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ES2242036T3 - Inhibidores pde4 de arilquinolina 8-sustituida. - Google Patents

Inhibidores pde4 de arilquinolina 8-sustituida.

Info

Publication number
ES2242036T3
ES2242036T3 ES02742600T ES02742600T ES2242036T3 ES 2242036 T3 ES2242036 T3 ES 2242036T3 ES 02742600 T ES02742600 T ES 02742600T ES 02742600 T ES02742600 T ES 02742600T ES 2242036 T3 ES2242036 T3 ES 2242036T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
baselineskip
phenyl
methanesulfonyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02742600T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Dube
Yves Girard
Dwight Macdonald
Anthony Mastracchio
Michel Gallant
Patrick Lacombe
Denis Deschenes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Frosst Canada and Co
Original Assignee
Merck Frosst Canada and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada and Co filed Critical Merck Frosst Canada and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2242036T3 publication Critical patent/ES2242036T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto representado por una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar es fenilo, piridinona, piridilo, o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-5-alquilo C1-6, -OH, -CN, halógeno, -CF3, -(alquil C066)-SOn-(alquilo C1-6), -(alquil C0-6)-SOn-NH-(alquilo C1-6) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno, o -CF3; R1 es hidrógeno, halógeno; o un grupo alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -alquenilo C1-6, -alquil C, C(0)alquilo C0-4, -alcoxi C1-6, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C3-6, -amino, -alquil C1-6-amino, -(alquil C1-6)(alquil C1-6)amino, -alquil C1-6(oxi)alquilo C1-6, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SOnNH(arilo), -SOnNH(heteroarilo), -SOnNH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquil C0-6)(alquilo C0-6), -NH-SOn-(alquilo C1-6), -carbamoílo, -(alquil C1-6)-OC(CN)-dialquilamino, o -(alquil C0-6)-SOn-(alquilo C1-6), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C1-C6, -C(O)(heterociclo-alquilo C3-6), -C(O)-O-(alquilo (C0-6), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -cicloalquilo C3-6, heterociclo-alquilo C C3-6, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SOn-(alquilo C1-6); cada uno de R2, R3, R6, y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógenos.

Description

Inhibidores PDE4 de arilquinolina 8-sustituida.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son arilquinolinas 8-sustituidas. En particular, esta invención se refiere a arilquinolinas 8-sustituidas que son inhibidores de fosfodiesterasa-4 donde el grupo arilo en la posición 8 contiene un enlace de dos átomos de carbono en posición meta con un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
Antecedentes relacionados
Las hormonas son compuestos que afectan de manera variada a la actividad celular. En muchos aspectos, las hormonas funcionan como mensajeros para desencadenar respuestas y actividades celulares específicas. Muchos efectos producidos por hormonas, sin embargo, no están provocados por el efecto singular de sólo la hormona. En lugar de ello, la hormona primero se une a un receptor, desencadenando de este modo la liberación de un segundo compuesto que pasa a afectar a la actividad celular. En este escenario, se conoce a la hormona como primer mensajero mientras que el segundo compuesto se llama segundo mensajero. El monofosfato cíclico de adenosina (monofosfato 3',5'-cíclico de adenosina, "AMPc" o "AMP cíclico") se conoce como un segundo mensajero para hormonas, incluyendo epinefrina, glucagón, calcitonina, corticotropina, lipotropina, hormona luteinizante, norepinefrina, hormona paratiroidea, hormona de estimulación de la tiroides, y vasopresina. Por tanto, el AMPc media las respuestas celulares a hormonas. El AMP cíclico también media las respuestas celulares a diversos neurotransmisores.
Las forfodiesterasas ("PDE") son una familia de enzimas que metabolizan nucleótidos 3',5'-cíclicos a monofosfatos de nucleósidos 5', terminando de este modo la actividad del segundo mensajero AMPc. Una fosfodiesterasa particular, fosfodiesterasa-4 ("PDE4", también conocida como "PDE-IV"), que es una PDE tipo IV, específica de AMPc de alta afinidad, ha generado interés como dianas potenciales para el desarrollo de nuevos compuestos anti-asmáticos y anti-inflamatorios. Se sabe que PDE4 existe como al menos cuatro isoenzimas, cada una de las cuales está codificada por un gen distinto. Se cree que cada uno de los cuatro productos génicos de PDE4 conocidos juega papeles variados en respuestas alérgicas y/o inflamatorias. Por tanto, se cree que dicha inhibición de PDE4, particularmente las isoformas de PDE4 específicas que producen respuestas perjudiciales, pueden afectar de manera beneficiosa a los síntomas de alergia e inflamación. Podría ser deseable proporcionar nuevos compuestos y composiciones que inhiban la actividad de PDE4.
Se cree que la inhibición de la actividad de PDE4 es eficaz para el tratamiento de osteoporosis reduciendo la pérdida ósea. Por ejemplo, Ken-ici Miyamoto y col., Biochem. Pharmacology, 54:613-617 (1997) describen el efecto de una PDE4 en la pérdida ósea. Por lo tanto, podría se deseable proporcionar nuevos compuestos y composiciones que inhiban la actividad de PDE4.
Una preocupación principal del uso de inhibidores de PDE4 es el efecto secundario de emesis que se ha observado para varios compuestos candidatos como se describe en C. Burnouf y col. Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109 (1998). B. Hughes y col., Br. J. Pharmacol., 118:1183-1191 (1996); M. J. Perry y col., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132 (1998); S. B. Christensen y col., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998); y Burnouf (Ibid.) describen la amplia variedad de la gravedad de los efectos secundarios no deseables mostrados por diversos compuestos. Como se describe en M. D. Houslay y col., Adv. In Pharmacol., 44:225-342 (1998) y D. Spina y col., Adv. In Pharmacol., 44:33-89 (1998), hay gran interés e investigación de inhibidores de PDE4 terapéuticos.
La Publicación de Patente Internacional WO9422852 describe quinolinas como inhibidores de PDE4. Los documentos WO0146151 y US5455252 describen derivados de fenilquinolina 8-sustituidos como inhibidores de PDE4.
A. H. Cook, y col., J. Chem. Soc., 413-417 (1943) describen gamma-piridilquinolinas. Otros compuestos de quinolina se describen en Kei Manabe y col., J. Org. Chem., 58(24):6692-6700 (1993); Kei Manabe y col., J. Am. Chem. Soc., 115(12):5324-5325 (1993); y Kei Manabe y col., J. Am. Chem. Soc., 114(17): 6940-6941 (1992).
Los compuestos que incluyen sistemas de anillo se describen por diversos investigadores como eficaces para una diversidad de terapias y utilidades. Por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional Nº WO 98/25883 describe cetobenzamidas como inhibidores de calpaína, la Publicación de Patente Europea Nº EP 811610 y las Patentes de EEUU Nº 5.679.712, 5.693.672 y 5.747.541 describen bloqueantes del canal de sodio de benzoilguanidina sustituida, la Patente de EEUU Nº 5.736.297 describe sistemas de anillo útiles como composición fotosensible.
Las Patentes de EEUU Nº 5.491.147, 5.608.070, 5.622.977, 5.739.144, 5.776.958, 5.780.477, 5.786.354, 5.798.373, 5.849.770, 5.859.034, 5.866.593, 5.891.896, y la Publicación de Patente Internacional WO 95/35283 describen inhibidores de PDE4 que son derivados tri-sustituidos de aril o heteroaril fenilo. La Patente de EEUU Nº 5.580.888 describe inhibidores de PDE4 que son derivados estirilo. La Patente de EEUU Nº 5.550.137 describe inhibidores de PDE4 que son derivados de fenilaminocarbonilo. La Patente de EEUU Nº 5.340.827 describe inhibidores de PDE4 que son compuestos de fenilcarboxamida. La Patente de EEUU Nº 5.780.478 describe inhibidores de PDE4 que son derivados tetra-sustituidos de fenilo. La Publicación de Patente Internacional WO 96/00215 describe derivados sustituidos de oxima útiles como inhibidores de PDE4. La Patente de EEUU Nº 5.633.257 describe inhibidores de PDE4 que son compuestos de ciclo(alquil y alquenil)fenil-alquenilo (arilo y heteroarilo).
Sin embargo, permanece una necesidad de nuevos compuestos y composiciones que inhiban terapéuticamente PDE4 con efectos secundarios mínimos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevas arilquinolinas 8-sustituidas que son inhibidores de PDE4, donde el grupo arilo en la posición 8 contiene un enlace de dos carbonos en posición meta con un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de la nueva quinolina 8-sustituida y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también proporciona un procedimiento de tratamiento en mamíferos de, por ejemplo, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), granuloma eosinofílico, psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel benignas o malignas, choque endotóxico (y afecciones asociadas tales como laminitis y cólico en caballos), choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y el cerebro, artritis inflamatoria, osteoporosis, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de distrés respiratorio en adultos, síndrome de distrés respiratorio en niños, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, restenosis arterial, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo a transplante y enfermedad de injerto contra huésped, hipersecreción de ácido gástrico, sepsis o choque séptico inducido por bacterias, hongos o virus, degeneración tisular crónica mediada por inflamación y citoquinas, osteoartritis, cáncer, caquexia, atrofia muscular, depresión, alteración de la memoria, depresión monopolar, trastornos neurodegenerativos agudo y crónico con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de la médula espinal, lesión de cabeza, esclerosis múltiple, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales por la administración de una cantidad eficaz de la nueva arilquinolina 8-sustituida o un compuesto precursor que forma in vivo la nueva arilquinolina 8-sustituida.
Descripción detallada de la invención
Un compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo, piridinona, piridilo, o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}), -NH-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, -(alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo (C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6}, y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógenos u OH;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3},-SO_{n}-alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un -alquilo C_{1-6}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, o hidroxi-alquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En un aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 -alquilo C_{1-6}, OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno, o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -ciclo-alquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}-(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroaril), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}), -NH-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, -(alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6}, o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3},-SO_{n}-alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En una realización de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3},
-(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 OH, -CN, halógeno, o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -ciclo-alquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}), -NH-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, -(alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquil C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6}, o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el -C(O)-O-alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3},-SO_{n}-alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, o hidroxi-alquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3},
-(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -ciclo-alquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}-(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo (C_{0-6}), -NH-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, (alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hi-
droxilo;
R_{4} es oxadiazolilo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquil C_{1-6}; -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O) -O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-, y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización más de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3},
-(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno, o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -ciclo-alquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}-(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}), -NH-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, -(alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3},-SO_{n}-alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxi-alquilo C_{1-6};
R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización más de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquil C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno, o -CF_{3};
R_{1} es -alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3},-SO_{n}-alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un grupo alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O) -O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización más de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3},
-(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es -alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2} y R_{3} es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
cada uno de R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización más de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo sustituido con -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es -alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización más de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo sustituido con -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}) y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo (C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2} y R_{3} es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un grupo alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
cada uno de R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En un segundo aspecto de la invención, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es piridilo, o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 alquilo C_{1-6}, -OH,
-CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -ciclo-alquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}-(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}), -NH-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, -(alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o
-C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En una realización de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es piridilo, o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH- (alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}-(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}), -NH-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, -(alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es fenilo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es piridilo, o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}-(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}), -NH-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, -(alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterocicloalquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es piridilo o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 alquilo C_{1-6}, -OH,
-CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo alquilo C_{1-6}, -ciclo-alquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}), -NH-SO_{n}(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, -(alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -cicloalquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3},-SO_{n}-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es piridilo, o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno, o -CF_{3};
R_{1} es -alquilo C_{1-6} o -cicloalquilo C_{3-6}, donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -cicloalquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3},-SO_{n}-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es piridilo, o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo (C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un grupo -alquilo C_{1-6}, -C(O)alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
En otra realización de este aspecto, el compuesto de esta invención se representa por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es piridilo, o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno o -CF_{3};
R_{1} es -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo (C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -cicloalquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo C_{1-6} o -alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógeno o hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3},-SO_{n}-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH
R_{5} es fenilo, piridilo o a anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
Como se usa en este documento, "alquilo" así como otros grupos que tienen el prefijo "alq" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoílo, alquenilo, alquinilo y similares, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen al menos un enlace C-C insaturado.
El término "cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluye carbociclos mono-, bi- y tricíclicos, así como sistemas de anillos condensados. Tales sistemas de anillos condensados pueden incluir un anillo que está parcial o totalmente insaturado tal como un anillo benceno para formar sistemas de anillos condensados tales como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye sistemas de anillos condensados tales como sistemas de anillos espirocondensados. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. De manera similar, "cicloalquenilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos y contienen al menos un doble enlace C-C no aromático, e incluyen carbociclos parcialmente saturados mono-, bi- y tricíclicos, así como cicloalquenos benzocondensados. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo, indenilo y similares.
El término "arilo" significa un sustituyente aromático que es un anillo único o múltiples anillos condensados juntos. Cuando se forman múltiples anillos, al menos uno de los anillos constituyentes es aromático. Los sustituyentes arilo preferidos son grupos fenilo y naftilo.
El término "cicloalquiloxi" a menos que se indique específicamente otra cosa incluye un grupo cicloalquilo conectado mediante un alquilo C_{1-2} de corta longitud al átomo de conexión de oxi.
El término "alquilo C_{0-6}" incluye alquilos que contienen 6, 5, 4, 3, 2, 1 o ningún átomo de carbono. Un alquilo sin átomos de carbono es un sustituyente de átomo de hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal y es un enlace directo cuando el alquilo es un grupo de unión.
El término "hetero" a menos que se indique específicamente otra cosa incluye uno o más átomos de O, S o N. Por ejemplo, heterocicloalquilo y heteroarilo incluyen sistemas de anillos que contienen uno o más átomos de O, S o N en el anillo, incluyendo mezclas de tales átomos. Los heteroátomos reemplazan a los átomos de carbono del anillo. De esta manera, por ejemplo, un heterocicloalquilo C_{5} es un anillo de cinco miembros que contiene de 5 a ningún átomo de carbono. Los ejemplos de heteroarilos incluyen piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirolidin-2-ona, piperidin-2-ona y tiomorfolinilo.
El término "amina" a menos que se indique específicamente otra cosa incluye aminas primarias, secundarias y terciarias.
El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "opcionalmente sustituido" pretende incluir tanto sustituido como no sustituido. De esta manera, por ejemplo, arilo opcionalmente sustituido podría representar un pentafluorofenilo o un anillo fenilo. Además, múltiples restos opcionalmente sustituidos tales como, por ejemplo, alquilarilo, pretenden indicar que el arilo y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos. Si sólo uno de los múltiples restos está opcionalmente sustituido, entonces se mencionará específicamente como "un alquilarilo, el arilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxilo".
Los compuestos descritos en este documento contienen uno o más dobles enlaces y de esta manera pueden dar lugar a isómeros cis/trans así como a otros isómeros conformacionales. La presente invención incluye todos los isómeros posibles así como las mezclas de tales isómeros.
Los compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos los diastereómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La Fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se incluyen las mezclas de los estereoisómeros así como los estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar tales compuestos, o durante el uso de los procedimientos de racemización o epimerización conocidos por los especialistas en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse adecuadamente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales obtenidas de tales bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (ica y osa), férrica, ferrosa, litio, magnesio, manganeso, (ica y osa), potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales obtenidas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como las que se encuentran en la naturaleza y aminas sustituidas sintetizadas. Otras bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales pueden formarse sales incluyen resinas de intercambio de iones tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina,
glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse adecuadamente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la Fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) como ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Tales ingredientes terapéuticos adicionales incluyen, por ejemplo, i) antagonistas del receptor de Leucotrienos, ii) inhibidores de la biosíntesis de Leucotrienos, iii) corticoesteroides, iv) antagonistas del receptor H1, v) agonistas del adrenoceptor beta 2, vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii) estatinas, viii) fármacos anti-inflamatorios no esteroideos ("NSAID"), e ix) antagonistas M2/M3. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dependerá del huésped particular y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que se administra el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse adecuadamente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Para uso tópico pueden emplearse cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones que contienen el compuesto de Fórmula I. Las gárgaras y lavados bucales se incluyen dentro del alcance del uso tópico para los propósitos de esta invención.
Los niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de afecciones tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), granuloma eosinofílico, psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel benignas o malignas, choque endotóxico (y afecciones asociadas tales como laminitis y cólico en caballos), choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión de reperfusión del miocardio y el cerebro, artritis inflamatoria, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de distrés respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, restenosis arterial, orterosclerosis, ateroesclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo a transplante y enfermedad injerto contra huésped, hipersecreción de ácido gástrico, sepsis o choque séptico inducido por bacterias, hongos o virus, degeneración tisular crónica mediada por inflamación y citoquinas, osteoartritis, cáncer, caquexia, atrofia muscular, depresión, alteración de la memoria, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales que son sensibles a la inhibición de PDE4, o como alternativa de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, la inflamación puede tratarse de forma eficaz mediante la administración de aproximadamente 0,01 mg a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o como alternativa de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente por día. Además, se entiende que los compuestos inhibidores de PDE4 de esta invención pueden administrarse a niveles de dosificación profilácticamente eficaces para prevenir las afecciones indicadas anteriormente.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a seres humanos puede contener adecuadamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo, compuesto con una cantidad apropiada y adecuada del material de vehículo que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitarias contienen generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg del
ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 
\hbox{1000 mg.}
Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que recibe terapia.
En la práctica, los compuestos representados por la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla estrecha con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). De esta manera, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse en forma de unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, sobrecillos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden presentarse en forma de un polvo, en forma de gránulos, en forma de una solución, en forma de una suspensión en un líquido acuoso, en forma de un líquido no acuoso, en forma de una emulsión de aceite en agua o en forma de una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación habituales expuestas anteriormente, el compuesto representado por la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también puede administrarse por medios de liberación y/o dispositivos de suministro controlado. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos de la farmacia. En general, tales procedimientos incluyen una etapa de asociación del ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos divididos finamente o ambos. Después, el producto puede darse forma adecuadamente en la presentación deseada.
De esta manera, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas junto con uno o más compuestos terapéuticamente activos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para la forma de administración oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico adecuado. Por ejemplo, puede usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que pueden usarse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. A causa de su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas por lo que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos pueden revestirse mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas.
Un comprimido que contiene la composición de esta invención puede prepararse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse por compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada sobrecillo o cápsula contiene preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. De esta manera, un comprimido, sobrecillo o cápsula contiene adecuadamente 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg del ingrediente activo tomando uno o dos comprimidos, sobrecillos o cápsulas, una, dos o tres veces al día.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral pueden prepararse en forma de soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, puede incluirse un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser fluida de manera eficaz para que se pueda inyectar fácilmente. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; de esta manera, preferiblemente deben conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los
mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para el uso tópico tal como, por ejemplo, un pulverizador, crema, pomada, loción, polvo secante o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para el uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse, utilizando un compuesto representado por la Fórmula I de esta invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, mediante procedimientos de procesamiento convencionales. A modo de ejemplo, una crema o pomada se prepara mezclando el material hidrófilo y agua, junto con de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tiene la consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en la que el vehículo es un sólido. Se prefiere que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados habitualmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse adecuadamente mezclando primero la composición con el vehículo o vehículos ablandados o fundidos seguido de enfriamiento y moldeado en moldes.
Además de los ingredientes de vehículo mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes de vehículo adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo anti-oxidantes) y similares. Además, pueden incluirse otros adyuvantes para hacer a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse también en forma concentrada de polvo o líquido.
Se ha descubierto que los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención muestran actividad biológica como inhibidores de PDE4. Por consiguiente, otro aspecto de la invención son los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención para uso en el tratamiento de mamíferos de, por ejemplo, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), granuloma eosinofílico, psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel benignas o malignas, choque endotóxico (y afecciones asociadas tales como laminitis y cólico en caballos), choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión de reperfusión del miocardio y el cerebro, artritis inflamatoria, glomerulonefritis crónica, dermatitis atópica, urticaria, síndrome de distrés respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, restenosis arterial, orterosclerosis, ateroesclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, rechazo a transplante y enfermedad injerto contra huésped, hipersecreción de ácido gástrico, sepsis o choque séptico inducido por bacterias, hongos o virus, degeneración de tejidos crónica mediada por inflamación y citoquinas, osteoartritis, cáncer, caquexia, atrofia muscular, depresión, alteración de la memoria, crecimiento tumoral e invasión cancerosa de tejidos normales - enfermedades que son sensibles de mejora a través de la inhibición de la isoenzima PDE4 y los niveles elevados resultantes de AMPc - mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de esta invención. El término "mamíferos" incluye seres humanos, así como otros animales tales como, por ejemplo, perros, gatos, caballos, cerdos y ganado. Por consiguiente, se entiende que el tratamiento de mamíferos diferentes de los seres humanos es el tratamiento de aflicciones que se corresponden clínicamente con los ejemplos indicados anteriormente que son aflicciones
humanas.
Además, como se ha descrito anteriormente, el compuesto de esta invención puede utilizarse junto con otros compuestos terapéuticos. En particular, las combinaciones del compuesto inhibidor de PDE4 de esta invención pueden usarse ventajosamente junto con i) antagonistas del receptor de Leucotrienos, ii) inhibidores de la biosíntesis de Leucotrienos o iii) antagonistas M2/M3.
Las abreviaturas usadas en este documento tienen los significados que se muestran en la tabla a continuación. Las abreviaturas no expuestas en la tabla a continuación tienen los significados que tienen habitualmente a menos que se indique específicamente otra cosa.
Ac acetilo
AIBN 2,2'-azobis(isobutironitrilo)
BINAP 1,1'-bi-2-naftol
Bn bencilo
AMPc 3',5'-monofosfato cíclico de adenosina
DAST Trifluoruro de (dietilamino)azufre
DEAD dietilazodicarboxilato
DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DIBAL hidruro de diisobutilaluminio
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DMF N,N-dimetilformamida
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno
EDCl Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Et_{3}N trietilamina
GST ^{glutation} transferasa
HMDS hexametildisilazida
LDA diisopropilamida de litio
m-CPBA ácido metacloroperbenzoico
MMPP ácido monoperoxiftálico
MPPM ácido monoperoxiftálico, sal magnesio 6H_{2}O
Ms metanosulfonilo = mesilo = SO_{2}Me
MsO metanosulfonato = mesilato
NBS N-bromosuccinimida
NSAID fármaco anti-inflamatorio no esteroideo
o-Tol orto-tolilo
OXONE\registrado 2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4}
PCC clorocromato de piridinio
Pd_{2}(dba)_{3} bis(dibencilidenoacetona)paladio (0)
PDC dicromato de piridinio
(Continuación)
PDE Fosfodiesterasa
Ph Fenilo
Phe Bencenodiilo
PMB para-metoxibencilo
Pye Piridinadiilo
t.a. temperatura ambiente
Rac. Racémico
SAM aminosulfonilo o sulfonamida o SO_{2}NH_{2}
SEM 2-(trimetilsilil)etoximetoxi
SPA ensayo de proximidad de centelleo
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
Th 2- o 3-tienilo
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido del ácido trifluoroacético
THF Tetrahidroufrano
Thi Tiofenodiilo
CCF cromatografía de capa fina
TMS-CN cianuro de trimetilsililo
TMSI yoduro de trimetilsililo
Tz 1H (o 2H)-tetrazol-5-ilo
XANTPHOS 4,5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno
C_{3}H_{5} Alilo
Abreviaturas del grupo alquilo
Me = Metilo
Et = Etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
s-Bu = butilo secundario
t-Bu = butilo terciario
(Continuación)
c-Pr = ciclopropilo
c-Bu = ciclobutilo
c-Pen = ciclopentilo
c-Hex = ciclohexilo
Ensayos que demuestran actividad biológica Ensayos de TNF-\alpha y LTB_{4} inducidos por LPS y FMLP en sangre completa humana
La sangre completa proporciona un medio rico en proteína y células apropiado para el estudio de la eficacia bioquímica de compuestos anti-inflamatorios tales como inhibidores selectivos de PDE4. La sangre humana normal no estimulada no contiene niveles detectables de TNF-\alpha y LTB_{4}. Después de estimulación con LPS, los monocitos activados expresan y secretan TNF-\alpha hasta 8 horas y los niveles en plasma permanecen estables durante 24 horas. Los estudios publicados han mostrado que la inhibición de TNF-\alpha aumentando el AMPc intracelular mediante inhibición de PDE4 y/o actividad de adenil ciclasa potenciada sucede a nivel transcripcional. La síntesis de LTB_{4} también es sensible a niveles de AMPc intracelular y puede inhibirse completamente por inhibidores selectivos de PDE4. Como hay poco LTB_{4} producido durante una estimulación de LPS de 24 horas de la sangre completa, es necesaria una estimulación adicional de LPS seguida de estimulación con fMLP de sangre completa humana para la síntesis de LTB_{4} por neutrófilos activados. Por tanto, usando la misma muestra sanguínea, es posible evaluar la potencia de un compuesto en dos marcadores sustitutos de actividad de PDE4 en la sangre completa por el siguiente
procedimiento.
Se recogió sangre reciente en tubos heparinizados por venipuntura de voluntarios humanos sanos (hombres y mujeres). Estos sujetos no tenían afecciones inflamatorias aparentes y no habían tomado ningún NSAID durante al menos 4 días antes de la recogida de sangre. Se preincubaron alícuotas de 500 \mul de sangre con 2 \mul de vehículo (DMSO) o 2 \mul de compuesto de ensayo a concentraciones variadas durante 15 minutos a 37ºC. Esto se siguió por la adición de 10 \mul de vehículo (PBS) como blancos o 10 \mul de LPS (concentración final de 1 \mug/ml, Nº L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) de E. coli, serotipo 0111:B4; diluido en BSA al 0,1% p/v (en PBS)). Después de 24 horas en incubación a 37ºC, se añadieron otros 10 \mul de PBS (blanco) o 10 \mul de LPS (concentración final de 1 \mug/ml) a la sangre y se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. La sangre después se estimuló con 10 \mul de PBS (blanco) o 10 \mul de fMLP (concentración final de 1 \muM, Nº F-3506 (Sigma); diluido en BSA al 1% p/v (en PBS)) durante 15 minutos a 37ºC. Las muestras de sangre se centrifugaron a 1500 x g durante 10 minutos a 4ºC para obtener plasma. Se mezcló una alícuota de 50 \mul de plasma con 200 \mul de metanol para la precipitación de proteínas y se centrifugó como anteriormente. El sobrenadante se ensayó para LTB_{4} usando un kit de inmunoensayo de enzimas (Nº 520111 de Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Se ensayó el TNF-\alpha en plasma diluido (en PBS) usando un kit ELISA (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Los valores de CI_{50} de los Ejemplos 1-113 generalmente variaron de 0,02 \muM a 26 \muM.
Actividad anti-antialérgica in vivo
Los compuestos de la invención se han ensayado para los efectos en una inflamación pulmonar alérgica mediada por IgE inducida por inhalación de antígeno en cobayas sensibilizadas. Las cobayas se sensibilizaron inicialmente frente a ovoalbúmina en inmunosupresión inducida por ciclofosfamida moderada, por inyección intraperitoneal de antígeno en combinaciones con hidróxido de aluminio y vacuna pertussis. Las dosis estimulantes de antígeno se dieron dos y cuatro semanas después. A las seis semanas, los animales se estimularon con ovoalbúmina en aerosol al amparo de un agente anti-histamina (mepiramina) administrado por vía intraperitoneal. Después de 48 horas adicionales, se realizaron lavados de los alveolos bronquiales (BAL) y se contaron las cantidades de eosinófilos y otros leucocitos en los fluidos BAL. Los pulmones también se retiraron para el examen histológico para el daño inflamatorio. La administración de compuestos de los Ejemplos (0,001-10 mg/kg i.p o p.o.), hasta tres veces durante las 48 horas después de la estimulación con antígeno, conduce a una reducción significativa de los eosinófilos y la acumulación de otros leucocitos inflamatorios. También hubo menos daño inflamatorio en los pulmones de animales tratados con compuestos de los Ejemplos.
Protocolo del ensayo de actividad PDE basado en SPA
Los compuestos de inhiben la hidrólisis de AMPc a AMP por las fosfodiesterasas específicas de AMPc tipo IV se exploraron en un formato de placa de 96 pocillos del siguiente modo.
Se añadieron el compuesto de ensayo (disuelto en 2 \mul de DMSO), 188 \mul de tampón de sustrato que contenía [2,8-^{3}H] fosfato 3',5'-cíclico de adenosina (AMPc, 100 nM a 50 \muM), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1mM, Tris 50 mM, pH 7,5 en una placa de 96 pocillos a 30ºC. La reacción se inició por la adición de 10 ml de PDE4 recombinante humana (la cantidad se controló de modo que \sim10% del producto se formó en 10 minutos). La reacción se paró después de 10 minutos por la adición de 1 mg de perlas de PDE-SPA (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ). El producto de AMP generado se cuantificó en un contador de placa de 96 pocillos Wallac Microbeta® (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD). La señal en ausencia de enzima se definió como el fondo. El 100% de la actividad se definió como la señal detectada en presencia de enzima y DMSO con el fondo sustraído. Por consiguiente se calculó el porcentaje de inhibición. El valor de CI_{50} se aproximó con un ajuste de regresión no lineal usando la ecuación estándar de 4 parámetros/múltiples sitios de unión a partir de una titulación de diez
puntos.
Los valores de CI_{50} de los Ejemplos 1-113 se determinaron con AMPc 100 nM usando la proteína de fusión GST de la fosfodiesterasa IVa recombinante humana (met-248) producida por un sistema de expresión de baculovirus/Sf-9. Los valores de CI_{50} de los Ejemplos 1-113 generalmente variaron de 0,1 nM a 25 nM.
Los siguientes ejemplos se entienden como una ilustración de ciertas realizaciones preferidas de la invención y no está implícita ninguna limitación de la invención.
Salvo que se indique específicamente otra cosa, los procedimientos experimentales se realizaron en las siguientes condiciones. Todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente - es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC. La evaporación del disolvente se realizó usando un rotavapor a presión reducida (600-4000 pascales: 4,5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC. El transcurso de las reacciones se siguió por cromatografía en capa fina (CCF) y los tiempos de reacción se dieron sólo para ilustración. Los puntos de fusión no están corregidos y "d" indica descomposición. Los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se describe. Un polimorfismo puede dar como resultado un aislamiento de materiales con diferentes puntos de fusión en algunas preparaciones. La estructura y pureza de todos los productos finales se aseguraron por al menos una de las siguientes técnicas: CCF, espectrometría de masas, espectrometría por resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanalíticos. Los rendimientos se dan sólo para ilustración. Cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta (\delta) para protones de diagnóstico principales, dado en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz usando el disolvente indicado. Las abreviaturas convencionales usadas para la forma de señal son: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplote; a, ancho; etc. Además, "Ar" significa señal aromática. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; también se usan las siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro o litros), ml (mililitros), g (gramo o gramos), mg (miligramo o miligramos), mol (moles), mmol (milimoles), eq (equivalente o equivalentes).
Procedimientos de síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos. Los sustituyentes son iguales que en la Fórmula I excepto cuando se defina otra cosa.
Esquema 1
Preparación de 8-bromo-quinolinas
Las quinolinas de fórmula IV pueden obtenerse a partir del procedimiento de la bibliografía (R. H. F. Manske y M. Kulka, "The Skraup Synthesis of Quinolines"; Org. Reaction, vol. 7, pág. 59-98, 1953 o en la Publicación de Patente Internacional WO 94/22852) o se preparan en una secuencia multi-etapa a partir de la 8-bromo-6-metil-quinolina II requerida. El tratamiento de 8-bromo-6-metil-quinolina (de las referencias citadas en el texto) con agentes de bromación tales como NBS en disolventes tales como clorobenceno en presencia de un iniciador radical tal como AIBN o peróxido de benzoílo proporciona la 8-bromo-6-bromometil-quinolina II. El bromuro primario puede desplazarse mediante nucleófilos tales como metanosulfinato sódico o cinauro potásico en un disolvente tal como DMF. Dos alquilaciones secuenciales usando agentes alquilantes tales como yodometano y una base tal como t-butóxido potásico en un disolvente tal como THF pueden producir 8-bromo-quinolinas tales como IV.
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Esquema 1
2
Esquema 2
Preparación de 8-aril-quinolinas
Las 8-aril-quinolinas de fórmula VIII pueden prepararse acoplando la 8-bromo-quinolina tal como V con ácidos o ésteres fenil-bóricos apropiadamente sustituidos tales como VII con calentamiento en presencia de diversos catalizadores de paladio tales como Pd(Ph_{3}P)_{4} y una base tal como carbonato sódico en una mezcla de disolvente tal como DME-H_{2}O. El alcohol VIII (X = CH_{2}OH) puede convertirse en el bromuro por tratamiento con HBr (ac.) en un disolvente tal como ácido acético o en el mesilato y después en los derivados de cianuro usando protocolos convencionales de la química orgánica.
Esquema 2
3
Esquema 3
Preparación de derivados de ácido fenil-acético
Los derivados de ácido fenilacético XI pueden prepararse a partir de la esterificación de un producto comercial tal como X usando diazometano por ejemplo o por reducción de un análogo alfa-ceto IX (J. Med. Chem., 24: 399 (1981)) usando un hidruro tal como NaBH_{4} en un disolvente tal como etanol. El alcohol XI (X = OH) puede transformarse en XI (X = F) usando DAST (J. Org. Chem., 40: 574 (1975)) u otros equivalentes comerciales. El átomo de azufre también puede oxidarse en la sulfona mediante una gente oxidante tal como oxona en una mezcla de disolventes tal como THF/MeOH/H_{2}O.
Esquema 3
4
Esquema 4
Preparación de derivados de feniletanona
El intermediario de fenil-etanona como XX o XV puede prepararse a partir de un bromuro de arilo apropiadamente sustituido y una metilcetona usando como catalizador Pd_{2}(dba)_{3} con ligandos tales como xanfos o binap en un disolvente como THF con una base tal como terc-butóxido sódico. La metilcetona tal como XIV puede obtenerse a partir de fuentes comerciales o prepararse por condensación de la sal de litio de etil vinil éter en una cetona tal como 3-pentanona seguido de hidrólisis en medio ácido. El bromuro de arilo tal como XIII o XVIX puede prepararse usando protocolos de química orgánica convencionales. Otras modificaciones de fenil-etanona tal como XV conducirán a la etanona sustituida XVI y XVII por alquilación con yoduro de alquilo tal como yoduro de metilo o una fuente de fluoruro tal como N-fluorobencenosulfonamida (Synlett, 187, (1991)) y una base tal como terc-butóxido potásico.
Esquema 4
5 
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Esquema 5
Preparación de derivados de sulfonilmetil-fenilo
El intermediario de sulfonilmetil-fenilo como XXIV a XXX puede prepararse a partir del haluro de bencilo apropiadamente sustituido por desplazamiento del haluro mediante nucleófilos tales como la sal sódica del ácido metanosulfínico en un disolvente tal como DMF. Como alternativa, los alquil y ariltioles pueden desplazar al haluro bencílico con una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como DMF. La oxidación del sulfuro tal como XXX con agentes oxidantes tales como oxona conducirá a los derivados de sulfona tales como XXVIII. El desplazamiento del haluro bencílico con azufre seguido de oxidación con Cl_{2} por ejemplo producirá el cloruro de sulfonilo correspondiente tal como XXVI. Otra condensación con nucleófilos tales como aminas en un disolvente como diclorometano dará las sulfonamidas tales como XVII. La metilsulfona XV a XVIII también puede alquilarse con una fuente de fluoruro tal como N-fluorobencenosulfonamida (Synlett, 187, (1991)) y una base tal como terc-butóxido potásico, dando análogos alfa fluoro tales como XXIX.
Esquema 5
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6 
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Esquema 6
Preparación de derivados de fosfonilmetil-fenilo
El intermediario de fosfonilmetil-fenilo como XXXI a XXXIV puede prepararse a partir del haluro de bencilo apropiadamente sustituido por desplazamiento del haluro con nucleófilos tales como trimetilfosfito. La hidrólisis en ácido fosfónico puede realizarse usando TMSBr en un disolvente tal como cloroformo. La conversión en el cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo por ejemplo en un disolvente tal como diclorometano proporcionará el material de partida para otra condensación con nucleófilos tales como alcohol en un disolvente como diclorometano y con una base tal como trietilamina, dando diversos ésteres fosfonato tales como XXXIV. El último también puede alquilarse con una fuente de fluoruro tal como N-fluorobencenosulfonimida (Synlett, 187, (1991)) y una base tal como terc-butóxido potásico, dando análogos de alfa fluoro tales como XXXII.
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Esquema 6
7
Esquema 7
Preparación de quinolina de fórmula I
Las quinolinas de fórmula I pueden obtenerse a partir de la alquilación de diversos intermediarios que contienen carbonilo de los Esquemas 3 a 6 (ésteres, cetonas, aldehídos, sulfonilo o fosfonatos) con los derivados electrófilos apropiados (Esquema 2). Por ejemplo, el tratamiento de un intermediario (que contiene un protón ácido como una cetona, etc.) con una base tal como t-butóxido potásico en un disolvente orgánico tal como THF, seguido de inactivación con un electrófilo tal como bromometilquinolina VIII, (X = CH_{2}Br) dará el producto deseado de fórmula I. Como alternativa, la quinolina/electrófilo puede invertirse en la quinolina/nucleófilo y el acoplamiento con haluro de ácido proporcionará compuestos con un patrón de sustitución diferente al que se describe en el Esquema 7.
Esquema 7
8
Esquema 8
Preparación de análogos derivados de ácido carboxílico
La quinolina de fórmula I que contiene un derivado de ácido carboxílico tal como XXXV puede servir como material de partida para otros diversos análogos que se ejemplifican en el Esquema 8. La formación del oxadiazol XXXVII puede conseguirse por activación del ácido acético XXXVI con EDCl en un disolvente tal como diglima seguido de la adición de N-hidroxi-acetamidina y posterior calentamiento de la mezcla de reacción. La formación del cloruro de ácido o la activación del ácido usando procedimientos convencionales seguido de la adición de aminas produce la amida XXXVIII. El tetrazol como XXXXVI puede obtenerse a partir del nitrilo XXXXV por calentamiento con azida de tributilestaño en un disolvente tal como xileno. Todos los otros derivados descritos en el esquema 8 pueden obtenerse usando procedimientos de síntesis orgánica convencionales referidos a la reducción y adición de nucleófilos tales como sales de litio o magnesio al grupo funcional carbonilo. Estos procedimientos convencionales también incluyen la oxidación del alcohol en la cetona y la transformación del éster en la amida de tipo Weinred. Todos los análogos que contienen un protón ácido en la posición bencílica, también pueden alquilarse con una fuente de fluoruro tal como N-fluorobencenosulfonimida (Synlett, 187, (1991)) o un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo y una base tal como terc-butóxido potásico, dando análogos alfa fluoro tales como I (R_{6} = F o Me).
Esquema 8
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9 
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Esquema 9
Preparación de derivados de quinolina de fórmula I
Como alternativa, los derivados de fórmula I que contienen una función carbonilo enmascarada en forma de una cianohidrina de tipo XLVIII pueden tratarse con fluoruro de tetra-butil-amonio en un disolvente tal como THF; dando la cetona XLIX. La reducción de la función carbonilo con una fuente de hidruro tal como borohidruro sódico en un disolvente tal como metanol proporciona el alcohol secundario L. El desplazamiento de tipo Mitsunubo del alcohol bencílico con nucleófilos apropiados tales como tiofenol sustituido dará el tioéter correspondiente LI. Otra manipulación de la función éster en el alcohol terciario y la oxidación del azufre en sulfona con un agente oxidante tal como oxona en un disolvente tal como una mezcla de THF/MeOH/H_{2}O da LIII. Los 1,2-dioles como XLVI pueden ciclarse en el carbonato XLVII usando, por ejemplo, carbonildiimidazol y calentando.
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Esquema 9
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10 
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Esquema 10
Preparación de derivados 4-piridinilo de la quinolina de fórmula I
Otra aproximación sintética a la quinolina de fórmula I se obtiene de haluros de 3-bromobencilo LV de fabricación convencional o disponibles en el mercado. El último puede obtenerse de un benzaldehído apropiadamente sustituido mediante la adición de alquil o arilmagnesio o de sales de litio seguido de conversión del alcohol correspondiente en haluro usando cloruro de tionilo, por ejemplo, en un disolvente tal como benceno. El acetato de 4-piridinilo o 4-piridinilacetonitrilo puede desprotonarse usando una base tal como NaHMDS y después alquilarse con el haluro bencílico LV o haluro de bencilo derivado de la quinolina VIII (Esquema 2). Los derivados de tipo LVII, con un grupo funcional de éster, pueden hidrolizarse y descarboxilarse en LVIII usando una base acuosa tal como NaOH seguido de un tratamiento ácido. Como alternativa, el tratamiento de LVII con nucleófilos como bromuro de metilmagnesio por ejemplo, puede producir el alcohol terciario como LIX. Otra manipulación del grupo funcional a partir de un éster se describió en el Esquema 8. El piridinilo puede oxidarse en el N-óxido de piridinilo con un agente oxidante tal como MPP en un disolvente tal como una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH, dando LX o
LXI.
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Esquema 10
11
Esquema 11
Preparación de derivados de estilbeno de la quinolina de fórmula I
El intermediario tal como LXII - que contiene un doble enlace puede servir como precursor para un compuesto de fórmula I. La condensación de los aldehídos VIII con ácido acético sustituido o acetonitrilo y una base tal como piperidina y el calentamiento proporcionarán LXII. Como alternativa, las sales fosfonio LXV con una base tal como terc-butóxido potásico en un disolvente tal como THF pueden reaccionar con el aldehído de fórmula VIII. La reducción de la olefina usando un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como THF/MeOH en una atmósfera de hidrógeno o fenilhidrazida soportada por polímeros en un disolvente tal como tolueno con calentamiento proporcionará un compuesto como LXIII. La ciclopropanación del doble enlace usando yoduro de trimetil-sulfoxonio y una base tal como NaH en un disolvente tal como DMSO dará derivados de fórmula LXIV.
Esquema 11
12
Preparación de intermediarios Preparación de quinolinas
Quinolina 01
8-(3-Bromometil-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina 
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13
Etapa 1
8-Bromo-6-metanosulfonilmetil-quinolina
A una solución de 6-bromometil-8-bromoquinolina (60 g, 200 mmol, descrita en la Publicación de Patente Internacional WO 94/22852) en DMF (500 ml) se le añadió metanosulfinato sódico (27,6 g, 270 mmol). Después de agitar durante una noche a 21ºC, la mezcla se inactivó con H_{2}O (2 l), se agitó durante 1 h, se aisló por filtración y se lavó con Et_{2}O, produciendo la 8-Bromo-6-metanosulfonilmetil-quinolina en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
8-Bromo-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
A una solución de la 8-bromo-6-metanosulfonilmetil-quinolina de la Etapa 1 anterior (60 g, 200 mmol) en THF (2 l) a 0ºC (interna), se le añadió t-butóxido potásico (260 ml, 1 M, THF) durante 30 min. Después de 0,5 h a 0ºC, se añadió MeI (20 ml, 320 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, se añadió más t-butóxido potásico (200 ml, 1 M, THF) durante 30 min, seguido de MeI (20 ml, 320 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se neutralizó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La agitación del sólido en éter, seguido de la filtración dio la 8-bromo-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina en forma de un sólido amarillo pálido.
Etapa 3
{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-metanol
Una mezcla de la 8-bromo-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina de la Etapa 2 anterior (26 g, 79 mmol), ácido 3-(hidroximetil)fenil-bórico (14 g, 92 mmol), carbonato sódico (120 ml, 2 M, H_{2}O) y PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (2 g) en DME (300 ml) se calentó a 90-100ºC durante 8 h. La mezcla de reacción resultante se filtró sobre un gran lecho/columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc. Los extractos orgánicos se concentraron y la suspensión resultante se diluyó con Et_{2}O y se agitó vigorosamente durante 3 h. El {3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-metanol deseado se aisló en forma de un sólido blanco por filtración.
Etapa 4
8-(3-Bromometil-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
Una suspensión del compuesto {3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-metanol de la Etapa 3 anterior (30 g, 85 mmol) en AcOH (140 ml) y HBr (48 ml, ac. al 48%) se agitó durante 18 h a 80ºC. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se vertió en 2 l de NaOH frío (0,3 N). El pH de la solución resultante se ajustó a 5 y se filtró. El sólido resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La agitación del sólido en éter/EtOAc, seguido de filtración dio la 8-(3-bromometil-fenil)-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina deseada en forma de un sólido pardo pálido.
Quinolina 02
O-metanosulfonato de {3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil]-metanol
14
A una solución del alcohol de la Quinolina 01, Etapa 3 (5,15 g, 17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a -78ºC se le añadieron Et_{3}N (3,6 ml, 26 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,6 ml, 21 mmol). Después de 0,5 h a -78ºC, la mezcla se neutralizó con una solución saturada de NH_{4}Cl, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Quinolina 03
3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-benzaldehído
15
Siguiendo los procedimientos descritos en la Quinolina 01, Etapas 1-3, pero sustituyendo ácido 3-(hidroximetil)-fenil-bórico por ácido 3-formilfenil-bórico en la Etapa 3, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
Quinolina 04
3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-benzaldehído 
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16
Una mezcla de 8-bromo-6-isopropil-quinolina (9,79 g, 39 mmol, descrita en la en Publicación de Patente Internacional WO 94/22852), ácido 3-(formil)-fenil-bórico (11,7 g, 78 mmol), carbonato sódico (78 ml, 2 M, H_{2}O) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (2,7 g, 2,3 mmol) en DME (200 ml) se calentó a 70ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 21ºC y después se diluyó con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 80:20) proporcionó el compuesto del título.
Quinolina 05
Éster metílico del ácido [3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-acético 
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17
Etapa 1
Éster metílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético
A una solución de ácido 3-bromofenilacético (10 g, 46 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió CH_{2}N_{2} (Et_{2}O) hasta que persistió una coloración amarilla. La mezcla de reacción resultante se inactivó con AcOH y se diluyó con una solución de NaHCO_{3} y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto éster metílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético.
Etapa 2
Éster metílico del ácido [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético
Una solución de éster metílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético de la Etapa 1 (10,9 mg, 48 mmol), diboro pinacol éster (14,5 g, 57 mmol), KOAc (16,33 g, 166 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (1,94 g, 2,38 mmol) en DMF (250 ml) se calentó a 80ºC en una atmósfera de N_{2} durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 21ºC y se diluyó con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 65:35) proporcionó el compuesto éster metílico del ácido [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético.
Etapa 3
Éster metílico del ácido [3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-acético
Una solución de éster metílico del ácido [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético de la Etapa 2 (4 g, 14 mmol), 8-bromo-6-isopropilquinolina (3 g, 12 mmol), Na_{2}CO_{3} (2 M, 18 ml, 36 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (692 mg, 0,6 mmol) en DMF (250 ml) se calentó a 80ºC en una atmósfera de N_{2} durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 21ºC y se diluyó con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 80:20) proporcionó el compuesto éster metílico del ácido [3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-
acético.
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Quinolina 06
8-(3-Bromometil-fenil)-6-isopropil-quinolina 
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18
La Quinolina 06 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Quinolina 01, Etapas 3 y 4, pero se usó 6-isopropil-8-bromo-quinolina como material de partida. La cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Quinolina 07
[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-acetonitrilo 
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19
A una solución de Quinolina 06 (1,0 g, 2,94 mmol) en CH_{3}CN (15 ml) se le añadió KCN (244 mg, 3,74 mmol) y 18-corona-6 (100 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a 80ºC y después se diluyó con una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 75:25) proporcionó el compuesto del título.
Quinolina 08
2-(8-Bromo-quinolin-6-il)-2-metil-propionitrilo 
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20 
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Etapa 1
(8-Bromo-quinolin-6-il)-acetonitrilo
Se añadieron DMF (10 ml) y H_{2}O (5 ml) a 6-bromometil-8-bromoquinolina (3 g) (descrita en la Publicación de Patente Internacional WO 94/22852) y cianuro potásico (1,6 g). Después de calentar a 100ºC durante 1 hora, la mezcla resultante se inactivó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x) y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (hexano:EtOAc, 3:1) produjo el compuesto (8-Bromo-quinolin-6-il)-acetonitrilo en forma de un sólido
blanco.
Etapa 2
2-(8-Bromo-quinolin-6-il)-2-metil-propionitrilo
A una solución de (8-bromo-quinolin-6-il)-acetonitrilo de la Etapa 1 (3 g, 12,1 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC, se le añadió MeI (1,7 ml, 27 mmol) seguido de t-butóxido potásico (27 ml, 27 mmol). Después de 2 h a -78ºC, la mezcla resultante se calentó a 0ºC, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso y después se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (hexano:EtOAc, 3:1) proporcionó el 2-(8-bromo-quinolin-6-il)-2-metil-propionitrilo en forma de un sólido blanco.
Quinolina 09
2-[8-(3-Bromometil-fenil)-quinolin-6-il]-2-metil-propionitrilo 
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21 
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La Quinolina 09 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la Quinolina 01, Etapas 3 y 4 pero se usó la Quinolina 08 como material de partida. La cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Preparaciones de ésteres
Éster 01
Éster metílico del ácido (4-metanosulfonil-fenil)-acético 
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22 
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Se trató ácido (4-metanosulfonil-fenil)-acético con una solución etérea de diazometano hasta que se completó la esterificación por CCF. El disolvente se evaporó, el residuo se trituró en hexano/éter y se filtró, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Éster 02
Éster etílico del ácido hidroxi-(4-metilsulfanil-fenil)-acético
23
A una solución de \alpha-oxo-4-metiltiofenilacetato de etilo (obtenido a partir de tioanisol y cloruro de etiloxalilo usando el procedimiento descrito en J. Med. Chem., pág. 403 (1981)) (30 g, 134 mmol) en EtOH a -78ºC, se le añadió en porciones NaBH_{4} (2,5 g, 66 mmol). Después de 40 min a -78ºC, la mezcla de reacción resultante se inactivó mediante la adición lenta de una solución saturada de cloruro amónico, se dejó calentar a 21ºC, se vertió en agua (0,5 l) y se agitó durante 2 h. La suspensión se filtró, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Éster 03
Éster etílico del ácido fluoro-(4-metilsulfanil-fenil)-acético
24
A una solución del Éster 02 (10,9 g, 48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (10 ml, 54 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a 10ºC y después se vertió en una solución de éter/NaHCO_{3}. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 95:5) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite.
Éster 04
Éster metílico del ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético
25
Se trató ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético con una solución etérea de diazometano hasta que se completó la esterificación. El disolvente se evaporó, el residuo se trituró en hexano/éter y se filtró, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Éster 05
N-Isopropil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acetamida
26
A una solución de ácido (4-metanosulfonil-fenil)-acético (2,5 g, 11,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió EDCl (2,46 g, 12,9 mmol) seguido de diisopropilamina (1,2 ml) y DMAP (140 mg, 1,2 mmol). Después de 18 h a 21ºC, la mezcla de reacción resultante se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo/THF, 35:60:5) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Éster 06
5-(4-Metanosulfonil-bencil)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol 
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27 
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El Éster 06 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 pero usando ácido (4-metanosulfonil-fenil)-acético como material de partida. La cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Preparación de cetonas
Cetona 01
3-Hidroxi-3-metil-1-(4-metilsulfanil-fenil)-butan-2-ona 
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28 
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A una solución de terc-butóxido sódico (12 g, 125 mmol), XANTPHOS (2,05 g, 3,5 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (1,35 g, 1,5 mmol) en THF (600 ml) se le añadieron 4-bromotioanisol (20 g, 98 mmol) y 3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona (12 g, 117 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 75ºC durante 2 h, después se enfrió a ta y se diluyó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 85:15-80:20) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido.
Cetona 02
3-Hidroxi-1-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-butan-2-ona 
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29 
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A una solución de la Cetona 01 (10,7 g, 48 mmol) en THF/MeOH (2:1, 375 ml) se le añadió OXONE® (60 g, 98 mmol) seguido de agua (lentamente, 125 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter y una solución saturada de NaHCO_{3}. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por agitación vigorosa en hexano/éter y el aislamiento por filtración dieron el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (8,3 g).
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Cetona 03
1-(4-Fluoro-fenil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona
30
Etapa 1
1-(4-Fluoro-fenil)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-etanona
A una solución de terc-butóxido sódico (480 mg, 5 mmol), BINAP (racémico, 112 mg, 0,18 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (68 mg, 0,075 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron 4-bromo-tioanisol (914 mg, 4,5 mmol) y 4-fluoro-acetofenona (690 mg, 5 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80ºC durante 3 h, después se enfrió a 21ºC y se diluyó con agua. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 8:2) proporcionó el compuesto 1-(4-fluoro-fenil)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-etanona en forma de un sólido después de la precipitación en éter/acetato de etilo.
Etapa 2
1-(4-Fluoro-fenil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 02 pero sustituyendo la Cetona 01 por 1-(4-fluoro-fenil)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-etanona, se obtuvo el compuesto 1-(4-fluoro-fenil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona en forma de un sólido blanco.
Cetona 04
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-1-p-tolil-etanona
31
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 03, pero sustituyendo 4-fluoro-acetofenona por 4-metil-acetofenona, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Cetona 05
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-1-piridin-2-il-etanona
32
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 03, pero sustituyendo 4-fluoroacetofenona por 2-acetilpiridina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido beige.
Cetona 06
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-1-piridin-3-il-etanona
33
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 03, pero sustituyendo 4-fluoro-acetofenona por 3-acetil-piridina, se obtuvo el compuesto del título.
Cetona 07
1-(4-Metanosulfonil-fenil)-3,3-dimetil-butan-2-ona
34
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 03, pero sustituyendo 4-fluoroacetofenona por pinacolona, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Cetona 08
1-Ciclopropil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona
35
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 01 y la Cetona 02, pero sustituyendo 3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona por 1-ciclopropil-etanona, se obtuvo el compuesto del título.
Cetona 09
1-(4-Fluoro-fenil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ona
36
A una solución de la Cetona 03 (240 mg, 0,822 mmol) en THF (8 ml) a -30ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M, THF, 0,9 ml, 0,9 mmol). Después de 20 min, se añadió yodometano (0,076 ml, 1,22 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a -20ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 95:5) proporcionó el compuesto del título.
Cetona 10
4-(4-Metanosulfonil-fenil)-2,2-dimetil-pentan-3-ona
37
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 01, pero sustituyendo 3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona por pinacolona, seguido de los procedimientos descritos en la Cetona 09 y finalmente usando los procedimientos descritos en la Cetona 02, se obtuvo el compuesto del título.
Cetona 11
3-Hidroxi-1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-3-metil-butan-2-ona
38
Etapa 1
2-(4-Bromo-fenil)-propan-2-ol
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, pero sustituyendo el Ejemplo 07 por 4-bromobenzoato de etilo, se obtuvo el compuesto 2-(4-bromo-fenil)-propan-2-ol en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
3-Hidroxi-1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-3-metil-butan-2-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 01, pero sustituyendo 4-bromotioanisol por 2-(4-bromofenil)-2-propanol, se obtuvo el compuesto 3-hidroxi-1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-3-metil-butan-2-ona en forma de un aceite.
Cetona 12
3-Etil-3-hidroxi-1-(4-metanosulfonil-fenil)-pentan-2-ona 
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39
Etapa 1
3-Etil-3-hidroxi-pentan-2-ona
A una solución de etil vinil éter (10 ml, 104 mmol) en THF (50 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota terc-BuLi (1,7 M, pentano, 45 ml, 76 mmol). La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 min, después se enfrió a -78ºC y se le añadió gota a gota 3-pentanona (5,0 g, 58 mmol, en 5 ml of THF). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a 21ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. El extracto orgánico se agitó con 6 ml de HCl al 2% durante 18 h y después se lavó (H_{2}O y salmuera), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 95:5), proporcionando el compuesto 3-etil-3-hidroxi-pentan-2-ona en forma de un aceite.
Etapa 2
3-Etil-3-hidroxi-1-(4-metanosulfonil-fenil)-pentan-2-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 01 y después en la Cetona 02, pero sustituyendo 3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona por 3-etil-3-hidroxi-pentan-2-ona. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, 3:2) proporcionó el compuesto 3-etil-3-hidroxi-1-(4-metanosulfonil-fenil)-pentan-2-ona en forma de una espuma blanca.
Preparación de sulfonas
Sulfona 01
1-Metanosulfonil-4-metanosulfonilmetil-benceno
40
A una solución de cloruro de 4-metanosulfonilbencilo (2 g, 10 mmol) en DMF (20 ml) a 21ºC se le añadió metanosulfinato sódico (1,5 g, 15 mmol). Después de 18 h, la mezcla se vierte en agua fría (100 ml), se agitó durante 30 min y después se retiró por filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Sulfona 02
1-(Fluoro-metanosulfonil-metil)-4-metanosulfonil-benceno
41
A una solución de la Sulfona 01 (275 mg, 1,1 mmol) en DMF (6 ml) a 0ºC se le añadió terc-butóxido potásico (THF 1 M, 1,5 ml, 1,5 mmol) seguido, después de 10 min, de N-fluorobencenosulfonimida (419 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/acetona, 97:3) proporcionó el compuesto del título.
Sulfona 03
1-Ciclopropanosulfonilmetil-4-metanosulfonil-benceno
42
Etapa 1
Disulfuro de (4-Metilsulfanil-fenil)-metanotiol
Una solución de azufre (1 g, 29 mmol) en benceno (60 ml), PEG 400 (1 gota) y NaOH (5 N, 46 ml, 232 mmol) se calentó a 65ºC durante 3 h. Se añadieron cloruro de 4-metiltiobencilo (4 g, 23 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio y la mezcla se agitó a 65ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a 21ºC y se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se agitó vigorosamente en etanol/éter durante 1 h y después se filtró, proporcionando el compuesto disulfuro de (4-metilsulfanil-fenil)-metanotiol en forma de un polvo rosa pálido.
Etapa 2
1-Ciclopropilsulfanilmetil-4-metilsulfanil-benceno
A una solución de disulfuro de (4-metilsulfanil-fenil)-metanotiol de la Etapa 1 en THF (50 ml) a 21ºC se le añadió gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio (en exceso). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 21ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 98:2) proporcionó el compuesto 1-ciclopropilsulfanilmetil-4-metilsulfanil-benceno en forma de un aceite.
Etapa 3
1-Ciclopropanosulfonilmetil-metanosulfonil-benceno
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, pero sustituyendo el Ejemplo 15 por 1-ciclopropilsulfanilmetil-4-metilsulfanil-benceno-tioéter de la Etapa 2 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 50:50 a 0:100) proporcionó el compuesto 1-ciclopropanosulfonilmetil-4-metanosulfonil-benceno en forma de un sólido.
Sulfona 04
1-Etanosulfonilmetil-4-metanosulfonil-benceno 
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43 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
1-Etilsulfanilmetil-4-metanosulfonil-benceno
A una solución de etanotiol (0,3 ml, 4,9 mmol) y cloruro de 4-metanosulfonilbencilo (1 g, 4,9 mmol) en DMF (10 ml) a 21ºC se le añadió carbonato de cesio (0,8 g, 2,5 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y después se retiro por filtración, proporcionando el compuesto 1-etilsulfanilmetil-4-metanosulfonil-benceno en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
1-Etanosulfonilmetil-4-metanosulfonil-benceno
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, pero sustituyendo el Ejemplo 15 por 1-etilsulfanilmetil-4-metanosulfonil-benceno-tioéter de la Etapa 1, se aisló el compuesto 1-etanosulfonilmetil-4-metanosulfonil-benceno en forma de un sólido blanco.
\newpage
Sulfona 05
2-(4-Metanosulfonil-fenilmetanosulfonil)-1-metil-1H-imidazol
44
Etapa 1
2-(4-Metanosulfonil-bencilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol
A una solución de 2-mercapto-N-metilimidazol (570 mg, 4,9 mmol) y cloruro de 4-metanosulfonilbencilo (1 g, 4,9 mmol) en DMF (10 ml) a 21ºC se le añadió carbonato de cesio (0,8 g, 2,5 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto 2-(4-metanosulfonil-bencilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
2-(4-Metanosulfonil-fenilmetanosulfonil)-1-metil-1H-imidazol
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, pero sustituyendo el Ejemplo 15 por 2-(4-metanosulfonil-bencilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-tioéter de la Etapa 1, se aisló el compuesto 2-(4-metanosulfonil-fenilmetanosulfonil)-1-metil- 1H-imidazol en forma de un sólido blanco.
Sulfona 06
2-(4-Metanosulfonil-fenilmetanosulfonil)-tiazol
45
Siguiendo los procedimientos descritos en la Sulfona 04, pero sustituyendo etanotiol por 2-mercaptotiazol, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Sulfona 07
2-(4-Metanosulfonilmetil-fenil)-propan-2-ol 
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46
Etapa 1
Éster metílico del ácido 4-metanosulfonilmetil-benzoico
Siguiendo los procedimientos descritos en la Sulfona 01, pero sustituyendo cloruro de 4-metanosulfonilbencilo por cloruro de 4-carboximetilbencilo, se obtuvo el compuesto éster metílico del ácido 4-metanosulfonilmetil-benzoico en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
2-(4-Metanosulfonilmetil-fenil)-propan-2-ol
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 29, pero sustituyendo el Ejemplo 27 por éster metílico del ácido 4-metanosulfonilmetil-benzoico de la Etapa 1, se obtuvo el compuesto 2-(4-metanosulfonilmetil-fenil)-propan-2-ol en forma de un sólido blanco.
Sulfona 08
C-(4-Metanosulfonil-fenil)-N,N-dimetil-metanosulfonamida
47
Etapa 1
(4-Metanosulfonil-fenil)-metanotiol
A una solución de acetato potásico (5,86 g, 51 mmol) en THF/DMF (3:1, 400 ml) se le añadió cloruro de 4-metanosulfonilbencilo (10 g, 49 mmol). Después de 3 h a 21ºC, la mezcla de reacción resultante se inactivó con LiOH (1 M) y se agitó de nuevo durante 2 h. La mezcla se diluyó con una solución al 10% de HCl y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto (4-metanosulfonil-fenil)-metanotiol.
Etapa 2
Cloruro de (4-metanosulfonil-fenil)-metanosulfonilo
A una solución del (4-metanosulfonil-fenil)-metanotiol de la Etapa 1 (7,3 g, 36 mmol) en AcOH (75 ml) se le añadió agua (25 ml). Después, se burbujeó cloro en la mezcla resultante durante 2 min. La mezcla se diluyó con agua y se filtró, proporcionando el cloruro de (4-metanosulfonil-fenil)-metanosulfonilo.
Etapa 3
C-(4-Metanosulfonil-fenil)-N,N-dimetil-metanosulfonamida
A una solución de cloruro de (4-metanosulfonil-fenil)-metanosulfonilo de la Etapa 2 (1,0 g, 3,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se le añadió gota a gota dimetilamina (0,42 g, 9,3 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción resultante se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (HCl al 10%, NaHCO_{3} y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto C-(4-metanosulfonil-fenil)-N,N-dimetil-metanosulfonamida.
Sulfona 09
1-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona 
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48
Etapa 1
Disulfuro de 4-bromobenceno
A una solución de 4-bromotiofenol (16 g, 85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (85 ml) se le añadió yodo (10,7 g, 42 mmol, en CH_{2}Cl_{2}) y trietilamina (11,8 ml, 85 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción resultante se diluyó con una solución de bisulfito sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (NaOH 1 N y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se agitó vigorosamente en hexano/éter durante 1 h y después se filtró, proporcionando el compuesto disulfuro de 4-bromobenceno en forma de un polvo
blanco.
Etapa 2
1-Bromo-4-ciclopropilsulfanil-benceno
Siguiendo los procedimientos descritos en la Sulfona 03, Etapa 2 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano) proporcionó el compuesto 1-bromo-4-ciclopropilsulfanil-benceno.
Etapa 3
1-(4-Ciclopropilsulfanil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 01, pero sustituyendo el 4-bromotioanisol por 1-bromo-4-ciclopropilsulfanil-benceno de la Etapa 2, se obtuvo el compuesto 1-(4-ciclopropilsulfanil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona.
Etapa 4
1-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en la Cetona 02, pero sustituyendo la Cetona 01 por 1-(4-ciclopropilsulfanil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona de la Etapa 3, se obtuvo el compuesto 1-(4-ciclopropanosulfonil-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butan-2-ona.
Preparación de fosfonatos
Fosfonato 01
Éster dimetílico del ácido (4-metanosulfonil-bencil)-fosfónico 
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49 
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Etapa 1
Éster dimetílico del ácido (4-metilsulfanil-bencil)-fosfónico
A trimetilfosfito (8,6 g, 70 mmol) a 140ºC se le añadió cloruro de 4-metiltiobencilo (10 g, 58 mmol). La mezcla resultante se agitó a 140ºC durante 18 h, se enfrió a 21ºC y después se diluyó con HCl al 10% y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo) proporcionó el compuesto éster dimetílico del ácido (4-metilsulfanil-bencil)-fosfónico.
Etapa 2
Éster dimetílico del ácido (4-metanosulfonil-bencil)-fosfónico
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, pero sustituyendo el Ejemplo 15 por éster dimetílico del ácido (4-metilsulfanil-bencil)-fosfónico de la Etapa 1, se aisló el compuesto éster dimetílico del ácido (4-metanosulfonil-bencil)-fosfónico.
\newpage
Fosfonato 02
Éster dimetílico del ácido [fluoro-(4-metanosulfonil-fenil)-metil]-fosfónico 
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50 
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Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 37, pero sustituyendo el Ejemplo 1 por el Fosfonato 01, usando THF como disolvente y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 1:1) proporcionó el compuesto del título.
Fosfonato 03
2-Óxido de 2-(4-metanosulfonil-bencil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxafosfinano 
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51 
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Etapa 1
Ácido (4-Metanosulfonil-bencil)-fosfónico
A una solución del Fosfonato 01 (5,74 g, 20,6 mmol) en CHCl_{3} (50 ml) se le añadió gota a gota TMSBr (27 ml, 206 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a 21ºC, se concentró al vacío y se diluyó con CHCl_{3} y EtOH. Después de 2 h de agitación a 21ºC, la mezcla se concentró de nuevo al vacío. El residuo resultante se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
Cloruro de (4-metanosulfonil-bencil)-fosfonoílo
A una solución de ácido (4-metanosulfonil-bencil)-fosfónico de la Etapa 1 (5,3 g, 21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se le añadieron gota a gota cloruro de oxalilo (4 ml, 45 mmol) y unas gotas de DMF. Después de 5 días a 21ºC, el disolvente se evaporó y el residuo se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 3
2-Óxido 2-(4-metanosulfonil-bencil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxafosfinano
A una solución de cloruro de (4-metanosulfonil-bencil)-fosfonoílo de la Etapa 2 (100 mg, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (48 mg, 0,47 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó 48 h a 21ºC y después se diluyó con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cristalización en CH_{2}Cl_{2}/hexano proporcionó el compuesto 2-óxido de 2-(4-metanosulfonil-bencil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxafosfinano en forma de un sólido blanco.
\newpage
Fosfonato 04
bis-(2,2,2-Trifluoro-etil)-éster del ácido (4-Metanosulfonil-bencil)-fosfónico
52
Siguiendo los procedimientos descritos en el Fosfonato 03, pero sustituyendo 2,2-dimetil-1,3-propanodiol por 2,2,2-trifluoroetanol, se obtuvo el compuesto del título.
Ejemplo 1 4-Hidroxi-1-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-pentan-3-ona
53
A una solución de la Cetona 02 en THF/DMF (4:1, 0,08 M) a 0ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M, THF.1,0 equiv.) seguido después de 10 min por la Quinolina 01 (1,0 equiv.) disuelta en DMF (2 M). La mezcla de reacción resultante se agitó a 21ºC durante 3 h y se diluyó con una solución saturada de acetato amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/diclorometano, 60:40) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca. Los enantiómeros pueden separarse sobre una columna quiral (ChiralPaK AD, hexano/EtOH, 65:35, tiempo de retención 12,26 y 13,36 min), dando el Ejemplo 1A (primero en eluir, [\alpha]_{D} 77,3 c = 0,94 CH_{2}Cl_{2}) y el Ejemplo 1B.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,46 (s, OH), 3,45 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,1 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
Ejemplo 2 1-(4-Fluoro-fenil)-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ona
54
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Cetona 03, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d ap, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d ap, 1H), 7,19 (t, 2H), 5,47 (t, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
Ejemplo 3 3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-1-p-tolil-propan-1-ona 
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55 
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Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Cetona 04, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d ap, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (d ap, 3H), 5,45 (t, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
Ejemplo 4 3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-1-piridin-2-il-propan-1-ona 
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56 
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Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Cetona 05, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,86 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02-8,01 (m, 2H), 7,94 (td, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50 (d ap, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,06 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
Ejemplo 5 3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-1-piridin-3-il-propan-1-ona
57
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Cetona 06, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,22 (d, 1H), 8,89 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,36 (dt, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,49 (d ap, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (d ap, 1H), 5,52 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
Ejemplo 6 1-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-4,4-dimetil-pentan-3-ona
58
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Cetona 07, se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,87 (dd, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,2 (dd, 2H), 4,89 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 99254-47
Ejemplo 7 Éster metílico del ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico
59
A una solución del Éster 01 (1,26 g, 5,5 mmol) en THF (80 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota LiHMDS (1 M, THF, 6,6 ml, 6,6 mmol) seguido, después de 30 min, de la Quinolina 01 (2,1 g, 5,0 mmol) disuelta en DMF (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 h y se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 40:60) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,99 (s, 6H).
Ejemplo 8 Ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico
60
A una solución del Ejemplo 7 (130 mg, 0,23 mmol) en THF/MeOH/H_{2}O (2:2:1, 5 ml) se le añadió LiOH (2 M, 0,35 ml, 0,69 mmol). La mezcla resultante se agitó a 21ºC 18 h, se acidificó con HCl al 10% y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El compuesto del título en forma de un polvo blanco después de la sonicación en éter/hexano y la filtración.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Ejemplo 9 1-Ciclopropil-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ona
61
Etapa 1
3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida
A una solución de N,O-dimetilhidroxilamina (base libre, 260 mg, 4,2 mmol) en THF a -78ºC se le añadió gota a gota MeMgBr (3 M, éter, 1,4 ml, 4,2 mmol) (temperatura interna < -65ºC) seguido, después de 30 min, del Ejemplo 7
(600 mg, 1,06 mmol, en THF). La mezcla resultante se calentó lentamente a 21ºC y se diluyó con acetato de etilo y una solución saturada de cloruro amónico. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 1:4 a 1:9) proporcionó el compuesto 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida en forma de una espuma blanca.
Etapa 2
1-Ciclopropil-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ona
Se calentó CeCl_{3} anhidro (266 mg, 1,26 mmol) durante 2 h a 130ºC a alto vacío, se calentó a reflujo en THF (10 ml) durante 1 h y después se enfrió a 0ºC. A la suspensión blanca resultante a 0ºC se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio preparado recientemente (0,6 M, THF, 2,1 ml, 1,25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y después se enfrió a -78ºC. Se añadió la 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-metoxi-N-metil-propionamida de la Etapa 1 (en THF, 150 mg, 0,25 mmol) y la mezcla se calentó a 0ºC durante 1 h y se diluyó con acetato de etilo y una solución saturada de cloruro amónico. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 1:4) proporcionó el compuesto 1-ciclopropil-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ona en forma de una espuma
blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 6H), 8,42 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,61 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,98 (s, 6H), 0,9-0,7 (m, 4H).
Una síntesis alternativa del Ejemplo 9 se realiza mediante los siguientes procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Cetona 08.
Ejemplo 10 5-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2,3-dimetil-pentano-2,3-diol 
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62 
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Usando el Ejemplo 01 como material de partida y siguiendo los procedimientos escritos anteriormente en el Ejemplo 9, Etapa 2 y sustituyendo bromuro de ciclopropilmagnesio por bromuro de metilmagnesio, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (un par de enantiómeros).
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,89 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,41 (s, 6H), 1,32 (s, 3H).
Ejemplo 11 1-Ciclopropil-2-fluoro-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ona
63
A una solución del Ejemplo 9 (1,5 g, 2,62 mmol) en THF/DMF (3:1, 13 ml) a -78ºC se le añadió terc-butóxido potásico (1 M en THF, 2,9 ml, 2,9 mmol), seguido de N-fluorobencenosulfonimida (1,63 g, 5,2 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a -78ºC, después se inactivó con AcOH (2 gotas) y se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 80:20) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,98 (s, 6H), 0,91-0,85 (m, 4H).
Ejemplo 12 2-Ciclopropil-3-fluoro-4-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-butan-2-ol
64
Usando el Ejemplo 11 como material de partida y siguiendo los procedimientos descritos a continuación en el Ejemplo 29, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (mezcla 9:1 de diastereoisómeros). Los enantiómeros pueden separarse sobre una columna quiral (ChiralPaK AD, hexano/EtOH, 1;1, tiempo de retención 21 y 29 min), dando el Ejemplo 12A y Ejemplo 12B.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): (isómero mayor) \delta 8,88 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,11 (s, OH), 3,83 (s, 1H), 3,77 (dd, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,34 (d, 3H), 0,96-0,92 (m, 1H), 0,34-0,22 (m, 3H), 0,14-0,10 (m, 1H). LRMS (Cl) 610 (M+H)^{+}.
El otro par de enantiómeros puede obtenerse usando el Ejemplo 14 como material de partida y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 11 seguido de los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 9, Etapa 2 (mezcla 85:15 de diastereoisómeros).
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21, (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,1-3,6 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (d, 6H), 1,29 (m, 1H), 1,09 (d, 3H), 0,81 (m, 1H), 0,56 (m, 1H), 0,38 (m, 2H).
Ejemplo 13 3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-1-fenil-propan-1-ona 
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65 
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Etapa 1
Éster metílico del ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico
A una solución del Éster 04 (4,0 g, 20 mmol) en THF {50 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota KHMDS (0,5 M, Tol, 41 ml, 20,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 0,5 h a -78ºC y después se canuló en la Quinolina 02 (2,95 g, 6,8 mmol) en THF (50 ml) a 21ºC. Después de 15 min, la mezcla se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 50:50) proporcionó el compuesto éster metílico del ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico en forma de una espuma blanca.
Etapa 2
3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionaldehído
A una solución de éster metílico del ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico de la Etapa 1 (1,48 g, 7,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) a -78ºC se le añadió dibal-H (1,6 ml, 7,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a -78ºC, después se inactivó con una solución de tartrato sódico potásico y se agitó a 21ºC durante 3 h. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionaldehído en forma de una espuma blanca.
Etapa 3
3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-fenil-propan-1-ol
A una solución de 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionaldehído de la Etapa 2 (150 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) a 21ºC se le añadió gota a gota cloruro de fenilmagnesio (2 M, THF, 0,45 ml, 0,9 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 0,5 h a 21ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El aceite bruto se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 4
3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-fenil-propan-1-ona
A una solución del aceite bruto de la Etapa 3 en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 21ºC se le añadió en porciones periodinano de Dess-Martin (255 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a 21ºC y después se diluyó con una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 50:50) proporcionó el compuesto 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-fenil-propan-1-ona en forma de una espuma blanca.
Etapa 5
3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-1-fenil-propan-1-ona
A una solución de 3-(3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-fenil-propan-1-ona de la Etapa 4 (55 mg, 0,095 mmol) en THF/MeOH/H_{2}O (2:1:1, 5 ml) a 21ºC se le añadió OXONE® (0,1 g, 0,16 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a 21ºC y después se diluyó con una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se agitó vigorosamente en hexano/éter durante 1 h y después se filtró, proporcionando el compuesto 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-1-fenil-propan-1-ona en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,87 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H), 7,28 (m, 2H), 5,5 (t, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 99020-173
Ejemplo 14 4-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-butan-2-ona
66
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 13, pero sustituyendo bromuro de fenilmagnesio por bromuro de metilmagnesio en la Etapa 3, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Ejemplo 15 3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propan-1-ol 
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A una solución del éster de la Etapa 1, Ejemplo 13 (1,0 g, 5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a -78ºC se le añadió dibal-H (2,1 ml, 12 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a 21ºC, después se inactivó con una solución de tartrato sódico potásico y se agitó a 21ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 50:50) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,24-7,14 (m, 6H), 3,75 (d, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Ejemplo 16 3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ol 
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A una solución del Ejemplo 15 (350 mg, 0,69 mmol) en THF/MeOH/H_{2}O (2:1:1, 15 ml) a 21ºC se le añadió OXONE® (1,1 g, 1,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a 21ºC y después se diluyó con una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,83 (d, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Ejemplo 17 Éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-{3-[6-(t-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico 
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Etapa 1
Éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico
A una solución del Éster 02 (220 mg, 0,97 mmol) en THF (6 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M, THF, 2,1 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a -40ºC durante 20 min, y después se añadió la Quinolina 01 (0,25 M, THF, 3 ml). La mezcla de reacción se calentó de -40ºC a -20ºC durante un periodo de 2 h y después se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 50:50) proporcionó el compuesto éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico en forma de una espuma blanca.
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Etapa 2
Éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico
Usando el éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico de la Etapa 1 y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 16 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 1:4) se proporcionó el compuesto éster etílico del ácido 2-hidroxi-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 5,07 (s, OH), 4,17 (m, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,17 (m, 3H).
Ejemplo 18 2-(4-Fluoro-fenil)-4-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-butan-2-ol
70
A una solución del Ejemplo 02 (101 mg, 0,16 mmol) en THF (2 ml) a 21ºC se le añadió gota a gota yoduro de metilmagnesio (3 M, Et_{2}O, 0,3 ml, 0,9 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 21ºC durante 18 h y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 85:15) proporcionó el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros (5:1).
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,87 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,17 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 4,50 (s, OH), 3,62 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,17 (t, 1H), 2,89, (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,78 (s, 3H). LRMS (Cl) 646 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19 1-(4-Fluoro-fenil)-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-propan-1-ona
71
A una solución de la Cetona 09 (171 g, 0,56 mmol) en THF (3 ml) a -20ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M, 0,59 ml, 0,59 mmol) seguido, después de 15 min, de la Quinolina 01 (250 mg, 0,59 mmol) disuelta en DMF (0,4 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 21ºC durante 3 h y se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 85:15) seguido de agitación vigorosamente en hexano/acetato de etilo/éter durante 1 h y después de filtración, proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,77 (s, 3H). LRMS (Cl) 644 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20 1-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-2,4,4-trimetil-pentan-3-ona
72
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 19, pero sustituyendo la Cetona 09 por la Cetona 10 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano/metanol, 99:1), agitando después vigorosamente el sólido resultante en hexano/acetato de etilo/éter durante 1 h y después la purificación se proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,36 (dd, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). LRMS (Cl) 606 (M+H)^{+}.
Ejemplo 21 1-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-4,4-dimetil-pentan-3-ol
73
A una solución del Ejemplo 06 (75 mg, 0,127 mmol) en MeOH (3 ml) a -78ºC se le añadió borohidruro sódico (5 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 21ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (un par de enantiómeros).
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,34 (d, OH), 3,66 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 0,71 (s, 9H), 99254-62
Ejemplo 22 1-(4-Fluoro-fenil)-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ol
74
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, pero sustituyendo el Ejemplo 06 por el Ejemplo 02 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano/metanol, 99:1), agitando después vigorosamente el residuo resultante en hexano/acetato de etilo/éter durante 1 h y después la filtración proporcionaron el compuesto del título en forma de un polvo blanco (un par de enantiómeros).
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,56-7,53 (m, 2H); 7,49-7,44 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,11 (t, 1H), 4,65 (d, OH), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,15 (d, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
Ejemplo 23 2-(4-Fluoro-fenil)-4-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-butan-2-ol
75
A una solución del Ejemplo 19 (93 mg, 0,144 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota yoduro de metilmagnesio (3 M, Et_{2}O, 0,24 ml, 0,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 21ºC durante 12 h y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano/metanol, 99:1, 2 x), agitando después vigorosamente el residuo resultante en hexano/acetato de etilo/éter durante 1 h y después la filtración proporcionaron el compuesto del título en forma de un polvo blanco (mezcla de diastereoisómeros; 1:1).
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,87-8,80 (m, 2H), 8,41-8,35 (m, 2H), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,85-7,78 (m, 4H), 7,70-7,66 (d, 2H), 7,61-7,35 (m, 11H), 7,21-7,08 (m, 4H), 7,05-6,98 (m, 3H), 6,86-6,81 (m, 3H), 4,44 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,96-1,94 (m, 12H), 1,80 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,39 (s, 3H). LRMS (Cl) 660 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24 4-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-butan-2-ol
76
A una solución del Ejemplo 07 (230 mg, 0,41 mmol) en THF/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 6 ml) a 21ºC se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M, Et_{2}O, 1,0 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 21ºC durante 0,25 h y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, 70:30) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,75 (s, OH), 3,52 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,5 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
Ejemplo 25 1,1,1-Trifluoro-4-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-butan-2-ol
77
Etapa 1
3-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionaldehído
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 13, Etapa 2, pero sustituyendo el éster de la Etapa 1 por el Ejemplo 07, se aisló el compuesto 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionaldehído en forma de una espuma blanca.
Etapa 2
1,1,1-Trifluoro-4-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-butan-2-ol
A una solución de 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionaldehído de la Etapa 1 (413 mg, 0,8 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC se le añadió TMSCF_{3} (0,4 ml, 2,7 mmol) seguido de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, THF, 0,12 ml, 120 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 0ºC, después se inactivó con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, THF, 1 ml, 1 mmol). Después de 1 h, la solución resultante se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 60:40 a 10:90) y la sonicación en hexano/acetato de etilo/éter proporcionaron el compuesto 1,1,1-trifluoro-4-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-butan-2-ol en forma de un polvo blanco (mezcla de diastereoisómeros).
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}, isómero mayor): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,88 (m, OH), 4,5 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
Ejemplo 26 Éster etílico del ácido 2-fluoro-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico 
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78 
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A una solución del Éster 03 (3,4 g, 13 mmol) y la Quinolina 01 (4,5 g, 11 mmol) en THF/DMF (2:1, 60 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M, THF, 13,9 ml, 13,9 mmol). Después de 30 min a 0ºC, la mezcla de reacción resultante se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 9:1) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,63-7,53 (m, 5H), 7,40-7,29 (m, 4H), 4,15 (c, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,53 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,12 (t, 3H).
Ejemplo 27 Éster etílico del ácido 2-fluoro-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico 
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79 
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Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, pero sustituyendo el Ejemplo 15 por el Ejemplo 26, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,90 (d ap, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,20 (c, 2H), 3,88 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 28 2-Fluoro-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ol 
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80 
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A una solución del Ejemplo 27 (1,15 g, 1,95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) a -78ºC se le añadió dibal-H (0,82 ml, 4,6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó 1 h a -78ºC, después se inactivó con una solución de tartrato sódico potásico y se agitó a 21ºC durante 3 h. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Al residuo disuelto en THF/MeOH (2:1, 22 ml) a 21ºC se le añadió NaBH_{4} (180 mg, 4,9 mmol). Después de 12 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,42 (t, OH), 4,03 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
Ejemplo 29 3-Fluoro-4-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-butan-2-ol 
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81 
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Se calentó CeCl_{3} anhidro (658 mg, 2,67 mmol) durante 1 h a 130ºC a alto vacío. Se calentó a reflujo en THF (8 ml) durante 1 h y después se enfrió a 0ºC. A la suspensión blanca resultante a 0ºC, se le añadió bromuro de metilmagnesio (3 M, THF, 0,89 ml, 2,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió el Ejemplo 27 (267 mg, 0,45 mmol) disuelto en THF (1 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 h y se diluyó con acetato de etilo y una solución saturada de cloruro amónico. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 9:1) y agitando vigorosamente en acetato de etilo/éter durante 1 h, filtrando después proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco. Los enantiómeros pueden separarse sobre una columna quiral (ChiralPaK AD, hexano/EtOH, 50:50, tiempo de retención 6,82 y 9,27 min), dando el Ejemplo 29A y el Ejemplo 29B.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,75 (d ap, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,29 (s, OH), 3,77-3,54 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Ejemplo 30 1-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-metil-butano-2,3-diol
82
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 29, pero sustituyendo el Ejemplo 27 por el Ejemplo 17 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 80:20) se proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 4,08 (s, OH), 4,06 (s, OH), 3,75 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). LRMS (Cl) 582 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31 Ácido 2-fluoro-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico
83
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 08, pero sustituyendo el Ejemplo 07 por el Ejemplo 27 y usando únicamente 1,5 equivalentes de LiOH, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 32 3-Etil-2-fluoro-1-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-pentan-3-ol
84
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 29, pero sustituyendo bromuro de metilmagnesio por bromuro de etilmagnesio y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 9:1) se proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,81-7,75 (m, 4H), 7,54 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,07 (s, OH), 3,75-3,59 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,45-1,32 (m, 2H), 1,02 (dt, 3H), 0,82 (dt, 3H). LRMS (Cl) 612 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33 1,1-Diciclopropil-2-fluoro-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propan-1-ol 
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85
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 29, pero sustituyendo bromuro de metilmagnesio por bromuro de ciclopropilmagnesio y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 9:1) se proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca. Los enantiómeros pueden separarse sobre una columna quiral (ChiralPaK AD, hexano/i-PrOH/EtOH, 3:1:1, tiempo de retención 30 y 43 min), dando el Ejemplo 33A y Ejemplo 33B.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,89 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,52 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,69 (s, OH), 2,97 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,12-1,07 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 1H), 0,69-0,64 (m, 1H), 0,53-0,49 (m, 1H), 0,43-0,29 (m, 5H), 0,17-0,12 (m, 1H). LRMS (Cl) 636 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34 4-[2-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-4,5,5-trimetil-[1,3]dioxolan-2-ona 
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86
El Ejemplo 10 (236 mg, 0,39 mmol) y CDl (650 mg, 4 mmol) se calentaron a 90ºC durante 18 h, se enfriaron a 21ºC y después se diluyeron con acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano/acetato de etilo, 40:60) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (245 mg). Los enantiómeros pueden separarse sobre una columna quiral (ChiralPaK AD, hexano/i-PrOH, 40:60, tiempo de retención 10,7 y 12,6 min), dando el Ejemplo 34A y el Ejemplo 34B.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 35 5-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-pentano-2,3-diol 
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87 
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Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 21, pero sustituyendo el Ejemplo 6 por el Ejemplo 1 y usando THF/EtOH como disolvente. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano/acetato de etilo, 40:60) proporcionó el compuesto del título (un par de enantiómeros).
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,75 (dd, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,26 (s, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,03 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Ejemplo 36 2-Fluoro-4-hidroxi-1-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-pentan-3-ona 
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88 
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A una solución del Ejemplo 1 (200 mg, 0,34 mmol) en THF/DMF (1:1, 10 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M, THF, 0,34 ml, 0,34 mmol). Después de 15 min, se añadió N-fluorobencenosulfonamida (212 mg, 0,73 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 21ºC. La mezcla resultante se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 80:20) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,22 (s a, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Ejemplo 37 4-Hidroxi-1-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-4-metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-pentan-3-ona 
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89 
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Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Cetona 01 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, de 1:1 a 3:2) se proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 4,94 (dd, 1H), 4,31 (s, OH), 3,38 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,07 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Ejemplo 38 2-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona 
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90
Etapa 1
(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-(4-metilsulfanil-fenil)-acetonitrilo
A una solución de 4-metiltiobenzaldehído (8 g, 52,5 mmol) en acetonitrilo (260 ml) se le añadieron KCN (13,7 g, 210 mmol), Znl_{2} (335 mg, 1 mmol) y t-BDMSCl (9,5 g, 63 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción resultante se filtró y las aguas madre se concentraron. El residuo resultante se dejó durante una noche a alto vacío, proporcionando el compuesto (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-(4-metilsulfanil-fenil)-acetonitrilo en forma de un aceite transparente.
Etapa 2
2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil)-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionitrilo
A una solución de (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-(4-metilsulfanil-fenil]-acetonitrilo de la Etapa 1 anterior (152 g, 5,2 mmol) en THF (25 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota KHMDS (1 M, 5,2 ml, 5,2 mmol) seguido, después de 10 min, de la Quinolina 01 (1,8 g, 4,3 mmol) en THF (25 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a -10ºC y se diluyó con una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
Etapa 3
2-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metilsulfanil-fenil)-etanona
A una solución de la cianohidrina bruta de la Etapa 2 anterior en THF (25 ml) se le añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, THF, 6,5 ml, 6,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 21ºC durante 30 min y se diluyó con una solución de hidróxido sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (NaOH 1 N, 2x), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
Etapa 4
2-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 16, pero sustituyendo el Ejemplo 15 por la 2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metilsulfanil-fenil)-etanona de la Etapa 3, se obtuvo el compuesto 2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanona en forma de una espuma.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,89 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,10-8,08 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Ejemplo 39 2-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanol
91
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 21, pero sustituyendo el Ejemplo 6 por el Ejemplo 38 y usando THF/MeOH como disolvente. El residuo resultante se agitó vigorosamente en acetato de etilo/éter durante 1 h y después se filtró, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,27 (d ap, 1H), 5,62 (t ap, 1H), 4,67 (d, OH), 3,11 (d, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Ejemplo 40 Éster etílico del ácido 4-[2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilsulfanil]-benzoico
92
A una solución del Ejemplo 39 (283 mg, 0,54 mmol), Ph_{3}P (283 mg, 1,08 mmol) y DEAD (0,17 ml, 1,08 mmol) en THF (3 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente 4-mercaptobenzoato de etilo (200 mg, 1,08 mmol, durante 20 min) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, a 21ºC durante 18 h y después se diluyó con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 1:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 4H), 7,74 (dd, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,28 (c, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 41 2-{4-[2-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etilsulfanil]-fenil}-propan-2-ol
93
Una solución del Ejemplo 40 (280 mg, 0,4 mmol) y anhidro CeCl_{3} (150 mg, 0,5 mmol) en THF (5 ml) se agitó a 21ºC durante 1 h y después se enfrió a -78ºC. Se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M, éter, 0,6 ml, 2,1 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a 0ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O), (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 1:1 a 2:8) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,71-7,53 (m, 5H), 7,41 (d, 2H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,02 (s, OH), 3,45-3,34 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 42 2-{4-[2-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil)-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanosulfonil]-fenil}-propan-2-ol
94
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 16, pero sustituyendo el Ejemplo 15 por el Ejemplo 41 y la purificación agitando vigorosamente el sólido resultante en hexano/acetato de etilo/éter durante 1 h y después la filtración produjeron el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,86 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,71-7,51 (m, 8H), 7,71 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,07 (dd, 1H), 4,33 (s, OH), 3,75 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,50 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
Ejemplo 43 2-{4-[1-Fluoro-2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanosulfonil]-fenil}-propan-2-ol
95
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 36, pero sustituyendo el Ejemplo 1 por el Ejemplo 42 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,84 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,71-7,51 (m, 9H), 7,26 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,38 (s, OH), 4,19 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
Ejemplo 44 8-{3-[2-Fluoro-2-metanosulfonil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
96
El Ejemplo 44 se preparó siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Sulfona 02 y usando DMF como disolvente. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, de 95:5 a 100:0), agitando después vigorosamente el sólido resultante en éter/acetato de etilo durante 1 h y la filtración proporcionaron el compuesto del título en forma de un polvo blanco. Los enantiómeros pueden separarse sobre una columna quiral (ChiralPaK AD, hexano/EtOH/i-PrOH/MeOH, 30:30:30:10, tiempo de retención 10,0 y 12,5 min), dando el Ejemplo 44A y el Ejemplo 44B.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (d ap, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d ap, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d ap, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
Ejemplo 45 8-{3-[2-Metanosulfonil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
97
El Ejemplo 45 se preparó siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Sulfona 01 y usando DMF como disolvente. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, de 80:20 a 100:0), agitando después vigorosamente el sólido resultante en acetato de etilo/éter durante 1 h y la filtración produjeron el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (d ap, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
Ejemplo 46 8-{3-[2-Etanosulfonil-2-fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
98
Etapa 1
8-{3-[2-Etanosulfonil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
Se siguieron los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 01, pero se sustituyó la Cetona 02 por la Sulfona 04 y se usó THF se usó como disolvente. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, de 80:20 a 100:0), agitando después vigorosamente el sólido resultante en acetato de etilo/éter durante 1 h y la filtración produjeron el compuesto 8-{3-[2-etanosulfonil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina en forma de un polvo blanco.
Etapa 2
8-{3-[2-Etanosulfonil-2-fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 36, pero sustituyendo el Ejemplo 1 por la 8-{3-[2-etanosulfonil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina de la Etapa 1 anterior, se obtuvo el compuesto 8-{3-[2-etanosulfonil-2-fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, ace-d_{6}): \delta 8,89 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,96-7,92 (m, 3H), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,21 (d ap, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,22-3_{:}15 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
Ejemplo 47 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-etil]-fenil}-quinolina 
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99
El Ejemplo 47 se preparó siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Sulfona 05 y usando THF como disolvente. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo), agitando después vigorosamente el sólido resultante en acetato de etilo/éter durante 1 h y la filtración proporcionaron el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, ace-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
Ejemplo 48 8-{3-[2-Fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina 
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100
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 36, pero sustituyendo el Ejemplo 1 por el Ejemplo 47 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, ace-d_{6}): \delta 8,85 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (d ap, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Ejemplo 49 8-{3-[2-Fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(tiazol-2-sulfonil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina 
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101
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 46, pero sustituyendo la Sulfona 04 por la Sulfona 06 en la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, ace-d_{6}): \delta 8,85 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,97-7,93 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,21 (d ap, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Ejemplo 50 4-Hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-4-metil-pentan-3-ona
102
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Cetona 11, se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 4,27 (s, OH), 3,94 (s, OH), 3,38 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
Ejemplo 51 4-[4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-5-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-metil-pentano-2,3-diol
103
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 21, pero sustituyendo el Ejemplo 6 por el Ejemplo 50 y usando EtOH como disolvente, se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,86 (s, OH), 3,71 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,05 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Ejemplo 52 2-[4-(1-Metanosulfonil-2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-etil)-fenil]-propan-2-ol
104
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Sulfona 07, se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 2H), 8,42 (dd, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,29 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,75 (dd, 1H), 3,99 (s, OH), 3,81 (dd, ), 3,49 (dd, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 53 Éster dimetílico del ácido [2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fosfónico
105
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por el Fosfonato 01 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 50:50), se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,89 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (d, 3H), 3,57 (d, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Ejemplo 54 8-{3-[2-(5,5-Dimetil-2-oxo-2\lambda^{5}-[1,3,2]dioxafosfinan-2-il)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina
106
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por el Fosfonato 03 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 60:40), se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,20 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,13 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo 55 Éster dimetílico del ácido [1-fluoro-2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fosfónico 
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107 
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Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por el Fosfonato 02 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 60:40), se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca. 54 corregido.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,84 (d, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,58 (d, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Ejemplo 56 8-{3-[2-(5,5-Dimetil-2-oxo-2\lambda^{5}-[1,3,2]dioxafosfinan-2-il)-2-fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-meta-nosulfonil-1-metil-etil)-quinolina 
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108 
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Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 36, pero sustituyendo el Ejemplo 1 por el Ejemplo 54 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 75:25), se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Ejemplo 57 8-{3-[2-[Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-fosfinail]-2-fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina 
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109 
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Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 46, pero sustituyendo la Sulfona 04 por el Fosfonato 04 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 70:30), se proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,05 (s, 3H),2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
Ejemplo 58 Dimetilamida del ácido 2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanosulfónico 
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110 
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Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Sulfona 08, se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 2H), 5,03 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 1,96 (s, 6H).
Ejemplo 59 Dimetilamida del ácido 1-fluoro-2-{3-(6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-etanosulfónico
111
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 36, pero sustituyendo el Ejemplo 1 por el Ejemplo 58 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,98 (d, 1H), 8,88 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,81 (d, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,96-3,80 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,68 (s a, 6H), 2,60 (s, 3H), 1,944 (s, 3H), 1,936 (s, 3H).
Ejemplo 60 8-{3-[1-(4-Cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
112
Etapa 1
(4-Cloro-fenil)-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-metanol
A una solución de la Quinolina 04 (1,0 g, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a -10ºC se le añadió gota a gota bromuro de 4-clorofenilmagnesio (0,7 M, THF, 5 ml, 7 mmol). Después de 1 h, se añadió una solución saturada de cloruro amónico y la mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 70:30) proporcionó el compuesto (4-cloro-fenil)-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-metanol en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
8-{3-[Cloro-(4-cloro-fenil)-metil]-fenil }-6-isopropil-quinolina
A una solución de (4-cloro-fenil)-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-metanol de la Etapa 1 (1,0 g, 2,58 mmol) en benceno (7 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota SOCl_{2} en forma de una espuma púrpura (0,375 ml, 5,2 mmol). Después de 45 min a 0-10ºC, la mezcla de reacción resultante se filtró a través de gel de sílice y celite y después se concentró.
Etapa 3
Éster etílico del ácido 3-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-propiónico
A una solución de 4-piridinilacetato de etilo (1,28 g, 7,74 mmol) en THF/HMPA (3:1, 5 ml) a -10ºC se le añadió gota a gota NaHMDS (1 M, 7,8 ml, 7,8 mmol). Después de 60 min, se añadió el cloruro bruto de la Etapa 2 anterior y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a 21ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
Etapa 4
8-{3-[1-(4-Cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
A una solución del éster bruto de la Etapa 3 anterior en THF/EtOH (10 ml) se le añadió NaOH (2 N, 2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a 100ºC, después se neutralizó con HCl 6 N a pH 7 y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 1:1) proporcionó el compuesto 8-{3-[1-(4-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-fenil}-6-isopropil-quinolina.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 4,53 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 61 8-{3-[1-(4-Cloro-fenil)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
113
A una solución del Ejemplo 60 (100 mg, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 6 ml) se le añadió MMPP (320 mg, 0,65 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción resultante se diluyó con una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con etanol/acetato de etilo, de 10:90 a 25:75) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,83 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 4,49 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 62 8-{3-[1-(4-Cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-fenil}-quinolina
114
Etapa 1
4-[2-(3-Bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-piridina
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 60, pero sustituyendo la Quinolina 04 por 3-bromobenzaldehído y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 4:1) se proporcionó el compuesto 4-[2-(3-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-piridina.
\newpage
Etapa 2
8-{3-[1-(4-Cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-fenil}-quinolina
Una solución de 4-[2-(3-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-piridina de la Etapa 1 anterior (400 mg, 1,07 mmol), diboron pinacol éster (300 mg, 1,18 mmol), KOAc (315 mg, 3,2 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (26 mg, 0,032 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 80ºC en una atmósfera de N_{2} durante 5 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 21ºC y después se le añadieron 8-bromoquinolina (290 mg, 1,4 mmol), Na_{2}CO_{3} (2 M, 1,61 ml, 3,2 mmol) y PdCl_{2}(dppf) (26 mg, 0,032 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 80ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 50:50 a 25:75) proporcionó el compuesto 8-{3-[1-(4-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-fenil}-quinolina (319 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,51 (t, 1H), 3,52 (m, 2H).
Ejemplo 63 8-{3-[1-(4-Cloro-fenil)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-fenil}-quinolina
115
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 61, pero sustituyendo el Ejemplo 60 por el Ejemplo 62, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,72 (t, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 4,48 (t, 1H), 3,50 (m, 2H).
Ejemplo 64 6-Isopropil-8-[3-(2-piridin-4-il-etil)-fenil]-quinolina
116
Usando cloruro de 3-bromobencilo como material de partida y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 60, Etapas 3 y 4, seguido de los procedimientos descritos en el Ejemplo 62, Etapa 2, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,80 (dd, 1H), 8,44 (dd, 2H), 8,29 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,46 (c, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,25 (d, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (s, 4H), 1,38 (d, 6H).
Ejemplo 65 6-Isopropil-8-{3-[2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-fenil}-quinolina 
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117 
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Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo el Ejemplo 60 por el Ejemplo 64, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,52 (s y dd, 2H), 7,48 (c, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,24 (d, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,01 (s, 4H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 66 Éster etílico del ácido 3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-propiónico 
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118 
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Usando cloruro de 3-bromobencilo como material de partida y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 60, Etapa 3, seguido de los procedimientos descritos en el Ejemplo 62, Etapa 2, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (s, 1H), 8,52 (d, 2H), 8,28 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 4,05 (c, 1H), 3,48 (c, 2H), 3,1 (c, 2H), 1,38 (d, 6H), 1,1 (t, 3H).
Ejemplo 67 3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-propan-1-ol
119
A una solución del Ejemplo 66 (15 mg, 0,035 mmol) en THF (ml) a 0ºC se le añadió gota a gota LiAlH_{4} (1 M, THF, 0,35 ml, 0,35 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a 0ºC, durante 1 h a 21ºC y después se inactivó con agua y se neutralizó usando HCl 1 N. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con etanol/acetato de etilo, 1:9) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,78 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,49 (c, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (t, 4H), 7,13 (d, 1H), 4,78 (t, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,16 (m, 3H), 2,92 (c, 1H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 68 4-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-metil-3-piridin-4-il-butan-2-ol 
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120 
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A una solución del Ejemplo 66 (750 mg, 1,77 mmol) en THF (40 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota yoduro de metilmagnesio (3 M, THF, 12 ml, 35 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0ºC y después se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 1:1) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,77 (dd, 1H), 8,39 (dd, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,45 (c, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (d, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 1,36 (d, 6H), 1,28 (s, 3H),1,19 (s, 3H).
Ejemplo 69 4-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-metil-3-(1-oxi-piridin-4-il)-butan-2-ol 
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121 
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Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 61, pero sustituyendo el Ejemplo 60 por el Ejemplo 68, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,15 (m, 3H), 1,36 (t, 9H), 1,18 (s, 3H).
Ejemplo 70 Éster etílico del ácido 3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-butírico 
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122
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 60, Etapas 1-3, pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por yoduro de metilmagnesio, se obtuvo el compuesto del título as una mezcla de diastereoisómeros.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,83 (dd, 1H), 8,36 (dd, 2H), 8,26 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,31 (dd, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,95 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,36 (d, 6H), 1,18 (t, 2H).
Ejemplo 71 4-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-metil-3-piridin-4-il-pentan-2-ol
123
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 68, pero sustituyendo el Ejemplo 66 por el Ejemplo 70, se obtuvo el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,83 (dd, 1H), 8,34 (dd, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,88 (d, 1H), 1,35 (d, 6H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,9 (s, 3H).
Ejemplo 72 4-(4-Cloro-fenil)-4-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-metil-3-piridin-4-il-butan-2-ol 
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124
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 60, Etapas 1-3, se obtuvo el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Isómero A: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,31 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,18 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 1,39 (d, 6H), 0,92 (t, 3H).
Isómero B: ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 1,37 (d, 6H), 0,95 (t, 3H).
Ejemplo 73 4-(4-Cloro-fenil)-4-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-metil-3-piridin-4-il-butan-2-ol 
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125 
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Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 68, pero sustituyendo el Ejemplo 66 por el Ejemplo 72, se obtuvo el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,31 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,18 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,38 (m 9H),
Ejemplo 74 Éster etílico del ácido 2-piridin-4-il-3-[3-(6-piridin-4-ilmetil-quinolin-8-il)-fenil]-propiónico 
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126 
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Usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 60, Etapa 3, pero usando cloruro de 3-bromobencilo como material de partida, seguido de los procedimientos descritos en el Ejemplo 62, Etapa 2, pero sustituyendo 8-bromoquinolina por 8-bromo-6-[(4-piridinil)metil]quinolina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,46 (c, 4H), 8,30 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,22 (d, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,44 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 1,07 (t, 3H).
Ejemplo 75 2-Metil-3-piridin-4-il-4-[3-(6-piridin-4-ilmetil-quinolin-8-il)-fenil]-butan-2-ol
127
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 68, pero sustituyendo el Ejemplo 66 por el Ejemplo 74, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,48 (dd, 2H), 8,36 (dd, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,48 (dd, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Ejemplo 76 8-{3-[1-(4-Cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-fenil}-6-piridin-4-ilmetil-quinolina
128
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 62, pero sustituyendo 8-bromoquinolina por 8-bromo-6-piridin-4-ilmetil-quinolina y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/EtOH, de 10:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,84 (dd, 1H), 8,48 (dd, 2H), 8,35 (dd, 2H), 8,29 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (dd, 4H), 7,27 (d, 2H), 7,20 (dd, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,47 (m, 2H).
Ejemplo 77 3-[3-(6-lsopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-propionitrilo 
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129 
\newpage
Etapa 1
3-(3-Bromo-fenil)-2-piridin-4-il-propionitrilo
Se siguieron los procedimientos descritos en el Ejemplo 60, Etapa 3, pero sustituyendo 4-piridinilacetato de etilo por 4-piridinilacetonitrilo y usando cloruro de 3-bromobencilo como material de partida.
Etapa 2
3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-propionitrilo
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 62, Etapa 2, pero sustituyendo 8-bromoquinolina por 8-bromo-6-isopropilquinolina y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, 75:25) se proporcionó el compuesto 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-propionitrilo.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,60 (dd, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (c, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,56 (t, 1H), 3,36 (d, 2H), 3,16 (m, 1H), 1,37 (s, 6H).
Ejemplo 78 3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionitrilo
130
Etapa 1
(4-Metanosulfonil-fenil)-acetonitrilo
A una solución de cloruro de 4-metanosulfonilbencilo (10 g, 49 mmol) en DMF (100 ml) se le añadieron HMPA (9,35 ml, 54 mmol) y KCN (3,5 g, 54 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a 80ºC y después se diluyó con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (NaHCO_{3}, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 1:1 a 25:75) proporcionó el compuesto (4-metanosulfonil-fenil)-acetonitrilo.
Etapa 2
3-[3-(6-Isopropilquinolin-8-il)-fenil]-2-[4-(metilsulfonil)-fenil]-prop-2-enonitrilo
Una solución de la Quinolina 04 (5 g, 18 mmol), 4-metanosulfonilacetonitrilo (3,5 g, 18 mmol) de la Etapa 1 y piperidina (0,1 ml) en tolueno (5 ml) se calentó a 130ºC. Después de 6 h, la mezcla se enfrió a 21ºC y se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, de 1:1 a 75:25), proporcionando el compuesto del título.
Etapa 3
3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionitrilo
Una solución del nitrilo de la Etapa 2 (400 mg, 0,88 mmol) en THF/EtOH (1:1, 10 ml) que contenía Pd/C (10%, 40 mg) se agitó en una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 3 días. La filtración sobre celite, la evaporación, agitando vigorosamente en éter durante 1 h y después la filtración proporcionaron el compuesto 3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionitrilo en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,46 (c, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,68 (t, 1H), 3,42 (dd, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 79 6-Isopropil-8-{3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-fenil}-quinolina
131
Una solución del Ejemplo 78 (160 mg, 0,35 mmol), cloruro de tri-n-butilestaño (0,478 ml, 1,76 mmol) y azida sódica (115 mg, 1,76 mmol) en xileno (5 ml) se calentó a 150ºC durante 18 h. La refrigeración a 21ºC y después la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH, NH_{4}OH, 50:5:1) seguido de agitación vigorosa en éter durante 1 h, y después la filtración, proporcionaron el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (c, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,13 (c, 1H), 3,68 (c, 1H), 3,54 (c, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,38 (d, 6H).
Ejemplo 80 3-{3-[6-(Ciano-dimetil-metil)-quinolin-8-il]-fenil}-N-isopropil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
132
Etapa 1
Ácido (E)-3-(3-Bromofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-propenoico
A una solución de 3-bromobenzaldehído (12,9 g, 70 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadieron ácido 4-(metilsulfo-
nil)fenilacético (15 g, 70 mmol) y piperidina (2 ml). Después del calentamiento a reflujo durante una noche, la mezcla se enfrió a ta. A la suspensión formada de esta manera se le añadió tolueno (10 ml). La filtración dio el ácido (E)-3-(3-bromofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-propenoico en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
(E)-N-Isopropil-3-(3-bromofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-propenamida
A una solución de ácido (E)-3-(3-bromofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-propenoico de la Etapa 1 (24,9 g, 65 mmol) en tolueno (250 ml) se le añadieron cloruro de tionilo (14,3 ml, 196 mmol) y trietilamina (34 ml, 245 mmol). Después de agitar a 21ºC durante 0,5 h, se añadió isopropilamina (28 ml, 327 mmol). Después de 2 h más a ta, la mezcla se enfrió a 0ºC, se neutralizó con una solución saturada de NH_{4}Cl y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (Hex:EtOAc, de 1:1 a EtOAc puro) produjo el compuesto (E)-N-isopropil-3-(3-bromofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-propenamida.
Etapa 3
3-{3-[6-(Ciano-dimetil-metil)-quinolin-8-il]-fenil}-N-isopropil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrilamida
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 62, Etapa 2, pero sustituyendo 8-bromoquinolina por la Quinolina 08 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, 75:25) se proporcionó el compuesto 3-{3-[6-(ciano-dimetil-metil)-quinolin-8-il]-fenil}-N-isopropil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrilamida.
Etapa 4
3-{3-[6-(Ciano-dimetil-metil)-quinolin-8-il]-fenil}-N-isopropil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
Una solución de 3-{3-[6-(ciano-dimetil-metil)-quinolin-8-il]-fenil}-N-isopropil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrilamida de la Etapa 3 (20 mg, 0,038 mmol) en THF (1 ml) que contenía Pd/C (10%, 9 mg) se agitó en una atmósfera de H_{2} (344,737 kPa (50 psi)) durante 18 h. La filtración sobre celite, la evaporación y la purificación en HPLC (u-porasil acetato de etilo/hexano, de 70:30 a 100:0, durante 30 min.) proporcionaron el compuesto 3-{3-[6-(ciano-dimetil-metil)-quinolin-8-il]-fenil}-N-isopropil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida en forma de una espuma.
El Ejemplo 80 también puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero usando la Quinolina 09 y el Éster 05 como material de partida. Después de cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 50:50), el residuo se agitó vigorosamente en éter durante 1 h y después se filtró, proporcionando el compuesto 3-{3-[6-(ciano-dimetil-metil)-quinolin-8-il]-fenil}-N-isopropil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,92 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,86 (d, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (c, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,07 (m, 4H), 1,85 (s, 6H), 0,93 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).
Ejemplo 81 6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-8-{3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-fenil}-quinolina 
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133 
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El Ejemplo 81 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 1 pero usando la Quinolina 01 y el Éster 06 como material de partida y la reacción se realizó de -78ºC a 21ºC. La cromatografía ultrarrápida (de 50:50 a 10:90 de hexano/EtOAc) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,97 (t, 1H), 3,73 (c, 1H), 3,48 (c, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,96 (d, 6H).
Ejemplo 82 Éster metílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico
134
Etapa 1
Éster metílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 13, Etapa 1, pero sustituyendo la Quinolina 01 por la Quinolina 06, se obtuvo el compuesto éster metílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico en forma de una espuma blanca.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico
Una solución de éster metílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propiónico de la Etapa 1 (1,05 g, 2,3 mmol), NMO (655 mg, 4,85 mmol) y OsO_{4} (4%, H_{2}O, 1 ml, 0,16 mmol) en THF (20 ml) se agitó durante 18 h a 21ºC. La mezcla de reacción resultante se diluyó con una solución de metabisulfito sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 80:20) proporcionó el compuesto éster metílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,89 (dd, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,23 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1 36 (s, 3H). EMBR (IQ) 488 (M+H)^{+}.
Ejemplo 83 Ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico
135
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el Ejemplo 7 por el Ejemplo 82 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,22 (t, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,20-3,13 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). EMBR (IQ) 474 (M+H)^{+} 430 (M+H - COOH)^{+}.
Ejemplo 84 6-Isopropil-8-{3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-fenil}-quinolina 
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136 
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A una solución del Ejemplo 83 (177 mg, 0,37 mmol) en diglima (3 ml) se le añadió EDCl (93 mg, 0,48 mmol) y, después de 10 min, N-hidroxiacetamidina (41 mg, 0,55 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a 110ºC y después se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 80:20 a 100:0) proporcionó el compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,91 (dd, 2H), 7,77-7,74 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,74 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,16 (c, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). EMBR (IQ) 512 (M+H)^{+}.
Ejemplo 85 Éster metílico del ácido 3-(2-Ciano-fenil)-2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-propiónico 
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137 
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A una solución de la Quinolina 05 (100 mg, 0,31 mmol) en THF/DMF (1:1, 3 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M, 0,31 ml, 0,31 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó 5 min y después se canuló en una solución de bromuro de 2-cianobencilo (123 mg, 0,63 mmol) en THF (1 ml) a 21ºC. Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 80:20 a 20:80) proporcionó el compuesto del
título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,19 (t, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,39 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,37 (d, 6H).
Ejemplo 86 Éster metílico del ácido 3-(3-ciano-fenil)-2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-propiónico
138
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 85, pero sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por bromuro de 3-cianobencilo, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,83 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,65-7,30 (m, 8H), 4,10 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,39 (d, 6H).
Ejemplo 87 Éster metílico del ácido 3-(4-Ciano-fenil)-2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-propiónico
139
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 85, pero sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por bromuro de 4-cianobencilo, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70-7,30 (m, 10H), 4,10 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,38 (d, 6H).
Ejemplo 88 Éster metílico del ácido 3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-propiónico
140
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 85, pero sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por bromuro de 2-cloro-4-fluorobencilo, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,83 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,77-7,30 (m, 9H), 6,98 (dt, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,17 (m, 1H), 1,38 (d, 6H).
Ejemplo 89 Éster metílico del ácido 2-[3-(6-isopropilquinolin-8-il)-fenil]-3-[4-(1,2,3-tiadiazol-5-il)-fenil]-propiónico
141
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 85, pero sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por 4-(4-bromometilfenil)-[1,2,3]tiadiazol, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,29 (s, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,49-7,23 (m, 5H), 4,11 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,09 (m, 1H), 1,31 (d, 6H).
Ejemplo 90 Éster metílico del ácido 2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-3-piridin-4-il-propiónico
142
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 85, pero sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por cloruro de 4-picolilo, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,45 (d, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70-7,35 (m, 6H), 7,25 (d, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,18 (m, 2H), 1,39 (d, 6H).
Ejemplo 91 Éster metílico del ácido 2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-3-fenil-propiónico
143
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 85, pero sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por cloruro de bencilo, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70-7,10 (m, 11H), 4,05 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 1,40 (d, 6H).
Ejemplo 92 Éster metílico del ácido 2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico
144
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 85, pero sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por cloruro de 4-metanosulfonilbencilo, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,85 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,12 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,38 (d, 6H).
Ejemplo 93 Ácido 2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico
145
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 8, pero sustituyendo el Ejemplo 7 por el Ejemplo 92 se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,85 (dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 94 3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-butan-2-ol 
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146
A una solución del Ejemplo 92 (100 mg, 0,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (3 M, THF, 0,2 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a 21ºC y después se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 7:3) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,85 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80-7,65 (m, 5H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,35-7,20 (m, 2H), 3,70 (s a, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,30 (t, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,38 (d, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 95 N-Isopropil-2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
147
A una solución del Ejemplo 93 (100 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadieron DMAP (26 mg, 0,21 mmol), EDCl (45 mg, 0,23 mmol) y después isopropilamina (1 ml, 12 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a 21ºC y después se diluyó con una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 80:20 a 20:80) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 4H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,10 (d a, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,38 (d, 6H), 0,99 (d, 3H), 0,96 (d, 3H).
Ejemplo 96 6-Isopropil-8-{3-[2-(4-metanosuIfonil-fenil)-1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-fenil}-quinolina
148
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 84, pero sustituyendo el Ejemplo 83 por el Ejemplo 93, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,70-7,58 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
Ejemplo 97 2-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionitrilo
149
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 85, pero sustituyendo la Quinolina 05 por la Quinolina 07 y sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por cloruro de 4-metanosulfonilbencilo, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,85 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 4,57 (t, 1H), 3,45 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
Ejemplo 98 Éster metílico del ácido 2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-3-piridin-3-il-propiónico
150
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 85, pero sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por cloruro de 3-picolilo, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H), 3,16 (m, 2H), 1,37 (d, 6H).
Ejemplo 99 Éster metílico del ácido 2-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-propiónico
151
A una solución del Ejemplo 92 (90 mg, 0,185 mmol) en THF/DMF (1:1, 2 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M, 0,19 ml, 0,19 mmol) seguido de MeI (0,014 ml, 0,22 mmol) después de 15 min. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a 21ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 50:50) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,84 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80-7,70 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (dd, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
Ejemplo 100 Ácido 2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico 
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152
Etapa 1
Ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 80, Etapa 1, pero sustituyendo 3-bromobenzaldehído por la Quinolina 03, se obtuvo el compuesto ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil]-acrílico
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Éster 01, se obtuvo el compuesto éster metílico del ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico en forma de un sólido blanco.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil]-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (400 mg, 1,83 mmol) en DMSO (25 ml) a 0ºC se le añadió NaH (60%, 73 mg, 1,83 mmol). Después de 30 min, se añadió éster metílico del ácido 3-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quino]in-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico de la Etapa 2 (688 mg, 1,22 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a 21ºC y después se diluyó con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O y salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno/acetona, 80:20) proporcionó el compuesto éster metílico del ácido 2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico.
Etapa 4
Ácido 2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil]-ciclopropanocarboxílico
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 08, se obtuvo el compuesto ácido 2-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,06 (t, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,42 (dd, 1H), 1,98 (s, 6H), 1,74 (dd, 1H).
Ejemplo 101 [2-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopropil]-metanol 
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153 
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Usando el compuesto del Ejemplo 100, Etapa 3 como material de partida y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 15 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo, 60:40) se proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,86 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,58 (dd, 1H), 1,46 (dd, 1H).
Ejemplo 102 2-[2-{3-[6-(1-Metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-1-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopropil]-propan-2-ol 
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154 
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Usando el compuesto del Ejemplo 100, Etapa 3 como material de partida y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 29 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo, 60:40) se proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,90 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 4H), 7,56 (m, 3H), 7,47 (t, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,55 (t, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (dd, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Ejemplo 103 8-{4-Fluoro-3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
155
Etapa 1
Ácido 4-fluoro-3-hidroximetil-benceno-bórico
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-bencil-alcohol (10 g, 49 mmol) en THF (500 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota BuLi (2,5 M, 43 ml, 107 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de -73ºC. Después de 25 min, se añadió trimetilborato (25 ml, 107 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 h a -78ºC, durante 1 h a 21ºC y después se diluyó con HCl al 10% y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se solidificó en hexano/acetato de etilo con agua (5 gotas), proporcionando el compuesto ácido 4-fluoro-3-hidroximetil-benceno-bórico en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
[2-Fluoro-5-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-metanol
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en la Quinolina 01, Etapa 3 y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 70:30) se proporcionó el compuesto [2-fluoro-5-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-metanol.
Etapa 3
2-Fluoro-5-(6-isopropil-quinolin-8-il)-benzaldehído
Una solución de [2-fluoro-5-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-metanol de la Etapa 2 (2,23 g, 7,55 mmol) y MnO_{2} (13 g, 150 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) se agitó a 21ºC durante 18 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 70:30) proporcionó el compuesto 2-fluoro-5-(6-isopropil-quinolin-8-il)-benzaldehído.
Etapa 4
8-{4-Fluoro-3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-vinil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
Una solución de cloruro de 4-metanosulfonilbencilo (10 g, 49 mmol) y trifenilfosfina (12,8 g, 49 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se agitó durante 18 h a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 21ºC y la sal de fósforo cristalizó en CH_{3}CN/éter. A una suspensión de la sal (875 mg, 1,87 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M, THF, 1,87 ml, 1,87 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0ºC. La mezcla se enfrió a -78ºC y se el añadió el 2-fluoro-5-(6-isopropil-quinolin-8-il)-benzaldehído de la Etapa 3 (0,5 g, 1,7 mmol, en THF). Después de 90 min a 21ºC, la mezcla de reacción se diluyó con HCl al 10% y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 60:40) proporcionó el compuesto 8-{4-fluoro-3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-vinil]-fenil}-6-isopropil-quinolina en forma de una mezcla de isómeros (3:1).
Etapa 5
8-{4-Fluoro-3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
Una solución de 8-{4-fluoro-3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-vinil]-fenil}-6-isopropil-quinolina de la Etapa 4 (200 mg, 0,45 mmol) e hidrazida de fenilsulfonio soportada por polímeros (1,0 g) en tolueno (10 ml) se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió a 21ºC, se filtró y el disolvente se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, de 70:30 a 40:60) proporcionó el compuesto 8-{4-fluoro-3-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-isopropil-quinolina.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,10 (s a, 4H), 3,05 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
Ejemplo 104 8-{2-Fluoro-5-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-isopropil-quinolina 
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156 
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Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 103, pero sustituyendo 4-bromo-2-fluoro-bencil-alcohol por 3-bromo-4-fluorobencil-alcohol, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,78 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 1,37 (d, 6H).
Ejemplo 105 8-{3-[2-Ciclopropanosulfonil-2-fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-fenil}-6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolina 
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157 
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Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Sulfona 03 y después usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 37 (2 etapas en un solo recipiente) seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano) se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido beige pálido. Los enantiómeros pueden separarse sobre una columna quiral (ChiralPaK AD, hexano/EtOH/i-PrOH/MeOH, 30:30:30:10, tiempo de retención 8,1 y 10,2 min), dando el Ejemplo 105A y el Ejemplo 105B.
^{1}H RMN (400 MHz, ace-d_{6}): \delta 8,88 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01-7,94 (m, 5H), 7,57-7,53 (s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,49-2,43 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,18-1,08 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 1H), 0,84-0,77 (m, 1H).
Ejemplo 106 2-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-4-hidroxi-1-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-4-metil-pen-tan-3-ona
158
El Ejemplo 106 se preparó siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Sulfona 09. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, de 1:1 a 8:2) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, ace-d_{6}): \delta 8,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,51 (app d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,22 (app d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 1,95 (s, 6H), 1,14 (dd, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (m, 2H).
Ejemplo 107 4-Etil-4-hidroxi-1-{3-[6-(1-metanosulfonil-1-metil-etil)-quinolin-8-il]-fenil}-2-(4-metanosulfonil-fenil)-hexan-3-ona
159
El Ejemplo 107 se preparó siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo la Cetona 02 por la Cetona 12. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, 3:2) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,13 (t, 1H), 4,15 (s, OH), 3,42 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,64-1,4 (m, 4H), 0,49 (t, 6H).
Ejemplo 108 8-{3-[2,2-Bis-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
160
Etapa 1
[Bis-(4-cloro-fenil)-metileno]-hidrazina
Una solución de bis-(4-cloro-fenil)-metanona (5,0 g, 19,9 mmol) e hidrazina monohidrato (5 ml, 103 mmol) en etanol (25 ml) se calentó a reflujo 18 h, se enfrió a 21ºC y se filtró, proporcionando el compuesto [bis-(4-cloro-fenil)-metileno]-hidrazina en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2
Diazo-bis-(4-cloro-fenil)-metano
A una solución de [bis-(4-cloro-fenil)-metileno]-hidrazina de la Etapa 1 (2,0 g, 7,5 mmol) en CHCl_{3} (20 ml) se le añadió MnO_{2} (5,0 g, 57 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a 21ºC, después se filtró sobre un lecho de MgSO_{4} y el filtrado se concentró, proporcionando el compuesto diazo-bis-(4-cloro-fenil)-metano en forma de un sólido púrpura.
Etapa 3
6-Isopropil-8-(3-vinil-fenil)-quinolina
A una solución de bromuro de metil-trifenilfosfonio (5,2 g, 14,6 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se le añadió terc-butóxido potásico (1 M, THF, 14,5 ml, 14,5 mmol) seguido, después de 15 min, de la Quinolina 04 (3,33 g, 12,1 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a 0ºC y después se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 90:10) proporcionó el compuesto 6-isopropil-8-(3-vinil-fenil)-quinolina.
Etapa 4
8-{3-[2,2-Bis-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
Una solución de la 6-isopropil-8-(3-vinil-fenil)-quinolina de la Etapa 3 (230 mg, 0,84 mmol) y el diazo-bis-(4-cloro-fenil)-metano de la Etapa 2 (530 mg, 2,0 mmol) en benceno (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió a 21ºC y se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 90:10), proporcionando el compuesto 8-{3-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-fenil}-6-isopropil-quinolina en forma de una espuma amarilla.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,79 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,33-7,21 (m, 8H), 7,14 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,18 (dd, 1H), 1,80 (dd, 1H), 1,36 (d, 6H).
Ejemplo 109 8-{3-[2,2-Bis-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopropil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
161
Etapa 1
Bis-(4-metilsulfanil-fenil)-metanol
A una solución de 4-bromotioanisol (1,06 g, 5,2 mmol) en THF (20 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota BuLi (2,3 M, hexano, 2,2 ml, 5 mmol). Después de 30 min a -78ºC, se añadió 4-metiltiobenzaldehído (685 mg, 4,5 mmol). Después de 20 min, la mezcla de reacción resultante se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 80:20) proporcionó el compuesto bis-(4-metilsulfanil-fenil)-metanol.
Etapa 2
Bis-(4-metilsulfanil-fenil)-metanona
Una solución de bis-(4-metilsulfanil-fenil)-metanol de la Etapa 1 (1,0 g, 3,6 mmol) y MnO_{2} (3 g, 35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se agitó a 21ºC durante 18 h. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de celite y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 85:15) proporcionó el compuesto bis-(4-metilsulfanil-fenil)-metanona.
Etapa 3
Bis-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona
Una solución de bis-(4-metilsulfanil-fenil)-metanona de la Etapa 2 (0,9 g, 3,2 mmol), NMO (2,2 g, 19 mmol) y OsO_{4} (4%, H_{2}O, 1 ml, 0,16 mmol) en acetona (20 ml) se agitó durante 18 h a 21ºC. La mezcla de reacción resultante se diluyó con una solución de metabisulfito sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo, 70:30) proporcionó el compuesto bis-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona.
Etapa 4
8-{3-[2,2-Bis-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopropil]-fenil}-6-isopropil-quinolina
Se siguieron los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 108, pero sustituyendo bis-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona de la Etapa 3 en lugar de bis-(4-cloro-fenil]-metanona. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, 3:7) proporcionó el compuesto 8-{3-[2,2-bis-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopropil]-fenil}-6-isopropil-quinolina en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,81 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,76-7,70 (m, 5H), 7,58 (d, 2H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,4 (dd, 1H), 1,97 (dd, 1H), 1,35 (d, 6H).
Ejemplos 110 y 111
3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-oxirano-2-carbonitrilo
y
3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(1-oxi-piridin-4-il)-oxirano-2-carbonitrilo
162
163
Etapa 1
3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-acrilonitrilo
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 78, Etapa 2, pero sustituyendo 4-piridinilacetonitrilo por 4-metanosulfonilacetonitrilo y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexano, 3:7) se proporcionó el compuesto 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-acrilonitrilo.
Etapa 2
3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-oxirano-2-carbonitrilo
A una solución de 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-acrilonitrilo de la Etapa 1 (75 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1, 2 ml) se le añadió MMPP (148 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a 21ºC y después se diluyó con una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron (H_{2}O, salmuera), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOH/acetato de etilo, 10:90) proporcionó los compuestos del
título.
3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-4-il-oxirano-2-carbonitrilo: ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,83 (dd, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,32 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,49 (dd, 1H), 4,7 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,37 (d, 3H).
3-[3-(6-Isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(1-oxi-piridin-4-il)-oxirano-2-carbonitrilo: ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,83 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,61-7,56 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H), 4,8 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,37 (d, 3H).
Ejemplos 112 y 113
Éster etílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-2-il-oxirano-2-carboxílico
y
Éster etílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(1-oxi-piridin-2-il)-oxirano-2-carboxílico 
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164
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 110, pero sustituyendo 2-piridinilacetato de etilo por 4-piridinilacetonitrilo y la purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOH/acetato de etilo, 10:90) se proporcionaron los compuestos del título.
Éster etílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-piridin-2-il-oxirano-2-carboxílico: ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,80 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,35-7,27 (m, 5H), 5,11 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 1,37 (d, 6H),1,20 (t, 3H).
Éster etílico del ácido 3-[3-(6-isopropil-quinolin-8-il)-fenil]-2-(1-oxi-piridin-2-il)-oxirano-2-carboxílico: ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,83 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 4,9 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).

Claims (15)

1. Un compuesto representado por (I):
\vskip1.000000\baselineskip
165
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Ar es fenilo, piridinona, piridilo, o N-óxido de piridilo, opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno, o -CF_{3};
R_{1} es hidrógeno, halógeno; o un grupo alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -alquenilo C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-C(O)-alquilo C_{0-4}, -alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, -CN, -heterociclo-alquilo C_{3-6}, -amino, -alquil C_{1-6}-amino, -(alquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino, -alquil C_{1-6}(oxi)alquilo C_{1-6}, -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(arilo), -SO_{n}NH(heteroarilo), -SO_{n}NH(alquilo C_{1-6}), -C(O)N(alquil C_{0-6})(alquilo C_{0-6}), -NH-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -carbamoílo, -(alquil C_{1-6})-O-C(CN)-dialquilamino, o -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), donde cualquiera de los grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes; donde cada sustituyente es independientemente un halógeno, -OH, -CN, -alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)(heterociclo-alquilo C_{3-6}), -C(O)-O-(alquilo (C_{0-6}), -C(O)-O-arilo, alcoxi, cicloalquiloxi, acilo, aciloxi, -ciclo-alquilo C_{3-6}, heterociclo-alquilo C_{3-6}, arilo, heteroarilo, N-óxido de piridilo, carbonilo, carbamoílo, o -SO_{n}-(alquilo C_{1-6});
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{6}, y R_{7} es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6}, donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 halógenos u OH;
R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el fenilo, oxadiazolilo, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno, CN, CF_{3},-SO_{n}-alquilo C_{1-6}, o alquilo C_{1-6}, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH
R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, -CN; o un -alquilo C_{1-6}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)-arilo, -C(O)-piridilo, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, -C(O)-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-7}, -alquil C_{1-6}-(cicloalquilo C_{3-7})_{2}, -alquil C_{1-6}-arilo, -C(O)-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -SO_{n}arilo, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{n}-N(alquilo C_{0-6})_{2}, -P(O)(alquilo C_{1-6})_{2}, -P(O)(alcoxi C_{1-6})_{2}, fenilo, piridilo, -SO_{n}imidazolilo, -SO_{n}tiazolilo, un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N o un grupo oxoisoxafosfinanilo, opcionalmente sustituido cualquiera de dichos grupos independientemente con 1-6 sustituyentes halógeno, hidroxilo, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1-6}, -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, o hidroxi-alquilo C_{1-6};
o R_{5} y R_{6} forman =O;
o R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}- u -O-; y
n es 0, 1 ó 2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 alquilo C_{1-6}, -OH, -CN, halógeno, -CF_{3}, -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-(alquilo C_{1-6}), -(alquil C_{0-6})-SO_{n}-NH-(alquilo C_{1-6}) o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde el anillo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 -OH, -CN, halógeno, o -CF_{3}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno o alquilo C_{1-4}.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{4} es oxadiazolilo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno o alquilo C_{1-4}.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{6} y R_{3} forman -CH_{2}-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar es piridilo o N-óxido de piridilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{4} es fenilo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno o alquilo C_{1-4}.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{4} es hidrógeno, halógeno, -CN, o -C(O)-O-alquilo C_{0-6}, donde el -C(O)-O-alquilo C_{0-6} está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes halógeno o alquilo C_{1-4}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{6} y R_{3} forman -O-.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que también comprende un antagonista del receptor de Leucotrienos, un inhibidor de la biosíntesis de Leucotrienos, un antagonista M2/M3, un corticosteroide, un antagonista del receptor H1, un agonista del adrenoceptor beta 2, un inhibidor selectivo de COX-2, una estatina, o un NSAID.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento o prevención de asma, bronquitis crónica, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, granuloma eosinofílico, psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel benignas o malignas, o dermatitis atópica, laminitis en caballos, o cólico en caballos, choque endotóxico, choque séptico, colitis ulcerativa, sepsis inducida por bacterias u hongos, sepsis inducida por virus, choque séptico inducido por bacterias u hongos, o choque séptico inducido por virus, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y el cerebro, artritis inflamatoria, glomerulonefritis crónica, urticaria, artritis reumatoide, rechazo a transplante, enfermedad de injerto contra huésped, degeneración tisular crónica mediada por inflamación, degeneración tisular crónica mediada por citoquinas, osteoartritis, o atrofia muscular, síndrome de distrés respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, restenosis arterial, orterosclerosis, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, espondilitis anquilosante, hipersecreción de ácido gástrico, cáncer, caquexia, depresión, alteración de la memoria, crecimiento tumoral, o invasión cancerosa de tejidos normales, depresión monopolar, trastornos neurodegenerativos agudo y crónico con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma en la médula espinal, lesión de cabeza, o esclerosis múltiple.
14. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de asma, bronquitis crónica, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, granuloma eosinofílico, psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel benignas o malignas, o dermatitis atópica, laminitis en caballos, o cólico en caballos, choque endotóxico, choque séptico, colitis ulcerativa, sepsis inducida por bacterias u hongos, sepsis inducida por virus, choque séptico inducido por bacterias u hongos, o choque séptico inducido por virus, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y el cerebro, artritis inflamatoria, glomerulonefritis crónica, urticaria, artritis reumatoide, rechazo a transplante, enfermedad de injerto contra huésped, degeneración tisular crónica mediada por inflamación, degeneración tisular crónica mediada por citoquinas, osteoartritis, o atrofia muscular, síndrome de distrés respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, restenosis arterial, orterosclerosis, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, espondilitis anquilosante, hipersecreción de ácido gástrico, cáncer, caquexia, depresión, alteración de la memoria, crecimiento tumoral, o invasión cancerosa de tejidos normales, depresión monopolar, trastornos neurodegenerativos agudo y crónico con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de la médula espinal, lesión de cabeza, o esclerosis múltiple.
15. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento o prevención de asma, bronquitis crónica, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, granuloma eosinofílico, psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel benignas o malignas, o dermatitis atópica, laminitis en caballos, o cólico en caballos, choque endotóxico, choque séptico, colitis ulcerativa, sepsis inducida por bacterias u hongos, sepsis inducida por virus, choque séptico inducido por bacterias u hongos, o choque séptico inducido por virus, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y el cerebro, artritis inflamatoria, glomerulonefritis crónica, urticaria, artritis reumatoide, rechazo a transplante, enfermedad de injerto contra huésped, degeneración tisular crónica mediada por inflamación, degeneración tisular crónica mediada por citoquinas, osteoartritis, o atrofia muscular, síndrome de distrés respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en animales, diabetes insípida, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, restenosis arterial, orterosclerosis, aterosclerosis, inflamación neurogénica, dolor, tos, espondilitis anquilosante, hipersecreción de ácido gástrico, cáncer, caquexia, depresión, alteración de la memoria, crecimiento tumoral, o invasión cancerosa de tejidos normales, depresión monopolar, trastornos neurodegenerativos agudo y crónico con componentes inflamatorios, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de la médula espinal, lesión de cabeza, o esclerosis múltiple, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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