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MX2008016123A - Combinacion de inhibidores de reductasa hmg-coa con inhibidores de fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias pulmonares. - Google Patents

Combinacion de inhibidores de reductasa hmg-coa con inhibidores de fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias pulmonares.

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Publication number
MX2008016123A
MX2008016123A MX2008016123A MX2008016123A MX2008016123A MX 2008016123 A MX2008016123 A MX 2008016123A MX 2008016123 A MX2008016123 A MX 2008016123A MX 2008016123 A MX2008016123 A MX 2008016123A MX 2008016123 A MX2008016123 A MX 2008016123A
Authority
MX
Mexico
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
roflumilast
inhibitor
hmg
Prior art date
Application number
MX2008016123A
Other languages
English (en)
Inventor
Degenhard Marx
Stefan-Lutz Wollin
Clemens Braun
Andrea Wohlsen
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of MX2008016123A publication Critical patent/MX2008016123A/es

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Abstract

La invención se refiere al uso combinado de un inhibidor de PDE4 con un inhibidor de reductasa HMG-CoA para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.

Description

COMBINACIÓN DE INHIBIDORES DE REDUCTASA HMG-COA CON INHIBIDORES DE FOS FODI ESTE RAS A 4 PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS PULMONARES Campo de la Invención La presente invención se refiere a la combinación de ciertos compuestos terapéuticos conocidos para propósitos terapéuticos. Las sustancias utilizadas en las combinaciones de acuerdo con la invención son agentes activos conocidos de la clase de inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4) y agentes activos de la clase de inhibidor de reductasa H G-CoA. Antecedentes de la Invención Son ampliamente utilizadas estatinas como agentes terapéuticos que disminuyen el colesterol. Reducen los niveles de colesterol a través de la inhibición competitiva de la reductasa de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutarilo (HMG-CoA), la enzima clave que regula la síntesis de colesterol. El efecto de estatinas que disminuye el colesterol también es debido a un aumento en la captación de colesterol mediante células como resultado de la depleción o disminución de colesterol intracelular y expresión mejorada de los receptores de lipoproteína de baja densidad (LDL). Sin embargo, las estatinas presentan propiedades que están más allá de sus efectos de disminución de lípidos. Estas propiedades que disminuyen sin lípidos implican la inhibición de la secuencia de isoprenoide incluyendo el mevalonato precursor de colesterol el cual es requerido como un precursor para la prenilación de una variedad de proteínas que llevan a un cambio en la función [Fármacos de la Actualidad; 2004; 40: 975-990]. Por ejemplo la simvastatina modula la quimiocina y la expresión del receptor de quimiocina por la secuencia de isoprenoide geranilgeranilo en células endoteliales humanas y macrofagos [Veillard NR et al; la Simvastatina modula la quimiocina y la expresión del receptor de quimiocina por la secuencia de isoprenoide geranilgeranilo en células endoteliales humanas y macrofagos; Aterosclerosis; 2005 Nov 28; Epub ahead de print]. Las estatinas también tienen un papal potencial como antioxidantes que llevan a la inactivación de la inflamación [Fármacos de la Actualidad; 2004; 40: 975-990]. Datos de búsqueda recientes demostraron que las estatinas inhiben la inducción de la expresión principal de histocompatibilidad clase II (MHC) mediante el interferón-gamma (IFN-gamma), que lleva a la expresión de la activación de la célula T mediada por MHC II. Además, las estatinas inhiben la expresión de receptores de superficie celular específicos en monocitos, moléculas de adhesión y también adhesión de leucocitos dependientes de integrina [Timely Top Med Cardiovasc Dis; 2005; 9: E3]. Las estatinas presentan efectos adicionales en inflamación al disminuir la síntesis de IL- 6, IL-8 y MCP-1 en células del músculo liso vascular humano (VSMC) in vitro [Cardiovas Res; 2003; 59: 755-66]. La simvastatina inhibe la expresión del factor de crecimiento y modula marcadores profibrogénicos en fibroblastos del pulmón [Am J Respir Cell Mol Biol. 2005; 32: 290-300]. Además, las estatinas aumentan la biodisponibilidad de óxido nítrico. La cerivastatina aumenta la expresión de eNOS una liberación de NO en células endoteliales humanas [J Physiol Pharmacol. 2002; 53:585-95]. Las estatinas in vivo ejercen efectos anti-inflamatorios en muchos modelos de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias como asma y COPD. La simvastatina fue mostrada para inhibir la acumulación celular inflamatoria pulmonar y liberación de IL-4 e IL-5 en el lumen alveolar después del desafío de alérgeno en ratones [J Immunol. 2004; 172: 2903-8]. La simvastatina inhibe el enfisema inducido por humo de cigarros e hipertensión pulmonar en pulmones de rata [Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 987-93]. Las estatinas generales presentan propiedades inhibidoras en inflamación y modulación en el sistema inmunológico. En la Solicitud de Patente Internacional WO00/48626 (Universidad de Washington) se describen composiciones en aerosol de inhibidores de reductasa HMG-CoA para inhibir la inflamación asociada con una enfermedad pulmonar, tal como asma, neumonitis intersticial, enfisema, bronquitis crónica, síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS) y fibrosis quística. En la EP1275388 (Takeda) se describen diversas estatinas como útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con TNFa tales como enfermedades inflamatorias incluyendo asma y COPD. En US20050119330 el uso de inhibidores de reductasa HMG-CoA se describe para el tratamiento de trastornos vasculares proliferativos pulmonares, tales como por ejemplo, hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar. Es una necesidad urgente mejorar el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias como asma y COPD. Estas enfermedades inflamatorias se caracterizan por patologías multifactoriales. Diversos mediadores inflamatorios están implicados así como también varios tipos de células. Por lo tanto, en la práctica médica para el tratamiento de, por ejemplo, asma y COPD la dirección de un mediador simple o tipo de célula no ha llevado a resultados satisfactorios. Tanto para el asma como para el COPD en terapias de combinación presentes se utilizan pero en muchos casos con sucesos limitados especialmente en COPD. Inhibidores de fosfodiesterasa de nucleótido cíclico (PDE), particularmente inhibidores de tipo 4 (PDE4), son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades alérgicas e inflamatorias, por ejemplo en enfermedades respiratorias, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Inhibidores de reductasa HMG-CoA, mediante una ruta diferente de inhibidores de PDE4, también son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Sería deseable proporcionar combinaciones y métodos de tratamiento que puedan tomar ventaja de las secuencias terapéuticas diferentes de un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de reductasa HMG-CoA para tratar más efectivamente enfermedades inflamatorias, en particular asma y COPD. Descripción Detallada de la Invención Se ha encontrado ahora que el uso combinado de un inhibidor de PDE4 y un inhibidor de reductasa HMG-CoA potencian el efecto anti-inflamatorio de cualquier componente sólo. Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica incluyendo una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primer cantidad y la segunda cantidad juntos comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica mencionada anteriormente proporciona la administración de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se presenta de esta forma como una formulación simple. Alternativamente, el inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden estar presentes como formulaciones separadas, en donde al menos una de estas formulaciones comprende un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos una comprende un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De esta forma, se proporciona además: Un producto de combinación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (B) una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde la primera y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria y en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable. Un kit que comprende los componentes: (A) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable; (B) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable; en donde la primera y la segunda cantidades juntas comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria. Las combinaciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse para el tratamiento preventivo o curativo de enfermedades pulmonares inflamatorias, tales como, por ejemplo, asma, COPD, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar. Por lo tanto, aspectos adicionales de la invención son: Combinación de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento. Combinación de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit, como se describe en los párrafos precedentes, para uso como un medicamento. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit, como se describe en los párrafos precedentes, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria. El uso de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento, en particular la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento co-administrable secuencial o separado, en particular el producto de combinación o kit de acuerdo con la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria. Todavía otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, un producto de combinación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (B) una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde la primera y la segunda cantidades juntas comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria; en donde cada uno de los componentes (A) y (B) es formulado en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable; y en donde los componentes (A) y (B) son administrados de manera simultánea, secuencial o separada. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden prepararse al mezclar el primer agente activo con el segundo agente activo. En el proceso de mezclado mencionado anteriormente el primer agente activo y el segundo agente activo pueden a) en una primera etapa mezclarse como tales, después de ser procesados con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable y finalmente, por ejemplo, ser comprimidos a tabletas o caplets, o b) en una primera etapa ser procesados por separado con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable para dar gránulos o pellets que contienen cada una solamente uno de los dos agentes activos; los pellets o gránulos por su parte pueden ser luego mezclados en una proporción apropiada y ya sea comprimidos - opcionalmente con auxiliares farmacéuticamente aceptables adicionales - para dar, por ejemplo tabletas o caplets, o pueden ser llenados en forma suelta en cápsulas. Por lo tanto, en un aspecto todavía adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un primer agente activo, el cual es un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un segundo agente activo, el cual es un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La administración simultánea de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de preferencia realizada, al administrar al paciente en necesidad de terapia de la enfermedad pulmonar inflamatoria la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en una forma de dosificación, tal como por ejemplo en una cápsula, tableta o inyección única. Los componentes (A) y (B) del producto de combinación así como también del kit puede administrarse secuencialmente o por separado durante el transcurso del tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria. La administración secuencial o separada de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de preferencia realizada, al administrar al paciente en necesidad de terapia de la enfermedad pulmonar inflamatoria los componentes (A) y (B) del producto de combinación o el kit de acuerdo con la invención en formas de dosificación separadas (múltiples), tales como por ejemplo, en cápsulas, tabletas o inyecciones separadas. Los componentes (A) y (B) del producto de combinación o el kit de acuerdo con la invención pueden administrarse también de manera simultánea, por ejemplo al ingerir las dos tabletas que contienen los agentes activos al mismo tiempo, o utilizando un sistema inhalador, que contiene ambos agentes activos en recipientes separados, pero suministrándolos juntos. En una alternativa, uno de los componentes (A) y (B) puede formularse como tableta o cápsula y el otro componente puede formularse para administración, por ejemplo, por inyección o inhalación. La administración secuencial abarca un período de tiempo corto entre la administración de los componentes (A) y (B) del producto de combinación o el kit de acuerdo con la invención (por ejemplo, el tiempo que sea necesario para ingerir una tableta después de la otra). La administración separada abarca tanto períodos de tiempo relativamente cortos como largos entre la administración de los componentes (A) y (B) del producto de combinación o el kit de acuerdo con la invención. Sin embargo, para los propósitos de la presente invención al menos uno de los componentes es administrado mientras que el otro componente está todavía teniendo un efecto en el paciente que está siendo tratado. En una modalidad preferida de la invención, el efecto en el paciente que es tratado es un efecto sinergístico. La administración combinada de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya sea en forma de la composición farmacéutica, producto de combinación o kit de acuerdo con la invención, lleva a un tratamiento preventivo o curativo efectivo de la enfermedad pulmonar inflamatoria, y en una modalidad preferida es superior al uso de cualquier compuesto activo solamente. Además, en una modalidad particularmente preferida, la administración combinada de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra una eficacia sinergística para tratar una enfermedad pulmonar inflamatoria. Como se utiliza en la presente, el término "sinergístico" se refiere a la combinación de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ya sea en forma de la composición farmacéutica, producto de combinación o kit de acuerdo con la invención que tiene una eficacia para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria que es mayor que sería esperado de la suma de sus efectos individuales. Los efectos sinergísticos de las modalidades de la presente invención abarcan ventajas inesperadas adicionales para el tratamiento preventivo o curativo de enfermedades pulmonares inflamatorias. Tales ventajas adicionales pueden incluir, pero no están limitados a, disminuir la dosis requerida de uno o más de los compuestos activos de la combinación, reduciendo los efectos secundarios de uno o más de los compuestos activos de la combinación o proporcionando uno o más de los compuestos activos más tolerables al paciente en necesidad de una terapia de la enfermedad pulmonar inflamatoria. La administración combinada de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede también ser útil para disminuir el número requerido de dosificaciones separadas, de esta forma, mejorando potencialmente la sumisión del paciente en necesidad de terapia de la enfermedad pulmonar inflamatoria. El efecto terapéutico de las combinaciones de acuerdo con la invención puede también observarse con respecto al descenso rápido en la función pulmonar que es una marca de contraste de COPD, y pueden observarse efectos con respecto a la inflamación sistémica que también es una característica de COPD. El efecto a largo plazo de las combinaciones de acuerdo con la invención sería la conservación de una función pulmonar y putativamente menos co-morbididad (basado en los efectos de la inflamación sistémica). El término "compuesto activo" como se utiliza en la presente se refiere a un compuesto útil en el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad. El término "cantidad efectiva" como se utiliza en la presente se refiere a una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar una enfermedad pulmonar inflamatoria. En caso de una terapia de combinación el término "cantidad efectiva" se refiere a la suma de las cantidades de los patrones de combinación, que es terapéuticamente efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria. El término "paciente" incluye tanto humanos como otros animales. En una modalidad preferida de la invención el término "paciente" significa humanos. El término "inhibidor de PDE4" como se utiliza en la presente se refiere a un compuesto activo que es capaz de reducir el efecto fisiológico de la isoenzima PDE4 de fosfodiesterasa preferencialmente sobre otra isoenzima de fosfodiesterasa. Ejemplos no limitantes de inhibidores de PDE4, los cuales pueden ser empleados útilmente en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación y kits de acuerdo con la invención son listados en la Tabla 1. En una modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste de ROFLUMILAST (CAS-No. 162401-32-3), RO F LU M I LAST-N-Óxido (CAS-No. 292135-78-5), CILOMILAST (CAS-No. 153259-65-5), AWD-12-281 (CAS-No. 257892-33-4), TOFIMILAST (CAS-No. 185954-27-2), TETOM I LAST (CAS-No. 145739-56-6), LIRIMILAST (CAS-No. 329306-27-6), L-869298 (CAS-No. 362718-73-8), OGLEMILAST (CAS-No. 778576-62-8), 2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 - oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-M]-piperidin-1 - il}-acetamida (de aquí en adelante referido como COMPUESTO A; CAS-No. 449760-58-1) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste de ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-N-óxido. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es CILOMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención sales farmacéuticamente aceptables preferidas de CILOMILAST son la sal de litio, sodio, etilendiamina y trometamina de CILOMILAST. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de CILOMILAST es la sal de sodio de CILOMILAST. Otra sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida es la sal de litio de CILOMILAST. Como un ejemplo para un hidrato de CILOMILAST puede mencionarse el monohidrato de la sal de litio de CILOMILAST. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es AWD-12-281 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención una sal farmacéuticamente aceptable preferida de AWD-12-281 es la sal de sodio de AWD-12-281. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es TOFIMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es TETOMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es LIRIMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es L-869298 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es OGLEMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención sales farmacéuticamente aceptables preferidas de OGLEMILAST son la sal mono-sódica y di-sódica de OGLEMILAST.
En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE4 es COMPUESTO A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tabla 1 INN o Código de Búsqueda Estructura/Nombre Químico OGLEMILAST N-(3,5-d¡clorop¡ridin-4-¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-8- [(met¡lsulfonil)am¡no]d¡benzo[b,d]furan-1-carboxamida Compuesto A 2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-d¡metoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H- ftalazin-2-il]-piper¡din-1-il}-acetamida Información adicional con respecto a la preparación, formas de dosificación adecuadas e intervalos de dosis de los inhibidores de PDE4 ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N -óxido y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden encontrarse en las siguientes patentes/solicitudes de patente: WO9501338, WO03070279 y WO2006032676. Información adicional con respecto a la preparación, formas de dosificación adecuadas e intervalos de dosis de los inhibidores de PDE4 CILOMILAST, AWD-12-281, TOFIMILAST, TETOM I LAST, Ll Rl M I LAST, L-869298, OGLEMILAST, COMPUESTO A y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden encontrarse en las siguientes patentes/solicitudes de patente: W09319749, WO9809946, W09955696, WO9639408, WO9209586, EP0731099, WO0170738, WO04089940 y WO02064584. El término "inhibidor de reductasa HMG-CoA" como se utiliza en la presente se refiere a inhibidores competitivos de reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutarilo-coenzima A (HMG-CoA), que cataliza una etapa limitante de velocidad, rápida en biosíntesis de colesterol, disminuyendo así niveles de colesterol y triglicéridos en pacientes hiperlipidémicos. Ejemplos no limitantes de inhibidores de reductasa HMG- CoA, que pueden ser empleados útilmente en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación y kits de acuerdo con la invención se listan en la Tabla 2. En una modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA se selecciona del grupo que consiste de LOVASTATI N A (CAS-No. 75330-75-5), PRAVASTATI N A (CAS-No. 081093-37-0), SI MVASTATI NA (CAS-No. 079902-63-9), ATO RVASTATI N A (CAS-No. 134523-00-5), FLU VASTATI N A (093957-54-1), ROSU VASTATI NA (CAS-No. 287714-41-4), PITAVASTATINA (CAS-No. 147511-69-1), BE RVASTATI NA (CAS-No. 132017-01-7), DALVASTATI N A (CAS-No. 132100-55-1), G LE N VASTATI NA (CAS-No. 122254-45-9) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es LO VASTATI NA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es PRAVASTATINA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención sales farmacéuticamente aceptables preferidas de PRAVASTATINA son la sal de potasio, litio, sodio y hemi-calcio de PRAVASTATI A. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de PRAVASTATINA es la sal de sodio de PRAVASTATINA. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es SI MVASTATI NA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención la sal farmacéuticamente aceptable de SI MVASTATI NA es la sal de sodio de S I MVASTATI NA. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es ATORVASTATI NA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención sales farmacéuticamente aceptables preferidas de ATORVASTATI NA son la sal de potasio, sodio y hemi-calcio de ATORVASTATI NA.
Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de ATORVASTATI NA es la sal de hemi-calcio de ATORVASTATI NA. Como un ejemplo para un hidrato de ATORVASTATI NA puede mencionarse el trihidrato y el sesqui-hidrato de la sal de hemi-calcio de ATORVASTATI NA. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es FLU VASTATI NA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención la sal farmacéuticamente aceptable de FLUVASTATINA es la sal de sodio de FLUVASTATINA. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es ROSU VASTATI NA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención sales farmacéuticamente aceptables preferidas de ROSU VASTATI NA son la sal de potasio, litio, sodio, hemi-magnesio y hemi-calcio de ROSUVASTATINA. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de ROSUVASTATINA es la sal de hemi-calcio de ROSUVASTATINA. Otra sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de ROSUVASTATINA es la sal de sodio de ROSUVASTATINA. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es PITAVASTATI NA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención sales farmacéuticamente aceptables preferidas de PITAVASTATINA son la sal de potasio, sodio y hemi-calcio de PITAVASTATINA.
Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida de PITAVASTATINA es la sal de hemi-calcio de P ITAVASTATI N A. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es BERVASTATI NA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es DALVASTATI N A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de reductasa HMG-CoA es GLEN VASTATI NA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ta b la 2 : INN o Código de Búsqueda Estructura/Nombre Químico LOVASTATINA (2S)-2-metilbutanoato de (1 S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hidrox¡- 6-oxotetrah¡dro-2H-piran-2-¡l]et¡l}-3,7-dimetil-1 , 2,3,7, 8,8a- hexahidronaftalen-1-ilo PRAVASTATINA ácido (3S,5R)-3,5-d¡hidroxi-7-[(1 S,2S,6S,8S,8aR)-6-hidroxi-2-metil- 8-{[(2S)-2-metilbutanoil]ox¡}-1 , 2,6,7, 8,8a-hexahidronaftalen-1- il]heptanoico SI VASTATINA 2,2-dimetilbutanoato de (1 R,3S,7R,8R,8aS)-8-{2-[(2R,4R)-4-hidrox¡- 6-oxotetrahidro-2H-p¡ran-2-il]eti^3,7-dimetil-1 ,2,3,7,8,8a- hexahidronaftalen-1-ilo INN o Código de Búsqueda Estructura/Nombre Químico ATORVASTATINA ácido (3S,5R)-7-[3-(anilinocarbonil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fen¡l- 1 H-pirrol-1-¡l]-3,5-dih¡drox¡heptanoico FLUVASTATINA ácido (3R,5S,6E)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1 H-indol- 2-¡l]-3,5-dih¡drox¡hept-6-enoico ROSUVASTATINA ácido (3R,5R)-7-{4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(met¡lsulfonil)amino]pirimid¡n-5-il}-3,5-dihidroxiheptanoico PITAVASTATINA F ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3- il]-3,5-dihidroxihept-6-enoico INN o Código de Búsqueda Estructura/Nombre Químico BERVASTATINA (3S,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)esp¡ro[cromen-2,2'-c¡clopentan]-3-¡l]- 3,5-dihidrox¡hept-6-enoato DALVASTATINA (4R,6S)-6-{(E)-2-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4,4,6,6-tetrametilciclohex- 1-en-1-il]v¡n¡l}-4-h¡droxitetrahidro-2H-p¡ran-2-ona GLENVASTATINA (4R,6S)-6-{(E)-2-[4-(4-fluorofen¡l)-2-isoprop¡l-6-fen¡lpiridin-3- il]vinil}-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-ona Los inhibidores de reductasa HMG-CoA LOVASTATI N A, PRAVASTATI N A, SI MVASTAI NA, ATORVASTATINA, FLUVASTATI N A, ROSUVASTATINA y PITAVASTATINA listados en la Tabla 2 son comercialmente disponibles. La persona experta en la técnica es familiar con formulaciones adecuadas e intervalos de dosis de estos compuestos. Información adicional con respecto a la preparación, formas de dosificación adecuadas e intervalos de dosis de estos inhibidores de reductasa HMG-CoA y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden encontrarse en las siguientes patentes/solicitudes de patente: EP022478, DE3122499, EP033538, EP0247633, EP0114027, EP0521471 y EP0304063. Información adicional con respecto a la preparación, formas de dosificación adecuadas e intervalos de dosis de los inhibidores de reductasa HMG-CoA BER VASTATI NA, DAL VASTATI N A, GLEN VASTATI NA y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden encontrarse en las siguientes patentes/solicitudes de patente: EP0380392, WO8905639 y EP0307342. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" no están restringidas a los ejemplos específicos dados anteriormente. El término se refiere a sales no tóxicas de los inhibidores de PDE4 o los inhibidores de reductasa HMG-CoA, los cuales son preparados generalmente haciendo reaccionar una base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado (sal de adición de ácido) o haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las sales de adición de ácido incluyen, pero no están limitadas a, clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, acetatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, sulfosalicilatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, tartratos, estearatos, toluensulfonatos, metansulfonatos, 3-hidrox¡-2-naftoatos y trifluoroacetatos. Ejemplos de sales con bases incluyen pero no están limitadas a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina y guanidinio. Es entendido que los inhibidores de PDE4, los inhibidores de reductasa HMG-CoA así como también sus sales farmacéuticamente aceptables pueden también estar presentes en la forma de sus solvatos farmacéuticamente aceptables y en particular en la forma de sus hidratos farmacéuticamente aceptables. Las combinaciones de acuerdo con la invención pueden administrarse por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, por la ruta oral, sublingual, bucal, intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, intracutánea, tópica, transdérmica, intranasal, intraperitoneal, rectal o vaginal, por inhalación o por insuflación. Tabletas, tabletas recubiertas (grageas), pildoras, sobrecitos, cápsulas (caplets), gránulos, soluciones, emulsiones y suspensiones son por ejemplo adecuados para la administración oral. En particular, las formulaciones pueden adaptarse para representar, por ejemplo, una forma entérica, una forma de liberación inmediata, una forma de liberación retardada, una forma de liberación de dosis repetidas, una forma de liberación prolongada o una forma de liberación prolongada o una forma de liberación mantenida. Las formas pueden obtenerse, al recubrir tabletas, al dividir tabletas en varios compartimientos separados por capas desintegrantes bajo condiciones diferentes (por ejemplo condiciones de pH) o al acoplar el compuesto activo con un polímero biodegradable. La administración por inhalación de preferencia se hace utilizando un aerosol. El aerosol es una dispersión liquídagaseosa, una dispersión sólida-gaseosa o una dispersión mezclada líquida/sólida-gaseosa. El aerosol puede generarse por medio de dispositivos que producen aerosol tales como inhaladores de polvo seco (DPIs), inhaladores de dosis dosificadas presurizadas (PMDIs) y nebulizadores. Dependiendo de la clase del compuesto activo a ser administrado, el dispositivo que produce aerosol puede contener el compuesto activo en forma de un polvo, una solución o una dispersión. El polvo puede contener, por ejemplo, uno o más de los siguientes auxiliares: portadores, estabilizadores y agentes de relleno. La solución puede contener además del solvente, por ejemplo, uno o más de los siguientes auxiliares: propulsores, solubilizadores (co-solventes), agentes tensioactivos, estabilizadores, amortiguadores, agentes que ajustan la tonicidad, conservadores y saborizantes. La dispersión puede contener además del dispersante, por ejemplo, uno o más de los siguientes auxiliares: propulsores, agentes tensioactivos, estabilizadores, amortiguadores, conservadores y saborizantes. Ejemplos de portadores incluyen, pero no están limitados a, sacáridos, por ejemplo lactosa y glucosa. Ejemplos de propulsores incluyen, pero no están limitados a, fluorohidrocarburos, por ejemplo, 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano y 1,1,1, 2,3, 3, 3-heptafluoropro paño. El tamaño de partícula de las partículas en aerosol (partículas sólidas, líquidas o sólidas/líquidas) de preferencia es menor de 100 µ?t?, de más preferencia está en el intervalo desde 0.5 a 10 pm, en particular en el intervalo desde 2 hasta 6 pm (valor D50, medido por difracción láser). Para modos parenterales de administración tales como, por ejemplo, la administración intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, intracutánea e intraperitoneal, de preferencia se utilizan soluciones (por ejemplo, soluciones estériles, soluciones isotónicas). Se administran de preferencia por técnicas de inyección o de infusión. Las composiciones farmacéuticas (formulaciones) que comprenden el inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o el inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable puede fabricarse de una manera conocida para una persona experta en la técnica, por ejemplo al disolver, mezclar, granular, elaborar gragea, levigar, emulsificar, encapsular, atrapar o liofilizar procesos. Como auxiliares farmacéuticamente aceptables, cualesquiera auxiliares conocidos pueden utilizarse para ser adecuados para preparar composiciones farmacéuticas (formulaciones). Ejemplos de los mismos incluyen, pero no están limitados a, solventes, excipientes, dispersantes, emulsificadores, solubilizadores, formadores de gel, bases de ungüento, antioxidantes, conservadores, estabilizadores, portadores, agentes de relleno, aglutinantes, espesantes, agentes de complejación, agentes desintegrantes, amortiguadores, promotores de la permeación, polímeros, lubricantes, agentes de revestimiento, propulsores, agentes que ajustan la tonicidad, agentes tensioactivos, colorantes, saborizantes, edulcorantes y tintes. En particular, son utilizados auxiliares de un tipo apropiado para la formulación deseada y el modo deseado de administración. El modo más preferido de administración de Roflumilast, Roflumilast-N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera es oral. En otra modalidad preferida Roflumilast, Roflumilast-N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera es administrada por infusión o inyección intravenosa. En una modalidad adicional Roflumilast, Roflumilast-N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera es administrada por inyección intramuscular o subcutánea. Otras rutas de administración son también contempladas, incluyendo por ejemplo rutas intranasales y transdérmica, y por inhalación.
El modo preferido de administración de los inhibidores de PDE4 CILOMILAST, TETOM I LAST, LIRIMILAST, L-869298, OGLEMILAST y COMPUESTO A es oral, mientras que el modo preferido de administración de los inhibidores de PDE4 AWD-12-281 y TOFIMILAST es administración por inhalación. El modo preferido de administración de los inhibidores de reductasa HMG-CoA LOVASTATI N A, PRAVASTATI NA; S I M VASTATI N A; ATOR VASTATI NA, FLU VASTATI N A, ROSU VASTATI N A, PITAVASTATI N A, BERVASTATI N A, D AL VASTATI NA y GLEN VASTATI NA es oral. La dosificación exacta y régimen para administrar un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dependerá necesariamente de la potencia y duración de acción de los compuestos activos utilizados, la naturaleza y severidad de la enfermedad pulmonar inflamatoria que es tratada, así como también el sexo, edad, peso, salud general y sensibilidad individual del paciente que es tratado, y otras circunstancias relevantes. Como parte de la terapia de combinación de acuerdo con la invención el inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son dosificados en un orden de magnitud habitual para la mono-terapia, más probablemente es posible, en cuanto a las acciones individuales, que son mutuamente de manera positiva influenciados y reforzados mutuamente de manera positiva, para reducir las dosis respectivas en la administración combinada del inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de reductasa de HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable con la norma. Sin estar destinada para ser limitante, la dosificación diaria oralmente administrada (para un paciente adulto) de los inhibidores de PDE4 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos variarán generalmente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 200 mg; sin estar destinada para ser limitante, la dosificación diaria (para un paciente adulto) de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para administración por inhalación variará generalmente de 0.05 mg a aproximadamente 100 mg. En el caso de administración oral de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida (ROFLUMILAST) la dosis diaria (para un paciente adulto) para la mono-terapia está en el intervalo de 50 a 1000 pg por día, de preferencia en el intervalo de 50 a 500 pg por día, de preferencia por administración una vez al día. En el caso de administración intravenosa de 3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida (ROFLUMILAST) la dosis diaria (para un paciente adulto) para la mono-terapia está en el intervalo de 50 a 500 pg por día, de preferencia de 150 a 300 pg por día. En el caso de administración oral de CILOMILAST la dosis diaria (para un paciente adulto) para la mono-terapia es probable que sea en el intervalo de 10 a 40 mg por día, de preferencia de 20 a 30 mg por día, de preferencia por administración dos veces al día. En el caso de administración por inhalación de AWD-12- 281 la dosificación diaria (para un paciente adulto) para la mono-terapia es probable que sea en el intervalo de 500 a 2000 pg por día. En el caso de administración oral de LIRIMILAST la dosificación diaria (para un paciente adulto) para la mono-terapia es probable que sea en el intervalo de 1 a 10 mg por día. En el caso de administración oral de OGLEMILAST la dosificación diaria (para un paciente adulto) para la mono-terapia es probable que sea en el intervalo de 1 a 10 mg por día. En el caso de administración oral de COMPUESTO A la dosificación diaria (para un paciente adulto) para la mono-terapia es probable que sea en el intervalo de 0.1 a 10 mg una vez al día, de preferencia de 0.1 a 2 mg una vez al día.
La dosificación diaria oralmente administrada (para un paciente adulto) de los inhibidores de reductasa HMG-CoA o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos variará generalmente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 200 mg, de preferencia de 10 a 80 mg, de más preferencia de 5 a 40 mg; para administración por inhalación un intervalo de dosificación de 0.001 mg a aproximadamente 25 mg es preferido, aun más preferible es una dosificación de 0.1 a 25 mg.
Ta bla 3 : Com bi naciones P referidas Número de Ejemplo Combinación 1 ROFLUMILAST LOVASTATINA 2 ROFLUMILAST-N-Óxido LOVASTATINA 3 ROFLUMILAST PRAVASTATINA 4 ROFLUMILAST-N-Óxido PRAVASTATINA 5 ROFLUMILAST PRAVASTATINA sódica 6 ROFLUMILAST-N-Óxido PRAVASTATINA sódica 7 ROFLUMILAST SIMVASTATINA 8 ROFLUMILAST-N-Óxido SIMVASTATINA 9 ROFLUMILAST ATORVASTATI N A 10 ROFLUMILAST-N-Óxido ATORVASTATINA 11 ROFLUMILAST ATORVASTATI NA hemi- cálcica sesqui-hidrato 12 ROFLUMI LAST-N-Óxido ATORVASTATINA hemi- cálcica sesqui-hidrato 13 ROFLUMILAST FLUVASTATINA 14 ROFLUMILAST-N-Óxido FLUVASTATINA 15 ROFLUMILAST FLUVASTATINA sódica 16 ROFLU MI LAST-N-Óxido FLUVASTATINA sódica 17 ROFLUMILAST ROSUVASTATINA 18 ROFLUMILAST-N-Óxido ROSUVASTATINA 19 ROFLUMILAST ROSUVASTATINA hemi- cálcica 20 ROFLUMILAST-N-Óxido ROSUVASTATINA hemi- cálcica 21 ROFLUMILAST ROSUVASTATINA sódica 22 ROFLUM I LAST-N-Óxido ROSUVASTATINA sódica 23 ROFLUMILAST P I TAVASTAT I NA 24 ROFLUMILAST-N-Óxido PITAVASTATINA Número de Ejemplo Combinación 25 ROFLUMILAST PITAVASTATINA-hemi- cálcica 26 ROFLUMILAST-N-Óxido PITAVASTATINA-hemi- cálcica 27 ROFLUMILAST BERVASTATINA 28 ROFLUMILAST-N-Óxido BERVASTATINA 29 ROFLUMILAST DALVASTATINA 30 ROFLUMILAST-N-Óxido DALVASTATINA 31 ROFLUMILAST GLENVASTATINA 32 ROFLUMILAST-N-Óxido GLENVASTATINA 33 CILOMILAST LOVASTATINA 34 CILOMILAST PRAVASTATINA 35 CILOMILAST PRAVASTATINA sódica 36 CILOMILAST SIMVASTATINA 37 CILOMILAST ATORVASTATI NA 38 CILOMILAST ATORVASTATI NA hemi- cálcica sesqui-hidrato 39 CILOMILAST FLUVASTATINA 40 CILOMILAST FLUVASTATINA sódica 41 CILOMILAST ROSUVASTATINA 42 CILOMILAST ROSUVASTATINA hemi- cálcica 43 CILOMILAST ROSUVASTATINA sódica 44 CILOMILAST PITAVASTATINA 45 CILOMILAST PITAVASTATINA hemi- cálcica 46 CILOMILAST BERVASTATINA 47 CILOMILAST DALVASTATINA 48 CILOMILAST GLENVASTATINA 49 AWD-12-281 LOVASTATINA 50 AWD-12-281 PRAVASTATINA Número de Ejemplo Combinación 51 AWD-12-281 PRAVASTATINA sódica 52 AWD-12-281 SIMVASTATINA 53 AWD-12-281 ATORVASTATI N A 54 AWD-12-281 PRAVASTATINA hemi- cálcica sesqui-hidrato 55 AWD-12-281 FLUVASTATINA 56 AWD-12-281 FLUVASTATINA sódica 57 AWD-12-281 ROSUVASTATINA 58 AWD-12-281 ROSUVASTATINA hemi- cálcica 59 AWD-12-281 ROSUVASTATINA sódica 60 AWD-12-281 P ITAVASTATI N A 61 AWD-12-281 PITAVASTATINA hemi- cálcica 62 AWD-12-281 BERVASTATINA 63 AWD-12-281 DALVASTATINA 64 AWD-12-281 GLENVASTATINA 65 TOFIMILAST LOVASTATINA 66 TOFIMILAST PRAVASTATINA 67 TOFIMILAST PRAVASTATINA sódica 68 TOFIMILAST SIMVASTATINA 69 TOFIMILAST ATORVASTATI NA 70 TOFIMILAST ATORVASTATI NA hemi- cálcica sesqui-hidrato 71 TOFIMILAST FLUVASTATINA 72 TOFIMILAST FLUVASTATINA sódica 74 TOFIMILAST ROSUVASTATINA 75 TOFIMILAST ROSUVASTATINA-hemi- cálcica 76 TOFIMILAST ROSUVASTATINA sódica 77 TOFIMILAST PITAVASTATINA Número de Ejemplo Combinación 78 TOFIMiLAST PITAVASTATINA hemi- cálcica 79 TOFIMILAST BERVASTATINA 80 TOFIMILAST DALVAST ATINA 81 TOFIMILAST GLENVAST ATINA 82 TETOMILAST LOVASTATINA 83 TETOMILAST PRAVASTATINA 84 TETOMILAST PRAVASTATINA sódica 85 TETOMILAST SIMVASTATINA 86 TETOMILAST ATORVASTATINA 87 TETOMILAST ATORVASTATINA hemi- cálcica sesqui-hidrato 88 TETOMILAST FLUVASTATINA 89 TETOMILAST FLUVASTATINA sódica 90 TETOMILAST ROSUVASTATINA 91 TETOMILAST ROSUVASTATINA hemi- cálcica 92 TETOMILAST ROSUVASTATINA sódica 93 TETOMILAST PITAVASTATINA 94 TETOMILAST PITAVASTATINA hemi- cálcica 95 TETOMILAST BERVASTATINA 96 TETOMILAST DALVASTATINA 97 TETOMILAST GLENVASTATINA 98 OGLEMILAST LOVASTATINA 99 OGLEMILAST PRAVASTATINA 100 OGLEMILAST PRAVASTATINA sódica 101 OGLEMILAST SIMVASTATINA 102 OGLEMILAST ATORVASTATINA 103 OGLEMILAST ATORVASTATINA hemi- cálcica sesqui-hidrato Número de Ejemplo Combinación 104 OGLEMILAST FLUVASTATINA 105 OGLEMILAST FLUVASTATINA sódica 106 OGLEMILAST ROSUVASTATINA 107 OGLEMILAST ROSUVAST ATINA hemi- cálcica 108 OGLEMILAST ROSUVASTATINA sódica 109 OGLEMILAST PITAVASTATINA 110 OGLEMILAST PITA VAST ATI NA hemi- cálcica 111 OGLEMILAST BERVASTATINA 112 OGLEMILAST DALVASTATINA 113 OGLEMILAST GLENVASTATINA 114 COMPUESTO A LOVASTATINA 115 COMPUESTO A P RA VAST AT I A 116 COMPUESTO A PRAVASTATINA sódica 117 COMPUESTO A SIMVASTATINA 118 COMPUESTO A ATORVASTATI N A 119 COMPUESTO A ATORVASTATI NA hemi- cálcica sesqui-hidrato 120 COMPUESTO A FLUVASTATINA 121 COMPUESTO A FLUVASTATINA sódica 122 COMPUESTO A ROSUVASTATINA 123 COMPUESTO A ROSUVASTATINA hemi- cálcica 124 COMPUESTO A ROSUVASTATINA sódica 125 COMPUESTO A PITAVASTATINA 126 COMPUESTO A PITAVASTATINA hemi- cálcica 127 COMPUESTO A BERVASTATINA Número de Ejemplo Combinación 128 COMPUESTO A DALVASTATINA 129 COMPUESTO A GLENVASTATINA Farmacología: Inhibición sinergística de liberación de TNFa sistémica inducida por LPS en ratas por una combinación de ATORVASTATI N A hem i-cálcica sesqui-hidrato y 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalaz¡n-2-il]-p¡perid¡n-1-il}-acetamida (COMPUESTO A) Animales: ratas Sprague Dawley macho de 200-280 g Fármacos: ATORVASTATINA hemi-cálcica sesqui-hidrato (Alexis Pharmaceuticals, San Diego, CA, USA) y COMPUESTO A (ALTANA Pharma, Konstanz, Alemania). Métodos: Fueron administrados fármacos por gavage (alimentación por sonda) como una suspensión de metocel / polietilenglicol 400 1 hora antes de la administración intravenosa de LPS (0.1 mg/kg). Se indujo eutanasia 90 minutos más tarde al inyectar pentobarbital (48 mg/kg) y heparina (1,000 U/kg). Se obtuvo sangre heparinizada por punción cardíaca. Se centrifugó la sangre (21,000 x g, 4°C, 15 minutos), y las muestras de plasma fueron mantenidas congeladas a -80°C hasta la determinación de niveles de TNFa por un equipo ELISA comercialmente disponible (Quantakine®M, inmunoensayo de TNFa de Rata, R&D, MN, USA).
Estadísticas: Todos los datos son dados como medio ± SEM. Fueron calculados los significados en las concentraciones primarias de TNFa en comparación con el grupo control desafiado con LPS utilizando ANOVA con la Prueba de Dunnett subsecuente proporcionada por un paquete de software GraphPadPrism. Las diferencias con p < 0.05 fueron consideradas significantes. Se calcularon curvas de respuesta de dosis por análisis de regresión no lineal dentro de límites fijos de 0 a 100% de inhibición. Valores de dosis inhibidores al 50% (ED50) fueron derivados a partir de curvas de respuesta de dosis. Resultados: La liberación de TNFa sistémica inducida por LPS fue inhibida dependientemente de dosis por el COMPUESTO A y ATORVASTATI NA cálcica con valores ED50 de 0.14 mg/kg (Fig. 1) y 23 mg/kg (Fig. 2), respectivamente. El COMPUESTO A en una dosis de 0.013 mg/kg (1% de aumento contra placebo) así como también ATORVASTATI NA hemi-cálcica sesqui-hidrato en una dosis de 0.5 mg/kg (11% de disminución contra placebo) no mostraron efectos significantes. Sin embargo la combinación del COMPUESTO A (0.13 mg/kg) con ATORVASTATI NA hemi-cálcica sesqui-hidrato (0.5 mg/kg) inesperadamente conduce a una inhibición significativa de >50% (P <0.01). Conclusión: La combinación de dosis sub-efectivas del inhibidor de PDE4 COMPUESTO A y el inhibidor de reductasa HMG-CoA ATO RVASTATI N A hemi-cálcica sesqui-hidrato inesperadamente mostró una inhibición potente (sinergística) y efectiva de procesos inflamatorios. Descripción de las Figuras: En las Figuras la ATORVASTATINA hemi-cálcica sesqui-hidrato es indicada simplemente como "ATORVASTATINA Ca + Figura 1: Inhibición de liberación de TNFa (sistémica) inducida por LPS en ratas por el COMPUESTO A Figura 2: Inhibición de liberación de TNFa (sistémica) inducida por LPS en ratas por ATORVASTATINA hemi-cálcica sesqui-hidrato Figura 3: Inhibición de liberación de TNFa (sistémica) inducida por LPS en ratas por una combinación del COMPUESTO A y ATORVASTATINA hemi-cálcica sesqui-hidrato

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Un producto de combinación caracterizado porque comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (B) una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde la primera y la segunda cantidades juntas comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria y en donde cada uno de los componentes (A) y (B) es formulado en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Un kit o equipo caracterizado porque comprende los componentes: (A) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable; (B) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable; en donde la primera y la segunda cantidades juntas comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.
  4. 4. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-Óxido, Cl LOM I LAST, AWD-12-281, TOFIMILAST, TETOMILAST, Ll R I M I LAST, L-869298, OGLEMILAST, 2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida y una sal farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.
  5. 5. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste de ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido.
  6. 6. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 5, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.
  7. 7. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 5, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-N-óxido.
  8. 8. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es CILOMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es AWD-12-281 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es TOFIMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es TETOMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es OGLEMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el inhibidor de reductasa HMG-CoA se selecciona del grupo que consiste de LO VASTATI N A, PRAVASTATI N A, S I M VASTATI N A,
  13. ATORVASTATI NA, FLU VASTATI NA, ROSU VASTATI NA,
  14. PITAVASTATI NA, BE R VASTATI NA, DALVASTATI N A,
  15. GLENVASTATINA y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. 14. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el inhibidor de reductasa HMG-CoA se selecciona del grupo que consiste de ATO R VASTATI NA, SIMVASTATINA, PRAVASTATI NA, ROSU VASTATI NA y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. 15. Composición farmacéutica, producto de combinación o kit o equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste de asma, COPD, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.
  16. 16. Uso de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento, en particular la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.
  17. 17. Uso de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento co-administrable secuencial o separado, en particular el producto de combinación o kit de acuerdo con la invención, para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria.
  18. 18. Un método para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Un método para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, un producto de combinación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (B) una cantidad de un inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde la primera y la segunda cantidades juntas comprenden una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de una enfermedad pulmonar inflamatoria; en donde cada uno de los componentes (A) y (B) es formulado en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable; y en donde los componentes (A) y (B) son administrados de manera simultánea, secuencial o separada.
  20. 20. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-Óxido, Cl LOM I LAST, AWD-12-281, TOFIMILAST, TETO M I LAST, Ll Rl M I LAST, L-869298, OGLEMILAST, 2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 -oxo- 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalaz¡n-2-il]-piperidin-1 - M}-acetam¡da y una sal farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.
  21. 21. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 se selecciona del grupo que consiste de ROFLUMILAST, una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de ROFLUMILAST-N-óxido.
  22. 22. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 ó 21, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST.
  23. 23. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 ó 21, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es ROFLUMILAST-N-óxido.
  24. 24. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es CILOMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 25. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es AWD-12-281 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es TOFIMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 27. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es TETOMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  28. 28. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque el inhibidor de PDE4 es OGLEMILAST o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  29. 29. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 28, caracterizado porque el inhibidor de reductasa HMG-CoA se selecciona del grupo que consiste de LOVASTATI N A, PRAVASTATI NA, SI MVASTATI NA, ATO R VASTATI NA, FLU VASTATI NA, ROSU VASTATI NA, PITA VASTATI NA, BE R VASTATI NA, DALVASTATI N A, GLEN VASTATI NA y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
  30. 30. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 28, caracterizado porque el inhibidor de reductasa HMG-CoA se selecciona del grupo que consiste de ATO R VASTATI NA, S I MVASTATI NA, PRAVASTATI NA, ROSU VASTATI NA y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
  31. 31. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 30, caracterizado porque la enfermedad pulmonar inflamatoria se selecciona del grupo que consiste de asma, COPD, esclerosis, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática e hipertensión pulmonar.
  32. 32. Uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 30, caracterizado porque la enfermedad pulmonar inflamatoria es COPD.
  33. 33. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 15, caracterizado porque comprende mezclar el inhibidor de PDE4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el inhibidor de reductasa HMG-CoA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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