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MX2009001878A - Compuestos de aza-benzofuranilo y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos de aza-benzofuranilo y metodos de uso.

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Publication number
MX2009001878A
MX2009001878A MX2009001878A MX2009001878A MX2009001878A MX 2009001878 A MX2009001878 A MX 2009001878A MX 2009001878 A MX2009001878 A MX 2009001878A MX 2009001878 A MX2009001878 A MX 2009001878A MX 2009001878 A MX2009001878 A MX 2009001878A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
cr19r20
mol
nhc
formula
Prior art date
Application number
MX2009001878A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Price
Hazel Joan Dyke
Karen Williams
Pascal Pierre Savy
John Gary Montana
Mark S Stanley
Liang Bao
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of MX2009001878A publication Critical patent/MX2009001878A/es

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de azabenzofuranilo de la Fórmula I con actividad anti-cáncer y/o anti-inflamatoria y más específicamente a compuestos de azabenzofuranilo que inhiben la actividad de MEK cinasa. La invención proporciona composiciones y métodos útiles para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar un trastorno hiperproliferativo, o para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero. La invención se también refiere a métodos para utilizar los compuestos para el diagnóstico o tratamiento in Vitro, in situ e in vivo de células de mamífero o de condiciones patológicas asociadas. (ver fórmula).

Description

COMPUESTOS DE AZA-BENZOFURANILO Y MÉTODOS DE USO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una solicitud de patente internacional que reivindica la prioridad para la solicitud provisional de E.U. número 60,839,161 presentada en Agosto 21 de 2006, la solicitud provisional de E.U. número 60/871,591 presentada en Diciembre 22 de 2006, la solicitud provisional de E.U. número 60/917,623 presentada en Mayo 11 de 2007 y la solicitud provisional de E.U. número 60/944,741 presentada en Junio 18 de 2007, cuyos contenidos se incorporan en la presente mediante la referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de azabenzofuranilo con actividad anti-cáncer y/o antiinflamatoria y más específicamente a compuestos de azabenzofuranilo que inhiben la actividad de MEK cinasa. Esta invención se refiere también a métodos para utilizar los compuestos para el diagnóstico o tratamiento in vitro, in si tu e in vivo de células de mamífero o de condiciones patológicas asociadas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la búsqueda por comprender cómo Ras transmite señales del crecimiento extracelular , la trayectoria de MAP cinasa (proteína activada por mitógeno) (MAPK) ha emergido como la ruta crucial entre el Ras enlazado a la membrana y el núcleo. La trayectoria MAPK abarca una cascada de eventos de fosforilación que implica tres cinasas clave, es decir Raf, MEK (cinasa de MAP cinasa) y ERK (MAP cinasa) . El Ras enlazado a GTP activo da como resultado la activación y la fosforilación indirecta de Raf cinasa. Raf fosforila entonces a MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . El MEK activado fosforila entonces solamente a sus sustratos conocidos, las MAP cinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK mediante MEK, se presenta en Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). El ERK fosforilado se dimeriza y después se traslada al núcleo en donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, el ERK se involucra en varias importantes funciones celulares incluyendo, pero sin limitarse a, transporte nuclear, transducción de señal, reparación de ADN, ensamblaje y traslado del nucleosoma, y procesamiento y traducción del ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354) . En general, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2, lo cual da como resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cáncer Res., 1998, 74, 49-139).
Ha existido fuerte evidencia de que las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de las proteína cinasas implicadas en la trayectoria de MAP cinasa conducen a una proliferación celular no controlada y, eventualmente , a la formación de tumor, en enfermedades proliferativas . Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta trayectoria debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo de GTP activado-Ras enlazado, dando como resultado, de nuevo, la activación de la trayectoria de MAP cinasa. Las formas mutadas oncogénicas de Ras se encuentran en el 50% de cánceres de colon y en >90% de pancreáticos así en como muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, las mutaciones de bRaf se han identificado en más del 60% de melanomas malignos (Davies H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada consecutivamente activa de MAP cinasa. Los estudios de muestras de tumor primario y de líneas celulares también han mostrado ser constitutivas o sobre activadoras de la trayectoria de MAP cinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñon (Hoshino R. , et al., Oncogene 1999, 18, 813-822). MEK ha emergido como un atractivo objetivo terapéutico en la trayectoria en cascada de MAP cinasa. MEK, corriente abajo de Ras y Raf, es altamente específico para la fosforilación de MAP cinasa; de hecho, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK, son las MAP cinasas ERK1 y 2. La inhibición de MEK ha mostrado tener un beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, los inhibidores MEK de molécula pequeña han mostrado inhibir el crecimiento de tumor humano en xenoinjertos de ratón atímico, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5(7), 810-816); Trachet et al., AACR Abr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle H. , IBC 2, sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sept . 9-10, 2002), bloquear la alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada en Enero 25 de 2001) e inhibir el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest . , 2001, 108 (6) , 851-859) . También se han tratado varios inhibidores MEK de molécula pequeña, por ejemplo, en WO 02/06213, WO 03/077855 y WO 03/077914. Existe aún la necesidad de nuevos inhibidores MEK como terapéuticos efectivos y seguros para tratar una variedad de estados de enfermedad proliferativa , tales como las condiciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada MEK. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere, en general, a compuestos de azabenzofurano de la Fórmula I (y/o solvatos y sales de los mismos) con actividad anti-cáncer y/o anti-inflamatoria y, más específicamente con actividad inhibidora de MEK cinasa. Ciertos trastornos hiperproliferativos e inflamatorios se caracterizan por la modulación de la función de MEK cinasa, por ejemplo, mediante mutaciones o sobreexpresión de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos de la invención y sus composiciones, son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer y/o enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide. en donde : Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; en donde uno o dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, - (CR14R15) nC (=Y) R11 , CR14R15 ) nC (=Y) OR11 , - (CR1 R15) nC (=Y) NR11R12 , - (CR14R15 ) nNRi:LR12 , - (CR^R^nOR11, - (CR^R^nSR11, - (CR14R15) nNR12C (=Y) R11, (CR1 R15)nNR12C(=Y)OR11, - (CR R ) nNR C ( =Y) NR R , (CR^R^nNR^SOsR11, - (CR14R15) nOC (=Y) R11 , - (CR14R15) nOC (=Y) OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, - (CR14R15) nOS (O) 2 (OR11) , (CR14R15)nOP(=Y) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , (CR1 R15)nS(0)R11, - (CR14R15)nS (OsR11, - (CR14R15) nS (0) 2NR1:LR12 , -(CR14R15)nS (O) (OR11) , - (CR^R^nS tO OR11) , - (CR14R15) nSC (=Y) R11, - (CR14R15)nSC(=Y)OR11, - (CR14R15)nSC(=Y)NR1:LR12, alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo ; R5 I 11. ,0 X R W es R5 y R6 se seleccionan independientemente de H o alquilo Ci-Ci2; X1 se selecciona de R11, -OR11, -NR^R12, -StOR11 y - SÍOJsR11; cuando X1 es R11 o -OR11, R11 o -OR11 de X1 y -R5 se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo de 4-7 miembros saturado o insaturado que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, oxo, -Si(alquilo 0?-06) , - (CR19R20) nC (=Y) R16 , -CR19R20)nC(=Y' )0R16, - (CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, - (CR19R0)nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=?' ) R17, (CR19R20)nNR16C(=Y)OR17, - (CR19R20) nNR18C (=?' )NR16R17, (CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20)nOC(=Y' ) R16, - (CR19R20) n0C (=?' ) OR16, - (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17; - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17, -(CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) nSC ( =Y ' ) R16 , - (CR19R20)nSC(=Y' )0R16, - (CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; X2 se selecciona de carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo ; R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo ??-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R11 y R12 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo de 3-8 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, alquilo Cx-Cg, -OH, -SH, -0(alquilo Ci-C6) , -S(alquilo Ci-C6) , -NH2, - H(alquilo Cx-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) H (alquilo Cx-C6) , -C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6)C(0) (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , - HS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -0C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -0C (0) N (alquilo Ci-C6)2, OC (0)0 (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , NHC (O) N (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6)2, -NHC (0) 0 (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci-C6) ; R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo Cx-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo; m y n se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Y es independientemente O, NR11 o S; en donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 y R15 se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, -0CF3, -NO2, oxo, -Si (alquilo Ci-C6) , - (CR19R20) nC ( =Y' ) R16 , -CR19R20)nC(=Y' )0R16, - (CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20)nOR16, - (CR19R20)nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=?' ) R17, (CR19R20)nNR16C(=Y)OR17, - (CR19R20) nNR18C ( =Y ' ) NR16R17 , (CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20) n0C (=?' ) R16 , - (CR19R20) n0C (=?' ) OR16, - (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) n0S (0) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17 , (CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) „SC (=?' ) R16, - (CR19R20)nSC (=?' ) OR16, - (CR19R20 ) nSC ( =Y ' ) NR16R17 , y R21; cada R16 , R17 y R18 es independientemente H, alquilo 1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -0 (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo Cx-C6) , -C(0)NH2, -C (0) H (alquilo Ci-Cs) , -C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (0) (alquilo Ci-C6) , -NHC(O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2/ -S02NH (alquilo Ci-C6) , S02N(alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -0C (0) NH (alquilo Ci-C6) , 0C (0)N (alquilo Ci-C6)2, -0C (0) 0 (alquilo Ci-C6) , NHC(0)NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo C!-C6)C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (0) N (alquilo d-C6)2, -NHC (0)NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0)0 (alquilo Ci-Cg) , y -N (alquilo Ci-C6) C (0) 0 (alquilo Cx-C6) ; o R16 y R17 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo de 3-8 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de 0, S y N, en donde dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -0CF3, CF3, -N02, alquilo Cx-C6l -OH, -SH, - O(alquilo d-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo d-C6)2, -S02(alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo d.-C6) , -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo d-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6)2> -N (alquilo d-C6) C (0) (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo d-C6)2, -0C(0)NH2, -0C(0) H (alquilo Ci-C6) , -0C (0) N (alquilo Ci-C6)2, 0C (0)0 (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) NH (alquilo d-C6) , NHC(0)N (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Cx-C6) C (O) NH (alquilo d-C6) , -N (alquilo d-C6) C (0) N (alquilo d-C6)2, -NHC (0) NH (alquilo d-C6) , -NHC(0)N (alquilo C1-C6)2, -NHC (0) 0 (alquilo d-C6) , y -N (alquilo d-C6) C (O) O (alquilo d-C6) ; R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo d~d2, - (CH2) n_arilo, - (CH2) n-carbociclilo, -(CH2)n_ heterociclilo y - (CH2) n-heteroarilo; R21 es alquilo d~d2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde cada miembro de R21 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -0CF3, CF3, -NO2, alquilo d~C6, -OH, -SH, -O (alquilo d~C6) , -S (alquilo d-C6) , -NH2 , -NH (alquilo d~d) , -N (alquilo d-C6)2, -S02(alquilo d~d) , -C02H, -C02 (alquilo d"C6) , -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo d~C6) , -C (0) N (alquilo d-C6)2/ -N (alquilo d-d)C(0) (alquilo d-C6) , -NHC (0) (alquilo d-C6) , -NHS02 (alquilo Cx-Cg) , -N (alquilo d-C6) S02 (alquilo d-C6) , -S02NH2, S02NH(alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo Ci-C6)2, -OC(0)NH2, OC(0)NH (alquilo Ci-C6) , -0C (0) N (alquilo Ci-C6)2, OC (0)0 (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , NHC(0)N (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo d-C6) C (0) N (alquilo Ci-Ce)2, -NHC (0) NH (alquilo <ZX-C6) , -NHC(0)N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) O (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Ci-C6) C (0) 0 (alquilo Ci-C6) ; cada Y' es independientemente 0, NR22 o S; y R22 es H o alquilo Ci-C12. La presente invención incluye una composición (e.g.f una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo) y un vehículo (un vehículo farmacéuticamente aceptable) . La presente invención incluye también una composición (e.g., una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos, hidratos y/o sales del mismo) y un vehículo (un vehículo farmacéuticamente aceptable) , que comprende además un segundo agente quimioterapéutico y/o un segundo agente anti-inflamatorio. Las presentes composiciones son útiles para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero (e.g., humano). Las presentes composiciones también son útiles para tratar enfermedades inflamatorias en un mamífero (e.g., humano). La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero (e.g., humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente quimioterapéutico . La presente invención incluye un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero (e.g., humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente anti-inflamatorio . La presente invención incluye un método para utilizar los presentes compuestos para diagnóstico o tratamiento in vitro, in si tu e in vivo de células de mamífero, organismos o condiciones patológicas asociadas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES EJEMPLARES Ahora se hará referencia en detalle a ciertas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas anexas. Aunque la invención se describirá en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a esas modalidades. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define mediante las reivindicaciones. El experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, que pueden utilizarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no se limita en modo alguno a los métodos y materiales descritos. En el caso de que una o más de la literatura, patentes y materiales similares incorporados difiera o contradiga esta solicitud, incluyendo, pero sin limitarse a los términos definidos, al uso de términos, técnicas descritas o lo similar, esta solicitud prevalece. DEFINICIONES El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo) , -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2 -butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2 -metil -2 -propil (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3) , 3-pentilo ( -CH (CH2CH3) 2) , 2 -metil -2 -butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3 -metil -2 -butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3 -metil- 1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2) , 2 -metil - 1 -butilo (- CH2CH(CH3)CH2CH3) , 1-hexil ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo ( -CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3 -metil -2 -pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -metil-2 -pentilo ( -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) , 2 , 3 -dimetil -2 -butilo ( -C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2-butilo ( -CH (CH3) C (CH3) 3 , 1-heptilo, 1-octilo y lo similar. El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, i.e., un enlace doble sp2 de carbono-carbono, en donde el radical de alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, alternativamente, orientaciones "E" y "Z" . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y lo similar . El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, i.e., un enlace triple sp de carbono-carbono . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) , propinilo (propargilo, -CH2C=CH) y lo similar. Los términos "carbociclo" , "carbociclilo" , "anillo carbocíclico" y "cicloalquilo" , se refieren a un anillo monovalente no aromático saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos pueden disponerse, por ejemplo como un sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] p [6,6], y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos de anillo pueden disponerse como un sistema de biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas de puente tales como biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano y biciclo [3.2.2 ] nonano . Ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3 -enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y lo similar. "Arilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente aromático de 6-18 átomos de carbono derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático de origen. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras ejemplares como "Ar" . Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente insaturado o a un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico . Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (fenilo) , bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1, 2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y lo similar. Los términos "heterociclo" , "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se utilizan de manera intercambiable en la presente y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (i.e., que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo) de 3 a 18 átomos de anillo en los cuales al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos de anillo restantes C, en donde uno o más átomos de anillo se sustituyen opcionalmente independientemente con uno o más de los sustituyentes descritos abajo. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros de anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros de anillo (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, 0, P y S) , por ejemplo: un sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A. ; "Principies of odern Heterocyclic Chemistry" (Principios de química heterocíclica moderna) ( .A. , Benjamín, New York, 1968), particularmente en los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (La química de los compuestos heterocíclicos, una serie de monografías) (John iley & Sons, New York, 1950 al presente) , en particular en los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc . , (1960) 82:5566. "Heterociclilo" incluye también radicales en donde los radicales de heterociclo se fusionan con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico . Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, ocetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3 -pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3 -azabiciclo [4.1.0] heptanilo y azabiciclo [2.2.2 ] hexanilo . También se encuentran incluidos los residuos espiro dentro del alcance de esta definición. Ejemplos de un grupo heterocíclico en donde los átomos de anillo se encuentran sustituidos con residuos oxo (=0) , son pirimidinonilo y 1 , 1-dioxo-tiomorfolinilo . El término "heteroarilo" se refiere a un radical monovalente aromático de anillos de 5 o 6 miembros e incluye sistemas de anillo fusionados (de los cuales al menos uno es aromático) de 5-18 átomos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por e emplo, 2 -hidroxipiridinilo) , imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, -hidroxipirimidinilo) , pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo . El grupo heterociclo o heteroarilo puede ser carbono (enlazado a carbono) o nitrógeno (enlazado a nitrógeno) unido donde sea posible. A modo de ejemplo y no como limitación, en la posición 3, '4, 5 o 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, en la posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , en la posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en la posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, en la posición 2 o 3 de una aziridina, en la posición 2, 3 o 4 de una azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina . A modo de ejemplo, y no como limitación, los heterociclos o heteroarilos enlazados a nitrógeno se encuentran enlazados en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3 -imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3 -pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, en la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, en la posición 4 de una morfolina y en la posición 9 de un carbazol o beta-carbolina . El término "halo" se refiere a F, Cl , Br o I . Los heteroátomos presentes en el heteroarilo o heterociclilo incluyen las formas oxidadas tales como N+ - 0", S (0) y S(0)2. Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o retardar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o extensión del cáncer. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas, la disminución de la extensión de la enfermedad, el estado estabilizado (i.e., no de empeoramiento) de la enfermedad, el retraso o retardo del progreso de la enfermedad, el mejoramiento o paliación del estado de enfermedad y la remisión (ya sea parcial o total) , ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan el tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la condición o trastorno así como aquellos que se encuentran predispuestos a tener la condición o enfermedad, o aquellos en los cuales va a prevenirse la condición o trastorno . La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que, (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, disminuye o eliminar uno o más de los síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más de los síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descrito en la presente. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (i.e., retrasar hasta algún grado y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (i.e., retrasar hasta algún grado y preferentemente detener) la metástasis del tumor; inhibir, hasta algún grado, el crecimiento del tumor; y/o aliviar hasta algún grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Al grado en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, éste puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, evaluando el tiempo para el progreso de la enfermedad (TTP) y/o determinando la tasa de respuesta (RR) . Los términos "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se utilizan de manera intercambiable en esta solicitud. "Crecimiento celular anormal", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refieren al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (e.g., pérdida de la inhibición del contacto). Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) células de tumor (tumores) que proliferan expresando una tirosina cinasa mutada o la sobreexpresion de una tirosina cinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se presenta una activación aberrante de tirosina cinasa; (3) cualquier tumor que prolifera mediante las tirosina cinasas receptoras; (4) cualquier tumor que prolifera mediante la activación aberrante de serina/treonina cinasa; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se presenta una activación aberrante de serina/treonina cinasa . Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o malignidades linfoides. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen cáncer de célula escamosa (e.g., cáncer de célula escamosa epitelial) , cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña ( "NSCLC" ) , adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o estomacal incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer ovárico, cáncer hepático, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándula salival, cáncer de riñon o renal, cáncer de próstata, cáncer vulval , cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, leucemia aguda así como cáncer de cabeza/cerebro y cuello. Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Millenium Pharm.), Fluvestrant (FASOLDEX®, AstraZeneca) , Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozole (FEMARA®, Novartis) , Imatinib mesilato (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi) , 5-FU (5-fluoroacilo) , Leucovorin, Rapamicin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth) , Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline) , Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs.), y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , agentes de alquilación tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclofosfamida; alquil sulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida , trietilenotiofosforamida y trimetilolomelamina ; acetogeninas (especialmente bullatacin y bullatacinona) ; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesin, carzelesin y bizelesin) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatin; duocarmicin (incluyendo los análogos sintéticos K -2189 y CB1-TM1) ; eleuterobin; pancratistatin; una sarcodictina; espongistatin; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalan, novembicin, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo, nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocin, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediína (e.g., caliqueamicin, especialmente caliqueamicin gamma II y caliqueamicin omega II (Angew, Chem. Intl. Ed. Engl . , (1994) 33:183-186); dinemicin, incluyendo dinemicin A; bisfosfonatos , tales como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos del antibiótico de cromoproteína de enediína) , aclacinomicinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicin, carabicin, carminomicin, carzinofilin, cromomicinas , dactinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicin) morfolino-doxorubicin, cianomorfolino-doxorubicin, 2 -pirrolino-doxorubicin y deoxidoxorubicin) , epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicin, olivomicinas , peplomicin, potfiromicin, puromicin, quelamicin, rodorubicin, estreptonigrin, estreptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluoroacilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterin, metotrexato, pteropterin, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de drornostañolona, epitioestanol , mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosida; ácido aminolevulínico; eniluracilo ; amsacrina; bestrabucil ; bisantreno; edatrexato; defofamina; demecolcina ; diazicuona; elfornitina ; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol ; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicin; losoxantrona; ácido podofilínico; 2 -etilhidrazida ; procarbazina ; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxin; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2 , 2 ' , 2 ' ' -triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurin A, roridin A y anguidina) ; uretano; vindesina; dacarbazina,- manomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, e.g., TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (libre de cremofor) , formulaciones de paclitaxel de nanopartículas fabricadas de albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) y TAXOTERE® doxetaxel (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) ; cloranbucil; GEMZAR® (gemcitabina) ; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatin y carboplatin; vinblastina; etoposida (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® vinorelbina; novantrona; teniposida; edatrexato; daunomicin; aminopterin; capecitabina (Xeloda®) ; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se encuentran incluidos en esta definición de "agente quimioterapéutico" : (i) los agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores, tales como los anti-estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs) , incluyendo, por ejemplo, tamoxifen (incluyendo NOLVADEX® citrato de tamoxifen) , raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifen, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON (citrato de toremifeno) ; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa que regula la producción de estrógenos en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4 (5) -imidazoles, aminogluteimida, MEGASA® (acetato de megestrol) , AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestaina, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol, Novartis) , y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca) ; (iii) anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de 1 , 3 -dioxolano nucleósido citosina) ; (iv) inhibidores de proteína cinasa; (v) inhibidores de lípido cinasa; (vi) oligonucleótidos de antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en las trayectorias de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de expresión de VEGF (e.g., ANGIOZYME®) e inhibidores de expresión de HER2 ; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia de gen, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN® ; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; y (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. Otros agentes anti-angiogénicos incluyen inhibidores MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) , inhibidores COX-II (ciclooxigenasa II) e inhibidores VEGF del receptor de tirosina cinasa. Ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles que pueden utilizarse en combinación con los compuestos/composiciones presentes, se describen en la WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, Patente de E.U. No. 5,863,949, Patente de E.U. No. 5,861,510 y EP 780,386, todas las cuales se incorporan en la presente en su totalidad mediante la referencia. Ejemplos de inhibidores VEGF del receptor de tirosina cinasa incluyen 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-il-metoxi) quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 dentro de la WO 01/32651) , 4-4-fluoro-2 -metilindol -5 - iloxi ) -6-metoxi-7- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro de la WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814) y compuestos tales como los descritos en las Publicaciones PCT Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) . Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos presentes incluyen inhibidores de P13K (fosfoinositida-3 cinasa) , tales como aquellos reportados en Yaguchi et al., (2006) Jour. Of the Nat. Cáncer Inst . , 98 (8) : 545-556 ; US 7173029; US 7037915; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; US 6703414 y WO 97/15658, todas las cuales se incorporan en la presente en su totalidad mediante la referencia. Ejemplos específicos de tales inhibidores P13K incluyen SF-1126 (inhibidor P13K, Semafore Pharmaceuticals) , BEZ-235 (inhibidor P13K, Novartis) , XL-147 (inhibidor P13K, Exelixis, Inc . ) . El término "enfermedades inflamatorias" , como se utiliza en esta solicitud incluyen, pero no se limita a, artritis reumatoide, arteriosclerosis , falla auditiva congestiva, enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica en el pulmón, enfermedad fibrótica en el hígado y riñon, enfermedad de Crohn, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, osteoartritis , esclerosis múltiple, asma, enfermedades y trastornos relacionados con complicaciones diabéticas, falla fibrótica de órgano en órganos tales como pulmón, hígado, riñon, y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como el síndrome coronario agudo. Un "agente anti-inflamatorio" es un compuesto útil en el tratamiento de la inflamación. Ejemplos de agentes anti-infamatorios incluyen terapéuticos de proteína inyectables tales como Enbrel®, Remicade®, Humira® y Kineret®. Otros ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) , tales como ibuprofeno o aspirina (los cuales reducen la hinchazón y alivian el dolor) ; fármacos anti-reumáticos modificadores de enfermedad (DMARDs) tales como metotrexato; 5-aminosalicilatos (sulfasalazina y los agentes libres de sulfa) ; corticoesteroides ; inmunomoduladores tales como 6-mercaptopurina ("6-MP"), azatioprina ( "AZA" ) , ciclosporinas y modificadores de la respuesta biológica tales como Remicade RTM. (infliximab) y Enbrel RTM. (etanercept) ; factores de crecimiento de fibroblastos; factores de crecimiento derivados de plaquetas; bloqueadores de enzimas tales como Arava RTM. (leflunomide) ; y/o un agente protector de cartílago tal como ácido hialurónico, glucosamina y condroitina . El término "profármaco", como se utiliza en esta solicitud, se refiere a un precursor o forma derivada de un compuesto de la invención, que es capaz de activarse o convertirse enzimáticamente o hidrolíticamente en la forma original más activa. Ver, e.g., Wilman, "Prodrugs in Cáncer Chemotherapy" (Profármacos en quimioterapia del cáncer) Biochemical Society Transactions , 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) y Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery" (Profármacos: un procedimiento químico para el suministro dirigido de fármacos), Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.) pp. 247-267, Humana Press (1985) . Los profármacos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, profármacos que contienen éster, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen péptidos, profármacos modificados con aminoácido D, profármacos glicosilados , profármacos que contienen beta-lactam, profármacos que contienen fenoxiacetamida opcionalmente sustituida, profármacos que contienen fenilacetamida opcionalmente sustituida, 5-fluorocitosina y otros profármacos de 5-fluorouridina que pueden convertirse en el fármaco citotóxico libre más activo. Ejemplos de fármacos citotóxicos que pueden derivarse en una forma de profármaco para su uso en esta invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de la invención y agentes quimioterapéuticos tal como se describió anteriormente. Un "metabolito" es un producto producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse utilizando técnicas de rutina conocidas en la técnica y pueden determinarse sus actividades utilizando pruebas tales como las descritas en la presente. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, hidroxilación, reducción, hidrólisis, amidación, deamidación, esterificación, desesterificación, desdoblamiento enzimático, y lo similar, del compuesto administrado. Por consiguiente, la invención incluye metabolitos de los compuestos de la invención incluyendo los compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o surfactantes , que es útil para el suministro de un fármaco (tal como los inhibidores MEK cinasa descritos en la presente y, opcionalmente, un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los componentes del liposoma se encuentran comúnmente dispuestos en una formación bicapas similar a la disposición del lipido de membranas biológicas. El término "inserto de empaque" se utiliza para referirse a las instrucciones incluidas comúnmente en empaques comerciales de productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, uso, dosis, administración, contraindicaciones y/o advertencias concernientes al uso de tales productos terapéuticos. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no sobreposición del socio de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden sobreponerse sobre sus socios de imagen de espejo. El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen una constitución y conectividad química idéntica, pero diferentes orientaciones a sus átomos en el espacio que no pueden interconvertirse mediante la rotación alrededor de enlaces únicos . "Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo una de la otra. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, e.g., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como cristalización, electroforesis y cromatografía. "Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo no sobrepuestas uno del otro. Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en la presente siguen generalmente el S.P. Parker Ed., McGraw Hill Dictionary of Chemical Terms (Diccionario McGraw Hill de Términos Químicos) (1984) McGraw Hill Book Company, New York; y Eliel, E., y Wilen S., "Stereochemistry of Organic Compounds" (Estereoquímica de compuestos orgánicos) John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, en consecuencia, existen en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención incluyendo, pero sin limitarse a diastereómeros, enantiómeros y atropisomeros , así como sus mezclas tales como las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Existen muchos compuestos orgánicos en formas ópticamente activas, i.e., tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro (s) quiral (es) . Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levogiratorio . Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrogiratorio . Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes de espejo uno del otro. Otro est-ereoisómero específico también puede referirse como un enantiómero, y la mezcla de tales isómeros se denomina frecuentemente una mezcla enantiomérica . Una mezcla de 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica o un racemato, que puede presentarse cuando no ha habido una estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovista de actividad óptica. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que no pueden interconvertirse mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tales como las isomerizaciones de ceto-enol y de imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace . La frase "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato" , etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, sales de pamoato (i.e., 1 , 1 ' -metileno-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) , sales de metal álcali (e.g., sodio y potasio), sales de metal de tierra alcalina (e.g., magnesio) y sales de amonio. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contra ion. El contra ion puede ser cualquier residuo orgánico o inorgánico que estabilice la carga en el compuesto de origen. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Las instancias en donde múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contra iones. De aquí que, una sal farmacéuticamente aceptable pueda tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contra iones. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y lo similar, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa hidroxi tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico o lo similar. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal álcali o hidróxido de metal de tierra alcalina o lo similar. Ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a las sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amonio, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser químicamente y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o con el mamífero que se trata con la misma. Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la invención. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol , metanol, DMSO, etil acetato, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en el cual la molécula de solvente es agua. El término "grupo protector" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . De manera similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxi comunes incluyen fenilsulfoniletilo, cianoetilo, 2-(trimetilsilil) etilo, 2 - (trimetilsilil) etoximetilo, 2- (p-toluenosulfonil) etilo, 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo, 2-(difenilfosfino) etilo, nitroetilo y lo similar. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica) John Wiley & Sons, New York, 1991. Los términos "compuesto de esta invención" y "compuestos de la presente invención" y "compuestos de la Fórmula I", a menos que se indique de otra manera, incluyen los compuestos de la Fórmula I y estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales (e.g., sales farmacéuticamente aceptables) y profármacos de los mismos . La presente invención proporciona compuestos de azabenzofuranilo de la Fórmula I como se describió anteriormente, como inhibidores de cinasa particularmente útiles como inhibidores de MEK cinasa. La presente invención incluye los compuestos de las Fórmulas I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, Il-f, Il-g, ??-h, Il-i, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-d, Ill-e, Ill-f, Ill-g, Ill-h, y Ill-i, y todas las otras variables definidas II-d II-e II-f Il-g II-h II-I III-a Ill-b Ill-g Ill-h Ill-i En una modalidad de la presente invención, los compuestos son de las fórmulas I-b, I-f, I-g, I-h, ??-b, II- f, Il-g, ??-h, Ill-b, Ill-f, Ill-g y Ill-h, y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I. En una modalidad de la presente invención, los compuestos son de la Fórmula III -c y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I . En una modalidad de la presente invención, R1 es H, halo, CN, CF3, -NR^R12, -0R11, -SR11, -C (=0) R11R12 o alquilo Ci-C6, y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, Il-a, ??-b, II-d, Il-f, ??-g, Ill-a, Ill-b, Ill-d, Ill-f o Ill-g. En otra modalidad de la presente invención, R1 es H, halo, CN, CF3, alquilo Ci-C6, -NR^R12, en donde R11 y R12 son independientemente H o alquilo Cx-C6, -0R11, en donde R11 es H o alquilo Ci-C6, o -SR11 en donde R11 es H o alquilo Ci-C6; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, , I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, Il-a, ??-b, II-d, ??-f, Il-g, Ill-a, Ill-b, Ill-d, Ill-f o Ill-g. En otra modalidad de la presente invención, R1 es H, Cl, CN, CF3, metilo, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH o -0CH3; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, , I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, Il-a, ??-b, II-d, ??-f, II-g, Ill-a, Ill-b, Ill-d, Ill-f o Ill-g. En otra modalidad de la presente invención, R1 es H; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, , I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, Il-a, ??-b, II-d, Il-f, II-g, Ill-a, Ill-b, Ill-d, Ill-f o III-g. En una modalidad de la presente invención, R2 es H, halo, CN, CF3, -NR1:LR12, -0R11, -SR11, -C (=0) NR11R12 , o alquilo Ci-C6 y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, ??-d, Il-e, Il-i, Il-a, III-c, Ill-d, Ill-e, o Ill-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R2 es H, halo, CN, CF3, alquilo Cx-C5l -NR^R12, en donde R11 y R12 son independientemente H o alquilo Ci-C6, -0R11, en donde R11 es H o alquilo Ci-Cg, o -SR11 en donde R11 es H o alquilo Ci-C6; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, ??-d, Il-e, Il-i, II-a, III-c, Ill-d, Ill-e, o Ill-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R2 es H, Cl, CN, CF3, metilo, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH o -OCH3 ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, ??-d, Il-e, Il-i, II-a, III-c, Ill-d, Ill-e, o Ill-i, o como se definió anteriormente . En una modalidad de la presente invención, R3 es H, halo, CN, CF3, -NR11R12 , -OR11, -SR11, -C (=0) NR13-R12 , o alquilo Ci-C6 y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, ??-d, Il-e, Il-i, Il-a, III-c, Ill-d, Ill-e, o Ill-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R3 es H, halo, CF3, alquilo Ci-C3, y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, II-a, II-c, ??-d, Il-e, Il-i, Il-a, III-c, Ill-d, Ill-e, o III-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R3 es H, F, CF3, o metilo; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, Il-a, II-c, ??-d, Il-e, Il-i, Il-a, III-c, Ill-d, Ill-e, o Ill-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R3 es H, F, Cl, CF3/ metilo o CN; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, II-a, II-c, ??-d, Il-e, Il-i, Il-a, III-c, Ill-d, Ill-e, o III-i, o como se definió anteriormente. En una modalidad de la presente invención, R4 es H, halo, CN, CF3, -NR^R12, -OR11, -SR11, -C ( =0) NR11R12 , o alquilo C3.-C6 y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-g, I-h, Il-a, II-b, II-c, Il-e, II-g, Il-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g, o Ill-h o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R4 es H, halo, CN, CF3, -NR^R12, o -C (=0) NR1XR12 en donde R11 y R12 son independientemente H o alquilo Ci-C6, -OR11, en donde R11 es H o alquilo Ci-C6, o -SR11 en donde R11 es H o alquilo Ci-C6; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, ??-b, II-c, Il-e, II-g, ??-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R4 es H, Br, Cl, CN, CF3í -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C(0)NH2, -C(0) HCH3, -C (0)N(CH3) 2, -OH o -OCH3; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, ??-b, II-c, Il-e, Il-g, ??-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R4 es H, Br, Cl, CN, CF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C (0)N(CH3) 2, -OH o -OCH3; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, ??-b, II-c, Il-e, Il-g, ??-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R4 es halo, -OH o alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido por halo; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, ??-b, II-c, Il-e, II-g, II-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R4 es independientemente Cl , Br, Me, Et, F, CHF2, CF3 o -OH; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, Il-a, ??-b, II-c, Il-e, ??-g, Il-h, Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-e, Ill-g o Ill-h o como se definió anteriormente . En una modalidad de la presente invención, R5 es H o alquilo Cx-C6; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a a I-i, o Il-a a Il-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R5 es H o metilo; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a a I-i, o Il-a a Il-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R5 es H; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a a I-i, o Il-a a Il-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, R5 es metilo; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a a I-i, o II -a a Il-i, o como se definió anteriormente. En una modalidad de la presente invención, R6 es H o alquilo Ci- &; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a III -i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R6 es H o metilo; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R6 es H; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a a I-i, II -a a II -i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R6 es metilo; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a a I-i, o Il-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente. En una modalidad de la presente invención, X1 es OR11 (i.e., Fórmula Il-a a Il-i) y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i; o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es OR11, en donde R11 es alquilo C1-C12 (e.g., alquilo Ci-C6) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, Si (alquilo Cx- 6) , - (CR19R20) nC (=Y) R16, - (CR19R20) nC ( =Y' ) OR16 , - (CR19R20 ) nC ( =Y ' ) NRieR17 , - (CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nORie, (CR19R20)nSR16, - (CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y) OR17, - (CR19R20)nNR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 , (CR19R20)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )0R16, (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) n0S (0) 2 (OR16) (CR19R20) ??? (=?' ) (OR ) (OR ) , - (CR19R20) nOP (OR ) (OR ) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17 , (CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nSC (=?' ) R16, - (CR19R20)nSC (=?' )OR16, - (CR19R0)nSC (=?' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es: las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X1 es ; y todas las otras variables son como se definió ula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente, En otra modalidad de la presente invención, X1 es las otras variables son como se definió en la Fórmula I a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es OR11, en donde R11 es heterociclilo (e.g., heterociclilo de 4 a 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, N02, oxo, -Si (alquilo Cx-C6) , - (CR19R20 ) nC ( =Y ' ) R16 , (CR19R20)nC(=Y' )0R16, - (CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, - (CR19R20)nSR16, - (CR19R20) nNR16C ( =Y ' ) R17 , (CR19R20)nNR16C(=Y)OR17, - (CR19R20 ) nNR18C ( =Y ' ) NR16R17 , (CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16, - (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, - (CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20 ) nSC ( =Y ' ) R16 , - (CR19R20)nSC(=Y' )OR16, - (CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es OR11, en donde R11 es heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene 1 átomos de anillo de nitrógeno, en donde dicho heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si (alquilo Ci-C6) , - (CR19R20) nC (=Y) R16, - (CR19R20)nC(=Y' )OR16, - (CR19R20) nC (=?' ) NR16R17 , - (CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20)nOR16, - (CR19R20)nSR16, - (CR R ) nNR C (=?' ) R , (CR19R20)nNR16C(=Y)OR17, - (CR19R20) nNR18C (=Y' ) NR16R17 , (CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20)nOC(=Y' ) R16 , - (CR19R20) n0C (=?' ) OR16 , - (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R0)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17 , -(CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) nSC (=Y' ) R16 , - (CR19R20)nSC(=Y' )0R16, - (CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es todas las otras variabl son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En una modalidad de la presente invención X1 es R11 y X1 y R5 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros saturado o insaturado que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo cíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si (alquilo Ci-Ce) , - (CR19R20)nC (=?' )R16, - (CR19R20) nC ( =Y' ) OR16 , ( CR19R20) nC ( =Y' ) NR16R17 , - (CR19R20 ) nNR16R17 , - (CR19R20 ) nOR16 , (CR19R20)nSR16, - (CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) nNR16C ( =Y) OR17 , - (CR19R20)nNR18C (=?' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 , (CR19R20)nOC (=?' )R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )OR16, (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (ORie) (CR19R20) nOP (=?' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS (O)R16, - (CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17 , (CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R 0)nS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nSC (=?' ) R16, - (CR19R20)nSC(=Y' )0R16, - (CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención X1 es R11 y X1 y R5 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo cíclico de 5-6 miembros saturado que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo cíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3í -OCF3, -N02, oxo, -Si (alquilo Ci-C6) , (CR19R20)nC(=Y' )R16, - (CR19R20)nC(=Y' )0R16, - (CR19R20) nC (=?' ) NR16R17, - (CR19R20)nNR16R17, - (CR19R0)nOR16, - (CR19R20) nSR16 , (CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20)nNR16C(=Y)OR17, (CR19R20)nNR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 , (CR19R20)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )OR16, (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS (O)R16, - (CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17 , (CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) nSC (=?' ) R16 , - (CR19R20)nSC(=Y' )OR16, - (CR19R20)nSC (=?' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, es: las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, es: otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, W es: ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente . En una modalidad de la presente invención X1 es R11 y X1 y R5 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo cíclico de 4 miembros saturado o insaturado que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo cíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si (alquilo Ci-C6) , - (CR19R20)nC(=Y' )R16, - (CR19R20)nC(=Y' )0R16, (CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) n0R16 , (CR19R20)nSR16, - (CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y) OR17, -(CR19R20) nNR18C (=Y' ) NR16R17 , - (CR19R20) nNR17S02R16 , (CR19R20) n0C ( =Y' ) R16 , - (CR19R20)nOC(=Y' )0R16, (CR19R20)nOC (=?' )NR16R17, - (CR19R20) n0S (O) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS (O)R16, - (CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17 , (CR19R20)nS (O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) nSC ( =Y' ) R16 , - (CR19R20)nSC (=?' )OR16, - (CR19R20)nSC (=?' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, W es: ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En una modalidad de la presente invención X1 es -OR11 y el -OR11 de X1 y R5 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo cíclico de 4-7 miembros saturado o insaturado que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo cíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02/ oxo, -Si (alquilo Cx - C6 ) , - (CR19R20) nC (=?' ) R16 , (CR19R20)nC(=Y' )0R16, - (CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17 , -(CR19R20) n0R16 , - (CR19R20 ) nSR16 , - (CR19R20) nNR16C ( =Y ' ) R17 , (CR19R 0)nNR16C(=Y)OR17, - (CR19R20 ) nNR18C ( =Y' ) NR16R17 , (CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )R1S, - (CR19R20) n0C (=?' )0R16, - (CR19R20)nOC (=?' )NR16R17, - (CR19R20) n0S (0) 2 (OR16) (CR19R20) n0P (=?' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17 , - (CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) nSC (=?' ) R16, - (CR19R20) nSC ( =Y ' ) OR16 , - (CR19R20)nSC (=?' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención X1 es - OR11 y el -OR11 de X1 y R5 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo cíclico de 5-7 miembros saturado o insaturado que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S y N, en donde dicho anillo cíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, oxo, -Si (alquilo Ci-C6) , - (CR19R20) nC ( =Y ' ) R16 , (CR19R20)nC(=Y' )OR16, - (CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20)nOR16, - (CR19R20)nSR16, - (CR19R20 ) nNR16C ( =Y ' ) R17 , (CR19R20)nNR16C(=Y)OR17, - (CR19R20 ) nNR18C ( =Y ' ) NR16R17 , (CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20) n0C (=?' ) OR16 , - (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) (CR19R20) n0P (=?' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) ?0? (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS (0)R16, - (CR19R 0)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17 , (CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) nSC ( =Y ' ) R16 , - (CR19R20)nSC(=Y' )0R16, - (CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En una modalidad de la presente invención X1 es -OR11 y el -OR11 de X1 y R5 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo cíclico de 5-6 miembros saturado que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo cíclico se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, oxo, Si (alquilo Ci-C6) , - (CR19R20) nC (=?' ) R16 , - (CR19R20) nC ( =Y ' ) OR16 , -(CR19R20 ) nC ( =Y ' ) NR16R17 , - ( CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20 ) n0R16 , (CR19R20)nSR16, - (CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y) OR17 , -(CR19R20)nNR18C (=?' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02Rie , (CR19R20)nOC (=?' )R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )0R16, (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (0) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17, (CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20 ) nSC ( =Y ' ) R16 , - (CR19R20)nSC (=?' )0R16, - (CR19R20) nSC ( =Y' ) NR16R17 , y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, W es: ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a a I-i, o como se definió anteriormente. En una modalidad de la presente invención, X1 es R11; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h o I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es R11; en donde R11 es H; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I o I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h o I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es R11, en donde R11 es alquilo C1-C12 (e.g., alquilo Ci-C6) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3í -OCF3, -N02, oxo, Si (alquilo Ci-Cg) , - (CR19R20) nC (=Y) R16 , - (CR19R20) nC (=?' ) OR16, - (CR19R20)nC(=Y')NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20) nOR16 , (CR19R20)nSR16, - (CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y) OR17, - (CR19R20)nNR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 , (CR19R20)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20)nOC(=Y' ) OR16 , (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS(O)2R16, - (CR R ) nS (O) 2NR R , -(CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) nSC (=Y' ) R16 , - (CR19R20)nSC(=Y' )OR16, - (CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h o I-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X1 es ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h o I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h o I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es -S (O) 2R11 Y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h o I-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X1 es - S(0)2R1:L/ en donde R11 es H o metilo; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h o I-i, o como se definió anteriormente . En una modalidad de la presente invención, W es - OR11 (i.e., la Fórmula Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-d, Ill-e, III-f, Ill-g, Ill-h, o Ill-i) en donde el R11 de W es H o alquilo C1-C12; y todas las otras variables son como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, W es - OR11 (i.e., la Fórmula Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-d, Ill-e, III-f, Ill-g, Ill-h, o Ill-i) en donde el R11 de W es H; y todas las otras variables son como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, W es -OR11 (i.e., la Fórmula Ill-a, Ill-b, III-c, Ill-d, Ill-e, III-f, Ill-g, ???-h, o Ill-i) en donde el R11 de W es alquilo C -C6; y todas las otras variables son como se definió anteriormente . En una modalidad de la presente invención, X2 es arilo (e.g., fenilo) , en donde dicho arilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, Si (alquilo Ci-Cg) , - (CR19R20) nC (=Y) R16, - (CR19R20) nC (=?' ) OR16, - (CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 , (CR19R20)nSR16, - (CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y) OR17, - (CR19R20) nNR18C ( =Y ' ) NR16R17 , - (CR19R20) nNR17S02R16 , (CR19R 0)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )OR16, (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) (CR19R20) nOP (=?' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, (CR19R20)nS (O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) nSC (=?' ) R16, - (CR19R20)nSC(=Y' )OR16, - (CR19R20) nSC (=?' ) NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a III-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, H-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es - - todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X2 es - - ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a ???-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X2 es ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X2 es ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X2 es arilo C6-Ci0 sustituido con alquilo C!-C4; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es de 5 miembros o ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a II-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es s otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a II-i, o Ill-a a III-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es carbociclilo (e.g., carbociclilo C4-C6) o heterociclilo (e.g., heterociclilo de 4 a 6 miembros) en donde dicho carbociclilo o heterociclilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -0CF3, -NO2, oxo, -Si (alquilo Ci-C6) , - (CR19R20) nC (=Y' ) R16, - (CR19R20)nC(=Y' )OR16, - (CR19R20) nC (=?' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20)nOR16, - (CR19R20)nSR16, - (CR R ) nNR C (=Y' ) R , (CR19R20)nNR16C(=Y)OR17, - (CR19R20) nNR18C (=Y' ) NR16R17 , (CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16 , - (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS(O)2R16f - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17 , -(CR19R20)nS(O) (OR16), - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20) nSC (=Y' ) R16 , - (CR19R20)nSC (=?' ) OR16, - (CR19R20)nSC (=?' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención, X2 es carbociclilo C4-C6, en donde dicho carbociclilo se encuentra sustituido con -C(=Y')R16; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a Ill-i, o como se definió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, X2 es ; y todas las otras variables son como se definió en la Fórmula I, I-a, a I-i, Il-a a Il-i, o Ill-a a III -i, o como se definió anteriormente. Otra modalidad de la presente invención incluye los compuestos descritos en los EJEMPLOS 5-159 y los compuestos siguientes: ?? Los presentes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación en los esquemas y ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica. Los materiales de inicio y varios intermediarios pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse de compuestos comercialmente disponibles o prepararse utilizando métodos sintéticos muy conocidos (por ejemplo, aquellos descritos en la WO 02/06213, WO 03/077855 y WO 03/077914) . Por ejemplo, los 5-azabenzofuranos de la Fórmula (I-b) , (??-b) o (Ill-b) pueden prepararse utilizando las vías sintéticas señaladas en los Esquemas 1, 2 y 3.
Esquema 1 DNHR (XII) en donde DNHR puede incluir, pero no Ácido de Leuiis Solvente limitarse a un amplio rango de hidroxilaminas calor (XII) sustituidas o funcionalizadas o aminas Los compuestos de la Fórmula (IV) pueden prepararse utilizando métodos publicados descritos en la literatura. Pueden hacerse reaccionar con metilglicolato o etilglicolato en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un solvente adecuado, tal como N, -dimetilformamida o 1,2-dimetoxietano, a una temperatura de desde -50 °C hasta temperatura ambiente, para obtener los compuestos de la fórmula (VI) . Los compuestos de la fórmula (VI) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (VII) mediante la reacción con un agente de halogenación tal como oxibromuro fosforoso, puro o en un solvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 140 °C.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VI) puede hacerse reaccionar con nonafluorobutano sulfonil fluoruro en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y un catalizador tal como N,N-dimetil-4-aminopiridina, en un solvente tal como diclorometano a temperatura ambiente, con N-feniltrifluorometanosulfonimida en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado tal como 1 , 2 -dimetoxietano a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Además, los compuestos de la fórmula (VI) pueden tratarse con anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico en presencia de una base tal como piridina en un solvente tal como diclorometano a una temperatura de desde -20 °C hasta temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (VIII) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (VII) mediante la reacción con una anilina (incorporando los sustituyentes Rl apropiados) , en presencia de un catalizador tal como tris (dibencildenoacetona) dipaladio (O) o acetato de paladio, una base tal como fosfato de potasio, ter-butóxido de sodio, 1 , 8-diazabiciclo [5.4.1] undec-7-eno o carbonato de cesio, un ligando tal como 9, 9' -dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno, 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftilo, 2 -diciclohexilfosfino-2 ' - (N,N-dimetilamino) bifenilo, 2 -ciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' - (dimetoxi) bifenilo o tri-butil-fosfina en un solvente adecuado tal como tolueno, 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o bajo irradiación de microondas a una temperatura de desde 70°C hasta 150°C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VIII) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (VI) mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (IX) (preparados utilizando métodos publicados descritos en la literatura) en un solvente adecuado tal como tolueno o 1 , 2-dimetoxietano, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o bajo irradiación de microondas a una temperatura de desde 100°C hasta 180°C. Los compuestos de la fórmula (X) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (VIII) mediante la reacción con una base tal como hidróxido de sodio en un solvente prótico tal como etanol o metanol, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Los compuestos de la fórmula (X) pueden hacerse reaccionar con una hidroxilamina funcionalizada de la fórmula (XII) (comercialmente disponible o preparada de acuerdo con el Esquema 8) o una amina, y un agente de acoplamiento adecuado, tal como O- (7-aza-benzo-triazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetra-metiluronio hexafluoro-fosfato, hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida o ?,?' -diciclohexilcarbodiimida en presencia de N-hidroxi- 1 , 2 , 3 -benzotriazol , en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida o diclorometano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, para obtener los compuestos de la fórmula (XI) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XI) pueden obtenerse directamente a partir de los compuestos de la fórmula (VIII) mediante la reacción con una amina o hidroxilamina DNHR en presencia de un ácido Lewis tal como trimetil aluminio en un solvente tal como DCM a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Alternativamente , los compuestos de la fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XIII) de acuerdo con el Esquema 2. Esquema 2 Los compuestos de la fórmula (XIII) pueden prepararse utilizando métodos publicados descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula general (XIV) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XIII) utilizando los métodos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula (VI) a partir de los compuestos de la fórmula (IV) . Los compuestos de la fórmula (VIII) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XIV) mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (XV) (incorporando los sustituyentes Rl apropiados) utilizando los métodos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula (VIII) a partir de los compuestos de la fórmula (VI) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VIII) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XIV) mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (XVI) (incorporando los sustituyentes Rl apropiados) en presencia de una base tal como hidruro de sodio o hexametildisilazano de litio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N, -dimetilformamida, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta 150 °C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (X) también pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (VII) de acuerdo con el Esquema 3.
Esquema 3 Los compuestos de la fórmula (VII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XVII) utilizando los métodos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula (X) a partir de los compuestos de la fórmula (VIII) . Los compuestos de la fórmula (XVII) pueden acoplarse a aminas tales como 2-amino-2-metil-l-propanol utilizando los métodos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula (XI) a partir de los compuestos de la fórmula (X) , seguidos por la reacción con un agente tal como cloruro de tionilo u oxicloruro fosforoso, puro o en un solvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo o dietil éter, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo del solvente para producir los compuestos de la fórmula (XVIII) . Los compuestos de la fórmula (XIX) puede obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XVIII) mediante la reacción con una anilina (incorporando los sustituyentes de Rl apropiados) en presencia de un catalizador tal como tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) o acetato de paladio, una base tal como fosfato de potasio, ter-butóxido de sodio, 1 , 8-diazabiciclo [5.4.1] undec-7-eno o carbonato de cesio, un ligando tal como 9, 9' -dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno, 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo, 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) bifenilo, 2-ciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' - (dimetoxi) bifenilo o tri-butil-fosfina en un solvente adecuado tal como tolueno, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o bajo irradiación de microondas a una temperatura de desde 70°C hasta 150°C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XIX) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (VI) mediante la reacción con anilinas (incorporando los sustituyentes de Rl apropiados) en presencia de una base tal como hidruro de sodio o hexametildisilazano de litio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta 150 °C. Los compuestos de la fórmula (X) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XIX) mediante la reacción con un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido acético en un solvente adecuado tal como agua, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo del solvente. Los 6-azabenzofuranos de la Fórmula I-c, o III-c, pueden prepararse utilizando las vías sintéticas señaladas en el Esquema 4. Esquema 3 calor Los compuestos de la Fórmula (XX) pueden prepararse utilizando métodos publicados descritos en la literatura. Pueden hacerse reaccionar con metilglicolato o etilglicolato en presencia de una fosfina, tal como trifenil fosfina, un alquil-azodicarboxilato tal como dietil azodicarboxilato o diisopropil azodicarboxilato, en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dietil éter a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo del solvente para obtener los compuestos de la fórmula (XXI) . Los compuestos de la fórmula (XXI) pueden hacerse reaccionar en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado, tal como ?,?-dimetilformamida o 1,2-dimetoxietano, a una temperatura de desde -50 °C hasta temperatura ambiente, para obtener los compuestos de la fórmula (XXII) . Los compuestos de la fórmula (XXII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXIII) mediante la reacción con un agente de halogenacion tal como oxibromuro fosforoso, puro o en un solvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 140 °C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XXII) pueden hacerse reaccionar con nonafluorobutano sulfonil fluoruro en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y un catalizador tal como N,N-dimetil-4-aminopiridina, en un solvente tal como diclorometano a temperatura ambiente, con N-feniltrifluorometanosulfonimida en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado tal como 1 , 2 -dimetoxietano a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Además, los compuestos de la fórmula (VI) pueden tratarse con anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico en presencia de una base tal como piridina en un solvente tal como diclorometano a una temperatura de desde -20 °C hasta temperatura ambiente . Los compuestos de la fórmula (XXIV) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XXIII) mediante la reacción con una anilina (incorporando los sustituyentes Rl apropiados) , en presencia de un catalizador tal como tris (dibencildenoacetona) dipaladio (O) o acetato de paladio, una base tal como fosfato de potasio, ter-butóxido de sodio, 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.1] undec-7-eno o carbonato de cesio, un ligando tal como 9, 9' -dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno, 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftilo, 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N,N-dimetilamino) bifenilo, 2 -ciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' - (dimetoxi) bifenilo o tri-butil-fosfina en un solvente adecuado tal como tolueno, 1 , 2 -dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o bajo irradiación de microondas a una temperatura de desde 70°C hasta 150°C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XXIV) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XXII) mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (IX) (preparados utilizando métodos publicados descritos en la literatura) en un solvente adecuado tal como tolueno o 1 , 2 -dimetoxietano, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o bajo irradiación de microondas a una temperatura de desde 100°C hasta 180°C. Los compuestos de la fórmula (XXVI) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XXIV) mediante la reacción con una base tal como hidróxido de sodio en un solvente prótico tal como etanol o metanol, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Los compuestos de la fórmula (XXVI) pueden hacerse reaccionar con una hidroxilamina funcionalizada de la fórmula (XII) (comercialmente disponible o preparada de acuerdo con el Esquema 8) o una amina, y un agente de acoplamiento adecuado, tal como 0- (7-aza-benzo-triazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetra-metiluronio hexafluoro-fosfato, hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida o ?,?'-diciclohexilcarbodiimida en presencia de N-hidroxi-1, 2 , 3-benzotriazol , en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida o diclorometano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, para obtener los compuestos de la fórmula (XXVII) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XXVI) puede obtenerse directamente a partir de los compuestos de la fórmula (XXIV) mediante la reacción con una amina o hidroxilamina DNHR en presencia de un ácido Lewis tal como trimetil aluminio en un solvente tal como DCM a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Las furo [2 , 3 -d] pirimidinas de la Fórmula I-f, II -f o Ill-f, pueden prepararse utilizando las vías sintéticas señaladas en el Esquema 5. Esquema 4 (XXVII D uidas calor Los compuestos de la fórmula (XXVIII) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la literatura. Pueden hacerse reaccionar con un agente de halogenación tal como oxicloruro fosforoso, puro o en un solvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo, para proporcionar los compuestos de la fórmula (XXIX) . Los compuestos de la fórmula (XXXVI) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XXIX) utilizando métodos similares a los descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula (XI) a partir de los compuestos de la fórmula (IV) , como se muestra en el Esquema 1. Las furo [2 , 3 -d] piridazinas de la fórmula I-h, II -h y Ill-h y las furo [3 , 2 -c] piridazinas de la fórmula I-g, Il-g, y Ill-g, pueden prepararse utilizando las vías sintéticas señaladas en el Esquema 6.
Esquema 6 A= Ar CYo A= CYA? N Y= H, halógeno o alquilo idas Solvente calor Los compuestos de la fórmula (L) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (LVI) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (L) utilizando métodos similares a los descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula (XI) a partir de los compuestos de la fórmula (IV) , como se muestra en el Esquema 1. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (LIV) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 7.
Esquema 7 A= N Af CYo A= CYA= N Y= M, halógeno o alquilo R' es e o Et o alquilo inferior X es haló (LVI II Los compuestos de la fórmula (LVIII) pueden prepararse utilizando los métodos publicados descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula general (LIV) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (LIX) utilizando los métodos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula (VIII) a partir de los compuestos de la fórmula (XIII) . Las hidroxilaminas de la fórmula (XII) pueden prepararse utilizando los métodos descritos en la literatura o la vía sintética señalada en el Esquema 8.
Esquema 8 Solvente de hidrazina o metilhidrazina R'R"CO , Solvente (XXXVII) (X XX VIII) Age te de reducción. Asido o R'R"X X=grupo saliente , base, solvente R" Los alcoholes primarios o secundarios de la fórmula general (XXXVII) pueden prepararse utilizando métodos descritos en la literatura. Pueden hacerse reaccionar con N-hidroxi ftalimida utilizando una fosfina y un reactivo de acoplamiento tal como dietil azodicarboxilato para proporcionar los compuestos de la fórmula general (XXXVIII) . Los compuestos de la fórmula general (XXXVIII) pueden desprotegerse utilizando hidrazina o metil hidrazina para proporcionar las hidroxilaminas de la fórmula general (XII-a) . los compuestos de la fórmula (XII -a) pueden modificarse además mediante aminación reductiva con aldehidos o cetonas utilizando un agente reductor tal como borohidruro triacetoxi de sodio, cianoborohidruro de sodio, o borano-piridina, en un solvente tal como dicloroetano a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo. Además, los compuestos de la fórmula (XII -a) pueden modificarse además mediante la alquilacion con un alquil haluro en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente tal como diclorometano para proporcionar las hidroxilaminas de la fórmula general (XII -b) . Las anilinas de la fórmula general (XXXIX) utilizadas en las reacciones de acoplamiento cruzado antes descritas, pueden prepararse utilizando los métodos descritos en la literatura o de acuerdo con el Esquema 9. Esquema 9 En donde R, es un grupo sustituyente opcional, n= 04 El 4 -cloro-nitro benceno puede hacerse reaccionar con hexametildisilano en un solvente tal como xileno utilizando un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfina) aladio a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo. El grupo nitro puede reducirse utilizando los métodos descritos en la literatura, tales como una reacción bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de desde 1 hasta 5 atmósferas en presencia de un catalizador tal como paladio en carbono y en un solvente tal como etanol o etil acetato a temperatura ambiente . Los trifluorometanosulfonil ásteres de la fórmula general (XL) utilizados en las reacciones de acoplamiento cruzado descritas abajo, pueden prepararse utilizando los métodos descritos en la literatura o de acuerdo con el Esquema 10. Esquema 10 a._. UL" (XLI) (xui) X= halógeno En donde R, es un grupo sustituyente opcional, n= 04 Los halo fenoles de la estructura general (XLI) pueden hacerse reaccionar con dos equivalentes de reactivos de alquillitio tales como n-butil litio, en un solvente tal como THF, seguido por el templado con trialquilsilil haluro, tal como cloruro de trimetilsililo para proporcionar los trialquilsilil fenoles (XLII) . Los trialquilsilil fenoles pueden hacerse reaccionar además utilizando los procedimientos en la literatura para proporcionar los trifluorometano sulfonatos o nonaflatos de la estructura general (XL) . Se preciará que, cuando existen grupos funcionales apropiados, los compuestos de la fórmula (I), (II), (III), o cualquier intermediario utilizado en su preparación, pueden derivatizarse además mediante uno o más métodos sintéticos estándar que emplean reacciones de sustitución, oxidación, reducción o desdoblamiento. Los procedimientos de sustitución particulares incluyen procedimientos convencionales de alquilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, halogenación, nitración, formilación y acoplamiento. Por ejemplo, los grupos de aril bromuro o cloruro pueden convertirse en aril yoduros utilizando una reacción Finkelstein, empleando una fuente de yoduro tal como yoduro de sodio, un catalizador tal como yoduro de cobre y un ligando tal como trans-?,?' -dimetil-1, 2-ciclohexano diamina, en un solvente tal como 1,4-dioxano y calentando la mezcla de reacción a temperatura de reflujo. Los aril trialquilsilanos pueden convertirse en aril yoduros tratando el silano con una fuente de yoduro tal como monocloruro de yodo en un solvente tal como diclorometano con o sin un ácido Lewis tal como tetrafluoroborato de plata a una temperatura de desde -40 °C hasta la de reflujo. En un ejemplo adicional, los grupos de amina primaria (-NH2) pueden alquilarse utilizando un proceso de alquilación reductiva empleando un aldehido o una cetona y un borohidruro, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente tal como hidrocarburo halogenado, por ejemplo, 1 , 2-dicloroetano, o un alcohol tal como etanol, cuando sea necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético a aproximadamente la temperatura ambiente. Los grupos de amina secundaria (-NH-) pueden alquilarse de manera similar empleando un aldehido. En un ejemplo adicional, los grupos de amina primaria o de amina secundaria pueden convertirse en los grupos amida (-NHCOR' o -NRCOR' ) mediante acilación. La acilación puede lograrse mediante la reacción con un cloruro de ácido apropiado en presencia de una base tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano, o mediante la reacción con un ácido carboxílico apropiado en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como HATU (hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio) en un solvente adecuado tal como diclorometano. De manera similar, los grupos amina pueden convertirse en grupos sulfonamida (-NHS02R' o -NR"S02R') mediante la reacción con un sulfonil cloruro apropiado en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como diclorometano. Los grupos de amina primaria o secundaria pueden convertirse en grupos urea ( -NHCONR' R" o -NRCONR'R") mediante la reacción con un isocianato apropiado en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano . Una amina (-NH2) puede obtenerse mediante la reducción de un grupo nitro (-N02) , por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, utilizando, por ejemplo, hidrógeno, en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo, paladio, sobre un soporte tal como carbono en un solvente tal como etil acetato o un alcohol, e.g., metanol . Alternativamente, la transformación puede llevarse a cabo mediante reducción química utilizando, por ejemplo, un metal, e.g., estaño o hierro, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico. En un ejemplo adicional, los grupos amina (-CH2NH2) pueden obtenerse mediante la reducción de nitrilos (-CN) , por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, utilizando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo, paladio, sobre un soporte tal como carbono, o níquel Raney, en un solvente tal como un éter, e.g., un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de -78°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. En un ejemplo adicional, los grupos amina (-NH2) pueden obtenerse a partir de grupos de ácido carboxílico (-C02H) mediante la conversión a la acil azida correspondiente (-CON3) , la redisposición Curtius y la hidrólisis del isocianato resultante (-N=C=0). Los grupos aldehido (-CH0) pueden convertirse en grupos amina (-CH2NR'R")) mediante la aminación reductiva empleando una amina y un borohidruro, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, o un alcohol tal como etanol, cuando es necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético a aproximadamente la temperatura ambiente . En un ejemplo adicional, los grupos aldehido pueden convertirse en grupos alquenilo (-CH=CHR') mediante el uno de una reacción Wittig o Wadsworth-Emmons, utilizando un fosforano o fosfonato apropiado bajo condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica. Los grupos aldehido pueden obtenerse mediante la reducción de grupos éster (tales como -C02Et) o nitrilos (-CN) , utilizando hidruro de diisobutilaluminio en un solvente adecuado tal como tolueno. Alternativamente, pueden obtenerse grupos aldehido mediante la oxidación de grupos alcohol, utilizando cualquier agente oxidante adecuado conocido por los expertos en la técnica. Los grupos éster (-C02R') pueden convertirse en el grupo ácido correspondiente (-C02H) mediante hidrólisis catalizada por ácido o base, dependiendo de la naturaleza de R. Si R es t-butilo, la hidrólisis catalizada por ácido puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético en un solvente acuoso, o mediante el tratamiento con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico en un solvente acuoso. Los grupos de ácido carboxílico (-C02H) pueden convertirse en amidas (CONHR' o CONR'R") mediante la reacción con una amina apropiada en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como HATU, en un solvente adecuado tal como diclorometano . En un ejemplo adicional, los ácidos carboxílieos pueden homologarse mediante un carbono (i.e., -C02H a CH2C02H) mediante la conversión al cloruro de ácido correspondiente (-COCI) seguido por síntesis Arndt-Eistert. En un ejemplo adicional, los grupos -OH pueden generarse a partir del éster correspondiente (e.g., -C02R' ) , o aldehido (-CH0) , mediante reducción, utilizando, por ejemplo, un hidruro de metal complejo tal como hidruro de litio aluminio en dietil éter o tetrahidrofurano, o borohidruro de sodio en un solvente tal como metanol . Alternativamente, puede prepararse un alcohol mediante la reducción del ácido correspondiente (-C02H) , utilizando, por ejemplo, hidruro de litio aluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano, o utilizando borano en un solvente tal como tetrahidrofurano . Los grupos alcohol pueden convertirse en grupos de partida, tales como átomos de halógeno, o grupos sulfoniloxi, tales como un alquilsulfoniloxi , e.g., trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi , e.g., un grupo p-toluenosulfoniloxi , utilizando condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un alcohol puede hacerse reaccionar con tioil cloruro en un hidrocarburo halogenado (e.g., diclorometano) para producir el cloruro correspondiente. También puede utilizarse una base (e.g., trietilamina) en la reacción. En otro ejemplo, los grupos alcohol, fenol o amida, pueden alquilarse mediante el acoplamiento de un fenol o amida con un alcohol en un solvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, e.g., trifenilfosfina y un activador, tal como dietilo, diisopropilo o dimetilazocarboxilato. Alternativamente, la alquilación puede lograrse mediante la desprotonación, utilizando una base adecuada, e.g., hidruro de sodio, seguida por la subsecuente adición de un agente de alquilación, tal como alquil haluro. Los sustituyentes de halógeno aromático en los compuestos pueden someterse a intercambio de halógeno-metal mediante el tratamiento con una base, por ejemplo, una base de litio tal como n-butilo o t-butil litio, opcionalmente a baja temperatura, e.g., alrededor de -78°C, en un solvente tal como tetrahidrofurano, y después templarse con un electrófilo para introducir el sustituyente deseado. Por tanto, por ejemplo, puede introducirse un grupo formilo utilizando N, -dimetilformamida como el electrófilo. Los sustituyentes de halógeno aromático pueden someterse alternativamente a reducciones catalizadas de metal (e.g., paladio o cobre) , para introducir, por ejemplo, tio o amino sustituyentes de ácido, éster, ciano, amida, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo. Los procedimientos adecuados que pueden emplearse incluyen aquellos descritos por Heck, Suzuki, Stille, Buchwald o Hartwig. Los sustituyentes de halógeno aromático también pueden experimentar un desplazamiento nucleofílico después de la reacción con un nucleofilo apropiado tal como una amina o un alcohol. Ventajosamente, tal reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada en presencia de irradiación de microondas . Los compuestos de la presente invención se prueban por su capacidad para inhibir la actividad y la activación de MEK (análisis primarios) y por sus efectos biológicos en células crecientes (análisis secundarios) , como se describe a continuación. Los compuestos que tienen IC50 menor que 10 uM (más preferentemente menor que 5 uM, incluso más preferentemente menor que 1 uM, más preferentemente menor que 0.5 uM) en el análisis de actividad de MEK del Ejemplo la o Ib, IC50 menor que 5 uM (más preferentemente menor que 0.1 uM, más preferentemente menor que 0.01 uM) en el análisis de activación de MEK del Ejemplo 2, EC50 menor que 10 uM (más preferentemente menor que 5 uM, más preferentemente menor que 0.5 uM) en el análisis de proliferación celular del Ejemplo 3, y/o EC50 menor que 10 uM (más preferentemente menor que 1 uM, más preferentemente menor que 0.1 uM) en el análisis de fosforilación de ERK del Ejemplo 4, son útiles como inhibidores de MEK. La presente invención incluye una composición (e.g., composición farmacéutica) que comprende un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) y un vehículo (un vehículo farmacéuticamente aceptable) . La presente invención incluye también una composición (e.g., composición farmacéutica) que comprende un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) y un vehículo (un vehículo farmacéuticamente aceptable) , que comprende además un agente quimioterapéutico y/o un segundo agente anti-inflamatorio tal como los descritos en la presente. Las presentes composiciones son útiles para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero (e.g., humano). Las presentes composiciones también son útiles para tratar enfermedades inflamatorias en un mamífero (e.g., humano) . Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para tratar una enfermedad autoinmune, un trastorno óseo destructivo, trastornos proliferativos , enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero (e.g., humano). Ejemplos de tales enfermedades/trastornos incluyen, pero no se limitan a, diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis y dermatitis atópica, enfermedad renal y falla renal, enfermedad renal poliquística, falla cardiaca congestiva, neurofibromatosis , rechazo al transplante de órganos, cachexia, choque, choque séptico, falla cardiaca, rechazo al transplante de órganos, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico o neuropático, e infecciones virales tales como VIH, hepatitis (B) por virus (VHB) , virus de papiloma humano (VPH) , citomegalovirus (CMV) , virus Epstein-Barr (EBV) . Dolor crónico, para los propósitos de la presente invención, incluye, pero no se limita a, dolor idiopático, y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia de vitaminas, uremia, hipotiroidismo, inflamación, artritis y dolor post-operatorio . El dolor neuropático se asocia con numerosas condiciones que incluyen, pero no se limitan a, inflamación, dolor post-operatorio, dolor de fantasma límbico, dolor quemante, intestinal, neuralgia trigémina, dolor herpético agudo y post-herpético, causalgia, neuropatía diabética, avlusión del plexo, neuroma, vasculitis, infección viral, lesión por fractura, lesión por constricción, lesión de tejido, amputación límbica, dolor artrítico, y lesión en nervio entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central. Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para tratar pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero (e.g., humano) . Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero (e.g., humano). La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero (e.g., humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) , o una composición del mismo. También se incluye en la presente invención un método para tratar una enfermedad infamatoria en un mamífero (e.g., humano) , que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo. La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero (e.g., humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) , o una composición del mismo, en combinación con un segundo agente quimioterapéutico como los descritos en la presente. La presente invención incluye también un método para tratar una enfermedad infamatoria en un mamífero (e.g., humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, en combinación con un segundo agente anti-inflamatorio tal como los descritos en la presente. La presente invención incluye un método para tratar una enfermedad autoinmune, un trastorno óseo destructivo, trastornos proliferativos , enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero (e.g., humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, y que comprende además opcionalmente un segundo agente terapéutico. Ejemplos de tales enfermedades/trastornos incluyen, pero no se limitan a, diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis y dermatitis atópica, enfermedad renal y falla renal, enfermedad renal poliquística, falla cardiaca congestiva, neurofibromatosis, rechazo al transplante de órganos, cachexia, choque, choque séptico, falla cardiaca, rechazo al transplante de órganos, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico o neuropático, e infecciones virales tales como VIH, hepatitis (B) por virus (VHB) , virus de papiloma humano (VPH) , citomegalovirus (CMV) , y virus Epstein-Barr (EBV) . La presente invención incluye un método para tratar pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero (e.g., humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, y que comprende además opcionalmente un segundo agente terapéutico. La presente invención incluye un método para prevenir la implantación de blastocitos en un mamífero (e.g., humano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, y que comprende además opcionalmente un segundo agente terapéutico. La presente invención incluye un método para utilizar los presentes compuestos para diagnóstico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamífero, organismos o condiciones patológicas asociadas. Se cree también que los compuestos de la presente invención pueden hacer las células anormales más sensibles al tratamiento con irradiación para propósitos de destruir y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar las células anormales en un mamífero (e.g., humano) al tratamiento con radiación, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la Fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, cuya cantidad es efectiva para sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación . La administración de los compuestos de la presente invención (en adelante el(los) "compuesto (s) activo(s)"), puede efectuarse mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen vías orales, vías intraduodenales , inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) , administración tópica, por inhalación y rectal. La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto que se trata, de la severidad del trastorno o condición, de la proporción de administración, de la disposición del compuesto y de la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosis efectiva se encuentra en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un humano de 70 kg, esto ascendería a de 0.05 a 7 g/día, preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunas instancias, los niveles de dosis por debajo del límite más bajo del rango antes mencionado pueden ser más adecuadas, mientras que en otros casos, pueden emplearse dosis aún más grandes sin ocasionar ningún efecto secundario dañino, siempre que tales dosis más grandes se dividan en varias dosis más pequeñas para su administración a lo largo del día. El compuesto activo puede aplicarse como una terapia única o en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos , por ejemplo los descritos en la presente. Tal tratamiento en conjunto puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica, por ejemplo, puede encontrarse en una forma adecuada para la administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, en solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede encontrarse en formas de dosis unitaria para administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención, como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes, etc. medicinales o farmacéuticos. Las formas ejemplares de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, propileno glicol acuoso o soluciones de dextrosa. Tales formas de dosis pueden amortiguarse adecuadamente, si se desea. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenadores inertes, agua y varios solventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales tales como saborizantes , aglomerantes, excipientes y lo similar. Por tanto, para la administración oral, pueden emplearse tabletas que contienen varios excipientes tales como ácido cítrico, conjuntamente con varios desintegradores tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglomerantes tales como sucrosa, gelatina y acacia. Adicionalmente , los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco, son frecuentemente útiles para propósitos de elaboración de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales preferidos, en consecuencia, incluyen lactosa o azúcar de leche y polietileno glicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elíxires para administración oral, el compuesto activo en los mismos puede combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materiales de coloración o tintes y, si se desea, agentes emulsificantes o agentes de suspensión, conjuntamente con diluyentes tales como agua, etanol, propileno glicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Se conocen métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cantidad específica del compuesto activo, o serán aparentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15, sup.th edición (1975) . EJEMPLOS Abreviaturas DBU 1,8, diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCM diclorometano DIAD diisopropil azodicarboxilato DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida EDCl 2-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida HATU hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HCl ácido clorhídrico HM-N Isolute® H -N es una forma modificada de tierra diatomácea que puede absorber eficientemente las muestras acuosas HOBt 1-hidroxibenzotriazol IMS espíritus industriales metilados ICI monocloruro de yodo LDA diisopropilamida de litio MeOH metanol NaHC03 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio Pd(PPh3)4 tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) Pd2dba3 tris- (dibencildenoacetona) dipaladio (0) Si-SPE cartucho pre-empacado romatografía instantánea de sílice Isolute® Si-ISCO cartucho pre-empacado cromatografía instantánea de sílice ISCO® THF tetrahidrofurano Xantphos 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno Condiciones Experimentales Generales Los espectros 1H NMR se registraron a temperatura ambiente utilizando un espectrómetro Varían Unity Inova (400 MHz) con una sonda de 5 mm de triple resonancia. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm en relación a tetrametilsilano . Se utilizaron las siguientes abreviaturas: br = señal amplia, s = única, d = doble, dd = doble doble, t = triple, q = cuádruple, m = múltiple. Se llevaron a cabo experimentos de cromatografía líquida a alta presión - espectrometría de masa (LCMS) para determinar los tiempos de retención (RT) y los iones de masa asociados, utilizando los siguientes métodos. Método A: Los experimentos se llevaron a cabo en un espectrómetro de masa de cuatro polos Water Micromass ZQ unido a un sistema Hewlett Packard HP1100 con detector de disposición de diodo. Este sistema utiliza una columna Higgins Clipeus de 5 mieras C18 de 100 x 3.0 mm y una proporción de flujo de 1 ml/minuto. El sistema inicial de solvente fue de 95% de agua conteniendo ácido fórmico al 0.1% (solvente A) y 5% de acetonitrilo conteniendo ácido fórmico al 0.1% (solvente B) durante el primer minuto seguido por un gradiente de hasta 5% del solvente A y 95% del solvente B durante los siguientes 14 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 5 minutos adicionales. Método B: Los experimentos se llevaron a cabo en un espectrómetro de masa de cuatro polos Water Platform LC unido a un sistema Hewlett Packard HP1100 con detector de disposición de diodo y un autosampler de posición 100 utilizando una columna Phenomenex Luna C 18(2) de 30 x 4.6 mm y una proporción de flujo de 1 ml/minuto. El sistema de solvente fue de 95% de agua conteniendo ácido fórmico al 0.1% (solvente A) y 5% de acetonitrilo conteniendo ácido fórmico al 0.1% (solvente B) durante los primeros 0.50 minutos seguido por un gradiente de hasta 5% del solvente A y 95% del solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 0.50 minutos adicionales. Método C: Los experimentos se llevaron a cabo en un espectrómetro de masa de cuatro polos PE Sciex API 150 EX unido a un sistema Shimadzu LC-10AD LC con detector de disposición de diodo y un autosampler de posición 225 utilizando una columna Kromasil C18 de 50 x 4.6 mm y una proporción de flujo de 3 ml/minuto. El sistema de solvente fue de un gradiente comenzando con 100% de agua con TFA al 0.05% (solvente A) y 0% de acetonitrilo con TFA al 0.0375% (solvente B) ascendiendo hasta 10% del solvente A y 90% del solvente B durante 4 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 0.50 minutos adicionales. Método D: Los experimentos se llevaron a cabo en un espectrómetro de masa de cromatografía líquida Shimadzu LCMS-2010A unido a un sistema Shimadzu LC-10AD VP LC con detector de disposición de diodo que utiliza una columna Kromasil 100 de 5 mieras C18 de 50 x 4.6 mm y una proporción de flujo de 2.5 ml/minuto. El sistema de solvente inicial fue de 100% de agua conteniendo ácido trifluoroacético al 0.05% (solvente A) y 0% de acetonitrilo conteniendo ácido trifluoroacético al 0.05% (solvente B) seguido por un gradiente de hasta 10% del solvente A y 90% del solvente B durante 8 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 2 minutos adicionales. Método E: Los experimentos se llevaron a cabo en un espectrómetro de masa de cromatografía líquida Agilent Technologies unido a un sistema Agilent Technologies Serie 1100 LC con detector de disposición de diodo que utiliza una columna Zorbax de 3.5 mieras SB-C18 de 30 x 2.6 mm y una proporción de flujo de 0.5 ml/minuto. El sistema de solvente inicial fue de 95% de agua conteniendo ácido trifluoroacético al 0.05% (solvente A) y 5% de acetonitrilo conteniendo ácido trifluoroacético al 0.0375% (solvente B) seguido por un gradiente de hasta 5% del solvente A y 95% del solvente B durante 9 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional . Los experimentos de microondas se llevaron a cabo utilizando un Personal Chemistry Emrys Initiator™ u Optimizer™ que utiliza un resonador de modo único y sintonización de campo dinámico, de los cuales ambos proporcionan capacidad de reproducción y control. Puede lograrse una temperatura de 40-250°C y pueden alcanzarse presiones de hasta 20 bar. EJEMPLO la Análisis de MEK (análisis de actividad de MEK) El MEK1 mutante humano constitutivamente activado expresado en células de insecto, se utiliza como fuente de actividad enzimática en una concentración final en el análisis de cinasa de 62.5 nM. El análisis se lleva a cabo durante 30 minutos en presencia de 50 uM de ATP utilizando GST-ERK1 recombinante producido en E.coli como sustrato. La fosforilación del sustrato se detecta y se cuantifica utilizando reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten de un anticuerpo anti-GST conjugado a aloficocianina (XL665) y un anticuerpo ERK anti-fosfo (Thr202/Tyr204 conjugado a europio-criptato. El anticuerpo anti-fosfo reconoce el ERK1 doblemente fosforilado en Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos se enlazan a ERK1 (i.e., cuando el sustrato es fosforilado) , se presenta la transferencia de energía del criptato a la aloficocianina seguida por la excitación a 340 nm, dando como resultado que la fluorescencia que se emite es proporcional a la cantidad del sustrato fosforilado producido. La fluorescencia se detecta utilizando un fluorímetro multi-pozos. Los compuestos se diluyen en D SO previo a la adición al amortiguador de análisis y la concentración final de DMSO en el análisis es de 1%. La IC50 se define como la concentración a la cual un compuesto dado logra el 50% de inhibición de control. Los valores IC50 se calculan utilizando el paquete de software Xlfit (versión 2.0.5). EJEMPLO Ib Análisis de MEK (análisis de actividad de MEK) El MEK1 mutante humano constitutivamente activado expresado en células de insecto, se utiliza como fuente de actividad enzimática en una concentración final en el análisis de cinasa de 15 nM. El análisis se lleva a cabo durante 30 minutos en presencia de 50 uM de ATP utilizando GST-ERK1 recombinante producido en E.coli como sustrato. La fosforilación del sustrato se detecta y se cuantifica utilizando reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten de un anticuerpo anti-GST conjugado a aloficocianina (XL665) y un anticuerpo ERK anti-fosfo (Thr202/Tyr204) conjugado a europio-criptato . Estos se utilizan en una concentración final de 4 ug/ml y de 0.84 ug/ml , respectivamente. El anticuerpo anti-fosfo reconoce el ERKl doblemente fosforilado en Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos se enlazan a ERKl (i.e., cuando el sustrato es fosforilado), se presenta la transferencia de energía del criptato a la aloficocianina seguida por la excitación a 340 nm, dando como resultado que la fluorescencia que se emite es proporcional a la cantidad del sustrato fosforilado producido. La fluorescencia se detecta utilizando un fluorímetro multi-pozos. Los compuestos se diluyen en DMSO previo a la adición al amortiguador de análisis y la concentración final de DMSO en el análisis es de 1%. La IC50 se define como la concentración a la cual un compuesto dado logra el 50% de inhibición de control. Los valores IC50 se calculan utilizando el paquete de software Xlfit (versión 2.0.5). Los compuestos del Ejemplo 5-18, 20-102, 105-109, 111-118, 120-133, 136-149 y 151-160 exhibieron una IC50 menor que 10 uM en el análisis descrito ya sea en el Ejemplo la o Ib, la mayoría de estos compuestos exhibieron una IC50 de menos de 5 uM. EJEMPLO 2 Análisis de bRaf (análisis de activación de MEK) El bRaf mutante constitutivamente activado expresado en células de insecto se utiliza como fuente de actividad enzimática. El análisis se lleva a cabo durante 30 minutos en presencia de 200 uM de ATP utilizando GST-ERK1 recombinante producido en E. coli como sustrato. La fosforilación del sustrato se detecta y se cuantifica utilizando HTRF y reactivos suministrados por Cisbio. Estos consisten de un anticuerpo anti-GST conjugado a aloficocianina (XL665) y un anticuerpo MEK anti-fosfo (Ser217/Ser221) conjugado a europio-criptato . El anticuerpo anti-fosfo reconoce el MEK doblemente fosforilado en Ser217 y Ser221 o forsforilado individualmente en Ser217. Cuando ambos anticuerpos se enlazan a MEK (i.e., cuando el sustrato es fosforilado) , se presenta la transferencia de energía del criptato a la aloficocianina seguida por la excitación a 340 nm, dando como resultado que la fluorescencia que se emite es proporcional a la cantidad del sustrato fosforilado producido. La fluorescencia se detecta utilizando un fluorímetro multi-pozos . Los compuestos se diluyen en DMSO previo a la adición al amortiguador de análisis y la concentración final de DMSO en el análisis es de 1%. La IC50 se define como la concentración a la cual un compuesto dado logra el 50% de inhibición de control. Los valores IC50 se calculan utilizando el paquete de software Xlfit (versión 2.0.5). En este análisis, los compuestos del Ejemplo 5-19 exhibieron una IC50 menor que 5 uM. EJEMPLO 3 Análisis de Proliferación Celular Los compuestos se prueban en un análisis de proliferación celular utilizando las siguientes líneas celulares : HCT116 carcinoma colorrectal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC) Ambas líneas celulares se mantienen en medio DMEM/F12 (1:1) (Gibco) suplementado con FCS al 10% a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%. Las células se siembran en placas de 96 pozos a 2,000 células/pozo y después de 24 horas se exponen a diferentes concentraciones de compuestos en DMSO al 0.83%. las células se cultivan durante 72 horas adicionales y se agrega un volumen igual de reactivo CellTiter-Glo (Promega) a cada pozo. Esto lisa las células y genera una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP liberada (y, por tanto, proporcional al número de células en el pozo) que puede detectarse utilizando un luminómetro multi -pozos. La IC50 se define como la concentración a la cual un compuesto dado logra el 50% de inhibición de control. Los valores EC50 se calculan utilizando el paquete de software Xlfit (versión 2.0.5). En este análisis, los compuestos del Ejemplo 5-13, 15-16, 18, 20-22, 24-25, 28, 31, 35, 38-39, 41, 109, 133-134, 138, 140-141 y 160, exhibieron un EC50 menor que 10 uM en cualquiera de las líneas celulares. EJEMPLO 4 Análisis basado en células Fosfo-ERK Los compuestos se prueban en un ELISA fosfo-ERK a base de células utilizando las siguientes líneas celulares: HCT116 carcinoma colorrectal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC) Ambas líneas celulares se mantienen en medio DMEM/F12 (1:1) (Gibco) suplementado con FCS al 10% a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%. Las células se siembran en placas de 96 pozos a 2,000 células/pozo y después de 24 horas se exponen a diferentes concentraciones de compuestos en D SO al 0.83%. Las células se cultivan durante 2 horas o 24 horas adicionales, se fijan con formaldehído (final 2%) y se permeabilizan con metanol . Después del bloqueo con TBST-BSA al 3%, las células fijadas se incuban con anticuerpo primario (anti-fosfo ERK de conejo) durante la noche a 4°C. Las células se incuban con yoduro de propidio (tinte fluorescente de ADN) y la detección del p-ERK celular se lleva a cabo utilizando un anticuerpo secundario anti-conejo conjugado al tinte fluorescente Alexa Fluor 488 (Molecular probes) . La fluorescencia se analiza utilizando el Acumen Explorer (TTP Labtech) , un citómetro de tnicroplaca de exploración láser, y la señal de Alexa Fluor 488 se normaliza a la señal de PI (proporcional al número de células) . La EC50 se define como la concentración a la cual un compuesto dado logra una señal a la mitad entre la línea base y la respuesta máxima. Los valores EC50 se calculan utilizando el paquete de software Xlfit (versión 2.0.5). En este análisis, los compuestos del Ejemplo 5-13, 15-16, 18, 20-26, 28-29, 31, 35, 38-39, 41-48, 50, 55, 59-61, 68, 70, 73-74, 76, 79, 81-84, 87, 91, 95, 99, 109, 111, 113, 117, 118, 120, 122-124, 126-127, 131, 133, 134, 138-141, 144, 147, 152 y 155-160, exhibieron un EC50 menor que 10 uM en cualquiera de las líneas celulares. SÍNTESIS DE NÚCLEOS DE AZABENZOFURANILO Etil 3- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -furo [3,2-c] piridina-2-carboxilato Etapa 1: ácido -cloro-nicotínico Siguiendo los procedimientos de Guillier et al., (1995), J Org. Chem. 60(2):292-6, a una solución fría (-78°C) de LDA (21 mi, 1.6 M en hexanos, 33.3 mol) en THF anhidroso (70 mi) se agregó 4-cloropiridina (5.0 g, 33.3 mol) bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora a -78 °C, la solución se vació rápidamente en un lecho de C02 sólido contenido dentro de un matraz cónico de 250 mi. Después de dejar calentar a temperatura ambiente, la solución se templó con agua (30 mi) . Los solventes orgánicos volátiles se retiraron in vacuo y la suspensión acuosa restante se extrajo con dietil éter (3 x 100 mi) . La fase acuosa se enfrió a 0°C y después se ajustó a un pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se envejeció durante 30 minutos, después se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó con dietil éter frío (10 mi) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.2 g, 61%) . Etapa 2: Etil 4 -cloro-nicotinato Una suspensión de ácido 4-cloro-nicotínico (3.0 g, 19.0 mol) en tionil cloruro (50 mi) se calentó bajo reflujo durante 90 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución se concentró hasta secar y después se azeotropó con tolueno (2 x 50 mi) para producir un sólido. El sólido resultante se agregó en porciones a una solución enfriada (0°C) de etanol (25 mi) y DIPEA (15 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se concentró in vacuo antes de agregar agua (75 mi) . La solución se extrajo con etil acetato (2 x 75 mi) después las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, después se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite café (3.3 g, 94%). 1H N R (CDC13, 400 MHz) 9.03 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 5.4 Hz, 0.5 Hz, 1H) , 4.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . Etapa 3: Etil 3 -hidroxi-furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxilato A una solución enfriada (0°C) de etil 4-cloro-nicotinato (910 mg, 4.9 mol) y etil glicolato (0.48 mi, 5.1 mol) en DMF anhidroso (17 mi) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó hidruro de sodio (9.8 mol, 60%, 392 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas (0°C a temperatura ambiente) , después se acidificó mediante la adición de ácido acético (1.2 mi) y subsecuentemente se concentró para proporcionar un residuo. Se agregó agua (23 mi) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, en cuyo momento, el precipitado café resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua 3 x 30 mi para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro (875 mg, 86%) . 1H NMR (DMSO-De, 400 MHz) 9.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 6.0 Hz, 0.8 Hz, 1H) , 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LCMS (método B) : RT = 1.42 minutos, M+H = 208. Etapa 4: Etil 3 - (trifluorometanosulfoniloxi) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxilato Una solución agitada de etil 3-hidroxi-furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilato (3.15 g, 15.204 mol), N,N-bis (trifluorometilsulfonil) anilina (10.08 g, 28.24 mol) y N, N-diisopropiletilamina (11.35 mi, 65.16 mol) en dimetoxietano (50 mi) se calentó a 95°C durante 35 minutos. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía instantánea (columna de sílice, 120 g, ISCO, 45 ml/min, 0-60% etil acetato en hexano en 20 minutos) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido/sólido ceroso blanco (4.11 g, 79.7%). 1H NMR (CDC13 , 400 MHz) 9.07 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 4.54 (q, 2H) , 1.47 (t, 3H) . LCMS (5 minutos, método 2): RT = 2.93 minutos, M+H+ = 339.6. Etapa 5: Etil 3 - (4 -bromo-2 -fluoro-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato Una suspensión de etil 3- (trifluorometanosulfoniloxi) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxilato (4.11 g, 12.11 mol), 4 -bromo-2 - fluoroanilina (3.76 g, 19.38 mol), Pd2dba3 (925 mg, 1.01 mol), Xantphos (591 mg, 1.02 mol) y K3PO4 (4.95 g, 22.61 mol) en tolueno (60 mi) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 10 minutos y después se calentó a 105°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se diluyó con etil acetato (100 mi) . La mezcla resultante se filtró entonces a través de celita 545 y la celita se lavó con 50 1 adicionales de etil acetato. El filtrado se concentró entonces y se purificó mediante cromatografía instantánea (columna de sílice 120 g, ISCO, 45 ml/minuto, 0-70% etil acetato en hexano en 40 minutos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2.96 g, 64.5%). 1H N R (CDC13, 400 MHz) 8.60 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.50 (d, m 1H) , 7.39 (d, d 1H) , 7.30 (d, m, 1H) , 7.16 (t, 1H) , 4.49 (q, 2H) , 1.47 (t, 3H) . LCMS (5 minutos, método 2): RT = 2.47 minutos, M+H+ = 378.9. Etil 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [2,3-c] piridina-2 -carboxilato Etapa 1: ácido 3-ami j-isonicotínico Siguiendo los procedirnientos de Zhou et al., (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (8) :2061-2071, se agregó lentamente bromo (1.22 mi, 23. S» mol) a una solución enfriada (5°C) 2.5 N de NaOH (60 mi, 1.50 mol) y, después de agitar durante 5 minutos, se agregó pirrolo [3 , 4-c] piridina-1, 3-diona (3.5 g, 23.6 mol) . La temperatura se elevó a 80°C y la mezcla se agitó durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se agregó cuidadosamente ácido acético (5.9 mi, 98.3 mol) (N.B.; evolución gaseosa) y la solución se agitó durante 10 minutos, mediante lo cual se formó un precipitado que se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó con agua (20 mi) y MeOH (20 mi) , después se secó para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (2.1 g, 64%) . Etapa 2: ácido 3-hidroxi-isonicotínico una suspensión de ácido 3-amino-isonicotínico (2.1 g, 15.2 mol) en agua (35 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.5 mi) . La solución se enfrió a 5°C y se agitó vigorosamente antes de agregar una solución de nitrito de sodio (1.05 g, 15.2 mol) en agua (10 mi) . La suspensión se calentó lentamente a 80 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos, después se enfrió a 65 °C y se agregó ácido acético (1.5 mi) . El pH de la solución se ajustó a un pH de 4.5 mediante la adición de solución de amonio concentrando (aproximadamente 3.5 mi), después la mezcla se colocó en el refrigerador durante la noche. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (20 mi) y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1.85 g, 88%). 1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) 8.37 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H) . Etapa 3: Etil 3-hidroxi-isonicotinato Se calentó ácido 3 -hidroxi-isonicotínico (1.83 g, 13.2 mol) a reflujo durante 48 horas en una mezcla de etanol (40 mi) y ácido sulfúrico concentrado (1.0 mi). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en agua (10 mi) y se neutralizó mediante la adición de NaHC03 (aproximadamente 2 g) . Los componentes orgánicos se extrajeron con DCM (3 x 20 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir el compuesto del título como un aceite amarillo que se solidificó al reposar (1.87 g, 85%) . 1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) 10.40 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 5.20 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 5.20 Hz, 1H) , 4.47 (q, J = 6.44 Hz, 2H) , 1.45 (t, J = 6.44 Hz, 3H) . Etapa 4: Etil 3-etoxicarbonilmetoxi-isonicotinato A una solución fría (5°C) de etil 3-hidroxi-isonicotinato (1.67 g, 1.0 mol), etil glicolato (1.15 mi, 12.0 mol) y trifenilfosfina (3.93 g, 15.0 mol) en THF anhidroso (50 mi) se agregó diisopropilazodicarboxilato (2.94 mi, 15.0 mol) por goteo. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente, después se agitó durante una hora adicional. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: dietil éter, gradiente 50:50 a 0:100) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (2.15 g, 85%) . LCMS (método B) : RT = 2.69 minutos, M+H+ = 254. Etapa 5: Etil 3-hidroxi-furo [2 , 3-c] iridina-2-carboxilato Una solución de etil 3 -etoxicarbonilmetoxi-isonicotinato (2.1 g, 8.3 mol) en THF (50 mi) se agregó cuidadosamente a una solución fría (0°C) de potasio ter-butóxido (966 mg, 8.6 mol) en THF (20 mi). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se templó mediante la adición de ácido acético (10 mi) . La evaporación de los solventes produjo una goma que se disolvió en etil acetato (50 mi) y se lavó con agua (2 x 10 mi) . La capa orgánica se aisló y se secó sobre sulfato de sodio anhidroso. La solución se concentró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1.60 g, 94%). LCMS (método B) : RT = 1.89 minutos, +H+ = 208. Etapa 6: Etil 3- (nonafluorobutano-l-sulfoniloxi) -furo [2 , 3-c] piridina-2 -carboxilato A una solución agitada de etil 3 -hidroxi-furo [2 , 3 -c] piridina-2 -carboxilato (1.16 g, 5.60 mol) en DCM (15 mi) a 0°C se agregó DIPEA (1.32 mi, 7.5 mol) seguido por fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo (1.25 mi, 6.9 mol). Después de 10 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM (100 mi) y se lavó con agua (50 mi) seguido por 1N de solución de NaOH (20 mi) . La capa orgánica combinada se aisló y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: dietil éter, gradiente 80:20 a 50:50) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (895 mg, 33%) . LCMS (método B) : RT = 4.34 minutos, M+H+ = 490. Etapa 7: Etil 3- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -furo [2 , 3 -c] piridina-2 -carboxilato Una solución desgasificada de etil 3- (nonafluorobutano-l-sulfoniloxi) -furo [2 , 3 -c] piridina-2 -carboxilato (838 mg, 1.71 mol), 4-bromo-2-fluoroanilina (423 mg, 2.23 mol), Pd2dba3 (78 mg, 0.09 mol), Xantphos (99 mg, 0.17 mol) y DBU (651 ul , 4.28 mol) en tolueno (3.3 mi) se sometió a irradiación de microondas a 150 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se absorbió sobre HM-N antes de purificarse mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: dietil éter, gradiente 80:20 a 0:100) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (369 mg, 57%) . LCMS (método B) : RT = 3.77 minutos, M+H+ = 380/382. Etapa 8: Etil 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [2 , 3 -c] piridina-2 -carboxilato Una mezcla de etil 3- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -furo [2 , 3 -c] piridina-2 -carboxilato (311 mg, 0.82 mol), yoduro de cobre (I) (8 mg, 0.04 mol), yoduro de sodio (246 mg, 1.64 mol) y trans-?,?' -dimetil-1 , 2 -ciclohexano diamina (13 ul , 0.08 mol) en 1,4-dioxano (0.8 mi) se calentó a 115°C durante 26 horas bajo una atmósfera de argón. Una vez que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, después se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, EtOAc) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (220 mg, 63%) . LCMS (método B) : RT = 3.91 minutos, M+H+ = 427. Etil 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3,2-c] piridina-2-carboxilato Etapa 1: 2 -fluoro-4 -trimetilsilanil -fenilamina 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (6.0 g, 34.2 mol) se agregó a un matraz de fondo redondo de 100 mi, seguido por hexametildisilano (18.9 g, 120.0 mol, 26.4 mi) y xileno (13 mi) . La mezcla se agitó magnéticamente mientras se burbujeó nitrógeno en la solución mediante una pipeta de vidrio durante 10 minutos hasta que se hubo disuelto el sólido completo . Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.0 g, 0.9 mol), el matraz se ajustó con un condensador de reflujo, y la reacción se calentó a reflujo durante 24-48 horas mientras se pasó una corriente lenta de nitrógeno a través de un septum de caucho colocado en la parte superior del condensador. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con etil éter (40 mi) y se filtró a través de un tapón de gel de sílice (30 mi de mezcla de Si02/etil éter empacada en un embudo de vidrio de 60 mi) . La masa del filtro se lavó con etil éter (60 mi) y los orgánicos combinados se concentraron in vacuo hasta un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía instantánea (250 mi, gel de sílice, 98:1:1 hexano-CH2Cl2-etil éter) , produciendo el 2 - fluoro-4 -trimetilsililnitrobenceno (5.45 g, 75%) como un aceite amarillo-naranja. El 2-fluoro-4-trimetilsililnitrobenceno (5.45 g, 25.6 mol) se disolvió entonces en etanol (100 mi), se transfirió a una botella de agitador Parr, se lavó con nitrógeno, después se cargó con 10% Pd-C (0.4 g) . La mezcla de reacción se hidrogenó durante 1 hora en el aparato Parr (45 psi H2) y después se filtró a través de un tapón de celita. La masa del filtro se lavó con etanol, y los filtrados combinados se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (250 mi, gel de sílice, 95:5 hexano-etil éter) para proporcionar el compuesto del título como un aceite bronce (4.31 g, 92%) . Etapa 2 : Etil 3- (4-trimetilsilil-2-fluoro-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato Una suspensión de etil 3-(trifluorometanosulfoniloxi) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato (17.5 g, 51.58 mol), 2-fluoro-4 -trimetilsilanil -fenilamina (10 g, 54.26 mol), Pd2dba3 (2.98 g, 3.26 mol), Xantphos (1.94 mg, 3.26 mol) y K3P04 (15.83 g, 72.34 mol) en tolueno (100 mi) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 10 minutos en una botella de presión de 300 mi y después se calentó a 105 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se diluyó con etil acetato (200 mi) . La mezcla resultante se filtró entonces a través de celita 545 y la celita se lavó con 100 mi adicionales de etil acetato. El filtrado se concentró entonces y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (sílice, 0-55% etil acetato en hexano) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (17.9 g, 93.2%). LCMS (método C) : RT = 2.47 minutos, M+H+ = 373. 1H N R (CDCl3 400 MHz) 8.66 (d, 1H) , 8.57 (d, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.45 (d, d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 4.50 (q, 2H) , 1.49 (t, 3H) . Etapa 3: Etil 3 - (2 - fluoro-4 -yodo- fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxilato 160 g (72.49 mol) de AgBF4 se cargaron rápidamente en un matraz de fondo redondo de 100 mi y después se tapó con un septum de caucho. El matraz se purgó entonces con gas de N2 seco durante 10 minutos, después de lo cual el matraz se enfrió a -50 °C, mientras se mantuvo en una atmósfera inerte. A esto se agregaron 300 mi de diclorometano seco y después la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a -50 °C bajo nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregaron entonces 9.0 g (24.16 mol) de etil 3- (4-trimetilsilil-2-fluoro-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato en 75 mi de diclorometano seco y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -50 °C bajo nitrógeno. El color de la reacción fue amarillo claro. La reacción se trató entonces con 25 mi de ICI (1.0 M en CH2C12, 25 mol) por goteo con agitación durante 30 minutos. La adición de ICI dio como resultado un precipitado (blanco/café, el color de la reacción fue amarillo - color rojo localizado al contacto del ICI con la reacción, que se volvió amarilla con ppt blanco) . La reacción se agitó a -50 °C bajo nitrógeno durante 30 minutos. La LC/MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se templó entonces a -50 °C mediante la adición de una solución de 200 mi de Na2S203 saturado, seguido por 100 mi de agua. La mezcla se transfirió entonces a un embudo sep., y se agitó. La mezcla se filtró entonces a través de papel filtro. El sólido negro en el papel filtro se enjuagó adicionalmente con diclorometano y después se descartó. El filtrado se transfirió entonces a un embudo separador. Este se extrajo rápidamente con diclorometano (3 x 100 mi) . Las capas de diclorometano combinadas se lavaron entonces con 170 mi de solución de 4M de H4OH en un embudo sep. La capa de diclorometano se separó entonces y se burbujeó con nitrógeno para retirar el amonio. Esta se secó entonces con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se pulverizó entonces y se trituró con éter (2 x 30 mi) y después se secó bajo vacío para proporcionar 8.90 g del producto del título (sólido amarillo, 86.4%)). LCMS (método C) : RT = 2.47 minutos, M+H+ = 427. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8.64 (d, 1H) , 8.9 )d, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.54 (d, d, 1H) , 7.46 (d, d, m, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 4.49 (q, 2H) , 1.49 (t, 3H) . Etil 3- (4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxilato Etapa 1: Etil 3-amino-furo [3 , 2-c] piridina-2- rboxilato A una mezcla agitada de hidruro de sodio (60% suspensión en aceite mineral, 6.0 g 150 mol) en DMF (160 mi) a -10°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó etil glicolato (14.5 mi, 150 mol) durante 5 minutos. Después de 35 minutos, la mezcla de reacción se enfrió adicionalmente a -35°C y se agregó una solución de 4 -cloronicotinonitrilo (6.9 g, 50 mol) en DMF (40 mi) durante 5 minutos. la mezcla de reacción se dejó calentar entonces gradualmente durante 1.5 horas a -5°C, antes de templarse con una solución de ácido acético: agua (45 mi: 400 mi), y después se extrajo con etil acetato (2 x 200 mi) . La fase acuosa separada se basificó mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido, y se extrajo con etil acetato (3 x 200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato de sodio (100 mi) y agua (2 x 100 mi) , después la fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 60:40 a 0:100, después etil acetato :metanol , 90:10) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (6.25 g, 61%). LCMS (método B) : RT = 1.45 minutos, M+H+ = 207. Etapa 2: Etil 3- (4 -yodo- fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato Una solución desgasificada de etil 3-amino-furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato (206 mg, 1.0 mol) 1,4- diyodobenceno (3.3 g, 10.0 mol), Pd2dba3 (24 mg, 26 umol) , Xantphos (30 mg, 52 umol) y fosfato de potasio (424 mg, 2.0 mol) en tolueno (10 mi) se agitó y se calentó a 105°C bajo una atmósfera de argón durante 42 horas. La mezcla de reacción enfriada se vació en solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con etil acetato (3 x 70 mi) . Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mi) seguido por salmuera (50 mi) antes de aislar la fase orgánica, se secaron ( gS04) , se filtraron y se evaporaron in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 100:0 a 60:40) produjo el compuesto del título como un sólido blanco opaco (100 mg, 24%). LCMS (método B) : RT = 3.16 minutos, M+H+ = 409. Etil 3- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -furo [3,2-c] piridina-2-carboxilato Etapa 1 : Etil 3- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato Una solución desgasificada de etil 3-(nonafluorobutano-l-sulfoniloxi) -furo [3, 2-c]piridina-2-carboxilato (599 mg, 1.02 mol), 4 -bromo-2 -cloroanilina (275 mg, 1.33 mol), Pd2dba3 (47 mg, 0.05 mol), Xantphos (59 mg, 0.10 mol) y DBU (388 ul, 2.56 mol) en tolueno (2.0 mi) se sometió a irradiación de microondas a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se absorbió sobre HM-N antes de purificarse mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 100:0 a 0:100) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (183 mg, 47%) . LCMS (método B) : RT = 3.54 minutos, M+H+ = 395/397. Etapa 2: Etil 3 - (2 -cloro-4 -yodo- fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato Una mezcla de etil 3- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato (183 mg, 0.46 mol), yoduro de cobre (I) (4 mg, 0.02 mol), yoduro de sodio (139 mg, 0.93 mol) y trans-?,?' -dimetil-1, 2 -ciclohexano diamina (7 ul , 0.04 mol) en 1,4-dioxano (0.5 mi) se calentó a 115 °C durante 44 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se agregó yoduro de cobre (I) adicional (4 mg, 0.02 mol) y trans-N, N' -dimetil -1, 2 -ciclohexano diamina (7 ul , 0.04 mol) y el calentamiento se resumió a 115°C durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución al 100% de amonio en agua, agua y después salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 100:0 a 0:100) para producir el compuesto del título como un sólido blanco opaco (115 mg, 57%). LCMS (método B) : RT = 3.97 minutos, M+H+ = 443. Etil 3 - (2 , 6-difluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3,2-c] piridina-2 -carboxilato Etapa 1; Etil 3- (4-bromo-2 , 6-difluoro-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato Una solución desgasificada de etil 3- (nonafluorobutano-l-sulfoniloxi) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxilato (500 mg, 1.02 mol), 4 -bromo-2 -difluoroanilina (277 mg, 1.33 mol), Pd2dba3 (47 mg, 0.05 mol), Xantphos (59 mg, 0.10 mol) y DBU (388 ul , 2.56 mol) en tolueno (2.0 mi) se sometió a irradiación de microondas a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se absorbió sobre HM-N antes de purificarse mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 100:0 a 0:100) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (89 mg, 22%) . LCMS (método B) : RT = 3.38 minutos, M+H+ = 397/399. Etapa 2: Etil 3- (2 , 6-dilfluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato Una mezcla de etil 3 - (4 -bromo-2 , 6-difluoro-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato (165 mg, 0.4 mol), yoduro de cobre (I) (4 mg, 0.02 mol), yoduro de sodio (125 mg, 0.83 mol) y trans-N, N' -dimetil -1 , 2 -ciclohexano diamina (7 ul, 0.04 mol) en 1,4-dioxano (0.5 mi) se sometió a irradiación de microondas a 180 °C durante 15 minutos. Se agregó yoduro de cobre (I) adicional (4 mg, 0.02 mol), yoduro de sodio (60 mg, 0.40 mol) y trans-N, N' -dimetil - 1 , 2 -ciclohexano diamina (7 ul, 0.04 mol) a la mezcla de reacción que se sometió de nuevo a irradiación de microondas a 180 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución al 10% de amonio en agua, agua y después salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 100:0 a 0:100) para producir el compuesto del título como un sólido blanco opaco (137 mg, 74%) . LCMS (método B) : RT = 3.48 minutos, M+H+ = 445. Etil 3- (2 , 5-difluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3,2-c] piridina-2-carboxilato Etapa 1: Etil 3- (4-bromo-2 , 5-difluoro-fenilamino) furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato Una solución desgasificada de etil 3-(nonafluorobutano-l-sulfoniloxi) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxilato (500 mg, 1.02 mol), 4 -bromo-2 , 5-difluoroanilina (277 mg, 1.33 mol), Pd2dba3 (47 mg, 0.05 mol), Xantphos (59 mg, 0.10 mol) y DBU (388 ul , 2.56 mol) en tolueno (2.0 mi) se sometió a irradiación de microondas a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se absorbió sobre HM-N antes de purificarse mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 100:0 a 0:100) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (231 mg, 57%) . LCMS (método B) : RT = 3.22 minutos, M+H+ = 397/399.
Etapa 2: Etil 3- (2 , 5-dilfluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato Una mezcla de etil 3- (4-bromo-2 , 5-difluoro-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato (222 mg, 0.56 mol), yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.03 mol), yoduro de sodio (168 mg, 1.12 mol) y trans-N, N' -dimetil- 1 , 2 -ciclohexano diamina (10 ul , 0.06 mol) en 1,4-dioxano (0.5 mi) se calentó a 110 °C durante 18 horas. Se agregó yoduro de cobre (I) adicional (5 mg, 0.03 mol), y trans-N, ' -dimetil-1, 2-ciclohexano diamina (10 ul, 0.06 mol) a la mezcla de reacción que se calentó de nuevo a 110 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución al 10% de amonio en agua, agua y después salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 100:0 a 0:100) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (170 mg, 68%). LCMS (método B) : RT = 3.30 minutos, M+H+ = 445. Ácido de 7-bromo-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico Etapa 1 : Etil 7 -bromo-3 -hidroxi-furo [3 , 2 c] piridina-2 -carboxilato A una solución de etil 4 , 5-dibromonicotinato (2.68 g, 8.67 mol) y etil glicolato (0.90 g, 8.67 mol) en DMF (25 mi) a 0°C (hielo/agua), se agregó hidruro de sodio (1.04 g, 26 mol, 60% dispersión en aceite) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos antes de dejarse calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes de la adición de 1M de HCl (18 mi, 18 mol) . El precipitado se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto del título como un sólido blanco opaco (2.35 g, 95%). LCMS (método B) : RT = 2.96 minutos, M+H+ = 285/287. Etapa 2: ácido 3 , 7-dibromo-furo [3 , 2 , -c] piridina-2 -carboxílico Una mezcla de etil 7-bromo-3-hidroxi-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato (1.14 g, 4.0 mol) y oxibromuro fosforoso (5.6 g, 19.5 mol) se calentó a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de hielo picado (ca 30 mi) . La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH sólido antes de ajustarse a un pH de 3.0 mediante la adición cuidadosa de 1M de HC1. El precipitado resultante se filtró y después se lavó con agua seguido por diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g, 90%). LCMS (método B) : RT = 2.62 minutos, M+H+ = 320/322/324. Etapa 3: ácido 3 , 7-dibromo-furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) amida Una mezcla de ácido 3 , 7-dibromo-furo [3 , 2 -c] piridina-2-carboxílico (1.2 g, 3.74 mol) y carbonil diimidazol (0.85 g, 5.24 mol) en acetonitrilo (18 mi) se calentó a 50 °C durante 2 horas. Una porción adicional de carbonil diimidazol (0.035 g, 0.5 mol) se agregó a la mezcla de reacción y continuó el calentamiento a 50 °C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó a la solución 2-amino-2-metil-propan-l-ol (0.30 mi, 3.13 mol) . La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 19 horas y se calentó a 50 °C durante 1 hora antes de concentrarse in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano : etil acetato, gradiente 80:20 a 0:100) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.53 g, 72%). LCMS (método B) : RT = 2.57 minutos, M+H+ = 391/393/395. Etapa 4: 3 , 7-dibromo-2 - (4 , 4 -dimetil -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il) -furo [3 , 2-c] piridina A una solución de ácido 3 , 7 -dibromo-furo [3 , 2-c [piridina-2 -carboxilico (2 -hidroxi-1 , 1-dimetil-etil) -amina (0.53 g, 1.35 mol) en diclorometano (10 mi) se agregó tienil cloruro (0.25 mi, 3.43 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se calentó a reflujo durante 24 horas, antes de enfriarse a 0°C. La mezcla se neutralizó con 1M de NaOH (15 mi) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 mi) . La capa orgánica se recolectó y después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para producir un residuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano, después etil acetato) produjo el compuesto del título como una goma amarillo pálido (250 mg, 50%). LCMS (método B) : RT = 3.11 minutos, M+H+ = 373/375/377. Etapa 5: [7-bromo-2- (4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro- oxazol-2-il) -furo [3 , 2-c] piridin-3-il] - (2-fluoro-4 -yodo-fenil) -amina A una solución de 3 , 7-dibromo-2 - (4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-oxazol-2-il) -furo [3 , 2 -c] iridina (250 mg, 0.67 mol) y 4-yodo-2-fluoroanilina (474 mg, 2 mol) en THF (2 mi) , se agregó una solución de hexametildidilazida de litio en THF (2 mi, 1M solución). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (15 mi) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 1) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para producir un residuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: ter-butil-metiléter, gradiente 1:1 a 1:2) produjo el compuesto del título como un sólido café claro (150 mg, 42%) . LCMS (método A): RT = 13.97 minutos, M+H+ = 530/532. Etapa 6j ácido 7-bromo-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico Una mezcla de [7-bromo-2- (4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-oxazol-2-il) -furo [3 , 2-c] piridin-3-il] - (2-fluoro-4 -yodo-fenil) -amina (110 mg, 0.2 mol) y 1M de HCl (2 mi, 2 mol) se calentó a 100 °C durante 4 horas, después se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en metanol (3 mi) y se agregaron 2.5 de NaOH en metanol (0.4 mi, 1 mol) seguido por agua (1 mi) . La mezcla se calentó entonces a 75 °C durante 1 hora antes de agregar 1 M de NaOH acuoso (1 mi, 1 mol) y el calentamiento continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y la capa acuosa restante se lavó con etil acetato (2 x 2 mi) . La capa acuosa se acidificó entonces a un pH 4 con 1 M de HCl (-1.5 mi) y se concentró in vacuo a aproximadamente la mitad del volumen y se dejó reposar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua (1 mi) seguido por etil acetato (1 mi) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo/café (66 mg, 69%). LCMS (método B) : RT = 3.34 minutos, M+H+ = 477/479. Etil 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [2,3-d] pirimidina-6-carboxilato Etapa 1: etil 4-hidroxi-pirimidina-5-carboxilato A una solución pre-formada de sodio (1.70 g, 73.9 mol) en etanol absoluto (300 mi) se agregó 1 , 3 , 5-triazina (6.0 g, 74.1 mol) y dietilmalonato (11.3 mi, 74.1 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de calentar durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para producir un residuo. El residuo se disolvió en agua (300 mi) , después se enfrió a 5°C y se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (6 mi) . La mezcla se envejeció durante 48 horas a 5°C y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua antes de secarse bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido crema (3.0 g, 24%). 1H NMR (d6-DMS0, 400 Hz) 8.47 (s, 1H) , 8.37 (d, s, 1H) , 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 2: Etil 4 -cloro-pirimidina-5-carboxilato A una suspensión de 4 -hidroxi-pirimidina-5-carboxilato (3.0 g, 17.6 mol) en tolueno (35 mi) se agregó diisopropiletilamina (3.4 mi, 19.6 mol) y oxicloruro fosforoso (1.8 mi, 19.6 mol) por goteo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante dos horas, después se enfrió a 5°C. Se agregó una solución acuosa de 1 de hidróxido de sodio (26 mi) y la mezcla se diluyó con agua y se extrajo en etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua, hidrogencarbonato de sodio saturado, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite café (2.56 g, 77%). XH MR (CDC13, 400 MHz) 9.13 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 4.47 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . Etapa 3: Etil 4-etoxicarbonilmetoxi-pirimidina-5-carboxilato A una suspensión de hidruro de sodio (6% en aceite mineral, 602 mg, 15.1 mol) en THF anhidroso (55 mi) a 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó etil glicolato (1.6 mi, 16.5 mol) . La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos antes de agregar por goteo una solución de etil 4-cloro-pirimidina-5-carboxilato (2.56 g, 13.8 mol) en THF anhidroso (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. se agregó ácido acético (3 mi) a la mezcla de reacción que después se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en etil acetato y se lavó con agua, después salmuera, antes de secarse sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 100:00 a 40:60) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (2.67 g, 76%). ""? MR (CDC13, 400 MHz) 9.05 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . Etapa 4: Etil 5-hidroxi-furo [2 , 3-d] pirimidina-6-carboxilato A una solución de etil 4-etoxicarbonilmetoxi-pirimidina-5-carboxilato (2.12 g, 8.3 mol) en THF anhidroso (80 mi) a 5°C bajo una atmósfera inerte, se agregó ter-butóxido de sodio (1.40 g) . la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 5°C y se agregó una solución de 1 M de ácido clorhídrico. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó y se lavó con agua seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blanco (934 mg, 54%) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9.22 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . Etapa 5j Etil 5 -trifluorometanosulfoniloxi-furo [2 , 3 -d] pirimidina-6-carboxilato A una solución de etil-5-hidroxi-furo [2 , 3-d] irimidina-6-carboxilato (1.1 g, 5.8 mol) y diisopropiletilamina (1.5 mi, 8.7 mol) en dimetoxietano (25 mi) se agregó N-feniltrifluorometanosulfonimida (2.3 g, 6.4 mol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etil acetato, después se lavó con agua, hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se absorbió en HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 100:0 a 50:50) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (1.5 g, 77%). ¾ N R (CDC13 400 MHz) 9.23 (s, 2H) , 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 6 : Etil 5- (2 -fluoro-4 -trimetilsilanil-fenilamino) -furo [2 , 3 -d] pirimidina-6-carboxilato Una solución desgasificada de etil 5-trifluorometanosulfoniloxi-furo [2 , 3-d] pirimidina-6-carboxilato (1.5 g, 4.4 mol), 2-fluoro- -trimetilsilanil -fenilamina (888 mg, 4.8 mol), Pd2dba3 (202 mg, 0.22 mol), Xantphos (127 mg, 0.22 mol) y K3P04 (1.9 g, 8.8 mol) en tolueno (20 mi) se calentó a reflujo y se agitó durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita y la masa filtrada se lavó con etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano, se absorbió sobre H -N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, etil acetato: ciclohexano : , gradiente 0:100 a 40:60) para producir el compuesto del título como un aceite que se cristalizó al reposar (1.2 g, 75%). LC S (método B) : RT = 4.39 minutos, M+H+ = 374. Etapa 7: Etil 5- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [2 , 3-d] irimidina-6-carboxilato A una solución de etil 5- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [2 , 3-d] pirimidina-6-carboxilato (1.2 g, 3.2 mol) en diclorometano (10 mi) a 5°C, se agregó una solución de monocloruro de yodo (674 mg, 4.2 mol) en diclorometano (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora antes de agregar una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con etanol caliente, se envejeció durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración, después se lavó con etanol frío antes de secarse bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (864 mg, 63%) . 1H NMR (CDC13 400 MHz) 9.08 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.57 (dd, J = 9.6 Hz, 1.9 Hz, 1H) , 7.51 (ddd, J = 8.4 Hz, 1.7 Hz, 1.7 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.49 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.46 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . Etil éster de ácido 3- ( (2-fluoro-4-yodofenil ) metilamino) furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxí1ico Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 45 mg, 1.12 mol) por porciones a una solución agitada de etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico (430 mg, 1.0 mol) y yodometano (310 ul , 4.98 mol) en DMF (3 mi) bajo una atmósfera inerte. Esta mezcla se agitó durante 3 horas, después se templó con salmuera y se extrajo con etil acetato (3 x 40 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 40:100 a 100:100 éter) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (57 mg, 13%) . LCMS (método B) : RT = 3.26 minutos, M+H+ = 440. Etil éster de ácido 3- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico Una solución desgasificada de etil éster de ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxilico (300 mg, 0.88 mol), 4-bromo-2-fluoro anilina (201 mg, 0.97 mol), Pd2dba3 (40 mg, 0.044 mol), Xantphos (59 mg, 0.044 mol) y fosfato de potasio tribásico (373 mg, 1.76 mol) en tolueno (5 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: dietil éter, gradiente 80:20 a 50:50) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (177 mg, 51%) . LCMS (método B) : RT = 3.76 minutos, M+H+ = 395/397. Etil éster de ácido 3- (4-metil-2-fluoro-fenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilico Una solución desgasificada de etil éster de ácido 3 -amino-furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico (300 mg, 1.46 mol), 4-bromo-3-fluorotolueno (277 ul , 2,19 mol), Pd2dba3 (67 mg, 0.073 mol), Xantphos (84 mg, 0.15 mol) y fosfato de potasio tribásico (620 mg, 2.92 mol) en tolueno (10 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: dietil éter, gradiente 100:0 a 75:25) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (252 mg, 55%) . LCMS (método B) : RT = 3.14 minutos, M+H+ = 315. Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4 -metilsulfañil -fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico Etapa 1: 4-bromo-3-fluoro-bencenotiol Se agregó por goteo cloruro de 4-bromo-3-fluoro-bencenosulfonilo (324 ul , 2.19 mol) a una solución de trifenilfosfina (1.73 g, 6.58 mol) en una mezcla de dimetilformamida (125 ul) y diclorometano (5 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se agregó 1 M de ácido clorhídrico acuoso (5 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo resultante se absorbió en 1 M de hidróxido de sodio acuoso (10 mi) . La suspensión resultante se filtró a través de celita® y el filtrado se lavó con éter (10 mi x 3) , después se neutralizó mediante la adición de 1 de ácido clorhídrico acuoso (10 mi) . La solución se extrajo con éter (10 ml x 3) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) después se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (225 mg, 50%) . 1H R (CDC13, 300 MHz) 7.47 (1H, dd, J = 8,4, 7.5 Hz) , 7.06 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz) , 6.93 (1H, ddd, J = 8.4, 2.1, 0.7 Hz) , 3.54 (1H, brs) . Etapa 2: l-bromo-2-fluoro-4 -metilsulfanil-benceno Una solución de 4-bromo-3-fluoro-bencenotiol (225 mg, 1.09 mol) en tetrahidrofurano (3 ml) se enfrió a 0°C. se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 52 mg, 1.31 mol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se agregó entonces yodometano /78 µ? , 1.25 mol) y la mezcla se dejó regresar a temperatura ambiente con agitación durante 20 minutos. Se agregó diclorometano (10 ml) y la reacción se templó con 1 M de ácido clorhídrico acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , después se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: dietil éter, gradiente 100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo brillante (208 mg, 86%). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 7.43 (1H, ss, J = 8.4, 7.2), 7.00 (1H, dd, J = 9.4, 2.3), 6.91 (1H, ddd, J = 8.4, 2.1, 0.7), 2.48 (3H, s) . Etapa 3 : Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico Una solución desgasificada de etil éster de ácido 3-amino-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico (121 mg, 0.59 mol), l-bromo-2-fluoro-4-metilsulfanil-benceno (195 mg, 0.88 mol), Pd2dba3 (27 mg, 0.030 mol), Xantphos (34 mg, 0.059 mol) y fosfato de potasio tribásico (250 mg, 1.18 mol) en tolueno (3 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 60 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: dietil éter, gradiente 100:0 a 50:50) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (128 mg, 63%) . LCMS (método B) : RT = 3.24 minutos, M+H+ = 347. Etil éster de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-carboxílico Etapa 1: , 5-dicloropiridina-3-carbaldehído A una solución de diisopropilamina (10.73 mi, 75.9 mol) en THF (60 mi) a -40°C, se agregó n-butillitio (47.45 mi, 75.9 mol), 1.6 M en hexanos) y la solución se agitó durante 15 minutos a -40°C antes de enfriarse a -70°C. Una solución de 3 , 4 -dicloropiridina (10.7 g, 72.3 mol) en THF (3 mi) se agregó por goteo para mantener la temperatura por debajo de -65 °C. La reacción se agitó a -70 °C durante 2 horas antes de la adición de DMF (6.74 mi, 86.8 mol) . La reacción se agitó entonces a -40 °C durante 1 hora y después se dejó calentar a -5°C antes de la cuidadosa adición de una solución de cloruro de amonio saturado (50 mi) con rápida agitación durante 3 minutos. La mezcla se dividió entonces entre cloruro de amonio saturado (150 mi) y diclorometano (150 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, después se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano: etil acetato, gradiente 100:0 a 94:6) produjo el compuesto del título como un sólido blanco ceroso (8.01 g, 63%) . Etapa 2: 4 , 5-dicloropiridina-3-carbaldehído oxima Una solución de 4 , 5-dicloropiridina-3 -carbaldehído (8.01 g, 45.51 mol) en etanol (50 mi) se agregó a una solución rápidamente agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (3.48 g, 50.06 mol) en agua (50 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se dividió entre etil acetato (100 mi) y agua (100 mi) . La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco (8.3 g, 96%) . Etapa 3: , 5-dicloronicotinonitrilo A una suspensión de 4 , 5-dicloropiridina-3 -carbaldehído oxima (7.84 g, 41.05 mol) en diclorometano (150 mi) se agregó carbonil diimidazol /7.99 g, 49.26 mol). La mezcla se calentó entonces a reflujo durante 1.5 horas antes de enfriarse y después lavarse con bicarbonato de sodio saturado acuoso (70 mi) y agua (70 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea ( (Si-SPE, ciclohexano: diclorometano, gradiente 20:80 a 0:100) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0.53 g, 72%). LCMS (método B) : RT = 2.86 minutos, sin ion presente. Etapa 4: Etil áster de ácido 3-amino-7-cloro-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico A una solución de etil glicolato (1.47 mi, 15.7 mol) en DMF (15 mi) a -10°C, se agregó hidruro de sodio (0.63 g, 15.7 mol, 60% dispersión en aceite) . La mezcla se agitó a esta temperatura durante 35 minutos, después se enfrió a -40°C. Una solución de 3 , 4 -dicloronicotinonitrilo (0.906 g, 5.24 mol) en DMF (5 mi) se agregó por goteo antes de dejar calentar la reacción a -15°C durante 30 minutos, después a -5°C durante 1 hora. La mezcla se vació en 10:1 de agua/ácido acético (25 mi) , se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con etil acetato (2 x 30 mi) . La fase acuosa se tomó a un pH de 8 con bicarbonato de sodio saturado acuoso, después se extrajo con etil acetato (2 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea ( (Si-SPE, etil acetato: trietilamina 98:2) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0.60 g, 48%). LCMS (método B) : RT = 2.79 minutos, M+H+ = 241, 243. Etapa 5: Etil áster de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4-trimetilsilsnil-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] iridina-carboxilico A una solución de etil éster de ácido 3-amino-7-cloro-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (4.16 g, 17.3 mol) en tolueno (100 mi) se agregó carbonato de cesio (11.27 g, 34.6 mol) y la mezcla se desgasificó (argón/vacío) . A esto se agregó ácido trifluoro-metanosulfónico 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenil éster / .1 g, 22.5 mol), Pd2dba3 (395 mg, 0.432 mol) y Xantphos (0.5 g, 0.865 mol) y el recipiente se lavó con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 19 horas, se enfrió y se vació en cloruro de amonio saturado (150 mi) . La capa acuosa se extrajo con etil acetato (3 x 60 mi) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea ( (Si-SPE, ciclohexano: diclorometano, gradiente 1:0 a 0:1) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (5.13 g, 73%). LCMS (método B) : RT = 4.80 minutos, M+H+ = 407, 409.
Etapa 6: Etil áster de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) - furo [3 , 2 -c] piridina-carboxílico A una solución de etil éster de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) furo [3 , 2-c] piridina-carboxílico (250 mg, 0.615 mol) en diclorómetaño (25 mi) a 0°C, se agregó monocloruro de yodo (1.23 mi, 1.23 mol, 1 solución en diclorometano) y la solución se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución saturada de tiosulfato de sodio (5 mi) y la mezcla se vació en tiosulfato de sodio saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi) las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea ( (Si-SPE, ciclohexano: diclorometano gradiente 1:0 a 0:1) produjo el compuesto del título como un sólido ceroso amarillo (0.22 g, 78%). LCMS (método B) : RT = 4.30 minutos, M+H+ = 461, 463. Etil éster de ácido 7-ciano-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-carboxílico Etapa 1: Etil éster de ácido 7-ciano-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-carboxilico A una solución de etil éster de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) furo [3 , 2-c] piridina-carboxilico (0.64 g, 1.57 mol) en DMF (15 mi) se agregó cianuro de zinc (II) (0.22 g, 12.63 mol) y la mezcla se desgasificó (argón/vacío) . Se agregó entonces Pd2dba3 (72 mg, 0.079 mol) y 2 -diciclohexilfosfino-2 ' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (S-Phos, 65 mg, 0.158 mol) y el recipiente se lavó con argón, se selló y se calentó entonces a 150 °C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La reacción se enfrió, los volátiles se retiraron y el residuo se azeotropó con tolueno (3 x 15 mi) . La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea ( (Si-SPE, ciclohexano: diclorometano, gradiente 1:0 a 0:1, después 10% etil acetato en diclorometano) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.46 g, 74%). LCMS (método B) : RT = 4.52 minutos, M+H+ = 398. Etapa 2: Etil áster de ácido 7-ciano-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-carboxílico A una solución de etil éster de ácido 7-ciano-3 - (2 -fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) furo [3 , 2-c] piridina-carboxílico (0.46 g, 1.16 mol) en diclorometano (40 mi) a 0°C se agregó monocloruro de yodo (2.32 mi, 2.32 mol, 1M solución en diclorometano) , y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. se agregó una solución saturada de tiosulfato de sodio (5 mi) y la mezcla se vació en tiosulfato de sodio saturado (35 mi) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano: etil acetato, gradiente 10:0 a 10:1) produjo el compuesto del título como un sólido ceroso amarillo (0.36 g, 69%). LCMS (método B) : RT = 4.10 minutos, M+H+ = 452. Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-triisopropilsilaniloximetil-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico Etapa 1: (4 -bromo-3 -fluoro-benciloxi) triisopropil- A una solución de (4-bromo-3-fluoro-fenil) metanol (410 mg, 2.0 mol) e imidazol (163 mg, 2.4 mol) en D F (10 mi) se agregó cloruro de triisopropilo (0.472 mi, 2.2 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se dividieron entre etil acetato y agua. La capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (643 mg, 89%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7.48 (dd, J = 81, 7.0 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 1.04-1.24 (m, 21H) . Etapa 2: Etil áster de ácido 3- (2-fluoro-4-triisopropilsilaniloximetil - fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina- 2-carboxílico Una solución desgasificada de etil éster de ácido 3-amino-furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxílico (206 g, 1.0 mol), (4-bromo-3-fluoro-benciloxi) triisopropil -silano (433 mg, 1.2 mol), Pd2dba3 (36 mg, 0.039 mol), Xantphos (46 mg, 0.08 mol) y K3PO4 (297 mg, 1.4 mol) en tolueno (1 mi), se calentó a 110°C y después se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un parche de celita. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite negro. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, eOH: DCM, gradiente 0:100 a 5:95) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (166 mg, 34%) . LCMS (método B) : RT = 5.39 minutos, M+H+ = 487. Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-metoxi-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico Etapa 1: l-bromo-2-fluoro-4-metoxi-benceno A una solución de 4 -bromo-3 -fluoro- fenol (500 mg, 2.62 mol) en THF anhidroso (10 mi) se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 115 mg, 2.88 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes del yodometano (0.500 mi, 8.0 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de dividirse entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio seguido por salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (518 mg, 96%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7.41 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H) , 6.61 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.0 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) . Etapa 2: Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4 -metoxi-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico Una solución desgasificada de etil éster de ácido 3-amino-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (206 g, 1.0 mol), l-bromo-2-fluoro-4 -metoxi-benceno (246 mg, 1.2 mol), Pd2dba3 (46 mg, 0.050 mol), Xantphos (58 mg, 0.10 mol) y K3P04 (254 mg, 1.2 mol) en tolueno (5 mi), se calentó a 110°C y después se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un parche de celita. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite negro. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, MeOH: DCM, gradiente 0:100 a 10:90) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (130 mg, 39%) . LCMS (método B) : RT = 2.93 minutos, M+H+ Etil (4-bromo-2 , 5-difluorofenilamino) furo [3 , 2 c] iridina-2 -carboxilato Una solución desgasificada de etil 3- (trifluorometanosulfoniloxi) furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato (678 g, 2.00 mol), 4-bromo-2 , 5-difluoroanilina (670 mg, 3.22 mol), Pd2dba3 (147 mg, 0.160 mol), Xantphos (97.0 mg, 0.168 mol) y K3PO4 finamente pulverizado (793 mg, 3.74 mol) en tolueno (7.5 mi), se calentó en un tubo sellado a 105°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con etil acetato (15 mi) y se filtró a través de un tapón de gel de sílice (15 mi empacado en etil éter) . Después de lavar la masa del filtro, el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite café. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, utilizando 5:3:2 hexano-cloruro de metileno-etil éter) para proporcionar el compuesto del título como un sólido bronce (329 mg, 41%) . Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenoxi) -furo [3 , 2 -c] iridina-2 -carboxí1ico Etapa 1: etil áster de ácido 3- (2-fluoro-4 -nitro-fenoxi) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico Se agregó etil 3 -hidroxi-furo [3 , 2 -c [piridina-2 -carboxilato (2.70 g, 13.0 mol), seguido por 3,4-difluoro nitrobenceno (2.89 mi, 26.1 mol) y 18-crown-6 (3.45 g, 13.0 mol) a una suspensión de hidruro de potasio (1.10 g, 27.4 mol) en DMF (30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla de agua/salmuera . La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc, después los orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (30-80% EtOAc-Hex) para producir el compuesto del título (442 mg, rendimiento 10%) como un jarabe amarillo. LCMS (Método C) : RT = 2.07 minutos, M+H+ = 347. XH MR (CDC13, 400 MHz) 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H) , 8.03 (ddd, J = 9.2, 2.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H) , 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 2: Etil áster de ácido 3- (4-amino-2-fluoro-fenoxi) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico Se agregó polvo de Fe (299 mg, 5.36 mol) a una solución de etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-nitro-fenoxi) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (460 mg, 1.3 mol) en etanol (8 mi) y 2N de HCl acuoso (8 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 50 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. El hierro no reactivado se retiró con un imán, entonces la mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se agregaron 10 mi de cada uno de agua y etanol seguido por bicarbonato de sodio (1.5 g) . Se agregaron 3.2 g de gel de sílice y los volátiles se retiraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice ( 40 - 80% EtOAc:Hex) para producir el compuesto del título (130 mg, rendimiento 31%) como una espuma blanco opaco. LCMS (Método C) : RT = 1.35 minutos, M+H+ = 317. ¾ NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H) , 6.44 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.6 Hz, 1H) , 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.81 (br, 2H) , 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 3: etil éster de ácido 3 - (2 - fluoro-4 -yodo- fenoxi) -furo [3,2, -c] iridina-2 -carboxilico Se agregó por goteo nitrito de sodio (1.18 mi de una solución acuosa de 0.382 M) a una suspensión de etil éster de ácido 3- (4-amino-2-fluoro-fenoxi) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico (130 mg, 0.41 mol) en una solución acuosa de 2 M HCl (3.5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0°C, y después se agregó yoduro de sodio (1.18 mi de una solución acuosa de 1.39 M, 1.64 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 0°C -temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio (7 mi de 1 M de solución acuosa) y Na2S203 (5 mi de solución saturada acuosa) , y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2C12. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (30 - 70% EtOAc:Hex) para producir el compuesto del título (60 mg, rendimiento 30%) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 2.29 minutos, M+H+ = 428. XU NMR (CDC13, 400 MHz) 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 6.0, 1.2, Hz, 1H) , 7.37 (dt, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 6.86 (t, J = 8.4, Hz, 1H) , 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4 -yodofenilamino) - 7-fenilfuro [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico Etapa 1: ácido 4 , 5-dibromonicotínico Se agitó el ácido 5-bromonicotínico (25.25 g, 125 mol) como una solución en tetrahidrofurano seco (500 mi) bajo nitrógeno y se enfrió a -70 °C. La mezcla resultante se trató por goteo durante 1 hora con diisopropilamida de litio (1.8 M, 144 mi, 260 mol) . Después de completar la adición, la solución se agitó durante 2.5 horas a -55 °C, después se enfrió a -70 °C y se trató en porciones durante 30 minutos con 1 , 2 -dibromotetracloroetano (50 g, 154.5 mol). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se dejó calentar a -20°C durante 2 horas antes de la cuidadosa adición de agua (150 mi) . El solvente orgánico se retiró entonces in vacuo y el residuo se diluyó con agua (500 mi) , después se lavó con etil acetato antes de acidificar la capa acuosa a un pH de 3.00 con c. de HCl . El producto precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a 60 °C in vacuo para proporcionar el compuesto del título (14.2 g) . El filtrado se extrajo con etil acetato, el extracto se lavó con agua, se secó (MgS04) se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar compuesto del título adicional (18.6 g, rendimiento total 32.8 g, 93%). ¾ MR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.92 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) . Etapa 2: Etil áster de ácido 4 , 5-dibromonicotínico Se agitó ácido 4 , 5-dibromonicotínico (32.8 g, 116.7 mol) como una suspensión en acetonitrilo (550 mi) a temperatura ambiente y se trató en porciones con 1,1'-carbonildiimidazol (29.87 g, 180 mol) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo se agregó etanol (78 mi) y la agitación continuó durante 48 horas adicionales. Después se filtró la solución y el filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite café claro. El aceite se disolvió en etil acetato y la solución se lavó con agua seguido por salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite café. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02 diclorometano eluyente) para proporcionar el compuesto del título (20.6 g, 57%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8.80 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 4.45 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.39 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . Etapa 3: Etil éster de ácido 7-bromo-3- hidroxifuro [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico Una solución de etil glicolato (6.30 mi, 66.5 mol) en D F seco (50 mi) se agregó por goteo a una suspensión en agitación de hidruro de sodio (8.00 g, 60% dispersión, 200 mol) en DMF seco (80 mi) mientras se enfrió para mantener la temperatura por debajo de 10°C. después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la adición por goteo de etil éster de ácido 4 , 5-dibromonicot£nico (20.60 g, 66.5 mol) como una solución en DMF seco (50 mi) mientras se mantuvo de nuevo la temperatura por debajo de 10 °C. la solución rojo oscuro/café resultante se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente durante 1.5 horas antes de templarse y acidificarse a un pH de 3.00 con 1M de HC1 acuoso. El sólido precipitado resultante se recolectó mediante filtración, el residuo se lavó con agua, después con acetona fría y se secó in vacuo a 45 °C para proporcionar el compuesto del título (11.98 g, 63%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) , 9.13 (S, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 4.35 (q, 2H J = 7.3 Hz) , 1.33 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . LCMS (método B) : RT = 2.82 minutos, M+H+ = 286, 288. Etapa 4: Etil éster de ácido 7-bromo-3-trifluorometanosulfoniloxifuro [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico Se agregó por goteo anhídrido de trifluorometanosulfónico (8.32 mi, 49.66 mol) en DCM seco (70 mi) a una solución en agitación de etil éster de ácido 7-bromo-3 -hidroxifuro [3 , 2 , -c] piridina-2 -carboxílico (12.80 g, 44.7 mol) y piridina (10.88 mi, 128 mol) en DCM seco (400 mi) a 5-10 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas a 5-10°C, después se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente durante 3 horas antes de dejarse reposar durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con 1 M de HCl acuoso, agua, NaHC03 saturado acuoso y salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite café claro. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02 diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (11.84 g, 63%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8.96 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 4.55 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.47 (t , 3H, J = 7.2 Hz) . Etapa 5: Etil éster de ácido 7-bromo-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino) furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico Se agitó el etil éster de ácido 7-bromo-3-trifluorometanosulfoniloxifuro [3 , 2-c] iridina-2-carboxílico (11.84 g, 28.3 mol) en tolueno seco (160 mi) con Pd2(dba)3 (1.0 g, 1.20 mol), Xantphos (0.572 g, 1.0 mol) y fosfato de potasio tribásico (11.25 g, 53.75 mol) La mezcla se desgasificó antes de la adición de una solución de 2-fluoro-4 -trimetilsilanilfenilamina (5.38 g, 29.54 mol) en tolueno seco (10 mi) . La mezcla se desgasificó de nuevo antes de calentar a 115°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entre etil acetato y agua, después se filtró y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar un sólido café. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, 30% ciclohexano en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (7.1 g, 55%). 1H R (CDC13, 400 MHz) , 8.66 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.27 (m, 3H) , 4.50 (q, 2H J = 7.0 Hz) , 1.47 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 0.29 (s, 9H) . LCMS (método B) : RT 4.81 minutos, M+H+ = 451, 453.
Etapa 6: Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino) -7-fenilfuro [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico Se agitó el etil éster de ácido 7-bromo-3- (2-fluoro-4 -trimetilsilanilfenilamino) furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico (100 mg, 0.22 mol) como una suspensión a temperatura ambiente en etanol (2 mi) con ácido fenil borónico (30 mg, 0.242 mol) bajo argón. Después de agitar durante 20 minutos, se agregó Pd(Oac)2 (2 mg, 0.66 umol) , trifenil fosfina (0.5 mg, 0.002 mol) y 2 M de Na2C03 acuoso (130 ul, 0.264 mol) y la mezcla de reacción se desgasificó, después se calentó a reflujo bajo argón durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, después se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua, después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar un sólido amarillo. Este sólido se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, 30% ciclohexano en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (31 mg, 31%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) , 8.73 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 7.87 (d, 2H, J = 7.80 Hz) , 7.72 (s, 1H) , 7.59-7.44 (m, 3H) , 7.35-7.25 (m 3H) , 4.33 (q, 2H J = 7.0 Hz) , 1.43 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 0.30 (s, 9H) . LC S (método B) : RT 4.91 minutos, M+H+ = 449. Etapa 7 : Etil éster de ácido 3-(2-fluoro yodofenilamino) -7-fenilfuro [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico Se agitó el etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino) -7-fenilfuro [3 , 2-c] piridina-2-carboxilico (30 mg, 0.067 mol) como una solución en DCM (2 mi) a 0-5°C y se trató por goteo con 1 M de ICI en DCM (130 ul, 0.13 mol). La mezcla resultante se agitó a 0-5°C durante 2 horas antes de la adición de 1 M de Na2S203 (1 mi) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (cuantitativo). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) , 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) , 7.87 (d, 2H, J = 7.80 Hz) , 7.67 (s, 1H) , 7.59-7.44 (m, 5H) , 7.05 (t, 1H, J = 8.50 Hz) , 4.47 (q, 2H J = 7.10 Hz) , 1.43 (t, 3H, J = 7.10 Hz) . LCMS (método B) : RT 4.40 minutos, M+H+ = 503. Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) - 7-metilfuro [3 , 2 -c] iridina-2 -carboxilico Etapa 1: Etil éster de ácido 3 - (2 - fluoro-4 -trimetilsilanilfenilamino) -7-metilfuro [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico Se agitó el etil éster de ácido 7-bromo-3 - (2 -fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino) furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico (1.0 g, 2.2 mol) con carbonato de potasio (456.5 mg, 3.3 mol), tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (255 mg, 0.22 mol) y trimetilboroxina (305 ul , 2.2 mol) en 1,4-dioxano seco (5ml) . La mezcla de reacción se desgasificó antes de calentarse a 110 °C bajo argón durante 6 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, después se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar un residuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, 30% ciclohexano en DCM después 1% metanol en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (710 mg, 83%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) , 8.50 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7-70 (s, 1H) , 7.32-7.22 (m, 3H) , 4.48 (q, 2H J = 7.0 Hz) , 2.54 (s, 3H) , 1.46 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 0.29 (s, 9H) . LCMS (método B) : RT 4.12 minutos, M+H+ = 387. Etapa 2: Etil áster de ácido 3 - (2 - fluoro-4 -yodofenilamino) -7-metilfuro [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico Se agitó el etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino) -7-metilfuro [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico (710 mg, 1.84 mol) como una solución en DCM (25 mi) a 0-5°C y se trató por goteo con 1 M de ICI en DCM (3.5 mi, 3.5 mol) . La mezcla resultante se agitó a 0-5°C durante 2 horas antes de la adición de 1 M de Na2S203 acuoso (12 mi) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, seguido por salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar un residuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0.1% MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido /448 mg, 55%) 1H NMR (CDC13, 400 MHz) , 8.47 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.52 (dd, 1H, J = 9.8, 1.9 Hz) , 7.44 (dt, 1H, J = 8.4, 1.3 Hz) , 7.00 (t, 1H, J = 8.5 Hz) , 4.48 (q, 2H J = 7.0 Hz) , 2.53 (s, 3H) , 1.46 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . LCMS (método B) : RT 3.39 minutos, M+H+ = 441. Etil éster de ácido 2 - ( (R) -2 , 2 -dimetil - [1,3] dioxolan-4-ilmetoxicarbamoil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-7-carboxilico Etapa 1; ácido 3-hidroxi-furo [3 , 2-c] iridina-2 , 7-dicarboxílico 2-bencil éster 7-etil éster A una solución de dietil éster de ácido 4-cloro-piridina-3 , 5-dicarboxílico (250 mg, 0.971 mol) y bencil glicolato (145 ul, 1.019 mol) en DMF (5 mi) a 0°C, se agregó hidruro de sodio (97 mg, 2.43 mol, 60% dispersión en aceite mineral) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas, después se templó mediante la adición de ácido acético (1 mi) . La mezcla se concentró entonces in vacuo y el residuo resultante se trituró en agua y se filtró. El sólido resultante se recristalizó a partir de metanol/agua para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (120 mg, 36%=. LCMS (método B) : RT = 3.29 minutos, M+H+ = 342. Etapa 2: ácido 3 -trifluorometanosulfoniloxi- furo [3 , 2-c] iridina-2 , 7-dicarboxílico 2-bencil áster 7-etil áster A una solución de ácido 3 -hidroxi-furo [3 , 2-c] piridina-2 , 7-dicarboxílico 2-bencil áster 7-etil áster (120 mg, 0.352 mol) y piridina (85 ul , 1.056 mol) en diclorometano (1.5 mi) a 0°C se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (63 ul, 0.37 mol) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, después se dividió entre diclorometano (30 mi) y 0.1 M de HC1 (10 mi) . La capa orgánica se aisló y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 mi), después con salmuera (10 mi. La capa orgánica aislada se secó sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (88 mg, 53%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 9.27 ¡1H, s) , 9.17 (1H, s) , 7.48 (2H, m) , 7.38 (3H, m) , 5.48 (2H, s) , 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz) . Etapa 3: ácido 3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 , 7-dicarboxílico 2-bencil áster 7-etil áster A una solución de ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-furo [3 , 2-c] piridina-2 , 7-dicarboxílico 2-bencil éster 7-etil éster (88 mg, 0.186 mol) y 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina (41 mg, 0.223 mol) en tolueno (1.5 mi) se agregó fosfato de potasio (55 mg, 0.26 mol) antes de desgasificar la mezcla. Se agregó Pd2dba3 (8.5 mg, 0.0093 mol) y Xantphos (11 mg, 0.0186 mol) a esta mezcla y el recipiente se lavó con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió y se filtró a través de celita ® lavando con etil acetato. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 mi) , después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano : t-butil metil éter, gradiente 1:0 a 3:1) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (48 mg, 51%) . LCMS (método B) : RT = 4.89 minutos, M+H+ = 507. Etapa 4 : ácido 3- (2-fluoro-4 -trimetilsilanil -fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 , 7 -dicarboxílico 7-etil éster A una solución de ácido 3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 , 7-dicarboxílico 2-bencil éster 7-etil éster (48 mg, 0.0949 mol) en etil acetato (2 mi) bajo nitrógeno, se agregó paladio en carbono (12 mg, 10% paladio en carbón activado) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celita ® , lavando con etil acetato, y el filtrado se concentró in vacuo para producir el producto del título como un aceite incoloro (34 mg, 86%) . LCMS (método B) : RT = 4.31 minutos, M+H+ = 417, [M-H] " = 415. Etapa 5: etil éster de ácido 2- ( (R) -2 , 2-dimetil-[1,3] dioxolan-4 -ilmetoxicarbamoil ) -3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-7-carboxílico A una solución de etil éster de ácido 2-((R)-2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 -ilmetoxicarbamoil) -3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3, 2-c]piridina-7-carboxílico (37 mg, 0.068 mol) en diclorometano (2 mi) a -5°C se agregó monocloruro de yodo (136 ul, 0.136 mol, 1M solución en diclorometano) y la solución se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución saturada de tiosulfato de sodio (5 mi) y la mezcla se vació en tiosulfato de sodio saturado (15 mi) . La capa acuosa se aisló y se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi) , antes de lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano: etil acetato, gradiente 1:0 a 0:1, después 15% de metanol en diclorometano) produjo el compuesto del título como un sólido ceroso amarillo (29 mg, 71%) . LCMS (método B) : RT = 3.92 minutos, M+H+ = 600. Etil éster de ácido 2 -dimetilcarbamoil -3 - (2 -fluoro 4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-7-carboxílico Etapa 1: etil éster de ácido 2-dimetilcarbamoil-3-hidroxi-furo [3 , 2-c] piridina-7-carboxílico A una solución de dietil éster de ácido 4-cloro- piridina-3 , 5 -dicarboxílico (430 mg, 1.67 mol) y 2-hidroxi- N,N-dimetil-acetamida (189 mg, 1.84 mol) en DMF (7 mi) a 0°C se agregó hidruro de sodio (200 mg, 5.01 mol, 60% dispersión en aceite mineral) . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La reacción se templó mediante la adición de ácido acético (1 mi) . La mezcla se concentró entonces in vacuo y el residuo resultante se trituró en agua y se filtró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (200 mg, 43%). LCMS (método B) : RT = 2.73 minutos, M+H+ = 279. Etapa 2: Etil éster de ácido 2 -dimetilcarbamoil -3 - trifluorometanosulfoniloxi-furo [3 , 2-c] iridina-7-carboxílico A una solución de etil éster de ácido 2- dimetilcarbamoil-3 -hidroxi-furo [3 , 2-c] piridina-7-carboxílico (440 mg, 1.58 mol) y piridina (0.38 mi, 4.74 mol) en diclorometano (7 mi) a 0°C se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (0.29 mi, 1.74 mol) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 120 minutos, después se dividió entre diclorometano (50 mi) y 0.1 M de HCl (20 mi) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mi) , después con salmuera (20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (144 mg, 22%) . LCMS (método B) : RT = 3.39 minutos, M+H+ = 411. Etapa 3: etil éster de ácido 2 -dimetilcarbamoil -3 -(2 -fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-7-carboxílico A una solución de etil éster de ácido 2-dimetilcarbamoil-3 -trifuorometanosulfoniloxi-furo [3,2-c] piridina-7-carboxílico (144 mg, 0.351 mol) y 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina (90 mg, 0.492 mol) en tolueno (3 mi) se agregó fosfato de potasio (149 mg, 0.70 mol) antes de desgasificar la mezcla. Se agregó Pd2dba3 (16.1 mg, 0.0176 mol) y Xantphos (20 mg, 0.035 mol) a la mezcla de reacción y el recipiente se lavó con argón. La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se filtró a través de Hyflo lavando con etil acetato. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado (30 mi) , la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: t-butil metil éter, gradiente 3:1 a 1:1) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (84 mg, 54%) . LCMS (método B) : RT = 4.58 minutos, M+H+ = 444.
Etil áster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] iridina-2 -carboxilico Etapa 1: Etil áster de ácido 4-cloro-5-fluoro-nicotínico Una suspensión de ácido 4-cloro-5-fluoro-nicotínico (0.36 g, 2.06 mol) en cloruro de tionilo (3 mi) se calentó a 80 °C durante 2 horas hasta que se hubo disuelto la mayor parte del sólido. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo y el residuo se azeotropó con tolueno (2 x 20 mi) . El residuo resultante se disolvió en etanol (5 mi) y diisopropiletilamina (1.76 mi, 10.31 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con etil acetato y se lavó con 0.1 de HCl , después con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea ( (Si-SPE, diclorómetano : etil acetato, gradiente 1:0 a 92.8) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (415 mg, 99%) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) , 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 8.60 (1H, d J = 0.8 Hz) , 8.86 (1H, s) . Etapa 2: etil éster de ácido 7-fluoro-3-hidroxi-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico A una solución de etil éster de ácido 4-cloro-5-fluoro-nicotínico (400 mg, 1.975 mol) y etil glicolato (196 ul, 2.074 mol) en DMF (10 mi) a 0°C, se agregó hidruro de sodio (158 mg, 3.95 mol, 60% dispersión en aceite mineral) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después se agitó durante 2 horas. La reacción se templó mediante la adición de ácido acético (1.5 mi) . La mezcla se concentró entonces in vacuo y el residuo resultante se trituró en agua para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (460 mg, cuantitativo). LCMS (método B) : RT = 2.59 minutos, M+H+ = 226. Etapa 3: Etil éster de ácido 7-fluoro-3-trifluorometanosulfoniloxi-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico A una solución de etil éster de ácido 7-fluoro-3-hidroxi-furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilico (460 mg, 1.97 mol) y piridina (0.48 mi, 5.91 mol) en diclorometano (10 mi) a 0°C, se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (612 mg, 2.17 mol) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, después se dividió entre diclorometano (50 mi) y 0.1 M de HCl (20 mi) . La capa orgánica se aisló y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mi) después con salmuera (20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (470 mg, 67%). LCMS (método B) : RT = 3.76 minutos, M+H+ = 358. Etapa 4: etil éster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4 -trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico A una solución de etil éster de ácido 7-fluoro-3-trifuorometanosulfoniloxi-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (470 mg, 1.32 mol) y 2-fluoro-4 -trimetilsilanil - fenilamina (337 mg, 1.84 mol) en tolueno (15 mi) se agregó fosfato de potasio (558 mg, 2.63 mol) y la mezcla se desgasificó. Se agregó Pd2dba3 (60.5 mg, 0.066 mol) y Xantphos (76.5 mg, 0.132 mol) a la mezcla de reacción y el recipiente se lavó con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se filtró a través de Hyflo lavando con etil acetato. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : etil acetato, gradiente 1:0 a 9:1) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (490 mg, 95%) . LCMS (método B) : RT = 4.70 minutos, M+H+ = 391. Etapa 5: etil éster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico A una solución de etil éster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico (490 mg, 1.256 mol) en diclorometano (8 mi) a -10 °C se agregó monocloruro de yodo (2.51 mi, 2.51 mol, 1M solución en diclorometano) y la solución se agitó entre -10 °C y 0°C durante 2 horas. Se agregó una solución saturada de tiosulfato de sodio (5 mi) y la mezcla se vació en tiosulfato de sodio saturado (15 mi) . La capa acuosa se aisló, después se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi) antes de lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantáneas (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 1:0 a 3:1, después diclorometano) proporcionó el material crudo. El material crudo se trituró en ciclohexano para producir el compuesto del título como un sólido ceroso amarillo (250 mg, 45%). LCMS (método B) : RT = 4.13 minutos, M+H+ = 445. Etil éster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-carboxilico Etapa 1: 4-cloro-5-fluoro-piridina-3-carbaldehído oxima A una solución enfriada (-78°C) de 3-fluoro-4-cloro-piridina (11.0 g, 84 mol) en THF bajo nitrógeno, se agregó diisopropilamida de litio (1.8 M solución, 47 mi, 84 mol) por goteo, y la solución resultante se agitó de -70 a -80 °C durante 18 horas. Se agregó DMF (7.68 g, 1.25 eq.) por goteo y continuó la agitación a -78 °C durante 30 minutos antes de agregar la mezcla de reacción a hielo/2M HCl . La solución se extrajo con dietil éter y la capa orgánica se volvió a extraer con 2 M de HCl , las dos soluciones acuosas se mantuvieron por separado. Los extractos acuosos se trataron cada uno con hidrocloruro de hidroxilamina (8.76 g, 126 mol) y se ajustaron a un pH de 5 con carbonato de potasio. Después de agitar durante 1 hora, las mezclas se extrajeron con etil acetato (x 2) , los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido bronce (11.07 g, 76%). LCMS (método B) : RT = 2.49 minutos, M+H+ = 175. Etapa 2: 4-cloro-5-fluoronicotinonitrilo A una suspensión de 4-cloro-5-fluoro-piridina-3 -carbaldehído oxima (6.8 g, 39.0 mol) en diclorometano (150 mi) se agregó carbonil diimidazol (9.5 g, 58.5 mol) . La mezcla se calentó entonces a reflujo durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente, antes de lavarse con bicarbonato de sodio saturado acuoso seguido por agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo, después, el residuo resultante se trituró en dietil éter/ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (4.05 g, 79%). 1H MR (CDC13, 400 MHz) 8.71 (1H, d, J = 0.4 Hz) , 8.70 (1H, s) .
Etapa 3 : etil éster de ácido 3-amino-7-fluoro-furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico Se disolvió 4-cloro-5-fluoronicotinonitrilo (4.0 g, 25.6 mol) en DMF (50 mi) y se trató con carbonato de potasio (17.8 g, 128 mol) seguido por etil glicolato (3.64 mi, 38.4 mol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante 50 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con etil acetato. La solución se lavó con agua (x 2) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo.
El sólido resultante se trituró en dietil éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (3.58 g, 63%). LCMS (método B) : RT = 2.65 minutos, M+H+ = 225. Etapa 4: Etil éster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro- 4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico Una solución desgasificada de etil éster de ácido 3-amino-7-fluoro-furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilico (2.5 g, 11.1 mol), ácido trifluoro-metanosulfónico 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenil éster (4.2 g, 13.3 mol), Pd2dba3 (508 mg, 0.56 mol), Xantphos (642 mg, 1.12 mol) y Cs2C03 (7.2 g, 22.2 mol) en tolueno (25 mi), se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró a través de un parche de celita ® lavando con etil acetato. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0.30% etil acetato en ciclohexano) para proporcionar un residuo rojo/naranja. El residuo se trituró en metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.5 g, 58%). LCMS (método B) : RT = 4.71 minutos, M+H+ = 391. Etapa 5: Etil éster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro- 4-yodo-fenilamino) -furo [3,2, -c] piridina-carboxílico A una solución de etil éster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) furo [3 , 2-c] piridina-carboxilico (2.5 g, 6.4 mol) en diclorometano (60 mi) a 0°C, se agregó monocloruro de yodo (2.08 g, 12.8 mol, solución en diclorometano) y la solución se agitó y se dejó calentar durante 45 minutos. El sólido precipitado se filtró, el residuo se retuvo y el filtrado se lavó con tiosulfato de sodio saturado acuoso, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo. Los residuos de la filtración y la concentración se combinaron y se trituraron en dietil éter para proporcionar un sólido bronce pálido (2.58 g, 91%). LCMS (método B) : RT = 4.14 minutos, M+H+ = 445. Etil éster de ácido 4-cloro-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico Etapa 1: etil éster de ácido 2 , 4 -dicloro-nicotínico A una solución de diisopropilamina (2.4 mi, 16.9 mol) en THF (40 mi) a -78°C bajo una atmósfera inerte, se agregó n-butil litio (10.6 mi, 16.9 mol, 1.6 M en hexanos) y la solución se agitó durante 15 minutos a -78 °C. Se agregó por goteo 2 , 4-dicloropiridina (1.8 mi, 16.9 mol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas antes de la adición de etil cianoformato (4.0 mi, 40.0 mol) . La reacción se agitó entonces a -78 °C durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entonces entre agua y etil acetato y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, después se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano:dietil éter, gradiente 1:0 a 4:1) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (1.6 g, 43%). XH MR (CDC13, 400 MHz) 8.34 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz) . Etapa 2 : etil éster de ácido 4-cloro-3-hidroxi-furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxí1ico una solución de etil éster de ácido 2, 4 -dicloro nicotínico (1.6 g, 7.3 mol) y etil glicolato (0.72 mi, 7.6 mol) en D F a 0°C bajo una atmósfera inerte, se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 584 mg, 14.6 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, se templó mediante la cuidadosa adición de ácido acético (ca. 5 mi), se diluyó con agua y se extrajo en etil acetato. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.75 g, 100%). LCMS (método B) : RT = 2.99 minutos, M+H+ = 242.
Etapa 3: Etil áster de ácido 4-cloro-3-trifluorometanosulfoniloxi-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico Una mezcla de etil éster de ácido 4-cloro-3-hidroxi-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (1.8 g, 7.5 mol), N-fenil-trifluorometanosulfonimida (5.0 g, 14.0 mol) y diisopropiletil amina (5.5 mi, 32.3 mol) en dimetoxietano (30 mi) , se agitó a 90 °C durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano : etil acetato, gradiente 1:0 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1.06 g, 38%). LCMS (método B) : RT = 3.94 minutos, M+H+ = 374. Etapa 4: Etil éster de ácido 4-cloro-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico Una solución desgasificada de etil éster de ácido 4 -cloro-3 -trifluorometanosulfoniloxi-furo [3 , 2-c] piridina-2- carboxilico (810 mg, 2.17 mol), 2-fluoro-4 -trimetilsilanil -fenilamina (306 mg, 1.67 mol), Pd2dba3 (31 mg, 0.03 mol), Xantphos (58 mg, 0.10 mol) y carbonato de cesio (817 mg, 2.50 mol) en tolueno (17 mi) , se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita ® y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: dietil éter, gradiente 1:0 a 0:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (558 mg, 82%). LCMS (método B) : RT = 4.64 minutos, M+H+ = 407. Etapa 5: Etil éster de ácido 4-cloro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico A una solución de etil éster de ácido 4-cloro-3- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico (265 mg, 0.65 mol) en diclorometano (6.5 mi) a 0°C, se agregó monocloruro de yodo (1.3 mi, 1.3 mol, 1M solución en diclorometano) y la solución se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Una solución saturada de tiosulfato de sodio (5 mi) se agregó, y la mezcla se vació en tiosulfato de sodio saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (239 mg, 80%) .
LCMS (método B) : RT = 4.22 minutos, M+H+ = 461. Etil áster de ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -4-metil-furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilico Etapa 1: Etil éster de ácido 3 - (2 - fluoro-4 -trimetilsilanil-fenilamino) -4-metil-furo [3 , 2] piridina-2-carboxílico A una solución de etil éster de ácido 4-cloro-3- (2-fluoro-4 -trimetilsilanil-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico (406 mg, 1.0 mol) en dioxano (5 mi), se agregó trimetilboroxina (0.14 mi, 1.0 mol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (115 mg, 0.1 mol) y carbonato de potasio (207 mg, 1.5 mol) antes de desgasificar la mezcla, y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un parche de celita ® que se lavó con etil acetato. Los filtrados se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: dietil éter 1:0 a 0:1) . El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (221 mg, 57%). LCMS (método B) : RT = 3.53 minutos, M+H+ = 387. Etapa 2: Etil áster de ácido 3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -4-metil-furo [3 , 2c [piridina-2 -carboxílico A una solución de etil éster de ácido 3-(2-fluoro- 4-trimetilsilanil-fenilamino) -4-metil-furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico (215 mg, 0.56 mol) en diclorometano (5 mi) a 0°C, se agregó monocloruro de yodo (1.1 mi, 1.1 mol, 1M solución en diclorometano) y la solución se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución saturada de tiosulfato de sodio (5 mi) y la mezcla se vació en tiosulfato de sodio saturado (25 mi) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano : diclorometano, gradiente 1:0 a 0:1) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (241 mg, 98%) . LCMS (método B) : RT = 2.99 minutos, M+H+ = 441. Etil éster de ácido 3- (2-fluoro-4 -metilsulfanil-fenilamino) - furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico Se disolvió etil éster de ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxílico (1.26 g, 3.71 mol) y 2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamina (816 mg, 5.20 mol) en tolueno (25 mi), y se agregó Pd2(dba)3 (170 mg, 0.19 mol), seguido por Xantphos (214 mg, 0.37 mol) y fosfato de potasio tribásico (1.57 g, 7.42 mol). La mezcla se desgasificó completamente y se purgó con argón, después se agitó bajo argón a 120°C durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla se filtró a través de celita ®, después se concentró. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, éter: pentano, gradiente 1:4 a 1:0) proporcionó el compuesto del título como un sólido bronce (770 mg, 60%). LCMS (método B) : RT = 3.29 minutos, M+H+ = 347. Etil éster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico Una solución desgasificada de etil éster de ácido 3-amino-7-fluoro-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico (0.2 g, 0.89 mol), l-bromo-2-fluoro-4 -metilsulfañil -benceno (0.34 g, 1.5 mol), Pd2dba3 (0.041 g, 0.045 mol), Xantphos (0.052 g, 0.089 mol) y K3P04 (0.38 g, 1.8 mol) en tolueno (5 mi), se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró a través de un parche de Hyflo lavando con etil acetato. EL filtrado se concentró in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-10% etil acetato en dielorómetaño) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.18 g, 55%). LC S (método B) : RT = 3.95 minutos, M+H+ = 365. Etil éster de ácido 7-cloro-3 - (2 -fluoro-4 -metilsulfanil-fenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilico Una solución desgasificada de etil éster de ácido 3-amino-7-cloro-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (0.1 g, 0.42 mol), l-bromo-2-fluoro-4 -metilsulfanil-benceno (0.16 g, 0.71 mol), Pd2dba3 (0.019 g, 0.021 mol), Xantphos (0.024 g, 0.042 mol) y K3P04 (0.18 g, 0.83 mol) en tolueno (2.5 mi), se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró a través de un parche de Hyflo lavando con etil acetato. EL filtrado se concentró in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-10% etil acetato en dielorómetaño) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.087 g, 54%). LCMS (método B) : RT = 4.14 minutos, M+H+ = 379. SÍNTESIS DE AMINAS E HIDROXILAMIÑAS REPRESENTATIVAS Hidrocloruro de ciclopropilmetilhidroxilamina V HCI Preparado de acuerdo con Márquez et al., (2005) Synth. Comm. 35 (17) : 2265-2269 0- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina Preparada de acuerdo con Bailey et al., (1991) J.
Med. Chem., 34(l):57-65 O- (2-viniloxi-etil) hidroxilamina Preparada de acuerdo con la WO 0206213 N-metil -0- (2-viniloxi-etil ) hidroxilamina agregó formaldehído (37% peso/peso en agua, ul, 1.0 mol) a una solución enfriada (0°C) de O- (2 -viniloxi-etil) hidroxilamina (105 mg, 1.0 mol) en etanol (1 mi) . La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la adición de sulfonato de para-tolueno piridinio (250 mg, 1.0 mol) y cianoborohidruro de sodio (70 mg, 1.1 mol). La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con etil acetato (25 mi) y se lavó con salmuera (20 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y después se evaporó para proporcionar el producto deseado como un aceite (84 mg, 71%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) , 6.44-6.55 (m, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.16-4.24 (m, 1H) , 3.98-4.06 (m, 1H) , 3.82-3.96 (m, 4H) , 2.59 (s, 3H) . 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) isoxazolidina Se agregó ter-butil -dimetil -clorosilano (0.5 g, 3.21 mol) a una solución en agitación de hidrocloruro de isoxazolidin-4-ol (0.40 g, 3.18 mol) en DMF (3 mi) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre etil acetato (50 mi) y agua (20 mi) . La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 20 mi) después con salmuera (20 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (0.62 g, 96%). 1H NMR (CDCl3í 400 MHz) 5.42 (s, 1H) , 4.60-4.65 (m, 1H) , 3.45-3.62 (m, 1H) , 3.80-4.05 (m, 1H) , 2.80-3.05 (m, 2H) , 0.80 (s, 9H) , 0.08 (s, 6H) . Ter-butil éster de ácido (S) -3-aminooxi-pirrolidina-l-carboxílico Etapa 1: Ter-butil éster de ácido (S) -3 - (1 , 3 -dioxo- 1 , 3 -dihidro-isoindol-2 -iloxi) pirrolidina- 1-carboxí1ico Se disolvió ter-butil éster de ácido (R) -3 -hidroxi-pirrolidina-l-carbox£lico (1.37 g, 7.31 mol) en THF (20 mi), se agregó 2 -hidroxi-isoindol - 1 , 3 -diona (1.19 g, 7.31 mol) y trifenil fosfina (1.92 g, 7.31 mol) seguido por la adición por goteo de diisopropil azodicarboxilato (1.33 mi, 8.04 mol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, DC : EtOAc , gradiente 100:0 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.43 g, 59%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) , 7.86 (m, 2H) , 7.77 (m, 2H) , 4.94-5.02 (m, 1H) , 3.66-3.84 (m, 2H) , 3.50-3.65 (m, 2H) , 2.24-2.32 (m, 1H) , 1.93-2.05 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) . Etapa 2: ter-butil áster de ácido (S) -3-aminooxi-pirrolidina-l-carboxílico Se agregó por goteo metil hidrazina (0.23 mi, 4.40 ol) durante 5 minutos a una solución de ter-butil éster de ácido (S) -3- (1, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) pirrolidina-1-carboxílico (1.43 g, 4.3 mol) en DCM (12 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se evaporó. El residuo se suspendió en dietil éter (10 mi) y el sólido se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.86 g, 99%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 4.24-4.26 (m, 1H) , 3.60-3.66 (m, 1H) , 3.44-3.54 (m, 1H) , 3.30-3.42 (m, 2H) , 2.03-2.12 (ra, 1H) , 1.84-1.96 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) . Hidrocloruro de 2-aminooxi-2-metil-propan-l-ol Etapa 1: etil éster de ácido 2 (N-Boc-aminooxi) isobutírico A una solución de N-Boc-hidroxilamina (5.2 g, 39.05 mol) en etanol (100 mi) , se agregó hidróxido de potasio (2.6294 g, 46.86 mol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que el hidróxido de potasio se disolvió en la solución. A esto se agregó etil éster de ácido 2-bromoisobut£rico (6.87 mi, 46.86 mol) y se refluyó durante la noche. Se observó un precipitado blanco después de 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido blanco se descartó y el filtrado se concentró. El residuo oleoso se dividió entre agua (75 mi) y éter (3 x 100 mi) . La capa de éter combinada se secó con sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente (9.543 g, 99%). LCMS (método C) : RT = 2.55 minutos, M+H+ = 247.9. 1H R (CDC13, 400 MHz) 4.20 (q, 2H) , 1.50 (s, 6H) , 1.498 (s, 9H)m 1.30 (t, 3H) . Etapa 2: 2- (N-Boc-aminooxi) -2-metilpropan-l-ol A una solución de etil éster de ácido 2- (N-Boc-aminooxi) isobutírico (2.35 g, 9.5 mol) en etil éter anhidroso (100 mi) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó 1.0 M de litiotetrahidroalumionato en tetrahidrofurano (17.106 mi, 17 mol) y se agitó a 0°C bajo nitrógeno durante 5 horas. A esto se agregaron un par de gránulos de C02 (hielo seco) , seguido por agua (25 mi) a 0°C. Esto se agitó entonces durante la noche y se dejó calentar a temperatura ambiente en el proceso. La capa de éter se decantó y se mantuvo aparte. El sólido blanco se trituró con éter y el éter se combinó con la capa de éter obtenida anteriormente. el sólido blanco se descartó entonces. Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.94 g, 99.5%). 1H N R (CDCl3í 400 MHz) 3.40 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) , 1.20 (S, 6H) . Etapa 3: hidrocloruro de 2-aminooxi-2-metil-propan-l-ol A una solución de 2- (N-Boc-aminooxi) -2 -metilpropan-l-ol (1.94 g, 9.45 mol) en diclorometano anhidroso (10 mi) se agregaron 4 M de HCl en dioxano (47.26 mi, 200 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter (3 x 20 mi) para proporcionar el compuesto del título como un sólido oleoso/blanco (sal de HCl) . El sólido oleoso/blanco se secó bajo vacío y se utilizó como estaba para la etapa de acoplamiento (1.10 g, 82.2%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.58 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 1.34 (s, 6H) . l-aminooxi-2 -metilpropan-2 -ol Etapa 1: 2 - (2 -hidroxi-2 -metil -propoxi) isoindol- 1 , 3 -diona A una solución de N-hidroxiftalimida (18.3 g, 112 mol) y 1 , 2-epoxi-3-metil propano (9.50 mi, 107 mol) en D F anhidroso bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó trietilamina (16.1 mi, 115 mol). La reacción se convirtió de amarilla a rojo oscuro. La reacción se calentó entonces a 85 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se dividió entre agua (100 mi) y éter (3 x 75 mi) . Las capas de éter combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mi) , se secaron con sulfato de magnesio anhidroso, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo (26.8 g) . Esto se trató entonces con diclorometano (35 mi) , que dio como resultado N-hidroxiftalimida no reactivada que se fracturó como un precipitado blanco. Este se filtró y se descartó. El filtrado se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (120 g, sílice, ISCO, 45 ml/minuto, 0.10% metanol en diclorometano en 50 minutos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (13.4 g, 53.3%). LCMS (método C) : RT = 1.70 minutos, M+H+ = 236.1. 1H N R (CDC13, 400 MHz) 7.84 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 4.15 (s, 2H) , 1.39 (s, 6H) . Etapa 2: l-aminooxi-2-metilpropan-2-ol A una solución de 2- (2 -hidroxi-2 -metil-propoxi) isoindol-1, 3 -diona (3.70 g, 15.7 mol) en diclorometano anhidroso (25 mi) bajo nitrógeno a 0°C, se agregó metil hidrazina (0.879 mi, 16.50 mol) y se agitó durante 2 horas a 0°C. La adición de metil hidrazina dio como resultado un color amarillo pálido seguido por un precipitado blanco. La reacción se filtró después de 2 horas a 0°C y el sólido se descartó. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.65 g, 100%). LCMS (método C) : RT = 0.34 minutos, M+H+ = 106.1. 1H MR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.60 (s, 2H) , 1.22 (s, 6H) . 3 -aminooxi-3-metilbutan-l-ol Etapa 1; 2- (3-hidroxi-3-metil-butoxi) isoindol-1, 3-diona A una solución de N-hidroxiftalimida (3.13 g, 19.2 mol) y 3-hidroxi-3-metil butano (2.00 g, 19.2 mol) en diclorometano anhidroso bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó trifluoruro eterato de boro (2.43 mi, 19.2 mol) y se agitó durante la noche. La reacción se volvió negra después de 18 horas con un precipitado blanco (N-hidroxiftalimida) . A la reacción se agregó solución de bicarbonato de sodio saturada (3 mi) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La reacción se filtró entonces y el sólido blanco se descartó. El filtrado se concentró y el residuo negro obtenido se redisolvió en 25 mi de diclorometano y se filtró. El sólido blanco se descartó y el filtrado se concentró para proporcionar un residuo negro. Este se disolvió en diclorometano (5 mi) y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (sílice 80 g, ISCO, 30 mi (minuto, 0-100% etil acetato en hexano en 45 minutos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (228 mg, 4.75%). LCMS (método C) : RT = 1.77 minutos, M+H+ = 250.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.83 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 3.95 (t, 2H) , 2.00 (t, 2H) , 1.45 (s, 6H) . Etapa 2: 3-aminooxi-3-metilbutan-l-ol A una solución de 2- (3-hidroxi-3-metil-butoxi) isoindol-1, 3-diona (228 mg, 0.91 mol) en diclorometano anhidroso (2 mi) bajo nitrógeno a 0°C, se agregó metil hidrazina (0.05 mi, 0.96 mol) y se agitó durante 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente en el proceso. La adición de metil hidrazina dio como resultado un color amarillo pálido seguido por un precipitado blanco. La reacción se filtró después de 2 horas a 0°C y el sólido se descartó. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (95 mg, 87%). LCMS (método C) : RT = 0.34 minutos, M+H+ = 120. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.75 (t, 2H) , 1.83 (t, 2H) , 1.24 (s, 6H) . Hidrocloruro de O-piridin-2-ilmetil-hidroxilamina Etapa 1: N-Boc-aminooximetil (piridina-2-il) A una solución de N-Boc-hidroxilamina (5.0 g, 37.6 mol) en etanol (100 mi), se agregó hidróxido de potasio (4.63 g, 82.61 mol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que el hidróxido de potasio se disolvió en la solución. A esto se agregó hidrobromuro de 2-bromometilpiridina (11.398 g, 45.06 mol) y se refluyó durante la noche. Se observó un precipitado blanco después de 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido blanco se descartó y el filtrado se concentró. El residuo oleoso se dividió entre agua (75 mi) y éter (3 x 100 mi) . La capa de éter combinada se secó con sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto como un aceite amarillo (6.0 g) . El aceite se disolvió en diclorometano (10 mi) y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (sílice, 120 g, ISCO, 45 mi (minuto, 0.100% etil acetato en hexano en 40 minutos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.78 g, 21.2 %) . LCMS (método C) : RT = 1.13 minutos, M+H+ = 225.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.61 (d, m, 1H) , 7.73 (t, d, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.46 (d, t, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) . Etapa 2: hidrocloruro de O-piridin-2-ilmetil-hidroxilamina A una solución de N-Boc aminooximetil (piridina-2 -il) (860 mg, 3.8 mol) en diclorometano anhidroso (2 mi) se agregaron 4 M de HCl en dioxano (5.06 mi, 20 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. A la reacción se agregó éter (25 mi) y se agitó durante 5 minutos. Los solventes se decantaron y el residuo se trató con éter (25 mi), seguido por agitación y después, de nuevo se decantó. Esto se repitió una vez más y el residuo (sólido blanco) se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (688 mg, 91%) . LCMS (método C) : RT = 0.36 minutos, +H+ = 125.0. 1H NMR (DMSO-d6f 400 MHz) 8.70 (m, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) . Hidrocloruro de O- (1-fenil-etil) hidroxilamina Sintetizada a partir de 1- (bromoetil) benceno siguiendo procedimientos análogos a los utilizados para sintetizar el hidrocloruro de O-piridin-2-ilmetil-hidroxilamina . LCMS (método C) : RT = 0.92 minutos, M+H+ = 138.2. 2H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10.90 (s, 2H) , 7.45 (m, 5H) , 5.25 (q, 1H) , 1.50 (d, 3H) . 0- [2- (ter-butil-dimetil-silanoxi) propil] hidroxilamina Etapa 1 : (2 -benciloxi- 1-metil-etoxi) ter-butil -dimetil -silano Se agregó cloruro de ter-butildimetilsililo (517 mg, 3.43 mol) a una solución de l-benciloxi-propan-2-ol (518 mg, 3.12 mol), imidazol (318 mg, 4.66 mol) y 4-DMAP (95 mg, 0.78 mol) en CH2C12 (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se agregaron 2 g de gel de sílice y los volátiles se retiraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (0-5% EtOAc:Hex) para producir el compuesto del título (713 mg, rendimiento 82%) como un aceite transparente. Etapa 2: 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) propan-1-ol A una solución de (2-benciloxi-l-metil-etoxi) ter-butil-dimetil-silano (640 mg, 2.3 mol) en etil acetato (10 mi) , se agregó 20% Pd en carbono (64 mg) . La mezcla de reacción se evacuó y se lavó con H2, después se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de celita y se concentró para producir el compuesto del título (430 mg, rendimiento 99%) como un aceite transparente que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Etapa 3_j 2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) propoxi] isoindol-1, 3-diona Se agregó por goteo DEAD (0.46 mi, 2.94 mol) a una solución de 2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) ropan-l-ol (430 mg, 2.26 mol), trifenilfosfina (593 mg, 2.26 mol), y N-hidroxiftalimida (369 mg, 2.26 mol) en THF (10 mi) a 0°C. después de agitarse durante 10 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y continuó la agitación durante 48 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de vidrio burdo y se concentró in vacuo. EL residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (0-40% EtOAc:Hex) para producir el compuesto del título (139 mg, rendimiento 18%) como un sólido blanco . Etapa 4j O- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) propil] hidroxilamina Se agregó N-metilhidrazina (23 ul , 0.43 mol) a una solución de 2 - [2 - (ter-butil -dimetil -silaniloxi) propoxi] isoindol-1, 3-diona (135 mg, 0.40 mol) en CH2C12 (3 mi) . Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el precipitado blanco se filtró y la mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (76 mg, rendimiento 92%) como un aceite amarillo. 1N MR (CDC13, 400 MHz) 5.48 (br, 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.58 (dd, 1H) , 3.52 (dd, 1H) , 1.13 (d, 3H) , 0.89 (s, 9H) , 0.09 (s, 6H) . O- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil] hidroxilamina Etapa 1: 1- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) ropan-2- ol Se agregó cloruro de ter-butildimetilsililo (4.1 g, 27 mol) a una solución de propano- 1 , 2 -diol (2.0 mi, 27 mol) y trietilamina (4.93 mi, 35.4 mol) en CH2C12. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó una vez con 1N de solución de HC1 acuoso, agua y una solución saturada de 1:1 de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, después se filtró y se concentró. El compuesto crudo del título se utilizó sin purificación posterior en la siguiente etapa. Etapa 2: 2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1- metil-etoxi] isoindol-1, 3-diona Se agregó por goteo DEAD (1.86 mi, 11.8 mol) a una solución de 1- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) propan-l-ol (1.73 mg, 9.09 mol), trifenilfosfina (2.38 g, 9.09 mol), y N- hidroxiftalimida (1.48 g, 9.09 mol) en THF (45 mi) a 0°C. Después de agitarse durante 10 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y continuó agitación durante 48 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de vidrio burdo y se concentró in vacuo. EL residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (0-40% EtOAc:Hex) para producir el compuesto del título (1.80 g, rendimiento 59%) como un aceite transparente . Etapa 3: O- [2 - (ter-butil -dimetil-silaniloxi) -1-metil-eti] hidroxilamina Se agregó N-metilhidrazina (310 ul, 5.74 mol) a una solución de 2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etoxi] isoindol-1, 3-diona (1.80 g, 5.36 mol) en CH2C12 (20 mi). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el precipitado blanco se filtró y la mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (682 mg, rendimiento 62%) como un aceite amarillo. ? N R (CDC13, 400 MHz) 5.39 (br, 2H) , 3.77-3.68 (m, 1H) , 3.67 (dd, 1H) , 3.61 (dd, 1H) , 1.13 (d, 3H) , 0.90 (s, 9H) , 0.08 (s, 6H) . O- (2-fenil-l, 3-dioxinan-5-il) hidroxilamina Etapa 1 : 2- (2-fenil-l, 3 -dioxinan-5-iloxi) isoindol- 1 , 3-diona Se agregó por goteo dietil azodicarboxilato (0.85 mi, 5.41 mol) a una solución de 2-fenil-l, 3 -dioxinan-5-ol (750 mg, 4.16 mol), trifenilfosfina (1.09 g, 4.16 mol) y N-hidroxiftalimida (0.679 g, 4.16 mol) en THF (20 mi) a 0°C. Se agitó durante la noche a 0°C - temperatura ambiente, después se concentró in vacuo. Se diluyó con CH2C12, después se filtró a través de un filtro de jeringa hatman. Se agregaron 4 g de gel de sílice y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice (30 -70% EtOAc :Hex, lavado con 100% EtOAc) para producir el compuesto del título (495 mg, rendimiento 37%) como un sólido blanco . Etapa 2: O- [2-fenil-l, 3 -dioxinan-5-il) hidroxilamina Se agregó N-metilhidrazina (87 ul , 5.74 mol) a una solución de 2 - (2 -fenil -1 , 3 -dioxinan-5-iloxi) isoindol -1 , 3 -diona (495 mg, 1.52 mol) en CH2C12 (10 mi) . Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el precipitado blanco se filtró y la mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (272 mg, rendimiento 92%) como un aceite amarillo. X N R (CDC13, 400 MHz) , 7.50-7.46 (m, 2H) , 7.40-7.35 (m, 3H) , 5.44 (br, 2H) , 5.41 (s, 1H) , 4.48-4.42 (m, 2H) , 4.01-3.93 (m, 1H) , 3.66-3.60 (m, 2H) . N- (2 -aminooxi-etil ) metanosulfonamida H2N-o Etapa 1: ter-butil áster de ácido [2- (1, 3-dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) etil] carbámico A una suspensión de N- (ter-butoxicarbonil) etanolamina (5.0 g, 31.0 mol), N-hidroxiftalimida (5.1 g, 31.0 mol) y trifenilfosfina (8.5 g, 32.6 mol) en tetrahidrofurano (30 mi) a 0°C se agregó por goteo diisopropil azodicarboxilato (6.3 mi, 32.6 mol). La reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción ser concentró in vacuo y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, gradiente etil acetato: ciclohexano, 20:80 a 30:70) para producir el compuesto del título como un aceite (14.2 g) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) , 7.87-7.85 (2H, m) , 7.79-7.77 (2H, m) , 4.26 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 3.47-3.43 (2H, m) , 1.47 (9H, s) . Etapa 2: 2- (2 -amino-etoxi) isoindol-1, 3-diona Se disolvió ter-butil éster de ácido [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) etil] carbámico (4.4 g, -8.6 mol) en ácido clorhídrico en dioxano (4N, 20 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en etil acetato (20 mi) y la solución se lavó con solución de hidróxido de sodio (20 mi, 1N) . La capa acuosa se aisló, después se extrajo con etil acetato (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (1.96 g) . ? NMR (CDC13, 400 MHz) 7.85 (2H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz) , 7.72 (2H, dd, J = 5.4, 3.0 Hz) , 3.99-3.97 (2H, m) , 3.86-3.83 (2H, m) . Etapa 3: N- [2 - (1 , 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro- isoindol -2 -iloxi) etil] metanosulfonamida A una solución de 2- (2-amino-etoxi) isoindol-1, 3-diona (1.96 g, 8.1 mol) en acetonitrilo (20 mi) a 0°C, se agregó simultáneamente sulfonilcloruro de metano (0.63 mi, 8.1 mol) y trietilamina (2.3 mi, 16.2 mol) . La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en etil acetato (20 mi) y se lavó con agua (20 mi) . La capa acuosa se aisló, después se extrajo con etil acetato (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g, 44%). ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) 7.87 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz) , 7.79 (2H, dd, J = 5.5, 3.2 Hz) , 4.36 (2H, dd, J = 4.82, 4.62 Hz) , 3.43-3.47 (2H, m) , 3.05 (3H, s) . Etapa 4: N- (2 -aminooxi-etil ) metanosulfonamida A una suspensión de N- [2 - ( 1 , 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2-iloxi) etil] -etanosulfonamida (0.55 g, 1.92 mol) en diclorometano (15 mi) se agregó metilhidrazina (0.1 mi, 1.92 mol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, durante los cuales se formó un precipitado blanco. La reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, gradiente 1-5% metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (204 mg, 68%) . ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) 3.80 (2H, t, J = 4.9 Hz) , 3.39 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 3.00 (3H, s) . N-ciclopropilmetil-O- (2 -viniloxi-etil) hidroxilamina Una solución de O- (2-viniloxi-etil) hidroxilamina (210 mg, 2.0 ol) y carboxialdehído de ciclopropano (140 mg, 2.0 mol) en etanol (2.0 mi) se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, después ácido piridinio p-toluenosulfónico (0.5 g, 2.0 mol) y cianoborohidruro de sodio (0.15 g, 2.2 mol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con agua, después con salmuera, se secó (Na2S04) se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el aceite incoloro que se utilizó en crudo en la etapa subsecuente. O- [1- (tolueno-4 -sulfonil) -lH-imidazol-2-ilmetil] hidroxilamina Etapa 1: 2- [1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-imidazol-2-ilmetoxi] isoindol-1 , 3-diona Se agregó diisopropil azodicarboxilato por goteo a una solución enfriada (0°C) de 2- (hidroximetil) -1- (p-tolilsulfonil) imidazol (0.60 g, 2.4 mol), trifenilfosfina (0.65 g, 2.5 mol) y N-hidroxiftalimida (0.39 g, 2.4 mol) en THF (20 mi) . La reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 40 horas. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en dielorómetaño (20 mi) ocasionando que el producto se precipitara como un sólido blanco. El producto se recolectó mediante filtración y se lavó con diclorometano (5 mi) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (580 mg, 61%) . LCMS (método B) : RT = 3.46 minutos, M+H+ = 398. Etapa 2: O- [1- (tolueno-4 -sulfonil ) -lH-imidazol-2-ilmetil] hidroxilamina Se agregó metilhidrazina (40 ul , 0.75 mol) a una solución de 2- [1- (tolueno-4 -sulfonil ) -lH-imidazol-2-ilmetoxi] isoindol-1, 3-diona (300 mg, 0.75 mol) en diclorometano (3 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de aproximadamente 10 minutos, se formó un precipitado blanco. La reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo a aproximadamente la mitad del volumen. Se agregó dietil éter (5 mi) ocasionando la formación de un precipitado blanco. La reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (230 mg, 114%) . El producto se utilizó sin purificación adicional. LCMS (método B) : RT = 2.46 minutos, M+H+ = 268. Hidrocloruro de (3S, 4S) pirrolidina-3 , 4 -diol Etapa 1 : (3R, 4R) -l-bencil-3,4-dihidroxipirrolidina-2 , 5-diona Se calentó a reflujo ácido L- (+) tartárico (1.51 g, 10.06 mol) y bencil amina (1.08 g, 10.06 mol) en m-xileno (50 mi) mientras se recolectó el agua en una trampa Dean-Stark. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. El residuo se absorbió en mínimo THF/EtOH y se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (elución de gradiente utilizando 3:1 hexano:etil acetato, etil acetato y 9:1 etil acetato : etanol ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido café (0.99 g, 44%). Etapa 2: (3S, 4S) -l-bencilpirrolidina-3 , 4-diol La (3R, 4R) -l-bencil-3 , 4 -dihidroxipirrolidina-2 , 5-diona (0.98 g, 4.4 mol) en THF (20 mi) se agregó lentamente a una solución en agitación de LiAIH4 (4.75 mi, 11.87 mol de 2.5 M de solución en THF) en THF enfriado a -5°C. Después de completar la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente, después se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se templó con NH4C1 saturado acuoso hasta que la adición posterior no produjo más burbujeo. La reacción se diluyó con etil acetato (20 mi), se filtró y el sólido se lavó con etil acetato. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de sílice (elución de gradiente utilizando EtOAc y 9:1 EtOAc:EtOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido bronce (0.52 g, 61%) . Etapa 3: hidrocloruro de (3S, 4S) pirrolidina-3 , 4 -diol El (3S, 4S) -l-bencilpirrolidina-3 , 4-diol (0.52 g, 2.7 mol) se disolvió en etanol (15 mi) y ácido acético (10 mi) y se hidrogenó (50 psi H2) sobre 10% de Pd-C (100 mg) en un aparato Parr durante 6 horas. Después de filtrarse a través de celita y del lavado de la masa del filtro con etil acetato, el filtrado combinado y los lavados se concentraron. El residuo se diluyó con 4 N de HCl/dioxano (2 mi) , metanol (5 mi), después con tolueno (40 mi) y se concentró. El residuo se trituró con etil éter para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido bronce (0.37 g, 97%). XH NMR (D2=, 400 Hz) 4.35 (d, J = 3.4 Hz, 2H) , 3.54 (dd, J = 12.8 Hz, 3.4 Hz, 2H) , 3.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H) .
Hidrocloruro de 3-metilpirrolidin-3-ol Etapa 1: ter-butil 3 -hidroxi-3 -metilpirrolidina-1-carboxilato solución de (0.070 g, 0.38 mol) ter-butil oxopirrolidina-l-carboxilato en THF anhidroso (2 mi) se enfrió a -78 °C. Después se agregó por goteo la solución de 1 M de bromuro de metilmagnesio en butil éter. La reacción se agitó a -78 °C durante 4 horas y se templó mediante agua (2 mi) . Después de concentrar la reacción in vacuo, el residuo se dividió entre etil acetato y agua. La capa acuosa se extrajo una vez más con etil acetato y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de sílice (elución de gradiente utilizando 1:1 hexano-etil acetato y etil acetato) para proporcionar el compuesto del título (0.054 g, 70%). Etapa 2: hidrocloruro de 3 -metilpirrolidin-3 -ol Al ter-butil 3 -hidroxi-3 -metilpirrolidina- 1-carboxilato (0.027 g, 0.13 mol) se agregó una solución de 4 de HCl/dioxano (1 mi) y la mezcla se agitó durante 2 hora La solución se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con tolueno (1 mi) y se reconcentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.018 g, 100%) . Hidrocloruro de (9H-fluoren-9-il) metil (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato Etapa 1: (9H-fluoren-9-il) metil (3R, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4-hidroxipirrolidin-3 -ilcarbamato Se disolvió el (3R, 4R) -ter-butil 3-amino-4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato (0.05 g, 0.25 mol) en 1,4-dioxano (1 mi), agua (1 mi) y tolueno (0.3 mi). Después se agregó lentamente cloroformato de 9-fluorenilmetilo (0.077 g, 0.30 mol) seguido por bicarbonato de sodio (0.083 g, 0.99 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar la reacción in vacuo, el residuo se dividió entre etil acetato y agua. La capa acuosa se extrajo una vez más con etil acetato y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de sílice (elución de gradiente utilizando 1:1 hexano-etil acetato y etil acetato) para proporcionar el compuesto del título (0.090 g, 90%). Etapa 2: hidrocloruro de (9H-fluoren-9-il) metil (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3 -ilcarbamato Se agregó una solución de 4 N de HCl/dioxano (1 mi) a (9H-fluoren-9-il) metil (3R, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4-hidroxipirrolidin-3 -ilcarbamato y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con tolueno (1 mi) y se reconcentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.076 g, 100%) . Hidrocloruro de (2R, 3R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-3-ol Etapa 1: ácido (2S, 3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-hidroxipirrolidina-2 -carboxílico El ácido (2S, 3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (1.76 g, 7.63 mol) y NaHC03 (1.28 g, 15.3 mol) se suspendieron en DMF (10 mi) . Se agregó yoduro de metilo (2.37 mi, 5.41 g, 38.13 mol) a la mezcla, que después se calentó a 50 °C durante la noche. Después de concentrar la reacción in vacuo, el residuo se dividió entre etil acetato y agua. La capa acuosa se extrajo una vez más con etil acetato, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de sílice (elución de gradiente, utilizando 1:1 hexano-etil acetato y etil acetato) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.66 g, 89%) . Etapa 2; (2R, 3R) ter-butil 3-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidina-l-carboxilato A una solución en agitación del ácido (2S, 3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3 -hidroxipirrolidina-2 -carboxilico (0.36 g, 1.47 mol) en THF (5 mi) se agregó LiCl (0.19 g, 4.4 mol) seguido por NaBH4 (0.17 g, 4.4 mol) . Después de la adición de etanol (10 mi) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El matraz de reacción se colocó en un baño de hielo, y la solución lechosa blanca enfriada se acidificó a un pH de 2-3 con 37% de HC1. La solución se concentró y el residuo se dividió entre etil acetato y agua. La capa acuosa se extrajo con etil acetato y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, utilizando etil acetato) proporcionó 0.30 g (95%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Etapa 3 : hidrocloruro de (2R, 3R) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-3 -ol Se agregó una solución de 4 N de HCl/dioxano (5 mi) a (2R, 3R) ter-butil 3 -hidroxi-2 - (hidroximetil) pirrolidina- 1-carboxilato y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con tolueno (5 mi) y se reconcentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.21 g, 100%) . Hidrocloruro de (3R, 5R) -5- (hidroximetil) pirrolidin-3 -ol Etapa 1: ácido (2R, 4R) -1- ( (benciloxi) carbonil) -4-hidroxipirrolidina-2 -carboxí1ico Se disolvió cis-4-hidroxi-D-prolina (1.0 g, 7.63 mol) y NaHC03 (1.6 g, 19.05 mol) en H20 (16 mi), después se agregó una solución de bencil cloroformato (1.25 mi, 1.49 g, 8.76 mol) en tolueno (4 mi) por goteo durante un período de 15 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, las dos fases se separaron. Se retiró el exceso de bencil cloroformato de la fase acuosa lavando con éter ( x 5 mi) . La acidificación de la fase acuosa a un pH 2 con HCl concentrado ocasionó que el producto oleoso se precipitara y este se extrajo en etil acetato mediante lavados repetidos (3 x 5 mi) de la capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso (2.02 g, 100%) . Etapa 2j (2R, 4R) -1-bencil 2-metil-4-hidroxipirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato El ácido (2R, 4R) -1- ( (benciloxi) carbonil) -4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (2.02 g, 7.63 mol) y NaHC03 (1.28 g, 15.3 mol) se suspendieron en DMF (10 mi). Se agregó yoduro de metilo (2.37 mi, 5.41 g, 38.13 mol) a la mezcla, que después se calentó a 50 °C durante la noche. Después de concentrar la reacción bajo presión reducida, el residuo se dividió entre etil acetato y agua. La capa acuosa se extrajo una vez más con etil acetato, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de sílice (elución de gradiente, utilizando 1:1 hexano-etil acetato y etil acetato) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.9 g, 89%). Etapa 3 : (2R, 4R) bencil 4-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidina-l-carboxilato A una solución en agitación del ácido (2S, 4R) -1-bencil -2 -metil-4 -hidroxipirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato (0.41 g, 1.47 mol) en THF (5 mi) se agregó LiCl (0.19 g, 4.4 mol) seguido por NaBH4 (0.17 g, 4.4 mol) . Después de la adición de etanol (10 mi) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El matraz de reacción se colocó en un baño de hielo, y la solución lechosa blanca enfriada se acidificó a un pH de 2-3 con 37% de HC1. La solución se concentró y el residuo se dividió entre etil acetato y agua. La capa acuosa se extrajo con etil acetato y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, utilizando etil acetato) proporcionó el compuesto del título (0.35 g, 95%) como un aceite incoloro. Etapa 4j hidrocloruro de (3R, 5R) -5- (hidroximetil) pirrolidin-3-ol Se disolvió (2R, 4R) -bencil 4-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidina-l-carboxilato (0.35 g, 1.4 mol) en etanol (30 mi) y se transfirió a una botella de agitación Parr. Después de agregar 10% de Pd-C (0.07 g) , la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 0.5 horas en el aparato Parr. El catalizador se retiró mediante filtración a través de celita. La masa del filtro se lavó con etanol y el filtrado combinado y los lavados se concentraron in vacuo para producir un aceite incoloro. Para facilitar el manejo, la amina se convirtió en la sal de hidrocloruro. Se agregaron 4 N de una solución de HCl/dioxano (1 mi) al residuo, junto con metanol suficiente (-1 mi) para disolver completamente el residuo. Después de completar la mezcla, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido se diluyó con tolueno (20 mi) y se reconcentró. Finalmente, el sólido se trituró con éter, el éter se descartó, y el sólido se secó in vacuo para producir 0.186 g (87%) del compuesto del título como un sólido rosa. Hidrocloruro de (3R, 5S) -5- (hidroximetil) pirrolidin-3 -ol Al N-Boc-trans-4-hidroxi-L-prolinol (0.422 g, 1.94 mol) se agregaron 4N de una solución de HCl/dioxano (5 1) y mezcla se hizo girar durante 1 hora La solución se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con tolueno (10 mi) y se reconcentró. El sólido blanco resultante se trituró con etil éter, el éter se descartó y el sólido se secó bajo vacío para proporcionar 0.29 g (97%) del compuesto del título como un sólido blanco incoloro. 1H NMR (D20, 400 MHz) 4.65-4.67 (m, 1H) , 3.99-4.06 (m, 1H) , 3.93 (dd, J = 12.5 Hz, 3.6 Hz, 1H) , 3.71 (dd, J = 12.5 Hz, 6.9 Hz, 1H) , 3.44 (dd, J = 12.7 Hz, 3.8 Hz, 1H) , 3.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 2.11-2.17 (m, 1H) , 1.92-1.98 (m, 1H) . Ter-butil (3R, 5R) -5- (hidroximetil) pirrolidin-3 -ilcarbamato BocHN Etapa 1 : (2R, 4S) -1-bencil 2 -metil 4-hidroxipirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato una solución en agitación del (2R, 4R) -1-benc 2-metil 4-hidroxipirrolidina-l, 2 -dicarboxilato (1.45 g, 5.2 mol), trifenilfosfina (4.59 g, 17.5 mol) y ácido p-nitrobenzoico (2.6 g, 15.6 mol) en benceno seco (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó dietilazodicarboxilato por goteo (2.57 mi, 17.5 mol). La solución se agitó entonces a temperatura ambiente durante 6 horas, con lo cual los componentes volátiles se retiraron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano-etil éter 1:1, y de nuevo con hexano-etil éter-cloruro de metileno 2:1:1). Este residuo se disolvió en metanol (10 mi), se agregó K2C03 (0.02 g, 0.14 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de retirar los componentes volátiles in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución de gradiente, utilizando etil éter a etil acetato) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.33 g, 23%). Etapa 2 : (3S, ( (benciloxi) carbonil) toxicarbonil) pirrolidin-3 -il-4 -metilbencenosulfonato ^^''¦C02Me C02Bn El (2R, 4S)-l-bencil 2-metil 4 -hidroxipirrolidina-1, 2-dicarboxilato (0.33 g, 1.18 mol) y DMAP (0.43 g, 3.55 mol) se disolvieron en cloroformo y la mezcla se enfrió a -5°C en un baño de etanol-hielo . Se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (0.43 g, 2.24 mol) y la reacción se agitó mientras se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de templar con agua (0.6 mi) y de agitación vigorosa durante 10 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x) . Las capas orgánicas se secaron (MgS04) se filtraron a través de un tapón de gel de sílice (7 mi, empacado en etil éter), se eluyeron con etil éter y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (elución de gradiente, utilizando hexano-etil éter 1:1 a etil éter) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.49 g, 95%) . Etapa 3: (2R, 4R) -1-bencil 2-metil 4-azidopirrolidina-1 , 2-dicarboxilato N3 ^^''•C02Me I C02Bn Se agregó azida de sodio (0.33 g, 5.07 mol) al (3S, 5R) -1- ( (benciloxi) carbonil) -5- (metoxicarbonil ) pirrolidin-3 - il 4-metilbencenosulfonato (0.49 g, 1.13 mol) en DMF (8 mi) y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de concentrarse in vacuo, el residuo se dividió entre etil éter y agua. La capa acuosa se extrajo con etil éter, y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, utilizando etil éter) proporcionó 0.33 g (97%) del compuesto del título como un aceite incoloro . Etapa 4 : (3R, 5R) -1- ( (benciloxi) carbonil) -5- (metoxicarbonil) pirrolidin-3-ilcarbamato BocHN i C02Bn Se agregó trifenilfosfina (0.33 g, 1.15 mol) a una solución del (2R, 4R) -l-bencil-2-metil 4 -azidopirrolidina-1 , 2-dicarboxilato (0.33 g, 1.08 mol) en THF (4 mi) y agua (2 mi) . Después de agitar a 50 °C durante la noche, se agregó bicarbonato de sodio (0.23 g, 2.71 mol), seguido por di-ter-butil dicarbonato (0.47 g, 2.17 mol) y continuó la agitación a 50 °C durante otras 4 horas. Los volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre etil éter y agua. La capa acuosa se extrajo con etil éter y las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04) y se concentraron. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (elución de gradiente, utilizando hexano-etil éter 1:1 a 3:7) proporcionó 0.258 g (64%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Etapa 5j ter-butil (3R, 5R) -1- ( (benciloxi) carbonil) -5- (hidroximetil) pirrolidin-3 -ilcarbamato A una solución en agitación del ter-butil (3R, 5R) -1- ( (benciloxi) carbonil) -5- (metoxicarbonil ) pirrolidin-3 -ilcarbamato (0.16 g, 0.42 mol) en THF (1.5 mi) se agregó LiCl (0.054 g, 1.27 mol) y por NaBH4 (0.048 g, 1.27 mol). Después de la adición de etanol (3 mi) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se templó con agua (1 mi) . La solución se concentró y el residuo se dividió entre etil acetato (20 mi) y agua (3 mi) . La capa acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 2 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, utilizando etil éter) proporcionó 0.11 g (74%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa 6j ter-butil (3R, 5R) -5- (hidroximetil) pirrolidin-3 -ilcarbamato Se disolvió ter-butil (3R, 5R) -1- ( (benciloxi) carbonil) -5- (hidroximetil) irrolidin-3-ilcarbamato (0.11 g, 0.31 mol) en etanol (20 mi) y se transfirió a una botella de agitación Parr. Después de agregar 10% de Pd-C (0.030 g) , la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 0.5 horas en el aparato Parr. El catalizador se retiró mediante filtración a través de celita. La masa del filtro se lavó con etanol y el filtrado combinado y los lavados se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.07 g, 1005) . Hidrocloruro de (2R, 3S) -2- (hidroximetil ) irrolidin-3 -ol PH H HCI Etapa 1: ácido (2S, 3S) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-hidroxipirrolidina-2 -carboxílico Trans-3 -hidroxi-L-prolina (2.62 g, 20.0 mol) y bicarbonato de sodio (5.04 g, 60 mol) se disolvieron en agua (20 mi) . Se agregó dioxano (20 mi) seguido por di-ter-butil-dicarbonato (8.72 g, 40 mol). La agitación continuó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se dividió entre etil éter (10 mi) y agua (30 mi) . La capa acuosa se lavó una vez más con éter y las capas orgánicas se descartaron. La acidificación gradual de la fase acuosa con HCl concentrado ocasionó la precipitación del producto oleoso y este se extrajo en etil acetato mediante lavados repetidos (3 x 10 mi) de la capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso (4.17 g, 90%) . Etapa 2 : (2S, 3S) -l-ter-butil-2-metil 3-hidroxipirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato El ácido (2S, 3S) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-hidroxipirrolidina-2 -carboxilico (4.2 g, 18.2 mol) y NaHC03 (3.1 g, 36.3 mol) se suspendieron en DMF (20 mi). Se agregó yoduro de metilo (5.7 mi, 12.9 g, 91.0 mol) a la mezcla, que después se calentó a 50 °C durante la noche. Después de concentrar la reacción in vacuo, el residuo se dividió entre etil acetato y agua. La capa acuosa se extrajo una vez más con etil acetato, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de sílice (elución de gradiente, utilizando 1:1 hexano-etil éter a etil éter) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (3.7 g, 82%). Etapa 3: (2R, 3S) ter-butil 3-hidroxi-2-(hidroximetil ) pirrolidina-l-carboxilato PH N i Boc El (2S, 3S) -l-ter-butil-2-metil 3-hidroxipirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato (0.54 g, 2.20 mol) se disolvió en THF (8.0 mi) . Se agregó cloruro de litio (0.28 g, 6.60 mol) y borohidruro de sodio (0.25 g, 6.60 mol), después etanol (16.0 mi). La reacción se agitó durante la noche, después se templó con agua (4 mi) y se concentró. El residuo se dividió entre etil acetato y agua. La capa acuosa se extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron ( gS04) . La cromatografía instantánea (50 mi de gel de sílice, elución de gradiente, utilizando etil acetato a 9:1 etil acetato-etanol ) produjo 0.5 gramos (100%) del compuesto del título como un sólido incoloro. Etapa 4: Hidrocloruro de (2R, 3S) -2- (hidroximetil) irrolidin-3 -ol Al (2R, 3S) ter-butil 3-hidroxi-2- (hidroximetil) irrolidina-l-carboxilato (0.50 g, 2.30 mol) se agregó 4 N de una solución de HCl/dioxano (6 mi) y la mezcla se hizo girar durante 2 horas. La solución se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con tolueno (20 mi) y se reconcentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.36 g, 100%). Hidrocloruro de (2R, 3R, 4S) -2- (hidroximetil ) pirrolidina-3 , 4 -diol HO OH HHCI Etapa 1: ácido (S) -1- (ter-butoxicarbonil) -2 , 5-dihidro- lH-pirrol -2 -carboxílico Se disolvió 3 , 4 -dihidro-L-prolina (1.0 g, 8.8 mol) en H20 (9.0 mi) y bicarbonato de sodio (2.23 g, 26.5 mol). Se agregó dioxano (9.0 mi) seguido por di-ter-butildicarbonato (3.86 g, 17.7 mol). La reacción se agitó durante la noche, después se concentró. El residuo se dividió entre etil éter (20 mi) y agua (25 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se diluyó con etil acetato (20 mi) y la mezcla se acidificó lentamente con HCl concentrado mientras se agitó la mezcla vigorosamente para extraer el precipitado en la capa orgánica. Después de la acidificación a un pH 2, y de la extracción adicional con etil acetato, la capa acuosa se saturó con sal y se extrajo una vez más con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para producir el compuesto del título (2.0 g, 100%) como un aceite viscoso incoloro . Etapa 2: (S) -l-ter-butil-2-metil 2H-pirrol-l , 2 (5H) -dicarboxilato El ácido (S) -1- (ter-butoxicarbonil) -2 , 5-dihidro-lH-pirrol-2-carbox£lico (0.85 g, 4.0 mol) se disolvió en etil éter (10 mi) y metanol (10 mi) , después se enfrió a -5°C en un baño de hielo/etanol . Se agregó por goteo trimetilsilildiazometano (4.4 mi de 2.0 M solución en hexano, 8.8 mol) . Después de agitar durante la noche, los volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre etil éter (20 mi) y agua (5 mi) , y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, después se secó ( gS04) , se filtró a través de un tapón de gel de sílice (7 mi) con etil éter, y se concentró produciendo el compuesto del título como un aceite incoloro (0.821 g, 91%) . Etapa ·: (2S, 3R, 4S) -1-ter-butil 2-metil 3,4-dihidroxipirrolidina- 1 , 2 -dicarboxilato H<¾ H N C02Me i Boc Se disolvió el (S) -l-ter-butil-2-metil 2H-pirrol-1 , 2 (5H) -dicarboxilato (0.83 g, 3.65 mol) en ter-butil alcohol (15 mi), tetrahidrofurano (4 mi) y agua (1.3 mi). Se agregó tetraóxido de osmio (0.37 mi de 100 mg/ml de solución en ter-butil alcohol, 0.15 mol) seguido por N-metilmorfolina N-óxido (0.51 g, 4.4 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se diluyó con tiosulfato de sodio saturado (5 mi) , etil acetato (15 mi) y agua (5 mi) . Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó una vez más con tiosulfato de sodio, después con salmuera, se secó (MgS04) , y se filtró a través de un tapón de gel de sílice (7 mi) con etil acetato (75 mi) y se concentró. El aceite se absorbió en mínimo etil éter/cloruro de metileno y se purificó mediante cromatografía instantánea (elución de gradiente, utilizando hexano - etil acetato 3:7 a etil acetato) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.83 g, 87%). Etapa 4: (3aR, 4S, 6aS) -5-ter-butil 4-metil tetrahidro-1, 2-dimetil- [1, 3] dioxolo [4 , 5-c] irrol-4 , 5-dicarboxilato El (2S, 3R, 4S) -1-ter-butil 2 -metil 3,4-dihidroxipirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato (0.46 g, 1.63 mol) se disolvió en 2 , 2-dimetoxipropano (10 mi). Se agregó piridinio p-toluenosulfonato (0.02 g, 0.08 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El TLC mostró la reacción casi completa. Se agregó más 2 , 2 -dimetoxipropano (5 mi) y la mezcla se calentó con un disparador de calor hasta que la mezcla hizo ebullición y el volumen total se redujo por aproximadamente ¼ (tomó aproximadamente 5 minutos) . La reacción se diluyó con etil éter (10 mi) y la solución se extrajo con NaHC03 saturado y salmuera, después .se secó (MgS04) , se filtró y se concentró, proporcionando un aceite amarillo pálido. La cromatografía instantánea (70 mi gel de sílice, elución de gradiente, utilizando hexano - etil éter 25:15 a hexano - etil éter 1:1) produjo el compuesto del título (0.402 g, 82%) como un aceite incoloro. Etapa 5 : (3aR, 4R, 6aS) -ter-butil tetrahidro-4 - (hidroximetil) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5-carboxilato El (3aR, 4S, 6aS) -5-ter-butil 4-metil tetrahidro- 2 , 2 -dimetil- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-4 , 5-dicarboxilato (0.40 g, 1.3 mol) se disolvió en THF (5.0 mi) y se trató secuencialmente con cloruro de litio (0.17 g, 4.0 mol), borohidruro de sodio (0.15 g, 4.0 mol) y etanol (10 mi). La reacción se agitó durante la noche, después se templó con agua (3 mi) y se concentró. El residuo se dividió entre etil acetato y agua. Después de extraer la capa acuosa una vez más con etil acetato, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . La cromatografía instantánea (50 mi gel de sílice, elución de gradiente, utilizando hexano - etil éter 6:4 a etil éter 1:1) produjo 0.36 gramos (99%) del compuesto del título como un aceite incoloro . Etapa 6: Hidrocloruro de (2R, 3R, 4S)-2-(hidroximetil) pirrolidina-3 , 4-diol El (3aR, 4S, 6aS) -ter-butil tetrahidro-4 -(hidroximetil) -2 , 2 -dimetil - [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pirrol-5-carboxilato (0.36 g, 1.3 mol) se disolvió en 4N de HCl/dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi) y la reacción se hizo girar a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se retiraron los volátiles bajo presión reducida para producir un aceite rosa. Este residuo se diluyó con tolueno (20 mi) y se reconcentró hasta un sólido que se trituró con etil éter. El éter se descartó y el sólido se secó in vacuo. El rendimiento fue de 200 mg (90%) del compuesto del titulo como un sólido rosa. XH NMR (D20, 400 MHz) 4.37-4.39 (m, 1H) , 4.21 (dd, J = 8.6 Hz, 4.1 Hz, 1H) , 3.98 (dd, J = 12.7 Hz, 3.5 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 12.5 Hz, 6.0 Hz, 1H) , 3.62 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.0 Hz, 3.5 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J = 13.0 Hz, 4.1 Hz, 1H) , 3.37 (dd, J = 13.0 Hz, 2.0 Hz, 1H) . Hidrocloruro de (2R, 3S_, 4S) -2- (hidroximetil) pirrolidina-3 , 4-diol Etapa 1 La 2 , 3 , 5-tri-O-bencil-beta-L-arabinosa (0.5 g, 1.19 mol) se disolvió en etanol (5 mi) con calentamiento. Se agregó bicarbonato de sodio (249 mg, 2.96 mol) en agua (2.5 mi) seguido por hidrocloruro de hidroxilamina (247 mg, 3.55 mol) . La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . Después se agregó más hidrocloruro de hidroxilamina (100 mg, 1.44 mol) y bicarbonato de sodio (100 mg, 1.19 mol) y la reacción se agitó durante la noche. Se agregó más bicarbonato de sodio (0.084 g, 1 mol) y la mezcla se calentó a ebullición durante 5 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró. El aceite resultante se trituró con THF (20 mi) hasta que los sólidos fueron un polvo fino. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano: etil acetato 3:1) para producir 0.45 gramos (87%) del producto como un aceite incoloro . Etapa 2 : Una solución de la oxima de 2 , 3 , 5-tri-O-bencil-beta-L-arabinosa (0.45 g, 1.0 mol) en etil éter seco (5 mi) se agregó por goteo a una solución de LiAIH4 (0.75 mi, de 2.5 M en THF, 1.85 mol) . La mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente después de la adición. Se agregó lentamente etil acetato (1.7 mi) para descomponer el exceso de LiAIH seguido por 0.75 mi de 4 N de solución de NaOH. La suspensión nebulosa resultante se filtró a través de un lecho de celita y la masa de celita se lavó completamente con éter y etil acetato. El filtrado y los lavados se concentraron para proporcionar un aceite viscoso. El aceite se absorbió en etil acetato (20 mi) y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, después se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar la amina cruda como un aceite amarillo pálido (0.44 g, 100%). Esta amina (0.44 g, 1.0 mol) se disolvió en THF (3 mi) y agua (1.5 mi) . Se agregó bicarbonato de sodio (0.22 g, 2.6 mol) seguido por di-ter-butildicarbonato (0.46 g, 2.1 mol). La reacción se agitó durante la noche, después se concentró. El residuo se dividió entre etil éter (20 mi) y agua (10 mi) , y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez más con etil acetato y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano - etil éter 1:1) produjo 0.29 g (52%) de la amina Boc como un aceite incoloro . Etapa 3 : El alcohol (0.29 g, 0.55 mol) y trietilamina (0.13 mi, 0.96 mol) se disolvieron en cloruro de metileno (2.0 mi) y se enfriaron a -5°C en un baño de hielo-etanol . Se agregó cloruro de metanosulfonilo (64 ul , 0.83 mol) y la reacción se agitó durante 2 horas. Después de templarse con agua (0.2 mi) la mezcla se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano - etil éter -cloruro de metileno 2:1:1) para producir el compuesto del título (0.30 g, 91%) . Etapa 4 : El compuesto de N-Boc-O-mesilato (0.247 g, 0.412 mol) se disolvió en DMF (2.0 mi), después se agregó hidruro de sodio (0.023 gramos de 60% de dispersión en aceite) directamente a la solución y la mezcla nebulosa se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas . El TLC mostró completa la reacción. La reacción se diluyó con etil éter (8 mi) y se filtró directamente a través de un tapón de gel de sílice (7 mi empacados en etil éter) y la masa de filtro se lavó con éter. Después de retirar los volátiles bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (hexano - etil éter - cloruro de metileno 3:1:1) para producir 0.196 g (95%) del producto de pirrolidina como un aceite incoloro. Etapa 5: (2R, 3S, 4S) -ter-butil 3 , 4-dihidroxi-2-(hidroximetil) pirrolidina-1-carboxilato La tri-O-bencil pirrolidina (0.24 g, 0.47 mol) se disolvió en metanol (50 mi) y se agregó a una botella de agitación Parr. Después de lavar con nitrógeno, se agregó 10% de Pd-C (150 mg) y la mezcla se hidrogenó en el aparato Parr a 50 psi de H2 durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de celita, la masa del filtro se lavó con etanol y la solución se concentró. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, elución de gradiente, utilizando etil acetato a etil acetato - etanol 9:1) proporcionó el producto triol (0.103 g, 95%) como un aceite incoloro. Etapa 6: hidrocloruro de (2R, 3S, 4S)-2-(hidroximetil) pirrolidina-3 , 4 -diol ?? OH HHCI La N-Boc-pirrolidina (0.103 g, 0.442 mol) se disolvió en 4N de HCl/dioxano (3 mi) y se hizo girar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La reacción se concentró in vacuo para producir un aceite incoloro. El residuo se diluyó con tolueno (20 mi) , se reconcentró, después se trituró con etil éter para tratar de inducir la cristalización. El residuo se solidificó, el éter se descartó y el sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título en crudo como un sólido blanco (75 mg, 100%). XH NMR (D20, 400 MHz) 4.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 4.32 (aparente s, 1H) , 3.99-4.05 (m, 1H) , 3.87-3.93 (m, 2H) , 3.66 (dd, J = 13.0 Hz, 4.3 Hz, 1H) , 3.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H) . EJEMPLO 5: ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2 , 3 -dihidroxi-propoxi) amida Etapa 1; ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,2-dimetil [1,3] dioxolan-4 -ilmetoxi) amida Una mezcla de etil 3- (2-fluoro-4 -yodo- fenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilato (60 mg, 0.15 mol), 1N de solución de hidróxido de sodio acuoso (0.18 mi, 0.18 mol) y metanol (2 mi) se calentó a 65°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, después se azeotropó con tolueno (3 x 10 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido se disolvió en THF anhidroso (2 mi) y se agregó O- ( (R) -2,2 -dimetil - [1,3] dioxolan-4 -ilmetil) hidroxilamina (35 mg, 0.23 mol), EDCl (28 mg, 0.15 mol), HOBt (22 mg, 0.16 mol) y DIPEA (61 ul , 0.35 mol). Después de agitar durante la noche a 40 °C, el residuo se absorbió en HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, dietil éter: MeOH, gradiente 100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título como una espuma amarilla (30 mg, 48%). LCMS (método B) : RT = 3.10 minutos, M+H+ = 528. Etapa 2: ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] iridina-2 -carboxilico ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) amida El ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2-carboxílico ( (R) -2 , 2 -dimetil [1 , 3 ] dioxolan-4 - ilmetoxi) amida (30 mg, 0.06 mol) se disolvió en metanol (0.5 mi) y se cargó sobre un cartucho Isolute® SCX-2 (5 g) . El cartucho se lavó entonces con metanol (15 mi) y el producto deseado se eluyó subsecuentemente utilizando 2 de NH3 en MeOH y el eluyente se recolectó y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, dietil éter: MeOH, gradiente 100:0 a 80:20) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 64%) . LCMS (método A): RT = 5.80 minutos, M+H+ = 488. 1H MR (d4-MeOH, 400 MHz) 8.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 5.9 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 10.3 Hz, 2.0 Hz 1H) , 7.51 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 3.63 (ra, 2H) . EJEMPLO 6 : ácido 3- (2-fluoro-4-bromo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) amida Etapa 1 : ácido 3- (2-fluoro-4 -bromo- fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida Una mezcla de etil 3- (2-fluoro-4-bromo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilato (400 mg, 1.06 mol), 1N de solución de hidróxido de sodio acuoso (1.11 mi, 1.11 mol) y metanol (10 mi) se calentó a 65°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, después se azeotropó con tolueno (3 x 10 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido se disolvió en THF anhidroso (10 mi) y se agregó O- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina (255 mg, 2.12 mol), EDC1 (254 mg, 1.32 mol), HOBt (200 mg, 1.48 mol) y DIPEA (556 ul , 3.18 mol) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir un residuo amarillo. El residuo resultante se disolvió en etil acetato (30 mi) , se lavó con agua (30 mi) seguido por salmuera (30 mi) antes de aislare la capa orgánica, después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para producir un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, pentano: etil acetato, gradiente 50:50 a 0:100) para producir el compuesto del título como una espuma blanca opaca (370 mg, 73%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 9.22 (s, 1H) , 7.95(s, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.45-7.31 (m, 3H) , 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.49 (m, 1H) , 4.08-4.26 (m, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) . Etapa 2: ácido 3- (2-fluoro-4 -bromo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2 , 3 -dihidroxi-propoxi) amida Al ácido 3- (2-fluoro- -bromo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2 , 2-dimetil [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida (50 mg, 0.10 mol) se agregó una solución de 4 N de HCl en metanol (1 mi) , después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua (10 mi) y etil acetato (10 mi) a la mezcla de reacción y la capa orgánica se aisló. La fase orgánica resultante se lavó con solución saturada de NaHC03 (10 mi) después se secó sobre sulfato de sodio antes de concentrarse in vacuo para producir un residuo. El residuo se cargó sobre un cartucho Isolute® SCX-2 (5 g) . El cartucho se lavó entonces con metanol (15 mi) antes de eluir el producto deseado utilizando 2M de amonio en MeOH y el eluyente se recolectó y se concentró entonces para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, DCM: MeOH, gradiente 100:0 a 93:7) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (27 mg, 59%) . LCMS (método A) : RT = 5.55 minutos, M+H+ = 440/442. 1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) 8.52 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.19 (m 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.91 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) . EJEMPLO 7: ácido 3 - (4 -etinil -2 -fluoro-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2,3 -dihidroxi-propoxi) amida Una mezcla de ácido 3- (2-fluoro-4 -bromófenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico ((R)-2,2-dimetil [1 , 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida (100 mg, 0.21 mol), trimetilsilil acetileno (288 ul , 2.08 mol) y PdCl2(PPh3)2 (7.3 mg, 0.01 mol) en trietilamina (3.0 mi) se sometió a irradiación de microondas a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó entonces con etil acetato (5 mi) y la solución resultante se lavó con agua (10 mi) seguido por salmuera (5 mi) , después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en metanol (3 mi) y se agregó carbonato de potasio (58 mg, 0.42 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó entonces hasta secar y el residuo resultante se disolvió en etil acetato (20 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (10 mi) seguido por salmuera (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para producir un residuo. El residuo resultante se disolvió en metanol (0.5 1) y se cargó sobre un cartucho Isolute® SCX-2 (5 g) . El cartucho se lavó con metanol (15 mi) antes de eluir el producto deseado utilizando 2M de trietilamina en eOH y el eluyente se recolectó y se concentró entonces para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (19 mg, 24%) . LCMS (método A) : RT = 5.78 minutos, M+H+ = 386. 1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) 8.51 (m, 2H) , 7.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 11.3 Hz, 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 3.92 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.49 (s, 1H) . EJEMPLO 8: ácido 3 - (2 -fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida Una mezcla de etil 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato (87 mg, 0.20 mol), 1N de solución de hidróxido de sodio acuoso (0.21 mi, 0.21 mol) y metanol (2 mi) se calentó a 65 °C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, después se azeotropó con tolueno (3 x 10 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido se disolvió en THF anhidroso (5 mi) y se agregó hidrocloruro de ciclopropilmetilhidroxilamina (49 mg, 0.40 mol), EDC1 (48 mg, 0.25 mol), HOBt (36 mg, 0.27 mol) y DIPEA (140 ul , 0.80 mol). Después de agitar durante la noche a 40 °C, el residuo se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, dietil éter: MeOH, gradiente 98:2 a 95:5) para producir el compuesto del título como un sólido blanco opaco (31 mg, 33%). 1H NMR (CDC13/ 400 MHz) 8.84 (s, 1H) , 8.62 (S, 1H) , 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.51 (dd, J = 9.7 Hz, 1.5 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.20 (m, 1H) , 0.66 (m, 2H) , 0.37 (m, 2H) . EJEMPLO 9: ácido 3 - (2 -fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [2 , 3-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,3 -dihidroxi-propoxi) amida Etapa 1: ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [2 , 3-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida Una mezcla de etil 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [2 , 3-c] piridina-2 -carboxilato (220 mg, 0.52 mol), 1N de hidróxido de sodio acuoso (2.0 mi) y metanol (2.0 mi) se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se condensó y se azeotropó con tolueno (3 x 10 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido se disolvió en THF anhidroso (8 mi) y se agregó 0-((R)-2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina (149 mg, 1.04 mol), EDC1 (123 mg, 0.64 mol), HOBt (98 mg, 0.73 mol) y DIPEA (274 ul, 1.54 mol). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, el residuo se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, dietil éter: MeOH, gradiente 100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título como un aceite café (124 mg, 45%) . LCMS (método B) : RT = 3.39 minutos, M+H+ = 528. Etapa 2: ácido 3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [2 , 3-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) amida El ácido 3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [2 , 3-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2 , 2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida (25 mg, 0.05 mol) se disolvió en metanol (0.5 mi) y se sometió a cromatografía (Isolute® SCX-2, MeOH: 2M NH3 en MeOH, gradiente 100.0 a 50:50). El residuo se absorbió entonces en HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, CDM: MeOH, gradiente 95:5 a 80:20) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (19 mg, 78%). LCMS (método A): RT = 6.99 minutos, M+H+ = 488. 1H N R (d4-MeOH, 400 MHz) 8.88 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 10.3 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.45 (ddd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 5.5 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.11 (dd, J = 9.9 Hz, 3.5 Hz, 1H) , 3.97 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) . EJEMPLO 10: ácido 3 - (2 - fluoro- -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilico (2-hidroxi-etoxi) amida Etapa 1: ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) amida A una solución de etil 3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato (6.50 g, 15.2 mol), en THF (92 mi) y metanol (31 mi) agregó 1.0 M de una solución acuosa de hidróxido de sodio (31 mi, 31 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo resultante se azeotropó con tolueno (3 x 75 mi) y después se suspendió en THF (75 mi) para proporcionar un residuo sólido. Después se agregó secuencialmente 0- (2-viniloxi-etil) hidroxilamina (1.86 g, 18.0 mol), N,N-diisopropiletilamina (10.4 mi, 60.0 mol), EDCl (5.75 g, 30.0 mol), y HOBt (4.46 g, 33.0 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron entonces 18.9 g de gel de sílice y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-7% metanol : CH2C12) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido: 4.40 g, 60%). LCMS (método C) : RT = 2.11 minutos, M+H+ = 484. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.97 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.52 (dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.39 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H) , 4.34 (m, 2H) , 4.28 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.12 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H) , 4.03 (m, 2H) . Ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) furo [3,2-c] piridina-2 -carboxílico (2-hidroxi-etoxi) amida A una suspensión de ácido 3 - (2 -fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico (2-viniloxi-etoxi) amida (4.40 g, 9.10 mol) en una mezcla de metanol (14.3 mi) y etanol (51.9 mi), se agregó una solución acuosa de 1.0 M de ácido clorhídrico (18.2 mi, 18.2 mol) a 0°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. Se agregó entonces bicarbonato de sodio sólido (4.75 g, 56.5 mol) en porciones, y continuó la agitación durante 15 minutos. se agregó gel de sílice (14 g) y la mezcla se concentró in vacuo. El sólido residual se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0-10% metanol : CH2C12) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido: 4.12 g, 91%. LCMS (método C) : RT = 1.61 minutos, M+H+ = 458. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) , 8.84 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.38 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.30 (b, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.83 (b, 2H) . EJEMPLO 11 : ácido 3- (2 -fluoro- -yodo-fenilamino) furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico (2-viniloxi-etoxi) amida EJEMPLO 12 : ácido 3- (4 -yodo-fenilamino) furo [3,2-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) amida Etapa 1: ácido 3- (4-yodo-fenilamino) furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2, 2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida Una mezcla de etil 3- (4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2-carboxilato (100 mg, 0.24 mol), 1N de hidróxido de sodio acuoso (260 ul) y etanol (4 mi) se calentó a 65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se condensó y se azeotropó con tolueno (3 x 20 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido se disolvió en THF anhidroso (7 mi) a lo cual se agregó EDC1 (157 mg, 0.30 mol), y HOBt (45 mg, 0.33 mol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes de agregar finalmente O- ( ( R)-2,2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina (71 mg, 0.48 mol) y DIPEA (125 ul , 0.72 mol). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, el residuo se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, ciclohexano: etil acetato, gradiente 50:50 a 0:100) para producir el compuesto del título como un sólido blanco opaco (103 mg, 84%). LC S (método B) : RT = 2.86 minutos, M+H+ = 510. Etapa 2: ácido 3- (4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2,3 -dihidroxi-propoxi) amida El ácido 3- (4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico ( (R) -2 , 2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida (100 mg, 0.19 mol) se disolvió en metanol y se sometió a cromatografía (Isolute® SCX-2, EtOAc después EtOAc :MeOH:Et3N, 89:10:1). El residuo resultante se absorbió en HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : MeOH, gradiente 100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (38 mg, 42%). LCMS (método A): RT = 6.16 minutos, M+H+ = 470. 1H N R (d4-MeOH, 400 MHz) 8.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (dd, J = 6.0 Hz, 0.8 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.09 (dd, J = 9.9 Hz, 3.4 Hz, 1H) , 3.93-4.00 (m, 2H) , 3.61-3.64 (m, 2H) . EJEMPLO 13: ácido 3- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2 , 3 -dihidroxi-propoxi) amida Etapa 1: ácido 3- (2 -cloro-4 -yodo- fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico ( (R) -2,2-dimetil [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida Una mezcla de etil 3- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilato (115 mg, 0.26 mol), 1N solución de hidróxido de sodio acuoso (0.27 mi, 0.27 mol) y espíritus metilados industrializados (3.0 mi) se calentó a 65 °C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentró, después se azeotropó con tolueno (3 x 10 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido resultante se disolvió en THF anhidroso (5 mi) a lo cual se agregó 0-( (R) -2 , 2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina (75 mg, 0.51 mol), EDC1 (65 mg, 0.34 mol), HOBt (49 mg, 0.36 mol) y DIPEA (175 ul, 1.02 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : metanol, gradiente 100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (119 mg, 84%). LC S (método B) : RT = 3.14 minutos, M+H+ = 544. Etapa 2: ácido 3- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) amida El ácido 3- (2 -cloro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico ( (R) -2 , 2 -dimetil [1 , 3 ] dioxolan-4 -ilmetoxi) amida (119 mg, 0.22 mol) se disolvió en metanol (5.0 mi) y se cargó sobre un cartucho Isolute® SCX-2 (5 g) . El cartucho se lavó entonces con metanol (15 mi) y el producto deseado se eluyó subsecuentemente utilizando 2M de NH3 en MeOH. El eluyente se recolectó y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : metanol, gradiente 100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 18%). LC S (método A): RT = 7.02 minutos, M+H+ = 504. 1H MR (d4-MeOH, 400 MHz) 8.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 6.2 Hz, 0.9 Hz 1H) , 7.58 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.09-4.05 (m, 1H) , 3.98-3.88 (m, 2H) , 3.60-3.58 (m, 2H) . EJEMPLO T4j ácido 3- (2 , 6-difluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,3-dihidroxi-propoxi) amida Etapa 1: ácido 3 - (2 , 6-difluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,2-dimeti1 [1 , 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida Una mezcla de etil 3- (2 , 6-difluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato (137 mg, 0.31 mol), 1N de solución de hidróxido de sodio acuoso (0.32 mi, 0.32 mol) y espíritus metilados industrializados (5.0 mi) se calentó a 65 °C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentró, después se azeotropó con tolueno (2 x 10 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido se disolvió en THF anhidroso (5 mi) antes de agregar 0-((R)-2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina (89 mg, 0.61 mol), EDC1 (88 mg, 0.40 mol), HOBt (58 mg, 0.43 mol) y DIPEA (213 ul , 1.22 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se absorbió en HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : metanol, gradiente 100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (63 mg, 37%) . LCMS (método B) : RT = 2.87 minutos, M+H+ = 546. Etapa 2: ácido 3- (2 , 6-difluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico ( (R) -2,3 -dihidroxi-propoxi) amida El ácido 3- (2 , 6-difluoro-4 -yodo- fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico ( (R) -2,2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida (63 mg, 0.11 mol) se disolvió en metanol (4.0 mi) y se cargó sobre un cartucho Isolute® SCX-2 (5 g) . El cartucho se lavó entonces con metanol (15 mi) y el producto deseado se eluyó subsecuentemente utilizando 2M de NH3 en MeOH. El eluyente se recolectó y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, dielorómetano : metanol, gradiente 100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 31%) . LCMS (método A) : RT = 5.97 minutos, M+H+ = 506. 1H NMR (d4- eOH, 400 MHz) 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.54-7.49 (m, 2H) , 4.08 -4.05 (m, 1H) , 3.96-3.87 (m, 2H) , 3.60-3.58 (m, 2H) . EJEMPLO 15j ácido 3- (2 , 5-difluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,3-dihidroxi-propoxi) amida Etapa 1: ácido 3- (2 , 5-difluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida Una mezcla de etil 3 - (2 , 5-difluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilato (163 mg, 0.37 mol), 1N de solución de hidróxido de sodio acuoso (0.38 mi, 0.38 mol) y espíritus metilados industrializados (4.0 mi) se calentó a 65°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, después se azeotropó con tolueno (2 x 10 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido se disolvió en THF anhidroso (5 mi) antes de agregar 0- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina (106 mg, 0.72 mol), EDCl (91 mg, 0.470 mol), HOBt (69 mg, 0.51 mol) y DIPEA (250 ul, 1.45 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : metanol, gradiente 100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (152 mg, 76%) . LCMS (método B) : RT = 3.01 minutos, M+H+ = 546. Etapa 2: ácido 3- (2 , 5-difluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) amida El ácido 3- (2 , 5-difluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida (145 mg, 0.27 mol) se disolvió en metanol (5.0 mi) y se cargó sobre un cartucho Isolute® SCX-2 (5 g) . El cartucho se lavó entonces con metanol (15 mi) y el producto deseado se eluyó subsecuentemente utilizando 2M de NH3 en MeOH. El eluyente se recolectó y se concentró para propórcionar un residuo. El residuo se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano: metanol, gradiente 100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg, 56%) . LCMS (método A) : RT = 6.49 minutos, +H+ = 506. 1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 6.1 Hz, 0.9 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 10.1 Hz, 5.7 Hz, 2H) , 6.94 (dd, J = 8.4 Hz, 7.5 Hz, 1H) , 4.07-4.03 (m, 1H) , 3.96-3.87 (m, 2H) , 3.63-3.55 (m, 2H) . EJEMPLO 16: ter butil éster de ácido 4-{[3-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carbonil] aminooxi }piperidina-l-carboxílico Una mezcla de ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico (398 mg, 1 mol), HOBT (190 mg, 1.4 mol) y EDCl (240 mg, 1.25 mol) en THF (5 mi) se agitó durante 1 hora. A esta mezcla se agregó DIPEA (530 ul , 3.0 mol) y ter butil éster de ácido 4-aminooxi-piperidina-l-carboxílico (432 mg, 2.0 mol). Después de agitarse durante la noche, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con etil acetato (30 mi) y se lavó con solución de NaHC03 saturada (10 mi) . La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : metanol, gradiente 100% a - - 95:5) produjo el compuesto del título como una espuma amarillo pálido (285 mg, 47%). LCMS (método A): RT = 10.43 minutos, M+H+ = 597. 1H N R (CDC13, 400 MHz) 11.86 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.66 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.43 (dd, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.88 (d (br) , J = 3.4 Hz, 1H) , 4.60 (t (br) , J = 5.5 Hz, 1H) , 3.17 (ddd, J = 13.6, 8.8, 3.7 Hz, 2H) , 1.97-2.03 (m, 2H) , 1.7-1.81 (m, 2H) , 1.63 (s, 9H) . EJEMPLO 17: ácido 3 - (2 -fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico (2-morfolin-4-il-etoxi) amida Una mezcla de ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (199 mg, 0.5 mol), HOBT (95 mg, 0.7 mol) y EDC1 (125 mg, 0.65 mol) en THF (2 mi) se agitó durante 1 hora. A esta mezcla se agregó DIPEA (270 ul , 1.5 mol) y O- (2-tetrahidropiran-4-il) etil) hidroxilamina (146 mg, 1.0 mol) . Después de agitarse durante la noche, la solución se concentró in vacuo, se diluyó con etil acetato (30 mi) y se lavó con solución de NaHC03 saturada (10 mi) . La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : metanol, gradiente 100:0 a 95:5) produjo el compuesto del título como una espuma que se cristalizó a partir de éter/diclorometano (75 mg, 28%). LC S (método A): RT = 5.67 minutos, M+H+ = 527. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8.77 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 8.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.51 (dd, J = 9.7 Hz, 2.0 Hz 1H) , 7.42-7.46 (m, 1H) , 7.37 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H) , 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.20-4.12 (M, 2H) , 3.92-3.80 (m, 2H) , 3.17 (ddd, J = 13.6, 8.8, 3.7 Hz, 2H) , 2.03-1.97 (m, 2H) , 1.81-1.7 (m, 2H) , 1.68-1.61 (m, 2H) . EJEMPLO 18: ácido 7-bromo-3 - (2 -fluoro-4 -yodo-fenilamino) - furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico ( (R) -2,3-dihidroxi-propoxi ) amida Etapa lj ácido 7-bromo-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico ( (R) -2,2-dimetil [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida Una mezcla de ácido 7-bromo-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilico (50 mg, 0.21 mol) y carbonil diimidazol (35 mg, 0.21 mol) en acetonitrilo (2 mi) se calentó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución de 0-((R)-2,2-dimetil [1 , 3] dioxolan-4-ilmetilhidroxilamina (46 mg, 0.36 mol) en acetonitrilo (1 mi) y se calentó a 80°C durante 3.5 horas antes de enfriarse y dejarse reposar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con etil acetato antes de recolectar el filtrado y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : etil acetato, gradiente 1:0 a 4:1 a 0:1, después metanol) produjo el compuesto del título como un sólido café claro (11 mg, 20%) . LCMS (método B) : RT = 3.55 minutos, M+H+ = 606/608. Etapa 2j ácido 7-bromo-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,3-dihidroxi-propoxi) amida Se disolvió ácido 7-bromo-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ((R)-2,2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida (40 mg, 0.066 mol) en 0.067 M de HC1 metanólico (2.79 mi, 0.198 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, después se azeotropó con tolueno (2 x 15 mi) . El residuo resultante se disolvió en IMS (4 mi) y después se agregó carbonato de potasio antes de agitar a temperatura ambiente durante 4 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con IMS antes de evaporar el filtrado in vacuo para producir un sólido. El sólido resultante se trituró con acetonitrilo para producir el producto deseado como un sólido crema (29 mg, 77%) . LCMS (método A): RT = 9.06 minutos, M+H+ = 566/568. 1H NMR (CD3OD, 8.68 (1H, s, br) , 8.42 (1H, s, br) , 7.61 (1H, dd, J = 10.2, 1.9 Hz) , 7.52 (1H, m) , 7.07 (1H, t, J = 8.6 Hz) , 4.12 (1H, dd, J = 10.0, 3.4 Hz) , 3.99 (1H, dd, J = 10.0, 6.8 Hz) , 3.96 (1H, m) , 3.63 (2H, m) . EJEMPLO 19: ácido 5 - (2 -fluoro- -yodo- fenilamino) -furo [2 , 3-d] pirimidina-6-carboxílico ( (R) -2 , 3 -dihidroxi-propoxi) amida Etapa 1: ácido 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [2 , 3 -d] pirimidina-6-carboxílico ( (R) -2,2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida Una mezcla de etil 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [2 , 3-d] pirimidina-6-carboxilato (300 mg, 0.70 mol), 1N solución de hidróxido de sodio acuoso (0.75 mi, 0.75 mol) y espíritus metilados industrializados (8.0 mi) se calentó a 65 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, después se azeotropó con tolueno (3 x 10 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido resultante se disolvió en THF anhidroso (5 mi) y se agregó 0-((R)-2,2-dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) hidroxilamina (106 mg, 0.72 mol), EDC1 (91 mg, 0.47 mol), HOBt (69 mg, 0.51 mol) y DIPEA (250 ul, 1.45 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas antes de concentrarse bajo presión reducida. El residuo resultante se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : metanol, gradiente 100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (124 mg, 67%). LCMS (método B) : RT = 3.46 minutos, M+H+ = 529. Etapa 2: ácido 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [2 , 3 -d] pirimidina-6-carboxílico ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) amida A una suspensión de ácido 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [2 , 3-d] pirimidina-6-carboxílico ((R)-2,2-dimetil [1 , 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida (124 mg, 0.23 mol) en metanol (5.0 mi) se agregó ácido clorhídrico concentrado (10 gotas) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo presión reducida, se disolvió en metanol (5 mi) y se agregó carbonato de sodio potasio (-200 mg) . Esta mezcla se agitó durante 5 minutos, se absorbió sobre HM-N y se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : metanol, gradiente 100:0 a 0:100) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 54%). LC S (método A): RT = 7.85 minutos, M+H+ = 489. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.96 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.64 (dd, J = 10.7 Hz, 1.9 Hz, 1H) , 7.43 (ddd, J = 8.5 Hz, 1.9 Hz, 0.9 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 3.86-3.71 (m, 3H) , 3.40-3.30 (m, 4H) . EJEMPLO 97: ácido 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico (1-metilpiperidin-4-iloxi) amida Una mezcla de ácido 3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3, 2-c]piridina-2-carboxílico (piperidin-4-iloxi) amida (80 mg, 0.16 mol), ácido piridinio p-toluenosulfónico (40 mg, 0.16 mol) y formaldehído (0.05 mi, 10 solución acuosa, 0.48 mol) se suspendió en metanol (0.5 mi) y se agitó bajo argón durante 16 horas. Se agregó cianoborohidruro de sodio (30 mg, 0.47 mol) y la solución resultante se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo resultante se dividió entre etil acetato y bicarbonato de sodio, la capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (Si-SPE 2 amonio metanólico: DC gradiente 0:100 a 10:100) para producir el producto como un sólido amarillo pálido (50 mg, rendimiento 61%) . LCMS (método A): RT = 5.49 minutos, M+H+ = 511; 1H MR (CDC13) 1.88 (2H, m) , 2.08 (2H, m) , 2.22 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.78 (2H, m) , 4.08 (1H, m) , 6.98 (1H, t, J = 8.5 Hz) , 7.37 (1H, dd, J = 5.9, 1.0 Hz) , 7.44 (1H, m) , 7.51 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz) , 7.99 (1H, s) , 8.59 (1H, d J = 5.9 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 1.0 Hz) . EJEMPLO 98j ácido 3- (2- luoro-4 -yodo-fenilamino) furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico (2 -dimetilaminoetoxi) amida Una mezcla de ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico (2 -metilamino-etoxi) amida (45 mg, 99 mol), formaldehído (8 ul , 107 mol), ácido piridinio p-toluenosulfónico (25 mg, 97 mol) en etanol (1 mi), se agitó a 0-5°C durante 30 minutos. se agregó cianoborohidruro de sodio (7 mg, 106 mol) y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó HCl (1M, 200 ul) y la solución se cargó sobre un cartucho Isolute® SCX-2 (2 g) eluyendo con amonio metanólico. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para proporcionar un residuo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (Si-SPE gradiente 2 M de amonio metanólico: DCM 0:100 a 10:100) para producir el producto como una espuma blanca. (23 mg) . LCMS (método A) : RT = 5.12 minutos, M+H+ = 484; 1H NMR (CD3OD) 2.70 (6H, s) , 3.11 (2H, m) , 4.15 (2H, m) , 6.80 (1H, t, J = 8.7 Hz) , 7.42 (1H, m) , 7.53 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz) , 7.61 (1H, dd, J = 5.9, 0.9 Hz) , 847 (1H, D J = 5.9 Hz) , 8.56 (1H, d, J = 0.9 Hz) . EJEMPLO 99: (2-fluoro-4 -yodo- fenilamino) -N-ter-butoxifuro [3 , 2-c] piridina-2 -carboxamida Una mezcla de etil éster de ácido 3 - (2 -fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico (21 mg, 0.59 mol), 1M de solución acuosa de NaOH (1.77 mi, 1.77 mol), metanol (15 mi) y tetrahidrofurano (15 mi) se refluyó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se azeotropó con tolueno (3 x 15 mi) para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido se trituró con éter (3 x 10 mi) y las capas de éter se descartaron. El residuo sólido resultante se secó bajo vacío. El residuo sólido se disolvió entonces en DMF anhidroso (5 mi) antes de agregar hidrocloruro de O-terbutilhidroxilamina (58 mg, 0.56 mol), HATU (270 mg, 0.71 mol) y DIPEA (470 ul , 2.36 mol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación para producir el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 23%) . LCMS (método E) : RT = 2.30 minutos, M+H+ = 470. ?? NMR (CDC13, 400 MHz) 8.82 (d, 1H),8.69 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.51 (d, m, 1H) , 6.85 (t, 1H) , 1.4 (2, 1H) . EJEMPLO 100: (3 - (2 -fluoro-4 -yodofenilamino) furo [3 , 2-c] piridin-2-il) (l-oxotiazolidin-3-il) metanona Se disolvió (3- (2-fluoro-4 -yodofenilamino) furo [3 , 2-c] piridin-2-il) tiazolidin-3-il) metanona en metanol (1 mi) y THF (1 mi) , y se enfrió a -5°C. Se agregó oxona (21 mg, 0.035 mol) en agua (0.5 mi) y la reacción se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con etil acetato (3 mi) y agua (1 mi) y los sólidos se decantaron. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con etil acetato, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado acuoso y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como un sólido amarillo (6.8 mg) . LCMS (método D) : RT = 2.45 minutos M+H+ = 486. EJEMPLO 101: (3 - (2 -fluoro-4 -yodofenilamino) furo [3 , 2-c] piridin-2-il) (1 , 1-dioxotiomorfolin-4-il) metanona Se disolvió (3 - (2 -fluoro-4 -yodofenilamino) furo [3 , 2 -c] piridin-2-il) (tiomorfolin-4-il) metanona (19 mg, 0.039 mol) en metanol (1 mi) y THF (1 mi) y se enfrió a -5°C. Se agregó oxona (30 mg, 0.049 mol) en agua (0.5 mi), y la reacción se agitó mientras se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con etil acetato (3 mi) y agua (1 mi) y los sólidos se decantaron. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con etil acetato, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado acuoso y salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.5 mg) . LCMS (método E) : RT = 4.17 minutos M+H+ = 516. EJEMPLO 102: (3- (2 , 5-difluoro-4- (4-pirazolil) fenilamino) furo [3 , 2-c] piridin-2-il) ( (R) -3 -hidrocipirrolidin-1-il) metanona Una solución desgasificada de (3 - (4-bromo-2 , 5-difluorofenilamino) furo [3 , 2-c] piridin-2-il) ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) metanona (53 mg, 0.12 mol), pinacol éster de ácido l-Boc-pirazol-4-borónico (53 mg, 0.18 mol), Pd(PPH3)4 (7.0 mg, 0.0061 mol) y Na2C03 (29 mg, 0.27 mol) en dimetoxietano (2.0 mi), etanol (0.7 mi) y agua (0.7 mi), se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el sólido se lavó con etil acetato y se secó para proporcionar el producto crudo como un sólido bronce (41 mg, 80%) . LCMS (método D) : RT = 1.44 minutos M+H+ = 426. NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.77-8.82 (m, 2H) , 8.66-8.68 (m, 1H) , 8.07 (aparente s, 2H) , 7.91-7.93 (m, 1H) , 7.73-7.78 (m, 1H) , 7.10-7.15 (m, 1H) , 4.32-4.41 (m, 1H) , 3.89-4.04 (m, 2H) , 3.76-3.80 (m, 1H) , 3.45-3.62 (m, 2H) , 1.80-2.02 (m, 2?) . EJEMPLO 104: etil áster de ácido 2-dimetilcarbamoil-3 - (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3,2-c] piridina-7-carboxílico A una solución de etil áster de ácido 2-dimetilcarbamoil-3- (2-fluoro-4 -trimetilsilanil -fenilamino) [3 , 2-c] iridina-7-carboxílico (84 mg, 0.19 mol) en diclorometano (3 mi) a -10 °C, se agregó monocloruro de yodo (0.38 mi, 0.38 mol, 1M solución en diclorometano) y la solución se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución saturada de tiosulfato de sodio (5 mi) y la mezcla se vació en tiosulfato de sodio saturado (15 mi) . La capa acuosa se aisló, después se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi) , antes de lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano: t-butil metil éter, gradiente 1:0 a 1:3) produjo el compuesto del título como un sólido ceroso amarillo (87 mg, 92%) . LCMS (método B) : RT = 3.97 minutos M+H+ = 498. EJEMPLO 105: dimetilamida de ácido 3 (2-fluoro-4- yodo- fenilamino) -7-hidroximetil-furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxilico A una solución de etil éster de ácido 2-dimetilcarbamoil-3 - (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3,2-c] iridina-7-carboxílico (96 mg, 0.193 mol) en THF (4 mi) a -40°C, se agregó por goteo trietilborohidruro de litio (0.41 mi, 0.41 mol, 1M solución en THF). La mezcla resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos antes de templar la reacción con la adición de cloruro de amonio saturado (20 mi) . La capa acuosa se aisló, después se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) antes de secar las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano: etil acetato, gradiente 1:0 a 0:1 después etil acetato: metanol 85:15) produjo el material crudo. El material crudo se trituró en metanol para producir el compuesto del título como un sólido blanco (34 mg, 39%) . XH MR (DMSO-D6, 400 MHz) 3.07 (6H, s, br) , 4.83 (2H, d J = 5.6 Hz) , 5.47 (1H, t, J = 5.6 Hz) , 6.87 (1H, t, J = 8.7 Hz) , 7.43 (1H, m) , 7.66 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz) , 8.54 (2H, m) , 8.56 (1H, s) . LCMS (método A): RT = 6.74 minutos M+H+ = 456.
EJEMPLO 106: dimetilamida de ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -7-fenoximetil -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico A una solución de dimetilamida de ácido 3- (2-fluoro- -yodo-fenilamino) -7-hidroximetil-furo [3 , 2-c] piridina-2-carbox£lico (34 mg, 0.075 mol) y trifenilfosfina (20 mg, 0.075 mol) en THF (3 mi) se agregó fenol (7.75 mg, 0.083 mol) y DIAD (18.5 ul , 0.094 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (40 mi) se lavó con 1 M de NaOH (15 mi y salmuera (15 mi) . La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, diclorometano : etil acetato, gradiente 1:0 a 0:1 después etil acetato: metanol 85-15) produjo el material crudo. La re-purificación mediante cromatografía instantánea (Si-SPE, etil acetato; diclorometano: ciclohexano 1:4:1) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (12 mg, 30%). ?? NMR (CDC13, 400 Hz) , 3.26 (6H, s, br) , 5.37 (2H, s) , 6.94 (1H, t, J = 8.6 Hz) , 7.02 (3H, m) , 7.33 (2H, m) , 7.41 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, J = 9.9, 1.9 Hz) , 8.55 (1H, s) , 8.66 (2H, s aparente). LC S (método A): RT = 12.30 minutos M+H+ = 532. EJEMPLO 107: sal de sodio de ácido 7-cloro-3- (2- fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico A una suspensión de etil éter de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-carboxílico (100 mg, 0.277 mol) en metanol (7 mi) se agregó 1 M de NaOH (0.32 mi, 0.32 mol) y la mezcla se agitó a 55°C durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas, después se calentó a 55 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se azeotropó con tolueno (2 x 20 mi) . El residuo se trituró entonces en agua y se filtró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (74 mg, 75%). XH MR (CD3OD, 400 Hz) , 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz) , 7.44 (1H, ddd, J = 8.4, 1.8, 1.2 Hz) , 7.54 (1H, dd, J = 10.4, 1.9 Hz) , 8.48 (1H, s) , 8.49 (1H, s) . LCMS (método A): Rt = 10.57 minutos, M+H+ = 433. EJEMPLO 108: amida de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4- yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico A una solución de sal de sodio de ácido 7-cloro-3-(2 - fluoro-4 -yodo- fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico (60 mg, 0.110 mol) y cloruro de amonio (17.5 mg, 0.33 mol) en DMF (1.5 mi), se agregó HATU (84 mg, 0.22 mol) y diisopropiletilamina (75 ul, 0.44 mol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y se lavó con agua, después con bicarbonato de sodio saturado y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se trituró en acetonitrilo para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (14 mg, 30%) . XH MR (CDCI3 , 400 MHz) 5.69 (1H, s, br) , 6.30 (1H, s, br) , 6.98 (1H, t, J = 8.4 Hz) , 7.46 (1H, m) , 7.53 (1H, dd, J -9.7, 1.9 Hz) , 8.03 (1H, s) , 8.46 (1H, s) , 8.56 (1H, s) . LCMS (método A) : RT = 10.46 minutos, M+H+ = 432. EJEMPLO 109: ácido 3 - (2 -fluoro-4 -yodo- fenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2-carboxílico (2 -metanosulfonilamino-etoxi) amida Se suspendió N- (2-aminooxi-etil) metanosulfonamida (116 mg, 0.75 mol), ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (300 mg, 0.75 mol), EDC (159 mg, 0.83 mol), HOBT (112 mg, .0.83 mol) y DIPEA (0.13 mi, 0.75 mol), en THF (5 mi) antes de agregar DMF (5 gotas). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en etil acetato (20 mi) y se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (20 mi) . La capa acuosa se lavó con etil acetato (2 x 10 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-10% metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (120 mg, 49%) . ? NMR (CDC13, 400 MHz) 8.95 (1H, s) , 8.61-8.59 (2H, m) , 7.91 (1H, s) , 7.54 (1H, dd, J = 9.6, 1.9 Hz) , 7.48 (1H, dt, J = 8.4, 1.3 Hz) , 7.37 (1H, dd, J = 5.9, 0.8 Hz) , 7.03 (1H, t, J = 8.4 Hz) , 6.09-6.06 (1H, m) , 4.17-4.15 (2H, m) , 3.47-3.43 (2H, m) , 3.04 (3H, s) . LCMS (método A): RT = 7.34 minutos, M+H+ = 535. EJEMPLO 138: ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,3-dihidroxi-propoxi) amida Etapa 1 : ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico Una suspensión de etil éster de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4 -yodo- fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (150 mg, 0.33 mol) en IMS (10 mi), se trató con hidróxido de sodio (1 M solución acuosa, 0.832 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar, después se concentró in vacuo, el residuo crudo se trató con agua y la mezcla se ajustó a un pH 5 con ácido acético. La suspensión resultante se filtró, el residuo se recolectó y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (105 mg, 74%) . 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 8.63 (1H, s) , 8.45 (1H, s) , 7.69 (1H, d, J = 10.28 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 8.22 Hz) , 7.03 (1H, s) . Etapa 2 : ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,2-dimetil [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida Una suspensión de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (177 mg, 0.41 mol) en diclorometano seco (6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió a 0°C y se trató con DMF (1 gota) y oxalil cloruro (0.102 mi, 1.16 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después el solvente se retiró in vacuo. El residuo resultante se re-suspendió en diclorometano y se trató por goteo con una solución de O- ( (R) -2 , 2 -dimetil [1,3] dioxolan-4 -ilmetil) hidroxilamina (101 mg, 0.69 mol) y DIPEA (0.172 mi, 1.21 mol) en diclorometano (4 mi) antes de agitarse durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó (agua, salmuera) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (207 mg, 90%) . La espuma se utilizó en la etapa subsecuente sin análisis o purificación posterior. Etapa 3j ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4 -yodo-fenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxilico ( (R) -2,3-dihidroxi-propoxi) amida Una solución de ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico ((R)-2,2- dimetil [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) amida (280 mg, 0.49 mol) en metanol/c. HCl (0.14 mi, c. HCl (acuoso) en 25 mi de metanol) se agitó a temperatura ambiente hasta que el TLC no mostró ningún material de inicio restante. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se trató con diclorometano (11 mi) y trietilamina (0.210 mi), agitando durante 20 minutos antes de re-concentrarse in vacuo. El residuo sólido resultante se sometió a HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 5 C18, 0.1% HC02H en agua en un gradiente de acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (168 mg, 66%). LCMS (método A): RT = 8.87 minutos, M+H+ = 522. (CD3OD, 400 MHz) 3.61 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz) , 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz) , 3.94 (1H, m) , 3.99 (1H, dd, J = 10.0, 6.8 Hz) , 4.11 (1H, dd, J = 10.0, 3.4 Hz) , 7.07 (1H, t, J = 8.6 Hz) , 7.52 (1H, m) , 7.61 (1H, dd, J = 10.2, 1.9 Hz) , 8.38 (1H, s) , 8.56 (1H, s) . EJEMPLO 139: ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -furo [3 , 2 -c] piridina-2 -carboxílico (2 -hidroxietoxi) amida Etapa 1 : ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico Se agitó etil éster de ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro- 4-yodofenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico (4.00 g, 9.0 mol) como una suspensión en etanol (150 mi) a temperatura ambiente antes de tratarse con 1M de NaOH y se calentó a 60 °C durante 2 horas. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se diluyó con agua (50 mi) y se acidificó a un pH 4 con ácido acético glacial. El precipitado sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó a 40°C bajo vacío (P205) para proporcionar el compuesto del título (3.75 g, cuantificado) . LCMS (método B) RT 3.51 minutos, M+H+ 417. Etapa 2 : ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico (2-viniloxietoxi ) amida Se agitó ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -furo [3 , 2-c] iridina-2 -carboxilico (3.75 g, 9.0 mol) como una suspensión en DCM seco (100 mi) bajo argón a 0°C y se trató por goteo con oxalil cloruro (2.24 mi, 25.7 mol) , manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora adicional antes de concentrarse in vacuo. El residuo se re-suspendió en DCM seco (100 mi) bajo argón a 0°C y se trató por goteo con una solución de O- (2 -viniloxietil) hidroxilamina (1.40 g, 14.3 mol) y diisopropiletilamina (4.70 mi, 3.48 g, 27 mol) en DCM (20 mi) . La solución resultante se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas antes de lavarse con agua, después con salina saturada, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-10% etil acetato en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.41 g, 53%) . LCMS (método B) RT 3.82 minutos, M+H+ 502. Etapa 3j ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (2 -hidroxietoxi) amida Se suspendió ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxilico (2-viniloxietoxi) amida (2.41 g, 4.80 mol) en etanol (100 mi) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (2.0 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de neutralizarse mediante la adición de solución saturada acuosa de hidrogencarbonato de sodio. El solvente se retiró después in vacuo, y el residuo resultante se disolvió en DCM, se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar un residuo crudo que se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0 a 2% metanol en diclorometano) seguido por recristalización (metanol acuoso) para proporcionar el compuesto del título como agujas amarillas (0.837 g, 36%). LCMS (método A): RT 9.15 minutos, M+H+ 476; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) , 3.60 (2H, m) , 3.88-3.93 (2H, m) , 4.70 (1H, br s) , 7.02 (1H, t, J = 8.68 Hz) , 7.46-7.49 (1H, m) , 7.68 (1H, dd, J = 10.55, 1.92 Hz) , 8.36 (1H, s) , 8.40 (1H, s) , 8.64 (1H, d, J = 2.58 Hz) , 11.95 (1H, s) . EJEMPLOS 20-96 y 111-159 Los compuestos en las Tablas 2, 3 y 4 se prepararon mediante los métodos generales señalados a continuación: Las amidas e hidroxamatos se prepararon a partir del ácido apropiado utilizando el método general de acoplamiento descrito abajo. En algunos casos, el ácido intermediario no se aisló, la reacción de acoplamiento se llevó a cabo sobre la sal de carboxilato en crudo producida por el siguiente método general de saponificación. Método general de saponificación Una mezcla de éster de ácido carboxílico, IN de NaOH acuoso (1-2 equivalentes) y se calentó EtOH a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se azeotropó con tolueno para proporcionar la sal de carboxilato en crudo. Método general de acoplamiento El ácido carboxílico o la sal de carboxilato apropiada se suspendió en THF anhidroso antes de agregar la hidroxilamina o amina apropiada (1-4 equivalentes) , EDCl (1-2 equivalentes) o HATU (1-2 equivalentes) . HOBt (1-2 equivalentes) y DIPEA (2-4 equivalentes) . En algunos casos, el DMF se agregó como un co-solvente para mejorar la solubilidad. Después de agitar a temperatura ambiente hasta completar la reacción (LCMD/TLC) , la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en etil acetato y se lavó con agua antes de aislar la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, después se concentró in vacuo y se purificó mediante uno de los métodos generales de purificación descritos abajo. Si fue necesario, se retiró entonces todo grupo de protección utilizando una de las condiciones de desprotección descritas abajo. Métodos generales de desprotección Método A: se agregó HC1 acuoso (1 N o 2 N) a una mezcla del sustrato protegido en un solvente apropiado a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que el análisis (TLC/LCMS) mostró el consumo completo del material de inicio. La mezcla de reacción se neutralizó, se concentró in vacuo y se sometió a purificación. Método B: Una solución del sustrato en metanol se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2. El cartucho se lavó entonces con metanol antes de eluir el producto deseado utilizando 2M de amonio en MeOH y el eluyente se recolectó, después se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se sometió a purificación. Método C: se agregó TBAF en THF a una solución de silil éter, la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis (TLC/LCMS) mostró el consumo completo del material de inicio. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a purificación. Método D: Se agregó TFA al sustrato ya sea puro o como una solución en DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis (TLC/LCMS) mostró el consumo completo del material de inicio. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a purificación. Método E: Se agregó al sustrato una solución al 20% de piperidina en DME. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis (TLC/LCMS) mostró el consumo completo del material de inicio. La mezcla de reacción se concentró entonces. Método F: Se agregó al sustrato una solución de 4N de HCl en dioxano . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis (TLC/LCMS) mostró el consumo completo del material de inicio. La mezcla de reacción se concentró entonces. Método G: Un alícuota (3 mol equivalentes) de HCl recién preparado en solución de metanol [HCl concentrado (0.14 mi) en metanol (25 mi) se agregó al sustrato acoplado a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que el análisis (TLC/LCMS) mostró el consumo completo del material de inicio. El contenido se evaporó hasta secarse y el residuo se disolvió en diclorometano y se trató con trietilamina (3 mol equivalentes) a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentró entonces in vacuo y el residuo se sometió a purificación. Métodos generales de purificación Método A: Si-SPE o Si-ISCO, gradiente etil acetato/ciclohexano Método B: Si-SPE o Si-ISCO, gradiente etil acetato/DCM Método C: Si-SPE o Si-ISCO, gradiente metanol/DCM Método D: Si-SPE o Si-ISCO, gradiente metanol/etil acetato Método E : HPLC de fase inversa Phenomenex Luna 5 fenilo/hexilo, 0.1% TFA en agua en un gradiente de metanol Método F: HPLC de fase inversa Phenomenex Luna 5 fenilo/hexilo, 0.1% TFA en agua en un gradiente de acetonitrilo Método G: HPLC de fase inversa Phenomenex Luna 5 fenilo/hexilo, 0.1% HC02H en agua en un gradiente de metanol Método H: HPLC de fase inversa Phenomenex Luna 5 fenilo/hexilo, 0.1% HC02H en agua en un gradiente de acetonitrilo . Método I : Una solución del sustrato en metanol se cargó sobre un cartucho Isolute® SCX-2. El cartucho se lavó entonces con metanol antes de eluir el producto deseado utilizando 2M de amonio en MeOH. Método J: Si-SPE o Si-ISCO, gradiente etil acetato/hexano Método K: HPLC de fase inversa Sunfire C18, 0.05% TFA en agua en un gradiente de acetonitrilo. Método L: Si-SPE o Si-ISCO, gradiente etanol/etil acetato Método M: Si-SPE, gradiente éter/pentano después gradiente metanol/éter Desviaciones de los métodos generales: 1 Triturado en metanol caliente; 2 recristalizado a partir de etil acetato; 3 triturado en dietil éter; 4 recristalizado a partir de dietil éter; 5 recristalizado a partir de MeOH al 5% en CHC13; 6 Si-SPE éter/pentano, después metanol en eluyente de éter; 7 triturado en etil acetato; 8 saponificación de éster con hidróxido de litio; 9 se utilizó una columna C18; 10 reacción llevada a cabo en D F; 11 recristalización de cloroformo/metanol ; 12 trituración en acetonitrilo; 13 DMF utilizado como co-solvente de reacción; 14 recristalización en metanol; 15 elución final con metanol al 10% en etil acetato; 16 mezcla de reacción calentada a 55°C; 17 triturado en dietil éter/DCM. [ to O Ln Ln TABLA 4 jl Eoemp

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto seleccionado de la Fórmula I y solvatos y sales del mismo, en donde : Z1 es CR1 o N Z2 es CR2 o N Z3 es CR3 o N Z4 es CR4 o N en donde uno o dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N: R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, - (CR14R15) nC (=Y) R11, CR14R15) nC (=Y) OR11, - (CR14R15) nC (=Y) NRlxR12 , - (CR14R15) nNR11R12 , (CR14R1 )n0Rxx, (CR14R15)nSRlx, - (CR1R1 )nNR"C(=Y)Rx , (CR14R15)nNR12C(=Y)OR11, - (CR R ) nNR C (=Y) NR R , (CR14R15)nNR12S02R11, - (CR14R15)nOC(=Y)R11, - (CR14R15) n0C (=Y) OR11, (CR14R1 )nOC(=Y)NR11R12, - (CR1R15) n0S (O) 2 (OR11) , (CRX4RXb)n0P(=Y) (OR ) (OR ,"12), , (CR14R15)n0P(0Rxx) (OR ,"12)> , (CR14R15)nS(0)Rxl, - (CR14R15)nS (O^R11, - (CR14R15) nS (0) 2NR1XR12 , -(CR14R15)nS(0) (OR11) , - , - (CR1 R15) nSC (=Y) R11 , - (CR14R15)nSC(=Y)OR11, - (CR14R15)nSC(=Y)NR1:LR12, alquilo Ci-C^, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; I n W es X1/ > o R R5 y R6 se seleccionan independientemente de H o alquilo Ci-Ci2; X1 se selecciona de R11, -0R11, -NRX1R12, -S(0)R11 y -S(0)2'RL1; cuando X1 es R11 o -OR11, R11 o -0R11 de X1 y -R5 se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo de 4-7 miembros saturado o insaturado que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3f -0CF3í -N02, oxo, -Si (alquilo Ci-C6) , - (CR19R20) nC (=Y) R16, -(CR19R20)nC(=Y' )0R16, - (CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 , - (CR19R20) nSR16 , - (CR19R20) nNR16C (=Y' ) R17 , (CR19R20)nNR16C(=Y)OR17, - (CR19R20) nNR18C (=?' )NR16R17, (CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) R16 , - (CR19R20) nOC ( =Y' ) OR16 , - (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) n0S (O) 2 (OR16) (CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R0)nS (O)R16, - (CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, (CR19R20)nS(0) (OR16) , - (CR19R20)nS (0)2 (OR16) , - (CR19R20) nSC (=?' ) R16, - (CR19R20)nSC(=Y' )OR16, - (CR19R20) nSC (=?' ) NR16R17, y R21; X2 se selecciona de carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo Ci-Ci2/ alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R11 y R12 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo de 3-8 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, alquilo Ci-C6/ -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , -NH2, -NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo d-C6) C (O) (alquilo Ci-Ce) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Cx-C6) S02 (alquilo d-C6) , S02NH2, -SO2NH (alquilo Ci-Cg) , -S02N (alquilo Ci-Ce)2, -OC(0)NH2, -0C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -OC (O) N (alquilo Ci-C6)2, OC (O) O (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) NH (alquilo Cj.-C6) , NHC (O) N (alquilo Ci-Ce) , -N (alquilo Ci-C6) C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) NH (alquilo d-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) O (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci-C6) ; R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo Cx-Ci2, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo; m y n se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Y es independientemente O, NR11 o S; en donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 y R15 se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, OCF3, -N02, oxo, -Si (alquilo C;L-C6) , - (CR19R20 ) NC ( =Y ' ) R16 , - (CR19R20)nC(=Y' )OR16, - (CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20)nOR16, - (CR19R20)nSR16, - (CR19R20 ) nNR16C ( =Y ' ) R17 , (CR19R20)nNR16C(=Y)OR17, - (CR19R20) nNR18C (=?' ) NR16R17, (CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20) nOC (=?' ) OR16, - (CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) (CR19R20) nOP (=?' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , (CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, - (CR19R20)nS(O) (OR16) , - (CR19R20)nS(O)2(OR16) , - (CR19R20 ) nSC ( =Y' ) R16 , - (CR19R20)nSC(=Y' )OR16, - (CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; cada R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo d-C6, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02(alquilo Cx-C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -C(0)N(alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo Ci-C6) C (O) (alquilo Cx-C6) , -NHC(O) (alquilo Ci-C6) , - HS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , S02N(alquilo Ci-C6)2í -0C(0)NH2, -0C (0) NH (alquilo Ci-Ce) , -OC (0)N (alquilo Ci-C6)2, -0C (0) 0 (alquilo Cx-C6) , NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0)NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2/ -NHC (O) O (alquilo Ci-Ce) , y -N (alquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci-C6) ; o R16 y R17 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo de 3-8 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -0CF3, CF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -0(alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , -NH2 , -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02(alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -C (0) N (alquilo C1-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (0) (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-Ce) , -N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -OC (O) N (alquilo Ci-C6)2, OC (O) O (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , NHC (O) N (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo d-C6) C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) NH (alquilo Cx-C6) , -NHC (0)N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0) 0 (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Ci-C6) C (0) 0 (alquilo Ci-C6) ; R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, - (CH2) n_arilo, - (CH2) n-carbociclilo, - (CH2)n_ heterociclilo y - (CH2) n-heteroarilo; R21 es alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2- C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde cada miembro de R21 se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -0CF3, CF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -0 (alquilo Ci-C6) , -S(alquilo Ci-C6) , -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6)C(0) (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-Cs) , -N (alquilo Cx-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, S02NH(alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, 0C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -0C (0) N (alquilo Ci-C6)2, 0C (0)0 (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , NHC (O) N (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo d-C6) C (0) N (alquilo C1-C6)2, -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0)N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0) 0 (alquilo Ci-C6) , y - N (alquilo Ci-C6) C (O) 0 (alquilo Ci-C6) ; cada Y' es independientemente 0, NR o S; y R22 es H o alquilo Cx - C12 . 2 . El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de las Fórmulas I-b, I-f, I-g y I-h: Ig Ih 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde X1 se selecciona de: "0^· HCT H0' OH El compuesto de la reivindicación ' 2 , en donde ona de : H ;< x HO„ HO HO' 5. El compuesto de la reivindicación 2, en donde X1 es R11, y R11 y R5 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar: El compuesto de la reivindicación 2, en donde X es 7. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 se selecciona de H, CH3í CF3í CN, -NR^R12, -OR11 y Cl . 8. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R3 se selecciona de H, CH3, F o CF3. 9. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R4 se selecciona de CF3, Br, Cl , CN, -NR11R1 , C(=0)NR11R12. 10. El compuesto de la reivindicación R4 se selecciona de Cl , Br, Me, Et, F, CHF2, CF3 o 11. El compuesto de la reivindicación R5 es H o metilo. 12. El compuesto de la reivindicación R6 es H o metilo. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es OR11. 14. El compuesto de la reivindicación 13 en donde W es OH. 15. Un compuesto seleccionado de los compuestos del título en los Ejemplos 5-19, 97-109 y 138-139, y en los Ejemplos 20-96 y 111-160 en las Tablas 2, 3 y 4. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, que comprende además un segundo agente quimioterapéutico . 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, que comprende además un segundo agente anti-inflamatorio . 19. Un método para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 16 o 17. 20. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 16 o 18. 21. El método de la reivindicación 19 o 20, en donde dicho segundo agente quimioterapéutico o antiinflamatorio se administra a dicho mamífero de manera secuencial o consecutiva. 22. Un método para tratar una enfermedad autoinmune, un trastorno óseo destructivo, trastornos proliferativos , enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica, enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 16. 23. El método de la reivindicación 22, que comprende además administrar a dicho mamífero un segundo agente terapéutico, en donde dicho segundo agente se administra a dicho mamífero de manera secuencial o consecutiva .
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