MX2008015587A

MX2008015587A - Nuevos compuestos 319.

Info

Publication number: MX2008015587A
Application number: MX2008015587A
Authority: MX
Inventors: Stefan Berg; Joerg Holenz; Didier Rotticci; Niklas Plobeck; Katharina Hoegdin; Karin Kolmodin; Fernando Sehgelmeble
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-06-14
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2009-01-09
Also published as: NO20090166L; WO2007145570A1; IL195574A0; EP2035425A1; AU2007259432A1; CL2007001732A1; WO2007145570A9; TW200808796A; JP2009539975A; US20070299087A1; ECSP088969A; BRPI0712731A2; KR20090031564A; UY30411A1; AR061371A1; CA2654403A1

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos nuevos y sus composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con Aß (proteína A-beta) como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal.

Description

NUEVOS COMPUESTOS 319 Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos nuevos y sus composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con ?ß (proteína A-beta) como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal. Antecedentes de la Invención Varios grupos han identificado y aislado proteinasas de aspartato que tienen actividad de ß-secretasa (Hussain et al., 1999; Lin et al, 2000; Yan et al., 1999; Sinha et al., 1999 y Vassar et al., 1999). La ß-secretasa también se conoce en la bibliografía como Asp2 (Yan et al., 1999), enzima de escisión REF:198543 de la proteína precursora de amiloide ß en su sitio beta (BACE, por sus siglas en inglés) (Vassar et al., 1999) o memapsina-2 (Lin et al., 2000). La enzima BACE se identificó usando varios métodos experimentales como el análisis de bases de datos EST (Hussain et al. 1999); la expresión de clonación (Vassar et al. 1999); la identificación de homólogos humanos de las bases de datos públicas de proteínas previstas de C. elegans (Yan et al. 1999) y finalmente utilizando un inhibidor para purificar la proteína del cerebro humano (Sinha et al. 1999) . Por lo tanto, cinco grupos empleando tres enfoques experimentales diferentes llegaron a la identificación de la misma enzima, lo que constituye un argumento de peso para pensar que BACE es una ß-secretasa. También se hace mención a bibliografía basada en patentes: WO96/40885, EP871720, U.S. Patentes de los Estados Unidos Na 5.942.400 y 5.744.346, EP855444, US 6.319.689, W099/64587, W099/31236, EP1037977, WO00/17369, WO01/23533, WO0047618, O00/58479, WO00/69262, WO01/00663, WO01/00665, US 6.313.268. Se encontró que BACE era una proteinasa aspártica similar a la pepsina, la enzima madura consta del dominio catalítico N- erminal, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático pequeño. BACE tiene una actividad óptima a pH 4,0-5,0 (Vassar et al, 1999) y es débilmente inhibida por los inhibidores corrientes de la pepsina como la pepstatina. Se demostró que el dominio catalítico menos el dominio transmembrana y el citoplasmático tiene actividad contra los péptidos sustrato (Lin et al, 2000) . BACE es una proteína de unión a la membrana tipo 1 que se sintetiza como una proenzima parcialmente activa y se expresa abundantemente en el tejido cerebral . Se cree que BACE representa la mayor actividad ß-secretasa y se considera que es el paso limitante de la velocidad en la producción de proteína ß-amiloide (?ß) . Por lo tanto es de especial interés en la patología de la enfermedad de Alzheimer y en el desarrollo de medicamentos como un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. La proteína ?ß o ß-amiloide es el constituyente principal de las placas cerebrales características de la enfermedad de Alzheimer (De Strooper et al, 1999). ?ß es un residuo peptídico 39-42 formado por la escisión específica de una proteína transmembrana de clase I denominada APP o proteína precursora de amiloide. La actividad de la ?ß-secretasa escinde esta proteína entre los residuos Met671 y Asp672 (numeración del isoformo 770aa de APP) para formar el residuo N-terminal de ?ß. Una segunda escisión del péptido se asocia con y- secretasa para formar el residuo C-terminal del péptido ?ß. Se calcula que la enfermedad de Alzheimer (EA) aqueja a más de 20 millones de personas en todo el mundo y se cree que es la forma más común de demencia. La enfermedad de Alzheimer es una demencia progresiva en la cual se acumulan depósitos macizos de productos de descomposición proteica agregados -placas amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro. Se piensa que las placas amiloides son responsables del deterioro mental que se observa en los pacientes con Alzheimer. La probabilidad de padecer la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad y, como la población envejecida del mundo desarrollado aumenta, esta enfermedad se ha vuelto un problema cada vez mayor. Además de esto, existe una vinculación familiar con la enfermedad de Alzheimer y en consecuencia cualquier individuo que posea la mutación doble de APP conocida como la mutación sueca (en la que la APP mutada constituye un sustrato considerablemente mejor para BACE) tiene mucha mayor probabilidad de padecer la EA y también de padecerla a una edad temprana {consulte también US 6 . 245 . 964 y US 5 . 877 . 399 relacionada con roedores transgénicos que tienen APP-sueca) . En consecuencia, existe una gran necesidad de desarrollar un compuesto que se pueda usar de manera profiláctica en estos individuos. El gen que codifica APP se encuentra en el cromosoma 21 , que también es el cromosoma que está duplicado en el síndrome de Down. Los pacientes con síndrome de Down tienden a padecer la enfermedad de Alzheimer a edad temprana; entre ellos, casi todos los mayores de 40 años de edad padecen una patología tipo Alzheimer (Oyama et al., 1994 ) . Se cree que esto se debe a la copia extra del gen APP presente en estos pacientes, que produce una sobreexpresión de APP y por consiguiente niveles de APPDpor encima de los normales que causan la alta prevalencia de la enfermedad de Alzheimer observada en esta población. Por lo tanto, los inhibidores de BACE podrían ser útiles para reducir la patología de Alzheimer en los pacientes con síndrome de Down. Los medicamentos que reducen o bloquean la actividad de BACE deberían, por consiguiente, reducir los niveles de ?ß y los niveles de fragmentos de ?ß en el cerebro, o en cualquier otra parte donde ?ß o sus fragmentos se depositen, y por lo tanto, ralentizar la formación de placas amiloides y el avance de la EA u otras enfermedades que impliquen el depósito de ?ß o de sus fragmentos (Yankner, 1996; De Strooper y Konig, 1999) . Por lo tanto, BACE es un candidato importante para el desarrollo de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal . Por consiguiente, sería útil inhibir el depósito de ?ß y sus porciones inhibiendo la enzima BACE a través de inhibidores como los compuestos aquí estipulados. El potencial terapéutico de la inhibición del depósito de ?ß motivó a muchos grupos a aislar y caracterizar enzimas secretasas y a identificar sus posibles inhibidores (consulte, p. ej . , WO01/23533 A2 , EP0855444, WO00/17369, WO00/58479, WO00/47618, WO00/77030, WO01/00665, WO01/00663, WO01/29563, WO02/25276, US5.942.400, US6.245.884, US6.221.667, US6.211.235, WO02/02505, WO02/02506, WO02/02512, WO02/02518, WO02/02520, WO02/14264, WO05/058311, WO05/097767, WO06/041404, WO06/041405, WO06/0065204 , WO06/0065277 , US2006287294 , WO06/138265, US20050282826 , US20050282825 , US20060281729 , WO06/138217, WO06/138230, WO06/138264, WO06/138265, WO06/138266, WO06/099379, WO06/076284, US20070004786 , US20070004730, WO07/011833, WO07/011810, US20070099875 , US20070099898, WO07/049532 ) . Los compuestos de la presente invención tienen propiedades beneficiosas en comparación con los posibles inhibidores conocidos en el área, por ejemplo, mayor selectividad por hERG.

Descripción Detallada de la Invención Aquí se estipulan nuevos compuestos de fórmula estructural I : donde A se selecciona independientemente entre un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R1 ; B se selecciona independientemente entre un anillo heterocíclico de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2; C se selecciona independientemente entre fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 se selecciona independiente entre halógeno, ciano, nitro, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alguilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0-6alquilC3-6heterociclilo, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, NR6(S02)R7, SOR6, S02R6, OS02R6 y S03R6, donde dicho Ci-6alquilo, C2-6alqiuenilo, C2-6alquinilo, C0- 6alguilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alci ilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6Cicloalquinilo y C0-6alquilC3-6heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más D; o dos sustituyentes R1 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más D; R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente entre halgenó, ciano, nitro, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilC3-6cicloalguenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0- 6alquilC3-6heterociclilo, NR6R7, CO R6R7, R6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02) R6R7, R6(S02)R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y S03R6, donde dicho Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Co-6alquilarilo, Co6alquilheteroarilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilC3. 6cicloalquenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo y C0-6alquilC3. 6heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más D; o dos sustituyentes R2, R3 o R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más D; R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, ciano, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo , C0-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0-6alquilC3.6heterociclilo, CONR6R7, C02R6, COR6, S02R6 y S03R6, donde dicho Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6CÍcloalquilo, Co-6alq ilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6CÍcloalquinilo y C0-6alquilC3-6heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más D; D se selecciona independientemente entre halógeno nitro, CN, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, C0-6alquilC3-6CÍcloalquilo , Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6CÍcloalquinilo, C0-6alguilheterociclilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi, NR6R7 , CONR6R7, NR6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, NR6S02R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y S03R6, donde dicho CX-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Co-6alguilarilo, C0-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3_6cicloalquilo, C0-6alquilC3_ 6cicloalquenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo o C0- 6alquilheterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, nitro, ciano, OR6, Ci-6alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi y trifluorometoxi; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, Ci-6alquilo, fluorometilo , difluorometilo, trifluorometilo, C2-6alauenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, C0- 6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6Cicloalquilo, C0-6alquilC3- 6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0- 6alquilheterociclilo; o R6 and R7 pueden formar juntos un anillo heteroc clico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S; m = 0, 1, 2 ó 3; n - 0, 1, 2 ó 3; p = 0, 1, 2 ó 3; q = 0, 1, 2 ó 3; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo. La presente invención estipula además composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en asociación con excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La presente invención estipula además métodos para modular la actividad de BACE que comprenden poner en contacto la enzima BACE con un compuesto de fórmula I . La presente invención estipula además métodos para tratar o prevenir una patología relacionada con ?ß en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención estipula además un compuesto de los descritos aquí para usar como un medicamento.

En otro aspecto de la invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde A es un anillo heterociclico de 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más R1. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde B es un anillo heterociclico de 6 miembros. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde B es un piridilo. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde B es un anillo heterociclico de 5 miembros. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde B se selecciona entre furilo, tienilo y tiazolilo. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde R5 es hidrógeno.

En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde m es 0. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde m es 2. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde R1 es halógeno. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde n es 0. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde q es 0. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde C es fenil sustituido con uno o más R3. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde R3 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, OR6, Ci-6alquilo y OSO2R6, donde dicho Ci-6alquilo está sustituido con uno o más D; D es halógeno y R6 es Ci-6alquilo. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde C es pirimidilo.

En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde C es piridilo sustituido con uno o más R3. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde R3 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano y OR6, y R6 es Ci-6alquilo. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde: A es un anillo heterocíclico de 6 miembros; B es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2; C se selecciona independientemente entre fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R3 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, OR6, Ci-6alquilo y OS02R6, donde dicho Ci-6alquilo está sustituido con uno o más D; R5 es hidrógeno; D es halógeno; R6 es Ci-6alquilo; m = 0; n = 0; p = 0, 1 ó 2; q = 0. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde: A es un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1; B es un anillo heteroaromático de 6 miembros; C es fenilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros sustituido con uno o más R3; R1 es halógeno; R3 se selecciona entre halógeno y OR6; R5 es hidrógeno; R6 es Ci-6alquilo; n = 0; p = 1 Ó 2; q = 0. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, donde: A es un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1 ; B es un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con un R2; C es fenilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 es halógeno; R2 es halógeno; R3 se selecciona entre halógeno y OR6; R4 es halógeno; R5 es hidrógeno; R6 es Ci-6alquilo; m = 2; n = 0 ó 1; p = 0, 1 ó 2; q = 0 ó 1. En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, siendo dichos compuestos : Hidrocloruro de 3 ' - ( 6-amino-8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8- tetrahidro-imidazo [1 , 5-a] irimidin-8-il ) -bifenil-3-carbonitrilo; 0,25 Acetato de 8- (3 ' -metoxibifenil-3-il) -8-piridin-4-il 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- [3- (5-metooxipiridin-3-il) fenil] -8 piridin-4-il-2 , 3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (3 ' -clorobifenil-3-il ) -8-piridin-4-il 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,5 Acetato de 8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (2 ' -fluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il) -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (2 ' -fluoro-3 ¦ -metoxibifenil-5-il ) -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amin ; 0,25 Acetato de 3 ' - ( 6-amino-8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8 tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-8-il ) -6-fluorobifenil-3-carbonitrilo; 0,5 Acetato de 3 ' - ( 6-amino-8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8 tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-il ) -5-clorobifenil-3-il metanosulfonato; 0,25 Acetato de 3 ' - ( 6-amino-8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8 tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-8-il) -4-fluorobifenil-3-carbonitrilo; 0,25 Acetato de 8- (3 ' -cloro-2 ' -fluorobifenil-3-il) -8 piridin-4-il-2 , 3,4, 8- tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8-piridin-4-il-8- [3 ' ( trifluorometil ) ifenil-3-il ] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6 -amina; 0,25 Acetato de 8- [3 ' - (metilsulfonil)bifenil-3-il] -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5 -a] pirimidin-6-amina ; 0,25 Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8-piridin 4-il-2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5 -a] pirimidin-6 -amina ; 0,25 Acetato de 8- (3 ' -cloro-5 ' -metoxibifenil-3-il ) -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidin-6-amina ; 0,25 Acetato de 8- (2 ' , 3 ' -diclorobifenil-3-il ) -8-piridin 4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- [3- ( 5-cloro-2-fluoropiridin-3 il ) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a] pirimidin-6 -amina ; 0,5 Acetato de 8- (31 -etoxibifenil-3-il) -8-piridin-4-il 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- ( 5 ' -cloro-2 ' -fluorobifenil-3-il ) -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6- amina ; 0,25 Acetato de 8- (4 ' -fluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il) -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] irimidin-6-amine ; 0,25 Acetato de 8-piridin-4-il-8- (3-pirimidin-5-ilfenil) 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; O; 25 Acetato de 8- [3- (5-fluoropiridin-3-il ) fenil] -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8- -tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6 -amina ; 0,25 Acetato de 3 ' - ( 6-amino-8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8 tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-8-il ) -5-metoxibifenil-3-il metansul fonato ; 0,25 Acetato de 8- (2 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8-piridin 4-Í1-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (31 -cloro-4 ' -fluorobifenil-3-il ) -8 piridin-4-il-2 , 3,4, 8- tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina ; Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (3-furil) 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a] pirimidin-6 -amina; Acetato de 8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8- (3-furil) 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (2-furil) 2,3,4, 8-te,trahidroimidazo [1, 5-a] pirimidin-6 -amina; Acetato de 8- (2-furil) -8- (3 ' -metoxibifenil-3-il ) -2 , 3 , 4, 8 tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (2-metil-l, 3 tiazol-4-il) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; Acetato de 8- (3 ¦ , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (3-tienil) 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8- (3 tienil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- ( 5-metoxipiridin-3 il) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3 il ) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' -fluoro-5 ' metoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , -a]pirimidin-6-amina; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (21 -fluoro-3 ' metoxibifenil-3-il) -8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- ( 5-fluoropiridin-3 il ) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a] pirimidin-6-amina; y 1,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (3 ' -metoxibifenil-3-il) -8 piridin-4-il-2 , 3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidin-6-amina; como una base libre o una sal farmacéuticamenteaceptable, solvato o solvato de una sal del mismo.

En otro aspecto de la presente invención, se estipulan compuestos de acuerdo con la fórmula I, siendo dichos compuestos : Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-cloro-2-fluoropiridin-3-il) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il ) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ', 6-difluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; 0,5 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- ( 5-metoxipiridin-3-il) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; 3 , 3-Difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -8- [3- (2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 3 , 3-Difluoro-8- ( 3 -fluoropiridin-4-il ) -8- ( 3 -pirimidin-5-ilfenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; y Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- ( 6-metoxipirazin-2-il) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; como una base libre o una sal farmacéuticamenteaceptable, solvato o solvato de una sal del mismo. Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros estereogénicos y/o centros de isomería geométrica (isómeros E y Z) y se comprenderá que la invención abarca todos esos isómeros ópticos, enantiómeros , diastereoisómeros , atropisómeros e isómeros geométricos . La presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I definidos anteriormente así como al de sus sales . Las sales para usar en las composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables pero otras sales pueden ser útiles en la producción' de los compuestos de fórmula I. Se comprenderá que la presente invención se refiere a cualquiera y a todos los tautómeros de los compuestos de fórmula I . Los compuestos de la invención se pueden usar como medicamentos. En algunas realizaciones, la presente invención estipula compuestos de fórmula I, o sus sales, tautómeros o precursores hidrolizablesin vivo farmacéuticamente aceptables, para usar como medicamentos. En algunas realizaciones, la presente invención estipula compuestos descritos aquí para usar como medicamentos en el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß . En algunas realizaciones adicionales, la patología relacionada con ?ß es síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal . En algunas realizaciones, la presente invención estipula el uso de compuestos de fórmula I o de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß . En otras realizaciones adicionales, las patologías relacionadas con ?ß incluyen síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal . En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para inhibir la actividad de BACE que comprende poner en contacto la enzima BACE con un compuesto de la presente invención. Se cree que BACE representa la mayor actividad ß-secretasa y se considera que es el paso limitante de la velocidad en la producción de proteína ß-amiloide (?ß) . Por lo tanto, la inhibición de BACE a través de inhibidores como los compuestos estipulados aquí sería útil para inhibir el depósito de ?ß y sus porciones. Debido a que el depósito dé ?ß y sus porciones se vinculan con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, BACE es un candidato importante para el desarrollo de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal . En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para el tratamiento de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal, que comprende administrar a un mamífero (incluido un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizablesin vivo farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal , que comprende administrar a un mamífero (incluido un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para el tratamiento o la prevención de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal , que comprende administrar a un mamífero (incluido un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizablesin vivo farmacéuticamente aceptables, y un potenciador cognitivo y/o de la memoria . Los potenciadores cognitivos, los potenciadores de la memoria y los inhibidores de la colinesterasa incluyen, pero no se limitan a, onepezil (Aricept) , galantamina (Reminil o Razadine) , rivastigmina (Exelon) , tacrina (Cognex) y memantina (Namenda, Axura o Ebixa) . En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para el tratamiento o la prevención de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal , que comprende administrar a un mamífero (incluido un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizablesin vivo farmacéuticamente aceptables, donde sus miembros constitutivos se estipulan aquí, y de un inhibidor de la colinesterasa o un antiinflamatorio. En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para el tratamiento o la prevención de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, como por ejemplo, pero no limitadas a, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, como por ejemplo, pero no limitados a, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativa, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico basal o cualquier otra enfermedad, trastorno o afección descritos aquí, mediante la administración a un mamífero (incluido un ser humano) de un compuesto de la presente invención y un antipsicótico atípico. Los antipsicóticos atípicos incluyen, pero no se limitan a, Olanzapina (comercializada como Zyprexa) , Aripiprazol (comercializado como Abilify) , Risperidona (comercializada como Risperdal) , Quetiapina (comercializada como Seroquel) , Clozapina (comercializada como Clozaril) , Ziprasidona (comercializada como Geodon) y Olanzapina/Fluoxetina (comercializadas como Symbyax) . En algunas realizaciones, el mamífero o el ser humano tratado con un compuesto de la invención se diagnosticó con una enfermedad o trastorno particular, como los descritos aquí. En esos casos, el mamífero o el ser humano tratado necesita dicho tratamiento. Sin embargo, no es necesario realizar previamente el diagnóstico. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno o más de los compuestos de la invención junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

Las definiciones establecidas en esta solicitud tienen la intención de aclarar los términos usados en toda esta solicitud. El término "aquí" significa toda la solicitud. Una diversidad de compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares . La presente invención tiene en cuenta todos esos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, los diastereoisómeros , los isómeros (D) , los isómeros (L) , sus mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos, que quedan cubiertos por el alcance de esta invención. Átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente como un grupo alquilo. Se tiene la intención de incluir en esta invención todos estos isómeros, así como mezclas de los mismos. Los compuestos que se describen aquí pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en sus formas ópticamente activas o racémicas . Los técnicos con experiencia saben cómo preparar formas ópticamente activas, como por ejemplo, mediante resolución de las formas racémicas, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante síntesis usando reactivos ópticamente activos. Cuando sea necesario, la separación del material racémico se puede llevar a cabo por métodos conocidos en el área. También pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares en los compuestos descritos aquí, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención están descritos y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como isómeros separados. Se tiene la intención de incluir todas las formas quirales, diastereoisoméricas , racémicas y todos los isómeros geométricos de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica específicas. Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente se cruza con un enlace que conecta dos átomos de un anillo, entonces dicho sustituyente se puede unir a cualquier átomo del anillo. Cuando se menciona un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Se permiten combinaciones de sustituyentes , posiciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones originan compuestos estables. La expresión "opcionalmente sustituido", según se usa en esta solitud, significa que la sustitución es opcional y, por lo tanto, es posible que el átomo o el resto designado no esté sustituido. En el caso de que se desee una sustitución entonces dicha sustitución significa que cualquier cantidad de hidrógenos del átomo o del resto designado se reemplaza por una áelección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo o del resto designado y que la sustitución origine un compuesto estable. Por ejemplo, cuando un sustituyente es metilo (es decir, CH3) , entonces se pueden reemplazar 3 hidrógenos del átomo de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen, pero no se limitan a: halógeno, CN, H2, OH, SO, S02, COOH, OCi-6alquil, CH2OH, S02H, Ci-6alquilo, OCi-6alquilo, C (=0) Ci-6alquilo, C (=0) OCí-6alquilo, C(=0)NH2, C C ( =0) (Ci-6alquilo) 2 , S02Ci-6alquilo , S02NHCi-6alquilo, S02N (Ci-6alquilo) 2 , NH (Ci-6alquilo) , N(Ci_6alquilo) 2, NHC (=0)Ci-6alquilo, NC(=0) (Ci-6alquilo) 2 , C5-6arilo, OC5-6arilo, C(=0)C5-6arilo, C (=0) OC5-6arilo, C ( =0) NHC5-6arilo , C(=0)N(C5-6arilo)2, S02C5-6arilo, S02 HC5-6arilo, S02N (C5-earilo) 2, H(C5-6arilo) , N(C5-6arilo) 2, NC (=0) C5-6arilo, NC (=0) (C5-earilo) 2, C5-6heterociclilo, 0C5-6heterociclilo, C (=0) C5-6heterociclilo, C (=0) OC5-6heterociclilo, C (=0)NHC5-6heterociclilo, C(=0)N(C5-6heterociclilo) 2/ S02Cs-6heterociclilo, S02 HC5-6heterociclilo, S02N(C5-6heterociclilo) 2, NH (C5-.6heterociclilo) , N(C5- 6heterociclilo) 2, NC (=0) C5-6heterociclilo, NC(=0)(C5-6heterociclilo) 2. Según se usa aquí, "alquilo", solo o como sufijo o prefijo, tiene la intención de incluir grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada con 1 a 12 átomos de carbono o si se estipula un número de átomos de carbono específico, entonces ese número específico estará incluido. Por ejemplo, "C0-6 alquilo" se refiere a un alquilo que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. En el caso de que un subíndice sea el número entero 0 (cero) indica que el grupo al que hace referencia el subíndice puede estar ausente, es decir, hay un enlace directo entre los grupos. Según se usa aquí, "alquenilo", solo o como sufijo o prefijo, tiene la intención de incluir alquenos u olefinas tanto de cadena lineal como ramificada que contienen grupos hidrocarburo alifáticos con 2 a 12 átomos de carbono o si se estipula un número de átomos de carbono específico, entonces ese número específico estará incluido. Por ejemplo, "C2-6alquenilo" se refiere a un alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-l-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo. Según se usa aquí, "alquinilo", solo o como sufijo o prefijo, tiene la intención de incluir alquinos tanto de cadena lineal como ramificada que contengan grupos hidrocarburo alifáticos con 2 a 12 átomos de carbono o si se estipula un número de átomos de carbono específico entonces, ese número específico está incluido. Por ejemplo, "C2-6alquinilo" se refiere a un alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, -pentinilo, hexinilo y l-metilpent-2-inilo . Según se usa aquí, "aromático" se refiere a grupos hidrocarbonilo que tienen uno o más anillos carbonados insaturados con caracteres aromáticos (p. ej . , 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprenden hasta aproximadamente 14 átomos de carbono. Además, "heteroaromático" se refiere a grupos que tienen uno o más anillos insaturados que contienen carbono y uno o más heteroátomos como nitrógeno, oxígeno o azufre que tienen carácter aromático (p. ej . , 4n + 2 electrones deslocalizados). Según se usa aquí, el término "arilo" se refiere a una estructura de anillo aromático constituida por 5 a 14 átomos de carbono. Las estructuras de anillo que contienen 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono serán grupos aromáticos de un solo anillo, por ejemplo, fenilo. Las estructuras de anillo que contienen 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono podrían ser policíclicas , por ejemplo, naftilo. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes como los descritos antes. El término "arilo" también incluye anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados") donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos , arilos y/o heterociclilos . Los términos orto, meta y para se aplican a bencenos disustituidos 1,2-, 1,3- y 1,4-, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1 , 2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos . Según se usa aquí, el término "cicloalquilo" tiene la intención de incluir anillos saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Éstos pueden incluir sistemas policíclicos fusionados o unidos por puente. Los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en sus estructuras de anillo, y más preferentemente tienen 3, 4, 5 y 6 carbonos en la estructura de anillo. Por ejemplo, "C3- 6 cicloalquilo" se refiere a grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Según se usa aquí, "cicloalquenilo" se refiere a anillos que contienen grupos hidrocarbilo que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono en el anillo y que tienen de 4 a 12 átomos de carbono. Según se usa aquí, "cicloalquinilo" se refiere a anillos que contienen grupos hidrocarbilo que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono en el anillo y que tienen de 7 a 12 átomos de carbono. Según se usa aquí, "halo" o "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. "Contraión" se usa para representar una especie pequeña, cargada negativamente como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, bencenosulfonato y similares. Según se usa aquí, el término "heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo monocíclico, biciclico o triciclico saturado, insaturado o parcialmente saturado (a menos que se indique lo contrario) que contiene 3 a 20 átomos de los cuales 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos del anillo se eligen entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique lo contrario, estar unidos a carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; y donde, a menos que se indique lo contrario, un átomo de nitrógeno o azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el o los N-óxido(s) o S-óxido(s), o un nitrógeno del anillo está opcionalmente cuaternizado; donde un - H del anillo está opcionalmente sustituido con acetilo, formilo, metilo o mesilo; y un anillo está opcionalmente sustituido con uno o más halo. Se sobreentiende que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclilo excede de 1, entonces esos heteroátomos no son adyacentes. Si dicho grupo heterociclilo es bi o triciclico entonces al menos uno de los anillos puede ser opcionalmente un anillo heteroaromático o aromático, siempre que al menos uno de los anillos no sea heteroaromático. Si dicho grupo heterociclilo es monocíclico entonces no debe ser aromático. Los ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo , N-acetilpiperidinilo , N-metilpiperidinilo, N-formilpiperazinilo , N-mesilpiperazinilo , homopiperazinilo, piperazinilo, . azetidinilo, oxetanilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, dihidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo y 2 , 5-dioxoimidazolidinilo . Según se usa aquí, "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un heterociclo aromático que tiene al menos un heteroátomo en anillo, como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (p. ej . , que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados). Los ejemplos de grupos "heteroarilo" incluyen, pero no se limitan a, piridilo (es decir, piridinilo) pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo (es decir furanilo) , quinolilo, isoquinolilo , tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, fluorenonilo, benzimidazolilo , indolinilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene entre 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono, y en otras realizaciones entre 3 y aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a aproximadamente 14, de 4 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7, o de 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo o heteroaromático tiene de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3 o de 1 a 2 heteroátomos . En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo o heteroaromático tiene 1 heteroátomo . Según se usa aquí, la frase "grupo protector" significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas indeseables. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílieos , éteres de sililo de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas, respectivamente. El campo de la química de los grupos protectores se trata en (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3° ed.; Wiley: Nueva York, 1999).

Según se usa aquí, "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a esos compuestos, materiales, composiciones ylo formas farmacéuticas que son, según juicio médico razonable, adecuados para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales y no presentan una toxicidad, irritación, respuesta alérgica, ni otros problemas o complicaciones excesivos y tienen una relación riesgo/beneficio razonable. Según se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados donde el compuesto original se modifica preparando sus sales ácidas o básicas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como las aminas, las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como los ácidos carboxílicos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales atóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original preparadas, por ejemplo, a partir de ácidos atóxicos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, dichas sales atóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico . Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido o la base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua, en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan medios no acuosos como éter dietílico, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Según se usa aquí, "tautómero" significa otros isómeros estructurales que existen en equilibrio y resultan de la migración de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, el tautomerismo ceto-enol en que el compuesto resultante tiene las propiedades tanto de una cetona como de un alcohol insaturado . Según se usa aquí "compuesto estable" y "estructura estable" tienen la intención de indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento, a partir de una mezcla reactiva hasta un grado de pureza útil, y a su formulación como un agente terapéutico eficaz. Los compuestos de la invención incluyen además hidratos y solvatos . La presente invención engloba además los compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto marcado "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos con un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza (es decir, de origen natural) . Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 2H (que también se escribe con D por deuterio) , 3H (que también se escribe con T por tritio) , nC, 13C, 1C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 7Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I and 131I . El radionúclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados de la presente dependerá de la aplicación específica de dichos compuestos radiomarcados. Por ejemplo, para los ensayos de competencia y marcadoin vi tro de un receptor, los compuestos que incorporan H, C, Br, I, 131I o 35S serán en general los más útiles . Para las aplicaciones de radioimaginología 1:LC, 18F, 125I, 1231 , 12 I, 131I, 75Brf 76Br o 77Br serán en general los más útiles. Se entiende que un "compuesto radiomarcado" es un compuesto que incorporó al menos un radionúclido . En algunas realizaciones el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. El tratamiento antidemencia definido aquí se puede aplicar como una terapia única o puede incluir, además del compuesto de la invención, la quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: inhibidores de la acetilcolinesterasa, antiinflamatorios, potenciadores cognitivos y/o de la memoria o agentes antipsicóticos atípicos. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dicha combinación de productos emplea los compuestos de esta invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral bucal, vaginal, rectal, por inhalación, por insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal , intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones .

La dosis dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente, y de otros factores normalmente considerados por el médico a cargo, al determinar el régimen individual y el nivel de dosificación más apropiados para un paciente en particular. Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento de la demencia es una cantidad suficiente para aliviar de manera sintomática en un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, los síntomas de la demencia, para retardar el avance de la demencia, o para disminuir, en los pacientes con síntomas de demencia, el riesgo de empeoramiento. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser o sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables , cápsulas, sellos y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, aromatizantes, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, desintegrantes de comprimidos; y también puede ser un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados .

Para preparar composiciones en supositorio, primero se funde una cera de bajo punto de fusión como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el principio activo se dispersa en la misma, por ejemplo, agitando. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaños convenientes y se deja enfriar y solidificar. Los portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. En algunas realizaciones, la presente invención estipula un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento terapéutico (incluido el tratamiento profiláctico) de los mamíferos, incluidos los seres humanos, que habitualmente se formula de conformidad con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica . Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener o ser administrada junto con (simultánea o secuencialmente) , uno o más agentes farmacológicos valiosos para el tratamiento de una o más de las enfermedades mencionadas aquí . El término composición tiene la intención de incluir la formulación del principio activo o de una sal farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, esta invención se puede formular por medios conocidos en el área en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, aerosoles nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y para uso parenteral (incluidas la vía intravenosa, intramuscular o la infusión) soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles o emulsiones estériles. Las composiciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones estériles acuosas o de agua-propilenglicol de los principios activos se pueden mencionar como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución acuosa de polietilenglicol . Las soluciones acuosas para administración oral se pueden preparar disolviendo el principio activo en agua y agregando colorantes, saborizantes , estabilizantes y espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando el principio activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión conocidos en el área de la formulación farmacéutica . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación unitaria. De ese modo, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser un preparado envasado, donde el envase contiene cantidades discretas de los preparados, por ejemplo, comprimidos y cápsulas acondicionados en envases y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, sello o comprimido en sí mismos, o puede ser una cantidad apropiada de cualquiera de estas formas en un envase.

Las composiciones se pueden formular para administrar por cualquier vía y medios de administración adecuados. Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen los utilizados en formulaciones adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluidas bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluidas subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) . Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el área farmacéutica. Para las composiciones sólidas, los portadores sólidos convencionales atóxicos incluyen, por ejemplo, manitol, lactosa, celulosa, derivados de celulosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio de calidad farmacéutica, y similares. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden preparar, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc., de un principio activo según se definió precedentemente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, como por ejemplo, agua, solución salina, solución acuosa de dextrosa, glicerol, etanol y similares, para formar de ese modo una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se va a administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares atóxicas como humectantes, emulsionantes, agentes reguladores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato de sodio trietanolamina, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos reales de preparación de dichas formas de dosificación unitaria son conocidos, o serán evidentes para los técnicos con experiencia en el tema; por ejemplo, ver Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 15a Edición, 1975. Los compuestos de la invención pueden ser derivatizados de diversas maneras. Según se usa aquí los "derivados" de los compuestos incluyen sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) , cualquier complejo (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos como ciclodextrinas , o complejos de coordinación con iones metálicos como Mn2+ y Zn2+) , ácidos o bases libres, formas polimorfas de los compuestos, solvatos (por ejemplo, hidratos), profármacos o lípidos, compañeros de acoplamiento y grupos protectores. Por "profármacos" se entiende por ejemplo cualquier compuesto que se convierta in vivo en un compuesto biológicamente activo. Las sales de los compuestos de la invención son preferentemente bien toleradas fisiológicamente y atóxicas. Los técnicos del área conocen muchos ejemplos de sales. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y las referencias a los compuestos incluyen las sales de los compuestos . Cuando los compuestos contienen una función amina, pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, mediante reacción con un agente alquilante, según los métodos bien conocidos por los técnicos con experiencia. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la invención. Los compuestos que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos . Cualquier referencia que se haga aquí a un compuesto que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o de un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar por tratamiento de la amina correspondiente con un oxidante como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico) , consulte, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden preparar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el cual el amino compuesto se hace reaccionar con ácido jn-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , por ejemplo, en un solvente inerte como diclorometano . Cuando los compuestos contienen centros quirales, todas las formas ópticas individuales como los enantiómeros , epímeros y diastereoisómeros, así como las mezclas racémicas de los compuestos, están dentro del alcance de la invención. Los compuestos pueden existir en una serie de formas geométricas isoméricas y tautoméricas diferentes, y las referencias a los compuestos incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas geométricas isoméricas o tautoméricas y sólo se describe o se muestra específicamente una, todas las otras están, no obstante, comprendidas por el alcance de esta invención.

La cantidad del compuesto que se va a administrar, variará según el paciente que se va a tratar y variará entre aproximadamente 100 ng/kg de peso corporal y 100 mg/kg de peso corporal por día y preferentemente será de 10 pg/kg a 10 mg/kg por día. Por ejemplo, las dosis pueden ser fácilmente determinadas por los técnicos con experiencia en el tema a partir de esta divulgación y de sus conocimientos. Por lo tanto, el técnico con experiencia en el tema podrá determinar fácilmente la cantidad de compuesto y aditivos, vehículos, y/o portador opcionales en las composiciones, que se va a administrar en los métodos de la invención. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la beta secretasa (incluida BACE) in vitro. Se ha demostrado que los inhibidores de la beta secretasa son útiles para bloquear la formación o agregación del péptido ?ß y por consiguiente tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativos asociadas con niveles elevados y/o depósito del péptido ?ß. Por consiguiente, se cree que los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades asociadas con demencia. En consecuencia, se espera que los compuestos de la presente invención y sus sales sean activos contra las enfermedades relacionadas con la edad como la enfermedad de Alzheimer, así como otras patologías relacionadas con ?ß como el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide. Se espera que los compuestos de la presente invención tengan más probabilidades de usarse como agentes únicos pero también se podrían usar en combinación con una amplia gama de potenciadores cognitivos. Métodos de preparación La presente invención también se relaciona con procesos para preparar el compuesto de fórmula (I) como una base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . En toda la descripción siguiente de tales procesos se entiende que, llegado el caso, se agregarán grupos protectores adecuados y posteriormente se separarán de los diversos reactivos y productos intermedios de una manera que será fácilmente comprensible para un técnico con experiencia en la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar dichos grupos protectores así como ejemplos de grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis de T.W. Greene, P.G.M Wutz, 33a edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999. Se sobreentiende que se pueden utilizar microondas para el calentamiento de las mezclas de reacción. Preparación de productos intermedios El proceso, en el que A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, a menos que se especifique lo contrario, son los definidos anterioremente, comprende, (i) la diazotación de un compuesto de fórmula II para obtener un compuesto de fórmula III, donde halo representa bromo o cloro.

II III La mezcla de reacción se puede llevar a cabo tratando una amina apropiada con ácido nitroso seguido del tratamiento de la sal de diazonio formada con un aluro cuproso apropiado como bromuro de cobre (I) o cloruro de cobre (I), o con cobre y ácido bromhídrico o ácido clorhídrico. Las reacciones se pueden realizar en un solvente adecuado como agua a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo. (ii) la borilación de un compuesto de fórmula III, donde halo representa halógeno como bromo o cloro, para obtener un compuesto de fórmula IV, donde R8 representa hidrógeno, alquilo, arilo o dos R8 pueden formar un éster borónico cíclico.

III IV La reacción se puede llevar a cabo mediante: a) un alquillitio como butillitio, o magnesio, y un compuesto de boro adecuado como borato de trimetilo o borato de triisopropilo . La reacción se puede realizar en un solvente adecuado como tetrahidrofurano, hexano o diclorometano en un rango de temperatura entre -78 aC y +20 SC; o, b) una especie de boro adecuada como 4,4,4', 4', 5, 5, 5' ,5' -octametil-2 , 21 -bi-1, 3, 2-dioxaborolano, biscatecolatodiboro o pinacolborano en presencia de un catalizador de paladio adecuado como tris (dibencilideneaceton) dipaladio ( 0 ) , cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) , tetraquistrifenilfosfina de paladio(O), dicloruro de difenilfosfinoferroceno paladio o acetato de paladio, con o sin un ligando adecuado como triciclohexilfosfina o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, y se puede usar una base adecuada, como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina, o acetato de potasio. La reacción se puede realizar en un solvente como dioxano, tolueno, acetonitrilo, agua, etanol o 1, 2-dimetoxietano, o sus mezclas, a temperaturas entre 20 °C y + 160 °C. (iii) la reacción de un compuesto de fórmula V donde halo representa halógeno, por ejemplo, bromuro, R9 es arilo o heteroarilo, y un compuesto de fórmula VI, donde R10 es arilo o heteroarilo, para obtener un compuesto de fórmula VII.

V VI VII La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula V como un alquillitio, como butillitio o magnesio seguido de la adición de un compuesto de fórmula VI . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado como éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura entre -78 °C y la temperatura de reflujo. (iv) la reacción de un compuesto de fórmula VII para obtener un compuesto de fórmula VIII VII VIII La reacción se puede llevar a cabo por reducción usando un reductor apropiado como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado como metanol, etanol, éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura entre -78 °C y la temperatura de reflujo. (v) la reacción de un compuesto de fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula IX.

VIII IX La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula VIII con un reactivo de transferencia de tiocarbonilo adecuado como tiocarbonato 0, 0-dipiridina-2-ilo o tiofosgeno, y sin o con una base adecuada como bicarbonato sódico . La reacción se puede realizar en un solvente adecuado como diclorometano o cloroformo a una temperatura entre -78 °C y la temperatura de reflujo. (vi) la reacción de un compuesto de fórmula IX para obtener un compuesto de fórmula X.

IX X La reacción se puede llevar a cabo tratando el isocianato apropiado y disulfuro de carbono con una base adecuada como tert-butóxido de potasio en un solvente adecuado como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura entre - 78 °C y la temperatura de reflujo. (vii) la reacción de un compuesto de fórmula X para obtener un compuesto de fórmula XI .

X XI La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula X con una diamina apropiada como 1,3-diaminopropano, etilenediamina o una diamina como las descritas en Tetraheáron 1994, 50(29), 8617 y 1995, 51(10), 2875. La reacción se puede realizar en un solvente adecuado como etanol o etanol a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo. (viii) la reacción de un compuesto de fórmula XI para obtener un compuesto de fórmula XII.

XI XII La reacción se puede llevar a cabo tratando la tiona apropiada como un compuesto de fórmula XI con un oxidante apropiado como hidroperóxido de tert-butilo y amoníaco acuoso. La reacción se puede realizar en un solvente adecuado como metanol a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo . (ix) la reacción de un compuesto de fórmula XIII, donde E es el anillo B, C o fenilo de la fórmula I, para obtener un compuesto de fórmula XIV.

XIII XIV La reacción se puede llevar a cabo tratando el éter metílico con un ácido de Lewis adecuado como tribromuro de boro en un disolvente adecuado como diclorometano a una temperatura entre -78 °C y la temperatura de reflujo. (x) la reacción de un compuesto de fórmula XIV, donde E es el anillo B, C o fenilo de la fórmula I, para obtener un compuesto de fórmula XV, donde R11 es alquilo.

XIV XV La reacción se puede llevar a cabo tratando el alcohol apropiado con un cloruro de sulfonilo o un anhídrido sulfónico adecuado como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de 1-propanosulfonilo, cloruro de ciclopropanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico . La reacción se puede realizar en un solvente adecuado como metanol a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo. Métodos de preparación de los productos finales Otro objeto de la invención es el proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) , donde A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 a menos que se especifique lo contrario, son los definidos precedentemente, y sus sales. Cuando se desea obtener la sal de ácido, se puede tratar la base libre con un ácido como un hidrácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un solvente adecuado como tetrahidrofurano, éter dietílico, metanol, etanol, cloroformo o diclorometano o sus mezclas y la reacción puede producirse entre -30°C y +50°C. (a) la reacción de un compuesto de fórmula XIV, donde halo representa un halógeno como bromo, para obtener un compuesto de fórmula I .

XVI IV I La reacción del proceso (a) se puede llevar a cabo mediante el acoplamiento de un compuesto adecuado como un compuesto de fórmula XVI con un ácido o áster arilborónico apropiado de fórmula IV, donde R8 representa hidrógeno, alquilo, arilo o dos R8 pueden formar un éster borónico cíclico. La reacción se puede llevar a cabo usando un catalizador de paladio adecuado como, cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) , tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0), dicloruro de difenilfosfinoferrocenopaladio, acetato de paladio (II) o bis (dibencilidenacetona) paladio (0), junto con o sin un ligando adecuado como trifenilfosfina, tri- tert-butilfosfina o 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo, o usando un catalizador de níquel sobre carbón activado o dicloruro de 1,2-bis (difenilfosfino) etanoníquel junto con cinc y trifenilfosfinotrimetasulfonato de sodio. Se pueden usar en la reacción una base adecuada como fluoruro de cesio, una alquilamina como trietilamina, o un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de sodio, la cual se puede realizar en un rango de temperatura entre +20 aC y +160 2C, en un solvente adecuado como tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, agua, etanol o N,N-dimetilformamida, o mezclas de los mismos. Métodos generales Los materiales de partida utilizados se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon según procedimientos bibliográficos . Los espectros 1H RMN se registraron en el solvente deuterado indicado, usando un espectrómetro de RMN Bruker DPX400 operando a 400 MHz para 1H equipado con una sonda de 4 núcleos con gradientes Z o un espectrómetro de RMN Bruker av400 operando a 400 MHz para 1H equipado con un flujo de 3 mm de inyección, sonda SEI 1H/D-13C con gradientes Z, usando un dispositivo de manejo de líquidos BEST 215 para la inyección de la muestra. Los desplazamientos químicos se dan en ppm. Las multiplicidades de resonancia se indican s, d, t, q, m y br para singulete, doblete, triplete, cuartete, multiplete y ancho respectivamente. Los análisis de LC-MS se realizaron en un sistema LC-MS que consiste en un HPLC Waters Alliance 2795, un detector de fotodiodos Waters PDA 2996, un detector ELS (evaporativo de dispersión de la luz) Sedex 75 y un espectrómetro de masas cuadrupolar único Z D. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulización de iones (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar se fijó a 3,2 kV y el voltaje del cono a 30 V, respectivamente. El espectrómetro de masas realizó un barrido entre m/z 100-600 con un tiempo de barrido de 0,7 s. El detector de fotodiodos realizó un barrido de 200-400 nm. La temperatura del detector ELS se ajustó a 40°C y la presión se fijó a 1,9 bar. Para la separación se aplicó un gradiente lineal comenzando con 100% de A (A: acetato de amonio 10 mM en 5% de acetonitrilo) y terminando con 100% de B (B: acetonitrilo) . La columna que se usó fue una X-Terra MS C8, 3,0 mm x 50 mm, 3,5 µ?? (Waters) trabajando a una velocidad de flujo de 1,0 mL/min. La temperatura del horno de columna se fijó a 40°C o los análisis de LC-MS se realizaron en un sistema LC-MS que consiste en un HPLC Waters Alliance 2795, un detector de fotodiodos Waters PDA 2996, un detector ELS Sedex 75 y un espectrómetro de masas cuadrupolar único ZQ. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulización de iones (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar se fijó a 3,2 kV y el voltaje del cono a 30 V, respectivamente. El espectrómetro de masas realizó un barrido entre m/z 100-700 con un tiempo de barrido de 0,3 s. El detector de fotodiodos realizó un barrido de 200-400 nm. La temperatura del detector ELS se ajustó a 40°C y la presión se fijó a 1,9 bar. La separación se realizó en una X-Terra MS C8, 3,0 mm x 50 mm, 3,5 Jm (Waters) funcionando a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Se aplicó un gradiente lineal comenzando en un 100% de A (A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo al 5% o ácido fórmico 8 mM en acetonitrilo al 5%) y terminando en 100% de B (B: acetonitrilo) . La temperatura del horno de columna se fijó a 40 °C o los análisis de LC-MS se realizaron en un sistema LC-MS que consiste en un HPLC Waters Alliance 2795, un detector de fotodiodos Waters PDA 2996, un detector ELS Sedex 85 y un espectrómetro de masas cuadrupolar único ZQ. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulización de iones (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar se fijó a 3,2 kV y el voltaje del cono a 30 V, respectivamente. El espectrómetro de masas realizó un barrido entre m/z 100-700 con un tiempo de barrido de 0,3 s. El detector de fotodiodos realizó un barrido de 200-400 nm. La temperatura del detector ELS se ajustó a 40°C y la presión se fijó a 1,9 bar. La separación se realizó en una X-Terra MS C8, 3,0 mm x 50 mm, 3,5 (im (Waters) funcionando a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Se aplicó un gradiente lineal comenzando en un 100% de A (A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo al 5% o ácido fórmico 8 mM en acetonitrilo al 5%) y terminando en 100% de B (B: acetonitrilo) . La temperatura del horno de columna se fijó a 40 °C o los análisis LC-MS fueron realizados en un sistema Water Acquity con PDA (Waters 2996) y espectómetro de masa Waters ZQ. Columna: Acquity UPLC™ BEH C8 1.7um 2.1 x 50mm. La temperatura de la columna se fijó a 65 °C. Se aplicó un gradiente lineal de 2 min de 100% A (A: acetato de amonio 95% 0.01M en MilliQ water y 5% catonitrilo) a 100% B (acetato de amonio 5% 0.01 M en MilliQ water y 95% acetonitrilo) para separación de cromatograf a de líquidos, LC, con una velocidad de flujo de 1.2 mL/min. El PDA realizó un barrido de 210 a 350nm y se extrajo 254nm para determinar la pureza. El espectrómetro de masas ZQ realizó un barrido con ESI en modo de conmutación pos/neg. El voltaje capilar fue de 3kV y el voltaje del cono fue 30V o los análisis de LC-MS se se realizaron en un LC-MS que consiste en un dispositivo de manejo de muestra Waters 2777C, una bomba binaria de 1.525 µ Waters, un horno de columna Waters 1500, un espectrómetro de masas cuadrupolar único ZQ Waters, un detector de fotodiodos Waters PDA 2996 y un detector ELS Sedex 85. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulización de iones (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El espectrómetro de masas realizó un barrido entre m/z 100-700 con un tiempo de barrido de 0,3 s. El voltaje capilar se fijó a 3,4 kV y el voltaje del cono se fijó a 30 V, respectivamente. El detector de fotodiodos realizó un barrido de 200-400 nm. La temperatura del detector ELS se ajustó a 40°C y la presión se fijó a 1,9 bar. Para la separación se aplicó un gradiente lineal comenzando con 100% de A (A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo al 5% o ácido acético 8 mM en acetonitrilo al 5%) y terminando en 100% de B (B: acetonitrilo) . La columna que se utilizó fue una Gemini C18, 3,0 mm x 50 mm, 3 µp?, (Phenomenex) con una velocidad de flujo de 1 ml/min. La temperatura de la columna se fijó a 40 °C o los análisis de LC-MS se se realizaron en un LC-MS que consiste en un dispositivo de manejo de muestra Waters 2777C, una bomba binaria de 1.525 µ Waters, un horno de columna Waters 1500, un espectrómetro de masas cuadrupolar único ZQ Waters, un detector de fotodiodos Waters PDA 2996 y un detector ELS Sedex 85. El espectrómetro de masa fue configurado con una fuente de iones de ionización química a presión atmosférica (APCI) la cual fue equipada además con un dispositivo de fotoionizacion a presión atmosférica (APPI) . El espectrómetro de masas realizó un barrido en el modo positivo, cambiando entre APCI y APPI. El rango de masas se fijó a m/z 120-800 usando un tiempo de barrido de 0,3 s. El reflector de APPI y la corona de APCI se fijaron a 0,86 kV y 0,80 µ?, respectivamente. Además, la temperatura de desolvatación (300°C) , el gas de desolvatación (400 L/Hr) y el gas de cono (5 L/Hr) fueron constantes en ambos modos APCI y APPI. La separación se realizó usando una columna Gemini C18, 3,0 mm x 50 mm, 3 µ?? (Phenomenex) y trabajando a una velocidad de flujo de 1 ml/min. Se utilizó un gradiente lienal comenzando a 100% A (A: acetato de amonio 10 mM en 5% de acetonitrilo) y terminando con 100% de B (metanol) . La temperatura del horno de columna se fijó a 40 °C o los análisis de LC-MS se realizaron en un Waters LC-MS que consta de un módulo para separaciones Alliance 2690, un detector de absorbancia dual 1 Waters 2487 (220 y 254 nm) y un espectrómetro de masas cuadrupolar único Waters ZQ. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulización de iones (ESI) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kV y el voltaje del cono fue de 30 V. El espectrómetro de masas realizó un barrido entrem/z 97-800 con un tiempo de barrido de 0,3 ó 0,8 s. Las separaciones se realizaron en un Chromolith Performance RP-18e (100 x 4,6 mm) . Se aplicó un gradiente lineal comenzando con 95% de A (A: 0,1% ácido fórmico (acuoso)) terminando con 100% B (acetonitrile) en 5 minutos. Velocidad de flujo: 2,0 mL/min.

GC-MS: La identificación del compuesto se realizó en un sistema de GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) provisto por Agilent Technologies. La columna que se usó fue una VF-5 MS, DI 0,25 mm x 15 m, 0,25 \im (Varian Inc.) . Se aplicó un gradiente lineal de temperatura comenzando a 40 °C (espera de 1 min) y terminando a 300 °C (espera de 1 min), 25 °C /minuto. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de iones (CI) de ionización química y el gas reactivo fue metano. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de iones (El) de impacto de electrones y el voltaje para los electrones se fijó a 70 eV. El espectrómetro de masas realizó un barrido entre m/z 50-500 y la velocidad de barrido se fijó a 3,25 barrido/s, o La identificación del compuesto se realizó en un sistema de GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) provisto por Agilent Technologies. El espectrómetro de masas se equipó con una sonda de inserción directa (DIP) con interfase fabricada por SIM GmbH. El espectrómetro de masas se configuró con una fuente de iones (CI) de ionización química y el gas reactivo fue metano. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de iones (El) de impacto de electrones y el voltaje para los electrones se fijó a 70 eV. El espectrómetro de masas realizó un barrido entre m/z 50-500 y la velocidad de barrido se fijó a 3,25 barridos/s. Se aplicó un gradiente lineal de temperaturas comenzando a 40 °C (espera de 1 min) y terminando a 300 °C (espera de 1 min) , 25 °C/minuto. La columna que se usó fue una VF-5 MS, DI 0,25 mm x 30 m, 0,25 µ?? (Varían Inc.). HPLC preparativa: La cromatografía preparativa se realizó en un HPLC Waters de purificación automática con un detector de fotodiodos. Columna: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 10 µ??. Gradiente con acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M en acetonitrilo al 5% en MilliQ Water. Velocidad de flujo: 20 mL/min. En cambio, la purificación se logró en un HPLC Shimadzu LC-8A semipreparativo con un detector Shimadzu SPD-10A UV-vis equipado con una columna Waters Symmetry® (Cl8, 5 µp?, 100 mm x 19 mm) . Gradiente con acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% en MilliQ Water. Velocidad de flujo: 10 mL/min. En cambio, se usó otra columna; columna Atlantis C18 19 x 100 mm, 5 µt?. Gradiente con acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M en acetonitrilo al 5% en MilliQ Water. Velocidad de flujo: 15 mL/min, o La HPLC preparativa se realizó en un sistema FractionLynx Waters con un muestreador/colector de fracciones automático combinado (Autosampler combined Automated Fraction Collector, Waters 2767), una bomba de gradiente (Gradient Pump, Waters 2525), bomba de regeneración (Regeneration Pump, Waters 600), bomba de arrastre (Make Up Pump, Waters 515) , Waters Active Splitter (divisor de flujo activo) , Column Switch (switch de la columna) (Waters CFO) , PDA (Waters 2996) y espectrofotómetro de masas Waters ZQ. Columna: XBridge™ Prep C8 5 µ?? OBD 19 x 100 mm, con columna de protección; cartucho XTerra ® Prep MS C8 10 µ? 19 x 10 mm. Se aplicó un gradiente de 100% A (acetato de amonio al 95% 0.1 M e en MilliQ water y acetonitrilo al 5%) a 100% B (acetonitrilo al 100%) para separación de cromatografía de líquidos, LC, con una velocidad de flujo de 25 mL/min. El PDA realizó un barrido entre 210-350 nm. El espectrómetro de masa ZQ realizó un barrido con ESI en modo positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3kV y el voltaje del cono fue 30V. El disparo, UV y señal MS mezclados, determinaron la colección de las fracciones . El calentamiento por microondas se realizó en un microondas Creator o Initiator o en un Smith Synthesizer en modo único de cavidad de microondas que produce irradiación continua a 2450 MHz . La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas de TLC Merck (Gel de sílice 60 F254) y visualizado ultravioleta de las manchas. La cromatografía en columna se realizó en un Combi Flash® Companion" usando columnas the vaporización instantánea de fase normal RediSep™ o usando gel de sílice Merck 60 (0,040-0,063 mm) . Los compuestos se nombraron usando el software ACD/Name, versión 9.0, de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs ) , Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2004. EJEMPLOS A continuación siguen un número no limitante de ejemplos los compuestos de la invención. Ejemplo 1 4-Bromo-l-fluoro-2-metoxibenzeno Se añadió ácido hidrobrómico acuoso (48%, 2.41mL) a 4-fluoro-3-metoxianiline (1.0 g, 7.1 mmol) en agua (10 mL) y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Una solución de nitrato sódico (538 mg, 7.8 mmol) en agua (5 mL) se añadió gota a gota durante 15 minutos, manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. A la solución de la sal de diazonio resultante se le anadió una suspensión de bromuro de cobre (I) (1.12 g, 7.8 mmol) en agua (5 mL) , la cual había sido previamente calentada a 75 °C. La mezcla se agitó vigorosamente, se añadió ácido hidrobrómico acuoso (48%, 12.07 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió un exceso de agua y el producto fue extraído con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, secados con sulfato de magnesio, filtrados y el solvente evaporado al vacío para dar 1.02g (70% de rendimiento) del compuesto del título. ^-RMN (DMSO-d6) : d 7.36 (dd, J = 7.78, 2.26 Hz, 1 H) , 7.23 - 7.17 (m, 1 H) , 7.14 - 7.09 (m, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) ; MS (El) m/z 204, 206 [?+·] .

Ejemplo 2 2- (4-Fluoro-3-metoxifenil ) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaboro1ano Se añadió 1 , 2-diraetoxietano (12 mL) anhidro a 4-bromo-l-fluoro-2-metoxibenzeno (1.02 g, 5.0 itimol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (228 mg, 0.25 mmol) , triciclohexilfosfina (209 mg, 0.75 mmol), acetato de potasio (732 mg, 7.5 mmol) y 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi-1 , 3 , 2-dioxaborolano (1.14 g, 4.5 mmol) y la mezcla resultante se irradió en un microondas a 150 °C durantel h. La mezcla se dejó enfriar y una vez alcanzada la temperatura ambiente, se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar el producto crudo. MS (El) m/z 252 [?+·] . Ejemplo 3 3-Metoxi-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenol El compuesto del título se sintetizó tal como se describe en ejemplo 2 con 48% de rendimiento partiendo de 3-cloro-5-metoxifenol. Se purificó por cromatografía en columna, utilizando como eluyente un gradiente de diclorometano/acetonitrilo (de 100/0 a 90/10) : 1H-RM (DMSO-d6) : d 9.36 (s, 1 H) , 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 6.41 (t, J = 2.4 Hz, 1 H) , 3.69 (s, 3 H) , 1.27 (s, 12 H) ; MS (ES) m/z 251 [M+l]+. Ejemplo 4 3- etoxi-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)fenil metanosulfonato A una solución en agitación de 3-metoxi-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol (0.12 g, 0.48 mmol) en diclorometano (3 mi) se le añade trietilamina (0.058 g, 0.58 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo (0.071 g, 0.62 mmol) a 0 °C en atmósfera de argón. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h, y la mezcla resultante se concentro al vacío hasta sequedad. Se purificó por cromatografía en columna, utilizando como eluyente un gradiente de diclorometano/acetonitrilo (de 100/0 a 90/10), para dar 0.050 g (32% de rendimiento) del compuesto del título: 1H-RMN (CDC13): d 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 6.96 (t, J = 2.4 Hz, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3.16 (s, 3 H) , 1.35 (s, 12 H) ; MS (ES) m/z 329 [M+l]+. Ejemplo 5 3-Cloro-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenol 3-Bromo-5-clorofenol (5 g, 19.9 mmol, descrito en: Maleczka R. E. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7792-7793), 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi-1 , 3 , 2-dioxaborolano (6.06 g, 23.9 mmol), aducto de cloruro de[l,l'-bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) y diclorometano (487 mg, 0.6 mmol), acetato de potasio (5.86 g, 59.7 mmol), 1,2-dimetoxietano (60 mL) y agua (4 mL) se dividieron en 4 viales para microondas y se irradiaron en un microondas a 150 °C durante 15 min cada uno. Las mezclas se dejaron enfriar y una vez alcanzada la temperatura ambiente se juntaron, se diluyó la mezcla resultante con disolución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Se purificó por cromatografía en columna, utilizando como eluyente un gradiente de 0-5% de acetonitrilo en diclorometano, para dar 1.43 g (28% de rendimiento) del compuesto del título: XH RM (DMSO-c¼) d 9.89 (s, 1 H) , 7.02 (s, 2 H) , 6.91 (s, 1 H) , 1.28 (s, 12 H) ; MS (ES) m/z 253 [ -H]'. Ejemplo 6 3-Cloro-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil metanosulfonato Se añadió cloruro de matanosulfonilo (122 yL, 0.79 mmol) gota a gota a 0 °C sobre una mezcla de 3-cloro-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenol (200 mg, 0.79 mmol) y trietilamina (0.4 mL, 3.14 mmol) en diclorometano seco (1.5 mL) . La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacio para dar 0,200 g (86% de rendimiento) del producto del título crudo: 1H RMN (400 MHz, CDC13) ? 7.75 (d, J = 1.52 Hz, 2 H) , 7.57 (d, J = 1.77 Hz, 2 H) , 7.41 (t, J = 2.15 Hz, 1 H) , 3.18 (s, 3 H) , 1.35 (S, 12 H) ; MS (El) m/z 332 [?+·] .

Ejemplo 7 2- (3-Cloro-5-metoxifenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolano Se añadió una solución de 3-Cloro-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenol (200 mg, 0.79 mmol) en tetrahidrofurano (seco, 1.5 mL) gota a gota sobre una suspensión de hidruro sódico en tetrahidrofurano (seco, 0.5 mL) . La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió yodometano (147 µL/ 2.36 mmol). La mezcla obtenida se agitó durante toda la noche. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (1 mL) y el producto se extrajo con diclorometano (20 mL) . La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 0,170 g (90% de rendimiento) del compuesto del título crudo: ?? RJXIN (400 MHz , CDC13) d 7.38 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) , 7.20 (d, J- = 2.02 Hz, 1 H) , 7.02 - 6.98 (m, 1 H) , 3.83 (S, 3 H) , 1.35 (s, 12 H) ; MS (El) m/z 268 [?+·] Ejemplo 8 1- (3-Bromofenil) -l-piridin-4-ilmetanamina Se añadió butillitio (2,5 M en hexanos, 10,20 mL, 25,40 mmol) a una solución enfriada (-78 °C) de 1 , 3 -dibromo-benceno (6 g, 25,40 mmol) en éter dietílico seco (60 mL) , en atmósfera de argón. La mezcla obtenida se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió 4-cianopiridina (2,64 g, 25,40 mmol) en éter dietílico seco (45 mL) y se continuó agitando durante 20 min a -78 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se añadió metanol seco (30 mL) y la mezcla resultante se agitó durante otros 45 min. La solución se enfrió a 0 °C, se añadió borohidruro sódico (1,3 g, 34,0 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió con cuidado cloruro de amonio acuoso saturado (40 mL) y la mezcla se concentró. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (40 mL) , la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío, y el producto se purificó por cromatografía en columna, utilizando un gradiente de cloroformo: metanol de 0-10% como eluyente, para dar 4.22 g (63% de rendimiento) del compuesto del título: XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.56 (add, J = 4.55, 1.52 Hz, 2 H) , 7.54 (t, J = 1.77 Hz, 1 H) , 7.40 (dt, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H) , 7.33 - 7.24 (m, 3 H) , 7.20 (t, J" = 7.83 Hz, 1 H) , 5.15 (s, 1 H) , 1.78 (br s, 2 H) ; MS (ES) m/z 264, 266 [M+l]+. Ejemplo 9 4- [ (3-Bromofenil) (isotiocianato)metil]piridina Se añade tiocarbonato de 0, O-dipiridin-2-ilo (183 mg, 0.79 mmol; descrito en: Kim S. et al . Tetrahedron Lett. 1985, 25(13), 1661-1664) , de una vez, a una solución de l-(3-bromofenil) -l-piridin-4-ilmetanamina (100 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (2 mL) . La mezcla se agitó durante 30 min y después se diluyó con diclorometano (15 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 0,100 .g (86% de rendimiento) del producto crudo. MS (ES) m/z 305, 307 [M+l]+. Ejemplo 10 4- (3-Bromofenil) -4-piridin-4-il-tiazolidina-2 , 5-ditiona Se añadió gota a gota una mezcla de 4- [(3- Bromofenil) (isotiocianato)metil]piridina (4,63 g, 15,19 mmol) y disulfuro de carbono (1,82 mL, 30,38 iranol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) a -78 °C sobre una solución en agitación de t-butóxido de potasio (2,56 g, 22,79 mmol) en tetrahidrofurano seco (60 mL) . Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente mientras se agitaba durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía en columna, utilizando un gradiente cloroformo: metanol de 0-10% como eluyente, para dar 4,95 g (85% de rendimiento) del compuesto del título: MS (ES) m/z 382, 383 [M+l]+. Ejemplo 11 8- (3-Bromofenil) -8-piridin-4-il-3 , 4, 7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona Se calentó durante toda la noche una mezcla de 4- (3-bromo-fenil) -4-piridin-4-il-tiazolidina-2 , 5-ditiona (1.99 g, 5.22 mmol) y 1 , 3-diaminopropano (1.31 mL, 15.66 mmol) en etanol (40 mL) a 70 °C. La mecla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorome.tano (40 mL) , se lavó con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó en sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Se 'purificó por cromatografía en columna, utilizando un gradiente cloroformo: metanol de 0-10% como eluyente, para dar 1,59 g (79% de rendimiento) del compuesto del título: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.89 (s, 1 H) , 8.64 (dd, J = 4.55, 1.77 Hz, 2 H) , 7.58 - 7.50 (m, 2 H) , 7.38 - 7.31 (m, 3 H) , 7.29 - 7.25 (m, 1 H) , 3.92 (t, J = 6.06 Hz, 2 H) , 3.65 (q, J = 5.64 Hz, 2 H) , 2.01 - 1.90 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 387, 389 [M+l]+. Ejemplo 12 8- (3-Bromo-fenil ) -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-ilamina Se disolvió 8- (3-Bromofenil ) -8-piridin-4-il-3 , 4, 7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona (2.60 g, 6.7 mmol) en metanol (90 mL) . Se añadieron hidroperoxido de tert-butilo acuoso (70%, 15 mL, 100.50 mmol) y amoniaco acuoso (30%, 30 mL) , y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (90 inL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentróal vacío. Se -purificó por cromatografía en columna, utlizando un gradiente de cloroformo (0.5% de amoniaco 7 M en metanol) : metanol de 0-10% como eluyente, para dar 1,97 g (80% de rendimiento) del compuesto del título: 1H RM (400 MHz, CDC13) d 8.52 (d, J = 6.06 Hz, 2 H) , 7.66 (t, J = 1.77 Hz, 1 H) , 7.46 - 7.36 (m, 4 H) , 7.16 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) , 3.72 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) , 3.61 (ddd, J = 5.43, 2.65, 2.53 Hz, 2 H) , 1.92 - 1.82 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 370, 372 [M+l]+. Ejemplo 13 Hidrocloruro de 3 ' - ( 6-amino-8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-il ) -bifenil-3-carbonitrilo Una mezcla de 8- (3-bromofenil ) -8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8-tetrahidro-imidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-ilamina (50 mg, 135 pmol) , ácido (3-cianofenil) borónico (26 mg, 176 µ????) , aducto de cloruro de [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II ) y diclorometano (11 mg, 14 pmol) y carbonato de cesio (132 mg, 370 pmol) en 1 , 2-dimetoxietano : agua : etanol (6:3:1, 3 mL) se irradió en un microondas a 130 °C durante 15 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua (3 mL) y se extra o con diclorometano (20 mL) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título como la sal del acetato, la cual se disolvió en metanol seco y se trató con ácido clorhídrico (1 mL, 1 M en éter dietílico) . Los solventes se evaporaron al vacío para dar 25.6 mg (45% de rendimiento) del compuesto del título: lH R N (400 MHz, CDC13) d 8.51 (dd, J = 4.55, 1.52 Hz, 2 H) , 7.87 - 7.67 (m, 1 H) , 7.61 - 7.55 (m, 2 H) , 7.51 - 7.40 (m, 7 H) , 3.65 -3.57 (m, 4 H) , 1.92 - 1.83 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 393 [ +l]+. Método A: , Una mezcla de 8- (3-bromofenil) -8-piridin-4-il-2 , 3 , 4, 8-tetrahidro-imidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-ilamina (50 mg, 135 mol) , el ácido borónico o éster borónico respectivo (176 pmol) , aducto de cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) y diclorometano (11 mg, 14 ymol) y carbonato de cesio (132 mg, 370 pmol) en 1,2-dimetoxietano : agua : etanol (6:3:1, 3 mL) se irradió en un microondas a 130°C durante 15 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se filtró y se elimaron los solventes al vacío. El residuo se disolvió en in dimetilsulfóxido (800 |JL) y el producto se purificó por HPLC preparativa .

Método B: Una mezcla de 8- (3-bromofenil ) -8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8-tetrahidro-imidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-ilamina (100 mg, 280 µp???) , el ácido borónico o éster borónico respectivo (352 µ????) , aducto de cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) y diclorometano (22 mg, 28 µ????) y carbonato de potasio (224 mg, 1.62 mmol) en tetrahidrofurano (seco, 6 mL) se irradió en un microondas a 130 °C durante 2 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, se añadió dimetilsulfóxido (1 mL) . La solución se concentró al vacío para eliminar el tretrahidrofurano y el producto se purificó por HPLC preparativa. Ejemplos 14-37 Los rjemplos 14-37 se sintetizaron tal como se describe en el Método A o en el Método B con rendimientos similares a los indicados en las siguientes tablas .

Mé t [M+1]+ Ej- Nombre químico R1 o 1H-RMN (DMSO-ofe) ? ppm m/z d o 14 0,25 Acetato de 8-(3'- I A 398 8.49 - 8.44 (m, 2 H), 7.88 - 7.79 metox¡bifen¡l-3-¡l)-8-pir¡din-4- (m, 1 H), 7.59 - 7.48 (m, 4 H), il-2,3,4,8- ó 7.41 - 7.34 (m, 2 H), 7.12 - 7.04 tetrah¡droimidazo[1 ,5- , I (m, 2 H), 6.94 (dd, J = 7.91 , a]pirimidin-6-amina 2.13 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.55 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.44 (t, J= 5.27 Hz, 2 H), 1.91 (s, 0.9 H), 1.75 - 1.67 (m, 2 H). 15 0,25 Acetato de 8-[3-(5- A 399 8.46 - 8.44 (m, 2 H), 8.33 (d, J = metoxipiridin-3-il)fenil]-8- 1.76 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.76 piridin-4-¡l-2,3,4,8- Hz, 1 H), 7.91 - 7.86 (m, 1 H), tetrahidroim¡dazo[1 ,5- 7.65 - 7.51 (m, 4 H), 7.50 - 7.45 a]pirimidin-6-amina (m, 1 H), 7.41 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.55 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.45 - 3.41 (m, 2 H), 1.90 (s, 0.8 H), 1.73 - 1.66 (m, 2 H) 16 0,25 Acetato de 8-(3'- A 402 8.47 - 8.43 (m, 2 H), 7.92 - 7.80 clorob¡fenil-3-il)-8-p¡rid¡n-4-il- (m, 1 H) 7.63 (d, J = 7.78 Hz, 1 2,3,4,8-tetra ¡dro¡midazo[1 ,5- a]pirimidin-6-amina 6, , H), 7.59 - 7.31 (m, 8 H), 3.54 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.42 (dd, J = 5.40, 2.38 Hz, 2 H), 1.91 (s, 0.9 H), 1.73 - 1.65 (m, 2 H). 17 0,5 Acetato de 8-[3-(2- A 387 8.47 - 8.44 (m, 2 H), 8.26 - 8.17 fluoropiridin-3-il)fen¡l]-8- (m, 1 H), p¡r¡d¡n-4-¡l-2,3,4,8- " (m, 1 H), 8.05 - 7.97 7.83 (d, J = 1.25 Hz, 1 H), 7.65 tetrahidroimidazo[1 ,5- (dt, J= 7.28, 1.76 Hz, 1 H), 7.55 a]pirimidin-6-amina - 7.52 (m, 2 H), 7.48 - 7.39 (m, 3 H), 3.54 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.42 (t, J = 5.52 Hz, 2 H), 1.92 (s, 1.2 H), 1.75 - 1.65 (m, 2 H).

Mé t [M+1]+ Ej- Nombre químico R1 o 1H-R N (DMSO-cfe) ? ppm miz d o J = 7.78 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.45 - 3.39 (m, 2 H), 1.90 (s, 1.3 H), 1.73 - 1.66 (m, 2 H). 22 0,25 Acetato de 3'-(6-amino- A 411 8.49 - 8.44 (m, 2 H), 8.10 (dd, J 8-pirid¡n-4-¡l-2,3,4,8- = 6.15, 2.38 Hz, 1 H), 7.96 - tetrahidroimidazo[1 ,5- 7.89 (m, 1 H), 7.89 - 7.85 (m, 1 a]pir¡midin-8-il)-4-fluorobifenil- F H), 7.69 - 7.60 (m, 2 H), 7.58 - 3-carbonitrilo 7.53 (m, 3 H), 7.42 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 3.56 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.48 - 3.42 (m, 2 H), 1.92 (s, 0.8 H), 1.75 - 1.67 (m, 2 H). 23 0,25 Acetato de 8-(3'-cloro-2'- A 420 8.48 - 8.43 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 fluorobifen¡l-3-il)-8-p¡ridin-4-il- H), 7.65 (td, J = 4.39, 1.76 Hz, 1 2,3,4,8-tetrah¡droimidazo[1 ,5- ¿ H), 7.62 - 7.55 (m, 1 H), 7.55 - a]pirimidin-6-amina 7.51 (m, 2 H), 7.43 - 7.37 (m, 3 H), 7.31 (t, J = 8.16 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.41 (dd, J = 5.40, 2.64 Hz, 2 H), 1.91 (s, 0.5 H), 1.73 - 1.65 (m, 2 H) 4 0,25Acetato de 8-piridin-4-il- A 436 8.49 - 8.43 (m, 2 H), 8.36 (br s, 8-[3'-(trifluorometil)bifenil-3-il]- 2 H), 8.13 - 8.04 (m, 1 H), 7.91 - 2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- 7.80 (m, 3 H), 7.77 - 7.69 (m, 2 a]pirimidin-6-amina F H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.60 - 7.55 (m, 1 H), 7.54 - 7.51 (m, 1 H), 7.42 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 3.55 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.42 (dd, J = 5.40, 2.38 Hz, 2 H), 1.90 (s, 0.8 H), 1.74 - 1.66 (m, 2 H) Mé t [M+1]+ Ej. Nombre químico R1 0 1H-RMN (DMSO-d6) ? ppm m/z d o 25 0,25 Acetato de 8-[3'- A 446 8.48 - 8.43 (m, 2 H), 8.07 - 8.01 (metilsulfonil)bifenil-3-il]-8- (m, 1 H), 7.96 - 7.87 (m, 3 H), piridin-4-il-2,3,4,8- 7.75 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.68 tetrahidroimidazo[1 ,5- o °" 0" (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.59 (d, J a]pirimid¡n-6-amina = 7.78 Hz, 1 H), 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.43 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 3.55 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.45 - 3.41 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 1.90 (s, 0.4 H), 1.74 - 1.66 (m, 2 H). 26 0,25 Acetato de 8-(3',5'- A 436 8.48 - 8.43 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 diclorobifenil-3-il)-8-pirid¡n-4- H), 7.67 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), il-2,3,4,8- 7.60 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.58 - CI^¿^CI tetrahidro¡midazo[1 ,5- 7.55 (m, 3 H), 7.53 - 7.50 (m, 2 a]pirimid¡n-6-amina H), 7.40 (t, J = 7.65 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.46 - 3.39 (m, 2 H), 1.90 (s, 0.7 H), 1.73 - 1.66 (m, 2 H). 27 0,25 Acetato de 8-(3'-cloro-5'- A 432 8.47 - 8.45 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4- H), 7.63 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), il-2,3,4,8- 7.56 - 7.52 (m, 3 H), 7.39 (t, J = tetrahidroimidazo[1 ,5- 7.78 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 1.51 a]pirimid¡n-6-am¡na Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 1.25 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.56 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.48 - 3.42 (m, 2 H), 1.92 (s, 0.9 H), 1.74 - 1.67 (m, 2 H). 28 0,25 Acetato de 8-(2',3'- A 436 8.47 - 8.42 (m, 2 H), 7.70 (d, J = diclorobifenil-3-il)-8-pir¡din-4- 2.01 Hz, 1 H), 7.69 - 7.66 (m, 1 il-2,3,4,8- H), 7.61 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), tetrah¡droimidazo[1 ,5- 7.54 - 7.48 (m, 3 H), 7.40 - 7.34 Mé t [M+1]+ Ej- Nombre químico R1 o 1H-RMN (DMSO-cfe) ? ppm m/z d o a]pirimidin-6-amina (m, 2 H), 7.26 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 3.53 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.43 - 3.39 (m, 2 H), 1.90 (s, 1.08 H), 1.72 - 1.64 (m, 2 H). 29 0,25 Acetato de 8-[3-(5-cloro- A 421 8.48 - 8.45 (m, 2 H), 8.32 (dd, J 2-fluoropiridin-3-¡l)fenil]-8- = 2.51 , 1.51 Hz, 1 H), 8.18 (dd, p¡ridin-4-il-2,3,4,8- J = 8.53, 2.51 Hz, 1 H), 7.87 (d, tetrahidroimidazo[1 ,5- J = 1.76 Hz, 1 H), 7.72 - 7.66 a]pirimidin-6-amina (m, 1 H), 7.55 - 7.48 (m, 3 H), 7.44 (t, J = 7.65 Hz, 1 H), 3.55 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.46 - 3.41 (m, 2 H), 1.92 (s, 0.7 H), 1.74 - 1.66 (m, 2 H). 30 0,5 Acetato de 8-(3'- A 412 8.48 - 8.43 (m, 2 H), 7.83 (d, J = etoxibifen¡l-3-il)-8-p¡rid¡n-4-il- 1.51 Hz, 1 H), 7.62 - 7.44 (m, 4 2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- H), 7.36 (t, J = 7.53 Hz, 2 H), a]p¡rimidin-6-am¡na 7.08 (d, J = 6.78 Hz, 1 H), 7.05 - 7.01 (m, J = 1.51 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.03, 2.26 Hz, 1 H), 4.08 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.50 - 3.40 (m, 2 H), 1.91 (s, 1.3 H), 1.75 - 1.65 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 6.90 Hz, 3 H). 31 0,25 Acetato de 8-(5'-cloro-2'- A 420 8.46 (dd, J = 4.52, 1.51 Hz, 2 fluorob¡fenil-3-il)-8-piridin-4-¡l- H), 7.80 (s, 1 H), 7.71 - 7.63 (m, 2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- 1 H), 7.56 - 7.46 (m, 4 H), 7.44 - a]pirimidin-6-amina 7.35 (m, 3 H), 3.55 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.46 - 3.40 (m, 2 H), 1.92 (s, 0.7 H), 1.74 - 1.66 (m, 2 H).

Mé t [M+1]+ Ej- Nombre químico R1 o 1H-RMN (DMSO-d6) ? ppm m/z d 0 32 0,25 Acetato de 8-(4'-fluoro- I A 416 8.47 - 8.42 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 3'-metoxibifenil-3-il)-8-p¡ridin- H), 7.57 - 7.48 (m, 4 H), 7.36 (t, 4-il-2,3,4,8- J = 7.78 Hz, 1 H), 7.31 - 7.24 tetrahidroimidazo[1 ,5- (m, 2 H), 7.09 - 6.98 (m, 1 H), a]pirim¡din-6-amina ? i 3.90 (s, 3 H), 3.54 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.46 - 3.38 (m, 2 H), 1.90 (s, 0.8 H), 1.74 - 1.66 (m, 2 H). 33 0,25 Acetato de 8-piridin-4-¡l- A 370 9.19 (s, 1 H), 9.00 (s, 2 H), 8.47 8-(3-pirimidin-5-¡l-fenil)- - 8.42 (m, 2 H), 7.94 (t, J = 1.63 2,3,4,8-tetrah¡droimidazo[1 ,5- ? Hz, 1 H), 7.70 - 7.61 (m, 2 H), a]pirim¡d¡n-6-amina 7.56 - 7.53 (m, 2 H), 7.45 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 3.55 (t, J = 6.02 Hz, 2 H), 3.47 - 3.41 (m, 2 H), 1.90 (s, 0.8 H), 1.74 - 1.66 (m, 2 H). 34 0,25 Acetato de 8-[3-(5- A 387 8.64 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 8.57 fluoropirid¡n-3-il)fenil]-8- (d, J= 2.76 Hz, 1 H), 8.46 - 8.44 piridin-4-il-2,3,4,8- (m, 2 H), 7.94 - 7.88 (m, 2 H), tetra idro¡m¡dazo[1 ,5- 7.66 (d, J= 7.78 Hz, 1 H), 7.63 - a]pirim¡d¡n-6-am¡na 7.58 (m, 1 H), 7.55 - 7.53 (m, 2 H), 7.43 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.46 - 3.41 (m, 2 H), 1.90 (s, 0.9 H), 1.73 - 1.66 (m, 2 H). 35 0,25 Acetato de 3'-(6-amino- B 492 8.43 (s, 2 H), 7.87 - 7.83 (m, 1 8-piridin-4-il-2,3,4,8- H), 7.63 - 7.57 (m, 1 H), 7.52 (s, tetrahidroimidazo[1 ,5- 2 H), 7.42 - 7.35 (m, 1 H), 7.07 a]pirimidin-8-il)-5- (s, 1 H), 7.07 - 7.04 (m, 1 H), metoxibifenil-3-il 6.98 - 6.91 (m, 1 H), 6.41 - 6.29 metanosulfonato (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.54 (s, Mé t [M+1]+ Ej- Nombre químico R1 o 1H-RMN (DMSO-d6) ? ppm m/z d 0 2 H), 3.47 - 3.38 (m, 5 H), 1.94 - 1.88 (m, 0.8 H), 1.70 (s, 2 H). 36 0,25 Acetato de 8-(2',5'- A 436 8.44 (dd, J = 4.52, 1.51 Hz, 2 diclorobifenil-3-il)-8-p¡ridin-4- H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 - 7.56 (m, ¡1-2,3,4,8- 2 H), 7.54 - 7.50 (m, 2 H), 7.49 - tetrah¡droimidazo[1 ,5- 7.44 (m, 1 H), 7.43 - 7.36 (m, 2 a]pirimidin-6-amina H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 3.53 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.44 - 3.39 (m, 2 H), 1.90 (s, 0.7 H), 1.72 - 1.64 (m, 2 H). 37 0,25 Acetato de 8-(3'-cloro-4'- A 420 8.48 - 8.43 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 fluorobifenil-3-il)-8-pirid¡n-4-il- H), 7.71 (dd, J = 7.15, 1.88 Hz, 2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5- 1 H), 7.62 (Ú, J = 8.03 Hz, 1 H), a]p¡r¡m¡din-6-amina F 7.55 - 7.47 (m, 5 H), 7.38 (t, J = 7.65 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.47 - 3.39 (m, 2 H), 1.90 (s, 0.8 H), 1.73 - 1.65 (m, 2 H).

Ejemplo 38 1- (3-Bromofenil) -1- (3-furil)metanamina Se disolvió 1 , 3-dibromobenceno (1.314 mL, 10.86 mmol) en éter dietílico seco (25 mL) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota n-butillitio (4.53 mL, 10.86 mmol, 2.5 M en hexano) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió 3-furonitrilo (1.0 g, 10.86 mmol) en éter dietílico seco (10 mL) y la mezcla se calentó lentamente a 0 °C durante 2 h. Se añadió metanol seco (30 mL) y después de 30 min a 0 °C se añadió borohidruro sódico (0.83 g, 21.7 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas se juntaron, secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Cromatograf a en columna, con un gradiente de diclorometano a diclorometano: metanol 99:1 como eluyente, para dar 0.55 g (20% de rendimiento) del compuesto del título: XH R N (DMSO-d6) d 7.59 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.53 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.48 - 7.46 (m, 1 H) , 7.40 - 7.36 (m, 2 H) , 7.26 (t, J = 7.78 Hz, 1 H) , 6.37 - 6.36 (m, 1 H) , 4.95 (s, 1 H) , 2.24 (br s, 2 H) . Ejemplo 39 3- [ (3-Bromofenil ) ( isotiocianato) metil ] furano Se añadió tiofosgeno (0.20 mL, 2.6 mmol) en porciones a una solución de 1- (3-bromofenil) -1- ( 3-furil ) metanamina (0.55 g, 2.18 mmol) y bicarbonato sódico acuoso saturado (20 mL) en diclorometano (20 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una hora a 0 °C, luego durante 30 min a temperatura ambiente y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraton y se concentraron para dar 0,65 g (rendimiento cuantitativo) del producto del título: 1RM (DMSO-de) d 7.74 - 7.72 (m, 1 H) , 7.69 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.61 - 7.56 (m, 2 H) , 7.45 - 7.40 (m, 2 H) , 6.53 - 6.52 (m, 1 H) , 6.45 (s, 1 H) . Ejemplo 40 4- (3 -Bromofenil) -4- (3-furil) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona Se añadió gota a gota 3-[(3- Bromofenil) (isotiocianato)metil] furano (0.64 g, 2.18 mmol) y disulfuro de carbono (0.26 mL, 4.36 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mL) a una mezcla en agitación de tert-butóxido de potasio (0,42 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 mL) a -78 °C. Después de la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregaron agua, solución saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo, y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 0,74 g (91% de rendimiento) del producto del título: XH RM (DMSO-de) d 7.75 - 7.71 (m, 1 H) , 7.69 - 7.64 (m, 1 H) , 7.59 - 7.54 (m, 1 H) , 7.40 - 7.30 (m, 3 H) , 6.50 - 6.47 (m, 1 H) . Ejemplo 41 8- (3-Bromofenil) -8- (3-furil) -3 ,4,7,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona Se calentó una mezcla de 4- (3-Bromofenil) -4- (3-furil) -1 , 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona (0.81 g, 2.18 mmol) y 1,3-diaminopropano (0.50 g, 6.54 mmol) a 70 °C en etanol (20 mL) durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturaro y con solución de cloruro sódico saturado. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Cromatografía en columna, utilizando acetato de etilo de 0 -35% en n-heptano, para dar 0,50 g (61% de rendimiento) del compuesto del título ¾ RMN (DMSO-d6) d 10.75 (s, 1 H) , 7.67 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.63 - 7.61 (m, 1 H) , 7.55 - 7.52 (m, 2 H) , 7.44 - 7.41 (m, 1 H) , 7.38 - 7.34 (m, 1 H) , 6.45 - 6.43 (m, 1 H) , 3.74 - 3.66 (m, 2 H) , 3.50 - 3.37 (m, 2 H) , 1.82 -1.69 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 376, 378 [M+l]+. Ejemplo 42 8- (3-Bromofenil) -8- (3-furil) -2, 3, 4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina Se disolvió 8-(3-Bromofenil)-8-(3-furil)-il-3,4,7,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6 (2ff) -tiona (0,50 g, 1,33 mmol) en metanol (12 mL) y amoniaco acuoso (25%, 4 mL) . Se añadió hidroperóxido de tert-butilo (2.7 mL, 70% in water, 20 mmol) y la mezcla se calentó a 30 °C durante toda la noche. La mayor parte del metanol se evaporó, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetto de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto crudo se pufiricó por cromatografía en columna, utilizando amoniaco en metanol (7N) de 0-6% en diclorometano, para dar 0.38 g (79% de rendimiento) del producto del título. 1?? RM (DMSO-de) d 7.68 (t, J = 1.88 Hz, 1 H) , 7.57 -7.54 (m, 1 H) , 7.51 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.46 - 7.44 (m, 1 H) , 7.39 - 7.36 (m, 1 H) , 7.25 - 7.21 (m, 1 H) , 6.34 - 6.33 (m, 1 H) , 6.26 (br s, 2 H) , 3.53 - 3.48 (m, 2 H) , 3.38 - 3.35 (m, 2 H) , 1.71 - 1.61 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 359, 361 [M+l]+. E emplo 43 Acetato de 8- (31 , 51 -Diclorobifenil-3-il ) -8- (3-furil) - 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina Se disolvieron 8- (3-Bromofenil) -8- (3-furil) -2, 3, 4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-<a] pirimidin-6-amina (70 mg, 0.19 mmol) , aducto de cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II ) y diclorometano (8 mg, 0.01 mmol), carbonato de cesio (186 mg, 0.57 mmol) y ácido ( 3 , 5-diclorofenil ) orónico (42 mg, 0.22 mmol) en dimetoxietano : etanol:agua (6:3:1) (4 mL) y se calienta a 130 °C durante 20 min en un microondas. Cuando la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC preparativa, para dar 28 mg (30% de rendimiento) del compuesto del título: XH RMN (D SO-d6) d 7.82 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.68 - 7.65 (m, 1 H) , 7.61 - 7.59 (m, 1 H) , 7.58 - 7.54 (m, 3 H) , 7.52 - 7.50 (m, 1 H) , 7.49 - 7.48 (m, 1 H) , 7.41 - 7.37 (m, 1 H) , 6.40 - 6.38 (m, 1 H) , 3.55 - 3.50 (m, 4 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.71 - 1.62 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 423, 425 [ -1]". Ejemplo 44 Acetato de 8- [3- (2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -8- (3-furil) -2,3,4, 8--tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 43 con 71% de rendimiento partiendo de 8- (3-bromofenil) -8- (3-furil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina y ácido (2-fluoropiridin-3-il ) borónico : ^ RMN (DMSO-de) d 8.25 - 8.22 (m, 1 H) , 8.04 - 7.98 (m, 1 H) , 7.79 - 7.76 (m, 1 H) , 7.66 - 7.61 (m, 1 H) , 7.52 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.49 - 7.39 (m, 4 H) , 6.42 - 6.39 (m, 1 H) , 3.54 -3.52 (m, 4 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.72 - 1.63 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 374 [M-l]~. Ejemplo 45 1- (3-Bromofenil) -1- (2-furil)metanamina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 38 con 47% de rendimiento partiendo de 2-furonitrilo. ?? RMN (DMSO-d6) d 7.57 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.52 - 7.50 (m, 1 H) , 7.44 - 7.40 (m, 1 H) , 7.37 - 7.33 (m, 1 H) , 7.29 - 7.25 (m, 1 H) , 6.38 - 6.35 (m, 1 H) , 6.23 - 6.21 (m, 1 H) , 5.04 (s, 1 H) , 2.34 (br s, 2 H) . Ejemplo 46 2- [ (3-Bromofenil) (isotiocianato)metil] furano El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 39 con rendimiento cuantitativo partiendo del- (3-bromofenil) -1- (2-furil)metanamina: 1H ' RMN i5 (DMSO-de) d 7.89 (t, J = 1.63 Hz, 1 H) , 7.75 - 7.74 (m, 1 H) , 7.46 - 7.44 (m, 2 H) , 7.30 - 7.26 (m, 2 H) , 6.63 (s, 1 H) , 6.50 - 6.48 (m, 1 H) . Ejemplo 47 4- (3-Bromofenil ) -4- (2-furil ) -1 , 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona 0 El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 40 con rendimiento cuantitativo partiendo de 2- [ ( 3 -bromofenil) (isotiocianato)metil] furano: 1H RMN (DMSO-d6) d 7.76 - 7.70 (m, 1 H) , 7.62 - 7.57 (m, 1 H) , 7.51 - 7.49 (m, 1 H) , 7.43 - 7.35 (m, 2 H) , 6.51 - 6.46 (m, 1 H) , 6.37 - 6.29 (m, 1 H) . Ejemplo 48 8- (3-Bromofenil) -8- (2-furil) -3 ,4,7,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 41 con 68% de rendimiento partiendo de 4- (3-bromofenil) -4- (2-furil) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo de 0 - 45% en n-heptano : 1H RMN (DMSO-de) d 10.84 (s, 1 H) , 7.71 - 7.69 (m, 1 H) , 7.67 (t, J" = 1.76 Hz, 1 H) , 7.61 - 7.58 (m, 1 H) , 7.56 - 7.53 (m, 1 H) , 7.42 - 7.38 (m, 1 H) , 6.44 (dd, J = 3.39, 1.88 Hz, 1 H) , 6.19 - 6.17 (m, 1 H) , 3.79 - 3.64 (m, 2 H) , 3.49 - 3.37 (m, 2 H) , 1.80 - 1.72 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 376, 378 [M+l]+.

Ejemplo 49 8- (3-Bromofenil) -8- (2-furil) -2 , 3 , 4 , 8 tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 42 con 78% de rendimiento partiendo de 8- (3-bromofenil) -8- (3-furil) -3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice utilizando amoniaco en metanol (7N) de 0-6% en diclorómetaño . 1H -K N (DMSO-d6) d 7.76 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.64 - 7.60 (m, 1 H) , 7.51 - 7.48 (m, 1 H) , 7.45 - 7.41 (m, 1 H) , 7.28 - 7.24 (m, 1 H) , 6.32 - 6.29 (m, 1 H) , 6.03 -6.00 (m, 1 H) , 3.58 - 3.45 (m, 2 H) , 3.41 - 3.35 (m, 2 H) , 1.70 - 1.62 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 359, 361 [M+l]+. Ejemplo 50 Acetato de 8- (31 , 5 ' -Diclorobifenil-3-il ) -8- (2-furil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 43 con 52% de rendimiento partiendo de 8- (3-bromofenil ) -8- (2-furil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina: XH RM (DMSO-d6) d 7.89 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.74 - 7.70 (m, 1 H) , 7.63 - 7.60 (m, 2 H) , 7.58 - 7.57 (m, 2 H) , 7.51 - 7.50 (m, 1 H) , 7.44 - 7.40 (m, 1 H) , 6.32 -6.30 (m, 1 H) , 6.05 - 6.03 (m, 1 H) , 3.59 - 3.49 (m, 4 H) , 1.90 (s, 3 H) , 1.70 - 1.63 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 425, 427 [M+l]+. Ejemplo 51 Acetato de 8- (2-furil) -8- (3 ' -metoxibifenil-3-il) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 43 con 55% de rendimiento partiendo de 8- (3-bromofenil) -8- (2-furil) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina y ácido (3 -metoxifenil) borónico: XH RMN (DMSO-d6) d 7.86 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.62 - 7.59 (m, 1 H) , 7.55 - 7.51 (m, 2 H) , 7.40 - 7.35 (m, 2 H) , 7.14 - 7.10 (m, 1 H) , 7.08 - 7.06 (m, 1 H) , 6.96 - 6.92 (m, 1 H) , 6.33 - 6.31 (m, 1 H) , 6.07 - 6.05 (m, 1 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.57 - 3.53 (m, , 1.89 (s, 3 ?) , 1.71 - 1.63 (m, 2 ?) ; MS (ES) m/z 387 + Ejemplo 52 1- (3-Bromofenil ) -1- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il ) metanamina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 38 con 5% de rendimiento partiendo de 2-metiltiazol-4-carbonitrilo: XH RM (DMSO-d6) d 7.57 (t, J = 1.88 Hz, 1 H) , 7.40 - 7.34 (m, 2 H) , 7.27 - 7.23 (m, 2 H) , 5.10 (s, 1 H) , 2.57 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 266, 268 [M+l]+. Ejemplo 53 4- [ (3-Bromofenil) ( isotiocianato) metil 1 -2-metil-l, 3-tiazol Se añadió tiocarbonato de O, O-dipiridin-2-ilo (270 ng, 1,16 mmol) a una solución en agitación de 1- (3-bromofenil) -1-(2-metil-l , 3-tiazol-4-il ) metanamina (165 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (5 mL) . La mezcla se agitó durante 30 min, se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 0.19 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título, el cual se usó sin purificación posterior: ? RMN (DMSO-d6) d 7.52 - 7.38 (m, 5 H) , 6.52 (s, 1 H) , 2.63 (s, 3 H) . Ejemplo 54 4- (3-Bromofenil) -4- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il ) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 40 con rendimiento cuantitativo partiendo de 4- [ (3-bromofenil) (isotiocianato)metil] -2-metil-1,3-tiazol y el producto crudo se usó sin purificación posterior: XH RMN (DMSO-d6) d 7.50 - 7.46 (m, 1 H) , 7.43 - 7.37 (m, 2 H) , 7.36 - 7.32 (m, 2 H) , 2.63 (s, 3 H) . Ejemplo 55 8- (3-Bromofenil) -8- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il ) -3, 4, 7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona compuesto del título se sintetizó tal como describió en el ejemplo 41 con 42% de rendimiento partiendo de 4- (3-bromofenil) -4- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il ) -1, 3-tiazolidina-2,5-ditiona. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo de 0 - 40% en n-heptano: XH RMN (DMSO-d6) d 10.75 (s, 1 H) , 7.71 (t, J = 1.88 Hz, 1 H) , 7.58 - 7.56 (m, 1 H) , 7.56 - 7.54 (m, 1 H) , 7.40 -7.35 (m, 1 H) , 7.17 - 7.16 (m( 1 H) , 3.78 - 3.63 (m, 2 H) , 3.47 - 3.39 (m, 2 H) , 2.62 (s, 3 H) , 1.79 - 1.71 (m, 2 H) ; S (ESI) m/z 405, 407 [?-1G. Ejemplo 56 8- (3-Bromofenil) -8- (2-metil-l , 3-tiazol-4-il ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 42 con 57% de rendimiento partiendo de 8- (3-bromofenil) -8- (2-metil-l , 3-tiazol-4-il ) -3 ,4,7,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando amoniaco en metanol (7N) de 0-10% en diclorometano : 1H RMN (DMSO-d6) d 7.80 (br s, 1 H) , 7.67 - 7.61 (m, 1 H) , 7.43 -7.39 (m, 1 H) , 7.27 - 7.22 (m, 1 H) , 6.96 (br s, 1 H) , 6.23 (br s, 2 H) , 3.58 - 3.45 (m, 2 H) , 3.43 - 3.35 (m, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 1.72 - 1.61 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 390, 392 [M+l]+. Ejemplo 57 Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 43 con 42% de rendimiento partiendo de 8- (3-bromofenil) -8- ( 2-metil-l , 3-tiazol-4-il ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina: XH RMN (DMSO-d6) d 7.96 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.76 - 7.72 (m, 1 H) , 7.62 - 7.59 (m, 4 H) , 7.43 - 7.39 (m, 1 H) , 6.99 (s, 1 H) , 3.60 - 3.55 (m, 4 H) , 2.56 (s, 3 H) , 1.88 (s, 3 H) , 1.72 - 1.62 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 456, 458 [M+l]+. Ejemplo 58 1- (3-Bromofenil) -1- (3-tienil)metanamina compuesto del título se sintetizó tal como describió en el ejemplo 38 con 12% de rendimiento partiendo de 3-cianotiofeno: XH RM (DMSO-d6) d 7.60 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.43 - 7.40 (m, 1 H) , 7.39 - 7.36 (m, 2 H) , 7.31 - 7.29 (m, 1 H) , 7.27 - 7.23 (m, 1 H) , 7.02 (dd, J = 5.02, 1.25 Hz, 1 H) , 5.11 (s, 1 H) ; MS (ES) m/z 251, 253 [M+l]+. Ejemplo 59 3- [ (3-Bromofenil) ( isotiocianato) metil ] tiofeno El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 53 con rendimiento cuantitativo partiendo del- (3-bromofenil) -1- (3-tienil ) metanamina : MS (ES) m/z 308, 310 [M-l]+. Ejemplo 60 4- (3-Bromofenil) -4- (3-tienil) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 40 con rendimiento cuantitativo partiendo de 3- [ (3-bromofenil) ( isotiocianato) metil ] tiofeno: 1H RMN (DMSO-d6) d 7.58 - 7.38 (m, 3 H) , 7.37 - 7.24 (m, 3 H) , 6.19 - 6.08 (m, 1 H) . Ejemplo 61 8- (3-Bromofenil) -8- (3-tienil) -3 ,4,7,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 41 con 44% de rendimiento partiendo de 4- (3-bromofenil) -4- (3-tienil) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo de 0 - 25% en n-heptano: 1H RMN (DMSO-de) d 7.58 - 7.55 (m, 1 H) , 7.55 - 7.48 (m, 3 H) , 7.42 -7.38 (m, 1 H) , 7.38 - 7.33 (m, 1 H) , 7.06 (dd, J = 5.14, 1.38 Hz, 1 H) , 3.74 - 3.69 (m, 2 H) , 3.49 - 3.42 (m, 2 H) , 1.80 -1.73 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 390, 392 [M-l]-. Ejemplo 62 8- (3-Bromofenil) -8- (3-tienil) -2, 3, 4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina compuesto del título se sintetizó tal como describió en el ejemplo 42 con 80% de rendimiento partiendo de 8- (3-bromofenil) -8- (3-tienil) -3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando amoniaco en metanol (7N) de 0 - 8% en diclorometano : XH RMN (DMSO-d6) d 7.68 (t, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.57 - 7.54 (m, 1 H) , 7.39 - 7.35 (m, 3 H) , 7.25 - 7.20 (m, 1 H) , 7.03 - 7.01 (m, 1 H) , 3.54 - 3.50 (m, 2 H) , 3.39 - 3.36 (m, 2 H) , 1.70 - 1.64 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 373, 375 [M-l]~. Ejemplo 63 Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (3-tienil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 43 con 38% de rendimiento partiendo de 8- (3-bromofenil) -8- (3-tienil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina: ¾ RMN (DMSO-de) d 7.84 - 7.82 (m, 1 H) , 7.68 - 7.64 (m, 1 H), 7.61 - 7.59 (m, 1 H) , 7.58 - 7.53 (m, 3 H) , 7.41 - 7.36 (m, 3 H) , 7.08 - 7.06 (m, 1 H) , 3.56 - 3.52 (m, 4 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.73 - 1.64 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 439, 441 [M-l]~.

Ejemplo 64 Acetato de 8- [3 - (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8- (3- 1 ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 43 con 59% de rendimiento partiendo de 8- (3-bromofenil) -8- (3-tienil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina y ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico: 1H R (DMSO-de) d 8.24 - 8.21 (m, 1 H) , 8.02 - 7.97 (m, 1 H) , 7.80 - 7.77 (m, 1 H) , 7.63 - 7.60 (m, 1 H) , 7.48 - 7.37 (m, 5 H) , 7.09 (dd, J = 5.02, 1.25 Hz, 1 H) , 3.55 - 3.52 (m, 4 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.73 - 1.65 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 390 [M-l]". Ejemplo 65 8- (3-Bromofenil) -3, 3-difluoro-8-piridin-4-il-3 , 4, 7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6 (2H) -tiona Se dispersaron 4- (3-bromofenil) -4-piridin-4-il-tiazolidina- 2,5-ditiona (1,76 g, 4,61 mmol) y diclorhidrato de 2,2-difluoropropano-1 , 3 -diamina crudo (4,75 g, 6,84 mmol, descrito en Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617-8632) en etanol (55 mL) . Se añadió trietilamina (15,5 mL) de una vez. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C en un baño de aceite y se agitó durante 16 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y agua, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con de acetato de etilo, las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se evaporó al vacío sobre 25 g de sílice y después se purificó por cromatografía en columna con un eluyente de acetato de etilo en heptano (0-33%) . Las fracciones puras se concentraron al vacío para dar 1,43 g (73% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ES) m/z 423, 425 [ +l]+. E emplo 66 8- (3-Bromofenil) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina Se añadió hidroperóxido de tert-butilo acuoso (70%, 5 mL) a una mezcla de 8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-3 , 4 , 7 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona (1.41 g, 3.33 mmol) , metanol (20 mL) y amoniaco acuoso (25%, 10 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente 21 h y después se evaporó al vacío. El residuo se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporóal vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente con diclorometano/metanol/amoníaco 6 M en metanol (de 2000:0:1 a 2000:400:1) . Las fracciones puras se concentraron al vacío para dar 0,41 g (30% de rendimiento) del compuesto del título. S (ES) m/z 406,408 [M+l]+. Ejemplo 67 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-metoxipiridin-3-il ) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina Una mezcla de 8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8-tetrahidro-imidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina (64 mg, 165 µ?p??) , ácido 5-meoxipiridina-3-borónico (51 mg, 330 µ????) , aducto de cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) y diclorometano (15 mg, 16.5 µp???) y carbonato de cesio (162 mg, 495 mol) en 1,2-dimetoxietano:agua:etanol (6:3:1, 3 mL) se calentó en un microondas a 130 °C durante 15 min. Cuando la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y el producto se purificó por HPLC preparativa, para dar 28 mg (39% de rendimiento) del compuesto del título. *H RMN (DMSO-de) d 8.49 (dd, J = 4.60, 1.46 Hz, 2 H) , 8.34 (d, J = 1.69 Hz, 1 H) , 8.30 (d, J = 2.68 Hz, 1 H) , 7.83 (t, J = 1.53 Hz, 1 H) , 7.65 - 7.57 (m, 1 H) , 7.56 - 7.39 (m, 5 H) , 4.01 (t, J = 12.37 Hz, 2 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.85 (t, J = 12.95 Hz, 2 H) , 1.90 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 435 [M+l] + . Ejemplo 68 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 67 con 89% de rendimiento partiendo de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. XH RMN (DMSO-d6) d 8.48 (d, J = 5.02 Hz, 2 H) , 8.23 (d, J = 4.52 Hz, 1 H) , 8.00 (t, J = 9.03 Hz, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.58 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) , 7.52 - 7.39 (m, 5 H) , 3.99 (t, J = 12.30 Hz, 2 H) , 3.83 (t, .7=12.67 Hz, 2 H) , 1.90 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 423 [M+l] + . Ejemplo 69 0,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' -fluoro-5 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 67 con 72% de rendimiento partiendo de ácido (2-fluoro-5-metoxifenil)borónico. XH RMN (DMSO-d6) d 8.49 (br s, 2 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.55 - 7.47 (m, 3 H) , 7.43 - 7.38 (m, 2 H) , 7.21 (dd, J = 10.23, 9.00 Hz, 1 H) , 6.97 - 6.89 (m, 2 H) , 3.99 (t, J = 12.29 Hz, 2 H) , 3.82 (t, J = 13.33 Hz, 2 H) , 3.77 (s, 3 H) , 1.90 (br s, 1 H) ; MS (ES) m/z 452 [M+l]+.

Ejemplo 70 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' -fluoro-3 metoxibifenil-3-il) -8-piridin-4-il-2, 3, 4, 8 tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 67 con 70% de rendimiento partiendo de ácido (2-fluoro-3-metoxifenil)borónico. XH R (DMSO-d6) d 8.48 (d, J- = 5.74 Hz, 2 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.59 - 7.46 (m, 3 H) , 7.42 - 7.37 (m, 2 H) , 7.27 - 7.09 (m, 2 H) , 7.00 - 6.86 (m, 1 H) , 3.99 (t, J" = 12.18 Hz, 2 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3.85 - 3.78 (m, 2 H) , 1.89 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 452 [M+l]+. Ejemplo 71 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 67 con 69% de rendimiento partiendo de ácido (5-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (DMSO-de) d 8.65 (s, 1 H) , 8.58 (d, J = 2.60 Hz, 1 H) , 8.49 (d, J = 6.05 Hz, 2 H) , 7.93 - 7.86 (m, 2 H) , 7.68 - 7.55 (m, 2 H) , 7.50 (dd, J = 4.63, 1.42 Hz, 2 H) , 7.45 (t, J" = 7.77 Hz, 1 H) , 4.01 (t, J = 12.33 Hz, 2 H) , 3.85 (t, J = 12.83 Hz, 2 H) , 1.89 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 423 [M+l]+. Ejemplo 72 1,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (3 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il-2 , 3,4, 8-tetrahidroimidazo[l, 5-a]pirimidin-6-amina Se añadió [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (23 mg, 27,1 pmol) a una suspensión en agitación y en la que se borbotea nitrógeno de ácido (3-metoxifenil ) borónico (57 mg, 373 µp???) , 8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-ilamina (110 mg, 271 µp???) y carbonato de cesio (263 mg, 0,807 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (6 mL) , agua (3 mL) y etanol (1 mL) . El recipiente de reacción se selló y se calentó a 65 °C y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (4 mL) y diclorometano (25 mL) y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacioseguido de purificación por HPLC preparativa para dar 26,7 mg (23% de rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d 8.48 (d, J = 4.29 Hz, 2 H) , 7.78 (br s, 1 H) , 7.59 - 7.43 (m, 5 H) , 7.37 (t, J" = 7.81 Hz, 1 H) , 7.16 - 7.00 (m, 2 H) , 6.93 (d, J = 8.27 Hz, 1 H) , 4.01 (t, J = 12.41 Hz, 2 H) , 3.89 - 3.77 (m, 5 H) , 1.90 ( S , 4 H) ; MS (ESI) m/z 434 [M+l]+. Ejemplo 73 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-cloro-2-fluoropiridin-3-il ) fenil ] ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 67 con 73% de rendimiento partiendo de ácido 2-fluoropiridin-5-cloro-3-borónico . 1H RMN (DMSO-d6) 58.49 (br. s., 2 H) , 8.35 - 8.27 (m, 1 H) , 8.17 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) , 7.81 (d, .7=1.51 Hz, 1 H) , 7.62 (d, J=7.78 Hz, 1 H) , 7.54 - 7.43 (m, 4 H) , 4.00 (t, J=12.42 Hz, 2 H) , 3.83 (t, J=12.55 Hz, 2 H) , 1.91 (br. s., 3 H) . MS (ESI) m/z 457 [M+l]+.

Ejemplo 74 Acetato de 3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describe en el ejemplo 67 con 87% de rendimiento partiendo de ácido pirimidin-5-borónico. XH RM (DMSO-d6) 58.97 (s, 1 H) , 8.78 (s, 2 H) , 8.26 (d, J=5.52 Hz, 2 H) , 7.65 (s, 1 H) , 7.44 (d, .7=7.66 Hz, 1 H) , 7.36 (d, J=8.27 Hz, 1 H) , 7.31 - 7.19 (m, 3 H) , 3.78 (t, J=12.56 Hz, 2 H) , 3.71 - 3.56 (m, 2 H) , 1.67 (s, 3 H) . MS (ESI) m/z 406 [M+l]+. Ejemplo 75 N-tert-butanosulfinil 3-bromo-4-fluorofenil-aldimina Se calentó una mezcla de 3 -bromo-4-fluorofenil-benzaldehído (2,2 g, 11 mmol) , N-tert-butanosulfinamida (2,4 g, 20 mmol) y tetraetóxido de titanio (9,1 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 65 °C durante 12 h. La evaporación del solvente sobre gel de sílice y la purificación por cromatografía usando un gradiente de elución de acetato de etilo en heptano (0-100%) produjo 3,3 g (96%) del compuesto del título. MS m/z (ES) 308 [M+l]+. Ejemplo 76 1- (3-Bromo-4-fluorofenil) -l-piridin-4-ilmetanamina Se añadió tert-butillitio (1,5 M en pentano, 5 mL, 7,45 mmol) a THF (25 mL) a -105 °C en atmósfera de argón. Se añadió 4-yodopiridina (0,84 g, 4,09 mmol) en el transcurso de 10 minutos. Se añadió una solución de N-tert-butanosulfinil-3-bromo-4-fluorofenil-aldimina (1,14 g, 3,72 mmol) en THF (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -100 °C y después se enfrió rápidamente añadiendo agua (20 mL) . La mezcla se particiono entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo se volvió a disolver en metanol (25 mL) , se añadió ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico, 3,8 mL) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se particiono entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía instantánea con un gradiente de metanol (0,1% 7 N en amoníaco) en diclorometano (0-10%) como eluyente, para dar 0,321 g (31% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ESI ) m/z 282 [M+l]+. Ejemplo 77 4- [ (3-Bromo-4-fluorofenil) (isotiocianato)metil]piridina Se añadió tiocarbonato de O, O-dipiridin-2-ilo (0,285 g, 1,23 mmol) a una solución de 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -1-piridin-4-ilmetanamina (0,230 g, 0,818 mmol) en diclorometano (18 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se diluyó con diclorometano (20 mL) . La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 0,252 g (95% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 324 [M+l]+. Ejemplo 78 1 , 3-Tiazolidina-2 , 5-ditiona-4- (3-bromo-4-fluorobencil ) piridina Se añadió gota a gota una mezcla de 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) (isotiocianato)metil]piridina (0,252 g, 0,77 mmol) y disulfuro de carbono (0,1 mL, 1,64 mmol) en tetrahidrofurano seco (6,1 mL) a -78 °C a una solución en agitación detert-butóxido de potasio (0,138 g, 1,23 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 mL) . Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente mientras se agitaba durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloroformo-acetato de etilo (1:1, 30 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía en columna utilizando metanol (0-10%) en cloroformo, para dar 0,230 g (70% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ES) m/z 400 [M+l]+. Ejemplo 79 3 , 3-Difluoro-3 ,4,7, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidina-6 (2H) -tiona-4- ( 3 -bromo-4-fluorobencil )piridina Se disolvieron 1 , 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona-4- (3-bromo-4-fluorobencil ) piridina (0,230 g, 0,58 mmol), diclorhidrato de 2 , 2-difluoropropano-1 , 3 -diamina crudo (0,63 mmol, descrito en Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50 (29), 8617-8632) y diisopropiletilamina (0,84 mL, 4,9 mmol) en etanol (10 mL) .

La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 70 °C .

Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró, se volvió a disolver en diclorometano (30 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo (0-100%) en heptano dando 0,167 g (65% de rendimiento) del compuesto del título. S (ES) m/z 442 [M+l]+. Ejemplo 80 3 , 3-Difluoro-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidin-6-amina-4- ( 3 -bromo-4- fluorobenci1 ) piridina Se añadió hidroperóxido de tert-butilo (70% en solución acuosa, 0,9 mL, 5,6 mmol) a una solución de 3 , 3-difluoro-3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona-4- (3-bromo-4-fluorobencil ) iridina (0,167 g, 0,38 mmol) y amoníaco (30% en solución acuosa, 1,7 mL) en metanol (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después la mezcla se concentró y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (30 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó por cromatografía en columna usando metanol (0,1% 7 N en amoníaco) en diclorometano (0-10%) dando 0,086 g (54%) del compuesto del título. MS (ES) m/z 425 [M+l]+. Ejemplo 81 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8-piridin-4-il-2 , 3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina Una mezcla de 3 , 3-difluoro-2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-apirimidin-6-amina-4- (3-bromo-4-fluorobencil ) piridina (0, 020 g, 0,047 mmol) , ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (0,009 g, 0,061 mmol), aducto de cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) y diclorometano (0,004 g, 0,005 mmol) y carbonato de cesio (0,046 g, 0,141 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano : gua: etanol (6:3:1, 1,5 mL) se calentó en un microondas a 130 °C durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano (10 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se purificó por HPLC preparativa dando 0,017 g (82%) del compuesto del título. XK RMN (DMSO-d6) 58.49 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H) , 8.31 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.72 - 7.61 (m, 2 H) , 7.51 - 7.45 (m, 3 H) , 7.32 (t, J=9.41 Hz, 1 H) , 3.99 (t, J=12.42 Hz, 2 H) , 3.82 (t, <J=13.05 Hz, 2 H) , 1.90 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 441 [M+l]+. Ejemplo 82 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' , 6-difluoro-3 ' -metoxibifenil-3-i ) -8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 81 con 86% de rendimiento, partiendo de ácido 2-fluoro-3-metoxi-bencenoborónico . 1H RM (DMSO-d6) 58.50 (d, J=6.02 Hz, 2 H) , 7.69 - 7.56 (m, 2 H) , 7.48 (d, J=6.02 Hz, 2 H) , 7.31 - 7.21 (m, 3 H) , 6.95 - 6.80 (m, 1 H) , 4.01 (t, .7=12.30 Hz, 2 H) , 3.88 (s, 3 H) , 3.83 (t, J=13.05 Hz, 2 H) , 1.90 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 470 [M+l]+.

Ejemplo 83 0,5 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- (5-metoxipiridin-3-il ) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con tal como se describió en el ejemplo 81 con 79% de rendimiento, partiendo de ácido 5-metoxipiridina-3-borónico . 1H RMN (DMSO-cU d ppm 8.49 (d, J=4.90 Hz, 2 H) , 8.34 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 8.24 (s, 1 H) , 7.76 - 7.68 (m, 1 H) , 7.63 - 7.53 (m, 1 H) , 7.48 (d, .7=5.21 Hz, 2 H) , 7.43 (br. s., 1 H) , 7.30 (t, J=9.50 Hz, 1 H) , 4.00 (t, .7=12.10 Hz, 2 H) , 3.72 - 3.91 (m, 5 H) , 1.88 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 453 [M+l]+. Ejemplo 84 N-tert-butanosulfinil 3-bromofenil-aldimina Se calentó una mezcla de 3-bromo-benzaldehído (3,7 g, 20 mmol) , N-tert-butanosulfinamida (2,4 g, 20 mmol) y tetraetóxido de titanio (9,1 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 65 °C durante 12 h. La evaporación del solvente sobre gel de sílice y la purificación por cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo en heptano (0-100%) como eluyente produjo 4,9 g (84%) del compuesto del título. MS m/z (ES) 290 [M+l]+. Ejemplo 85 1- (3-Bromofenil) -1- (3-fluoropiridin-4-il)metanamina Se diluyó diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano, 2,5 mL, 5,0 mmol) con tetrahidrofurano seco (10 mL) y se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota 3-fluoropiridina (0,43 mL, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mL) y la solución se agitó durante 30 minutos a -78 °C antes de la adición de N-tert-butanosulfinil-3-bromofenil aldimina (0,91 g, 3,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mL) . Después de 5 minutos la reacción se enfrió rápidamente por adición de cloruro de amonio acuoso. El tratamiento acuoso y la extracción con acetato de etilo, seguida de purificación por cromatografía en sílice usando acetato de etilo/en heptano (1:1) como eluyente, dio la sulfinamida intermedia (0,9 g, 2,33 mmol). El tratamiento con ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico, 3 equivalentes) en metanol/éter dietílico (5 mL) durante 10 minutos, la concentración al vacío, la extracción entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso, el secado sobre carbonato de potasio y la evaporación al vacío dieron 0,60 g (43%) del compuesto del título. MS m/z (APCI) 282 [M+l]+. Ejemplo 86 4- [ (3-Bromofenil) (isotiocianato) metil] -3-fluoropiridina Se añadió en porciones tiocarbonildiiimidazol (0,37 g, 2,1 mmol) a una solución en agitación de 1- (3-bromofenil) -1-(3-fluoropiridin-4-il ) metanamina (0,60 g, 2,1 mmol) en diclorometano a 25 °C. Después de agitar durante 2h, la solución se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, produciendo 0.70 g de el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. MS m/z (APCI) 324 [M+l]+.

Ejemplo 87 4- (3-Bromofenil) -4- (3-fluoropiridin-4-il ) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona Se añadió gota a gota una mezcla de 4-[(3-bromofenil) (isotiocianato)metil] -3-fluoropiridina (0,70 g, 2,1 mmol) y disulfuro de carbono (0,27 mL, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) a una solución en agitación de tert-butóxido de potasio (0,33 g, 2,9 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 mL) a -78 °C. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente en 30 minutos. La concentración al vacío, la extracción entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de sodio, el secado sobre sulfato de sodio y la evaporación al vacío dieron 0,80 g (95%) del compuesto del titulo. MS m/z (APCI) 400 [M+l]+. E emplo 88 8- (3-Bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6 ( 2H) -tiona Se mezclaron 4- (3-bromofenil ) -4- (3-fluoropiridin-4-il ) -1 , 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona (0,80 g, 2,0 mmol) , clorhidrato de 2 , 2 ' -difluoro-1 , 3-diaminopropano (0,38 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,73 mL, 5,2 mmol) en etanol (10 mL) y se calentaron a 70 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó primero con carbonato de sodio acuoso y luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente. Se purificó por cromatografía en sílice usando acetato de etilo en heptano (0-100%) dando 0,50 g (56%) del compuesto del título. MS m/z (APCI) 443 [M+l]+. Ejemplo 89 8- (3-Bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina Se disolvió 8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il ) -3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona (0,50 g, 1,1 mmol) en metanol (10 mL) y se añadieron hidróxido de amonio (30% en solución acuosa, 5 mL) e hidroperóxido de tert-butilo (70% en solución acuosa, 3,1 mL, 23 mmol). La reacción se calentó a 40 °C durante 12 h. La concentración al vacío, la extracción entre acetato de etilo y agua, el secado sobre sulfato de sodio y la evaporación del solvente al vacío produjeron 0,45 g (93%) del compuesto del título. MS m/z (APCI) 426 [M+l]+. Ejemplo 90 3, 3-Difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a]pirimidin-6-amina Se disolvió 8- (3-Bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina (0.10 g, 0.24 mmol) en 1 , 2-dimetoiyetano : agua : etanol (6:3:1, 3 mL) , y se añadieron ácido 2-fluoro-3-piridilborónicd (0.067 g, 0.48 mmol) y carbonato de cesio (0.23 g, 0.71 mmol) . Se borboteó nitrógeno en la solución durante 5 minutos. Se añadió cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenojpaladio (II) (0,020 g, 0,02 mmol) y la reacción se calentó a 130 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h en un horno de microondas. La concentración al vacío, el tratamiento acuoso con acetato de etilo y agua y la evaporación del solvente al vacíoseguida de purificación por HPLC preparativa, produjeron 0,009 g (9%) del compuesto del título. XH RMN (CD3OD) d 8.43 (d, J = 3 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J = 5 Hz, 1 H) , 8.18 (m, 1 H) , 8.04 (m, 1 H) , 7.79 (m, 1 H) , 7.62 5 (m, 2 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.41 (m, 1 H) , 7.20 (m, 1 H) , 4.13 - 3.95 (m, 2 H) , 3.91 - 3.69 (m, 2 H) . MS m/z (APCI) 441 [M+l]+. Ejemplo 91 3 , 3-Difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -8- (3-pirimidin-5-10 ilfenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 90 con 6% de rendimiento, partiendo de ácido pirimidina-5-borónico excepto que el tiempo de reacción fue de 30 minutos. XH RMN (CD3OD) d 9.16 (s, 1 H) , 9.07 (s, 2 H) , 8.42 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.77 (d, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.61 (m, 1 H) , 7.24 (m, 1 H) , 4.16 - 3.97 (m, 2 H) , 3.95 - 3.74 (m, 2 H) ; MS m/z (APCI) 424 [M+l]+.

Ejemplo 92 2-Metoxi-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) pirazina Se dejó reaccionar una mezcla de 2-cloro-6-metoxipirazina (0,50 g, 3,46 mmol), bis (pinacolato) diboro (0,966 g, 3,80 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,095 g, 0,10 mmol), triciclohexil fosfina (0,116 g, 0,42 mmol) y acetato de potasio (0,509 g, 5,19 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (10 mL) durante 3 h a 150 °C en un microondas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se particionó entre agua y éter dietílico, y las fases orgánicas se juntaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 1,15 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título que se usó en el siguiente paso de reacción sin purificación posterior. S (CI) m/z 237.

Ejemplo 93 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- ( 6-metoxipirazin-2-il ) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó tal como se describió en el ejemplo 67 con 78% de rendimiento, partiendo de 2-metoxi-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-iDpirazine. XH RMN (D SO-d6) ? 8.68 (s, 1 H) , 8.49 (d, J=5.02 Hz, 2 H) , 8.27 (d, J=14.05 Hz, 2 H) , 7.97 (d, J=7.53 Hz, 1 H) , 7.59 - 7.49 (m, 3 H) , 7.44 (t, J-=7.65 Hz, 1 H) , 4.10 - 3.93 (m, 5 H) , 3.84 (t, J=12.67 Hz, 2 H) , 1.89 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 436 [M+H]+. Ensayos Los compuestos se probaron en al menos uno de los siguientes ensayos: ß- Enzima Secretasa La enzima usada en los ensayos de Escisión IGEN, Fluorescente, TR-FRET y BiaCore se describe de la manera siguiente : La parte soluble de la ß-secretasa humana (AA 1 - AA 460) se clonó en el vector de expresión de mamífero ASP2-Fcl0-l-IRES-GFP-neoK. El gen se fusionó al dominio de Fe de IgGl (marcador de afinidad) y se clonó establemente en células HEK 293. sBACE-Fc purificada se almacena en solución reguladora de Tris, a pH 9,2 y tiene una pureza de 95%. Ensayo de escisión IGEN Se diluyó la enzima hasta 43 pg/mL en MES 40 mM a pH 5,0. El sustrato IGEN se diluyó hasta 12 uM en MES 40 mM a pH 5,0. Los compuestos se diluyeron hasta la concentración deseada en dimetilsulfóxido (la concentración final de dimetilsulfóxido en el ensayo es 5%) . El ensayo se realizó en una placa de PCR de 96 pocilios de Greiner (Ne 650201) . Se agregaron a la placa el compuesto en dimetilsulfóxido (3 ih) y la enzima (27 xh) y se preincubaron durante 10 min. La reacción se comenzó con sustrato (30 ]ih) . La dilución final de la enzima fue 20 ug/ml y la concentración final del sustrato fue 6 uM. Después de 20 minutos de reacción a temperatura ambiente (TA) , la reacción se detuvo extrayendo 10 pL de la mezcla de reacción y diluyéndolos 1:25 en Trizma-HCl 0,2 M a pH 8,0. El producto se cuantificó agregando 50 uL de una dilución 1:5000 del anticuerpo del neoepítopo a 50 uL de la dilución 1:25 de la mezcla de reacción (todos los anticuerpos y las perlas recubiertas de estreptavidina se diluyeron en PBS que contenía BSA al 0,5% y Tween 20 al 0,5%) . Después, se agregaron 100 ih de perlas recubiertas con estreptavidina 0,2 mg/mL (Dynabeads M-280) y se añadió una dilución 1:5.000 de anticuerpo de cabra anti-conejo rutenilado (Ru-G R) . Se midió la electroquimioluminiscencia de la mezcla en un analizador BioVeris M8 después de 2 horas de incubación con agitación a TA. El control de dimetilsulfóxido definió el nivel de 100% de actividad y el 0% de actividad se definió por exclusión de la enzima (usando en su lugar solución reguladora MES 40 mM a pH í o 5,0) . Ensayo fluorescente Se diluyó la enzima hasta 52 ug/mL en MES 40 mM a pH 5,0. El sustrato (Dabcyl-Edans) se diluyó hasta 30 µ? en MES 40 mM a pH 5,0. Los compuestos se diluyeron hasta la concentración deseada en dimetilsulfóxido (la concentración final de dimetilsulfóxido en el ensayo es 5%) . El ensayo se realizó en una placa Corning de 384 pocilios, de fondo redondo, de bajo volumen, de superficie no adherente (Corning N2 3676) . Se añadió la enzima (9 ]XL) junto con 1 uL de compuesto en 0 dimetilsulfóxido a la placa que se preincubó durante 10 min. Se añadió el sustrato (10 ih) y la reacción procedió en la oscuridad a TA durante 25 min. La dilución final de la enzima fue de 23 ug/ml y la concentración final de sustrato fue 15 uM (Km de 25 uM) . La fluorescencia del producto se midió en un 5 lector de placas Víctor II con una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 485 nm usando un protocolo para el péptido de Edans marcado. El control de dimetilsulfóxido definió el nivel de 100% de actividad y el 0% de actividad se definió por exclusión de la enzima (usando en su lugar solución reguladora MES 40 mM a pH 5,0) . Ensayo TR-FKET La enzima se diluyó hasta 6 µg/mL y . el sustrato (Europium) CEV LDAEFK (Qsy7) hasta 200 nM en solución reguladora de reacción (acetato de sodio, tritón x-100, EDTA pH 4,5). Los compuestos se diluyeron hasta la concentración deseada en dimetilsulfóxido (la concentración final de dimetilsulfóxido en el ensayo es 5%) . El ensayo se realizó en una placa Costar de 384 pocilios, de fondo redondo, de bajo volumen, de superficie no adherente (Corning N9 3676). Se agregaron la enzima (9 uL) y 1 del compuesto en dimetilsulfóxido a la placa, se mezclaron y se preincubaron durante 10 min. Se añadió el sustrato (10 ]L) y la reacción procedió en la oscuridad a TA durante 15 min. La reacción se detuvo por adición de 7 µL de acetato de sodio a pH 9. La fluorescencia del producto se midió en un lector de placas Víctor II con una longitud de onda de excitación de 340 nm y una longitud de onda de emisión de 615 nm. La concentración final de la enzima fue de 2,7 ug/ml y la concentración final del sustrato fue 100 nM (Km de 290 nM) . El control de dimetilsulfóxido definió el nivel de 100% de actividad y el 0% de actividad se definió por exclusión de la enzima (usando en su lugar solución reguladora de reacción) . Preparación del chip sensor de BACE Biacore Se analizó BACE en un instrumento Biacore 3000 uniendo un isóstero del estado de transición peptídico (TSI) o una versión mezclada del TSI peptídico a la superficie de un chip sensor CM5 Biacore. La superficie del chip sensor CM5 tiene 4 canales diferentes que se pueden usar para acoplar los péptidos . El péptido mezclado KFES-estatina-ETlAEVE V se acopló al canal 1 y el inhibidor de TSI KTEEISEV -estatina-VAEF se acopló al canal 2 del mismo chip. Los dos péptidos se disolvieron a 0,2 mg/mL en acetato de sodio 20 mM a pH 4,5 y después las soluciones se centrifugaron a 14K rpm para eliminar todas las partículas. Los grupos carboxilo de la capa de dextrano se activaron inyectando una mezcla uno a uno de N-etil-N' (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida 0,5 M y N-hidroxisuccinimida 0,5 M a 5 µL/min durante 7 min. Después la solución madre del péptido de control se inyectó en el canal 1 durante 7 min a 5 µL/min y después los restantes grupos carboxilo activados se bloquearon por inyección de etanolamina 1 M durante 7 min a 5 uL/min. Protocolo del ensayo de BACE Biacore El ensayo de BACE Biacore se hizo por dilución de BACE a 0,5 µ? en solución reguladora de acetato de sodio a pH 4,5 (la solución reguladora de análisis menos dimetilsulfóxido) . La enzima BACE diluida se mezcló con dimetilsulfóxido o el compuesto se diluyó en dimetilsulfóxido a una concentración final de 5% de dimetilsulfóxido . La mezcla BACE/inhibidor se incubó durante 30 minutos a TA antes de inyectarse sobre los canales 1 y 2 del chip CM5 de Biacore a una velocidad de 20 UL/min. Como BACE se unió al chip la señal se midió en unidades de respuesta (UR) . La unión de BACE al inhibidor de TSI en el canal 2 dio una cierta señal . La presencia de un inhibidor de BACE redujo la señal al unirse a BACE e inhibir la interacción con el TSI peptídico en el chip. Cualquier unión al canal 1 fue no específica y se restó de las respuestas del canal 2. El control de dimetilsulfóxido se definió como el 100% y el efecto del compuesto se informó como porcentaje de inhibición del control de dimetilsulfóxido . Ensayos de células enteras de beta-secretasa Generación de HEK293-APP695 El plásmido pcDNA3.1 que codifica el ADNc del APP695 humano de tamaño normal se transfectó establemente en células HEK 293 usando el reactivo de transfeccion Lipofectamina según el protocolo del fabricante (Invitrogen) . Las colonias se seleccionaron con 0,1-0,5 mg/mL de zeocina. Se realizó clonación de dilución limitada para generar líneas celulares homogéneas. Los clones se caracterizaron por los niveles de expresión de APP y ?ß secretada en los medios acondicionados usando un ensayo de ELISA desarrollado internamente. Cultivo de células para HEK293-APP695 Las células HEK293 que expresan establemente APP (HEK293-APP695) humana tipo silvestre se cultivaron a 37 9C, con 5% de C02 en DMEM que conten a glucosa 4.500 g/L, GlutaMAX y piruvato de sodio complementado con 10% de FBS, 1% de aminoácidos no esenciales y 0,1 mg/mL del antibiótico de selección zeocina. Ensayo de liberación de ?ß40 Se cosecharon las células HEK293-APP695 a una confluencia de 80-90% y se sembraron a una concentración de 0,2 x 106 células/mL, 100 mL de suspensión de células/pocilio, sobre una placa recubierta de poli-D-lisina de 96 pocilios y fondo negro transparente. Después de la incubación durante toda la noche a 37 °C, 5% de C02, el medio celular se reemplazó con medio de cultivo celular con penicilina y estreptomicina (100 U/mL, 100 g/mL, respectivamente) que conten a los compuestos de prueba en una concentración final de dimetilsulfóxido de 1%. Las células se expusieron a los compuestos de prueba durante 24 h a 37 aC, 5% de C02. Para cuantificar la cantidad de ?ß liberada, se transfirieron 100 ]L de medio celular a una placa de polipropileno de 96 pocilios de fondo redondo (placa de ensayo) . La placa de células se guardó para el ensayo de ATP, según se describe más adelante. A la placa de ensayo, se le agregaron 50 \ih de la solución de detección primaria que contenía 0,5 ug/mL de anticuerpo de conejo anti-A 40 y 0,5 µg/mL del anticuerpo 6E10 monoclonal de ratón biotinilado en DPBS con 0,5% de BSA y 0,5% de Tween-20 por pocilio y se incubó durante toda la noche a 4 9C. Después, se agregaron 50 \ih de la solución de detección secundaria que contenía 0,5 ug/mL de un anticuerpo de cabra anti-conejo rutenilado y 0,2 mg/mL de perlas recubiertas de estreptavidina (Dynabeads M-280) por pocilio. La placa se agitó vigorosamente a TA durante 1-2 horas. Después se midió la electroquimioluminiscencia de la placa en un Analizador BioVeris M8. CULTIVO CELULAR PARA SH-SY5Y Se cultivaron células SH-SY5Y a 37 aC con 5% de C02 en DMEM/F-12 1:1 que contenía GlutaMAX complementado con HEPES 1 mM, 10% de FBS y 1% de aminoácidos no esenciales. Ensayo de liberación de e???ß Se cosecharon células SH-SY5Y a 80-90% de confluencia y se sembraron a una concentración de 1,5 x 106 células/mL, 100 mL de suspensión/pocilio, sobre una placa de cultivo tisular de 96 pocilios de fondo plano, negra transparente. Después de 7 horas de incubación a 37 °C, 5% de C02, el medio celular se reemplazó con 90 µ? de medio de cultivo de células con penicilina y estreptomicina (100 U/mL, 100 g/mL, respectivamente) que contenía los compuestos de prueba en una concentración final de dimetilsulfóxido de 1%. Las células se expusieron a los compuestos de prueba durante 18 h a 37 2C, 5% de C02. Para medir la e???ß liberada en el medio celular, se usaron microplacas de e???ß de Meso Scale Discovery (MSD) y el ensayo se realizó según el protocolo del fabricante. En resumen, se transfirieron 25 ]ih del medio celular a una microplaca de MSD e???ß bloqueada previamente. La placa de células se guardó para el ensayo de ATP, según se describe más adelante. El ????ß se capturó durante la agitación a TA durante 1 hora, mediante anticuerpos salpicados en los pocilios de la microplaca. Después de múltiples lavados, se añadió el anticuerpo de detección marcado SULFO-TAG (25 L/pocillo, concentración final 1 nM) a la placa de ensayo y la placa se incubó con agitación a TA durante 1 hora. Después de múltiples lavados, se agregaron 150 µ?/pocilio de solución reguladoraa T Read a la placa. Después de 10 minutos a TA se leyó la electroquimioluminiscencia de la placa en el SECTOR™ Imager . Ensayo de ATP Como se indicó antes, después de transferir el medio para análisis de ?ß40 o e???ß de la placa de células, la placa se usó para analizar la citotoxicidad usando un juego de reactivos de proliferación celular/citotoxicidad ViaLight™ Plus de Cambrex BioScience que mide el ATP celular total . El ensayo se realizó según el protocolo del fabricante. En resumen, se agregaron 50 de reactivo de lisis celular por pocilio. Las placas se incubaron a TA durante 10 min. Dos minutos después del agregado de 100 de reactivo para ATP ViaLight™ Plus reconstituido, se midió la luminiscencia en un contador multietiqueta Wallac Víctor2 1420. Ensayo de hERG Cultivo celular Las células Kl (CHO) de ovario de hámster chino que expresan hERG (descritas por Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005) se cultivaron hasta semi confluencia a 37 °C en un ambiente humedecido (5% de C02) en medio F-12 Ham que contenía L-glutamina, 10% de suero de feto de ternero (FCS, por sus siglas en inglés) y 0,6 mg/ml de higromicina (todos de Sigma-Aldrich) . Antes de usarla, se lavó la monocapa usando una alícuota calentada previamente (37 °C) de 3 mi de Versene 1:5.000 (Invitrogen) . Después de la aspiración de esta solución, el matraz se incubó a 37 °C en una estufa con otros 2 mL de Versene 1:5.000 durante un período 6 minutos. Después las células se desprendieron de la parte inferior del matraz golpeando suavemente y después se agregaron al matraz 10 mL de solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco que contenía calcio (0,9 mM) y magnesio (0,5 mM) (PBS; Invitrogen) y se aspiraron al interior de un tubo de centrifuga de 15 mL antes de la centrifugación (50 g, durante 4 min) . Se desechó el sobrenadante resultante y el sedimento se volvió a suspender con cuidado en 3 mL de PBS. Se extrajo una alícuota de 0,5 mL de la suspensión de células y se determinó el número de células viables (basado en la exclusión de azul de tripano) en un lector automático (Cedex; Innovatis) de modo que el volumen de la resuspensión de células se pudiera ajustar con PBS para dar la concentración final deseada de células. Es la concentración de células en este punto del ensayo la que se cita cuando se hace referencia a este parámetro. Las células CHO-Kvl.5, que se usaron para ajustar el desplazamiento del voltaje en el IonWorks™ HT, se mantuvieron y se prepararon para usar, de la misma manera. Electrofisiología Los principios y el funcionamiento de este dispositivo fueron descritos por Shroeder, Neagle, Trezise & Worley, 2003. En resumen, la tecnología se basa en una placa de 384 pocilios (PatchPlate™) en la que se intenta un registro en cada pocilio usando succión para colocar y mantener una célula en µ? orificio pequeño que separa dos cámaras de fluido aisladas. Una vez que ha tenido lugar el sellado, la solución de la parte inferior de la PatchPlate™se cambia por una que contiene anfotericina B. Ésta permeabiliza el parche de la membrana celular cubriendo el orificio de cada pocilio y permite, en efecto, que se haga un registro de pinzado de parche perforado de toda la célula. Se utilizó un instrumentoA ß-test IonWorks™ HT de Essen. No existe la posibilidad de calentar las soluciones en este dispositivo por consiguiente se opera a temperatura ambiente (-21 °C) , de la manera siguiente. Se cargó el depósito de la posición "amortiguador" con 4 mL PBS y el que está en la posición "células" con la suspensión de células CHO- hERG descrita antes. Se colocó una placa de 96 pocilios (de fondo en V, Greiner Bio-one) que contenía los compuestos que se iban a analizar (3 veces más concentrados que su concentración final de prueba) en la posición "placa 1" y se pinzó una PatchPlate™ en la estación PatchPlate™. Cada placa de compuesto se dispuso en 12 columnas para permitir la construcción de 10 curvas de 8 puntos de efecto de la concentración; las dos columnas restantes de la placa se tomaron con vehículo (concentración final 0,33% de DMSO) , para definir la línea de base del ensayo y una concentración bloqueante de cisaprida por encima de la máxima (concentración final 10 µ?) para definir el nivel de inhibición del 100%. Las cabezas fluídicas (cabeza-F) del Ion orks™ HT agregaron después 3,5 xh de PBS a cada pocilio de la PatchPlate™ y se perfundió su parte inferior con solución "interna" que tenía la composición siguiente (en mM) : Gluconato de potasio 100, KC1 40, MgCl2 3.2, EGTA 3 y HEPES 5 (todos de Sigma-Aldrich; pH 7,25-7,30 usando KOH 10 M) . Después de cebar y eliminar las burbujas, las cabezas electrónicas (cabeza-E) se desplazaron alrededor de'la PatchPlate™ realizando la prueba del orificio (es decir, aplicando un pulso de voltaje para determinar si el orificio de cada pocilio estaba abierto) . Después la cabeza-F distribuyó 3,5 \xh de la suspensión de células descrita antes en cada pocilio de la PatchPlate™ y se les dio 200 segundos a las células para que alcanzaran y sellaran el edificio en cada pocilio. A continuación de esto, la cabeza-E se desplazó alrededor de la PatchPlate™ para determinar la resistencia del sello obtenida en cada pocilio. A continuación, la solución de la parte inferior de la PatchPlate™ se cambió a solución "acceso" que tenía la composición siguiente (en mM) : KCl 140, EGTA 1, MgCl2 1 y HEPES 20 (pH 7,25-7,30 usando KOH 10 M) más 100 g/ml de anfotericina B (Sigma-Aldrich) . Después de dejar 9 minutos para que tuviera lugar la perforación del parche, la cabeza-E se desplazó alrededor de los 48 pocilios de la PatchPlate™ a la vez para obtener una medición de la corriente hERG previa al compuesto Después la cabeza-F añadió 3,5 uL de solución de cada pocilio de la placa compuestos a los cuatro pocilios de la PatchPlate™ (la concentración final de DMSO en cada pocilio fue de 0,33%) . Esto se logró desplazándose desde el pocilio más diluido al pocilio más concentrado de la placa de compuestos para minimizar el impacto de cualquier arrastre de compuestos . Después de aproximadamente 3 , 5 minutos de incubación, la cabeza-E se desplazó alrededor de los 384 pocilios de la PatchPlate™ para obtener mediciones de corriente hERG posteriores a los compuestos. De esta manera, se pudieron producir curvas no acumulativas de efecto de la concentración donde, siempre que se logre el criterio de aceptación en un porcentaje suficiente de los pocilios (consulte a continuación) , el efecto de cada concentración de compuesto de prueba se basó en registrar entre 1 y 4 células .

La corriente hERG previa y posterior a los compuestos se evocó mediante un único pulso de voltaje que consistió en un periodo de 20 s manteniendo a -70 mV, un paso de 160 ms a -60 mV (para obtener una estimación de la fuga) , un paso de 100 ms otra vez hacia atrás a -70 mV, un paso de 1 s a +40 mV, un paso de 2 s a -30 mV y finalmente un paso de 500 ms a -70mV. Entre medio de los pulsos de voltaje previos y posteriores a los compuestos no hubo pinzado del potencial de la membrana. Se sustrajo la fuga de las corrientes basada en la estimación de la corriente evocada durante el paso de +10 mV al comienzo del protocolo de pulso de voltaje. Todas las desviaciones de voltaje en el IonWorks™ HT se ajustaron de una de dos maneras. Al determinar la potencia de un compuesto, se aplicó una rampa de voltaje de despolarización a las células CHO-Kvl .5 y el voltaje se anotó como si hubiera un punto de inflexión en el trazado de la corriente (es decir, el punto en el cual la activación del canal se vio en el protocolo de rampa) . El voltaje al cual ocurrió esto había sido determinado previamente usando el mismo comando de voltaje que en electrofisiología convencional y se encontró que era -15 mV (no se muestran los datos) ; en consecuencia podría haber ingresado un potencial de desnivel en el software del IonWorks™ HT usando este valor como punto de referencia. Al determinar las propiedades electrofisiológicas básicas de hERG, se ajustaron todas las desviaciones determinando el potencial inverso de la corriente de cola de hERG en el IonWorks™ HT, en comparación con los encontrados en electrofisiología convencional (-82 mV) y después haciendo el ajuste necesario de las desviaciones en el software del IonWorks™ HT. Se tomó una muestra de la señal de corriente a 2,5 kHz. La magnitud de la corriente hERG previa y posterior al barrido la midió automáticamente el software del IonWorks™ de la fuga sustraída de los trazados tomando un promedio de 40 ms de la corriente durante el período de mantenimiento inicial a -70 mV (corriente de base) y sustrayendo esto del pico de la respuesta de la corriente de cola. Los criterios de aceptación para las corrientes evocadas en cada pocilio fueron: resistencia de sellado previa al barrido >60 ?O, amplitud de la corriente de cola de hERG previa al barrido >150 pA; resistencia de sellado posterior al barrido >60 ?O. Se evaluó el grado de inhibición de la corriente de hERG dividiendo la corriente hERG posterior al barrido entre la respectiva corriente hERG previa al barrido para cada pocilio. Resultados Los valores de CI50 típicos para los compuestos de la presente invención están en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.000 nM. Los datos biológicos de los compuestos finales ejemplificados se proporcionan a continuación en la tabla 1. Tabla 1 N2 de ejemplo CI50 en ensayo TR-FRET (nM) 13 353 14 72 15 117 16 53 17 150 18 89 19 74 20 396 21 107 22 418 23 99 24 390 25 5084 26 25 27 66 28 5074 29 87 30 328 31 79 32 515 33 265 34 186 N2 de ejemplo CI50 en ensayo TR-FRET (nM) 35 57 36 267 37 99 43 152 44 656 50 74 51 472 57 3793 63 68 64 247 67 38 68 59 69 29 70 41 71 120 72 68 73 61 74 110 81 49 82 42 83 48 90 290 91 440 93 Sin valor todavía Se hace Constar que con relación a este fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presentes descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de fórmula I : caracterizado porque A se selecciona independientemente entre un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R1; B se selecciona independientemente entre un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2; C se selecciona independientemente entre fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 se selecciona independiente entre halógeno, ciano, nitro, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Co-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3_6cicloalquinilo, Co-6alquilC3- eheterociclilo, NR6R7 , CONR6R7, NR6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, NR6(S02)R7, SOR6, S02R6, OS02R6 y SO3R6, donde dicho Ci-6alquilo, C2-6alqiuenilo, C2-6alquinilo, Co-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo y Co-6alquilC3. 6heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más D; o dos sustituyentes R1 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más D; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre halógeno, ciano, nitro, OR6, Ci-6alquilo, C2~6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-'6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, C0-6alguilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0-6alquilC3-6heterociclilo, NR6R7, CONR6R7, R6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, NR6(S02)R7, S02R6 y SOR6, donde dicho Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3_ 6Cicloalquenilo, C0-6alquilC3-6Cicloalquinilo y Co-6alquilC3-6heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más D; o dos sustituyentes R2, R3 o R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más D; R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, ciano, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo , C2-6alquinilo , C0-6alquilarilo ,
Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, Co-6alquilC3-eheterociclilo, CONR6R7, C02R6, COR6, S02R6 y S03R6, donde dicho Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo y Co-6alquilC3-6heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más D; D se selecciona independientemente entre halógeno nitro, CN, OR6, Ci-6alquilo, C2.6alquenil , C2-6alquinil , C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilC3-6Cicloalguenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0- 6alguilheterociclilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, ( S02) R6R7, R6S02R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y S03R6, donde dicho Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Co-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalguilo, Co-6alquilC3_ 6cycloalquenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo o C0-6alquilheterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, nitro, ciano, OR6, d-6alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi y trifluorometoxi ; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, Ci- 6alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, C2. 6alquenilo, C2-6alquinilo, Co-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo,
Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0- 6alquilC3-6cicloalquinilo y Co-6alquilheterociclilo; o R6 y R7 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 o S; m = 0, 1, 2 ó 3; n = 0, 1, 2 ó 3; p = 0, 1, 2 ó 3; q = 0, 1, 2 ó 3; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R1. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque B es un anillo heteroaromático de 6 miembros . 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque B es un anillo heteroaromático de 5 miembros .
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque m es 2.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es halógeno.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque C es pirimidilo.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque C es fenilo o piridilo, y cualquiera está sustituido con uno o más R3.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1; B es un anillo heteroaromatico de 6 miembros; C es fenilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros sustituido con uno o más R3; R1 es halógeno; R3 se selecciona entre halógeno y OR6; R5 es hidrógeno; R6 es Ci-6alquilo; m - 2 ; n = 0; p = 1 ó 2; q - 0.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1; B es un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con un R2; C es fenilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 es halógeno; R2 es halógeno; R3 se selecciona entre halógeno y OR6; R4 es halógeno; R5 es hidrógeno; R6 es Ci_6alquilo; m = 2; n = 0 ó 1; p = 0, 1 Ó 2; q = 0 ó 1;
12. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona entre : Hidrocloruro de 3 ' - ( 6-amino-8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8-tetrahidro-imidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-8-il ) -bifenil-3-carboni trilo; 0,25 Acetato de 8- (3 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il-2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- [3- (5-metooxipiridin-3-il) fenil] -8-piridin-4-il-2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (3 ' -clorobifenil-3-il) -8-piridin-4-il- 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,5 Acetato de 8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8-piridin-4 il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (2 ' -fluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin 4-il-2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amine; 0,25 Acetato de 8- (2 ' -fluoro-3 ' -metoxibifenil-5-il ) -8-piridin 4-il-2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amine; 0,25 Acetato de 3 ' - ( 6-amino-8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8 tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-il ) -6-fluorobifenil-3-carbonitrilo; 0,25 Acetato de 3 ' - ( 6-amino-8-piridin-4-il-2 , 3 , 4 , 8 tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-il ) -4-fluorobifenil-3-carbonitrilo 0,25 Acetato de 8- (3 ' -cloro-2 ' -fluorobifenil-3-il ) -8-piridin 4-il-2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8-piridin-4-il-8- [3 ' - ( trifluorometil) bifenil 3-il] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- [3 '- (metilsulfonil)bifenil-3-il] -8-piridin 4-Í1-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8-piridin-4-il- 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (3 ' -cloro-5 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin- 4-Í1-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (2 ? , 3 ' -diclorobifenil-3-il ) -8-piridin-4-il 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] irimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- [3- (5-cloro-2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,5 Acetato de 8- (3 ' -etoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (5 ' -cloro-2 ' -fluorobifenil-3-il) -8-piridin 4-il-2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (4 ' -fluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin 4-Í1-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amine; 0,25 Acetato de 8-piridin-4-il-8- (3-pirimidin-5-ilfenil) 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- [3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil] -8-piridin-4 il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (2 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8-piridin-4-il 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 8- (3 ' -cloro- ' -fluorobifenil-3-il ) -8-piridin 4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (3-furil) -2 , 3 , 4, 8 tetrahidroimidazo [1 , 5-a] irimidin-6-amina; Acetato de 8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8- (3-furil) 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 8- ( 3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (2-furil ) -2 , 3 , 4 , 8 tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 8- (2-furil) -8- (3 ' -metoxibifenil-3-il) -2 , 3 , 4, 8 tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (2-metil-l, 3 tiazol-4-il) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6- amina; Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (3-tienil) -2, 3, 4, 8 s tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8- (3-tienil) 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-metoxipiridin-3-il) fenil] -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-io amina; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3 il) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5- a] pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' -fluoro-5 ' -metoxibifenil-3 i5 il) -8-piridin-4-il-2 , 3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin- 6-amina; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' -fluoro-31 -metoxibifenil-3 il) -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a] pirimidin- 6-amina; 0 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil] -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6- amina; 1,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (3 ' -methoxybifenil-3-il ) -8 piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-5 amina; Acetato de -difluoro-8- [3- (5-cloro-2-fluoropiridin-3 il ) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8-piridin-4-il-2 , 3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' , 6-difluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il) -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 0,5 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- (5-metoxipiridin-3-il ) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a] pirimidin-6-amina ; 3 , 3-Difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; 3 , 3-Difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) - 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; y Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (6-metoxipirazin-2-il) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en asociación con excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se usa como un medicamento.
15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, el cual es un medicamento para tratar o prevenir una patología relacionada con ?ß .
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, el cual es un medicamento para tratar o prevenir una patología relacionada con ?ß, en que dicha patología ?ß es síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal.
17. Un método de inhibición de la actividad de BACE caracterizado porque comprende poner en contacto dicho BACE con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.