MX2009001875A - Compuestos de aza-benzotiofenilo y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

La invención es concerniente con compuestos de azabenzotiofenilo de fórmula I con actividad anti-cáncer y/o anti-inflamatoria y más específicamente con compuestos de azabenzotiofenilo que inhiben la actividad de cinasa MEK. La invención proporciona composiciones y métodos útiles para inhibir el crecimiento anormal de células o para el tratamiento de una alteración hiperproliferativa o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero. La invención también es concerniente con métodos de uso de los compuestos para la diagnosis in vitro, in situ e in vivo o tratamiento de células mamíferas o condiciones patológicas asociadas. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS DE AZA-BENZOTIOFENILO Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La invención es concerniente con compuestos de azabenzotiofenilo con actividad anti-cáncer y/o actividad anti-inflamatoria y más específicamente con compuestos de azabenzotiofenilo que inhiben la actividad de MEK cinasa. La invención también es concerniente con métodos de uso de los compuestos para la diagnosis in vitro, in situ, e in vivo o tratamiento de células mamíferas o condiciones patológicas asociadas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la búsqueda por entender como Ras transmite señales de crecimiento extracelular, la ruta de cianasa de map (proteína mitógeno-activada ) (MAPK) ha surgido como la ruta crucial entre Ras membrana-enlazado y el núcleo. La ruta de MAPK abarca una cascada de eventos de fosforilación que involucran tres cinasas clave, es decir Raf, MEK (cinasa de cinasa MAP) y ERK (cinasa de MAP) . La Ras GTP-enlazada activa da como resultado la activación y fosforilación indirecta de la cinasa de Raf. Luego la Raf fosforila MEK1 y 2 sobre dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Luego la MEK activada fosforila sus únicos sustratos conocidos, las cinasas de map, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK mediante MEK ocurre sobre Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Luego la ERK fosforilada se dimeriza y luego se transloca al núcleo en donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, la ERK está involucrada en varias funciones celulares importantes, en las que se incluye pero no limitadas a transporte nuclear, transducción de señal, reparación de ADN, ensamble de nucleosoma y translocación de nucleosoma y procesamiento y traducción de mARN (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). En general, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que da como resultado en la proliferación y en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Adv. Cáncer Res. 1998, 74, 49-139) . Ha habido una fuerte evidencia que las mutaciones genéticas y/o sobreexpresión de cinasas de proteína involucradas en la ruta de cinasa de MAP conducen a la proliferación celular incontrolada e inevitablemente, formación de tumor en enfermedades proliferativas . Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que resultan en la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo de Ras GTP-enlazado activado, dando como resultado otra vez la activación de la ruta de cinasa de map. Formas oncogénicas mutadas de Ras son encontrados en 50% de cánceres de colon y >90% de cáncer pancreáticos también como muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, mutaciones de bRaf han sido identificadas en más del 60% de melanoma maligno (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf da como resultado una cascada de cinasa de MAP constitutivamente activa. Estudios de muestras de tumor primario y lineas celulares también han mostrado una activación constitutiva o sobreactivación de la ruta de cinasa de map en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovarios y riñon (Hoshino, R. et al., Oncogen 1999, 18, 813-822). MEK ha surgido como un objetivo terapéutico atractivo en la ruta de casada de cinasa de MAP. MEK, corriente abajo de Ras y Raf, es altamente especifica para la fosforilación de cinasa de MAP; en efecto, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las cinasas de map, ERK1 y 2. Se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, los inhibidores de MEK de molécula pequeña han mostrado inhibir el crecimiento de tumor humano en xenoinjertos de ratón desnudo, ( Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002), block static allodynia in animáis (WO 01/05390 publicado 25 enero de 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859) . Varios inhibidores de MEK de molécula pequeña han también sido discutidos en, por ejemplo, WO02/06213, WO 03/077855 y WO03/077914. Todavía existe la necesidad por nuevos inhibidores de MEK como terapéuticos efectivos y seguros para el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad proliferativa , tales como condiciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, también como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención es concerniente en general con compuestos de azabenzotiofenilo de fórmula I (y/o solvatos y sales de los mismos) con actividad anti-cáncer y/o actividad anti-inflamatoria y más específicamente con la actividad inhibidora de la cinasa de MEK. Ciertas alteraciones hiperproliferativas e inflamatorias están caracterizadas por la modulación de la función de cinasa de MEK, por ejemplo mediante mutaciones o sobreexpresión de las proteínas. Así, los compuestos de la invención y composiciones de los mismos son útiles en el tratamiento de alteraciones hiperproliferativas tales como cáncer y/o enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide. en donde : Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; en donde uno o dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N; R1, R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente de H, CN, CF3, -OCF3, -N02, -(CR14R15)nC(=Y)R , - (CR14R15) nC (=Y) OR11, -(CR1 R15)nC(=Y)NRuR12, - (CR14R15) nNR11R12, - ( CR14R15 ) nORu , - (CR1 R15) nSR11, - (CR1 R15) nNR12C (=Y) R11, - (CR1 R15 ) nNR12C (=Y) ORu, - (CR14R15) nNR13C (=Y) NR11R12, - ( CR14R15 ) nNR12S02RU , - (CR14R15) nOC (=Y) R11, - (CR14R15) nOC (=Y) OR11, - (CR14R15 ) nOC (=Y) NR11R12, -(CRliRls)nOS(0)2(0'R11) r -(CR14R15)nOP (=Y) (OR11) (OR12) , — (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , — (CR1 R15) nS (O) R11, - (CR14R15) nS (O) 2RU, -(CR1 R15)n S (0)2NRuR12, -(CR1 R15)nS (O) (OR11) , -(CR1 R15)nS (O) 2 (OR11) , -(CR14R15)n SC(=Y)Rn, - (CR14R15) nSC (=Y) OR11, -(CR14R15)nSC (=Y)NRUR12, C1-C12 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R5 y R6 son seleccionados independientemente de H o Ci-C12 alquilo; X1 es seleccionado de R11, -0R11, —NR11R12, -S(0)Ru y -S(0)2R11; cuando X1 es R11 o -0R11, R11 o -0R11 de X1 y -R5 son tomados opcionalmente de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionado de O, S y N, en donde dicho anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionado de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si (Ci-C6 alkyl), -(CR19R20)nC(=Y' )R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, - (CR19R20) nC (=?' ) NR16R17 , -(CR19R20)„NR16R17, -(CR19R20)nOR16, - (CR1R20) n~SR16, -(CR1R20)n NR16C (=?' ) R17 , -(CR19R20)n NR16C(=Y' )OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )OR16, - (CR19R20) nOC (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nOP (=?' ) (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nOP(OR16) (OR17), -(CR19R20)nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, - (CR19R20) nS (O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y' )NR16R17 y R21; X2 es seleccionado de carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; Rn, R12 y R13 son independientemente H, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, 02-08 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionado de halo, CN, CF3, -0CF3, -NO2 , Ci-C5 alquilo, -OH, -SH, -0(d-C6 alquilo), -S(Ci-C6 alquilo), -NH2, -NH(Ci-C6 alquilo), -N(d-C6 alquilo) 2, -S02(Ci-C6 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C6 alquilo), -C(0)NH2, -C (O) NH (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquilo)2, -N(Ci-C6 alquilo) C (O) (Ci-C6 alquilo), -NHC(O) (Ci-C6 alquilo), -NHS02(d-C6 alquilo), - (Ci-C6 alquilo) S02 ( Ci -C6 alquilo), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alquilo), S02N(Ci-C6 alquilo)2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (Ci-C6 alquilo), OC(0)N(C!-C6 alquilo) 2 , -OC (O) O (Ci-C6 alquilo), -NHC (O) NH (Ci-C6 alquilo), -NHC (O) N (Ci-C6 alquilo) 2, -N(d-C6 alquilo) C (O) NH (Ci-C6 alquilo), -N(d-C6 alquilo) C (O) N (Ci-C6 alquilo) 2, -NHC (O) NH (Ci-C6 alquilo), -NHC (O) N (d~C6 alquilo)2, -NHC (O) O (Ci-C6 alquilo) y -N(d-C6 alquilo) C (O) O (Ci-C6 alquilo); R14 y R15 son seleccionados independientemente de H, C1-C12 alquilo, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo; m y n son seleccionados independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Y es independientemente O, NR11 o S; en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R , R5 , R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 y R15 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(Ci-C6 alquilo), - (CR1 R20) nC (=?' ) R16, -(CR1 R20)n C(=Y' )OR16, -(CR19R20)nC (=?' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, (CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=?' ) R17, (CR19R20) nNR16C (=?' )OR17, - (CR19R20) nNR18C (=?' ) NR16R17, (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16, -(CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , (CR19R20) nOP (=?' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R20)„S (O)R16, -(CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, (CR19R20)nS (O) (OR16) , -(CR19R20)nS (0)2 (OR16) , - (CR19R20) nSC (=?' ) R16, -(CR19R 0)nSC (=?' )OR16, -(CR1 R20)n SC (=?' ) NR16R17 y R21; cada R16, R17 y R18 es independientemente H, C1-C12 alquilo, C2-Cs alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionado de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -0(Ci-C6 alquilo), -S (Ci-C6 alquilo), -NH2, -NH(CX-C6 alquilo), -N(d-C6 alquilo) 2, -S02(d-C6 alquilo), -C02H, -C02 (Ci-C6 alquilo), -C(0)NH2, -C (0) NH (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquilo) 2, -N(Ci-C6 alquilo) C (0) (Ci-C6 alquilo), -NHC (0) (Cx-C6 alquilo), -NHS02(Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo ) S02 (Ci-C6 alquilo), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alquilo), -S02N(Ci-C6 alquilo) 2, -0C(0)NH2, -0C (0) NH (d-C6 alquilo), -0C (0) N (Cx-C6 alquilo)2, -0C(0)0(Ci-C6 alquilo), -NHC (0) NH (Ci-C6 alquilo), -NHC (0) N (Ci-C6 alquilo)2, -N(d-C6 alquilo) C (0) NH (Ci-C6 alquilo), -N(d-C6 alquilo)C(0)N(d-C6 alquilo)2, -NHC (0) NH (d-C6 alquilo), NHC (0) N (Ci-C6 alquilo) 2, -NHC (0) 0 (Ci-C6 alquilo) y -N(d-C6 alquilo) C (0) 0 (Ci-C6 alquilo); o R16 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de 0, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -0(d-C6 alquilo), -S (Ci-C6 alquilo), -NH2, -NH(Ci-C6 alquilo), -N (Ci-C6 alquilo) 2, -S02 (d-C6 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C6 alquilo), -C(0)NH2, -C (0) NH (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquilo) 2, -N(Ci-C6 alquilo) C (0) (Ci-C6 alquilo), -NHC(O) (Ci-C6 alquilo), -NHS02 (Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) S02 (Ci-C6 alquilo), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alquilo), -S02N(Ci-C6 alquilo) 2, -0C(0)NH2, -0C (0) NH (Ci-C6 alquilo), 0C(0)N(Ci-C6 alquilo) 2, -0C (0) 0 (d-C6 alquilo), -NHC (0) NH (Ci-C6 alquilo), -NHC (0) N (Ci-C6 alquilo) 2, -N(d-C6 alquilo) C (0) NH (Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) C (O) N (Ci-C6 alquilo) 2, -NHC (O) H (Ci-C6 alquilo), -NHC (O) N (Ci-C6 alquilo) 2, -NHC (O) O (Ci-C6 alquilo) y -N(d-C6 alquilo) C (O) O (Cx-C6 alquilo); R19 y R20 son seleccionados independientemente de H, C1-C12 alquilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-carbociclilo, -(CH2)n-heterociclilo y - (CH2) n-heteroarilo; R21 es C1-C12 alquilo, C2-C9 alquenilo, C2-Cs alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde cada miembro de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionado de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -N02, C 1-C6 alquilo, -OH, -SH, -Oíd-Ce alquilo), -S(d-C6 alquilo), -NH2, -NH(Ci-C6 alquilo), -N (Ci-C6 alquilo) 2, -S02(d-C6 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C6 alquilo), -C(0)NH2, -C (O) NH (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquilo)2, -N(d-C6 alquilo) C (O) (d-C6 alquilo), -NHC (O) (d-C6 alquilo), -NHS02(Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) S02 (Ci-C6 alquilo), -S02NH2, -S02NH(d-C6 alquilo), -S02N(d-C6 alquilo) 2, -0C(0)NH2, -OC (O) NH (Ci-C6 alquilo), -OC(0)N(d-C6 alquilo) 2, -OC(0)0(Ci-C6 alquilo), -NHC (O) NH (d-C6 alquilo), -NHC (O) N (Ci-C6 alquilo) 2, -N(Ci-C6 alquilo) C (O) NH (d-C6 alquilo), -N (d-C6 alquilo)C(0)N(Ci-C6 alquilo)2, -NHC (O) NH (Ci-Ce alquilo), NHC(0)N(Ci-C6 alquilo) 2, -NHC (O) O (d-C6 alquilo) y -N(d-C6 alquilo) C (O) O (d-C6 alquilo) ; cada Y' es independientemente O, NR22 o S; y R22 es H o C1-C12 alquilo. La presente invención incluye una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) y un portador (un portador aceptable farmacéuticamente) . La presente invención también incluye una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) y un portador (un portador aceptable farmacéuticamente) , que comprende además un segundo agente quimioterapéutico y/o un segundo agente antiinflamatorio. Las presentes composiciones son útiles para inhibir el crecimiento celular anormal o el tratamiento de una alteración hiperproliferativa en un mamífero (por ejemplo, humano) . Las presentes composiciones son también útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en un mamífero (por ejemplo, humano) . La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento de células anormal o el tratamiento de una alteración hiperproliferativa en un mamífero (por ejemplo, humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente quimioterapéutico . La presente invención incluye un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente anti-inflamatorio . La presente invención incluye un método para el uso de los compuestos presentes para diagnosis in vitro, in situ, e in vivo o tratamiento de células mamiferas, organismos o condiciones patológicas asociadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE MODALIDADES EJEMPLARES Ahora se hará referencia en detalle a ciertas modalidades de la invención, ejemplos de las cuales son ilustrados en las estructuras y fórmulas adjuntas. En tanto que la invención será descrita en conjunción con las modalidades enumeradas, se comprenderá que no se pretende limitar la invención a aquellas modalidades. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan estar incluidos dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. Aquel experimentado en el arte reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalente a aquellos descritos en la presente, que podrían ser usados en la práctica de la presente invención. La presente invención no está limitada de ninguna manera a los materiales y métodos descritos. En el caso de que uno o más de los materiales de la literatura, patentes y materiales similares difiera de o contradiga esta solicitud, en los que se incluye pero no limitados a los términos definidos, uso de término, técnicas descritas o los semejantes, la presente solicitud controla.

DEFINICIONES El término "alquilo" como se usa en la presente se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o de cadena ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo ( -CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3 , 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, 1-heptilo, 1-octilo y los semejantes. El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o de cadena ramificada de dos a doce átomos de carbono con por lo menos uno sitio de insaturación, esto es, un doble enlace carbono-carbono, sp , en donde el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) o los semej antes . El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono con por lo menos un sitio de insaturación, esto es, un triple enlace sp carbono-carbono. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etinilo (-C=CH) , propinilo (propargilo, -CH2C=CH) y los semejantes. Los términos "carbociclo" , "carbociclilo" , "anillo carbociclico" y "cicloalquilo" se refieren a un anillo monovalente no aromático, saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono como un anillo monociclico o 7 a 12 átomos de carbono como un anillo biciclico. Los carbociclos biciclicos que tienen 7 a 12 átomos pueden ser arreglados, por ejemplo, como un sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] y carbociclos biciclicos que tienen 9 ó 10 átomos en el anillo pueden ser arreglados como un sistema de biciclo [5,6] o [6,6] o como sistemas puenteados tales como biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [ 2.2.2 ] octano y biciclo [ 3.2.2 ] - nonano. Ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y los semej antes . "Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-18 átomos de carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original. Algunos grupos arilo son representados en las estructuras ejemplares como "Ar" . Arilo incluye radicales biciclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo parcialmente insaturado, saturado o un anillo carbociclico aromático o heterociclico . - Los grupos arilo representativos incluyen, pero no están limitados a, radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1 , 2-dihidronaftaleno, 1, 2, 3, -tetrahidronacilo y los semejantes. Los términos "heterociclo" , "heterociclico" y "anillo heterociclico" son usados intercambiablemente en la presente y se refieren a un radical carbociclico saturado o parcialmente insaturado (esto es, que tienen uno o mas dobles y/o triples enlaces dentro del anillo) de tres a dieciocho átomos en el anillo en los cuales por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, los átomos del anillo restantes son C, en donde uno o mas átomos del anillo está opcionalmente sustituido e independientemente con uno o más sustituyentes descritos posteriormente en la presente. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene · 3 a 7 miembros del anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 eteroátomos seleccionados de N, 0, P y S) o un biciclo que tiene 7 a 10 miembros del anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, 0, P y S) por ejemplo: un sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] . Los heterociclos son descritos en Paquette, Leo A. ; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamín, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John iley & Sons, New York, 1950 to present) , in particular Volumes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclilo" también incluye radicales en donde los radicales heterociclo están fusionados con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o anillo carbocíclico aromático o heterocíclico . - Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen pero no están limitados a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrothienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexanilo, 3-azabiciclo [ 4.1.0 ] heptanilo y azabiciclo [ 2.2.2 ] hexanilo . Porciones spiro también están incluidas dentro del alcance de esta definición. Ejemplos de un grupo heterociclico en donde los átomos del anillo están sustituidos con porciones oxo (=0) pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo . El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5 o 6 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (por lo menos uno de los cuales es aromático) de 5-18 átomos, que contienen 1 o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilos son piridinilo (en los que se incluyen, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo) , imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (en los que se incluyen, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo) , pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, estalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, teridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden ser anexados a carbono (carbono-enlazado) o anexados a nitrógeno (notrógeno-enlazado) en donde tal es posible. A manera de ejemplo y no de limitación, heterociclos o heteroarilos carbono-enlazados están enlazados en posición 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3, o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina . A manera de ejemplo y no de limitación, heterociclos or heteroarilos nitrógeno-enlazados están enlazados en posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina , 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazine, indol, indolina, lH-indazole, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. El término "halo" se refiere a F, Cl, Br o I . Los heteroátomos presentes en heteroarilo o heterociclilo incluyen las formas oxidadas tales como N+?0~, S (0) y S(0)2. Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto a las medidas de tratamiento terapéutico y profilácticas o preventivas, en donde el objeto es impedir o frenar (disminuir) un cambio o alteración fisiológico indeseable, tal como el desarrollo o esparcimiento de cáncer. Por el propósito de esta invención, resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no están limitados, a alivio de síntomas, disminución de extensión de enfermedad, estado de enfermedad estabilizado (esto es, que no empeora) retardo o frenado de avance de enfermedad, mejora o alivio del estado de enfermedad y remisión (ya sea parcial o total) ya sea detectable o indetectable . "Tratamiento" puede también significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos ya con la condición o alteración también como aquellos propensos a tener la condición o alteración o aquellos en los cuales la condición o alteración se va a impedir. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o impide la enfermedad, condición o alteración particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o alteración particular o (iii) impide o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o alteración particular descrita en la presente. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células de cáncer; reducir el tamaño del tumor; inhibir (esto es, frenar alguna extensión y preferiblemente detener) la infiltración de células de cáncer a órganos periféricos; inhibir (esto es, frenar alguna extensión y preferiblemente detener) metástasis de tumor; inhibir, alguna extensión, el crecimiento de tumor y/o aliviar alguna extensión uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. A la extensión que el fármaco puede impedir el crecimiento y/o exterminar células de cáncer existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para terapia de cáncer, la eficacia puede ser medida, por ejemplo al determinar el tiempo para el avance de la enfermedad (TTP) y/o determinar la velocidad de respuesta (RR) . Los términos "crecimiento de célula anormal" y "alteración hiperproliferativa" son usados intercambiablemente en esta solicitud. "Crecimiento de célula anormal" como se usa en la presente, a no ser que se indique de otra manera, se refiere al crecimiento celular que es independiente de mecanismos regulatorios normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto) . Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) células de tumor (tumores) que proliferan al expresar una sinasa de tirosina mutada o sobreexpresión de una sinasa de tirosina de receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se presenta la activación de la sinasa de tirosina aberranten; (3) cualesquier tumores que proliferan mediante sinasa de tirosina de receptor; (4) cualesquier tumores que proliferan mediante activación de serina/treonina aberrante y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación de sinasa de serina/treonina aberrante. Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que es caracterizada comúnmente por el crecimiento celular sin regular. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen pero no están limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o malignidades linfoides. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen cáncer de célula escamosa (por ejemplo, cáncer de célula escamosa epitelial), cáncer de pulmón en los que se incluyen cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña ("NSCLC"), adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o del estómago en los que se incluyen cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándula salival, cáncer de riñon o cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer vulvar, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma penil, leucemia aguda, también como cáncer de cabeza/cerebro y cuello. Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm. ) , Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm. ) , Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca) , Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozole (FEMARA®, Novartis), Mesilato de Imatinib (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU ( 5-fluorouracilo) , Leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, yeth) , Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs) y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , agentes alquilantes tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfana y piposulfana; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas en las que se incluyen altretamina, trietiléñemelamina, trietilenfosforamida , trietilenetiofosforamida y trimetilomelamina ; acetogeninas (especiallmente bulatacin y bulatacinona) ; una campotecina, (en las que se incluyen el análogo sintético topotecana) ; briostatina; callistatina; CC-1065 (en los que se incluyen sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; deocarmicina (en los que se incluyen los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina ; pancreatistatina ; una sarcodictina ; espongistatina ; mostaza de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina , clorofosfamida, estramustina , ifosfamida, mecloretamina , clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalana, novembichina , fenesterina, prednimustina, trofosfamida , mostaza de uracilo; nitrosuerea tales como carmustino, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina ; antibióticos tales como los antibióticos de enedina (por ejemplo, calichamicina especialmente calichamicina gamma II y calichamicina omega II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl . (1994) 33:183-186); dinemicina, en los que se incluyen dinemicina A; bifosfonato, tales como clodronato; una esperamicina ; también como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de enedina de cromoproteina relacionados, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina , carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas , dactinomicina , daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® ( doxorubicina ) , morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y desoxidoxorubicina) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcellomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina , olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina , estreptonigrina , estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido folico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina , trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina , tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, ß-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina , doxifluridina , enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol , mepitiostano, testolactona ; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolinico, aceglatona; glicosio de aldofosfamida; ácido aminolevulinico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de elliptinium; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinana; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina; ansamitrosinas , mitoguazona; mitoxantrona ; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina ; losoxantrona ; ácido podofilinico ; 2-ethilhidrazida ; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina ; tricotecenos (especialmente toxina T-2 , verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretana; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobromana ; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida ; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL® (paclitaxel ; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (libre de Cremofor) , formulaciones de nanoparticulas albúmina-diseñada de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) y TAXOTERE® (doxetaxel; Rhóne-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranmbucilo ; GEMZAR® (gemcitabina) ; 6-tioguanina ; mercaptopurina ; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatino; vinblastina ; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona ; vincristina ; NAVELBINE® (vinorelbina) ; novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina ; capecitabina (XELODA®) ; ibandronato ; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinoico y sales, ácidos y derivados aceptables farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores . También incluidos en la definición de "agente quimioterapéutico" están: (i) agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción de hormonas sobre tumores tales como anti-estrógenos y moduladores de receptor de estrógeno selectivos (SERM) , en los que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (en los que se incluyen NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno) , raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina) ; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógeno en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, ( 5 ) -imidazoles , aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol) , AROMASIN® (exemestano; Pfizer) , formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca) ; (iii) anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida , leuprolide y goserelina; también como troxacitabina (un análogo de citosina nucleósido de 1,3- dioxolano) ; (iv) inhibidores de sinasa de proteína; (v) inhibidores de sinasa de lípidos; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en proliferación de células aberrantes, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de expresión VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de expresión HER2 ; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia genética, por ejemplo ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 talex como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; y (x) sales, ácidos y derivados aceptables farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores. Otros agentes anti-angiogénicos incluyen inhibidores de MMP-2 (matrix-metaloproteinasa 2) inhibidores de, MMP-9 (matrix-metaloproteinasa 9), inhibidores de COX-II ( ciclooxigenasa II) e inhibidores de sinasa de tirosina receptor de VEG F . Ejemplos de tales inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles que pueden ser usados en combinación con los presentes compuestos/composiciones son descritos en WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, Patente Estadounidense No. 5,863,949, Patente Estadounidense No. 5,861,510 y EP 780,386, todos de los cuales son incorporados en la presente en su totalidad por referencia. Ejemplos de inhibidores de sinasa de tirosina receptor de VEG F incluyen 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en WO 01/32651), 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi ) -6-metoxi-7- ( 3-pirrolidina-l-ilpropoil ) - quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814) y compuestos tales como aquellos revelados en las publciaciones de PCT números WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354).

Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos que puden ser usados en combinación con los compuestos presentes incluyen inhibidores de PI3K (sinasa de fosfoinositide-3 ) tales como aquellos reportados en Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cáncer Inst . 98 ( 8 ): 545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; O 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; US 6703414; y WO 97/15658, todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. Ejemplos específicos de tales inhibidores de PI3K incluyen SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals ) , BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 ((inhibidor de PI3K Exelixis, Inc.). El término "enfermedades inflamatorias" como se usa en esta solicitud incluye, pero no está limitado a, artritis reumatoide, arteroesclerosis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad intestina inflamatorio (en las que se incluyen pero no limitadas a enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) enfermedad pulmonaria obstructiva crónica en el pulmón, enfermedad fibrótica en el hígado y rinón, enfermedad de Crohn, enfermedades de la piel tales como psoriasis, ezcema y escleroderma, osteoartritis, esclerosis múltiple, asma, enfermedades y alteraciones relacionadas con complicaciones diabéticas, insuficiencia de órgano fibrótico en órganos tales como pulmón, hígado, riñon y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como síndrome coronario agudo. Un "agente anti-inflamatorio" es un compuesto útil en el tratamiento de inflamación. Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen terapéuticos de proteína inyectable tales como Enbrel®, Remicade®, Humira® y Kineret®. Otros ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esferoidales (NSAID) , tales como ibuprofeno o aspirina (que reducen el hinchamiento y alivian el dolor) ; fármacos anti-reumáticos modificadores de enfermedad (D ARD) tales como metotrexato; 5-aminosalicilatos ( sulfasalasina y los agentes libres de sulfa) corticosteroides ; inmunomoduladores tales como ß-mercaptopurina ("6-MP"), azatioprina ("AZA"), ciclosporinas y modificadores de respuesta biológica tales como Remicade . RT . (infliximab) y Enbrel . RTM . (etanercept ) ; factores de crecimiento de fibroblasto; factores de crecimiento derivados de plaqueta; bloqueadores de enzima tales como Arava.RTM. ( leflunomida ) ; y/o un agente protector de cartílago tales como ácido hialurónico, glucosamina y condroitina. El término "profármaco" como es usado en esta solicitud se refiere a un precursor o derivado de un compuesto de la invención que es apto de ser activado enzimatica o hidrolíticamente o convertido a la forma original más activa.

Véase, por ejemplo, Wilman, "Prodrugs in Cáncer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) y Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery, " Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Los profármacos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, profármacos que contienen ésteres, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen péptidos, profármacos D-aminoácidos modificados, profármacos glicosilados , profármacos que contienen ß-lactama, profármacos que contienen fenoxiacetamida opcionalmente sustituida, profármacos que contienen fenilacetamida opcionalmente sustituida, 5-fluorocitosina y otros profármacos de 5-fluorouridina que pueden ser convertidos al fármaco libre citotóxico más activo. Ejemplos de fármacos citotóxicos que pueden ser derivados a una forma de profármaco para uso en esta invención incluyen pero no están limitados a compuestos de la invención y agentes quimioterapéuticos tal como se describe anterioremente . Un "metabolito" es un producto producido por medio de metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden ser identificados utilizando técnicas de rutina conocidas en el arte y sus actividades pueden ser determinadas utilizando pruebas tales como aquellas descritas en la presente. Tales productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, hidroxilación, reducción, hidrólisis, anidación, desanidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática y los semejantes, del compuesto administrado. Asi, la invención incluye metabolitos de compuestos de la invención, en los que se incluyen compuestos reducidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero por un periodo de tiempo suficiente para producir el producto metabólico del mismo. Una "liposoma" es un vesículo pequeño compuesto de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o surfactantes que es útil para administración de un fármaco (tales como inhibidores de EK revelados en la presente y opcionalmente un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los componentes de la liposoma son dispuestos comúnmente en una formación de bicapa, similar a la disposición de lípidos de membranas biológicas. El término "inserto de empaque" es usado para referirse a instrucciones incluidas acostumbradamente en empaques comerciales de productos terapéuticos que contienen información acerca de las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias concerniente con el uso de tales productos terapéuticos. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del socio de imagen reflejada, en tanto que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se pueden superponer sobre su socio de imagen en el espejo o imagen reflejada. El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica y conectividad, pero diferentes orientaciones de sus átomos en el espacio que no pueden ser interconvertidos mediante rotación alrededor de enlaces simples. "Diastereoisómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes reflejadas entre sí. Los diasteróisomeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diasteróisomeros se pueden separar bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como cristalización, electroforésis y cromatografía. "Enantómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes reflejadas superpuestas entre sí. Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en la presente siguen en general S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John iley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o centros quirales y por consiguiente existen en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, en los que se incluye pero no limitados a diasteroisómeros , enantiómeros y atropisómeros, también como mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, esto es, tienen la habilidad para hacer girar el plano de la luz proyectada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, son usados para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) son usados para designar el signo de rotación de la luz por el polarizado en el plano por el compuesto, (-) o 1 significa que el compuesto es levogiratorio . Un compuesto con el prefijo (+) o d significa que el compuesto es dextrogiratorio . Para una estructura química dada estos estereoisómeros son idénticos excepto a que son imágenes reflejadas o imágenes en el espejo entre sí. Un estereoisómero específico puede también ser determinado como enantiómero y una mezcla de tales isómeros es frecuentemente llamada una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros es denominada como mezcla racémica o racemata, que se puede presentar en donde no ha habido ninguna estereroselección ó estereoespecificidad en un proceso o reacción química. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovistas de actividad óptica. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos ) incluyen interconversiones vía migración de un protón, tales como isomerizaciones seto-enol y imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones de enlace. La frase "sal aceptable farmacéuticamente" como se usa en la presente, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la invención. Sales ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconate, glucuronate, saccharate, formulo, benzoato glutamato, metanesulfonato "mesilato etanesulfonato, benzenesulfonato p-toluenesulfonato pamoato ((esto es, 1 , 1 ' -metilen-bis - (2-hidroxi-3-naptoato) ) sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio) , sales de metal alcalino térreo (por ejemplo magnesio) y sales de amonio. Una sal aceptable farmacéuticamente puede involucrar la inclusión de otra molécula tales como un ion acetato, un ion succinato u otro contra ion. El contra ion puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga sobre el compuesto original. Además, una sal aceptable farmacéuticamente puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Instancias en donde múltiples átomos cargados son parte de una sal aceptable farmacéuticamente pueden tener múltiples contra iones. De aquí, una sal aceptable farmacéuticamente puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones. Si el compuesto de la invención es una base, la sal aceptable farmacéuticamente deseada puede ser preparada mediante cualquier método apropiado disponible en el arte, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico y los semejantes o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvido, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salisílico, un piranosidil ácido, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido cítrico, ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico o los semejantes.

Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal aceptable farmacéuticamente deseada puede ser preparada mediante cualquier método apropiado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino térreo o los semejantes. Ejemplos ilustrativos de sales apropiadas incluyen pero no están limitadas a, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. La frase "aceptable farmacéuticamente" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o el mamífero que es tratado con la misma. Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y compuesto de la invención. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no están limitados a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es agua. El término "grupo protector" se refiere a un sustituyente que es usado comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular en tanto que se hacen reaccionar otros grupos funcionales sobre el compuesto. Por ejemplo, un "grupo amino-protector" es un sustituyente anexado a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Grupos amino-protectores apropiados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmet ilenoxicarbonilo (Fmoc) . Similarmente, un "grupo hidroxi-protector" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Grupos protectores apropiados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo carboxi-protector" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Grupos carboxi-protectores incluyen fenilsulfoniletilo, cianoetilo, 2- (trimetilsili) etilo, 2-(trimetilsilil) etoximetilo, 2- (p-toluensulfonil ) etilo, 2- (p-nitrofenilsulfenil ) etilo, 2- (difenilfosfino) -etilo, nitroetilo y los semejantes. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Los términos "compuesto de esta invención" y "compuestos de la presente invención" y "compuestos de fórmula I", a no ser que se indique de otra manera, incluyen compuestos de fórmula I y estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales (por ejemplo, sales aceptables farmacéuticamente) y profármacos de los mismos. La presente invención proporciona compuestos de azabenzotiofenilo de fórmula I como se describe anteriormente útiles como inhibidores de cinasa, particularmente útiles como inhibidores de cinasa MEK. La presente invención incluye compuestos de fórmulas I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, Il-g, ??-h, Il-i, III-a, Ill-b, III-c, Ill-d, Ill-e, Ill-f, Ill-g, Ill-h y Ill-i y todas las otras variables son como se define en la fórmula I.

I-e I-f I-g I-h III-g ???-h ???-i En una modalidad de la presente invención, los compuestos son de fórmulas I-b, I-f, I-g, I- , ??-b, II-f, II-g, ??-h, Ill-b, ???-f, Ill-g y Ill-h y todas las otras variables son como se define en fórmula I. En una modalidad de la presente invención, los compuestos son de fórmula III-c y todas las otras variables son como se define en fórmula I. En una modalidad de la presente invención, R1 es H, halo, CN, CF3, -NR11R12, -OR11, -SR11, -C (=0) NRnR12 o Ci-C6 alquilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, Il-a, Il-b, ??-d, II-f, ??-g, Ill-a, Ill-b, Ill-d, Ill-f o Ill-g. En otra modalidad de la presente invención, R1 es H, halo, CN, CF3, Ci-C6 alquilo, — R11R12 en donde R11 y R12 son independientemente H o Ci-C6 alquilo, -OR11 en donde R11 es H o Ci-C6 alquilo o -SR11 en donde R11 es H or Ci-C6 alquilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, Il-a, Il-b, ??-d, II-f, ??-g, Ill-a, Ill-b, III- d, III-f o III-g. En otra modalidad de la presente invención, R1 es H, Cl, CN, CF3, metilo, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH o -OCH3; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, Il-a, Il-b, ??-d, Il-f, ??-g, Ill-a, Ill-b, III-d, Ill-f o Ill-g. En otra modalidad de la presente invención, R1 es H; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, Il-a, Il-b, ??-d, Il-f, ??-g, Ill-a, Ill-b, III-d, Ill-f o Ill-g. En una modalidad de la presente invención, R2 es H, halo, CN, CF3, -NRnR12, -OR11, -SR11, -C (=0) NRnR12 o Ci-C6 alquilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, ??-d, Il-e, II-i, Ill-a, III-c, III-d, Ill-e o Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R2 es H, halo, CN, CF3, Ci-C6 alquilo, -NRnR12 en donde R11 y R12 son independientemente H or Ci-C6 alquilo, -OR11 en donde R11 es H o C1-C6 alquilo o -SR11 en donde R11 es H or Ci-C6 alquilo; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, ??-d, Il-e, II-i, Ill-a, III-c, III-d, Ill-e o Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R2 es H, Cl, CN, CF3, metilo, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH o -0CH3; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, ??-a, II-c, Il-d, ??-e, Il-i, Ill-a, III-c, Ill-d, Ill-e o III-i o como se define anteriormente. En una modalidad de la presente invención, R3 es H, halo, CN, CF3, -NR R12, -0R11, -SR11, -C(=0)NRnR12 o Ci-C6 alquilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, ??-d, Il-e, Il-i, Ill-a, III-c, Ill-d, Ill-e o Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R3 es H, halo, CF3, C1-C6 alquilo; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, II-d, Il-e, II-i, Ill-a, III-c, Ill-d, Ill-e o Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R3 es H, F, CF3 o metilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, ??-d, Il-e, II-i, Ill-a, III-c, Ill-d, Ill-e o Ill-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R3 es H, F, Cl, CF3, metilo o CN; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, Il-d, Il-e, II-i, Ill-a, III-c, Ill-d, Ill-e o Ill-i o como se define anteriormente. En una modalidad de la presente invención, R4 es H, halo, CN, CF3, -NRnR12, -0R11, -SR11, -C (=0) NR11R12 o Ci-C6 alquilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I- a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, Il-a, ??-b, II-c, Il-e, ??-g, Il-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R4 es H, halo, CN, CF3, -NRnR12 o -C (=0) NR11R12 en donde R11 y R12 son independientemente H or Ci-C6 alquilo, -0R11 en donde R11 es H o C1-C6 alquilo o -SR11 en donde R11 es H or C1-C6 alquilo; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, Il-a, ??-b, II-c, Il-e, Il-g, ??-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R4 es H, Br, CN, CF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C (0) (CH3) 2, -OH o -0CH3; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, Il-a, lita, II-c, Il-e, Il-g, ??-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R4 es H, Br, Cl, CN, CF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C (0) N (CH3) 2 , -OH o -OCH3; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, Il-a, lita, II-c, Il-e, Il-g, ??-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R4 es halo, -OH o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, Il-a, ??-b, II-c, Il-e, ??-g, Il-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R4 es independientemente Cl, Br, Me, Et, F, CHF2, CF3 o -OH; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, Il-a, ??-b, II-c, Il-e, Il-g, ??-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se define anteriormente . En una modalidad de la presente invención, R5 es H o Ci-C6 alquilo; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i o Il-a a Il-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R5 es H o metilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i o Il-a a Il-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R5 es H; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i o Il-a a Il-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R5 es metilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i o Il-a a Il-i o como se define anteriormente .

En una modalidad de la presente invención, R6 es H o C1-C6 alquilo; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R6 es H o metilo; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R6 es H; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R6 es metilo; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente. En una modalidad de la presente invención, X1 es OR11 (esto es, Formula Il-a a Il-i) ; y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En una modalidad de la presente invención, X1 es OR11 en donde R11 es H; y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es OR11 en donde R11 es C1-C12 alquilo (e.g., C1-C6 alquilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(Ci-C6 alquilo) -(CR19R20)n C(=Y')R16, -(CR19R20)nC (=?' )0R16, - (CR19R20) nC (=?' ) NR16R17 -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, - (CR19R20) nSR16 -(CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, -(CR19R20)n NR16C (=?' ) OR17 -(CR19R20)nNR18C(=Y' )NR16R17, - ( CR19R20 ) nNR17S02R16 - (CR19R20) n0C (=?' ) R16, - (CR19R20) n0C (=?' ) OR16 - (CR19R20) n0C (=?' ) NR16R17, - ( CR19R20 ) nOS (O) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS (0)2R16, -(CR19R20)n S(0)2NR16R17 -(CR19R20)nS (O) (OR16) , -(CR19R20)nS (0)2 (OR16) , -(CR19R20)n SC(=Y')R16 -(CR19R20)nSC(=Y' )OR16, -(CR19R20)nSC(=Y' ) NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I or I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es: y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invenión, X1 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X1 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I-a a I-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X1 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es OR11, en donde R11 es heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo de 4 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3 -NO2, oxo, -Si(Ci-C6 alkyl), - (CR19R20) nC (=?' ) R16 - (CR1 R20) nC (=?' ) OR16, - (CR19R20) nC (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17 -(CR19R20)nOR16, -(CR1 R20)nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=?' ) R17 -(CR19R20)nNR16C(=Y' )0R17, - (CR19R20) nNRlsC (=?' ) NR16R17 -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC (=?' )R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16 - (CR1 R20) nOC (=?' ) NR16R17 , - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR1 R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR15R17 -(CR1 R20)nS (O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16), - (CR19R20) nSC (=?' ) R16 -(CR19R20)nSC(=Y' )OR16, -(CR19R20)n SC (=?' ) NR16R17 y R21 y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es OR11, en donde R11 es heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si(Ci-C6 alquilo), - (CR1 R20) nC (=?' ) R16, -(CR1 R20)n C(=Y')0R16, -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17 -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=?' ) R17 -(CR19R20)nNR16C(=Y' )OR17, -(CR19R20)n NR18C (=?' ) NR16R17 -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC (=?' )R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16 - (CR19R20) nOC (=?' ) NR16R17, - ( CR19R20 ) nOS (O) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP (=?' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) (CRiyíTü) nS (O) Rib, - (CRiaR¿u) nS (O) 2R , - (CR13R¿U) nS (O) 2NR R , (CR R )nS(0) (OR ) , -(CRiyR¿u)n S(0)2(ORi ), - (CR R ) nSC (=?' ) R , -(CRiyR¿u)nSC(=Y' )ORlb, -(CR >1139RD¿2u0).n SC (=?' ) NR >11D6Rn117' y R >¿211; y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es o y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En una modalidad de la presente invención, X1 es R11 y X1 y R5 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo cíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si (Ci-C6 alquilo), - (CR19R20) nC (=?' ) R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR15 -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C (=?' ) R17, -(CR19R20)n NR15C ( =Y ' ) OR17 -(CR19R20)n NR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 - (CR19R20) nOC (=?' ) R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16 -(CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17), - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17 -(CR19R20)nS (O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC (=?' ) NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es R11 y X1 y R5 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo cíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo cíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -SMCi-Ce alquilo), - (CR19R20) nC (=?' ) R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC (=?' )NR16R17, - ( CR19R20 ) nNR16R17 , -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, - (CR19R20) n NR16C (=?' ) R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y' )0R17, -(CR19R20)n NR18C (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16, -(CR19R20)nOC (=?' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nS (O) R16, -(CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, -(CR19R20)nS (O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC (=?' ) NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, W es: y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, es: y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, es: y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En una modalidad de la presente invención, X1 es Rn y X1 y R5 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 4 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo cíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si (Ci-C6 alkyl), -(CR19R20)nC(=Y' )R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, - (CR19R20) nC (=?' ) NR16R17, -(CRiyR¿u)nOR 16 -(CRiSRzu)n-SR 16 n NRlbC(=Y')R , -(CRiyR/u)n NRlbC(=Y' ) OR1 ' , -(CRiSR¿u)n NR18C (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16, - ( CR19R20 ) nOC (=?' ) R16, -(CR19R20)nOC (=?' )OR16, -(CR19R20)nOC (=?' )NR16R17, -(CR19R20)nOS (0)2 (OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nOP(OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (0) R16, - (CR1 R20) nS (0) 2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS (0) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC (=?' ) NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, W es: y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En una modalidad de la presente invención, X1 es -OR11 y -OR11 de X1 y R5 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S y N, en donde dicho anillo cíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, oxo, -Si (Ci-C6 alquilo), - (CR19R20) nC (=?' ) R16, -(CR19R20)n C(=Y')0R16, -(CR1 R20)nC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - ( CR19R20 ) n0R16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C ( =Y' ) R17 , - (CR19R20) n NR16C (=?' ) OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y' )NR16R17, - (CR1R20) nNR1S02R16 -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' ) OR16 - (CR19R20) nOC (=?' ) NR16R1 , - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17 -(CR19R20)nS (0) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC (=Y' ) NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es -OR11 y -OR11 de X1 y R5 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S y N, en donde dicho anillo cíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, oxo, -Si(Ci-C6 alquilo), — (CR19R20) nC (=?' ) R16, -(CR1R20)n C(=Y')0R16 -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) n0R16 -(CR19R0)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C (=?' ) R17, -(CR1R20)n NR16C (=?' ) OR17 -(CR19R20)n NR18C (=?' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 - (CR19R20) n0C (=?' ) R16, - (CR19R20) n0C (=?' ) OR16 - (CR19R20) n0C (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) n0S (0) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (0R16) (OR17), - (CR19R20) nOP (OR16) (0R17) - (CR19R20) nS (0) R16, - (CR1R20) nS (0) 2R16, - (CR1R20) nS (0) 2NR16R17 -(CR19R20)nS (0) (OR16) , -(CR1R20)n S(0)2(0R16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC (=?' ) NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es -0R11 y -0R11 de X1 y R5 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo cíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo cíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si (Ci-C6 alquilo), - (CR19R20) nC (=?' ) R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, - (CR1 R20) nC (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR15, - (CR19R20) n NR16C (=?' ) R17, -(CR19R20)n NR15C (=?' ) OR17, -(CR19R20)n NR18C (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )OR16, - (CR19R20) nOC (=?' ) NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17), - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17), — (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, -(CR19R20)nS (0)2NR16R17, -(CR19R20)nS (O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR1 R20)n SC (=?' ) NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, W es: y todas las otras variables son como se define en fórmula I o I-a a I-i o como se define anteriormente. En una modalidad de la presente invención, X1 es R11 y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h o I-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X1 es R11, en donde R11 es H y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h o I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es R11, en donde R11 es C1-C12 alquilo (por ejemplo, C1-C6 alquilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si (Ci-C6 alquilo), -(CR19R20)n C(=Y')R16, - (CR19R20) nC (=?' ) OR16 - (CR19R20) nC (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 -(CR19R 0)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, -(CR19R20)n NR16C (=?' ) OR17 - (CR19R20) nNR18C (=?' ) NR16R17, - (CR1 R20) nNR17S02R16 - (CR19R20) nOC (=?' ) R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16 - (CR19R20) n0C (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17), - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS (0)2R16, -(CR19R20)n S(0)2NR16R17 -(CR R )nS(0) (OR ) , -(CRiaR¿u)nS(0)2(ORib) , -(CRiyR¿u)n SC(=Y')R , -(CR19R20)nSC (=?' )OR16, -(CR19R20)nSC (=?' )NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X1 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X1 es -S (O) 2R11 y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es -S(0)2Rn, en donde R11 es H o metilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, W es -OR11 (esto es, fórmula Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-d, Ill-e, Ill-f, Ill-g, Ill-h o Ill-i), en donde R11 de W es H o C1-C12 alquilo y todas las otras variables son como se definen anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, W es -OR11 (esto es, fórmula Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-d, Ill-e, Ill-f, Ill-g, Ill-h o Ill-i), en donde R11 de W es H y todas las otras variables son como se definen anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, W es -0R11 (esto es, fórmula Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-d, Ill-e, Ill-f, Ill-g, Ill-h o Ill-i) , en donde R11 de W es i~Ce alquilo y todas las otras variables son como se definen anteriormente. En una modalidad de la presente invención, X2 es arilo (por ejemplo, fenilo) , en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si (C!-C5 alquilo), -(CR19R20)n C(=Y' )R16, -(CR1 R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)n C (=?' ) NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, -(CR1 R20)n NR16C (=?' )R17, -(CR19R20)n NR16C ( =Y ' ) OR17 , -(CR19R20)n NR18C (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) R16, -(CR19R20)nOC (=?' )OR16, -(CR19R20)n OC (=?' ) NR16R17, -(CR19R20)n OS (O) 2 (OR16) , -(CR19R20)nOP (=?' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , -(CR1 R20)nS(O)R16, -(CR19R20)n S(0)2R16, -(CR19R20)n S (0)2NR16R17, -(CR19R20)n S(0) (OR16), -(CR19R20)n S(0)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC (=?' )NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X2 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es ?? y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X es y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X es y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X2 es C6~ Cio arilo sustituido con C1-C4 alquilo y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente.

En otra modalidad de la presente invención, X es de 5 miembros y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, II-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X es y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es carbociclilo (por ejemplo, C4-C6 carbociclilo) o heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo de 4 a 6 miembros), en donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(Ci-C6 alkyl), -(CR19R20)n C(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y' )OR , -(CR19R20)n C (=?' ) NR R , - (CR R ) nNR R , -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, - (CR19R20) n NR16C (=?' ) R17, -(CR19R20)n NR16C (=?' ) OR17, -(CR19R20)n NR18C (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )OR16, -(CR1 R20)n OC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)n OS (O) 2 (OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - ( CR19R20 ) n0P ( OR16 ) (OR17) , — (CR19R20) nS (0) R16, -(CR19R 0)n S(0)2R16, -(CR19R20)n S (0) 2NR15R17, -(CR19R20)n S(0) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16) , -(CR19R20)n SC(=Y' )R16, -(CR19R20)n SC(=Y' )OR16, -(CR19R20)n SC (=?' ) NR16R17 y R21; y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es C4-C<¡ carbociclilo, en donde dicho carbociclilo está sustituido con -C(=Y' )R16 y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X2 es y todas las otras variables son como se define en fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i o Ill-a a Ill-i o como se define anteriormente. Otra modalidad de la presente invención incluye compuestos descritos en los ejemplos 5-12 y compuestos a continuación : Los compuestos presentes son preparados de acuerdo con los procedimientos descritos posteriormente en la presente en los esquemas y ejemplos o mediante métodos conocidos en el arte. Los materiales de partida y varios intermediarios pueden ser obtenidos de fuentes comerciales, preparados a partir de compuestos disponibles comercialmente o preparados utilizando métodos de síntesis bien conocidos (por ejemplo, aquellos descrito en WO02/06213, WO 03/077855 y WO03/077914 ) . Por ejemplo, los 5-azabenzotiofenos de fórmula (I-b) , (??-b) o (Ill-b) pueden ser preparados utilizando las rutas sintéticas resumidas en los Esquemas de Reacción 1, 2 y 3.

Esquema de Reacción 1 DNHR (XII) En donde DNHR puede incluir pero no está limitado Ácido de Lewis a un amplio intervalo de hidroxilaminas (XII) o Solvente aminas sustituidas y functonalizadas. calor Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados utilizando métodos publicados descritos en la literatura. Se pueden hacer reaccionar con tioglicolato de metilo o tioglicolato de etilo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como N,N- dimetilformamida o 1 , 2-dimetoxietano, a una temperatura de -50°C a temperatura ambiente, para obtener compuestos de fórmula (VI) . Los compuestos de fórmula (VI) pueden ser convertidos a compuestos de fórmula (VII) mediante reacción con un agente de halogenación tal como oxibromuro de fósforo, neto o en un solvente apropiado tal como tolueno, a una temperatura de la temperatura ambiente a 140°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (VI) se pueden hacer reaccionar con sulfonil fluoruro de nonafluorobutano en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y un catalizador tal como N,N-dimetil-4-aminopiridina, en un solvente tal como diclorometano a temperatura ambiente, con N-feniltrifluorometansulfonimida en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un solvente apropiado tal como 1 , 2-dimetoxietano a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. Además, los compuestos de fórmula (VI) pueden ser tratados con anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de una base tal como piridina en un solvente tal como diclorometano a una temperatura de -20°C hasta la temperatura ambiente . Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula (VII) mediante reacción con una anilina (incorporando sustituyentes Rl apropiados), en presencia de un catalizador tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) o acetato de paladio, una base tal como fosfato de potasio, ter-butóxido de sodio, 1, 8-diazabiciclo [5.4.1] undec-7-eno o carbonato de cesio, un ligando tal como 9, 9' -dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno, 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftil-1, 2-diciclohexilfosfino-2' - (N,N-dimetilamino) bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6' - (dimetoxi ) bifenilo o tri-butil-fosfina en un solvente apropiado tal como tolueno, 1 , 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación de microondas a una temperatura de 70°C a 150°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser obtenidos de compuestos de fórmula (VI) mediante reacción con compuestos de fórmula (IX) (preparados utilizando métodos publicados descritos en la literatura) , en un solvente apropiado tal como tolueno o 1 , 2-dimetoxietano, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación de microondas a una temperatura de 100°C a 180°C. Los compuestos de fórmula (X) pueden ser obtenidos de compuestos de fórmula (VIII) mediante reacción con una base tal como hidróxido de sodio en un solvente prótico tal como etanol o metanol, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (X) se pueden hacer reaccionar con una hidroxilamina funcionalizada de fórmula (XII) (disponible comercialmente o preparada de acuerdo con el Esquema de Reacción 6) o una amina y un agente de acoplamiento apropiado, tal como hexa-fluoro-fosfato de O- ( 7-aza-benzo-triazol-l-il ) -N, N, N' , N' -tetra-metiluronio, clorhidrato de ?7— ( 3— dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida o ?,?'-diciclohexilcarbodiimida en presencia de N-hidroxi-1 , 2 , 3- benzotriazol, en presencia de una base apropiada tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, N,I\7-dimetilformamida o diclorometano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, para obtener el compuesto de fórmula (XI). Alternativamente, los compuestos de fórmula (XI) pueden ser obtenidos directamente de compuestos de fórmula (VIII) mediante reacción con una amina o hidroxilamina DNHR en presencia de un ácido de Lewis tal como trimetil aluminio en un solvente tal como DCM, a una temperatura de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (XIII), de acuerdo con el Esquema de Reacción 2.

Esquema de Reacción 2 o compuestos de fórmula (XIII) pueden preparados utilizando métodos publicados descrito en la literatura. Los compuestos de fórmula general (XIV) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (XIII) utilizando métodos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (VI) a partir de compuestos de fórmula (IV) . Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula (XIV) mediante reacción con compuestos de fórmula (XV) (que incorporan sustituyentes Rl apropiados), utilizando métodos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (VIII) de compuestos de fórmula (VI). Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula (XIV) mediante reacción con compuestos de fórmula (XVI) (que incorporan sustituyentes Rl apropiados) , en presencia de una base tal como hidruro de sodio o hexametildisilazano litio, en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura de la temperatura ambiente a 150°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (X) pueden también ser preparados a partir de compuestos de fórmula (VII) de acuerdo con el Esquema de Reacción 3.

Esquema de Reacción 3 Los compuestos de fórmula (VII) pueden ser convertidos a compuestos de fórmula (XVII) utilizando los métodos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (X) a partir de compuestos de fórmula (VIII). Los compuestos de fórmula (XVII) pueden ser acoplados a aminas tales como 2-amino-2-metil-l-propanol utilizando métodos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (XI) a partir de compuestos de fórmula (X), seguido por reacción con un agente tal como cloruro de tionilo o oxicloruro de fósforo, neto o en un solvente apropiado tal como diclorometano, cloroformo o éter dietilico, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, para proporcionar compuestos de fórmula (XVIII). Los compuestos de fórmula (XIX) pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula (XVIII) mediante reacción con una anilina (que incorpora sustituyentes Rl apropiados), en presencia de un catalizador tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) o acetato de paladio, una base tal como fosfato potasio, ter-butóxido de sodio, 1,8-diazabiciclo [ 5.4.1 ] undec-7-eno o carbonato de cesio, un ligando tal como 9, 9' -dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftil-1, 2-diciclohexilfosfino-2 ' -( N, W-dimeti lamino ) bifenil-1, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6' -(dimetoxi ) bifenilo o tri-butil-fosfina en un solvente apropiado tal como tolueno, 1 , 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación de microondas a una temperatura de 70°C a 150°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (XIX) pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula (XVIII) mediante reacción con compuestos de anilinas (que incorporan sustituyentes apropiados Rl), en presencia de una base tal como hidruro de sodio o hexametildisilazano litio, en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura de la temperatura ambiente a 150°C. Los compuestos de fórmula (X) pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula (XIX) mediante reacción con un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido acético en un solvente apropiado tal como agua, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. Los 6-Azabenzotiofenos de fórmulas I-c, II-c o III-c pueden ser preparados utilizando las rutas sintéticas resumidas en el Esquema de Reacción 4. squema de Reacción 1) POX3, solvente, calor Los compuestos de fórmula (XX) pueden ser preparados utilizando métodos publicados descritos en la literatura. Se pueden hacer reaccionar con glicolato de metilo o glicolato de etilo en presencia de una fosfina tal como trifenil fosfina, un alquil-azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo, en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o éter dietilico, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente, para obtener compuestos de fórmula (XXI) .

Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como N, N-dimetilformamida o 1,2-dimetoxietano, a una temperatura de -50°C a la temperatura ambiente, para obtener compuestos de fórmula (XXII). Los compuestos de fórmula (XXII) pueden ser convertidos a compuestos de fórmula (XXIII) mediante reacción con un agente de halogenación, tal como oxibromuro de fósforo, neto o en un solvente apropiado tal como tolueno, a una temperatura de la temperatura ambiente a 140°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (XXII) se pueden hacer reaccionar con sulfonil fluoruro nonafluorobutano en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y un catalizador tal como A7,iV-dimetil-4-aminopiridina, en un solvente tal como diclorometano a temperatura ambiente, con N-feniltrifluorometansulfonimida en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un solvente apropiado tal como 1, 2-dimetoxietano a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. Además, los compuestos de fórmula (VI) pueden ser tratados con anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de una base tal como piridina en un solvente tal como diclorometano a una temperatura de -20°C a la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XXIV) pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula (XXIII) mediante reacción con una anilina (que incorpora sustituyentes Rl apropiados) , en presencia de un catalizador tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) o acetato de paladio, una base tal como fosfato potasio, ter-butóxido de sodio, 1,8-diazabiciclo [5.4.1] undec-7-eno o carbonato de cesio, un ligando tal como 9, 9' -dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftil-1, 2-diciclohexilfosfino-2 ' -(N,N-dimetilamino) bifenil, 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6' - (dimetoxi ) bifenilo o tri-butil-fosfina en un solvente apropiado tal como tolueno, 1 , 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación de microondas a una temperatura de 70°C a 150°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (XXIV) pueden ser obtenidos de compuestos de fórmula (XXII) mediante reacción con compuestos de fórmula (IX) (preparados utilizando métodos publicados descritos en la literatura) , en un solvente apropiado tal como tolueno o 1 , 2-dimetoxietano, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación de microondas a una temperatura de 100°C a 180°C. Los compuestos de fórmula (XXVI) pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula (XXIV) mediante reacción con una base tal como hidróxido de sodio en un solvente prótico tal como etanol o metanol, a una temperatura de la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (XXVI) se pueden hacer reaccionar con una hidroxilamina funcionalizada de fórmula (XII) (disponible comercialmente o preparada de acuerdo con el Esquema de Reacción 6) o una amina y un agente de acoplamiento apropiado, tal como hexafluoro-fosfato de 0- ( 7-aza-benzo-triazol-l-il ) -N, N, N' , N' -tetra-metiluronio , clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida o ?,?'-diciclohexilcarbodiimida en presencia de N-hidroxi-l , 2 , 3-benzotriazol , en presencia de una base apropiada tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, N,W-dimetilformamida o diclorometano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, para obtener los compuestos de fórmula (XXVII). Alternativamente, los compuestos de fórmula (XXVI) pueden ser obtenidos directamente de compuestos de fórmula (XXIV) mediante reacción con una amina o hidroxilamina DNHR en presencia de un ácido de Lewis tal como trimetil aluminio, en un solvente tal como DCM, a una temperatura de la temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo. Las tieno [2 , 3-d] pirimidinas de fórmulas I-f, ??-f o Ill-f pueden ser preparadas utilizando las rutas de síntesis resumidas en el Esquema de Reacción 5.

Esquema de Reacción 5 solvente calor I incluir pero no está limitado a, (XII) o Los compuestos de fórmula (XXVIII) pueden ser preparados de acuerdo con métodos descritos en la literatura. Se pueden hacer reaccionar con un agente de halogenación tal como oxicloruro fosforoso, neto o en un solvente apropiado tal como tolueno, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, para proporcionar compuestos de fórmula (XXIX) . Los compuestos de fórmula (XXXVI) pueden ser obtenidos a partir de compuestos de fórmula (XXIX) utilizando métodos similares a los descritos para la preparación de compuestos de fórmula (XI) a partir de compuestos de fórmula (IV), como se muestra en el Esquema de Reacción 5. Las hidroxilaminas de fórmula (XII) pueden ser preparadas utilizando métodos descritos en la literatura o la ruta de síntesis resumida en el Esquema de Reacción 6.

Esquema de Reacción 6 ( ón, Ácido Alcoholes primarios o secundarios de fórmula general (XXXVII) pueden ser preparados utilizando métodos descritos en la literatura. Se pueden hacer reaccionar con 1-hidroxi ftalimida utilizando una fosfina y un reactivo de acoplamiento tal como azodicarboxilato de dietilo para proporcionar compuestos de fórmula general (XXXVIII) . Los compuestos de fórmula general (XXXVIII) pueden ser desprotegidos utilizando hidrazina o metil hidrazina para proporcionar hidroxilaminas de fórmula general (???-a) . Los compuestos de fórmula (Xll-a) pueden ser modificados adicionalmente mediante aminación reductora con aldehidos o cetonas utilizando un agente reductor tal como triacetoxi borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borano-piridina en un solvente tal como dicloroetano a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. Además, los compuestos de fórmula (???-a) pueden ser modificados adicionalmente mediante alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como trietilamina, en un solvente tal como diclorometano, para proporcionar hidroxilaminas de fórmula general (???-b) . Las anilinas de fórmula general (XXXIX) usadas en las reacciones de acoplamiento cruzado descritas anteriormente pueden ser preparadas al utilizar los métodos descritos en la literatura o de acuerdo con el Esquema de Reacción 7.

Esquema de Reacción 7 en donde Ri es un grupo sustituyente opcional, n=0-4 El 4-cloro-nitro-benceno sustituido se pueden hacer reaccionar con hexametildisilano en un solvente tal como xileno utilizando un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. El grupo nitro puede ser reducido utilizando métodos descritos en la literatura tal como reacción bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 1 a 5 atmósferas en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono y en un solvente tal como etanol o acetato de etilo a temperatura ambiente. Los ésteres de trifluorometansulfonilo de fórmula general (XL) utilizados en las reacciones de acoplamiento cruzado descritas anteriormente pueden ser preparados al utilizar los métodos descritos en la literatura o de acuerdo con el Esquema de Reacción 8.

Esquema de Reacción 8 L= OTf, ONf (XLI) (XLII) (XL) X= halógeno En donde Ri es un grupo sustituyente opcional n=0-4 Los halofenoles de estructura general (XLI) se pueden hacer reaccionar con dos equivalentes de reactivos de alquillitio tales como n-butil litio en un solvente tal como THF, seguido por apagado con haluro de trialquilsililo tal como cloruro de trimetilsililo para dar trialquilsilil fenoles (XLII). Los trialquilsilil fenoles se pueden hacer reaccionar adicionalmente utilizando procedimientos de la literatura para dar trifluorometan sulfonatos o nonaflatos de estructura general (XL) . Se apreciará que en donde existen grupos funcionales apropiados, los compuestos de fórmula (I), (II), (III) o cualesquier intermediarios usados en su preparación pueden ser derivados adicionalmente mediante uno o más métodos de síntesis estándar empleando reacciones de sustitución, oxidación, reducción o escisión. Procedimientos de sustitución particulares incluyen procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, halogenación, nitración, formilación y acoplamiento convencionales. Por ejemplo, los grupos bromuro o cloruro de arilo pueden ser convertidos a yoduros de arilo utilizando una reacción de Finkelstein que emplea una fuente de yoduro al como yoduro de sodio, un catalizador tal como yoduro de cobre y un ligando tal como trans-N, N ' -dimetil-1 , 2-ciclohexan diamina en un solvente tal como 1,4-dioxano y calentamiento de la mezcla de reacción a temperatura de reflujo. Los aril trialquilsilanos pueden ser convertidos a yoduros de arlo mediante el tratamiento del silano con una fuente de yoduro tal como monocloruro de yodo en un solvente tal como diclorometano con o sin ácido de Lewis tal como tetrafluoroborato de plata a una temperatura de -40°C a la temperatura de reflujo. En un ejemplo adicional, los grupos amina primaria (-NH2) pueden ser alquilados utilizando un proceso de alquilación reductor que emplea un aldehido o una cetona y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo 1 , 2-dicloroetano o un alcohol tal como etanol, en donde sea necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético a aproximadamente la temperatura ambiente. Los grupos amina secundaria (-NH-) pueden ser alquilados similarmente empleando un aldehido. En un ejemplo adicional, grupos amina primaria o amina secundaria pueden ser convertidos a grupos amida (-NHCOR' o -NRCOR' ) mediante acilación. La acilación puede ser obtenida mediante reacción con un cloruro de ácido apropiado en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como diclorometano o mediante reacción con un ácido carboxilico apropiado en presencia de un agente de acoplamiento apropiado, tal como HATU (hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' , ' -tetrametiluronio) en un solvente apropiado tal como diclorometano. Similarmente, los grupos amina pueden ser convertidos a grupos sulfonamida (-NHSO2R' o -NR"SC>2R' ) mediante reacción con un cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, en un solvente apropiado tal como diclorometano. Los grupos amina primaria o secundaria pueden ser convertidos a grupos urea ( -NHCONR' R" o -NRCONR'R") mediante reacción con un isocianato apropiado en presencia de una base apropiada tal como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como diclorometano. Una amina (-NH2) pueden ser obtenida mediante reducción de un grupo nitro (-N02) , por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo paladio sobre un soporte tal como carbono en un solvente tal como acetato de etilo o un alcohol, por ejemplo metanol . Alternativamente, la transformación puede ser llevada a cabo mediante reducción química, utilizando por ejemplo un metal, por ejemplo estaño o hierro, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico. En un ejemplo adicional, grupos amina (-CH2NH2) pueden ser obtenidos mediante reducción de nitrilos (-CN) , por ejemplo mediante hidrogenación catalítica utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo paladio sobre un soporte tal como carbono o níquel Raney, en un solvente tal como un éter por ejemplo un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de -78 °C a la temperatura de reflujo del solvente. En un ejemplo adicional, los grupos amina (-NH2) pueden ser obtenidos a partir de grupos de ácido carboxílico (-CO2H) mediante conversión a la acil azida correspondiente (-CON3) , rearreglo de Curtius e hidrólisis del isocianato resultante (-N=C=0) . Los grupos aldehido (-CHO) pueden ser convertidos a grupos amina (-CH2NR'R")) mediante aminación reductora que emplea una amina y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o un alcohol tal como etanol, en donde sea necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético a aproximadamente la temperatura ambiente. En un ejemplo adicional, los grupos aldehido pueden ser convertidos a grupos alquenilo (-CH=CHR') mediante el uso de una reacción de Wittig o de Wadsworth-Emmons utilizando un fosforano o fosfonato apropiado bajo condiciones estándar conocidas para aquellos experimentado en el arte. Los grupos aldehido pueden ser obtenidos mediante reducción de grupos éster (tales como -C02Et) o nitrilos (-CN) utilizando hidruro diisobutilaluminio en un solvente apropiado tal como tolueno. Alternativamente, los grupos aldehido pueden ser obtenidos mediante la oxidación de grupos alcohol utilizando cualquier agente oxidante apropiado conocido para aquellos experimentados en el arte. Los grupos éster (-C02R' ) pueden ser convertidos al grupo ácido correspondiente (-C02H) mediante hidrólisis catalizada por ácido o hidrólisis catalizada por base, dependiendo de la naturaleza de R. Si R es t-butilo, la hidrólisis catalizada por ácido puede ser obtenida por ejemplo mediante tratamiento con un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético en un solvente acuoso o mediante el tratamiento con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico en un solvente acuoso.

Los grupos ácido carboxilico (-C02H) pueden ser convertidos a amidas (CONHR' o -CONR'R") mediante reacción con una amina apropiada en presencia de un agente de acoplamiento apropiado, tal como HATU, en un solvente apropiado tal como diclorometano . En un ejemplo adicional, los ácidos carboxilicos pueden ser homologados mediante un carbono (esto es, -CO2H a -CH2CO2H) mediante conversión al cloruro de ácido correspondiente (-COCI) seguido por síntesis de Arndt-Eistert . En un ejemplo adicional, los grupos -OH pueden ser generados a partir del éster correspondiente (por ejemplo, -CO2R' ) o aldehido (-CHO) mediante reducción, utilizando por ejemplo un hidruro de metal complejo, tal como hidruro de litio aluminio en éter dietílico o tetrahidrofurano o borohidruro de sodio en un solvente tal como metanol. Alternativamente, un alcohol puede ser preparado mediante reducción del ácido correspondiente (-C02H) , utilizando por ejemplo hidruro de litio aluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano o al utilizar borano en un solvente tal como tetrahidrofurano . Los grupos alcohol pueden ser convertidos a grupos salientes, tal como átomos de halógeno o grupos sulfoniloxi tales como un alquilsulfoniloxi , por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi , por ejemplo grupo p-toluensulfoniloxi utilizando condiciones conocidas para aquellos experimentados en el arte. Por ejemplo, un alcohol se pueden hacer reaccionar con cloruro tioilo en un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano) para producir el cloruro correspondiente. Una base (por ejemplo, trietilamina ) puede también ser usado en la reacción. En otro ejemplo, grupos alcohol, fenol o amida pueden ser alquilados mediante acoplamiento de un fenol o amida con un alcohol en un solvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y un activador tal como dietil-, diisopropilo o dimetilazodicarboxilato . Alternativamente, la alquilación puede ser obtenida mediante desprotonación utilizando una base apropiada por ejemplo hidruro de sodio seguida por adición subsecuente de un agente alquilante, tal como un haluro de alquilo. Sustituyentes de halógeno aromático en los compuestos pueden ser sometidos a intercambio de halógeno-metal mediante tratamiento con una base, por ejemplo una base de litio, tal como n-butil o t-butil litio, opcionalmente a una baja temperatura, por ejemplo alrededor de -78°C, en un solvente tal como tetrahidrofurano y luego apagado con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. Asi, por ejemplo, un grupo formilo puede ser introducido utilizando N, -dimetilformamida como el electrófilo. Sustituyente de halógeno aromáticos pueden alternativamente ser sometidos a reacciones catalizadas por metal (por ejemplo, paladio o cobre) , para introducir, por ejemplo, sustituyentes ácido, éster, ciano, amida, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, tío- o amino. Procedimientos apropiados que pueden ser empleados incluyen aquellos descritos por Heck, Suzuki, Stille, Buchwald o Hartwig. Los sustituyentes de halógeno aromáticos pueden también sufrir desplazamiento nucleofilico enseguida de la reacción con un nucleófilo apropiado tal como una amina o un alcohol. Alternativamente, tal reacción puede ser llevada a cabo a temperatura elevada en presencia de irradiación de microondas . Los compuestos de la presente invención son probados en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad de MEK y activación (análisis primario) y en cuanto a sus efectos biológicos sobre células crecientes (análisis secundario) como se describe posteriormente en la presente. Los compuestos que tienen IC50 de menos de 10 µ? (más preferiblemente menos de 5 µ?, aún más preferiblemente menos de 1 µ?, más preferiblemente menos de 0.5 µ?) en el análisis de actividad de MEK del Ejemplo la o Ib, IC50 de menos de 5 µ? (más preferiblemente menos de 0.1 µ?, más preferiblemente menos de 0.01 µ?) en el análisis de activación de MEK del Ejemplo 2, EC50 de menos de 10 µ? (más preferiblemente menos de 5 µ?, más preferiblemente menos de 0.5 µ?) en el análisis de proliferación celular del Ejemplo 3 y/o EC50 de menos de 10 µ? (más preferiblemente menos de 1 µ?, más preferiblemente menos de 0.1 µ?) en el análisis de fosforilación de ERK del Ejemplo 4, son útiles como inhibidores de MEK. La presente invención incluye una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) y un portador (un portador aceptable farmacéuticamente) . La presente invención también incluye una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) y un portador (un portador aceptable farmacéuticamente) , que comprende además un segundo agente quimioterapéutico y/o un segundo agente antiinflamatorio tales como aquellos descritos en la presente. Las presentes composiciones son útiles para inhibir el crecimiento de células anormal o el tratamiento de una alteración hiperproliferativa en un mamífero (por ejemplo, humano) . Las presentes composiciones son también útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en un mamífero (por ejemplo, humano) . Los presentes compuestos y composiciones son también útiles para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, alteración de hueso destructiva, alteraciones proliferativas , enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero (por ejemplo, humano) . Ejemplos de tales enfermedades/alteraciones incluyen, pero no están limitadas a, diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis y dermatitis atópica, enfermedad renal e insuficiencia renal, enfermedad de riñon policistica, insuficiencia cardiaca congestiva, neurofibromatosis , rechazo de trasplante de órgano, caquexia, accidente cerebrovascular , choque séptico, insuficiencia cardiaca, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico o neuropático e infecciones virales tales como HIV, virus de hepatitis (B) (HBV) , virus de papiloma humano (HPV) , citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV) . El dolor crónico, por propósitos de la presente invención, incluye pero no está limitado a, dolor idiopático y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia de vitamina, uremia, hipotiroidismo, inflamación, artritis y dolor post-operativo . El dolor neuropático está asociado con numerosas condiciones que incluyen pero no están limitadas a, inflamación, dolor post-operativo, dolor de extremidad fantasma, dolor de quemadura, gota, neuralgia trigeminal, dolor herpético y post-herpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión de plexus, neuroma, vasculitis, infección viral, lesión mallugada, lesión de constricción, lesión de tejido, amputación de extremidad, dolor de artritis y lesión de nervios entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central. Los presentes compuestos y composiciones son también útiles para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad del riñon (en las que se incluyen glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero (por ejemplo, humano) . Los presentes compuestos y composiciones son también útiles para la prevención de implante de blastocito en un mamífero (por ejemplo, humano) . La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento de células anormal o tratamiento de una alteración hiperproliferativa en un mamífero (por ejemplo, humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo. También incluido en la presente invención es un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y/o sales del mismo) o una composición del mismo. La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento de células anormal o el tratamiento de una alteración hiperproliferatva en un mamífero (por ejemplo, humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, en combinación con un segundo agente quimioterapéutico tales como aquellos descritos en la presente. La presente invención también incluye un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, humano) que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y/o sales del mismo) o una composición del mismo, en combinación con un segundo agente anti-inflamatorio tales como aquellos descritos en la presente . La presente invención incluye un método para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, alteración de hueso destructiva, alteraciones proliferativas , enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero (por ejemplo, humano) que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo y que comprende además opcionalmente un segundo agente terapéutico. Ejemplos de tales enfermedades/alteraciones incluyen pero no están limitados a diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis y dermatitis atópica, enfermedad renal e insuficiencia renal, enfermedad de riñon policística, insuficiencia cardiaca congestiva, neurofibromatosis , rechazo de transplante de órgano, caquexia, accidente cerebrovascular , choque séptico, insuficiencia cardiaca, rechazo de transplante de órgano, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico o neuropático e infecciones virales tales como HIV, virus de hepatitis (B) (HBV) , virus de papiloma humano (HPV) , citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV) . La presente invención incluye un método para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad de riñon (en los que se incluyen glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero (por ejemplo, humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo y que comprende además opcionalmente un segundo agente terapéutico. La presente invención incluye un método para impedir el implante de blastocito en un mamífero (por ejemplo, humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo y que comprende además opcionalmente un segundo agente terapéutico. La presente invención incluye un método de uso de los compuestos presentes para diagnosis in vitro, in situ, e in vivo o tratamiento de células mamíferas oganismos o condiciones patológicas asociadas. También se cree que los compuestos de la presente invención pueden volver a las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación por propósitos de exterminar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Asi, la presente invención es concerniente además con un método para sensibilizar células anormales en un mamífero (por ejemplo, humano) al tratamiento con radiación que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, tal cantidad es efectiva para sensibilizar células anormales al tratamiento con radiación. La administración de los compuestos de la presente invención (de aquí en adelante en la presente los "compuestos activos") puede ser efectuada mediante cualquier método que permite la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas intraduodenales , inyección parenteral (en los que se incluyen intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) , tópica, inhalación y administración rectal. La cantidad del compuesto activo administrado será dependiente del sujeto que es tratado, la severidad de la alteración o condición, la proporción de administración, la disposición del compuesto y las instrucciones del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente alrededor de 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis o dosis divididas. Para un humano de 70 kg, esta cantidad sumaria aproximadamente 0.05 a 7 g/dia, preferiblemente de alrededor de 0.05 a aproximadamente 2.5 g/dia. En algunas instancias, niveles de dosificación menores que el limite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más apropiados, en tanto que en otros casos dosis todavía más grandes pueden ser usadas sin provocar ningún efecto secundario peligroso, a condición de que tales dosis más grandes sean primero divididas en varias dosis pequeñas para administración en todo el día. El compuesto activo puede ser aplicado como una sola terapia o en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos , por ejemplo aquellos descritos en la presente. Tal tratamiento conjunto puede ser obtenido por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes de tratamiento individuales. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma apropiada para administración oral como tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria apropiadas para una sola administración de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, portadores, adyuvantes medicinales o farmacéuticos, etc. Formas de administración parenterales ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones de propilenglicol o dextrosa acuosas. Tales formas de dosificación pueden ser apropiadamente reguladas en pH, si se desea. Portadores farmacéuticos apropiados incluyen diluyentes inertes o rellenos, agua y varios solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y los semejantes. Asi para administración oral, tabletas que contienen varios excipientes, tales como ácido cítrico, pueden ser usadas junto con varios ingredientes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son frecuentemente útiles por propósitos de formación de tabletas. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también ser empleadas en cápsulas de gelatina llenas blandas y duras. Los materiales preferidos incluyen por consiguiente lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando suspensiones acuosas o elixires son 1 deseados para administración oral del compuesto activo en el mismo pueden ser combinados con varios agente endulzantes o saborizantes , materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsificantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol , glicerina, o combinaciones de los mismos. Métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cantidad especifica de activo compuesto son conocidos o serán evidentes para aquellos experimentados en este arte. Por ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa . , 15.sup.th Edición (1975) . EJEMPLOS Abreviaturas DBU 1, 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida EDCI l-etil-3- (3' -dimetilaminopropil) carbodiimida HATU hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio HC1 Ácido clorhídrico HM-N Isolute® HM-N es una forma modificada de tierra diatomácea que puede absorber eficientemente muestras acuosas HOBt 1-Hidroxibenzotriazol LDA Diisopropilamida de litio MeOH etanol NaHC03 Bicarbonato de sodio NaOH Hidróxido de sodio Pd(PPh3)4 Tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) Pd2dba3 Tris- (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) PdCl2(PPh3)2 Dichlorobis (trifenilfosfina) paladio (II) Si-SPE Cartucho de cromatografía instantánea c Isolute® pre-empacada THF Tetrahidrofurano Xantphos 9, 9-Dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno Condiciones experimentales generales Los espectros de R N 1H fueron registrados a temperatura ambiente utilizando un espectrómetro Varían Unity Inova (400 MHz) con una sonda de 5 mm de resonancia triple. Los desplazamientos químicos son expresados en ppm en relación con tetrametilsilano . Las siguientes abreviaturas han sido usadas: br = señal amplia, s = singulete, d = doblete, dd = doblete doble, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete. Experimentos de cromatografía líquida de alta presión - Espectrometría de masas (LCMS) para determinar los tiempos de retención (R^) y iones de masa asociados fueron efectuados utilizando uno de los siguientes métodos.

Método A: Los experimentos efectuados sobre un espectrómetro de masas de cuadropolo aters Micromass ZQ enlazado a un sistema Hewlett Packard HP1100 LC con detector de arreglo de diodo. Utiliza una columna C18 100 x 3.0 mm de 5 mieras Higgins Clipeus y una velocidad de flujo de 1 ml/minuto. El sistema de solvente inicial fue 95% de agua que contiene ácido fórmico al 0.1% (solvente A) y acetonitrilo al 5% que contiene ácido fórmico al 0.1% (solvente B) durante 10 minutos seguido por un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los siguientes 14 minutos. El sistema de solventes final fue mantenido constante por 5 minutos adicionales . Método B: Los experimentos efectuados sobre un espectrómetro de masas de cuadropolo Waters Plataform LC enlazado a un sistema Hewlett Packard HP1100 LC con detector de arreglo de diodo y dispositivo de auto-toma de muestras posición 100 utilizando una columna Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4.6 mm y una velocidad de flujo de 2 ml/minuto. El sistema de solventes fue de 95% de solvente A y 5% de solvente B por los primeros 0.50 minutos seguido por un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B sobre los siguientes 4 minutos. El sistema de solventes final fue mantenido constante por 0.50 minutos adicionales. Los experimentos de microondas fueron llevados a cabo utilizando un aparato Initiator™ u Optimizer™ de Personal Chemistry Emrys, que utiliza un resonador de un solo modo y ajuste de campo dinámico, ambas de los cuales dan reproducibilidad y control. La temperatura de 40-250 °C puede ser obtenida y se pueden alcanzar presiones de hasta 20 bars.

EJEMPLO la Análisis de MEK (análisis de actividad de MEK) MEK1 mutantes humanas activadas constitutivamente expresadas en células de insectos son usadas como fuente de actividad enzimática a una concentración final en el análisis de cinasa de 62.5 nM. Este análisis es llevado a cabo por 30 minutos en presencia de ATP 50 µ? utilizando GST-ERK1 recombinante producida en E. coli como sustrato. La fosforilación del sustrato es detectada y cuantificada utilizando reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten de un anticuerpo anti-GST conjugado a aloficocianina (XL665) y un anticuerpo anti-fosfo (Thr202/Tyr204) ERK conjugado a europio-criptato . El anticuerpo anti-fosfo reconoce ERK1 fosforilada doblemente sobre Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos son enlazados a ERK1 (esto es, cuando el sustrato es fosforilado) , la transferencia de energía del criptato a la aloficocianina ocurre enseguida de la excitación a 340 nm, dando como resultado que fluorescencia sea emitida que es proporcional a la cantidad de sustrato fosforilado producido. La fluorescencia es detectada utilizando un fluorímetro de multicavidades .

Los compuestos son diluidos en DMSO antes de adición a la solución reguladora de análisis y la concentración final de DMSO en el análisis es 1%. La IC50 es definida como la concentración a la cual un compuesto dado adquiere el 50% de inhibición de control. Los valores de IC50 son calculados utilizando el paquete de elementos de programación XLfit (versión 2.0.5).

EJEMPLO Ib Análisis de MEK (análisis de actividad de MEK) MEK1 mutante humana activada constitutivamente expresada en células de insectos es usada como fuente de actividad enzimática a una concentración final en el análisis de cinasa de 15 nM. El análisis es llevado a cabo por 30 minutos en presencia de ATP 50 µ? utilizando GST-ERK1 recombinante producido en E. coli como sustrato. La fosforilación del sustrato es detectada y cuantificada utilizando reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten de un anticuerpo anti-GST conjugado a aloficocianina (XL665) y un anticuerpo anti-fosfo (Thr202/Tyr204) de ERK conjugado a europio-criptato . Estos son usados a una concentración final de 4 µg/ml y 0.84 µg/ml respectivamente. El anticuerpo anti-fosfo reconoce ERK1 fosforilado doblemente sobre Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos son enlazados a ERK1 (esto es, cuando el sustrato esté fosforilado) , la transferencia de energía del criptato a la aloficocianina ocurre enseguida de excitación a 340 nm, dando como resultado que fluorescencia sea emitida que es proporcional a la cantidad del sustrato fosforilado producido. La fluorescencia es detectada utilizando un fluorimetro de multicavidades . Los compuestos son diluidos en DMSO antes de la adición a solución reguladora de análisis y la concentración final de DMSO en el análisis es 1%. La IC50 es definida como la concentración a la cual un compuesto dado obtiene 50% de inhibición de control. Los valores de IC50 son calculados utilizando el paquete de elementos de programación XLfit (versión 2.0.5). Los compuestos de los Ejemplos 5-8 y 10-12 exhibieron una IC50 de menos de 10 µ? en el análisis descrito ya sea en el Ejemplo la o Ib, la mayoría de estos compuestos exhibieron una IC50 de menos de 5 µ?.

EJEMPLO 2 Análisis de bRaf (análisis de activación de MEK) bRaf activada constitutivamente mutante expresada en células de insectos es usada como fuente de actividad enzimática . El análisis se lleva a cabo por 30 minutos en presencia de ATP 200 µ? utilizando GST-MEK1 recombinante producido en E. coli como sustrato. La fosforilación del sustrato es detectada y cuantificada utilizando HTRF y los reactivos son suministrados por Cisbio. Estos consisten de un anticuerpo anti-GST conjugado a aloficocianina (XL665) y un anticuerpo anti-fosfo (Ser217/Ser221) MEK conjugado a europio-criptato. El anticuerpo anti-fosfo reconoce MEK fosforilado doblemente sobre Ser217 y Ser221 o fosforilado individualmente sobre Ser217. Cuando ambos anticuerpos están enlazados a MEK (esto es, cuando el sustrato está fosforilado) , la transferencia de energía del criptato a la aloficocianina ocurre enseguida de la excitación a 340 nm, dando como resultado que fluorescencia sea emitida que es proporcional a la cantidad de sustrato fosforilado producido. La fluorescencia es detectada utilizando un fluorímetro de multicavidades . Los compuestos son diluidos en DMSO antes de adición a solución reguladora de análisis la concentración final de DMSO en el análisis es de 1%. La IC50 es definida como la concentración a la cual un compuesto dado obtiene 50% de inhibición de control. Los valores de IC50 son calculados utilizando el paquete de elementos de programación XLfit (versión 2.0.5). En este análisis, los compuestos de los Ejemplos 5-7 y 10 exhibieron una IC50 de menos de 5 µ?.

EJEMPLO 3 Análisis de Proliferación Celular Los compuestos son probados en un análisis de proliferación celular utilizando las siguientes líneas celulares : HCT116 carcinoma colorrectal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC) Ambas lineas son mantenidas en medio DMEM/F12 (1:1) (Gibco) complementado con FCS al 10% a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%. Las células son sembradas en placas de 96 cavidades a 2,000 células/cavidad y después de 24 horas son expuestas a diferentes concentraciones de compuestos en DMSO al 0.83%. Las células son cultivadas por 72 horas adicionales y se agrega un volumen igual de reactivo de CellTiter-Glo (Promega) a cada cavidad. Esto somete a lisis las células y genera una señal luminescente señal proporcional a la cantidad de ATP liberado (y por consiguiente proporcional al número de células en la cavidad) que pueden ser detectadas utilizando un luminómetro de multicavidades . La ECso es definida como la concentración a la cual un compuesto dado obtiene el 50% de inhibición de control. Los valores de EC50 son calculados utilizando el paquete de elementos de programación XLfit (versión 2.0.5). En este análisis, los compuestos de los Ejemplos 5 y 10 exhibieron una EC50 de menos de 10 µ? ya sea en una u otra de las lineas celulares.

EJEMPLO 4 Análisis a base de célula de Fosfo-ERK Los compuestos son probados en un análisis de ELISA de fosfo-ERK a base de célula utilizando las siguientes lineas celulares : HCT116 carcinoma colorrectal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC) Ambas lineas celulares son mantenidas en medio DMEM/F12 (1:1) (Gibco) complementado con FCS al 10% a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%. Las células son sembradas en placas de 96 cavidades a 2,000 células/cavidad y después de 24 horas son expuestas a diferentes concentraciones de compuestos en DMSO al 0.83%. Las células son cultivadas por 2 horas a 24 horas adicionales, se fijan con formaldehido (2% final) y son permeabilizadas con metanol. Enseguida del bloqueo con TBST-BSA al 3%, las células fijas son incubadas con anticuerpo primario (ERK anti-fosfo de conejo) durante toda la noche a 4°C. Las células son incubadas con yoduro de propidio (tinte fluorescente de ADN) y la detección de p-ERK celular es efectuada utilizando un anticuerpo secundario anti-conejo conjugado al tinte Alexa Fluor 488 fluorescente (Molecular probes) . La fluorescencia es analizada utilizando el dispositivo Acumen Explorer (TTP Labtech) , un citómetro de microplaca de barrido de láser y la señal de Alexa Fluor 488 es normalizada a la señal de PI (proporcional al número de células).

La EC50 es definida como la concentración a la cual un compuesto dado obtiene una señal a medio camino entre la referencia y la respuesta máxima. Los valores de EC50 son calculados utilizando el paquete de elementos de programación XLfit (versión 2.0.5) . En este análisis, los compuestos de los Ejemplos 5 y 10-12 exhibieron una EC50 de menos de 10 µ? ya sea en una u otra de las lineas celulares.

EJEMPLO 5 Ácido 4-cloro-nicotinico Siguiendo los procedimientos de Guillier et al (1995) J. Org. Chem. 60(2):292-6, a una solución fria (-78°C) de LDA (21 mi, 1.6 M en hexanos, 33.3 mmoles) en THF anhidro (70 mi) se agrega 4-cloropiridina (5.0 g, 33.3 mmoles) bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora a -78°C, la solución fue vertida rápidamente sobre un lecho de CO2 sólido contenido dentro de un matraz cónico de 250 mi. Después de permitir que la solución de reacción se caliente a temperatura ambiente la solución fue apagada con agua (30 mi) . Los solventes orgánicos volátiles fueron removidos in vacuo y la suspensión acuosa restante fue extraída con éter dietílico (3 x 100 mi) . La fase acuosa fue enfriada a 0°C y ajustada a pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante fue envejecido por 30 minutos y luego recolectado mediante filtración. El sólido fue lavado con éter dietílico frío (10 mi) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.2 g, 61%) . -cloro-nicot inato de etilo Una suspensión de ácido 4-cloro-nicotínico (3.0 g, 19.0 mmoles) en cloruro de tionilo (50 mi) fue calentada bajo reflujo durante 90 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue concentrada a sequedad y luego sometida a azeótropo con tolueno (2 x 50 mi) para proporcionar un sólido. El sólido resultante fue agregado en porciones a una solución enfriada (0°C) de etanol (25 mi) y DIPEA (15 mi) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 4 horas, luego concentrada in vacuo antes de que se agregue agua (75 mi) . La solución fue extraída con acetato de etilo (2 x 75 mi) y luego las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, luego concentradas para dar el compuesto del título como un aceite café (3.3 g, 94%) . NMR 1H (CDC13, 400 MHz) 9.03 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 5.4 Hz, 0.5 Hz, 1H) , 4.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .

Etil éster del ácido 3-hidroxi-tieno [3,2-c]piridin-2- carboxilico A una solución agitada enfriada (5°C) de 4-cloro- nicotinato de etilo (1.55 g, 8.4 minóles) y etil éster de ácido mercapto-acét ico (2.6 mi, 23.4 mmoles) en DMF anhidro (30 mi), bajo una atmósfera de argón, se agrega hidruro de sodio (21.7 mmol, dispersión al 60% en aceite, 868 mg) en porciones durante 20 minutos. La agitación fue proseguida a 5°C por 10 minutos, seguido por 1.5 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción fue enfriada mediante la adición de agua (5 mi) , acidificada mediante la adición de ácido acético (1 mi) y subsecuentemente concentrada para proporcionar un residuo. El residuo fue repartido entre acetato de etilo (150 mi) y agua (100 mi) . Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con DCM (100 mi) . La fase orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un sólido. El sólido fue titulado con éter dietílico : pentano (1:1, 15 mi) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.5 g, 81%) . LCMS (método B) : RT = 2.21 min, M+H+ = 224.

Etil éster del ácido 3- (nonafluorobutan-l-sulfoniloxi ) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico A una solución agitada de etil éster del ácido 3-hidroxi-tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-carboxílico (1.3 g, 5.82 mmoles) y DMAP (35 mg, 0.29 mmoles) en DC (10 mi) a 0°C se agrega DI PEA (2.5 mi, 14.0 mmoles) y fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo (1.36 mi, 7.56 mmoles). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada por 20 horas adicionales. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (50 mi) y lavada con agua (30 mi) . La fase orgánica fue aislada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un aceite café. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente 100:0 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro que fue cristalizado en el reposo (420 mg, 14%) . LCMS (método B) : RT = 4.46 min, M+H+ = 508.

Etil éster del ácido 3- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxilico Una solución desgasificada de etil éster del ácido 3- (nonafluorobutan-l-sulfoniloxi ) -tieno [3, 2-c]piridin-2-carboxilico (422 mg, 0.83 mmoles), 4 -bromo-2-fluoroanilina (206 mg, 1.08 mmoles), Pd2dba3 (38 mg, 0.04 mmoles), Xantphos (48 mg, 0.08 mmoles) y DBU (316 µ?, 2.08 mmoles) en tolueno (1 mi) fue sometida a irradiación de microondas a 150°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y luego diluida con acetato de etilo (30 mi). La solución resultante fue lavada con agua (20 mi), secada sobre sulfato de sodio y concentrada in vacuo para dar un residuo sólido. El residuo sólido fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente 90:10 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (210 mg, 64%). LCMS (método B) : RT = 3.78 min, +H+ = 395/397.

Etil éster del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxilico Una mezcla de etil éster del ácido 3- ( 4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico (209 mg, 0.53 mmoles) yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.026 mmoles) yoduro de sodio (159 mg, 1.06 mmoles) y trans-N , N ' -dimetil-1 , 2-ciclohexano diamina (8.5 µ?, 0.053 mmoles) en 1,4-dioxano (1.0 mi) fue calentada a 105°C durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. El yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.026 mmoles) y transid, N ' -dimetil-1 , 2-ciclohexan diamina (8.5 µ?, 0.053 mmoles) fueron agregados y el calentamiento proseguido por 24 horas adicionales. Una vez que la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, la mezcla fue repartida entre acetato de etilo (30 mi) y 10% de amoniaco 0.880 /agua (20 mi) v/v. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con DCM (30 mi) . La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada y luego el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea mediante un Si-SPE (elución con pentano: éter dietílico, gradiente 90:10 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (174 mg, 74%). LCMS (método B) : RT = 3.97 min, M+H+ = 443.

( (R) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 -ilmetoxi ) -amida del ácido 3-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno[3,2-c]piridin-2-ácido carboxilico Una mezcla del etil éster del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [2 , 3-c] piridin-2-carboxilico (50 mg, 0.11 mmoles), solución de NaOH acuosa 1 N (0.12 mi, 0.12 mmoles) y etanol (2 mi) fue calentada a 65°C por 45 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada y luego sometida a azeótropo con tolueno (2 x 2 mi) para dar un residuo sólido. El residuo sólido fue disuelto en THF anhidro (2 mi) y 0- ( (R) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetil ) hidroxilamina (27 mg, 0.23 mmoles), EDCI (27 mg, 0.14 mmoles), HOBt (21 mg, 0.16 mmoles) y DI PEA (59 µ?, 0.34 mmoles) fueron agregados. Después de agitación durante 19 horas, el solvente fue evaporado y el residuo repartido entre acetato de etilo (30 mi) y agua (20 mi) . La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: acetato de etilo, gradiente 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (18 mg, 30%). LCMS (método B) : RT = 3.09 min, M+H+ = 544.

( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico La ( (R) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 -ilmetoxi ) -amida del ácido 3- ( 2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-carboxilico (18 mg, 0.03 mmoles) fue disuelto en metanol (1 mi) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (1 gota). Se permite que la mezcla se agite durante 2 horas y luego es evaporada a sequedad para dar un residuo. El residuo fue repartido entre una solución de NaHC03 saturada acuosa (10 mi), agua (20 mi) y DCM (20 mi) . La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un sólido amarillo. El sólido fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, DCM : MeOH, gradiente 98:2 a 92:8) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (8 mg, 50%). LCMS (método A): RT = 6.32 min, M+H+ = 504. NMR 1ti (d4-MeOH, 400 MHz) 8.56 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 10.5 Hz, 1.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 3.89-3.94 (m, 1H) , 3.76-3.85 (m, 2H) , 3.45-3.54 (m, 2H) .

EJEMPLO 6 ( (R) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi ) -amida del ácido 3- ( 4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxilico Una mezcla del etil éster del ácido 3- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico (36 mg, 0.09 inmoles) , solución de NaOH acuosa 1 N (0.10 mi, 0.10 mmoles) y metanol (2 mi) fue calentada a 65°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo luego sometida a azeótropo con tolueno (2 x 2 mi) para dar un residuo sólido. El residuo sólido fue disuelto en THF anhidro (2 mi) y se agregaron O- ( ( R) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3] dioxolan-4-ilmetil ) hidroxilamina (22 mg, 0.18 mmoles), EDCI (22 mg, 0.12 mmoles), HOBt (17 mg, 0.13 mmoles) y DI PEA (48 µ?, 0.28 mmoles). Después de agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción fue concentrada in vacuo para proporcionar un residuo amarillo. El residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo (30 mi) , lavado con agua (20 mi) seguido por salmuera (10 mi) antes de que la capa orgánica fuera aislada y luego secada sobre sulfato de sodio y concentrada in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si- SPE, pentano: acetato de etilo, gradiente 90:10 a 50:50) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (18 mg, 41%). LCMS (método B) : RT = 3.03 min, M+H+ = 496/498.

( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 3- ( -bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-carboxílico Una solución de la ( ( R) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4 ilmetoxi ) -amida del ácido 3- ( -bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico (18 mg, 0.036 mmoles) en metanol (1 mi) fue cargada sobre un cartucho Isolute® SCX-2 (5 g) . Luego el cartucho fue lavado con metanol (15 mi) antes de que el producto deseado fuera eluido utilizando amoniaco 2M en MeOH y el eluyente recolectado y luego concentrado para dar un residuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, DCM: MeOH, gradiente 100:0 a 94:6) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco decolorado (9 mg, 53%): LCMS (método A): RT = 5.59 min, M+H+ = 456/458. NMR 1H (d4-MeOH, 400 MHz) 8.60 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 10.6 Hz, 2.2 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 4.01-4.10 (m, 1H) , 3.89-4.00 (m, 2H) , 3.57-3.67 (m, 2H) .

EJEMPLO 7 Etil éster del ácido 3-cloro-isonicotínico Una suspensión del ácido 3-cloro-isonicotinico (1.0 g, 6.35 ióles) en cloruro de tionilo (10 mi) fue calentado bajo reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución fue concentrada a sequedad y luego sometida a azeótropo con tolueno (10 mi) para proporcionar un aceite. El aceite resultante fue agregado gota a gota durante 10 minutos a una solución enfriada (0°C) de etanol (15 mi) y DIPEA (5 mi). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y luego concentrada in vacuo antes de que se agregue agua (20 mi) . La solución fue extraída con acetato de etilo (30 mi) y la fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y luego concentrada para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado (1.1 g, 94%). NMR XH (CDCI3, 400 MHz) 8.72 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 4.9 Hz, 0.5 Hz, 1H) , 4.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .

Etil éster del ácido 3-hidroxi-tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxílico A una solución agitada enfriada (5°C) de etil éster del ácido 3-cloro-isonicotinico (1.11 g, 6.0 minóles) y etil éster del ácido mercapto-acético (1.8 mi, 16.7 mmoles) en DMF anhidro (20 mi) , bajo una atmósfera de argón, se agregó hidruro de sodio (15.6 mmol, dispersión a 60% en aceite, 622 mg) en porciones durante 20 minutos. La agitación fue proseguida a 5°C durante 20 minutos, seguida por 18 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción fue apagada mediante la adición de agua (5 mi), acidificada mediante la adición de ácido acético (1 mi) y subsecuentemente concentrada para proporcionar un residuo. El residuo fue repartido entre acetato de etilo (150 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica fue aislada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: acetato de etilo, gradiente 80:20 a 30:70) para proporcionar el compuesto del título corno sólido amarillo (1.33 g, 99%). LCMS (método B) : RT = 2.57 miri, M+H+ = 224.

Etil éster del ácido 3- (nonafluorobutan-l-sulfoniloxi ) -tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxílico A una solución agitada del etil éster del ácido 3-hidroxi-tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxilico (950 mg, 4.26 mmoles) y DMAP (26 mg, 0.21 mmoles) en DCM (12 mi) a 0°C se agregó DI PEA (1.8 mi, 10.2 mmoles) y fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo (0.99 mi, 5.53 mmoles). Después de 10 minutos la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada por 20 horas adicionales. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (30 mi) y lavada con agua (20 mi) . La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente 90:10 a 65:35) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro que fue cristalizado en el reposo (678 mg, 31%): LCMS (método B) . RT = 4.49 min, M+H+ = 508.

Etil éster del ácido 3- ( 4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [2,3-c] piridin-2-carboxílico Una solución desgasificada de etil éster del ácido 3-(nonafluorobutan-l-sulfoniloxi ) -tieno [2, 3-c]piridin-2-carboxilico (678 mg, 1.33 mmoles) , 4-bromo-2-fluoroanilina (329 mg, 1.73 mmoles), Pd2dba3 (61 mg, 0.07 mmoles), Xantphos (78 mg, 0.14 mmoles) y DBU (509 µ?, 3.35 mmoles) en tolueno (3 mi) fue sometida a irradiación de microondas a 150°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y luego diluida con acetato de etilo (70 mi) . La solución resultante fue lavada con agua (20 mi), secada sobre sulfato de sodio y concentrada in vacuo para dar un aceite anaranjado. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente 90:10 a 50:50) seguido por cristalización de acetato de etilo: pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (353 mg, 67%). LCMS (método B) : RT = 4.08 min, M+H+ = 395/397.

Etil éster del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxílico Una mezcla del etil éster del ácido 3- ( -bromo-2-fluoro-fenilamino ) -tieno [ 2 , 3-c] piridin-2-carboxílico (288 mg, 0.73 mmoles) yoduro de cobre (I) (7 mg, 0.036 mmoles) yoduro de sodio (219 mg, 1.46 mmoles) y trans- , N ' -dimetil-1 , 2-ciclohexan diamina (10.4 mg, 0.073 mmoles) en 1,4-dioxano (1.0 mi) fue calentada a 105°C durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. Yoduro de cobre (I) (7 mg, 0.036 mmoles) y trans-N , N ' -dimetil-1 , 2-ciclohexan diamina (10.4 mg, 0.073 mmoles) fueron agregados y el calentamiento fue proseguido por 24 horas adicionales. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y la mezcla fue repartida entre DCM (30 mi), amoniaco acuoso concentrado (2 mi) y agua (13 mi). La capa orgánica fue aislada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada y luego el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, DCM) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (275 mg, 85%). LCMS (método B) : RT = 4.23 min, M+H+ = 443.

( (R) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -amida del ácido 3-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxí lico Una mezcla de etil éster del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxí lico (50 mg, 0.11 mmoles), solución de NaOH acuosa 1 N (0.12 mi, 0.12 mmoles) y etanol (2 mi) fue calentada a 65°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada y luego sometida a azeótropo con tolueno (2 x 2 mi) para dar un residuo sólido. El residuo sólido fue disuelto en THF anhidro (4 mi) y O- ( ( R) -2 , 2-dimetil-[ 1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetil ) hidroxilamina (27 mg, 0.23 mmoles), EDCI (27 mg, 0.14 mmoles), HOBt (21 mg, 0.16 mmoles) y DI PEA (59 µ?, 0.34 mmoles) fue agregado. Después de agitación durante 19 horas, el solvente fue evaporado y el residuo repartido entre acetato de etilo (20 mi) y agua (15 mi) . La capa orgánica fue aislada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un aceite café. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: acetato de etilo, gradiente 80:20 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título como un aceite anaranjado (40 mg, 66%) . LCMS (método B) : RT — 3.30 min, M+H+ = 544.

( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxílico La ( (R) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4 -ilmetoxi ) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxilico (40 mg, 0.07 mmoles) fue disuelta en metanol (1 mi) y ácido clorhídrico concentrado (1 gota) fue agregado. Se permite que la mezcla se agite durante 2 horas y luego es evaporada a sequedad para dar un residuo. El residuo fue repartido entre una solución acuosa saturada de NaHC03 (3 mi) , agua (20 mi) y DCM (20 mi) . La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un sólido amarillo. El sólido fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, DCM : MeOH, gradiente 99:1 a 92:8) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (21 mg, 57%). LCMS (método A): RT = 7.12 min, M+H+ = 504. NMR LH (d4-MeOH, 400 MHz) 9.15 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 10.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 5.7 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 7.32 (ddd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 4.00-4.13 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 2H) , 3.54-3.65 (m, 2H) .

EJEMPLO 8 ( (R) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi ) -amida del ácido 3-( 4 -bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxilico Una mezcla de 3- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [2 , 3-c] piridin-2-carboxilato de etilo (63 mg, 0.16 mmoles), solución acuosa de NaOH 1 N (0.17 mi, 0.17 mmoles) y etanol (2 mi) fue calentada a 65°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción resultante fue concentrada in vacuo y luego el residuo fue sometido a azeótropo con tolueno (2 x 2 mi) para dar un residuo sólido. El residuo sólido resultante fue suspendido en THF anhidro (2 mi) antes de que 0-((R)-2,2-dimetil- [ 1 , 3] dioxolan-4-ilmetil ) hidroxilamina (38 mg, 0.32 mmoles), E1DCI (38 mg, 0.20 mmoles), HOBt (30 mg, 0.22 mmoles) y DIPEA (83 µ?, 0.48 mmoles) fueran agregados. Después de agitación durante 66 horas a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción fue concentrada in vacuo para proporcionar un residuo amarillo. El residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo (50 mi) y lavado con agua (20 mi), antes de que la capa orgánica fuera aislada, secada sobre sulfato de sodio y luego concentrada in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: acetato de etilo, gradiente 60:40 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (61 mg, 77%). LCMS (método B) : RT = 3.02 min, M+H+ = 496/498.

( ( R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi ) -amida del ácido 3- ( 4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [2 , 3-c] piridin-2-carboxílico Una solución de la ( (R) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetoxi ) -amida del ácido 3- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -tieno [2, 3-c] piridin-2-carboxilico (61 mg, 0.12 mmoles) y 1 gota de HC1 concentrado en metanol (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo resultante repartido entre diclorometano (20 mi) , agua (10 mi) y solución de NaHC03 saturada (3 mi). La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. El aceite amarillo resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, DC : MeOH, gradiente 99:1 a 92:8) seguido por trituración con metanol/acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo decolorado (15 mg, 26%): LCMS (método A): R — 6.01 min, M+H+ = 456/458. NMR ? (d4-MeOH, 400 MHz) 9.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.37-7.46 (m, 2H) , 7.17 (ddd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 2.2 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 8.7 Hz, 8.7 Hz, 1H) , 4.00-4.05 (m, 1H) , 3.84-3.96 (m, 2H) , 3.53-3.64 (m, 2H) .

EJEMPLO 9 ( 2-viniloxi-etoxi ) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico Una mezcla del etil éster del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-carboxilico (124 mg, 0.28 mmoles), solución de NaOH acuosa 1 N (0.30 mi, 0.30 mmoles) y etanol (4 mi) fue calentada a 65°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y luego el residuo resultante fue sometido a azeótropo con tolueno (2 x 2 mi) para dar un residuo sólido. El residuo sólido fue disuelto en THF anhidro (4 mi) antes de que O- ( 2-viniloxi-etil ) -hidroxilamina (58 mg, 0.56 mmoles), EDCI (67 mg, 0.35 mmoles), HOBt (53 mg, 0.39 mmoles) y DI PEA (147 µ?, 0.84 mmoles) fueran agregados. Después de agitación durante 18 horas a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado y el residuo resultante fue diluido con agua (20 mi) , luego extraído con acetato de etilo (30 mi) seguido por diclorometano (30 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : metanol, gradiente 100:0 a 98:2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (91 mg, 65%). LCMS (método B) : RT = 3.05 min, M+H+ = 500.

EJEMPLO 10 (2-hidroxietoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4 -yodo- fenilamino) -tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-carboxílico La (2-viniloxi-etoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4- yodo-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico (91 mg, 0.18 inmoles) fue disuelta en etanol (2 mi) y se agregó ácido clorhídrico 1 M (0.5 mi) . Se permite que la mezcla se agite durante 2 horas y luego es evaporada a sequedad para dar un residuo. El residuo resultante fue repartido entre solución de NaHC03 acuosa saturada (3 mi), agua (20 mi) y DCM (20 mi). La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, DCM: MeOH, gradiente 100:0 a 98:2) seguido por HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 5 fenilo/hexilo, 0.1% TFA en agua sobre un gradiente de metanol 95:5 a 40:60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (34 mg, 40%). LCMS (método A): RT = 6.00 min, M+H+ =474. NMR XH (d4-MeOH, 400 MHz) 8.68 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J = 5.7 Hz, 0.8 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 10.5 Hz, 1.8 Hz, 1H) , 7.35-7.40 (m, 1H) , 6.7 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 3.98 (t, J = Hz, 2H) , 3.74 (t, J = Hz, 2H) .

Ejemplo 11 Etil éster del ácido 3-amino-7-fluoro-tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-carboxílico A una mezcla de 4-cloro-5-fluoro-nicotinonitrilo (1.0 g, 6.4 iraioles) y carbonato de potasio (4.4 g, 32 mmoles) en DMF (15 mL) a 0°C se agregó tioglicolato de etilo (0.73 mL, 6.7 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 10 minutos a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego a 40°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y repartida entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y lavada con agua seguida por salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.5 g, cuantitativo). LCMS (método B) : RT = 3.41 min, +H+ = 241.

Etil éter del ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -tieno[3,2-c] piridin-2-carboxilico Una mezcla de etil éster del ácido 3-amino-7-fluoro-tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-carboxílico (360 mg, 1.5 mmoles) , 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenil éster del ácido trifluoro-metansulfónico (411 mg, 1.3 mmoles), Pd2dba3 (69 mg, 0.075 mmoles), Xantphos (86 mg, 0.15 mmoles) y CS2CO3 (685 mg, 2.1 mmoles) en tolueno (6 mi) fue sometida a irradiación de microondas a 160°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar un residuo que fue sometido a cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: éter dietílico, gradiente 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (338 mg, 55%) . LCMS (método B) : RT = 5.20 min, M+H+ = 407.

Etil éster del ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxllico A una solución enfriada (0°C) del etil éster del ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-carboxílico (330 mg, 0.81 mraoles) en DCM (10 mL) se agregó monocloruro de yodo (1M en DCM, 1.6 mL, 1.6 mmoles) gota a gota. En la adición completa se permite que la mezcla se agite a 0°C por 1 hora y luego es enfriada por la adición de solución de tiosulfato de sodio saturada (10 mL) . La mezcla fue agitada vigorosamente durante 10 minutos y repartida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada y lavada con una solución saturada de bicarbonato de sodio seguida por salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (358 mg, 54%). LCMS (método B) : RT = 4.72 min, M+H+ = 461. (2-viniloxi-etoxi) -amida del ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico A una solución del etil éster del ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico (175 mg, 0.38 mmoles) en IMS (4 mL) se agregó una solución acuosa 1.0 M de hidróxido de sodio (0.5 mL, 0.5 mmoles). La mezcla de reacción fue calentada a 65°C por 1 hora antes de ser enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue sometido a azeótropo con tolueno (3 x 10 mL) y luego suspendido en THF (5 mL) . O- ( 2-viniloxi-etil ) -hidroxilamina (78 mg, 0.76 mmoles), W-N-diisopropiletilamina (0.26 mL, 1.52 mmoles), EDCI (146 mg, 0.76 mmoles) y HOBt (103 mg, 0.76 mmoles) fueron luego agregados secuencialmente y la mezcla de reacción fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue repartido entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y lavada con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para dar un residuo, que fue purificado mediante cromatografía en columna (Si-SPE, gradiente 0-2% de metanol en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (106 mg, 54%) . LCMS (método B) : RT = 3.92 min, M+H+ = 518. (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-carboxilico Una solución de (2-viniloxi-etoxi) -amida del ácido 7-fluoro-3- ( 2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -tieno [3,2-c]piridin-2-carboxilico (100 mg, 0.19 mmoles) en una mezcla de metanol y DCM fue cargada sobre un cartucho de 5 g de SCX-2, que fue eluido con metanol seguido por una solución 2M de amoniaco en metanol. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida. El sólido residual fue purificado mediante cromatografía en columna (Si-SPE, gradiente 0-40% de dimetil éter de ter-butilo en DCM, luego metanol al 10% en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (50 mg, 53%). LCMS (método A): RT = 9.60 min, M+H+ = 492. NMR 1H (CD3OD, 400 MHz) 3.58 (2H, t, J = 4.89 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.91 Hz) , 6.89 (1H, t, J = 8.76 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.41, 2.15 Hz) , 7.21-7.26 (1H, m) , 8.02 (1H, d, J = 5.61 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.25, 5.61 Hz) , 8.53-8.59 (1H, m) .

Ejemplo 12 HO Etil éster del ácido 3- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) tieno[3,2-c] piridin-2-carboxilico Una solución desgasificada del etil éster del ácido 3- (nonafluorobutan-l-sulfoniloxi ) -tieno[3,2-c]piridin-2- carboxilico (0.74 g, 1.5 mmoles), 2-fluoro-4-metilsulfanil- fenilamina (0.12 g, 0.76 mmoles), Pd2dba3 (0.035 g, 0.038 mmoles), Xantphos (0.044 g, 0.076 mmoles) y K3P04 (0.32 g, 1.5 mmoles) en tolueno (10 mi) fue calentada a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y luego filtrada a través de una almohadilla de Hyflo lavando con acetato de etilo. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo resultante sometido a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-10% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo (0.16 g, 57%) . LCMS (método B) : RT = 3.84 min, M+H+ 363. Ácido 3- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -tieno [3, 2-cl Diridin-2-carboxilico Una suspensión de etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico (0.19 g, 0.52 mmoles) en IMS (10 mi) fue tratada con hidróxido de sodio (solución acuosa 1 M, 0.63 mi) y la mezcla de reacción calentada a 60°C durante 3 horas. Se permite que la mezcla de reacción se enfrie y luego es concentrada in vacuo. El residuo crudo fue tratado con agua y la mezcla ajustada a pH 5 con ácido acético. La suspensión resultante fue filtrada, el residuo recolectado y secado in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido verde (0.107 g, 56%) que fue usado sin purificación en la etapa subsecuente. ( 2-viniloxi-etoxi ) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico Una suspensión del ácido 3- (2-fluoro-4 -metilsulfanil-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico (0.107 g, 0.32 moles) en diclorometano anhidro (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno fue enfriada a 0°C y tratada con DMF (1 gota) y cloruro de oxalilo (0.081 mi, 0.96 minóles) . La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora y luego el solvente removido in vacuo. El residuo resultante fue re-suspendido en diclorometano anhidro (1 mi) y tratado gota a gota con una solución de O- ( 2-viniloxi-etil ) -hidroxilamina (0.066 g, 0.64 mmoles) y DIPEA (0.167 mi, 0.96 mmoles) en diclorometano anhidro (4 mi) antes de ser agitado durante 18 horas. La mezcla de reacción fue lavada (agua, salmuera), secada (MgS04), filtrada y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue sometido a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-30% acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.024 g, 18%) . LCMS (método B) : RT = 3.17 min, M+H+ 420. (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 3- ( 2-fluoro-4-metilsulfanil- fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico La ( 2-viniloxi-etoxi ) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4- meti1sulfañil-fenilamino) -tieno [3, 2-c] piridin-2-carboxílico (20 mg, 0.048 mmoles) fue disuelta en metanol (1 mi) y tratada con ácido clorhídrico concentrado (0.01 mi, 0.12 mmoles) antes de ser agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada in vacuo y el residuo resultante sometido a HPLC de fase inversa (HCO2H al 0.1% en agua sobre un gradiente de acetonitrilo ) . Las fracciones apropiadas fueron combinadas y secadas por congelación para dar el compuesto del título (9 mg, 47%). LCMS (método A): RT = 6.36 min, M+H+ 394; N R XH (DMSO-de, 400 MHz) 3.58 (2 H, t, J = 4.89 Hz), 3.84 (2 H, t, J = 4.91 Hz), 6.89 (1 H, t, J = 8.76 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 8.41, 2.15 Hz), 7.21-7.26 (1 H, m) , 8.02 (1 H, d, J = 5.61 Hz), 8.45 (1 H, dd, J = 8.25, 5.61 Hz) , 8.53-8.59 (1 H, m) .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado de la fórmula I: I y solvatos y sales del mismo, caracterizado porque: Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; en donde uno o dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N; R1, R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, - (CR14R15) nC (=Y) R11, - (CR1 R15) nC (=Y) OR11, - (CR14R15) nC (=Y) NR R12, - (CR14R15) nNR R12, -(CR14R15)nORn, -(CR14R15)nSR11, - (CR14R15) nNR12C (=Y) R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y) OR11, - (CR14R15) nNR13C (=Y) NRX1R12, -(CR14R15)nNR12S02R , - (CR14R15) nOC (=Y) R11, - (CR14R15) n0C (=Y) OR11, -(CR14R15)nOC (=Y)NR11R12, - (CR1 R15) nOS (O) 2 (OR11) , -(CR14R15)nOP(=Y) (OR11) (OR12), - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , -(CR14R15)nS(0)Rn, -(CR1 R15)nS (0)2Rn, -(CR14R15)n S (O) 2NR R12, - (CR14R15) nS (O) (OR11), -(CR14R15)nS (O) 2 (OR11) , - ( CR14R15 ) nSC ( =Y ) R11 , -(CR14R15)nSC(=Y)ORn, - (CR14R15) nSC (=Y) NRnR12, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroaril R5 y R6 son seleccionados independientemente de H o C1-C12 alquilo; X1 es seleccionado de R11, -OR11, -NR11R12 , -S(0)R1X y -S(0)2Rn; cuando X1 es R11 o -0R11, R11 o -0R11 de X1 y -R5 son opcionalmente tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si (C1-C6 alquilo), - (CR19R20) nC (=?' ) R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16 -(CR19R20)nC (=?' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 - (CR19R20) n-SR16, - (CR19R20) nNR16C (=?' ) R17, - (CR19R20) nNR16C (=?' ) OR17 -(CR19R20)n NR18C (=?' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 -(CR1 R20)nOC (=?' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' ) OR16 -(CR19R0)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17), - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) -(CR19R20) nS (O) R16, -(CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17 -(CR1 R20)nS (O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16), -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20) nSC (=?' )OR16, - (CR1 R20) nSC (=?' ) NR16R17 y R21; X2 es seleccionado de carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R11, R12 y R13 son independientemente H, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R11 y R12 junto con el átomo nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionado de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -0(Ci-C6 alquilo), -S(Ci-C6 alquilo), -NH2, -NH(d-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) 2, -S02(Ci-C6 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C6 alquilo), -C(0)NH2, -C (O) H (d-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquilo)2, -N(d-C6 alquilo) C (O) (Ci-C6 alquilo), -NHC (O) (Ci-C6 alquilo), -NHS02 (Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) S02 (Ci-C6 alquilo), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alquilo), -S02N(Ci-C6 alquilo) 2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (d-C6 alquilo), -OC (O) N (Ci-C6 alquilo) 2 -OC (O) O (Ci-C6 alquilo), -NHC (O) NH (Ci-C6 alquilo), -NHC (O) N (Ci-C6 alquilo) 2, -N(Ci-C6 alquilo) C (O) NH (Ci-C6 alquilo), -N(d-C6 alquilo) C (O) N (Ci-C6 alquilo)2, -NHC (O) NH (Ci-C6 alquilo), -NHC (O) N (Ci-C6 alquilo) 2, -NHC (0)0 {Ci~ e alquilo) y -N(Ci-C6 alquilo) C (O) O (Ci-C6 alquilo); R14 y R15 son seleccionados independientemente de H, C1-C12 alquilo, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo; m y n son seleccionados independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Y es independientemente O, NR11 o S; en donde cada uno del alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 y R15 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2 oxo, -Si(Ci-C6 alquilo), - (CR19R20) nC (=?' ) R16 -(CR19R20)nC (=?' )0R16, -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17 -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=?' ) R17 -(CR19R20)nNR16C (=?' )OR17, - (CR1 R20 ) nNR18C (=?' ) NR16R17 - (CR19R20) n R17S02R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16 - (CR19R20) nOC (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nOS (0) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R0)nS (0) 2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17 - (CR19R20) nS (0) (OR16) , - (CR19R20) nS (0) 2 (OR16) , - (CR19R20) nSC (=?' ) R16 -(CR19R20)nSC(=Y' )0R16, -(CR19R0)nSC(=Y' )NR16R17 y R21; cada R16, R17 y R18 es independientemente H, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dicho alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil , aril o heteroaril está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -0CF3, CF3, -N02, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -0(Ci-C6 alquilo), -S(d-C6 alquilo), -NH2, -NH(Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) 2, -S02 (Ci-C6 alquilo), -C02H, -C02(Cx- C6 alquilo), -C(0)NH2, -C (O) NH (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquilo) 2, -N(d-C6 alquilo) C (0) (Ci-C6 alquilo), -NHC (0) (Ci-C6 alquilo), -NHS02 (Ci-C6 alquilo), -N(d-C6 alquilo) S02 (Ci-C6 alquilo), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alquilo), -S02N(Ci-C6 alquilo) 2, -0C(0)NH2, -0C (0) NH (Ci-C6 alquilo), -0C (0) N (d-C6 alquilo) 2, -0C (0) 0 (Ci-C6 alquilo), -NHC (0) H (Cx-C6 alquilo), -NHC (0) N (Ci-C6 alquilo) 2, -N(d-C6 alquilo) C (0) NH (d-C6 alquilo), -N (Ci-C6 alquilo) C (0)N (Ci-C6 alquilo)2, -NHC (0) NH (Ci-C6 alquilo), -NHC(0)N(Ci-C6 alquilo) 2, -NHC (0) 0 (d-C6 alquilo) y -N (Ci-C6 alquilo) C (0) 0 (Ci-C6 alquilo) o R16 y R17 junto con el átomo nitrógeno al cual están unidos forman un anillo aromático saturado, insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de 0, S y N, en donde dicho anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionado de halo, CN, -0CF3, CF3, -N02, d-C6 alquilo, -OH, -SH, -0(d-C6 alquilo), -S (d-C6 alquilo), -NH2, -NH(Ci-C6 alquilo), -N (Ci-C6 alquilo) 2, -S02 (Ci-C6 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C6 alquilo), -C(0)NH2, -C (0) NH (d-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquilo) 2, -N (Ci-C6 alquilo) C (0) (Ci-C6 alquilo), -NHC(O) (Ci-C6 alquilo), -NHS02(Ci-C6 alquilo), - (Ci-C6 alquilo) S02 (Ci-C6 alquilo), -S02NH2, -S02NH(d-C6 alquilo), -S02N(Ci-C6 alquilo) 2, -0C(0)NH2, -0C (0) NH (Ci-C6 alquilo), -0C (0) N (Ci-C6 alquilo) 2, -0C (0) 0 (Ci-C6 alquilo), -NHC (0) NH (Ci-C6 alquilo), -NHC(0)N(Ci-C6 alquilo)2, -N(d-C6 alquilo) C (0) NH (Ci-C6 alquilo), -N(d-C6 alquilo) C (0) N (d-C6 alquilo) 2, -NHC (0) NH (d.-C6 alquilo), -NHC (0) (Ci-Cg alquilo)2, -NHC (O) O (Ci-C6 alquilo) y -N(Ci-C6 alquilo) C (O) O (Ci-C6 alquilo); R19 y R20 son seleccionados independientemente de H, C1-C12 alquilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-carbociclilo, -(CH2)n-heterociclilo y - (CH2) n-heteroarilo ; R21 es C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde cada miembro de R21 está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionado de halo, oxo, CN, -0CF3, CF3, -N02, Ci-Ce alquilo, -OH, -SH, -0(Ci-C6 alquilo), -S (Ci-C6 alquilo), -NH2, -NH(Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) 2, -S02(Ci-C6 alquilo), -C02H, -C02(Ci-C6 alquilo), -C(0)NH2, -C (0) NH (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(Ci-C6 alquilo) 2, - (Ci-C6 alquilo) C (O) (Ci-C6 alquilo), -NHC(O) (Ci-C6 alquilo), -NHS02(Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) S02 (Ci-C6 alquilo), -S02NH2, -S02NH(C!-C6 alquilo), -S02N(Ci-C6 alquilo) 2, -0C(0)NH2, -0C (0) NH (Ci-C6 alquilo), -0C(0)N(Ci-C6 alquilo)2, -0C (0) 0 (Ci-C6 alquilo), -NHC (0) NH (Ci-C6 alquilo), -NHC (0) N (Ci-C6 alquilo) 2, -N (Ci-C6 alquilo) C (0) NH (Ci~C6 alquilo), -N(d-C6 alquilo) C (O) N (Ci-C6 alquilo)2, -NHC (0) NH (Ci~C6 alquilo), -NHC (0) N (Ci-C6 alquilo) 2, -NHC (0) 0 (Ci-C6 alquilo) y -N(Ci-C6 alquilo) C (0) 0 (Ci-C6 alquilo); cada Y' es independientemente 0, NR22 o S; y R22 es H o C1-C12 alquilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es seleccionado de las fórmulas I-b, I-f, I-g y I-h: 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X1 es seleccionado de: O"' HO O · HO Y OH . El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque X1 es seleccionado de: H< X H0-^\ HO' 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque X1 es R11 y R11 y R5 son tomados junto on el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar: 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es seleccionado de H, CH3, CF3, CN, -NRnR12, -OR11 y Cl. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es seleccionado de H, CH3, F, o CF3. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es seleccionado de CF3, Br, Cl, CN, -NRUR12, -OR11 y -C (=0) NR11R12. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 es seleccionado de Cl, Br, Me, Et, F, CHF2, CF3 o -OH. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es H o metilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es H o metilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es OR11. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque w es OH. 15. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de los compuestos del titulo en los ejemplos 5-12. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un portador aceptable farmacéuticamente . 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende además un segundo agente quimioterapéutico . 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende además un segundo agente anti-inflamatorio . 19. Un método para inhibir el crecimiento anormal de células o para el tratamiento de una alteración hiperproliferativa en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 o 17. 20. Un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 o 18. 21. El método de conformidad con la reivindicación 19 o 20, caracterizado porque el segund agente quimioterapéutico o anti-inflamatorio es administrado al mamífero secuencial o consecutivamente. 22. Un método para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, alteración destructiva del hueso, alteraciones proliferativas , enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica, enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis o enfermedad del riñon en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque comprende además administrar al mamífero un segundo agente terapéutico, en donde el segundo agente es administrado al mamífero secuencial o consecutivamente .