilo (791 mg, 84%) como un aceite pa 2: N-metil-N-(2-feniletil)-1-alaninamida Se trató una solución de {(1 S)-1 -metil- iletil)amino]-2-oxoetil}-carbamato de íerc-butilo (791 ol) en DCM (20 mi) con TFA (5 mi) y agitó durante 2. peratura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción disolvió el residuo en solución de NaOH acuoso 2M trajo con DCM (3 x 50 mi). Se secaron los extractos mbinados (MgS04) y concentraron in vacuo para dar /V- iletil)-1-alaninamida (506 mg, 95%) como un aceite arillo pálido. apa 3: Clorhidrato de {(1S)~1-metil-2'[metil(2-feniletH) oetil}-carbamato de piridin-4-ilmetilo ra dar una aceite incoloro. La sal de HCI se preparó diso eite en DCM (5 mi), agregando HCI 2M en Et20 (1 mi) y S CUO para dar el compuesto de título (197 mg( 21%) com color blanco.
HPLC analítico: pureza 100% (Sistema E, RT = 4.20 m alítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 4.70 min), ES+: 3 MS calculado para C 9H23N303: 341.1739, encontrado 34 EMPLO 11 orhidrato de {(1S)-1-bencilo-2-[metil(2-feniletil) oetil}-carbamato de piridin-4-ilmetilo Se disolvió (S)-1-(carboxi)-2-feniletilcarbamato de metilo (Intermediario 3; 0.24 g, 0.80 mmol) en DMF (8 m ° .09 mi, 0.18 mmol). Se evaporó la solución a sequedad ra dar el clorhidrato de {(1S)-1-bencilo-2-[metil(2-fenile oxoetil}carbamato de piridin-4-ilmetilo (0.079 g, 22%) lido de color blanco higroscópico.
HPLC analítico: pureza 99.6% (Sistema E, RT = E analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 5.51 min), H]+; HRMS calculado para C25H27 3O3: 417.2052, e 7.2058.
EMPLO 12 orhidrato de [(1S)-1-bencilo-2-(dimeti oetil]carbamato de piridin-4-ilmetilo Se disolvieron (S)-1-(carboxi)-2-feniletilcarbamato de OH en DCM de 0% a 5%) y cromatografía de fase in olvió el aceite incoloro obtenido en acetonitrilo (5 mi), Et20 (0.25 mi, 0.50 mmol). Se concentró la solución ra dar clorhidrato de [(1S)-1-bencilo-2-(dimetil oetiljcarbamato de piridin-4-ilmetilo (0.161 g, 44%) como color blanco.
HPLC analítico: pureza 99.4% (Sistema E, RT = EM analítico: pureza 99% (Sistema B, RT = 4.39 8.9[MH]+; HRMS calculado para C18H2iN303: 327.1583, e 7.1593.
EMPLO 13 orhidrato de {(1S)-1-bencilo-2-[(3-metilbutil) oetil}carbamato de piridin-4-ilmetilo minó el DCM in vacuo y purificó el producto crudo matografía en columna de fase normal (elusión por gra OH en DCM de 0% a 5%). Se combinaron las fraccione ncentraron in vacuo. El sólido de color blanco obtenido acetonitrilo (5 mi) y HCI 2M en Et20 (0.28 mi, 0.6 ncentró la solución in vacuo para dar clorhidrato d ncilo-2-[(3-metilbutil)-amino]-2-oxoetil}carbamato de ietilo (218 mg, 54%) como un sólido de color blanco.
HPLC analítico: pureza 99.7% (Sistema E, RT = EM analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 5.25 min), H]+; HRMS calculado para C21H27N3O3: 369.2052, e 9.2062.
EMPLO 14 orhidrato de {(1S)-1-bencilo-2-[isopropil(metil) oetil}carbamato de Piridin-4-ilmetilo tes de concentrarse in vacuo. Se disolvió el residuo en D avó con agua (5 mi) y solución NaHC03 acuoso satura eliminó el DCM in vacuo y purificó el residuo matografía de fase normal (elusión por gradiente con M de 0% a 5%) y cromatografía de fase inversa. Se c fracciones puras y concentraron in vacuo. Se disolvió el lor blanco obtenido en acetonitrilo (5 mi) y HCI 2M en Et2 mmol). Se concentró la solución in vacuo para dar clor S)-1 -bencMo-2-[isopropil-(metil)amino]-2-oxoetil}carbama idin-4-ilmetilo (158 mg, 40%) como un sólido de color bla HPLC analítico: pureza 99.2% (Sistema E, RT = EM analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 4.96 min), +2H]+; HRMS calculado para C20H25 3O3: 355.1896, e 5.1908.
EMPLO 15 orhidrato de {(1 S)-1-bencilo-2-[(3,3-dimetil-2-oxobutil) etil-butan-2-ona (0.1 1 5 mg , 1 .0 mmol) después de 5 itó la mezcla de reacción durante 22 horas a temperatura tes de concentrarse in vacuo. Se disolvió el residuo en D avó con agua (5 mi) y solución de NaHC03 acuoso satura eliminó el DCM in vacuo y purificó el producto crudo matografía en columna de fase normal (elusión por grad ?? en DCM de 0% a 5%). Se combinaron las fraccione ncentraron in vacuo. Se disolvió el sólido de color blanc acetonitrilo (5 mi) y HCI 2M en Et20 (0.3 mi , 0.6 ncentró la solución in vacuo para dar clorhidrato d ncilo-2-[(3f 3-dimetil-2-oxobutil)amino]-2-oxoetil}carbamat din-4-ilmetilo ( 162 mg, 37%) como un sólido de color bla HPLC analítico: pureza 99.0% (Sistema Et RT = 4.51 m alítico: pureza 99% (Sistema B( RT = 5.01 min), ES+: 398.2 [M Iculado para C 22H27 N3O4: 397.2002, encontrado 397.2014.
IEM PLO 16 TU (0.2M en DMF, 5.0 mi, 1.0 mmol) seguido por la a -difluoroetilamina (0.081 g, 1.0 mmol) después de 5 itó la mezcla de reacción durante 22 horas a temperatura tes de concentrarse in vacuo. Se disolvió el residuo en D avó con agua (5 mi) y solución de NaHC03 acuoso satura eliminó el DCM in vacuo y purificó el producto crudo matografía en columna de fase normal (elusión por gra OH en DCM de 0% a 5%). Se combinaron las fraccione centraron in vacuo. Se disolvió el sólido de color blanc acetonitriio (5 mi) y HCI 2M en Et20 (0.24 mi, 0.48 ncentró la solución in vacuo para dar clorhidrato d ncilo-2-[(2,2-difluoroetil)amino]-2-oxoetil}carbamato de etilo (0.192 g, 48%) como un sólido de color blanco crist HPLC analítico: pureza 97.7% (Sistema E, RT = EM analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 4.59 min), H] + ; HRMS calculado para 363.1394, e etilo (Intermediario 3; 0.30 g, 1.0 mmol) y DIPEA (0.3 ol) en DMF (5 mi) y enfriaron a 0°C con agitación. TU (0.2M en DMF, 5.0 mi, 1.0 mmol) seguido por la adici )-tetrahidrofurfurilamina (0.103 mi, 1.0 mmol) después d agitó la mezcla de reacción durante 22 horas a te biente antes de concentrarse in vacuo. Se disolvió el r M (5 mi) y lavó con agua (5 mi) y solución de NaHC urado (5 mi). Se eliminó el DCM in vacuo y purificó el do mediante cromatografía en columna de fase norma r gradiente con MeOH en DCM de 0% a 5%). Se comb cciones puras y concentraron in vacuo. Se disolvió el lor blanco obtenido en acetonitrilo (5 mi) y HCI 2M en , 0.24 mmol). Se concentró la solución in vacuo rhidrato de ((1S)-1-bencilo-2-oxo-2-{[(2S)-tetrahid etil]amino}etil)carbamato de piridin-4-ilmetilo (0.091 g, 2 sólido de color blanco cristalino.
Se disolvieron(S)-1-(carboxi)-2-feniletilcarbamato de metilo (Intermediario 3; 0.30 g, 1.0 mmol) y DIPEA (0. ol) en DMF (5 ml) y enfriaron a 0°C con agitación. TU (0.32 g, 1.0 mmol) seguido por la adición d trahidrofurfurilamina (0.103 ml, 1.0 mmol) después de 5 itó la mezcla de reacción durante 22 horas a temperatura tes de concentrarse in vacuo. Se disolvió el residuo en D lavó con agua (5 ml) y solución de NaHC03 acuoso satur eliminó el DCM in vacuo y purificó el residuo omatografía de fase normal (elusión por gradiente con M de 0% a 5%) y cromatografía de fase inversa. Se c s fracciones puras y concentraron in vacuo. Se disolvió e lor blanco obtenido en acetonitrilo (5 ml) y HCI 2 en I, 0.44 mmol). Se concentró la solución in vacuo orhidrato de ((1 S)-1-bencil-2-oxo-2-{[(2R)-tetrahid ietil]amino}etil)carbamato (175 mg, 42%) como un sólid Se disolvieron(S)-1-(carboxi)-2-feniletilcarbamato de metilo (Intermediario 3; 0.30 g, 1.0 mmol) y DIPEA (0. ol) en DMF (5 mi) y enfriaron a 0°C con agitación. TU (0.2M en DMF, 5.0 mi, 1.0 mmol) seguido por la rfolina (0.087 mi, 1 mmol) después de 5 mins. Se agitó reacción durante 22 horas a temperatura ambiente eentrarse in vacuo. Se disolvió el residuo en DCM (5 n agua (5 mi) y solución de NaHC03 acuoso saturado ¡minó el DCM in vacuo y se purificó el residuo omatografía de fase normal (elusión por gradiente con M de 0% a 5%) y HPLC preparativa. Se disolvió el acei tenido en acetonitrilo (5 mi) y HCI 2M en Et20 (0.1 A una solución agitada de (S)-2-(car roxifenil)propan-2-ilcarbamato de (piridin-4-il)metilo (Int 4.45 g, 13.5 mmol) en DMF (100 mi) se agregó TBTU s 13.5 mmol) seguido por DIPEA (2.35 mi, 13.5 mmol). Un obtuvo una solución clara, se agregaron 3-metilbutila , 16.2 mmol) y otra porción de DIPEA (2.82 mi, 16 spués de agitar durante la noche a temperatura am iminó el solvente in vacuo. Se tomó el residuo en EtOAc cuencialmente lavó con salmuera (100 mi), solución uoso saturado hasta que la intensidad del color ama sminuido (5 x 150 mi) y salmuera (100 mi). Se secó gánica (MgS04), filtró y concentró in vacuo. El product A una solución agitada vigorosamente d opentilcarbamoil)-1 -(4-hidroxifenil)propan-2-ilcarbamato ridin-4-il)metilo (10.85 g, 27 mmol) en DCM (500 mi) y M ) se agregó HCI 2M en Et20 (20 mi, 40 mmol, ex centró la solución clara obtenida in vacuo para dar clor S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-[(3-metilbutil)amino]-2-oetil}carbamato de piridin-4-i (metilo (11.9 g, cuantitati a espuma de color blanco.
HPLC analítico: pureza 100% (Sistema E, RT = 4.33 m alítico: pureza 99.7% (Sistema B, RT = 4.81 min), E H]+; HRMS calculado para C22H29N3O4: 399.2158, e 9.2175.
EMPLO 21 S)-2-(bencilamino)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-oxoeti rbamato de piridin-4-ilmetilo HO tomó el residuo en EtOAc y lavó con ácido cítrico dilu Imuera, solución de Na2C03 acuoso (x 2), salmuera. S e de EtOAc (MgS04) y concentró in vacuo. Se purificó diante cromatografía de fase normal (10 g de columna sión por gradiente con MeOH en DCM de 0% a 5% a 15 matografía de fase inversa. Se combinaron las fraccione carón in vacuo para dar [(1S)-2-(bencilamino)-1-(4-hidr etil-2-oxoetil]carbamato de piridin-4-ilmetilo (64 mg, 5 cristal incoloro.
HPLC analítico: pureza 100% (Sistema D, RT = 5 EM analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 4.53 min), H]+; HRMS calculado para C24H25 3O4: 419.1845, e 9.1846.
IEMPLO 22 orhidrato de ((1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-oxo-nil-etil]amino}etil)carbamato de piridin-4-ilmetilo HO TU (0.217 g, 0.57 mmol). Se dejó agitar la reacción a 0° oras y después agitó durante la noche a temperatura eliminaron los volátiles in vacuo y se tomó el residuo EtOAc (30 mi) y lavó con solución de HCI acuoso 0.2 ) y salmuera (20 mi). Se secó la fase orgánica (MgS0 aporó a sequedad para dar un aceite de color amarill rificó mediante HPLC preparativa. Se disolvió el pro OH (1 mi) y se agregó HCI 2M en Et20 (1 mi). Se co lución clara obtenida in vacuo y secó en un horno de va ra dar clorhidrato de ((1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-meti 1S)-1-feniletil]amino}etil)carbamato de piridin-4-ilmetilo %) como un sólido de color blanco.
HPLC analítico: pureza 100% (Sistema E, RT = 4.35 m alítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 4.79 min), E H]*; HRMS calculado para C25H27N3O4: 433.2002, e 3.2011. rbamato de (pirid in-4-il )meti lo (Intermediario 4; 0.24 ol), /V-metilfenetilamina (0.125 mi, 0.86 mmol) y DIPEA 6 mmol) en DMF (10 mi) y enfriaron a 0°C seguido por PyBrOP (335 mg, 0.72 mmol). Se mantuvo la mezcla d 0°C durante 5 horas y dejó entibiar a temperatura rante la noche. Se eliminaron los volátiles in vacuo. S iduo de color amarillo en EtOAc (30 mi) y lavó con sol uoso 0.5 M (3 x 20 mi) y salmuera (20 mi). Se secó ánica (Na2S04), filtró y concentró in vacuo para dar un lor amarillo. Se purificó el aceite mediante cromatografí rmal (elusión por gradiente con MeOH en DCM de 0% matografía de fase inversa para dar {(1S)-1-(4-hidroxi til-2-[metil(2-feniletil)amino]-2-oxoetil}carbamato de etilo (44 mg, 14%) como un sólido de color blanco.
HPLC analítico: pureza 99.6% (Sistema E, RT = EM analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 4.96 min), + apa 1: Clorhidrato de (2S)-2-amino~2-meW-3-fenilprop tilo A una suspensión de ácido (2S)-2-amino nilpropanoic (1.45 gf 8.1 mmol) en MeOH (50 mi) idadosamente cloruro de tionilo (1.80 mi, 24.7 mmol). acción durante 3 semanas a temperatura ambiente. Se co zcla de reacción in vacuo para dar clorhidrato de (2S)- til-3-fenilpropanoatode metilo (1.86 g, 100%) como un lor marrón anaranjado. apa 2; metilo de (S)-2-(metoxicarbonil)-1-fenilpropan-2-il (piridin-4-il)metilo Se disolvieron clorhidrato de (2S)-2-amino nilpropanoato (0.536 g, 2.35 mmol) y DIPEA (1.0 mi, 5.76 F (15 mi) antes se agregó (piridin-4-il)metilcarbon trofenilo (0.64 g, 2.35 mmol) y DMAP (10 mg). Se agitó l rante la noche a temperatura ambiente y después co (piridin-4-il)metilo (528 mg, 1.61 mmol) en THF (20 regó una solución de LiO.H20 (300 mg, 7.14 mmol) en ag dejo agitarla reacción durante la noche antes de agre ético (1 mi). Se concentró la mezcla in vacuo y purificó diante cromatografía de fase inversa para dar (S)-2-(C il-propan-2-ilcarbamato de (piridin-4-il)metilo (267 mg, 5 sólido de color blanco. apa 4: clorhidrato de {(1S)-1-bencilo-1- tilbutil)amino]-2-oxoetil}-carbamato de piridin-4-ilmetilo A una solución agitada de (S)-2-(carboxi)-1-fenilp rbamato de (piridin-4-il)metilo (267 mg, 0.85 mmol), DI I, 1.44 mmol) y 3-metilbutilamina (0.135 mi, 1.17 mmol) e I) se agregó TBTU sólido (300 mg, 0.93 mmol). De j¡tac¡ón durante la noche a temperatura ambiente se lvente in vacuo. Se purificó el residuo mediante cromat se inversa y secó in vacuo. Se disolvió el residuo en Et2 •HCI apa 1: 2-(isopentilcarbamoil)propan-2~ilcarbamato de terc Se disolvieron N-(ferc-butoxicarbonil)-2-metilalanina 5 rnmol), 3-metilbutilamina (1.0 ml, 8.6 mmol) y DIPEA (1 ol) en DMF (25 ml). Se agregó TBTU (2.41 g, 7.5 mmol) zcla de reacción durante la noche. Se concentró la acción in vacuo y purificó el residuo mediante cromat se inversa para dar 2-(isopentilcarbamoil)propan-2-ilcar rc-butilo (1.89 g, 92%) como un sólido de color blanco. apa 2: 2-amino-N-isopentii-2-metHpropanamida A una solución de 2-(isopentilcarbamoil)propan-2-il íerc-butilo (1.89 g, 6.9 mmol) en DCM (50 ml) se agreg I) y agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se co zcla de reacción in vacuo y disolvió el residuo en s etilo (493 mg, 1.8 mmol) y DMAP (10 mg). Se agitó la cción durante tres días antes de concentrarse in v olvió el residuo en EtOAc (25 mi), lavó con una sol 2C03 acuoso 1M (5 x 25 mi), secó (MgS04) y concentró purificó el residuo mediante cromatografía de fas usión por gradiente con MeOH en DCM de 0% a 5%) pa ite incoloro. Se disolvió este aceite en DCM (5 mi), trat en Et20 (1 mi) y concentró in vacuo para dar el com lo (307 mg, 56%) como un polvo de color blanco.
HPLC analítico: pureza 99.3% (Sistema E, RT = 3 EM analítico: pureza 98.5% (Sistema B, RT = 4.32 min), ]+; HR S calculado para C16H25N303: 307.1896, encontrado 3 EMPLQ 26 rhidrato {1 ,1-dimetil-2-[(3-metilbutil)amin l}carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo mi). Se concentró la fase orgánica in vacuo y purificó diante cromatografía de fase normal (elusión por grad OH en DCM de 0% a 2%) y HPLC preparativa. Se combi cciones puras y concentraron in vacuo. Se disolvió el lor blanco obtenido en MeOH (3 mi), se agregó HCI 2 25 mi, 0.5 mmol) y concentró la solución in vacuo rhidrato de {1 ,1-dimetil-2-[(3-metilbutil)amino]-2-oxoetil} (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo (63 mg, 17%) como un lor blanco.
HPLC analítico: pureza 99.8% (Sistema E, RT = 4 EM analítico: pureza 100% (Sistema C, RT = 5.65 min), H]+; HRMS calculado para C18H29N303: 355.2209, encontrado 3 IEMPLO 27 orhidrato de {1 , -dimetil-2-[metil(3-metilbutil) :oetil}carbamato de (2,6-d¡metilpiridin-4-il)metilo mi). Se concentró la fase orgánica in vacuo y purificó diante cromatografía de fase normal (elusión por grad OH en DCM de 0% a 2%) HPLC preparativa abd. Se eite incoloro obtenido en DCM (3 mi), se agregó HCI 2 5 mi, 1.0 mmol) y la solución concentrada in vacuo rhidrato { ,1 -dimetil-2-[metil(3-metilbutil)-oetil}carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo (129 mo un sólido de color blanco.
HPLC analítico: pureza 100% (Sistema E, RT = 4.26 m alítico: pureza 97.9% (Sistema C, RT = 5.80 min), E H]+; HRMS calculado para C19H3iN303: 349.2365, e 9.2364.
EMPLO 28 orhidrato de (1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-c (2,6-dimetilpiridin-4-il)met¡lo ánica in vacuo y purificó el residuo mediante cromato e normal (elusión por gradiente con MeOH en DCM de 0 LC preparativa. Se disolvió el aceite incoloro obtenido mi), se agregó HCI 2M en Et20 (0.25 mi, 0.5 mmol) y l centrada in vacuo para clorhidrato (1 ,1-dimeti1-2-morf oetil)carbamato de (2,6~dimetilpiridin-4-il)metilo (21 mg, sólido de color blanco.
HPLC analítico: pureza 99.8% (Sistema E, RT = EM analítico: pureza 100% (Sistema C, RT = 4.65 min), H]+; HRMS calculado para C17H25N3O4: 335.1845, e 5.1854.
EMPLO 29 -[(2R,6S)-2f6-dimetilmorfolin-4-il]-1,1-dimetil-2- oetil}carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo M de 0% a 5%) y cromatografía de fase inversa. Se co fracciones puras y concentraron in vacuo para dar {2- -dimetil-morfolin-4-il]-1 ,1-dimetil-2-oxoetil}carbamato d etilpiridin-4-il)metilo (174 mg, 24%) como un sólido nco.
HPLC analítico: pureza 99.5% (Sistema E, RT = 3 EM analítico: pureza 100% (Sistema C, RT = 5.08 min), E H]+; HRMS calculado para C19H29N3O4: 363.2158, e 3.2169 EMPLQ 30 rhidrato de {(1 S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-til)amino]-2-oxoetil}carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4 rificó el residuo mediante cromatografía de fase norma r gradiente con MeOH en DCM de 0% a 5%) y cromato e inversa. Se disolvió el sólido pálido de color amarillo MeOH (4 mi), se agregó HCi 2M en Et20 (0.7 mi, 1.4 lución concentrada in vacuo para dar clorhidrato de { roxibencil)-1-metil-2-[(3-metil-butil)amino]-2-oxoetil}carb 6-dimetilpiridin-4-il)metilo (281 mg, 61%) como un sólido de co HPLC analítico: pureza 99.8% (Sistema E, RT = 4 EM analítico: pureza 100% (Sistema C, RT = 6.04 min), H]+; HRMS calculado para C24H33N3O4: 427.2471, encontrado 4 EMPLO 31 orhidrato de [(1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-morfoii :oetil]carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo uoso saturado (5 mi). Se eliminó el DCM in vacuo y se iduo mediante cromatografía de fase normal (elu díente con MeOH en DCM de 0% a 5%) y cromatografí ersa. Se disolvió el sólido de color blanco obtenido en ), se agregó HCI 2M en Et20 (0.4 mi, 0.8 mmol) y la ncentrada in vacuo para dar clorhidrato de [ roxibencil)-1-metil-2-morfolino-4-il-2-oxoetil]carbamato etilpiridin-4-il)metilo (173 mg, 37%) como un sólido nco.
HPLC analítico: pureza 99.7% (Sistema E, RT = 3 EM analítico: pureza 100% (Sistema C, RT = 5.11 min), H]+; HRMS calculado para C23H29N3O5. 427.2107, e 7.2118.
IEMPLO 32 ifluoroacetato de (S)-2-(isopentilcarbamoil)-1-(3,5-di droxifenil)-propan-2-ilcarbamato de (pi 7 g, 2.0 mmol) en MeOH (8 mi) se purgó con argón. ladio negro (cantidad catalítica) y se purgó el sistema es de agregar 1 ,4-ciclohexadieno (1.9 mi, 20 mmol). S cción a 25-30°C durante 2h, utilizando un baño de agua ró la mezcla de reacción a través de Celite® y lavó el re OH (50 mi). Se evaporaron los filtrados combinados in v r un aceite de color amarillo claro el cual se purificó matografía de fase inversa. Se combinaron las fraccion ncentraron in vacuo para dar (S)-2-(4-hidroxibencil)-2 pentilpropanamida (360 mg, 68%) como un aceite incolor apa 2: (S)-2-(4-Hidroxi-3,5-diiodobencil)-2 pentilpropanamida Se disolvió (S)-2-(4-Hidroxibencil)-2 pentilpropanamida (0.150 g, 0.57 mmol) en acetonitrilo agregó Nal (0.17 g, 1.14 mmol) y se purgó la mezcla d n argón tres veces. Se enfrió la mezcla de reacción a pa 3: (S)-2-(3,5-ditritium-4-hidroxi'bencil)-2 pen tilp ropanam ida Se agitó una solución de (S)-2-(4-hidroxi-3,5-diiodo íno-N-isopentilpropanamida (21.1 mg, 0.04 mmol), 10 bre carbono (17 mg) y DIPEA (0.1 mi) en DMAP (1.4 mi) gas de tritio durante 2 horas. Se filtró la solución, quedad, y se eliminó tritio lábil repitiendo las evapor quedad de etanol. Rendimiento = 2.3 Ci. Análisis med ílice, DCM:MeOH:amoníaco (90:10:1)) mostró un i ducto único que corresponde a (S)-2-(3,5-ditritio-4-hidro amino-N-isopentilpropanamida, para el material rectamente sin purificación en la siguiente etapa, apa 4: trifluoroacetato de (S)-2-(isopentilcarbamoil)-1-(3 hidroxi-fenil)propan-2-ilcarbamato de (piridin-4-il)metilo Se evaporó (S)-2-(3,5-ditritio-4-hidroxi-bencil)-2 pentilpropanamida (1.15 Ci) a sequedad y disolvió en lo, evaporó a sequedad, y redisolvió en etanol.
Análisis de trifluoroacetato de (S)-2-(isopentilcarbamo ritio-4-hidroxi-fenil)propan-2-ilcarbamato de (piridin-4-il) • CL-EM: 404.4 [MhT] •Actividad específica determinada por EM:1.78TBq/ /mmol) •MW en esta actividad específica:403 g/mol •Concentración radiactiva:74.0 MBq/ml (2mCi/ml) •Pureza radioquímica por HPLC: 98.3% UEBAS BIOLOGICAS dida del cambio del peso corporal durante la noche e 7 bl/6 macho Este modelo estudia los efectos de compuestos en a so corporal durante el período pm-am para maximizar l ectiva. Normalmente los ratones aumentan de aproxima en peso durante la fase oscura y después pierden la serva. Sin embargo si el cambio del peso corporal duran ura solamente se considera, se ve un efecto signi usto. Esto es porque los ratones tienen una recuperació fase de luz para compensar la carencia de aumento rante la fase oscura. Los compuestos de larga dura ivos pueden también disminuir este rebote y reducir rporal durante las 48 horas. mbio de peso durante días consecutivos en C57bl\ C 70: La diferencia de peso entre el inicio de la fase os ció de la fase de luz (pm-am) es mayor que la diferenci dida entre pm y pm en 2 días consecutivos. El efec mpuestos en diferencia de pm-am por lo tanto se est ximizar la ventana de efecto.
Los ratones C57bl/6 se agruparon (5 por jaula) y deja ira aclimatación. Una sola dosis administrada intraperito mplo células HEK293 transfectadas por ObRb), donde duce como respuesta un incremento muy marcad forilación STAT3, estos sistemas han fracasado con f ra proporcionar una medida exacta de la activida mpuesto de prueba hacia el receptor de leptina. Pare breexpresión del receptor (así como la posibilidad de macos para actuar en diferentes partes de la traye ñalización activada por asociación de leptina con su re ar en la mayoría de los casos a la ausencia de activid macos probados.
La expresión del receptor de leptina en el sis ombinante está fluctuando a menudo y cuidado debe d sntificar un sistema donde la estabilidad de señal p mtro de los experimentos. Utilizando tal sistema, los mi itagonista del receptor de leptina podría identificarse eva ción contra leptina (ver más adelante). concentración en la incorporación de [3H]-timidina en cé (figura 4, efecto máximo en 100 nM (EC50 = 2.1 diactividad incorporada por las células es un índice de su oliferativa y se mide en conteos por minuto (CP ) con u ta de centelleo líquido.
Este hallazgo puede aplicarse para probar si un com paz de reproduce el efecto de leptina en la proliferaci imético agonista del receptor de leptina) (es decir un do causará un incrementar en la [3H]-timidina incorpora uías) o inhibir el efecto de leptina (efecto antagónico) p incrementar mediado por leptina en incorporación de [3H] Este proceso tiene la ventaja de usar un sis combinante y tiene reproductibilidad y robustez razonabl edida de penetración del cerebro La especie de prueba (roedor) se dar una dosis d strato bajo investigación, generalmente vía intravenosa ( pecie de prueba y muestras recolectadas en puntos opiados para análisis subsiguiente . Este método tiene medi r solamente la concentración de substrato ex tonces se comparan las concentraciones de plasma y ce lculan las proporciones, por la comparación de conce omed i adas en puntos de tiempo ind ivid uales, o por el c ea bajo la curva (AUC) de los d iagramas de concentració

Claims (1)

  1. REIVIN DICACION ES 1 . Un compuesto de fórmula ( I ) o una sal , solvato, hidrato, isómero geométrico, t >mero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable, d donde: A se selecciona de piridinilo y piperazinilo, cada u ales se sustituye opcionalmente con uno o más grupos al 4 átomos de carbono; ; Y se selecciona de O, N(R6) y CH2; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 rbono; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de stituido opcionalmente con uno o más sustituyentes sele pendientemente de oxo y fluoro), fenil-alquilo de 1 a 6 á bono (en donde fenilo se sustituye opcionalmente con u tituyentes seleccionados independientemente de roxi , ciano, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y al átomos de carbono) y heterociclil-alquilo de 1 a 6 á bono; o R4 y R5, juntos con el átomo de nitrógeno al cual man un anillo heterocíclico saturado el cual se cionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 á rbono; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 á rbono; y n es 1 , 2 ó 3; a condición de que el compuesto no se seleccione de: N ,3-dimetil-2-[[[metil(2- idinilmetil )amino]carbonil]amino]butanamida; y N-[( 1 S)-1 -[[[(1 S)-1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-3- etil}carbamato de 2-piperazin-1 -iletilo; [(1S)-2-[bencil(metil)amino]-1-(4-hidroxibencil)-2 l]carbamato de 2-piperazin-1 -iletilo; {(1S)-1-(4-hidroxibencil)-2-[metil(2-feniletil)-amin etil}carbamato de 2-piperazin-1 -iletilo; {(1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-[(3-metilbutil)- xoetil}carbamato de 2-piperazin-1 -iletilo; [(1S)-2-[bencil(metil)amino]-1-(4-hidroxibencil)-2 l]carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-(4-hidroxibencil)-2-[metil(2-feniletil)amin oetil}carbamato de piridin-4-ilmetilo; ((1,S)-1-(4-hidroxibencil)-2-[metil(3-metilbutil)am oetil}carbamato de piridin-4-ilmetilo; ((1S)-3-(4-hidroxifenil)-1-{[metil(2-feniletil)amino rbonil}propil)carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-(hidroximetil)-2-[metil(3-metilbutil)amino oetil}carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1 S)-1-bencilo-2-[isopropil(metil)amino]-2-oxoet rbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-bencilo-2-[(3,3-dimetil-2-oxobutil)amino]-l}carbamato de piridin-4-ilmetilo; {(1S)-1-bencilo-2-[(2,2-difluoroetil)amino]-2-oxo rbamato de piridin-4-ilmetilo; ((1S)-1-bencilo-2-oxo-2-{[(2S)-tetrahidrofuran-2- ino}etil)carbamato de piridin-4-ilmetilo; ((1S)-1-bencilo-2-oxo-2-{[(2i?)-tetrahidrofuran-2 ino}etil)carbamato de piridin-4-ilmetilo; • [(1 S)-1 -bencilo-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]carbama idin-4-Mmetilo; {(1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-[(3-metilbutil) oxoetil}carbamato de piridin-4-ilmetilo; [(1 S)-2-(bencilamino)-1 -(4-hidroxibencil)-1 -metil il]carbamato de piridin-4-ilmetilo; ((1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-oxo-2-{[(1S)-1 (2,6-dimetil piridin-4-i I )metilo; {1,1-dimetil-2-[metil(3-metilbutil)amino]-2- etil}carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-ii)metilo; (1 ,1-dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-carbamato etilpiridin-4-ii )metilo; {2-[(2R)6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,1-dimetil-2 oetil}carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo; {(1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-[(3-metilbutil) oetil}carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo; y [(1S)-1-(4-hidroxibencil)-1-metil-2-morfolino-4-il-oetil]carbamato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo. 5. Una formulación farmacéutica que contiene un c conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 grediente activo, en combinación con un diluyente o rmacéuticamente aceptable. 6. Un compuesto de conformidad con cualquie ivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia. piel asociado con aumento de peso o degeneración macul 9. Un compuesto de conformidad con cualquier vindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento o preven rdida de peso severa, dismenorrea, amenorrea, i enina o inmunodeficiencia, o en el tratamiento de la cic heridas. 10. Un compuesto de conformidad con cualquier vindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento o prev ndiciones o enfermedades inflamatorias, inflamación de ociada con obesidad y exceso de leptina en p roesclerosis, complicaciones macro o micro vascular abetes tipo 1 ó 2, retinopatía, nefropatía, neuropatía auto iño del vaso sanguíneo causado por isquemia o ateroescl 1 1 . Un compuesto de conformidad con cualquie ¡vindicaciones 1 a 4, para uso en la inhibición de la angio 12. Uso de un compuesto de conformidad con cua 5 reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medíca 14. Uso de un compuesto de conformidad con cual reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicam tratamiento o prevención de pérdida de peso severa, disr enorrea, infertilidad femenina o inmunodeficiencia , o tamiento de cicatrización de heridas. 1 5. Uso de un compuesto de conformidad con cual reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicam tratamiento o prevención de condiciones o enfe amatorias, inflamación de nivel bajo asociada con o ceso de leptina en plasma, ateroesclerosis, complicació micro vasculares de tipo diabetes 1 ó 2, retinopatía, n uropatía autonómica, o daño del vaso sangu íneo cau uemia o ateroesclerosis. 16. Uso de un compuesto de conformidad con cua s reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medica inhibición de la angiogénesis. 17. Un método para el tratamiento o preve erfagia, hipertensión, hipertrigliceridemia, infertilidad, tra piel asociada con el aumento de peso o degeneración ma 19. Un método para el tratamiento o prevención de \ peso severa , dismenorrea , amenorrea, infertilidad fe unodeficiencia , o para el tratamiento de cicatrización d e comprende administrar a un mamífero , incluyendo un necesidad tal tratamiento una cantidad efectiva de un c conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 20. Un método para el tratamiento o preve ndiciones o enfermedades inflamatorias, inflamación de ociada con obesidad y exceso de leptina en roesclerosis, complicaciones macro o micro vasc betes tipo 1 ó 2, retinopatía, nefropatía, neuropatía auto iño del vaso sanguíneo causado por la isquemia o atero le comprenden administrar a un mamífero , incluyendo u i necesidad tal tratamiento una cantidad efectiva de un Í conformidad con cualquiera de las reivindicacionesl a 4.
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