MX2010011450A - Inhibidores del limk2, composiciones que los comprenden y metodos para su uso. - Google Patents

Abstract

Se describen inhibidores de LIM cinasa 2, junto con composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos para su uso. Los compuestos particulares son de la fórmula: (ver fórmula).

Description

INHIBIDORES DE LIMK2 , COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y MÉTODOS PARA SU USO Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud provisional de patente de los E.U. No. 61/046,602, presentada el 21- de Abril de 2008, la totalidad de la cual se incorpora en la presente mediante la referencia. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a inhibidores de cinasa, a composiciones que los comprenden y a métodos para su uso para tratar diversas enfermedades y trastornos. 2. ANTECEDENTES Las proteínas cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del. grupo ?-fosfato de ATP a una proteína receptora. Se estima que el genoma humano codifica para más de 500 distintas proteínas cinasas de las cuales muchas se han implicado en un amplio rango de enfermedades y trastornos, incluyendo cáncer e inflamación.

Las LIM cinasas (LIMK) se han vinculado a la trayectoria p53. Ver e.g., la Solicitud Internacional No. O 02/099048. La LIMK pertenece a una pequeña subfamilia de cinasas con una combinación única de dos motivos LIM de terminación N y un dominio de proteína cinasa de terminación C. Estos motivos de LIM y dominios de cinasa se encuentran enlazados por una región rica en prolina y serina que contiene varios sitios de reconocimiento de caseína cinasa y map cinasa putativas. Se cree que las LIM cinasas y sus proteínas de trayectoria contribuyen a la reorganización inducida por Rho del citoesqueleto de actina. Id. Los miembros de la familia de LIM cinasa incluyen LIM cinasa 1 (LIMK1) y LIM cinasa 2 (LIMK2) . Ambas fosforilan la cofilina y regulan el reordenamiento citoesquelético de actina dependiente de la familia Rho.

Los inhibidores de LIM cinasa se han propuesto para el tratamiento del cáncer. Id. También se ha sugerido que los inhibidores de LIMK pueden ser útiles para tratar el glaucoma promoviendo la despolimerización de actina en células trabeculares y disminuyendo la tensión ocular. Ver la Solicitud Internacional No. WO 04/047868. Las terapias de glaucoma actuales operan mediante diferentes mecanismos. Los análogos F2a de prostaglandina (e.g., latanoprost) efectúan un incremento independiente de la presión intraocular (IOP) en el fluido que fluye hacia afuera del ojo. Los inhibidores anhidros carbónicos (e.g., acetazolamida) , los bloqueadores beta (e.g., timolol) , los simpatomiméticos (e.g., pilocarpina) y los agonistas del receptor adrenérgico alfa (e.g., brimonidina) disminuyen la producción del humor acuoso.

Un enorme, número de compuestos, con una amplia variedad de quimiotipos, se han reportado como inhibidores de cinasa. Por ejemplo, se ha descrito que los compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo se han reportado ser útiles como inhibidores de LIMK. Ver la Solicitud Internacional WO 2006/084017. Los compuestos a base de pirrol[2,3-d] pirimidina se han descrito como inhibidores de varias diferentes cinasas. Ver, e.g., publicación de patente de E.U. No. 2004/0058922; Solicitud Internacional WO 2007/125325; Solicitud Internacional WO 2007/125321; Solicitud Internacional WO 2006/046024; publicación de patente de E.U. No. 2005/0130954; y la publicación de patente de E.U. No. 2006/0189638. 3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige, en parte, a compuestos de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuyos sustituyentes se definen en la presente. Los compuestos particulares son potentes inhibidores de LIMK2.

Una modalidad de la invención abarca formaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente.

Otra modalidad abarca métodos para utilizar los compuestos descritos en la presente para el tratamiento, manejo y prevención de diversas enfermedades y trastornos afectados por LIMK2 incluyendo cáncer, enfermedades y trastornos inflamatorios y enfermedades y trastornos que afectan la visión (e.g., enfermedades y trastornos del ojo), tales como el glaucoma, la neurodegeneracion y la infección- 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 muestra el efecto de dos compuestos en el análisis de hipertensión ocular descrito en los Ejemplos siguientes. El compuesto A es un compuesto de la invención dosificado a 3 ug por ojo. El otro compuesto, timolol, se dosificó a 15 ug por ojo. Los datos para el vehículo de control son un promedio de ocho experimentos utilizando diferentes vehículos. Los datos para el compuesto A son un promedio de ocho experimentos utilizando diferentes vehículos. Los datos para timolol son un promedio de dos experimentos obtenidos utilizando una formulación comercial. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA Esta invención se basa, en parte, en el descubrimiento de nuevos compuestos que son inhibidores de LIM cinasa 2 (LI K2) . Los inhibidores de LIMK2 pueden utilizarse para tratar, manejar y/o prevenir una variedad de enfermedades y trastornos del ojo, tales como el glaucoma. Ver e.g., la solicitud de patente de E.U. No. 12/188,515 presentada en Agosto 8 de 2008. Los compuestos preferidos de esta invención son estables en solución y, en consecuencia, pueden incorporarse en formas de dosis liquidas tales como gotas oculares. Además, los compuestos particulares son solubles en agua. 5.1. Definiciones A menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo" significa un hidrocarburo de cadena recta ramificado y/o ciclico que tiene de 2 a 20 (é.g., de 2 a 10 o d'e 2 a 6) átomos de carbono, y que incluye al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los residuos de alquenilo representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2 , 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octénilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.

A menos que sé indique de otra manera, el término "alcoxi" significa un grupo -O-alquilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, -0CH3, -OCH2CH3, 0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)'4CH3 y -0(CH2)5CH3.

A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena recta ramificado y/o ciclico ("cicloalquilo") que tiene de 1 a 20 (e.g., de 1 a 10 o de 1 a 4) átomos de carbono. Los residuos de alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos se refieren como "alquilo inferior". Ejemplos de grupos, alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, -trimetilfenilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Los residuos cicloalquilo pueden ser monociclicos o multiciclicos y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y adamantilo. Ejemplos adicionales de los residuos alquilo tienen porciones lineales, ramificadas y/o cíclicas (e.g., l-etil-4-metil-ciclohexilo) . El término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados así como residuos alquenilo y alquinilo.

A menos que se indique de otra manera, el término "alquilarilo" o "alquil-arilo" significa un residuo alquilo enlazado a un residuo arilo.

A menos que se indique de otra manera, el término "alquilheteroarilo" o "alquil-heteroarilo" significa un residuo alquilo enlazado a un residuo heteroarilo.

A menos que se indique de otra manera, el término "alquilheterociclo" o "alquil-heterociclo" significa un residuo alquilo enlazado a un residuo heterociclo.

A menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo" significa un hidrocarburo de cadena recta ramificado o cíclico que tiene de 2 a 20 (e.g., de 2 a 20 o de 2 a 6) átomos de carbono y que incluye al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los residuos de alquinilo representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, l-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo .

A menos que se indique de otra manera, el término "arilb" significa un anillo aromático o un sistema de anillo aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono e hidrógeno. Un residuo arilo puede comprender múltiples anillos enlazados o fusionados entre si. Ejemplos de residuos arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno y tolilo.

A menos que se indique de otra manera, el término "arilalquilo" o "aril-alquilo" significa un residuo arilo enlazado a un residuo alquilo.

A menos que se indique de otra manera, los términos "halógeno" y "halo" abarca flúor, cloro, bromo y yodo.

A menos que se indique de otra manera, el término "heteroalquilo" se refiere a un residuo alquilo (e.g., lineal, ramificado o cíclico) en el cual al menos uno de sus átomos de carbono se ha reemplazado con un heteroátomo (e.g., N, O, o S) .

A menos que se indique de otra manera, el término "heteroalquilarilo" o "heteroalquil-arilo" se refiere a un residuo heteroalquilo enlazado a un residuo alquilo.

A menos que se indique de otra manera, el término "heteroalquilheterociclof o "heteroalquil-heterociclo" se refiere a un residuo heteroalquilo enlazado a un residuo heterociclo.

A menos que se indique de otra manera, el término "heteroarilo" significa un residuo arilo en donde al menos uno de sus átomos de carbono se ha reemplazado con un heteroátomo (e.g., N, O, o S) . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo.

A menos que se indique de otra manera, el término "heteroarilalquilo" o "heteroaril-alquilo" significa un residuo heteroarilo enlazado a un residuo alquilo.

A menos que se indique de otra manera, el término "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos aromáticos, parcialmente aromáticos o no aromáticos monocíclicos o policíclicos comprendidos de carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo (e.g., N, 0, o S)-. Un heterociclo puede comprender múltiples anillos (i.e., dos o más) fusionados o enlazados entre si. Los heterociclos incluyen heteroarilos . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxinilo, cinolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo.

A menos que se indique de otra manera, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclo-alquilo" se refiere a un residuo heterociclo enlazado a un residuo alquilo.

A menos que se' indique de otra manera, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclo no aromático .

, A menos que se indique de otra manera, el término "heterocicloalquilalquilo" o "heterocicloalquil-alquilo" se refiere a un residuo heterocicloalquilo enlazado a un residuo alquilo.

A menos, que se indique de otra manera, el término "IC50 del LIMK2" es el IC50 de un compuesto, determinado utilizando el análisis de inhibición de LIM cinasa 2 humana in vitro descrito en los Ejemplos más adelante.

A menos que se indique de otra manera, los términos "manejar", "manejando" y "manejo" abarcan prevenir la repetición de la enfermedad o trastorno en un paciente que ya ha sufrido de la enfermedad o trastorno y/o alargar el tiempo en que un paciente que ha sufrido de la enfermedad o trastorno permanece en remisión. Los términos abarcan modular el umbral, el desarrollo y/o la duración de la enfermedad o trastorno, o cambiar la manera en que responde el paciente a la enfermedad o trastorno.

A menos que se indique de otra manera, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas producidas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas producidas de lisina, N, ' -dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina ) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, alginico, antranilico, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhidrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico . Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhidrico-, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico . Ejemplos de sales específicas incluyen, por tanto, sales de hidrocloruro y mesilato. Otros son muy conocidos en la técnica. Ver, e.g., Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).

A menos que se indique de "otra manera, un "potente inhibidor de LIMK2" es un compuesto que tiene un IC50 del LIMK2 menor que aproximadamente 250 nM.

A menos que se indique de otra manera, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" contemplan una acción que ocurre antes de que un paciente comienza a sufrir de la enfermedad o trastorno especificado, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o trastorno. En otras palabras, los términos abarcan la profilaxis.

A menos que se indique de otra manera, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o condición, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición, o prevenir su repetición. Una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto significa una cantidad del agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis- general o que mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico .

A menos que se indique de otra manera;, el término "mezcla estereoisomérica" abarca mezclas racémicas así como mezclas estereoméricamente enriquecidas (e.g., R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30) .

A menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente pura" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto que se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un estereocentro, se encontrará sustancialmente libre del estereoisómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos estereocentros se encontrará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto típico estereoméricamente puro comprende más que aproximadamente 80% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 20% por peso de otros estereoisómeros del compuesto, más que aproximadamente 90% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos que 10% por peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más que aproximadamente 95% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 5% por peso de los otros estereoisómeros dél compuesto, más que aproximadamente 97% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 3% por peso dé los otros estereoisómeros del compuesto o más que aproximadamente 99% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 1% por peso de los otros estereoisómeros del compuesto.

A menos que se indique de otra manera, el término "sustituido", cuando se utiliza para describir una estructura o residuo químico, se refiere a un derivado de esa estructura o residuo en donde uno o más de sus átomos de hidrógeno se encuentran sustituidos con un residuo químico o grupo funcional tal como, pero sin limitarse a alcohol, aldehido, alcoxi, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo (e.g., metilo, etilo, propilo, t-butilo) , alquinilo, alquilcarboniloxi (-OC (O) alquilo) , amida (e.g., -C(0)NH-alquilo, -alquilNHC (O) alquilo, amidinilo (e.g., -C(NH)NH-alquilo-, -C(NR)NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino) , aroilo, arilo, ariloxi, azo, carbamoilo (e.g., -NHC (0) 0-alquilo-, -OC(O)NH-alquilo) , carbamilo . (e . g . , C0NH2, CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-arilalquilo) , carbonilo, carboxilo, ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, cloruro de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (e.g., metoxi, etoxi) , guanidino, halo, haloalquilo (e.g., -CCI3, -CF3, C(CF3)3> , heteroalquilo, hemiacetal, imina (primaria y secundaria) , isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxo, fosfodiéster, sulfuro, sulfonamido (e.g., S02NH2) , sulfona, sulfonilo (incluyendo alquilsulfonilo, arilsulfonilo y arilalquilsulfonilo) , sulfóxido, tiol (e.g., sulfhidrilo, tioéter) y urea (e.g., -NHCONH-alquilo-) . Á menos que se indique de otra manera, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o en el manejo de una enfermedad o condición, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición. Una "cantidad terapéuticamente efectiva'' de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o en el manejo de la enfermedad o condición. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia completa, reduce o evita los síntomas o causas de una enfermedad o condición, o que mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

A menos que se indique de otra manera, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras que un paciente sufre de la enfermedad o trastorno especificado, que reduce la severidad de la enfermedad o trastorno, o que retarda o. retrasa el progreso de la enfermedad o trastorno.

A menos que se indique de otra manera, el término "incluyen" tiene el mismo significado que "incluyen, pero no se limita a", y el término . "incluye" tiene el mismo significado que "incluye, pero no se limita a". De manera similar, el término -"tal como" tiene el mismo significado que el término "tal como, pero sin limitarse a".

A menos que se indique de otra manera, debe interpretarse que uno o más de los adjetivos que preceden inmediatamente una serie de sustantivos se aplican a cada uno de los sustantivos. Por ejemplo, la frase "alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido" tiene el mismo significado que "alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido" .

Debe notarse que un residuo químico que forma parte de un compuesto más grande puede describirse en la presente utilizando un nombre comúnmente acordado para el mismo cuando éste existe como una molécula única o un nombre comúnmente acordado para su radical. Por ejemplo, se acuerda el mismo significado para los términos "piridina" y "piridilo" cuando se utilizan para describir un residuo unido a otros residuos químicos. Por tanto, se acuerda el mismo significado para las dos frases "XOH, en donde X es piridilo" y "XOH, en donde X es piridina" y abarcan los compuestos piridin-2-ol, piridin-3-ol y piridin-4-ol .

También debe notarse que si la estereoquímica de una estructura o. de una porción de una estructura no se indica, por ejemplo, con líneas en negrita o en guiones, debe interpretarse que la estructura o la porción de la estructura abarca todos sus estereoisómeros . Además, cualquier átomo mostrado en un dibujo con valencias no satisfechas se asume unido a suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Además, los enlaces químicos representados con una línea sólida paralela a una línea en guiones abarca enlaces tanto únicos como dobles (e.g., aromático), si las valencias lo permiten. 5.2. Compuestos Esta invención abarca los compuestos de la fórmula: y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido, R.2 es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo, heteroalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es R3A, 0R3B, N (R3B)2, NC(0)R3B, NC(0)0R3B, NC (O) N (R3B) 2, SR3B, S0R3B o S02R3B; cada R3A es ciano, C(0)R3c, C02R3c, CON(R3c)2, o alquilo, alquilarilo, alquilheterociclo, arilo, heteroalquilo, heteroalquilarilo, heteroalquilheterociclo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3B es independientemente hidrógeno, C(0)R3c, C02R3cr CON(R3c)2, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o' heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3c es independientemente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R es independientemente hidrógeno, halógeno, OR4B, OC(0)R4B, ' OC (O) N (R4B) 2, N(R4B)2, NC(0)R4A, NC(0)OR4A, NC(0)N(R4A), SR4B, S0R4B o S02R4B o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4B es independientemente hidrógeno o alquilo, heteroalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; y n es de 0 a 3.

En una modalidad particular, el compuesto es tal que: 1) cada R4A es independientemente hidrógeno o alquilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido; y 2) cuando Ri y R? son ambos hidrógeno y A es fenilo, R4 no es halógeno.

En una modalidad, A es fenilo opcionalmente sustituido. En otra, A es heterociclo opcionalmente sustituido.

En una modalidad, Ri es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo inferior opcionalmente sustituido. En una modalidad particular, Ri es hidrógeno. En otra, Rx es halógeno (e.g., cloro). En otra, Rx es alquilo inferior opcionalmente sustituido (e.g., metilo).

En una modalidad, R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, o alquilo inferior opcionalmente sustituido. En- una modalidad particular, R2 es hidrógeno. En otra, R2 es halógeno (e.g., cloro). En otra, R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido (e.g., metilo).

En una modalidad, R3 es R3A, OR3B o N(R3B)2- En una modalidad particular, R3 es R3A y R3A es alquilo, alquilheterociclo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido. En una modalidad especifica, R3A es alquilo opcionalmente sustituido. En otra, R3A es alquilheterociclo opcionalmente sustituido. En otra, R3¾ es heteroalquilo opcionalmente sustituido. En otra, R3A es heterociclo opcionalmente sustituido. En una modalidad particular, R3 es OR3B o (R3B)2 y ^3B es hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad especifica, R3B es hidrógeno. En otra, R3B es alquilo opcionalmente sustituido. En otra, R3B es arilo opcionalmente sustituido.

En una modalidad, R4 es halógeno. En otra, R4 es OC (0) N (R4A) 2 y al menos un R4A es, por ejemplo, alquilo inferior (e.g., metilo).

Los compuestos particulares de la invención son potentes inhibidores de LIMK2. Ciertos compuestos tienen un IC50 del LIMK2 menor que aproximadamente 100, 75, 50, 25 o 10 n . 5.3. Métodos de Síntesis Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Ver, e.g., publicaciones de patente de E.U. Nos. 2004/0058922 y 2005/0130954.

Las pirrolopirimidinas pueden prepararse mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica. Ver, e.g., West, J. Org. Chem. , 26:4959 (1961); Aono et al., EP 0733633-Bl. Un procedimiento se describe en la solicitud de patente de E.U. No. 11/876,051, presentada en Octubre 22 de 2007, y mostrada abajo en el Esquema 1: El compuesto de 4-hidroxi pirrólo [2, 3-d] pirimidina resultante se convierte entonces en el compuesto de 4-cloro correspondiente (compuesto f en el Esquema 2, siguiente) utilizando métodos conocidos en la técnica. Ver, e.g., West, J. Org. Chem., 26:4059 (1961). Ese compuesto se utiliza después para preparar los compuestos de la invención, como se muestra a continuación en el Esquema 2: Esquema 1 En el método representado en el Esquema 2, el 1- ter-butil 4-etil piperidina-1, -dicarboxilato comercialmente disponible (a) se alquila con una base adecuada (e.g., diisopropil amida de litio) y un agente de alquilación (e.g., bromuro o cloruro de alquilo) , para proporcionar el compuesto b. Otros compuestos de la fórmula b se encuentran comercialmente disponibles. La saponificación del compuesto b con una base tal como LiOH o NaOH en solución acuosa proporciona el ácido carboxilico c, que puede acoplarse con las aminas de la fórmula NH2A utilizando los reactivos adecuados (e.g., HATU con diisopropiletilamina en acetato de isopropilo) para proporcionar la amida d. El tratamiento del compuesto d con un ácido adecuado (e.g., HC1 en MeOH o TFA en CH2CI2) retira el grupo Boc para proporcionar la amina e. El calentamiento de la amina e y el cloruro f con una base adecuada (e.g., diisopropiletilamina) en un solvente adecuado (e.g., isopropanol, isobutanol) produce el compuesto h. Si se desea, pueden utilizarse métodos conocidos para transformar ese compuesto en varios otros abarcados por esta invención. 5.4. Métodos de Uso Esta invención abarca un método para inhibir la LIMK2, que comprende poner en contacto la LIMK2 con un •potente inhibidor de LIMK2. Los potentes inhibidores de LIMK2 preferidos son los compuestos de la invención (i.e., los compuestos descritos en la presente) .

Una modalidad particular abarca un método para tratar, manejar o prevenir una enfermedad o trastorno inflamatorio en un paciente, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención.

Otra modalidad abarca un método para tratar, manejar o prevenir el cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención.

Otra modalidad abarca un método para disminuir la presión intraocular en un paciente, que comprende inhibir la actividad o la expresión de LIMK2 en un paciente que lo necesita. En un método, la actividad LIMK2 se inhibe poniendo en contacto el ojo del paciente con un potente inhibidor de LI K2. Los potentes inhibidores de LIMK2 particulares se describen en la presente. En otro método, la expresión de LIMK2 se inhibe administrando al ojo del paciente un compuesto (e.g., ARNsi) que inhibe la expresión de LIMK2.

Otra modalidad abarca un método para tratar, manejar o prevenir una enfermedad o trastorno que afecta la visión en un paciente, que comprende inhibir la actividad o la expresión de LIMK2 en un paciente que lo necesita. En un método, la actividad de LIMK2 se inhibe poniendo en contacto el ojo del paciente con un potente inhibidor de LIMK2. Los potentes inhibidores de LIMK2 particulares se describen en la presente. ¦ Las enfermedades y trastornos que afectan la visión incluyen glaucoma, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades infecciosas. 5.5. Formulaciones Farmacéuticas Esta invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención. Ciertas composiciones farmacéuticas son formas de dosis unitarias únicas adecuadas para la administración oral, mucosa (e.g., nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (e.g., subcutánea, intravenosa, inyección rápida, intramuscular o intraartérial ) , transdérmica, tópica y oftálmica (e.g., tópica, intravitrea) a un paciente.

Ejemplos de las formas de dosis incluyen, pero no se limitan a:, tabletas; comprimidos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina suaves elásticas; sachets; .pastillas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (cataplasmas); pastas; polvos; apositos; cremas; emplastes; soluciones; parches; aerosoles (e.g., rocíos nasales o inhaladores); geles; formas de dosis líquidas adecuadas para administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (e.g., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones y elixires; formas de dosis liquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (e.g., sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis liquidas adecuadas para su administración parenteral a un paciente.

La formulación · debe adecuarse al modo de administración. Por ejemplo, la administración oral requiere recubrimientos entéricos para proteger los compuestos de esta invención de la degradación dentro del tracto gastrointestinal. De manera similar, una formulación puede contener ingredientes que facilitan el suministro de el (los) ingrediente (s) activo (s) al sitio de acción. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse en formulaciones liposomales a fin de protegerlos de las enzimas degradantes, facilitar su transporte en el sistema circulatorio y efectuar el suministro a través de las membranas celulares a los sitios intracelulares .

La composición, configuración y el tipo de una forma de dosis variará dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosis utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosis parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Esta y otras maneras en las cuales las formas de dosis especificas abarcadas por esta invención variarán una de la otra, serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica. Ver, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing, Easton,' PA: 1990) . 5.5.1. Formas de Dosis Oral Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosis discretas, tales como, pero sin limitarse a, tabletas (e.g., tabletas masticables) , comprimidos, cápsulas y líquidos (e.g., jarabes saborizados) . Tales formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de los ingredientes activos y pueden prepararse mediante métodos de farmacia muy conocidos por los expertos en la técnica. Ver, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing, Easton, PA: 1990) .

Las formas de dosis oral- típicas se preparan combinando el (los) ingrediente ( s ) activo (s) en una íntima mezcla con al menos un excipiente de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración.

Debido a su facilidad de administración, las . tabletas y las cápsulas representan la más ventajosa de las formas unitarias de dosis oral. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas de dosis pueden prepararse mediante métodos convencionales de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis se preparan mezclando uniforme e intimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después configurando el producto en la presentación deseada si es necesario. Pueden incorporarse desintegradores en las formas de dosis sólidas para facilitar su rápida disolución. También pueden incorporarse lubricantes para facilitar la fabricación de las formas dé dosis (e.g., tabletas ) . 5.5.2. Formas de Dosis Parenterales Las formas de dosis parenterales pueden administrarse a los pacientes mediante diversas vías incluyendo, pero . sin limitarse a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección rápida), intramuscular, e intraarterial . Debido a que su administración típicamente rebasa las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosis parenterales son específicamente estériles o capaces de esterilizarse previo a su administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para su inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.

Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar las formas de dosis parenterales de la invención son muy conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, 'pero sin limitarse a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer lactada; vehículos mezclables en agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 5.5.3. Formas de Dosis Transdérmicas, Tópicas y Mucosas Las formas de dosis transdérmicas, tópicas y mucosas incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas," rocíos, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por el experto en la técnica. Ver, e.g., Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing, Easton, PA: 1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed. (Lea & Febiger, Philadelphia : 1985). Las formas de dosis transdérmicas incluyen parches "tipo depósito" o "tipo matriz", que pueden aplicarse a la piel y usarse durante un periodo de tiempo especifico para permitir la penetración de una. cantidad deseada de los ingredientes activos.

Los excipientes )e.g., vehículos y diluyentes) adecuados y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis transdérmicas, tópicas y mucosas son muy conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica y dependen del tejido particular al cual se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosis dada.

Dependiendo del tejido específico que va a tratarse, pueden utilizarse componentes adicionales previo a, en conjunción con, o subsecuentes al tratamiento con los ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, pueden utilizarse mejoradores de penetración para ayudar al suministro de los ingredientes activos al tejido.

El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis, o del tejido al cual se aplica la composición farmacéutica o forma de dosis también puede ajustarse para mejorar el de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un vehículo solvente, su resistencia iónica, o su tonicidad, pueden ajustarse para mejorar el suministro. También pueden agregarse compuestos tales como los estearatos a las composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente la hidrofobicidad o la lipofilicidad de uno o más de los ingredientes activos a fin de mejorar el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente o surfactante emulsificante y como un agente de mejoramiento de suministro o de mejoramiento de penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 5.5.4. Formas de Dosis Oftálmicas Los compuestos de la invención pueden suministrarse al ojo (e.g., de manera tópica) utilizando soluciones acuosas, suspensiones acuosas y ungüentos. Como lo percibirán los · expertos en la técnica, el producto oftálmico debe ser estéril en su envase final para evitar la contaminación microbiana del ojo. Pueden utilizarse conservadores para mantener la esterilidad una vez abierto el envase. Las formulaciones oftálmicas también- . requieren que pueda controlarse el pH, la capacidad amortiguadora, la viscosidad y la tonicidad de la formulación. Las formaciones preferidas tienen un pH de desde aproximadamente 6.5 hasta 8.5 y una capacidad amortiguadora de desde 0.01 hasta 0.1. Las formaciones particulares son isotónicas. Las formaciones particulares tienen una' viscosidad de desde aproximadamente 25 hasta 50 cps .

Los ingredientes que pueden utilizarse para proporcionar vehículos seguros que suministran efectivamente un ingrediente farmacéutico activo (API) a su sitio de acción son muy conocidos, pero variarán dependiendo de las características físicas y químicas del API.

, Pueden utilizarse soluciones acuosas apropiadamente amortiguadas para el suministro de compuestos solubles en agua. En las composiciones en solución, se utilizan típicamente ingredientes poliméricos para incrementar la viscosidad de la composición. Ejemplos de polímeros adecuados incluyen polímeros celulósicos (e.g., hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, etilhidroxietil celulosa), polímeros sintéticos (e.g., polímeros de carboxivinilo, alcohol polivinílico) , polisacáridos (e.g., goma de xantano, goma guar, y dextrano) y mezclas de los mismos. Ver, e.g., patentes de E.U. Nos. 4,136,173 y 7,244,440. También pueden utilizarse suspensiones para suministrar los compuestos. Típicamente, se utilizan ingredientes poliméricos en composiciones en suspensión como auxiliares de estabilidad física que ayudan a mantener los ingredientes solubles suspendidos o fácilmente re-dispersables . Id.

Pueden utilizarse conservadores para asegurar la esterilidad de las formaciones. Los conservadores adecuados incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol , acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, timerosal, metilparaben, y propilparabenos . Y pueden utilizarse antioxidantes para asegurar la estabilidad de las formaciones susceptibles a la oxidación. Los antioxidantes adecuados incluyen ácido etilenodiaminatetraacético, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y tiourea. 6. EJEMPLOS Los aspectos de esta invención pueden entenderse a partir de los siguientes ejemplos, que no limitan su alcance. 6.1 Ejemplo 1: Síntesis de 1- ( 5-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -N- ( 3- ( -fluorofenoxi ) fenil ) -4-metilpiperidina-4-carboxamida A. Preparación de ter-butil 4-(3-(4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil) -4-metilpiperidina-l-carboxilato .

Se combinaron ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-metilpiperidina- 4-carboxilico (243 mg, 1.0 mol), 3- ( 4-fluorofenoxi ) anilina (203 mg, 1.0 mol), DCC (206 mg, 1.0 mol) y HOAt (138 mg, 1.01 mol) en EtOAc (50 mi) y DMF (5 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 20 horas. La mayor parte del EtOAc se evaporó, dando como resultado la precipitación de un sólido, que se retiró mediante filtración. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con 1 N de HCl , acuoso, agua y salmuera, se secó y se concentró bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo. MS (ES+) [ + H]+ = 429.

B. Preparación de N- (3- (4-fluorofenoxi) fenil) -4-metilpiperidina-4-carboxamida . Se trató el ter-butil 4- (3- ( 4-fluorofenoxi) fenilcarbamoil) -4-metilpiperidina-l-carboxilato de la etapa A con 4N de HCl en dioxano . durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración y se lavó con éter para proporcionar el compuesto del titulo (206 mg, 56% para las dos etapas) como la sal de hidrocloruro. MS (ES+) [M + H]+ = 329.

C. Preparación de 4 , 5-dicloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina . A una solución de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidina (154 mg, 1.0 mol) en CH2CI2 (6 ml) se agregó NCS (134 mg, 1.0 mol) . La mezcla de reacción se refluyó durante 18 horas, se filtró y se concentró bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo, que se transportó en crudo. MS (ES +) [M + H]+ = 189.

D. Preparación de 1- (5-cloro-7H-pirrolo [2, 3- d]pirimidin-4-il) -N- (3- ( 4-fluorofenoxi) fenil) -4-metilpiperidina-4-carboxamida . La N-(3-(4-fluorofenoxi ) fenil ) -4-metilpiperidina-4-carboxamida de la etapa B (50 mg, 0.13 mol), la 4 , 5-dicloro-7H-pirrolo] 2 , 3-d]pirimidina de la etapa C (19 mg, 0.1 mol) y trietilamina (0.04 mi, 0.3 mol), se combinaron en isopropanol (1 mi) y se calentaron a 130 °C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas . El producto se aisló mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título.

H NMR (CD3OD) : d 8.22 (s, 1H) , 7.30-7.35 (m, 4H) , 7.03-7.14 (m, 4H) , 6.73-6.76 (m, 1H) , 3.96-4.02 (m, 2H) , 3.44-3.51 (m, 2H) , 2.35-2.38 '(m, 2H) , 1.74-1.81 (m, 2H) , 1.38 (s, 3H); MS (ES+) [M + H]+ = 480. 6.2 Ejemplo 2: Síntesis de 1- ( 5-bromo-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -N- (3- ( 4-fluorofenoxi ) fenil) -4-metilpiperidina-4-carboxamida ?. Preparación de 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina . A una solución de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (1.2 g, 7.8 mol) ,en CH2C12 (25 mi) se agregó N-bromoacetamida (1.2 g, 8.7 mol) en CH2C12 (25 mi). La mezcla de reacción se refluyó durante 40 minutos, después se concentró y se lavó con agua fría. El material crudo se recristalizó a partir de una cantidad mínima de isopropanol y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (82%) como un sólido gris claro. MS (ES+) [M + H]+ = 232.

B. Preparación de 1- ( 5-bromo-7H-pir.rolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -N- (3- ( 4-fluorofenoxi ) fenil) -4-metilpiperidina-4-carboxamida . A una solución de la N-(3-(4-fluorofenoxi ) enil) -4-metilpiperidina-4-carboxamida del ejemplo 1, etapa B, (36 mg, 0.1 mol) en isopropanol (1 mi), se agregó la 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina de la etapa A (24 mg, 0.1 mol) y trietilamina (0.04 mi, 0.3 mol) . La mezcla de. reacción se calentó a 100 °C durante 10 minutos bajo condiciones de microondas y después se concentró bajo vacío. El producto se aisló mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (CD3OD) : d 8.21 (s, 1H) , 7.22-7.35 (m, 4H) , 6.98-7.17 (m, 4H) , 6.72-6.77 (m, 1H) , 3.84-3.95 (m, 2H) , 3.32-3.51 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H) , 1.72-1.85 (m, 2H) , 1.38 (s, 3H); MS (ES+) [M + H]+ = 525. 6.3 Ejemplo 3: Síntesis de N-(3-(4-fluorofenoxi) fenil) -4-metil-l- (7H) -pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamida A una solución de la N- ( 3- ( 4-fluorofenoxi ) fenil ) -4- metilpiperidina-4-carboxamida del ejemplo 1, etapa B (20 mg, 0.05 mol) en isopropanol (1 mi), se agregó 4-cloro-7H- pirrolo [2, 3-d] pirimidina (15 mg, 0.1 mol) y trietilamina (0.04 mi, 0.3 mol). La mezcla de reacción, se calentó a 180 °C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas y después se concentró bajo vacio. El producto se aisló mediante HPLC de preparación para¦ proporcionar el compuesto ' . del titulo .

XH NMR (CD3OD) : d 8.01 (s, 1H) , 7.18-7.23 (m/ 3H) , 6.91-7.16 (m, 5H) , 6.65-6.68 (d, 1H) , . 6.51-6.53 (d, 1H) ,· 4.12-4.25 (m, 2H) , 3.351-3.62 (m, 2H) , 2.13-2.28 (m, 2H) , 1.50-1.60 (m, 2H), 1.25 (s, 3H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 447. 6.4 Ejemplo 4: Síntesis de N- ( 3-ter-butilfenil ) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -4-fenilpiperidina- 4-carboxamida ?. Preparación de ácido ' -fenilpiperidina-4-carboxílico . Se trató el ácido 1- (ter-butoxic.arbonil) -4-fenilpiperidina-4-carboxilico (1.0 g, 3.3 mol) con 4 N de HC1 en dioxano (20 · mi) durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración para proporcionar el compuesto del titulo (0.74 g, 93%) como un sólido blanco. MS (ES+) [M + H]+ = 206.

B. Preparación de ácido 1- ( 5-metil-4 , 7-dihidro-3H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -4-fenilpiperidina-4-carboxilico . A una solución de ácido 4-fenilpiperidina-4-carboxilico de la etapa A (0.74 g, 3.1 mol) en isopropanol (10 mi), se agregó 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (0.52 g, 3.1 mol) y trietilamina (1.0 mi, 9.8 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 180 °C durante 180 minutos bajo condiciones de microondas y después se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en agua helada y se neutralizó a un pH de 4 mediante la adición de 1 N de HC1 acuoso. El producto se aisló mediante filtración y se secó bajo vacío durante 3 horas a 65 °C para proporcionar el compuesto del título (62%) como un sólido café. MS (ES+) [M + H]+ = 336.

C. Preparación de N- (3-ter-butilfenil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -4-fenilpiperidina-4-carboxamida . A una solución del ácido 1- ( 5-metil-4 , 7-dihidro-3H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -4-fenilpiperidina-4- carboxílico de la etapa B (33 mg, 0.1 mol) en DMF (2 mlj se agregó 3-ter-butilanilina (15 mg, 1.0 mol), BOP (50 mg, 0.11 mol) y trietilamina (0.04 mi, 0.3 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 Horas y el producto de amida se aisló mediante de preparación para proporcionar el compuesto del titulo.

*H NMR (CD3OD) : d 8.20 (s, 1H) , 7.16-7.57 (m, 9H) , 7.01 (s, 1H), 3.90-3.94 (d,. 2H) , 3.45-3.52 (t, 2H) , 2.73-2.78 (d, 2H) , 2.46 (s, 3H), 2.28-2.35 (t, 2H) , 1.30 (s, 9H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 468. 6.5 Ejemplo 5: Síntesis de 4-alil-N- ( 3-clorofenil ) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamida A. Preparación de ter-butil 4-alil-4-(3-clorofenilcarbamoil ) piperidina-l-carboxilato. Bajo una atmósfera de N2, se disolvieron ácido 4-alil-l- (ter-butoxicarbonil) piperidina-4-carboxilico (0.158 g, 0.586 mol), piridina (0.189 mi, 2.34 mol), y DMF (3 gotas) en CH2C12 (10 mi) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución enfriada, se agregó por goteo cloruro de oxalilo (0.056 mi, 0.645 mol).

La reacción se agitó durante 40 minutos, tiempo después del cual se agregó 3-cloroanilina (0.061 mi, 0.586 mol). La reacción se retiró del baño .de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción en crudo se lavó con 1 N de HC1 acuoso y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de etil acetato/hexanos ) para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento de 51%. MS (ES +) [M + H]+ = 379.

B_. Preparación de 4-alil-N- (3-clorofenil ) piperidina- -carboxamida . A una solución del ter-butil 4-alil-4- ( 3-clorofenilcarbamoil ) piperidina-1-carboxilato de la etapa A (0.172. g, 0.453 mol) en MeOH (10 mi) se agregaron 4 M de' HC1 en dioxano (0.340 mi, 1.36 mol). La reacción se calentó a 50 °C durante 30 minutos y después se concentró bajo vacío, se redisolvió en MeOH y se reconcentró dos veces para proporcionar el compuesto del título como la sal de hidrocloruro . MS (ES +). [M + H]+ = 279.

C. Preparación de 4-alil-N- ( 3-clorofenil ) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-i1 ) piperidina-4-carboxamida . La 4-alil-N- (3-clorofenil)piperidina-4-carboxamida de la etapa B (0.142 g, 0.453 mol), 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0.075 g, 0.453 mol), N,N-diisopropiletilamina (0.236. mi, 1.35 mol) e isopropanol (5 mi) se combinaron y se calentaron a 120 °C durante la noche en un recipiente a presión. La reacción en crudo se disolvió en CH2C12, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de MeOH:CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento de 61%.

XH NMR (400 MHz, CD3OD) : d ppm 8.19 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8, 16 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.78-5.88 (m, 1H) , 5.11-5.16 (m, 2H),' 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 3.24-3.30 (m, 2H), 2.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.41 (d, J = 13.6 Hz, 21H), 1.80-1.86 (m, 2H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 410. 6.6 Ejemplo 6: Síntesis de N- (3-metoxifenil) -4-meti1-1- ( 5-metil-7H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina- 4-carboxamida A. Preparación de ácido 4-metilpiperidina 4-carboxílico . El ácido 1- ( ter-butoxicarbonil) -4-metilpiperidina-4-carboxílico (0.500 g, 2.06 mol) se trató con 4 M de HC1 en dioxano (10 mi) durante . 2 horas a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título (0.294 g, 100%) como la sal de hidrocloruro . MS (ES+) [M + H]+ = 144.0.

. B. Preparación de ácido 4-metil-l- ( 5-metil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -piperidina-4-carboxílico . A una solución de 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.274 g, 1.64 mol) en isopropanol (10 mi) se agregó el ácido clorhídrico de ácido 4-metilpiperidina-4-carboxílico de la etapa A (0.294 g, 1.64 mol) y trietilamina (0.654 mi, 4.92 mol) . La reacción se calentó a 180 °C durante 1 hora bajo condiciones de microondas, se concentró, se absorbió con agua helada y se neutralizó a un pH de 3 con 6 N de HC1 acuoso para precipitar el producto. El producto se recolectó mediante filtración y se secó bajo vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (0.42 g, 75%) como un sólido gris. MS (ES+) [M + H]+ = 275.2.

C. Preparación de N- (3-metoxifenil) -4-metil-l- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamida . A una solución del ácido 4-metil-l- (5-metil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxílico de la etapa B (0.020 g, 0.073 mol) en DMF (1 mi) se agregó reactivo BOP (0.065 g, 0.15 mol), trietilamina (0.019 mi, 0.15 mol) y 3-metoxianilina (0.012 mi, 0.11 mol). La reacción se agitó durante la noche y después se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del titulo (0.091 g, 33%).

XH NMR (CD30D) : d 8.07 (1H, bs), 7.00-7.17 (3H, m) , 6.89 (1H, s), 6.58-6.61 (1H, m) , 3.62-3.72 (5H, m) , 3.22-3.34 "(2H, m) , 2.12-2.33 (5H, m) , 1.62-1.71¦ (2H, m) , 1.29 (3H, s) ; MS (ES+) [ + H]+ = 380.1. · 6.7. Ejemplo 7: Síntesis de 4-metil-l- ( 5-metil-7H- pirrolo[2,3-d] irimidin-4-il ) -N-p-tolilpiperidina-4- carboxamida A una solución del ácido 4-metil-l- ( 5-metil-7H- pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxílico del ejemplo 6, etapa B (0.020 g, 0.073 mol) en DMF (1 mi) se agregó reactivo BOP (Ó.065 g, 0.15 mol), trietilamina (0.019 mi, 0.15 mol) y 4-metilanilina (0.012 mi, 0.11 mol). La reacción se agitó durante la noche y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título (0.0133 g, 50%).

XH NMR (CD3OD) : d 8.07 (1H, bs) , 7.31 (2H, J = 8.4 Hz, d), 7.04 (2H, J = 8.4 Hz, d) , 6.89 (1H, s) , 3.68-3.73 (2H, m) , 3.21-3.44 (2H, m) , 2.21-2.33 (8H, m) , l.'62-1.71 (2H, m) , 1.29 (3H, s); MS (ES+) [M + H]+ = 364.2. 6.8." Ejemplo 8j Síntesis de N- (3- (isopropilcarbamoil) fenil) -4 inetil-l- ( 5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidlna-4-carboxamida A una solución del ácido 4-metil-l- ( 5-metil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxílico del ejemplo 6, etapa B, (0.030 g, 0.11 mol) en DMF (1 mi) se agregó HATU (0.042 g, 0.11 mol), trietilamina (0.028 mi, 0.22 mol) y 3-amino-N-isopropil-benzamida (0.029 mg, 0.17 mol). La reacción se agitó a 50 °C durante 48 horas y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del titulo (0.023 g, 48%) .

XH NMR (CD3OD) : d 8.19 (1H, s), 7.99 (1H, m) , 7.7-7.72 (1H, m) , 7.56-7.58 (1H, m) , 7.41-7.43 (1H, J = 8 Hz y 15.6 Hz, dd) , 7.00 (1H, J = 0.8 Hz, d) , 4.20-4.23 (??,' m) , 3.79-3.85 (2H, m) , 3.36-3.46 (2H, ' m) , 2.38-2.44 (5H, m) , 1.76-1.83 (2H, m) , 1.42 (3H, s), 1.268 (6H, J = 6.8 Hz, d) ; MS (ES+) [M + H]+ = 435. 6.9. Ejemplo 9: Síntesis de N- ( 3-ter-butilfenil ) -4-metil-1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina- 4-carboxamida A. Preparación de ter-butil 4- ( 3-ter-butilfenilcarbamoil ) -4-metilpiperidina-l-carboxilato. A una solución de ácido 1- ( ter-butoxicarbonil) -4-metilpiperidina-4-carboxilico (0.30 g, 1.2 mol), DMF (20 gotas) y piridina (0.38 g, 4.8 mol) en diclorometano (10 mi), se agregó cloruro de oxalilo (0.15 g, 1.2 mol). La mezcla se agitó durante 40 minutos y se agregó 3-ter-butilanilina . La mezcla se agitó durante 1 hora, se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces cada una con NaHC03 saturado acuoso y con 2.p N de HC1 acuoso, se secó sobre MgS04 y se concentró. La cromatografía de- gel de sílice (0-2% de MeOH : CH2CI2) proporcionó el compuesto del título en un rendimiento de 61%. MS (ES+) [M + H]+ = 375.

Preparación de N- ( 3-ter-butilfenil ) -4-metilpiperidina-4-carboxámida . El ter-butil 4- (3-ter-butilfenilcarbamoil ) -4-metilpiperidina-l-carboxilato de la etapa A (0.4 g, 1.07 mol) se trató con HC1 (4.0 N de dioxano, 1.3 mi, 5.34 mol) en metanol (5.0 mi) a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de hidrocloruro en un rendimiento cuantitativo. MS (ES+) [M + H]+ = 275.

N- ( 3-ter-butilfenil ) -4-metil-l- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamida . La N-( 3-ter-butilfenil) -4-metilpiperidina-4-carboxamida de la etapa B (0.33 g, 1.07 mol), 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2 ) 3-d]pirimidina (0.18 g, 1.07 mol),- N, N-diisopropiletilamina (0.69 g, 5.34 mol), e isopropanol (7 mi). se combinaron en un tubo de presión sellado graduado y se calentaron a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y se absorbió en diclorometano a partir de lo cual se recolectó un precipitado (0.18. g) . La solución se cromatografió (Si02, 0-2% de MeOH:CH2Cl2) y el material en columna (0.15 g) se combinó con el precipitado y se disolvió en metanol (15 mi) a 60 °C. Se agregó agua (5.0 mi) y la mezcla se enfrió. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del titulo en un rendimiento de 50% . 1¥L NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 11.51 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8 Hz, y 16 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.63-3.68 (m, 2H) , 3.28-3.33 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.25-2.29' (m, 2H) , 1.63-1.68 (m, 2H) , 1.31 (s, 3H) , 1.27 (s, 9H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 406. 6.10. Ejemplo 10: Síntesis de 4-metil-l- ( 5-metil- 7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -N- (3- (oxazol-5- il ) fenil ) piperidina-4-carboxamida A. Preparación de ter-butil 4-metil-4- (3- (oxazol-5-' il) fenilcarbamoil) -piperidina-l-carboxilato. A una solución de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-metilpiperidina-4- carboxil.ico (61.3 mg, 0.252 mol) y piridina (79.7 mg, 0.08 mi, 1.01 mol) en 1 , 2-dicloroetano (2 mi) a 0 °C, se agregó DMF (1 a 2 gotas) seguido por cloruro de oxalilo (31.9 mg, 0.022 mi, 0.252 mol). La reacción se agitó durante 0.5 horas y se agregó 3- (oxazol-5-il) anilina (40.4 mg, 0.252. mol). La reacción se dejó agitar durante otras 1.5 horas. La mezcla se diluyó con etil acetato (10 mi) y los orgánicos se lavaron con 0.1 N de HC1 (2 x 10 mi), salmuera (4 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. S (ES+) [M + H]+ = 386.2.

B_. Preparación de 4-metil-N- (3- (oxazol-5- il ) fenil ) piperidina-4-carboxamida . A una solución del ter- butil 4-metil-4- (3- (oxazol-5-il) fenilcarbamoil) piperidina-1- carboxilato de la etapa A (77.7 mg, 0.202 mol) en metanol (3 mi) se agregó HC1 (4.0 N en dioxano, 0.4 mi, 1.6 mol). La reacción se agitó durante 15 horas y después se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de hidrocloruro. MS (ES+) [M + H]+ = 286.2.

C_. Preparación de 4-metil-l- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -N- ( 3- ( oxazol-5-il) fenil) piperidina-4-carboxamida . Un recipiente a presión se cargó con una solución del hidrocloruro de 4-metil-N- (3- (oxazol-5-il) piperidina-4-carboxamida de la etapa B (51.9 mg, 0.17 mol) e isopropanol (3 mi) y a esta solución se agregó 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (55.0 mg, 0.329 mol) y N, N-diisopropiletilamina' (297.9 mg, 0.40 mi, 2.31 mol) . El recipiente se selló y la reacción se calentó a 105 °C durante 15 horas. La reacción se procesó mediante medios normales y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para producir el compuesto del titulo como un sólido blanquecino.

XH NMR (400 MHz) d ppm 8.27 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.03 (t, J = 1.77 Hz, 1H) , 7.58 (ddd, J = 8.08, 2.02, 1.01 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 8.08, 1.26 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.00 (app, d, J = 0.76 Hz, 1H) , 3.78-3.86 (m, 2H) , 3.38-3.46 (m, 2H) , 2.44 (d, J = 0.76 Hz, 3H) , 2.36-2.44 (m, 2H) , 1.79 (ddd, J = 13.39, 9.85, 3.54 Hz, 2H) , 1.42 (s, 3H); MS (ES+) [M + H]+ = 417.2. 6.11. Ejemplo 11: Síntesis de 4-metil-l- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -N- ( 3-sulfamoilfenil ) piperidina-4-carboxamida A. Preparación de ter-butil ¦ 4-metil-4- (3-sulfamoilfenilcarbamoil ) piperidina-l-carboxilato . A una solución de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-metilpiperidina-4-carboxílico (60 mg, 0.25 mol) en diclorometano (2.0 mi) se agregó DMF (2 gotas) y piridina (78 mg, 0.99 mol), seguido por cloruro de oxalilo (31 mg, 0.25 mol). La mezcla se agitó durante 40 minutos y se agregó 3-amino-bencenosulfonamida . La mezcla se ca'lentó a 50 °C durante 3 "horas y la mezcla se enfrió, se diluyó' con diclorometano, se lavó dos veces cada una con aHC03 saturado acuoso y 1.0 N de HC1 acuoso, se secó sobre MgS04 y se concentró. La cromatografía de ' gel de sílice (2-5% de MeOH : CH2C12) proporcionó el compuesto del título en un rendimiento de 40%. MS (ES+) [M + H]+ = 398.

B_. Preparación de 4-metil-N- (3-sulfamoilfenil) piperidina-4-carboxamida . El ter-butil 4-metil-4- (3-sulfamoilfenilcarbamoil) piperidina-l-carboxilato de la etapa A (39 mg, 0.098 mol) se trató con HC1 (4.0 N en dioxano, 98 ul, 0.39 mol) en metanol (1.0 mi) a 50 °C durante 45 minutos. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de hidrocloruro en un rendimiento cuantitativo. S (ES+) [M + H]+ = 298.

C_. Preparación de 4-metil-l- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -N- ( 3-sulfamoilfenil ) iperidina-4-carboxamida . La 4-metil-N- (3-sulfamoilfenil) piperidina-4-carboxamida de la etapa B (33 mg, 0.098 mol), 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (16 mg, 0.098 mol), N,N-diisopropiletilamina (51 mg, 0.39 mol) e isopropanol (1.0 mi) se combinaron en un tubo de presión sellado graduado y se calentaron a 105 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del titulo en un rendimiento de 21%.

XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.52 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.87-7.90 (m, 1H) , 7.50-7.52 (m, 2H), 7.35 (s, 2H) , 7.06 (s, 1H) , · 4.09-4.13 (m, 1H) , 3.66-3.40 (m, 2H) , 3.25-3.31 (m, 2H) , 3.18 (d, J = 4 Hz, 2H) , 2.36 (s, 3H), 2.27-2.30 (m, 2H) , 1.64-1.70 (m, 2H) , 1.32 (s, 3H) ; MS (ES+) [M + H] + = 429. 6.12. Ejemplo 12: Síntesis de N- ( 3- ( lH-tetrazol-5-il) fenil) -4-metil-l- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamida A. Preparación de ter-butil 4- (3- ( lH-tetrazol-5-il) fenilcarbamoil) -4-metilpiperidina-l-carboxilato . A una solución de ácido 1- ( ter-butoxicarbonil) -4-metilpiperidina-4-carboxilico (100 mg, 0.41 mol) en diclorometano (2.0 mi) se agregó DMF (2 gotas) y piridina (0.13 g, 1.6 mol), seguido por cloruro de oxazoilo (57 mg, 0.45 mol). La mezcla se agitó durante 40 minutos . y se agregó 3- ( lH-tetrazol-5-il) fenilamina. La mezcla se agitó durante 2 horas y se formó un precipitado color rosa. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con 1.0 N de HC1 acuoso y salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo en un rendimiento de 70%. MS (ES+) [M + H]+ = 387.

B. Preparación de N- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -4 -metilpiperidina-4-carboxamida . El ter-butil 4- (3- (1H-tetrazol-5-il) fenilcarbamoil) -4-metilpiperidina-l-carboxilato de la etapa A (0.11 g, 0.29 mol) se trató con HC1 (4.0 N en dioxano, 0.36 mi, 1.45 mol) en metanol (2.0 mi) y se calentó a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de hidrocloruro en un rendimiento cuantitativo. MS (ES+) [M + H]+ = 287.

C. Preparación de N- ( 3- ( lH-tetrazol-5-il ) fenil ) -4-metil-1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamida . La N- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -4-metilpiperidina-4-carboxamida de la etapa B (93 mg, 0.29 mol), 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (49 mg,. 0.29 mol), N, N-diisopropiletilamina (0.19 g, 1.45 mol), isopropanol (4.0 mi) y DMSO (0.5 mi) se combinaron en un tubo de presión sellado graduado y se calentaron a 105 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del titulo en un rendimiento de 4.3%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.5 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8 y 16 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H), 3.64-3.72 (m, 2H), 2.37 (s, 3H) , 2.29-2.33 (m, 2H) , 1.91 (s, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H) , 1.34 (s, 3H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 418. 6.13. Ejemplo 13: Síntesis de 4- ( 4-metil-l- ( 5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato A. Preparación de ter-butil 4- ( 3- (dimetilcarbamoiloxi) fenilcarbamoil ) -4-metilpiperidina-l-carboxilato . El ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-metilpiperidina-4-carboxilico (67 mg, 0.28 mol), EDC (64 mg, 0.33 mol), HOBT (45 mg, 0.33 mol) y dicloroetano (2.0 mi) se combinaron en un tubo de presión sellado graduado y se agitaron durante 45 minutos. Se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (50 mg, 0.28 mol) y la mezcla se calentó a 185 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió (Si02, 0-2% de MeOH:CH2Cl2) para proporcionar .el compuesto del titulo en un rendimiento de.50%. MS (ES+) [M + H]+ = 406.

B_. Preparación de 3- (4-metilpiperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato. El ter-butil 4- (3- (dimetilcarbamoiloxi) fenilcarbamoil ) -4-metilpiperidina-l-carboxilato de la etapa A (56 mg, 0.138 mol) se trató con HC1 (4.0 N en dioxano, 0.17 mi, 0.69 mol) en metanol (2.0 mi) a 40°C durante 3 horas. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de hidrocloruro en un rendimiento cuantitativo. MS (ES+) [M + H]+ = 306.

C. Preparación de 3- (4-metil-l- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . El 3- ( 4-metilpiperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato de la etapa B (47 mg, 0.14 mol), 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (23 mg, 0.138 mol), N, N-diisopropiletilamina (54 mg, 0.41 mol) e isopropanol (1.0 mi) se combinaron en un tubo de presión sellado graduado y se calentaron .a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del titulo en un rendimiento de 53%.

XH NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.18 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8 y 16 Hz, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 6.87-6.89 (m, 1H) , 3.79-3.85 (m, 2H) , 3.37-3.44 (m, 2H), 3.14 (s, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.36-2.40 (m, 2H) , 1.75-1.81 (m, 2H) , 1.40 (s, 3H) ; MS (ES+) [ + H]+ = 437. 6.14. Ejemplo 14: Síntesis de 3- ( 4-bencil-l- ( 5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4- A. Preparación de ter-butil 4-bencil-4- ( 3- (dimetilcarbamoiloxi) -fenilcarbamoil ) piperidina-1-carboxilato . Bajo una atmósfera de N2, se disolvió ácido 4-bencil-1- ( ter-butoxicarbonil ) piperidina-4-carboxílico (0.2 g, 0.626 mol), piridina (0.202 mi, 2.5 mol) y D F (3 gotas) en CH2CI2 (10 mi) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución enfriada,, se agregó cloruro de oxalilo (0.06 mi, 0.688 mol) por goteo. La reacción se retiró entonces del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción volvió a enfriarse en un baño de hielo y se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (0.112 g, 0.626 mol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche y después se lavó con 1 N de HC1 acuoso y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de etil acetato : hexanos ) para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento de 54%. MS (ES+) [ + H]+ = 500.

EL Preparación de 3- ( 4-bencilpiperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato. A una solución del ter-butil 4-bencil-4- (3- (dimetilcarbamoiloxi ) -fenilcarbamoil) piperidina-l-carboxilato de la etapa A (0.162 g, 0.336 mol) en MeOH (5 mi) se agregó 4 M de HC1 en dioxano (0.250 mi, 1.00 mol). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y después se concentró bajo vacío, se redisolvió en MeOH y se reconcentró dos veces para proporcionar el compuesto del título como la sal de hidrocloruro . MS (ES+) [M + H]+ = 382.

C. Preparación de 3- (4-bencil-l- (5-metil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . El 3- (4-bencilpiperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato (0.140 g, 0.336 mol) de la etapa B, 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.056 g, 0.336 mol), N, -diisopropiletilamina (0.175 mi, 1.00 mol) e isopropanol (5 mi) se combinaron y se calentaron a 120 °C durante la noche en un recipiente a presión. La reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgSC y se concentró bajo vacio. El residuo se absorbió en etanol/H20 caliente. Al enfriarse, el producto se precipitó fuera de la solución para proporcionar el compuesto del titulo en un rendimiento de 81%.

¾ NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.18 (s, 1H) , 7.15-7.37 (m, 8H), 7.00 (s, 1H) , 6.88-6.91 (m, 1H) , 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 12.24 Hz, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.02 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) , 2.40 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 513. 6.15. Ejemplo 15j Síntesis de 3- ( 4- (benciloximetil ) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato A. Preparación de 1-ter-butil 4-etil 4- (benciloximetil) piperidina-1, 4-dicarboxilato. Se agregó LDA (2.64 mi, 5.82. mol) a una solución de 1-ter-butil 4-etil piperidina-1 , -dicarboxilato (1 g, 3.88 mol) en THF (35 mi) a -78 °C. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se agregó BOMC1 (0.6 g, 3.88 mol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se templó con NHC1 acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (80 g, Si02, 0.10% etil acetato : hexanos ) para producir el compuesto del título (0.5 g, 34%). MS (ES+) [M + H]+ = 378.

B. Preparación de ácido 4- (benciloximetil) -1- (ter- butoxicarbonil) piperidina-4-carboxílico . El 1-ter-butil 4- etil 4- (benciloximetil) piperidina-1, 4-dicarboxilato de la etapa A (0.500 g, 1.3 mol) se disolvió en 1 N de LiOH acuoso ¦ (1 mi) y THF (10 mi) y se calentó a 50 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 1 N de HC1 y se extrajo con Et20. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para producir el compuesto del título (0.3 g, 65%). MS (ES+) [M + H]+ = 349.

C. Preparación de ter-but'il' 4- (benciloximetil ) -4- (3- (dimetilcarbamoiloxi) -fenilcarbamoil ) piperidina-1- carboxilato¦ A una solución del ácido 4- (benciloximetil ) -1-(ter-butoxicarbonil) piperidina-4-carboxílico de la etapa B (0.3 g, 0.85 mol) en acetato de isopropilo (10 mi) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.165 mi, 0.94 mol) y HATU (0.94 mol) . La reacción se calentó a 85 °C durante 30 minutos y se agregó a la mezcla 3-aminofenil dimetilcarbamato. La reacción se calentó a 85 °C durante 2 horas, después se procesó mediante procedimientos estándar. El producto se aisló mediante cromatografía instantánea (40 g Si02, 0.30% de etil acetato : hexanos ) ' para proporcionar el compuesto del título (0.25 g, 57%). MS (ES+) [M + H]+ = 512.

D. Preparación de 3- (4- (benciloximetil ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato. El ter-butil 4- (benciloximetil ) -4- (3-dimetilcarbamoiloxi ) fenilcarbamoil ) piperidina-1-carboxilato de la etapa C (0.25 g, 0.49 mol) se disolvió en isopropanol, se trató con 4N de HC1 y se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 7 a 8 con NaHCC>3 y después se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.2 g, 100%). MS (ES+) [M + H]+ = 412.

E. Preparación de 3- (4- (benciloximetil) -1- (5-metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato. A una solución del 3- (4- (benciloximetil) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato de la etapa D (0.2 g, 0.49 mol) en isopropanol (5 mi) se agregó N, -diisopropiletilamina (0.167 mi, 0.98 mol) y 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (0.08 g, 0.49 mol). La reacción se calentó a 85 °C durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g S1O2, 0-80% de etil acetato : hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (0.1 g, 38%) .

XH NMR (400 MHz, CD30D) d ppm 10.68 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 6H) , 7.25 (t, J =. 8, 16 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.65 (s, 2H) , 3.62-3.75 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) , 2.27-2.33 (m, 2H) , 1.75-1.82 (m, 2H); S (ES+) [M + H]+ = 543. 6.16. Ejemplo 16: Síntesis de 3- ( - (hidroximetil ) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) piperidina-4- A una solución del 3- ( 4- (benciloximetil ) metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) piperidina-4- carboxamido) fenil dimetilcarbamato del ejemplo 15, etapa E, (30 mg, 0.055 mol) en THF (2 mi) se agregó Pd/C (10%) . La mezcla de reacción se agitó bajo H2 a 60 psi durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (30 X 250 mm columna C18, 10-100% de MeCN:H20 (10 mM de NH4Oac)., 18 minutos, 45 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del titulo (1 mg) .

*H NMR (400 MHz, CD3OD) delta ppm 8.18 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H) , 7.33 (t, J = 8, 16 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H),' 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3.84-3.89 (m, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.32-3.44 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H), 2.38 (d, J = 12 Hz, 2H) , 1.72-1.81 (m, 2H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 453. 6.17. Ejemplo 17: Síntesis de 3- (4- (metoximetil) -1- ( 5-metil-7H-pi rolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4- carboxamido) fenil dimetilcarbamato A. Preparación de 1-ter-butil 4-etil 4- (metoximetil) piperidina-1 , 4-dicarboxilato . A una solución de 1-ter-butil 4-etil piperidina-1, 4-dicarboxilato (1.0 g, 4.07 mol) en THF (20 mi) a -78 °C bajo nitrógeno, se agregó por goteo LDA (1.5 M en THF, 4.0 mi, 6.10 mol). Esta solución se agitó durante 1 hora a -78 °C, después de ló cual se agregó cloruro de metoximetilo (0.8 mi, 10.5 mol). El sistema se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se templó con NH4C1 acuoso y se extrajo con etil acetato (3 x 50 mi) . La capa orgánica se secó sobre un parche de gel de sílice y el solvente se retiró bajo vacío. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía de gel de sílice (5-10% de etil acetato : hexanos ) como un aceite transparente (830 mg, rendimiento 69%). MS (ES+) [ + H]+ = 302:4.

B. Preparación de ácido» 1- (ter-butoxicarbonil) -4- (metoximetil) -piperidina-4-carboxílicó . A una solución del 1-ter-butil 4-etil 4- (metoximetil ) piperidina-1, 4- .dicarboxilato de la etapa A (732 mg, 2·.63 mol) en 1:2 de etanol/agua (9 mi) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (700 mg) . La mezcla se calentó a 75 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 50 mi de NaHS04 saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se. secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vaqío para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso amarillo que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) [M + H]+ = 274.2.

C. Preparación de ter-butil 4- (3- (dimetilcarbamoiloxi ) fenilcarbamoil) -4- (metoximetil) piperidina-l-carboxilato . A una solución del ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4- (metoximetil) -piperidina-4-carboxilico de la etapa B (718 mg, 2.63 mol), piridina (0.84 mi, 10.52 mol) y DMF (catalítico, 3 gotas) en CH2C12 (13 mi), se agregó por goteo cloruro de oxalilo (0.25 mi, 2.89 mol, precaución: exotérmico) . Después de reducirse la evolución del gas, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (475 mg, 2.63 mol) en una porción a esta solución y se agitó durante otros 30 minutos. La reacción se templó con NH4C1 saturado acuoso y la capa acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice (50% etil acetato : hexanos ) produjo el compuesto del título (1.03 g, rendimiento 90% para las dos etapas). S (ES+) [M + NH4]+ = 453.3.

D. Preparación de 3- ( 4- (metoximetil ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato. A una solución del ter-butil 4- (3- (dimetilcarbamoiloxi ) -fenilcarbamoil ) -4- (metoximetil) piperidina-l-carboxilato de la etapa C (1.03 g, 2.37 mol) en metanol (10 mi), se agregó HC1 (4 M solución en dioxano, 2 mi) . La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y después se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal de hidrocloruro . MS (ES+ ) [ + H]+ = 336.3.

E. Preparación de 3- (4- (metoximetil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . A una solución del 3-(4- (metoximetil ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato de la etapa D y N, N-diisopropiletilamina (2 mi, 11.9 mol) en isopropanol (5 mi), se agregó 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (397 mg, 2.37 mol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C en un vial sellado de alta presión durante 17 horas, tiempo durante el cual la mezcla se volvió homogénea. La reacción se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (3-5% de metanol : CH2CI2) . El producto se lavó con metanol frío para proporcionar el -compuesto del título como un sólido blanquecino (462 mg, rendimiento 42%).

XH NMR (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 11.50 (br.s., 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.54-7.57 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.29 (t, J 8.08 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.81 (dd, J = 8.08, 2.27 Hz, 1H) , 3.68-3.78 (m, 2H) , '3.56 (s, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H), 2.22-2.31 (m, 2H) , 1.65-1.78 (m, 2H) ; MS (ES+ ) [M + H]+ = 467.3. 6.18. Ej emplo 18: Síntesis de 3-(4-( (2-metoxietoxi ) metil ) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato A. Preparación de 1-ter-butil 4-etil 4-( (2-metoxietoxi ) metil) piperidina-1, 4-dicarboxilato . A una solución de l-ter-butil 4-etil piperidina-1, -dicarboxilato (2.0 g, 7.8 mol) en THF (70 mi) a -78 °C, se agregó por goteo LDA durante 8 minutos, manteniendo la temperatura por debajo-de -75 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se agregó por goteo l-clorometoxi-2-metoxi-etano (0.97 g, 7.8 mol) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de -75 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 horas y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se templó con NH4C1 saturado acuoso y se extrajo 3 veces con EtOAc. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice (10.20% de etil acetato : hexanos ) proporcionó el compuesto del título en un rendimiento de 67%. MS (ES+) [M + H]+ = 346.

B. Preparación de ácido 1- ( ter-butoxicarbonil) -4- (2-metoxietoxi ) piperidina-4-carboxílico . El 1-ter-butil 4-etil 4- ( (2-metoxietoxi) metil) piperidina-1, -dicarboxilato de la etapa A (1.78 g, 5.15 mol) se trató con LiOH (0.62 g, 26 mol) en etanol (12 mi) y agua (24 mi) a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHS04 saturado acuoso. La fase acuosa se retro extrajo con diclorometano (3 x) y los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre gSO^ y se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo' en un rendimiento cuantitativo. MS (ES+) [M + H]+ = 318.

C . Preparación de ter-butil 4- ( 3- (dimetilcarbamoiloxi ) fenilcarbamoil) -4- (2-metoxietoxi)piperidina-l-carboxilato . A una solución del ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4- ( 2-metoxietoxi ) piperidina-4-carboxilico de la etapa B (1.6 g, 5.1 mol) en diclorometano, se agregó piridina (1.6 g, 20 mol) y DMF (0.05 mi) seguido por cloruro de oxalilo (0.65 g, 5.1 mol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (0.91 g, 5.04 mol). La mezcla se agitó durante 18 horas, después se diluyó con . diclorometano, se lavó dos veces con 1 N de HC1 acuoso y una vez con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (0-5% de MeOH:CH2Cl2) proporcionó el compuesto del título en un rendimiento de 88%. MS (ES+) [M + H]+ = 480.

D. Preparación de 3- ( 4- ( 2-metoxietoxi ) piperidina-4- carboxamido) fenil dimetilcarbamato . El ter-butil 4- (3- (dimetilcarbamoiloxi) fenilcarbamoil ) -4- (2-metoxietoxi ) piperidina-l-carboxilato de la etapa C (2.1 g, 4.4 mol) se trató con HC1 (4.0 N en dioxano, 5.5 mi, 22 mol) en metanol (20 mi) a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de hidrocloruro en un rendimiento cuantitativo. MS (ES+) [M + H]+ = 380.

E. Preparación de 3- (4- ( (2-metoxietoxi) metil) -1- (5-metil-.7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . El 3-(4-(2-metoxietoxi ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato de la etapa D (1.82 g, 4.38 mol)1, 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.73 g, 4.4 mol), N,N-diisopropiletilamina (2.8 g, 22 mol) e isopropanol (50 mi) se combinaron en un tubo de presión sellado graduado y se calentaron a 115 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió (Si02, 0.5% de MeOH: CH2C12) para proporcionar el compuesto del titulo en un rendimiento de 61%.

XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 11.48 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 8 y 16 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.81 (d, J = 8 Hz 1H), 3.68-3.76 (m, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.55-3.58 (m, 2H) , 3.44-3.47 (m, 2H) , 3.24-3.30 (m, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H), 2.91 (s, 3H),( 2.35 (s, 3H) , 2.26 (d, J = 16 Hz, 2H) , 1.69-1.76 (m, 2H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 511. 6.19. Ejemplo 19: Síntesis de 3- (4- ( (benciloxicarbonilamino)metil) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil A. Preparación de 1-ter-butil 4-metil 4- ( (benciloxicarbonilamino)metil) piperidina-1, 4-dicarboxilato .

A una solución dé 1-ter-butil 4-metil '4- (aminometil)piperidina-l, 47dicarboxilato (0.300 g, 1.1 mol) y N,N-düsopropiletilamina (0.229 mi, 1.32 mol) en CH2C12 (5 mi) a 0 °C, se agregó cloroformato de bencilo. La reacción se agitó durante la noche y después se diluyó con CH2CI2 y se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de EtOAc.hexanos) para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento de 82%. MS (ES+) [M + H]+ = 407.

B . Preparación de ácido 4- ( (benciloxicarbonilamino) metil) -1- (ter- butoxicarbonil ) piperidina-4-carboxílico . A una solución del 1-ter-butil 4-metil 4- ·( (benciloxicarbonilamino)metil) piperidina-1, 4-dicarboxilato de la etapa A en metanol (5 mi) se agregó 1N de NaOH acuoso (0.615 mi, 0.615 mol). La reacción se calentó a 50 °C durante la noche, se acidificó a un pH de 5 con 1 N de HC1 acuoso y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo, que se llevó en crudo. MS (ES+) [M + H]+ = 393.

C_. Preparación de ter-butil 4- ( (benciloxicarbonilamino)metil) -4- (3- (dimetilcarbamoiloxi ) fenilcarbamoil ) piperidina-l-carboxilato . Bajo una atmósfera de N2, se disolvió el ácido 4- ( (benciloxicarbonilamino) metil) -1- (ter-butoxicarbónil ) piperidina-4-ca-rboxílico . (0.240 g, 0.611 mol) de la etapa B, piridina (0.197 mi, 2,44 mol) y DMF (3 gotas), en CH2C12 (10 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (0.064 mi, 0.733 mol) a la solución. La reacción se retiró entonces del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción volvió a enfriarse en un baño de hielo y se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (0.110 g, 0.611 mol) en una porción. La reacción se agitó durante la noche y después se lavó con 1 N de HC1 acuoso y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacio. .El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de etil acetato : hexanos ) para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento de 72%. MS (ES+) [M + NH4]+ = 573.

D_. Preparación de 3- ( 4- ( (benciloxicarbonilamino) metil) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . A una solución del ter-butil 4- C(benciloxicarbonilamino)metil) -4- (3- (dimetilcarbamoiloxi ) fenilcarbamoil) -piperidina-l-carboxilato de la etapa C (0.245 g, 0.441 mol) en MeOH (2 mi) se agregó HC1 en dioxano (0.331 mi, 1.32 mol) . La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y después se concentró bajo vacío, se redisolvió en MeOH y se reconcentró dos veces para proporcionar el compuesto del título como la sal de hidrocloruro. MS (ES+) [M + H]+ = 455.

E . Preparación de 3- ( 4- ( (benciloxicarbonilamino)metil) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . El 3-(4- ( (benciloxicarbonilamino) metil) piperidina-4-carboxamido) fenil ¦dimetilcarbamato (0.216 g, 0.441 mol) de la etapa D, 4-cloro- 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.073 g, 0.441 mol), N, N-diisopropiletilamina (0.230 mi, 1.32 mol) e isopropanol (5 mi) se combinaron y se calentaron a 120 °C durante la noche en un recipiente a presión. La reacción en crudo se diluyó con CH2CI2 y se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de MeOH:CH2 l2) para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento de 54%.

*H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 8.18 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.26-7.34 (m, ,6H) , 7.00 (s, 1H.) , 6.89 (d, J = 8 Hz, 1?),·5.06 (s, 2H) , 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 3:50 (s, 2H), 3.28-3.37 (m, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H), 2.40 (d, J = 12 Hz, 2H) , 1.79. (t, J = 10.6, 21.2 Hz, 2H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 586. 6.20. Ejemplo 20: Síntesis de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato El 3- (4- ( (benciloxicarbonilamino) metil ) -1- (5-metil- 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato (0.140 g, 0.239 mol) del ejemplo 19, etapa E, Pd/C (10% Pd/C, Pearlman) y metanol (5 mi) se combinaron y se hidrogenaron durante, la noche a 1 atmósfera. La reacción se filtró a través de celita, se concentró bajo vacío y se purificó mediante HPLC de preparación . en fase neutra para proporcionar el compuesto del título como la sal de acetato en un rendimiento de 52%.

XH NMR (400 MHz, D20) d ppm 7.90 (s, 1H) , 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18-7.19 (m, 2H) , 6.84-6.88 (m, 1H) , 3.48 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 3.08 (t, J = 10.8, 21.6 Hz, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.27 (d, J = 14.4 Hz, 2H) , 2.11 (s, 3H), 1.72 (t, J =¦ 10, 20 Hz, 2H) ; MS (ES+) [M + H] + = 452. 6.21. Ejemplo 21: Síntesis de 3- (4- ( (dimetilamino) metil ) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato A una solución de la sal de acetato del 3- (4-aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato del ejemplo 20 (14 mg, 0.027 mol), ácido acético (6.2 ul, 0.11 mol) .y NaBH3CN (2.1 mg, 0.034 mol), se agregó formaldehído (37% en H20, 48 ul, 0.064 mol) . La reacción se agitó durante la noche, después se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (30 x 100 mm columna C18, 5-70% de MeCN:H20, (10 m de NH4Oac) , 12 minutos, 45 ml/minuto) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo (8 mg, 0.014 mol, 57%) como la sal de acetato.

XH NMR (400 Hz, CD3OD) d ppm 8.18 (s, 1H), 7.51 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H) , 7.34 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H) , 3.89 (d, J = 13.64 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.72 (s, 2H), 2.36-2.45 (m, 11H) , 1.79 (ddd, J = 13.71, 10.42, 3.41 Hz, 2H) ; MS (ES+) [M + H] + '= 480. ¦ 6.22. Ejemplo 22: Síntesis de 3-(4-(2- (dimetilamino) etil ) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-4- il) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato A. Preparación de 1-ter-butil 4-etil 4-(2- (dimetilamino) etil) piperidina-1, 4-dicarboxilato. A una solución de 1-ter-butil 4-etil piperidina-1, 4-dicarboxilato (514 mg, 2 mol) en THF (10 mi) a -78 °C se agregó por go'teo LDA (1.5 M en ciclohexano, 2 mi, 3 mol). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó 2-bromo-N, -dimetiletanamina (370 mg, 2.4 mol) en THF (3 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C después se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante .2 horas, después se templó con NaHC03 saturado acuoso, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera (con retro extracción) , se secó sobre gS04 y se concentró bajo vacío'. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g de Si02, 0-15% de MeOH:CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (328 mg, 1.0 mol, 50%) como un aceite amarillo. MS (ES+) [M + H]+ = 329.

B. -Preparación de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-(2- (dimetilamino) etil) piperidina-4-carboxílico . El 1-ter-butil 4-etil 4- (2- (dimetilamino) etil) piperidina-1, 4-dicarboxilato de la etapa A (328 mg,, 1.0 'mol) se trató durante la noche con monohidrato de hidróxido de litio (210 mg, 5 mol) en 1:1 de EtOH:H20 (5 mi) a 60 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó a un pH de 6 con 1 N de HC1 acuoso y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó dos veces para -proporcionar el compuesto del título (191 mg, 64%) como un sólido blanco. MS (ES+) [M + H]+ = 301.

C . Preparación de ter-butil 4- (2- (dimetilamino) etil) -4- (3- (dimetilcarbamoiloxi ) fenilcarbamoil ) piperidina-l-carboxi,lato . El ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2- (dimetilamino) etil) piperidina-4-carboxílico de la etapa B (100 mg, 0.33 mol), HATU (175 mg, 0.46 mol) y N,N- diisopropiletilamina (0.116 mi, 0.67 mol) se agitaron en acetato de isopropilo durante 10 minutos. Se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (90 mg, 0.5 mol), y la reacción se agitó a 85 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, y después se diluyó con EtOAc, se lavó con a2C03 saturado acuoso y salmuera (con retro extracción) , se secó sobre MgS04 se filtró y se concentró bajo vacio, para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite viscoso. MS (ES+) [M + H]+ = 463. ?_. Preparación de 3- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . El ter-butil 4- (2- (dimetilamino) etil ) -4- ( 3- (dimetilcarbamoiloxi) fenilcarbamoil) piperidina-1-carboxilato en crudo de la etapa C se trató con 1:1 de TFA:CH2C12 (1.5 mi) durante 45 minutos. La reacción se concentró bajo vacio, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (30 x 100 mm, columna C18, 0-50% de MeOH:H20 (TFA al 0.1%), 12 minutos, 45 ml/minuto) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo impuro (173 mg) como la sal de TFA. MS (ES+) [M + H]+ = 363.

E. Preparación de 3- (4- (2- (dimetilamino) etil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . El 3- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato impuro de la etapa D (173 mg) se combinó con 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2, 3- d]pirimidina (50 mg, 0.30 mol) y , -diisopropiletilamina (0.174 mi, 5 mol) en isobutanol (0.4 mi) y se calentó a 110 °C durante 7 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (30 x 100 mm columna C18, 10-70% de MeCN:H20 (10 mM de NH40Ac) , 12 minutos, 45 ml/minuto) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo (60 mg) como la sal de diacetato.

XH NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.19 (s, 1H) , 7.52 (t, J = 2.15 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.08 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H) , 6.91 (dd, J = 7.58, 1.77 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 13.64 Hz, 2H) , 3.37-3.30 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H), 2.75-2.82 (m, 2H) , 2.58 (s, 6H) , 2.43-2.47 (m, 5H), 2.00-2.08 (m, 2H) , 1.79-1.89 (m, 2H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 494. 6.23. Ejemplo 23: Síntesis de 3-(4-((lH-imidazol-4-il)metil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato A. Preparación de 1-ter-butil 4-etil 4- ( ( 1-tritil-lH-imidazol-4-il )metil) piperidina-1, 4-dicarboxilato . A una solución de 1-ter-butil , 4-etil piperidina-1, 4-dicarboxilato (360 mg, 1.39 mol) en THF anhidroso (10 mi) a -78 °C, se agregó LDA (1.7 M en THF, 1.07 mi, 1.8 mol) por goteo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y se agregó lentamente 4- (clorometil) -1-tritil-lH-imidazol (500 mg, 13.9 mol) en THF (5 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora, se templó con NH4C1 saturado acuoso (10 mi) y ' se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacio. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (10-50% de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto . del título (403 mg, 51%). MS (ES+) [M + H]+ = 580.3.

B. Preparación de ácido 1- ( ter-butoxicarbonil ) -4- ( ( l-tritil-lH-imidazol-4-il) metil ) piperidina-4-carboxílico . A una solución del 1-ter-butil 4-etil 4- ( ( 1-tritil-lH-imidazol-4-il ) metil ) piperidina-1, 4-dicarboxilato de la etapa A (330 mg, 0.57 mol) en 1:1:2 de THF : eOH : H20 (10 mi), se agregó LiOH (136 mg, 5.7 mol) . La mezcla se refluyó hasta que la LCMS mostró una conversión completa al producto, después se concentró bajo vacío, se disolvió en agua (3 mi) , se neutralizó a un pH de 5 a 6 con NaHSC^ acuoso y se extrajo con etil acetato (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (273 mg, 86%). MS (ES+) [M + H]+ = 552.2.

C_. Preparación de ter-butil 4- (3- (dimetilcarbamoiloxi) fenilcarbamoil ) -4- ( ( 1-tritil-lH-imidazol-4-il ) metil ) piperidina-l-carboxilato . A una solución del ácido 1- ( ter-butoxicarbonil ) -4- ( ( l-tritil-lH-imidazol-4-il ) metil ) piperidina-4-carboxílico de la etapa B. (270 mg, 0.6 mol) en acetato de isopropilo (5 mi), se agregó HATU 1(273 mg, 0.73 mol) y N, N-diisopropiletilamina (205 ul, 1.2 mol). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (108 mg, 0.6 mol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mi), se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10-70% de EtOAc : hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (185 mg, 43%). MS (ES+) [M + H]+ = 714.2. ' D_. Preparación de 3- (4- ( ( lH-imidazol-4-il) metil ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato. A una solución del ter-butil 4- ( 3- (dimetilcarbamoiloxi ) -fenilcarbamoil) -4- ( ( l-tritil-lH-imidazol-4-il)metil) piperidina-l-carboxilato de la etapa C (180 mg) en MeOH (5 mi), se agregó HC1 (1N en dioxano, 1 mi) . La reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora y después se concentró bajo vacio. El -residuo se disolvió en EtOAc (5 mi) , se lavó con NaHCC>3 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacio para producir el compuesto del titulo (8 mg, 93%). MS (ES+) [M + H]+ = 372.2.

E. Preparación de 3- (4- ( (lH-imidazol-4-il)metil) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . El 3- ( 4- ( ( lH-imidazol-4-il) metil) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato de la etapa D (10 mg, 0.027 mol), 4-cloro-5-metil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidina (5 mg, 0.03 mol), y N, N-diisopropiletilamina (23 ul, 0.135 mol) se combinaron en isopropanol (0.5 mi). La mezcla resultante se calentó a 100 °C en un tubo de presión sellado durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (10-95% de MeOH:H20 con HCOOH al 0.1%), después se trató con AcOH en H20 y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo (5.7 mg, 42%) como la sal de acetato.

XH N R (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.17 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.42-7.45 (m, 1H) , 7.31-7.39 (m, 2H) , 6.99-7.01 (m, 1H) , 6.87-6.91 (m, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 3.90-3.98 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H), 3.02 (br.s., 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.44 (d, J = 1.01 Hz, 3H), 2.43 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H) , 1.83-1.93 (m, 4H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 503.3. 6.24. Ejemplo 24: Síntesis de 3- ( 4- (benciloxi ) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4- A. Preparación de 1-ter-butil 4-metil 4-hidroxipiperidina-l , 4-dicarboxil.ato . A una solución de metil 4-hidroxipiperidina-4-carboxilato (preparado como se describe en la solicitud de patente de E.U. No. 2005/0080095 para Zheng et al., presentada en Abril 14 de , 2005) (792 mg, 4.98 mol) y trietilamina (1.04 mi, 7-47 mol) en diclorometano (25 mi) se agregó di-ter-butil dicarbonato (1.26 mi, 5.48 mol). El progreso de la reacción se monitoreó mediante análisis TLC/ELSD. Al completarse, los volátiles se retiraron, bajo vacio. La cromatografía de gel de sílice (0-10% de MeOH : CH2C12) proporcionó el compuesto del título como un aceite transparente (1.25 g, rendimiento 99%). MS (ES+) [M + H] + = 250.2.

B. Preparación de 1-ter-butil 4-metil 4- (benciloxi) piperidina-1, 4-dicarboxilato. A una solución del 1-ter-butil 4-metil 4-hidroxipiperidina-l, 4-dicarboxilato de la etapa A (535 mg, 2.06 mol) en . D F (8.2 mi) se agregó cuidadosamente hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral-, 124 mg, 3.09 mol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó bromuro de bencilo (0.29 mi, 2.47 mol) y la reacción se agitó durante otros 30 minutos. Al completarse monitoreando mediante análisis TLC, la reacción se templó con 50 mi de 1:1 de NH4C1 saturado acuoso:agua. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSC y se concentraron bajo vacio. La cromatografía de gel de sílice (5-10% de etil acetato : hexanos ) proporcionó el compuesto del título como un aceite transparente (359 mg, rendimiento 54%) . MS (ES+ ) [M + H]+ = 340.3.

C. Preparación de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4- (benciloxi ) -piperidina-4-carboxílico . A una solución del 1-ter-butil -metil 4- (bencil'oxi) piperidina-1, 4-dicarboxilato' de la etapa B (350 mg, 1.00 mol) en 1:2 de metanol/agua (6 mi), se agregó monohidrato de hidróxido de litio (200 mg) . La mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre NaHS04 saturado acuoso (25 mi) . La capa acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

D. Preparación de ter-butil 4- (b nciloxi ) -4- ( 3-(dimetilcarbamoiloxi) fenil-carbamoil ) piperidina-l-carboxilato . A una solución del ácido l-(ter-butoxicarbonil ) -4- (bénciloxi ) -piperidina-4-carboxílico de la etapa C (335 mg, 1.00 mol),' piridina (0.43 mi, 5.40 mol) y DMF (catalítico, 3 gotas) en CH2C12 (6.8 mi) se agregó por goteo cloruro de oxalilo (0.13 mi, 1.49 mol, precaución: exotérmico) . Después de reducirse la evolución del gas, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (244 mg, 1.35 mol) en una porción a esta solución la cual se agitó durante otros 30 minutos. La reacción se templó con NH4C1 saturado acuoso y la capa acuosa sa extrajo con etil acetato (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se r secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice (40% etil acetato:hexanos) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (406 mg, rendimiento 82%) . MS (ES+) [M + NH ]+ = 514.4.

E. Preparación de 3- ( 4- (bénciloxi ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . A una solución del ter-butil 4- (bénciloxi) -4- (3- (dimetilcarbamoiloxi) -fenilcarbamoil) piperidina-l-carboxilato de la etapa C (400 mg, 0.804 mol) en metanol (4 mi), se agregó HC1 (4 M solución en dioxano, 0.8 mi). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y después se concentró bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de hidrocloruro . MS (ES+) [M + H]+ = 398.4.

F. Preparación de 3- ( 4- (benciloxi ) -1- ( 5-metil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . A una solución del 3- (4- (benciloxi ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato de la etapa E y N, N-diisopropiletilamina (0.7 mi, 4.02 mol) en isopropanol (1.6 mi), se agregó 4-cloro-5-metil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidina (135 mg, 0.804 mol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C en un vial sellado de alta presión durante 17 horas, tiempo durante el cual la mezcla se volvió homogénea. La reacción se concentró bajo vacio y la mitad del material se purificó mediante HPLC de preparación (30 x 1Ó0 mm columna C18, 20-100% de acetonitrilo : agua (10 mM de acetato de amonio) 15 minutos, 45 ml/minuto) ' para proporcionar el compuesto del titulo (33.4 mg) como un sólido blanco.

XH N R (400 MHz, CD3OD) d ppm 9.71-9.74 (br.s., 1H) , 8.22 (s, 1H), 7.51 (app q, J = 1.85 Hz, 1H) , 7.44-7.49 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H) , 7.03 (d, J = 1.01 Hz, 6.89 (ddd, J = 7.83, 2.27, 1.26 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.91-3.99 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 2.46 (d, J = 1.01 Hz, 3H), 2.22-2.36 (m, 4H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 529.3. 6.25. Ejemplo 25: Síntesis de 3- ( 4-hidroxi-l- ( 5-met'il-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4- El . 4- (4- (benciloxi) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato en crudo del ejemplo 24, etapa F (85% puro, aproximadamente 80 mg) se absorbió en metanol (2 mi) y se agregó una cantidad catalítica de catalizador de Pearlman. El sistema se hidrogenó a 60 psi durante 24 horas, después de lo cual se observó una pequeña cantidad del producto. Se agregó ácido trifluoroacéticó (0.1 mi) y la hidrogenación continuó a 60 psi de H2 durante 3 días, después de lo cual la reacción se completó a aproximadamente un tercio. La reacción se filtró y el producto se aisló mediante HPLC de preparación (30 x 100 mm columna C18, 10-100% de acetonitrilo : agua (10 mM dé acetato de amonio), 15 minutos, 45 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título (9.6 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD30D) 6 ppm 8.20 (s, 1H) , 7.55 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.08, 2.02, 1.01 Hz, 1H) , 7.33 (t, J = 8.08 Hz, 1H) , 6.99 (app, d, J = 1.01 Hz, 1H) , 6 87 (ddd, J = 8.08, 2.27, 0.76 Hz, 1H) , .3.95-4.03 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H), 3.41 (dt, J = 12.63, 2.27 Hz, 2H) , 3.13-3.26 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.44 (d, J = 0.76 Hz, 3H) , 2.36 (dt, J = 13.39, 4.29 Hz, 2H) , 1.75-1.83 (m, 2H) . MS (ES+) [M + H]+ = 439.3: 6.26. Ejemplo 26: Síntesis de 3- (4- (2-metoxietoxi) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4- metoxietoxi ) piperidina-1 , 4-dicarboxilato . A una solución de 1-ter-butil 4-metil 4-hidroxipiperidina-l , 4-dicarboxilato (360 mg., 1.39 mol) en DMF (5.6 mi) se agregó cuidadosamente hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 84 mg, 2.08 mol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó l-cloro-2-metoxietano (0.38 mi, 4.17 mol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 72 horas. La reacción se templó con 25 mi de agua. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice (20-35% de etil acetato : hexanos ) proporcionó el compuesto del título y el material de inicio como una mezcla que se utilizó posteriormente (150 mg, 1 : 2 , producto ¡material de inicio) .

B. Preparación de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) (2-metoxietoxi) piperidina-4-carboxílico . La mezcla 'del producto de la etapa A (150 mg) se absorbió en 1:2 de metanol : agua (3 mi). Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (150 mg) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y · se vació sobre NaHS04 saturado acuoso (25 mi) . La capa, acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSC>4 y se concentraron bajo vacío para proporcionar una mezcla de 2:1 de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-hidroxipiperidina-4-carboxílico y ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4- (2-metoxietoxi ) piperidina-4-carboxílico, respectivamente, como un aceite viscoso, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+) [M + H].+ = 304.2.

C. Preparación de ter-butil 4- (3-dimetilcarbamoiloxi ) fenilcarbamoil ) -4- (2-metoxietoxi ) piperidina-l-carboxilato . A una solución de los ácidos carboxílicos de la etapa B, piridina (0.2 mi, 2.48 mol) y DMF (catalítico, 2 gotas) en CH2C12 (3.1 mi) se agregó por goteo cloruro de oxalilo (60 ul, 0.68 mol, precaución: exotérmico) . Después de reducirse la evolución del gas, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (112 mg, 0.62 mol) en una porción a esta solución la cual se agitó durante otros 30 minutos. La reacción se templó con NH4C1 saturado acuoso y la capa acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC>4, se filtraron y se concentraron bajo vacio. La cromatografía de gel de sílice (80% etil acetato : hexanos ) produjo el compuesto del título como un sólido blanquecino (150 mg) . MS (ES+) [M + CH3CN]+ = 529.3.

D. Preparación de 3- (4- (metoxietoxi ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato. A una solución del- ter-butil 4- (3- (dimetilcarbamoiloxi) -fenilcarbamoil ) -4- (2-metoxietoxi ) piperidina-l-carboxilato de la etapa C (150 mg, 0.322 mol) en metanol (2 mi), se agregó HC1 (4 solución en dioxano, 0.3 mi). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y después se concentró bajo vacío' para proporcionar el compuesto del título como la sal de hidrocloruro . MS (ES+) [M + H]+ = 366.3.

E. Preparación de 3- (4- (2-metoxietoxi) -1- (5~-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato. A una solución del 3-(4-(2-metoxietoxi) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato de la etapa D y N, N-diisopropiletilamina (0.28 mi, 1.6 mol) en isopropanol (1.0 mi), se agregó 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (55 mg, 0.322 mol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C en un vial sellado de alta presión durante 17 horas, tiempo durante el cual la mezcla se volvió homogénea. La mezcla se concentró bajo vacio y se purificó mediante HPLC de preparación (30 x 100 mm columna C18, 5-100% de acetonitrilo : agua (10 mM de NH4OAc) 15 minutos, 45 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del titulo (17.4 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.20 (s, 1H), 7.51 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.08, 2.02, 1.01 Hz, 1H) , 7.33 (t, J.= 8.08 Hz, 1H) , 6.98-7.02 (m, 1H) , 6.89 (ddd, J. = 7.83, 2.27, 1.01 Hz, 1H) , 3.92-4.01 (m, 2H) , 3.69 (br.s., 4H) , 3.51 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.43 (d, J = 1.01 Hz, 3H) , 2.31 (dt, J = 13.64, 4.29 Hz, 2H) , 1.97-2.07 (m, 2H) . MS (ES+) [M + H]+ = 497.3. 6.27. Ejemplo 27: Síntesis de 3- (4-amino-l- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4- A. Preparación de ter-butil 4- (ter- butoxicarbonilo) -4- (3- (dimetilcarbamoiloxi ) fenilcarbamoil ) piperidina-l-carboxilato . Se combinó ácido N-Boc-amino- (4-N-Boc-piperidinil) carboxilico (0.114 g, 0.33 mol), HATU (0.151 g, 0.40 mol) y N,N-diisopropiletilamina (128 mg, 1.0 mol) en acetato de isopropilo (2.3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 3-aminofenil dimetilcarbamato (0.072 g, 0.40 mol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc, se lavó con 2 N de Na2C03, 1N de HC1 y salmuera, y después se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (60% EtOAc/hexanos ) proporcionó el compuesto del título (0.075 g, 45%) como un sólido blanco. MS (ES+) [M + NH4]'+ = 524.

B_. Preparación de 3- (4-aminopiperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato. A una solución del ter-butil 4- (ter-butoxicarbonilamino) -4- (3- (dimetilcarbamoiloxi ) fenilcarbamoil ) piperidina-l-carboxilato de la etapa A (0.141 g, 0.28 mol) en MeOH (2 mi) se agregó HC1 (4 N en dioxano, 0.21 mi, 0.84 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregaron en este momento equivalentes adicionales de HCl/dioxano y la mezcla se agitó durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.084 g, 98%) que se llevó en crudo.

MS (ES+) [M + H]+ = 307.

C. Preparación de 3- (4-amino-l- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato . El 3- (4-aminopiperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato de la etapa B (0.109 g, 0.36 mol), 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.060 g, 0.36 mol), y N, -diisopropiletilamina (0.277 g, 2.14 mol) se combinaron en isopropanol (5 mi) y se calentaron en un tubo sellado a 120 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-10% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (0.085 g, 55%) como un sólido blanco.

XH NMR (400 Hz, CD3OD) d ppm 8.25 (s, 1H9, 7.61 (m, 1H), 7.47. (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 6.91 (m, 1H), 4.00 (m, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) , 2.45 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) ; MS (ES+ ) [M + H]+ = 438. 6.28. Ejemplo 28: Síntesis de 3- (4- (dimetilamino) -1- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato El 3-,(4-amino-l- ( 5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato del ejemplo 27, etapa C (0.028 g, 0.064 mol) se disolvió en MeOH (1 mi). Se agregó formaldehido (solución 37 % por peso en H20, 0.15 mol, 12 ul) seguido por AcOH (0.26 mol, 15 ul) y NaBH3CN (0.008 g, 0.13 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarse bajo vacio. La purificación mediante HPLC de preparación proporcionó en compuesto del titulo (0.017 g, 57%) como un sólido blanco.

½ NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.21 (s, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 6.92 (m, 1H), 4.08 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 3.17 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.40 (s, 6H) , 2.26 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H); MS (ES+) [M + H]+ = 466. 6.29. Ejemplo 29: Síntesis de 3- (4- ( (2- ( 1H-imidazol-5-il) acetamido) metil ) -1- (5-metil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidina-4-carboxamido) fenil A una suspensión de ácido 2- ( lH-imidazol-5- il) acético. (0.238 g, 1.47 mol) y HATU (0.372 g, 0.978 mol), en CH2CI2 (5 mi) se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.5Í ral, 2.93 mol). La solución resultante se dejó agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se agregó la sal de acetato de 3- (4·- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-i1) piperidina-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato (del ejemplo 20, 0.500 g, 0.978 mol) y N-diisopropiletilamina (0.17 mi) en CH2CI2 (5 mi). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas y después se diluyó con H20 (10 mi) y CH2C12 (20 mi) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (2.x 10 mi) y los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (10 mi) y salmuera (10. mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (3-10% de MeOH:CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (0.393 g, rendimiento 72%) como un sólido blanco. Este sólido se suspendió en agua, y se agregó ácido acético hasta que la-solución se volvió transparente. Esta solución se congeló y se liofilizó a la sal de diacetato del compuesto del título (0.477 g) . . 1H N R (400 Hz, MeOD-d6) d ppm 8.17 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 0.76 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 2.02 Hz, 1H) , 7.37 (ddd, J = 1.01, 1.77, 8.08 Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 8.08 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H) , 6.87 (ddd, J = 1.01, 2.27, 8.08 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 3.28, 3.28, 14.15, Hz, 2H) , 3.58 (s, 2?), 3.52 (s, 2H) , 3.32-3.38 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.42 (d, J = 0.76 Hz, 3H) , 2.35-2.42 (m, 2H) , 1.96 (s, 6H), 1.75-1.85 (m, 2H) ; MS (ES+) [M + H]+ = 560.

MS LIMK2 Compuesto (M+H) + IC50 N- (3- ( 4-fluorofenoxi ) fenil) -4-metil-l- ( 5-metil-7tf-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- 460 < 250 nM il ) piperidin-4-carboxamida N- (3-bromofenil) -4-metil-l- (5-metil-7ff- pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- 428 < 250 nM 4-carboxamida N- (3-bromofenil ) -1- ( 5-cloro-7H- pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -4- 450 < 250 nM metilpiperidin-4-carboxamida N- (3- (W-isopropilsulfamoil) fenil) -4- metil-1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3- 471 < 250 n d] pirimidin-4-il) piperidin-4- carboxamida 4-allil-W- (3-bromofenil) -1- (5-metil-7 - pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- 456 < 250 nM 4-carboxamida N- (4-metoxifenil) -4-metil-l- (5-metil- 7W-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 380 < 250 nM il ) piperidin-4-carboxamida 4-allil-W- (3-ter-butilfenil) -1- (5- metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 432 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamida 4-metil-l- ( 5-metil-7H-pirrol [2,3- d] pirimidin-4-il) -N- (3- 418 < 250 nM (trifluorometil) fenil) piperidin-4- carboxamida 4-allil-W- (3- (4-fluorofenoxi) fenil) -1-( 5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 486 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamida 4-allil-N- (3-fluorofenil) -1- ( 5-metil- . 7íí-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 394 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamida 4-allil-W- (3-metoxifenil) -1- (5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 406 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamida 3- (4-allil-l- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4- 463 < 250 nM carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4-isopropyl-l- ( 5-metil-7ií-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- 465 < 250 nM 4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 4-metil-l- (5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -N-fenilpiperidin-4- 350 < 250 nM carboxamida 3- (1- (5-metil-7tf-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il) -4-propilpiperidin-4- 465 < 250 nM carboxamido) fenil dimetilcarbamato N- (3-bromo-4-fluorofenil) -4-metil-l- (5-metil-7íí-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 447 < 250 nM il ) piperidin-4-carboxamida 4-metil-l- (5-metil-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -N- (3- 499 < 250 nM (morfolinosulfonil ) fenil) piperidin-4-carboxamida 4-metil-l- (5-metil-7H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il) -N-m-tolilpiperidin-4- 364 < 250 nM carboxamida N- (3-isobutiramidofenil) -4-metil-l- (5-metil-7íí-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 435 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamida N- (3- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) fenil) -4-metil-l- (5-metil-7tf- 435 < 250 nM pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4 -carboxamida 3- (4-metil-l- ( 5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin-4- 479 · < 250 n carboxamido) fenil morfolin-4-carboxilato 3- (1- (5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -4- ( (3- 509 metilureido) metil ) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( (2- (dimetilamino) etoxi)metil)-l- ( 5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 524 il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4-ciano-l- ( 5-metil-7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperidin-4- 448 carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- (acetamidometil) -1- (5-metil-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- 494 < 250 nM 4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( 2-aminoetilamino) -1- (5-metil-7#-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- 481 < 250 nM 4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- (2- (ter-butoxicarbonilamino) etilamino) -1- (5-metil-7/í-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 581 < 250 n il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- (2- (benciloxi) etilamino) -1- (5-metil-7ií-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 572 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4-ciano-l- ( 5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin-4- 448 < 250 nM carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( 2-hidroxietilamino) -1- (5-metil-7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- 482 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( (l-bencil-ltf-tetrazol-5-iDmetil) -1- (5-metil-7tf-pirrol [2,3- 595 < 250 nM d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( (líí-tetrazol-5-il)metil) -1- (5-metil-7H-pirrol [2 , 3-d] irimidin-4- 505 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (1- (5-metil-7tf-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -4- 530 < 250 nM (metilsulfonamidometil ) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3-(4-((A7,W-dimetilsulfamoilamino)metil) -1- (5-metil-7/í-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 559 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( (metoxicarbonilaminometil) -1- (5-metil-7íí-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 510 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( (l-metil-ltf-pirazol-4-carboxamido) metil ) -1- (5-metil-7íf- 560 < 250 nM pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperidin- 4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -4- ( (morfolin-4- 565 < 250 nM carboxamido) metil) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3- " d]pirimidin-4-il) -4- (ureidometil) piperidin 495 < 250 n -4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( (3-hidroxi-2- (hidroximetil ) -2-metilpropanamido)metil) -1- ( 5-metil-7fí- 568 < 250 nM pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidin- 4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( (1-ter-butoxicarbonilaminociclopropanocarboxam ido)metil)-l-( 5-metil-7H-pirrol [2,3- 635 < 250 nM d] pirimidin-4 -il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- ( - ( (2-aminoacetamido) metil)-l-(5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- ¦ 509 < 250 n il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3-(4-((2- (dimetilamino) acetamido) metil ) -1- ( 5-metil-7íí-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 537 < 250 nM il ) piperidin-4 -carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (1- (5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -4- 531 < 250 nM ( ( sulfamoilamino) metil ) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (1- (5-metil-7tf-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il) -4- ( 2H-tetrazol-5- 491 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( (ltf-imidazol-2-il) metil) -1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 503 . < 250 nM il) piperidin-4 -carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3-(4-((l-aminociclopropanocarboxamido) metil ) -1- ( 5-metil-7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4 - 535 < 250 nM il ) piperidin-4 -carboxamido) fenil dimetilcarbamato (S) -3- (4- ( (2-amino-3- (lH-imidazol-4-il) propanamido) metil) -1- ( 5-metil-7ií- 589 < 250 nM pirrol [2, 3-d] pirimidin- -i1 ) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 4- (aminometil) -1- ( 5-meti1-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il) -N- (3- 432 < 250 nM (oxazol-5-il) fenil) piperidin-4-carboxamida 3- (1- (5-metil-7íí-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il) -4- 522 < 250 nM (morfolinometil ) iperidin-4- 4- (aminometil ) -N- ( 3-fluorofenil ) -1- (5-metil^tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 383 < 250 nM il ) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- (3- ( isopropilcarbamoil ) fenil) -1- (5-metil- 450 < 250 nM 7tf-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- (3- (dimetilcarbamoil ) fenil) -1- (5-metil-7H- 436 < 250 nM pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- -carboxamida 4- (aminometil) -N- (3- (2- (dimetilamino) - 2-oxoetoxi) fenil) -1- ( 5-metil-7íí- 466 < 250 nM pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- 4-carboxamida 3- (4- ( (3-metoxipropanamido)metil) -1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 538 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- ( (2-metoxiacetamido) metil) -1- (5-metil-7íí-pirrol [ 2 , 3-d] pirimidin-4- 524 250 nM il ) piperidin-4 -carboxamido) fenil dimetilcarbamato 4- (aminometil) -N- (3- (2-metoxietoxi) fenil) -1- ( 5-metil-7H- 439 < 250 nM pirrol[2,3-d] pirimidin-4 -i1 ) piperidin-4 -carboxamida 4- (aminometil) -1- ( 5-metil-7íf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -N- (3- 433 < 250 nM (trifluorometil) enil ) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- (,3-cianofenil ) -1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 390 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamida 3- (4- ( (2- (2, 5-dioxoimidazolidin-4-il) acetamido) metil) -1- (5-metil-7H- 592 < 250 nM pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperidin- 4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -N- (2- 435 < 500 nM (metilamino) benzo [d] oxazol-6-il ) piperidin-4 -carboxamida 4- (aminometil) -N- (2- ( dimetilamino ) enzo [d] oxazol-6-il) -1- 449 < 500 nM ( 5-metil-7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4-carboxamida 3- (4- (aminometil) -1- ( 5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- 480 < 250 nM 4-carboxamido) fenil dietilcarbamate 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- . 478 < 250 nM 4-carboxamido) fenil pirrolidin-1-carboxilato 4- (aminometil) -N- ( 3-bromofenil ) -1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 443 < 250 n il) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- ( 3-isopropoxifenil ) -1-( 5-metil-7 í-pirrol [2 ,'3-d] pirimidin-4- 423 < 250 nM il) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- (3-ter-butilfenil) -1- ( 5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 421 < 250 nM il ) piperidin-4-carboxamida (R) -3- (1- (5-metil-7i-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -4- ( (pirrolidin-2- 549 carboxamido) metil) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) -4- 466 ( (metilamino)metil)piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato 3- (4- (2- (dimetilamino) etil) -1- (5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 522 il) piperidin-4-carboxamido) fenil dietilcarbamate 4- (2- (dimetilamino) etil) -N- (3-isopropoxifenil ) -1- (5-metil-7H- 465 pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-fl ) piperidin-4-carboxamida N- (3-ter-butilfenil) -4- (2- (dimetilamino) etil) -1- (5-metil-7H- 463 pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-carboxamida 3- (1- (5-metil-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il) -4- ( ( 5-oxopirrolidin- 563 2-carboxamido) metil ) piperidin-4-carboxamido) fenil dimetilcarbamato N- (3-bromofenil) -4- (2-(dimetilamino) etil) -1- (5-metil-7H- 485 pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-carboxamida 4- (2- (dimetilamino) etil) -1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -N- (3- 475 ( trifluorometil ) fenil ) piperidin-4-carboxamida 3- (4- (aminometil) -1- ( 5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- 4-carboxamido) fenil 508 diisopropilcarbamate 4- (aminometil) -N- (4- (aminometil) fenil) -1- (5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 394 il) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- (4- . ( (dimetilamino)metil) fenil) -1- (5-metil- 422 7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- ( 3-etoxifenil ) -1- (5-metil-7/í-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 409 il ) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- (3-isobutoxifenil) -1- ( 5-metil-7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- 437 il) piperidin-4-carboxamida {R) -4- (aminometil) -1- ( 5-metil-7tf-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -N- (3- 451 ( tetrahidrofuran-3-iloxi ) fenil ) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- (3- (ciclopentiloxi) fenil) -1- ( 5-metil-7tf- 449 pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -1- (5-metil-7¿í-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-il) -N- (3- 465 ( tetrahidro-2ií-piran-4-iloxi ) fenil ) piperidin-4-carboxamida 4- (aminometil) -N- {3- ( (3R, R) -4- hidroxitetrahidrofuran-3-iloxi ) fenil) - 467 1- (5-metil-7#-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4- il ) piperidin-4-carboxamida 6.31. Expresión y Purificación de LIMK2 La LI K2 se expresó utilizando el sistema de expresión de baculovirus BAC-to-BAC® (Invitrogen) . El baculovirus se produjo de acuerdo con las instrucciones del fabricante como se expone en el manual de instrucciones. Brevemente, los plásmidos (pFactBacl o pFastBacHT) que transportan los insertos de LIMK2 se transformaron en la E. coli competente DHlOBac eficiencia MAX para generar un bácmido recombinante . La cepa huésped de E. coli DHlOBac contiene un vector de arrastre de baculovirus (Bácmido) con. un sitio objetivo mini-attTn7 y un plásmido auxiliar, y permite la generación de un bácmido recombinante después de la transposición entre el elemento mini-Tn7 en el vector pFastBac y el sitio objetivo mini-attTn7 en el bácmido. La reacción de transposición se presenta en presencia de las proteínas de transposición suministradas por el plásmido auxiliar. Las células se colocaron en placas y las colonias blancas se seleccionaron para aislamiento del bácmido como se describe en el manual de instrucciones.

El ADN de bácmido aislado se transfirió en células SF9 para generar un baculovirus recombinante, y el virus se recolectó cinco días después de la transfección . El virus se amplificó en matraces T75 a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.2. El virus amplificado se utilizó para infectar las células SF9 a una MOI de 5 para la expresión de proteínas .

Para la purificación a pequeña escala de las construcciones de LIMK2, se utilizó un cultivo de 50 mi de células SF9 infectadas con el baculovirus recombinante . Las células se cosecharon mediante centrifugación durante 5 minutos a 500 x g. Las células se resuspendieron entonces en amortiguador de lisis (5 volúmenes por gramo de células) . Un amortiguador de lisis típico contiene lo siguiente: 50 mM de HEPES (pH 8.0), 300 mM de KC1, glicerol al 10%, NP-40 al 1%, 15 mM de imidazol, 1 mM ' de benzamidina e inhibidores de proteasa completos de Roche (1 tableta por 50 mi del lisado celular) . La suspensión celular se lisó por un pasaje a través de un Microfluidics Microfluidizer M-110Y a una presión de líquido de 14,000 a 20,000 psi' seguido por la centrifugación del lisado a 60,000 x g durante 15 minutos a 4°C.

El sobrenadante se cargo entonces directamente sobre una matriz de cromatografía conteniendo un ion de cobalto covalentemente unido a NTA de ácido trifluoroacético . La matriz de cromatografía se equilibró en el mismo amortiguador que la solución de carga de proteínas. La resina cargada con el ion tiene típicamente una capacidad de enlace equivalente a 5 a 10 mg de proteina marcada con histidina por mi de la resina empacada. La cantidad del extracto que puede cargarse en la columna depende de la cantidad' de proteina soluble marcada con histidina en el extracto. La columna se lavó entonces de manera escalonada, primero con: 50 mM de HEPES (pH 8.0), 300 mM de KC1, glicerol al 10%, NP-40 al 1%, 15 mM de imidazol, 1 mM de benzamidina; segundo, con 20 mM de HEPES (pH 8.0), 500 mM de KC1, glicerol al 10%, y 20 mM de imidazol; tercero, con 20 mM de HEPES (pH 8.0), 100 mM de C1, glicerol al 10% y 20. mM de imidazol; seguido por la elución con 250 m de imidazol en el mismo amortiguador. La solución de proteina de LIMK2 se analizó entonces mediante SDS-PAGE e inmunoanálisis Western utilizando anticuerpos dirigidos tanto a la terminal carboxilo . como a los dominios catalíticos internos de la proteína. Para propósitos de almacenamiento, la proteína se dializó en 50 mM de Tris (pH 7.5), 150 mM de NaCl, BME al 0.1%, Brij-35 al 0.03% y glicerol al 50%.

La purificación de LIMK2 a gran escala se efectuó en un Wave Bioreactor (Wave Biotech) con 10 1 de volúmenes del cultivo. Los 10 1 del cultivo celular a 2-3 x 106 células viables/ml, se infectaron a una MOI = 5 pfu/célula y se cosecharon a las 48 horas posterior a la infección. 6.32. Análisis de Inhibición de LIMK2 en vitro Se desarrolló un análisis in vitro utilizado para identificar los inhibidores de LI K2. La lectura analítica fue la incorporación de 33P del sustrato de ATP en placas instantáneas inmovilizadas recubiertas con proteína básica de mielina (Perkin Elmer Biosciences) , que se contaron en un contador de escintilación con un lector de placa (TopCount, Packard Bioscience, Meriden, CT) . .Utilizando placas instantáneas MBP planas de 384 pozos, el volumen total del análisis fue de 50 ul. El programa HTS utilizó un Biomek FX para su dilución.

Para cada análisis, los ingredientes y condiciones fueron como sigue: 200 ng de la enzima se incubaron en amortiguador de análisis (el amortiguador de análisis IX contiene 30 mM de HEPES (pH 8.0), 5 mM de DTT y 10 mM de MgCl2), 10 uM de ATP, 0.2 uCi de [gamma-33P] -ATP y 10 uM del compuesto inhibidor potencial. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos, se lavó 3 veces con 75 ul de amortiguador de detención/lavado (el amortiguador de detención/lavado IX contiene 50 mM de EDTA y 20 mM de- Tris (pH 7.4), y después las placas se leyeron en el contador de escintilación. Se utilizaron diferentes concentraciones de estaurosporina (400 nM, 200 nM, 100 nM y 50 nM; adquirida de BIOMOL (Plymouth Meeting, PA) ) como controles en cada placa. 6.33.' Modelo de. Hipertensión Ocular Inducida por Dexametasona Bombas mini-osmóticas Alzet de ratones de veintiocho días' (DURECT Corp., Cupertino, CA) se rellenaron con una solución de dexametasona soluble en agua (dex) en PBS (Sigma, St. Louis, MO) de manera que liberarían aproximadamente 0.1 mg de dex por día. Una vez llenadas las bombas con la dex, las bombas se dejaron equilibrar en PBS a 37°C durante 60 horas. Las bombas equilibradas se colocaron quirúrgicamente de manera subcutánea en los lomos de los ratones híbridos C57:129F2 de tipo silvestre pesando entre 25 y 35 gramos. Las incisiones quirúrgicas se suturaron con hilo de seda 5-0 (ROBOZ, Gaithersburg, MD) y se trataron con ungüento antibiótico a través de la duración total del estudio. Las incisiones quirúrgicas se pegaron con TissueMend II (Webster Veterinary, Houston, TX) . Se proporcionó analgésico (buprenorfina) a través de inyección IP el día de la cirugía y 24 horas después de la cirugía. Se midió la presión intraocular (IOP) en estos ratones utilizando un tonómetro TonoLab (Clonial Medical Supply Co., Franconia, NH) . Se sedó ligeramente a los ratones con isoflurano y se anestesiaron tópicamente con proparacaína al 0.5% (Akorn, Buffalo Grove, IL) antes de tomar las mediciones de IOP. La IOP de la línea de base se midió 1 día antes de la implantación de la mini-bomba. Después de la implantación de la mini-bomba, se tomaron las mediciones 2 a 3 veces por semana durante 4 semanas. Los estudios farmacológicos con potenciales compuestos hipotensivos oculares se llevaron a cabo entre los días 21 y 28 después de la implantación. 6.34. Efectos in vivo Los compuestos de la invención se probaron entonces en el modelo hipertensivo ocular de ratón descrito anteriormente. Los efectos de los cuatro compuestos de la invención administrados de manera tópica a los ojos de los ratones, se describen a continuación en la Tabla 2: Tabla 2 a microgramo por ojo se utilizaron excipientes oftálmicamente aceptables para preparar diferentes formulaciones. El pH de la formulación 1 fue de 7.2; el pH de la formulación 2 fue de 7.2; y el pH de la formulación 3 fue de 6.0. 0 Los tiempos son las horas después de la dosis.

El efecto del compuesto A se comparó con el del timolol en el modelo hipertenso. Como se muestra en la Figura 1, la administración tópica de 3 ug por ojo del compuesto A sustancialmente produjo el efecto de la administración tópica de.15 ug por ojo de timolol.

Todas las publicaciones (e.g., patentes y solicitudes de patente) citadas anteriormente se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad.

Claims (52)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; Rx es hidrógeno, halógeno, ciano, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo, heteroalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es R3A, OR3B, N(R3B)2, NC(0)R3B, NC(0)OR3B, NC(0)N(R3B)2, SR3B, S0R3B o S02R3B; cada R3A es ciano, C(0)R3c, C02R3c, CON(R3c)2, o alquilo, alquilarilo, alquilheterociclo, arilo, heteroalquilo, heteroalquilarilo, heteroalquilheterociclo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3B es independientemente hidrógeno, C(0)R3C/ C02R3c/ CON(R3c)2, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3C es independientemente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4 es independientemente halógeno, 0R4A, 0C(O)R4A, OC(0)N(R4A)2, N(R4A)2, NC(0)R4A, NC(0)0R4A, NC(0)N(R4A), SR4A, S0R4¾ o SO2R4A o . alquilo, heteroálquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4A es independientemente hidrógeno o alquilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido;, y n es de 0 a 3. con la salvedad de que cuando Ri y R2 son ambos hidrógeno y A es fenilo, R no sea halógeno.

2. El. compuesto de la reivindicación 1, que es un potente inhibidor de LIMK2.

3. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene una IC50 de LIMK2 menor que aproximadamente 100, 75, 50, 25 o 10 nM.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en- donde A es fenilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es heterociclo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ri' es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo inferior opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde Ri es hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde Ri es halógeno (e.g., cloro).

• 9. El compuesto de la reivindicación 6, en donde Ri es alquilo inferior opcionalmente sustituido (e.g., metilo) .

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno, halógeno, ciaho, o alquilo inferior opcionalmente sustituido.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R2 es hidrógeno.

12. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R2 es halógeno (e.g., cloro).

13. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido (e.g., metilo) .

14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es R3A, OR3B o N(R3B)2.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R3 es R3A y R3A es alquilo, alquilheterociclo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde R3A es alquilo opcionalmente sustituido.

17. El compuesto de la reivindicación 15, en donde R3A es alquilheterociclo opcionalmente sustituido.

18. El compuesto de la reivindicación 15, en donde R3A es heteroalquilo opcionalmente sustituido.

19. El compuesto de la reivindicación 15, en donde R3A es heterociclo opcionálmente sustituido.

20. El compuesto de la . reivindicación 14, en donde R3 es OR3B o N(R3B)2 y 313 es hidrógeno o alquilo o arilo " opcionalmente sustituido.

21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde R3B es hidrógeno.

22. El compuesto de la reivindicación 20, en donde R3B es alquilo opcionalmente sustituido.

23. El compuesto de la reivindicación 20, en donde R3B es arilo opcionalmente sustituido.

24. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es halógeno .

25. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es OC(0)N(R4A)2.

26. El compuesto de la reivindicación 25, en donde al menos un R4A es alquilo inferior (e.g., metilo).

27. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es R3A, OR3B, N(R3B)2, NC(0)R3B, NC(0)OR3B, NC(0)N(R3B)2 SR3B, SOR3B O S02R3B; cada R3A es ciano, C(0)R3c, C02R3C, CON(R3c)2, o alquilo, alquilarilo, alquilheterociclo, arilo, heteroalquilo, heteroalquilarilo, heteroalquilheterociclo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3B es independientemente hidrógeno, C(0)R3c, CO2 3C CON(R3c)2, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3C es independientemente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R4 es hal.ógeno, OR4A, OC(0)R4A, OC (O) N (RA) 2, N(R4A)2, NC(0)R4A, NC(0)0R4A, NC(0)N(R4A)2, SR4A, S0R4A, S02R4A o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; y cada R4A es independientemente hidrógeno o alquilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido.

28. El compuesto de la reivindicación 27, que es un potente inhibidor de LI K2.

29. El compuesto de la reivindicación 28, que tiene una IC50 de LI K2 menor que aproximadamente 100, 75, 50, 25 o 10 nM.

30. El compuesto de la reivindicación 27, en donde Ri es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo inferior opcionalmente sustituido.

31. El compuesto de la reivindicación 30, en donde Ri es hidrógeno.

32. El compuesto de la reivindicación 30, en donde Ri es halógeno (e.g., cloro).

33. El compuesto de la reivindicación 30, en donde Ri es alquilo inferior opcionalmente sustituido (e.g., metilo) .

34. El compuesto de la reivindicación 30, en donde R3 es R3A, 0R3B o N(R3B)2.

35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R3 es R3A y R3A es alquilo, alquilheterociclo, heteroalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido.

36. El compuesto de la reivindicación 35, en donde R3A es alquilo opcionalmente sustituido.

37. El compuesto de la reivindicación 35, en donde R3A es alquilheterociclo opcionalmente sustituido.

38. El compuesto de la reivindicación 35, en donde R3A es heteroalquilo opcionalmente sustituido.

39. El compuesto de la reivindicación 35, en donde R3 es heterociclo opcionalmente sustituido.

40. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R3 es OR3B o N(R3B)2 y 3B es hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituido.

41. El compuesto de la reivindicación 40, en donde R3B es hidrógeno.

42. El compuesto de la reivindicación 40, en donde R3B es alquilo opcionalmente sustituido.

43. El compuesto de la reivindicación 40, en donde R3B es arilo opcionalmente sustituido.

44. El compuesto de la reivindicación 27, en donde R4 es halógeno.

45. El compuesto de la reivindicación 27, en donde R4 es OC (O) N (R4A) 2.

46. El compuesto de la reivindicación 45, en donde al menos un R4A es alquilo inferior (e.g., metilo).

47. Una formulación farmacéutica que comprende un vehículo líquido adecuado para su administración oftálmica y un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo, heteroalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es R3A, 0R3B, N(R3B)2, NC(0)R3B, NC(0)OR3B, NC(0)N(R3B)2,- SR3B, SOR3B o S02R3B; cada R3A es ciano, C(0)R3c, C02R3c, CON(R3c)2, o alquilo, alquilarilo, alquilheterociclo, arilo, •heteroalquilo, heteroalquilarilo, heteroalquilheterociclo, o heterociclo opcionalmente sustituido;. cada R3B es independientemente hidrógeno, C(0)R3c, C02R3c, CON(R3c)2, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3C es independientemente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; · cada R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, 0R4B, OC(0)R4B, OC(0)N(R4B)2, N(R4B)2, NC(0)R4A, NC(0)OR4A, NC(0)N(RA), SR4B, SORB o S02R B o alquilo,, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4B es independientemente hidrógeno o alquilo, heteroalquilo, arilo o. heterociclo opcionalmente sustituido; y n es de 0 a 3.

48. Un método para disminuir la presión intraocular en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo, heteroalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es R3A, OR3B, N(R3B)2, , NC(0)R3B, NC(0)0R3B, NC(0)N(R3B)2, SR3B, SOR3B o S02R3B; cada R3A es ciano, C(0)R3c, C02R3c, CON(R3c)2, o alquilo, alquilarilo, alquilheterociclo, arilo, heteroalquilo, heteroalquilarilo, heteroalquilheterociclo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3B es independientemente hidrógeno, C(0)R3c, C02R3c, CON(R3c)2, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3C es independientemente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, 0R4B, OC(0)R4B, OC(0)N(R4B)2, N(R4B)2, NC(0)R4A, NC(0)OR4A, NC(0)N(R4A), SR4B, SOR4B o S02R4B o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4B es independientemente hidrógeno o alquilo, heteroalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; y n es de 0 a 3.

49. Un método para tratar, manejar o prevenir una enfermedad o trastorno que afecta la visión en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es arilo. o heterociclo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo, heteroalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; R3 es R3A, 0R3B, N(R3B)2, NC(Q)R3B, NC(0)OR3B, NC(0)N(R3B)2, SR3B, SOR3B o S02R3B; cada R3A es ciano, , C(0)R3c, C02R3C/ CON(R3c)2, o alquilo, alquilarilo, alquilheterociclo, arilo, heteroalquilo, heteroalquilarilo, heteroalquilheterociclo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3B es independientemente hidrógeno, C(0)R3c, C02 3cr CON(R3c)2, o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3C es independientemente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, OR4B, OC(0)R4B, OC(0)N(R4B)2, N(R4B)2, NC(0)R4A, NC(0)OR4A, NC(0)N(R4A), SR4B, SOR4B o S02R4B o alquilo, heteroalquilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R4B es independientemente hidrógeno o alquilo, heteroalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; y n es de 0 a 3.

50. El método de la reivindicación 49, en donde la enfermedad o trastorno que afecta la visión es glaucoma, neurodegeneración o infección.

51. Un método para inhibir LIMK2 que comprende poner en contacto la LIMK2 con un compuesto de la reivindicación 1.

52. Un método para tratar, manejar o prevenir una enfermedad o trastorno inflamatorio en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.