MX2008015328A - Derivados de benzoxazol y benzotiazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I y el uso de este para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE BENZOXAZOL Y BENZOTIAZOL COMO LIGANDOS DE 5-HÍ DROXITRI PTA I N A-6 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con derivados de benzoxazol y benzotiazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6, con los procesos para prepararlos, métodos para usarlos y composiciones farmacéuticas que los contienen.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) juegan un papel crítico en muchas funciones fisiológicas y de comportamiento en humanos y animales. Estas funciones se miden a través de diversos receptores de 5-HT distribuidos a través del cuerpo. Existen ahora aproximadamente quince diferentes tipos de receptores 5-HT humanos que se han clonado, muchos con papeles bien definidos en los humanos. Uno de los subtipos de receptor de 5-HT más recientemente identificado es el receptor 5-HT6, clonado inicialmente de un tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y subsecuentemente de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor acoplado a la proteína G (GPRC) acoplado positivamente a adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Díaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en las ratas como en humanos. Estudios de hibridación in situ del receptor 5-HT6 en cerebro de rata que utilizan mARN indica la localización principal en las áreas de proyección 5-HT que incluyen el cuerpo estriado, el nucleus accumbens, el tubérculo olfatorio, y la formación hipocámpica (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).

Existen diferentes usos terapéuticos potenciales para los ligandos de 5-HT6 en humanos con base en efectos directos y sobre indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios suministran información que incluye la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con actividad in vivo conocida, y resultados obtenidos de diversos estudios en animales conducidos hasta ahora (Woolley, . L; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79).

Un uso terapéutico de los moduladores de la función receptora de 5-HT6 está en el mejoramiento de la cognición y la memoria en enfermedades humanas tales como Alzheimer. Los altos niveles del receptor encontrados en estructuras importantes del proscencéfalo, que incluye el caudado/putamen, hippocampus, nucleus accumbes, y corteza indican un papel para el receptor en la memoria y la cognición ya que se sabe que estas áreas juegan un papel vital en la memoria (Gerard, C; artres, M.-P.; Lefevre, K.; iquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). La capacidad de los ligandos del receptor 5-HT6 conocidos para mejorar la transmisión colinérgica también soportan el uso de la cognición (Bentley, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Los estudios han demostrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido incrementa significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina, o 5-HT. Esta elevación selectiva de neuroquímicos conocidos por estar involucrados en la memoria y la cognición indican el papel que juegan los ligandos 5-HT6 en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Los estudios en animales de memoria y aprendizaje con un antagonista 5-HT6 selectivo conocido encuentran efectos positivos (Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680). Estudios más recientes han soportado estos hallazgos en diversos modelos de animales adicionales en cuanto a cognición y memoria que incluyen un modelo de discriminación objetiva novedoso (King, M. V.; Sleight, A. J.; Wooley, M. L.; Topham, I. A.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Neuropharmacology 2004, 47(2), 195-204 y Wooley, M. L; Marsden, C. A.; Sleight, A. J.; Fone, K. C. F. Psychopharmacology, 2003, 170(4), 358-367) y en un modelo de laberinto de agua (Rogers, D. C; Hagan, J. J. Psychopharmacology, 2001 , 158(2), 114-119 y Foley, A. G.; Murphy, K. J.; Hirst, W. D.; Gallagher, H. C; Hagan, J. J.; Upton, N.; Walsh, F. S.; Regan, C. M. Neuropsychopharmacology 2004, 29(1), 93-100).

Un uso terapéutico relacionado con los ligandos 5-HT6 es el tratamiento de los trastornos de déficit de atención (ADD, también conocido como trastorno de hiperactividad por déficit de atención o ADHD) tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 mejoran la actividad de la ruta de la dopamina nigrostriatal y debido a que el ADHD se ha ligado a anormalidades en el caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohén, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), los antagonistas 5-HT6 atenúan los trastornos de déficit de atención.

Estudios anteriores que examinan la afinidad de diversos ligandos del SNC con utilidad terapéutica conocida o una similitud estructural fuerte a drogas conocidas implica los ligandos 5-HT6 en el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antisicótico clínico efectivo) tiene una alta afinidad para el subtipo del receptor 5-HT6. También, diversos antidepresivos clínicos tienen alta afinidad con el receptor y actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T. A.; Blackbum, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).

Adicionalmente, estudios in vivo recientes en ratas indican que los moduladores 5-HT6 son útiles en el tratamiento de los trastornos del movimiento que incluye epilepsia (Stean, T.; Routledge, C; Upton, N. Brítish Journal of Pharmacology 1999, 727 Proc. Supplement 131 P and Routledge, C; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gagér, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. Brítish Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).

Por lo tanto, es un objeto de esta invención suministrar compuestos que son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6.

Es otro objetivo de esta invención suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6.

Es una característica de esta invención que los compuestos suministrados también se pueden utilizar para estudios adicionales y elucidar el receptor 5-HT6.

BREVE ESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un compuesto benzoxazol o benzotiazol de fórmula I en donde X es O o SOn; n es 0 o un entero de 1 o 2; Ri es un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionaimente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8- a 13-miembros opcionaimente sustituido que tiene un átomo N en la cabeza de puente y opcionaimente contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; R2 es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, o arilo cada grupo opcionaimente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo opcionaimente sustituido; R5 es H, halógeno, NR6R7 o un grupo alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada grupo opcionaimente sustituido; R6 es un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionaimente sustituido; y R7 es H o un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionaimente sustituido; o un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

La presente invención también suministra métodos y composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) ha sido identificado por clonación molecular. Su capacidad para unir un amplio rango de compuestos- terapéuticos utilizados en psiquiatría, acoplados con su distribución misteriosa en el cerebro ha estimulado el interés significativo en nuevos compuestos que son capaces de interactuar con o ser afectados por dicho receptor. Se hacen esfuerzos significativos para entender el papel. del receptor 5-HT6 en psiquiatría, disfunción cognitiva, función motora y control motor, memoria, estado de ánimo y similares. Con ese fin, los compuestos que demuestran una afinidad de unión con el receptor 5-HT6 se buscan intensamente como una ayuda en el estudio del receptor 5-HT6 y como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo ver C. Reavill y D. C. Rogers, Current Opinión in Investigacional Drugs, 2001 , 2(7,1:104-109, Pharma Press Ltd y Woolley, M. L; Marsden, C A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los compuestos de benzoxazol o benzotiazol de fórmula I demuestran afinidad 5-HT6 junto con selectividad significativa del subtipo. Ventajosamente, dichos compuestos de fórmula I son agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con o afectados por el receptor 5-HT6. De acuerdo a lo anterior, la presente invención suministra un compuesto de benzoxazol o benzotiazol de fórmula I en donde X es O o SOn; n es 0 o un entero de 1 o 2; es un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8- a 13-miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo N en la cabeza de puente y opcionalmente contiene 1 , 2 o 3 heteroatomos seleccionados entre N, O o S; R2 es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, o arilo cada grupo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R5 es H, halógeno, NR6R7 o un grupo alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada grupo opcionalmente sustituido; R6 es un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; y R7 es H o un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; o un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es O. Otro grupo de compuestos preferidos es aquellos de fórmula I en donde R2 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido. También compuestos preferidos son aquellos de fórmula I en donde Ri es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. Sustituyentes preferidos incluyen halo, alquilo, haloalquilo y alcoxi.

Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es O, y la porción SO2-R1 está adherida al anillo benzoxazol en la posición 4- o 7-. Otro grupo de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es O y R2 es H o alquilo C1-C4. Un grupo adicional de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde X es O; R-i es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido; y R2 es H o alquilo C C4.

Entre los compuestos preferidos de la invención están: 4-(1-naftilsulfonil}-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 7-(1 -naftilsulfonil}-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 5- (1-naftilsulfonil}-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 6- (1 -naftilsulfonil}-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 6- (1-naftilsulfonil}-2-piperaz¡n-1-ilbenzotiazol 4-(1-naftilsulfonil}-2-piperazin-1-ilbenzotiazol; 7- (1-naftilsu)fonil}-2-piperazin-1-ilbenzotiazol 4- (2,5-diclorofenilsulfonil}-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 7-(2,5-diclorofenilsulfonil}-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 5- (2,5-diclorofenilsulfonil}-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-isopropilpiperazin-1-il}-4-(1-naftilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-metilpiperazin-1-il}-4-(1-naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-etilpiperazin-1 -il}-4-(1 -naftilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il}-7-(1 -naftilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-metilpiperazin-1-il}-7-(1-naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-etilpiperazin-1 -il}-7-(1 -naftilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-(1-naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(1-naftilsulfonil}-1,3-benzoxazol; 2-(4-etilpiperazin-1 -il}-5-(1 -naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 4- (fenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il- ,3-benzoxazol; 7-(fenilsulfonil}-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 5- (fenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 4-(3-fluorofenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 7-(3-fluorofenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 4-(4-fluorofenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1,3-benzoxazol; 7-(4-fluorofenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 4-(3-clorofenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 7-(3-clorofenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 4-(4-isopropilfenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 7-(4-isopropilfenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 2-(piperazin-1-il)-4-{3-(trifluororrietil)fenilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; 2-(piperazin-1-il)-7-{3-(trifluorometil)fenilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; 4-(3-metoxifenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 7-(3-metoxifenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 4-(1-naftilsulfonil)-2-(4-propil-piperazin-1-il)-1 ,3-benzoxazol 2-(4-n-butilpiperazin-1-il)-4-(1-naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-f-butilpiperazin-1-il)-4-(1-naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-4-(1 -naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-7-(1 -naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Una porción opcionalmente sustituida puede ser sustituida con uno o más sustituyentes. Los grupos sustituyentes, que están presentes opcionalmente, pueden ser uno o más de aquellos empleados de forma habitual en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o en la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otras propiedades benéficas. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquiisulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo o grupos cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores o haloalquilo inferiores. A menos que se especifique de otra manera, típicamente, 1-3 sustituyentes pueden estar presentes. En ciertas modalidades, los sustituyentes pueden ser por ejemplo halógeno, CN, OH, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi o ariloxi.

El término "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí, si se utiliza solo o como parte de otro grupo designa flúor, cloro, bromo y yodo.

Como se utiliza aquí el término "alquilo" incluye tanto porciones de hidrocarburo saturadas monovalentes de cadena recta (Ci-C10) y de cadena ramificada (C3-C12). Un ejemplo de alquilo es alquilo inferior, es decir, alquilo de cadena recta C^Ce o alquilo de cadena ramificada C3-C4. Ejemplos de porciones de alquilo hidrocarburo saturadas incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, r?-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos mayores tales como n-pentilo, n-hexilo, y similares. Están específicamente incluidos dentro de la definición de "alquilo" son aquellos grupos alquilo opcionalmente sustituidos. Sustituciones de alquilo adecuadas incluyen, pero no se limitan a, halógeno, CN, OH, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi o ariloxi.

El término "alcoxi" como se utiliza aquí, si se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere al grupo R-0 en donde R es un grupo alquilo como se define aquí. Como se utiliza aquí el término "haloalquilo" designa un grupo CnH2n+i que tiene desde 1 a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser ¡guales o diferentes. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, CH2CI, C2H3BrCI, C3H5F2, o similares.

El término "alquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a una porción de hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-C8) o de cadena ramificada (C3-C 0) que contiene al menos un doble enlace. Tales porciones de alquenilo hidrocarburo pueden ser mono o poliinsaturadas, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención significan que incluyen todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de porciones de alquenilo hidrocarburo mono o poliinsaturadas incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-isopentenilo, butadienilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), o similares.

Similarmente, el término "alquinilo", como se utiliza aquí, se refiere a una porción de hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-C8) o de cadena ramificada (C3-C10) que contiene al menos un triple enlace. Tales porciones de alquenilo hidrocarburo pueden ser mona o poliinsaturadas, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención significan que incluyen todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de porciones de alquinilo hidrocarburo mono o poliinsaturadas incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como 2-propinilo, 3-pentinilo o similares.

El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a una porción de hidrocarburo saturado monovalente monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, puenteado o espiro de 3-10 átomos de carbono. Ejemplo de porciones cicloalquilo incluyen, pero no están limitadas a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo, o similares.

El término "arilo", como se utiliza aquí, se refiere a una porción carbocíclica aromática de hasta 20 átomos de carbono, que puede ser un anillo único (monocíclica) o de anillos múltiples (bicíclicla, hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente. Ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y similares. Un grupo arilo preferido es fenilo. Otro grupo arilo preferido es naftilo. El término "heteroarilo" como se utiliza aquí designa un sistema de anillo heterocíclico aromático, que puede ser un anillo único (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente y que tienen por ejemplo anillo de 5 a 20 miembros. Preferiblemente, el heteroarilo es un anillo con 5- a 6-miembros. Los anillos pueden contener entre uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O, o S, en donde el átomo de nitrógeno o azufre opcionalmente se oxida, o el átomo de nitrógeno opcionalmente se cuaterniza. Grupos heteroarilo preferidos son anillos aromáticos mono- o bi-cíclicos que tienen anillo de 5 a 10 miembros y de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de N, O y S. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirro!, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzofurano, dibenzotiofeno, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, o similares.

Ejemplos de sistemas de anillo bicíclico o tricíclico, con 8 a 13 miembros que tienen un átomo N en la cabeza de puente y que opcionalmente contienen 1 ,2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S que se incluyen en el término como se designa aquí son los siguientes sistemas de anillo en donde W es NR', O o S; y R' es H o un sustituyente opcional como se describe de aquí en adelante: Mientras se muestra con respecto a la estequiometría, los compuestos de fórmula I incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así ocasionar isómeros ópticos y diastereomeros. La presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereomeros; así como también los estereoisomeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y redisueltos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de estos. En donde un estereoisómero se prefiere, este pyede en algunas modalidades suministrarse sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Así, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o se separa por vías de técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre" como se utiliza aquí, significa que el compuesto se hace de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero, preferiblemente menos del 50%, más preferiblemente menos del 75% y aún más preferiblemente menos del 90%.

Las estructuras de fórmula I descritas aquí también significan que incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio, tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C- o 4C- están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la presente invención se pueden convertir a sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables que utilizan procedimientos reconocidos en la técnica. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como metal álcali o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio potasio o magnesio o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidína, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina por ejemplo etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Adicionalmente se pueden formar sales internas. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, mélico, itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canforsulfónico y similarmente ácidos conocidos aceptables cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica.

Los compuestos de la invención incluyen ésteres, carbamatos u otras formas de prodroga convencionales, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que son convertidos fácilmente a la porción activa inventiva in vivo. De manera correspondiente, el método de la invención comprende el tratamiento de diversas condiciones descritas aquí anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un compuesto que no se ha descrito específicamente pero que, luego de la administración, se convierte a un compuesto de fórmula I in vivo.

Ventajosamente, la presente invención también suministra un proceso efectivo y conveniente para la preparación de un compuesto de fórmula I en donde R2 es diferente de H (la) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con al menos dos equivalentes molares de un agente de oxidación, opcionalmente en la presencia de un disolvente; para dar el compuesto de fórmula la. El proceso se muestra aquí adelante en el diagrama de flujoj en donde R2 es diferente de H.

DIAGRAMA DE FLUJO I Agentes de oxidación adecuados para uso en el proceso de la invención incluyen peroximonosulfato de potasio, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico trióxido de cromio, t-butilperóxido, preferiblemente ácido /n-cloroperbenzoico, o similares o una mezcla de estos.

Los disolventes adecuados para uso en el proceso de la invención incluyen disolventes tales como alcanoles, es decir metanol, etanol, propanol y similares, agua, acetona, cloroformo, cloruro de metileno o similares, o una mezcla de estos, preferiblemente cloroformo o cloruro de metileno.

Los compuestos de fórmula II se pueden preparar utilizando métodos sintéticos convencionales y, si se requiere, técnicas de aislamiento o separación estándar. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II se pueden preparar por diazotización secuencia! de un aminobenzoxazol o -benzotiazol de fórmula III con NaN02 y hacer reaccionar el producto diazotizado con yoduro de potasio para dar el compuesto de yodo de fórmula IV; acoplar el compuesto de fórmula IV con un tiol de fórmula V en la presencia de un agente de acoplamiento, tal como Cul, para dar el compuesto deseado de fórmula II. La reacción se muestra en el diagrama II.

Los compuestos de fórmula III en donde X es O (Illa) se pueden preparar al hacer reaccionar un 2-aminofenol de fórmula VII con CS2 en la presencia de una base, tal como KOH, o con CsCI2 en la presencia de K2C03 para dar el compuesto mercaptobenzoxazol o -benzotiazol de fórmula VIII; hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con una piperazina de fórmula IX para dar el compuesto de fórmula X; y reducir el compuesto de fórmula X para dar el compuesto de fórmula Illa deseado. La reacción se muestra en el diagrama de flujo III.

DIAGRAMA DE FLUJO III Los compuestos de fórmula II en donde X es S (lia) se pueden preparar al hacer reaccionar un isotiocianato de fórmula XI con una piperazina de fórmula IX para dar la tiourea de fórmula XII; hacer reaccionar la tiourea de fórmula XII con bromo para dar el compuesto yodobenzotiazol de fórmula XIII; y acoplar dicho compuesto XIII con un tiol de fórmula V en la presencia de un agente de acoplamiento, tal como Cul, para dar el compuesto deseado de fórmula lia. La reacción se muestra en el diagrama de flujo IV.

DIAGRAMA DE FLUJO IV (Ha) Los compuestos de fórmula I en donde R2 es H (Ib) se pueden preparar al emplear un compuesto piperazina protegido de fórmula XIV en las reacciones mostradas anteriormente en los diagramas de flujo III o IV para dar el compuesto de fórmula II protegido; oxidar dicho compuesto utilizando procedimientos de desprotección estándar, tales como HBr y ácido acético, para dar el compuesto de fórmula la deseado. La reacción se muestra en el diagrama de flujo V en donde P representa un grupo protector tal como benciloxicarbonilo, bencilo, acetilo, o cualquier grupo convencional conocido para proteger un nitrógeno básico en procedimientos sintéticos estándar (es decir T.W. Greene and P.M.G. Wutus, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed, John Wiley & Sons, Publisher).

DIAGRAMA DE FLUJO V El compuesto de fórmula Ib se puede alquilatar utilizando técnicas de alquilación convencional, tal como aminación reductiva o alquilación sencilla con un agente alquilante, para dar los compuestos de fórmula I en donde R2 es diferente de H (la). La reacción se muestra en el diagrama de flujo VI en donde Z representa Cl, Br o I y Ac representa acetilo.

DIAGRAMA DE FLUJO VI Ventajosamente, los compuestos de fórmula I de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos de SNC relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6 que incluye trastornos motrices, de estado de ánimo, de personalidad, de comportamiento, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos o similares, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos del sueño, trastornos neurodegenerativos (tales como trauma craneal o apoplejía), trastornos de alimentación (tales como anorexia o bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados con la abstinencia de drogas o abuso de nicotina, o similares o ciertos trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable. De acuerdo a lo anterior, la presente invención suministra un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5- HT6 en un paciente en necesidad de este que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió aquí anteriormente. Los compuestos pueden ser suministrados por administración oral o parenteral o en cualquier forma común conocida de administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente en necesidad de este.

El término "suministrar" como se utiliza aquí con respecto a suministrar un compuesto o sustancia comprendida por la invención, designa administrar directamente tal un compuesto o sustancia, o administrar una prodroga, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.

El método de la invención incluye: un método para el tratamiento de la esquizofrenia; un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con un déficit en la memoria, cognición, y/o aprendizaje o un trastorno cognitivo tal como la enfermedad de Alzheimer o un trastorno de déficit de atención; un método para el tratamiento de trastornos de desarrollo tal como esquizofrenia; el síndrome de Down, el síndrome de cromosoma X Frágil, autismo o similares; un método para el tratamiento de trastornos de comportamiento, por ejemplo, ansiedad depresión o trastorno compulsivo obsesivo; un método para el tratamiento de trastornos de movimiento o motrices tales como enfermad de Parkinson o epilepsia; un método para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como una apoplejía o un trauma craneal o abstinencia a drogas, adicción que incluye adicción a nicotina, alcohol, u otras sustancias de abuso, o cualquier otra enfermedad o trastorno del SNC asociado con o relacionado al receptor 5-HT6.

En una modalidad, la presente invención suministra un método para tratar los trastornos de déficit de atención (ADD, también conocidos como Trastornos de Hiperactividad por Déficit de Atención o ADHD) tanto en niños como en adultos. De acuerdo a lo anterior, en esta modalidad, la presente invención suministra un método para tratar trastornos de déficit de atención en un paciente pediátrico.

La presente invención por lo tanto suministra un método para el tratamiento de cada una de las condiciones listadas anteriormente en un paciente, preferiblemente en un humano, dicho método comprende suministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente. Los compuestos se pueden suministrar por administración oral o parenteral o de cualquier forma comúnmente conocida por ser una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente en necesidad de este.

La cantidad terapéuticamente efectiva suministrada en el tratamiento de un trastorno del SNC específico puede varias de acuerdo con las condiciones específicas a ser tratadas, el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente, la severidad del trastorno, el juicio del médico asistente y similares. En general, las cantidades eféctivas para una administración oral diaria pueden estar entre aproximadamente 0.01 a 1.000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente de 0.5 a 500 mg/kg y cantidades efectivas para la administración parenteral pueden estar entre aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg preferiblemente aproximadamente de 0.5 a 50 mg/kg.

En la práctica real, los compuestos de la invención se suministran al administrar el compuesto o un precursor de este en una forma sólida o líquida, sea puro o en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos. De acuerdo a lo anterior, la presente invención suministra una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente.

En una modalidad, la invención se relaciona con composiciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados o condiciones de enfermedad del sistema nervioso central. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de uno o más compuestos de fórmula I.

En ciertas modalidades, la invención se relaciona con composiciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones se preparan de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables. Los portadores farmacéuticamente aceptables con aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables.

Los compuestos de fórmula I se pueden administrar oral o parenteralmente, puros, o en combinación con portadores convencionales farmacéuticos. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, llenadores, deslizantes, auxiliares de compresión, aglomerantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o materiales de encapsulación. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo es mezclado con un portador que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactada en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen hasta un 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico.

En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula I se suministra en una formulación de comprimido desintegrante adecuada para administración pediátrica.

Los portadores líquidos se pueden utilizar para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y elíxires. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como, por ejemplo, solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes de sabor, agentes suspensión, agentes de espesamiento, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmoreguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo derivados de celulosa preferiblemente una disolución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos por ejemplo glicoles) sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado o aceite de araquis). Para la administración parenteral, el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.

En ciertas modalidades, se suministra una composición líquida farmacéutica en donde dicha composición es adecuada para administración pediátrica. En otras modalidades, la composición líquida es un jarabe o suspensión.

Las composiciones líquidas farmacéuticas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden administrar por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones para administración oral pueden estar en forma líquida o sólida.

Los compuestos de fórmula I se pueden administrar rectal o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabonquial, los compuestos de fórmula I se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual luego se puede utilizar en la forma de un aerosol. Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar transdérmicamente por medio del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, que no es tóxico para la piel, y que permita el suministro del agente por absorción sistémica dentro de la corriente sanguínea a través de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones viscosas líquidas o semisólidas de aceite en agua o agua en aceite. Las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo pueden también ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se pueden utilizar para liberar el ingrediente .activo dentro de la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura.

Preferiblemente la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria, por ejemplo como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En tal forma la composición es subdividida en cantidades apropiadas que contienen dosis unitarias del ingrediente activo, las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo, polvos envasados, frascos, ampollas, jeringas prellenas o sachets que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido en si mismo, o esta puede ser un número apropiado de cualquiera de tales composiciones en una forma de empaque.

La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I se suministrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de fórmula I se suministran a un paciente que sufre de una condición en una cantidad suficiente para tratar o al menos parcialmente tratar los síntomas de la condición y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para llevar a cabo esto es una "cantidad terapéuticamente efectiva" como se describió previamente aquí. La dosificación a ser utilizada en el tratamiento de un caso específico debe ser determinada subjetivamente por el médico asistente. Las variables involucradas incluyen la condición específica y el tamaño, edad, y patrón de respuesta del paciente. El tratamiento de abuso de sustancias sigue el mismo método de administración subjetiva de droga bajo la guía del médico asistente. Generalmente, una dosis de partida es de cerca de 5 mg por día con incremento gradual en la dosis diaria hasta cerca de 150 mg por día, para suministrar el nivel de dosificación deseada en el paciente.

La presente invención también suministra el uso de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6 receptor que incluye trastornos motrices, de estado de ánimo, de personalidad, de comportamiento, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos o similares, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos del sueño, trastornos neurodegenerativos (tales como trauma craneal o apoplejía), trastornos de alimentación (tales como anorexia o bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados con la abstinencia del abuso de drogas o de nicotina, o similares o ciertos trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable El uso de la invención incluye: el uso de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente en la fabricación de un medicamento para tratar esquizofrenia; una enfermedad asociada con un déficit en la memoria, cognición, y/o aprendizaje o un trastorno cognitivo tal como la enfermedad de Alzheimer o un trastorno de déficit de atención; un trastorno de desarrollo tal como esquizofrenia; el síndrome de Down, el síndrome de cromosoma X Frágil, autismo o similares; un trastorno de comportamiento, por ejemplo, ansiedad depresión o trastorno compulsivo obsesivo; un trastorno de movimiento o motor tal como enfermad de Parkinson o epilepsia; un trastorno neurodegenerativo tal como una apoplejía o un trauma craneal o abstinencia de adicción a drogas que incluye adicción a nicotina, alcohol, u otras sustancias de abuso, o cualquier otra enfermedad o trastorno del SNC asociado con o relacionado al receptor 5-HT6.

En una modalidad, la presente invención también suministra el uso de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos de déficit de atención (ADD, también conocido como Trastorno de Hiperactividad por Déficit de Atención o ADHD) tanto en niños como en adultos En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a prodrogas de los compuestos de formula I. El término "prodroga", como se utiliza aquí, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis) en un compuesto de formula 1. Diversas formas de prodrogas son conocidas en la técnica tales como aquellas discutidas en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

Para un entendimiento más claro, y para poder ilustrar la invención más claramente, ejemplos específicos de esta se establecen de aquí en adelante. Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos y no deben ser entendidos como limitantes del alcance y de los principios subyacentes de la invención de ninguna manera. El término R NH designa resonancia magnética nuclear de protón. El término S designa espectro de masa. Los términos THF, EtOAc y DIVISO designan tetrahidrofurano, acetato de etilo y dimetilsulfóxido, respectivamente. Toda la cromatografía se desarrolla utilizando Si02 como soporte. A menos que anote de otra manera, todas las partes son partes en peso. En las fórmulas químicas, el CBz representa benciloxicarbonilo.

EJEMPLO 1 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-Benzoxazol-2-il-piperazina-1-carboxílico Una mezcla de 2-clorobenzoxazol (1.00 g, 6.51 mmol), 1-piperazinacarboxilato de bencilo (1.43 g, 6.51 mmol), y K2C03 (1.80 g, 13.0 mmol) en DMF (13 mL) se agita a 100° C durante la noche, se enfría, se diluye con agua, y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se lavan con agua y salina, se secan sobre Na2S0 y se concentra in vacuo para suministrar el compuesto del título (1.70 g, 77%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 2 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-(5-vodobenzoxazol-2-il)piperazina-1-carboxílico Una mezcla de éster de bencilo de ácido 4-benzoxazol-2-il-piperazina-1-carboxílico (0.50 g, 1.48 mmol) y monocloruro de yodo (0.265 g, 1.63 mmol) en ácido acético (4.94 mL) se agita a 60° C durante la noche, se enfría, y se concentra in vacuo para suministrar el compuesto del título, que se utiliza sin purificación adicional, en el Ejemplo 3.

EJEMPLO 3 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-r5-(1-naftilsulfanil)benzoxazol-2-illpiperazina-1 -carboxilico Una mezcla de éster de bencilo de ácido 4-(5-yodobenzoxazol-2-il)piperazina-1-carboxilico, preparado en el Ejemplo 2 (1.48 mmol teórico), -naptalenotiol (0.237 g, 1.48 mmol), Cul (0.042 g, 0.22 mmol), y K2C03 (0.409 g, 2.96 mmol) en isopropanol se calienta a 90° C durante la noche, se diluye con 20% de MeOH en CH2CI2, y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice. Se concentra el filtrado hasta secado. Se purifica el residuo resultante por cromatografía con 5% de MeOH en CH2CI2 para suministrar el compuesto del título (230 mg, 31% de rendimiento total del éster de bencilo de ácido 4-benzoxazol-2-il-piperazina-1 -carboxilico), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 4 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-r5-(1-Naftilsulfonil)benzoxazol-2-illpiperazina-l -carboxílico Una mezcla de éster de bencilo de ácido 4-[5-(1-naftilsulfanil)benzoxazol-2-il]piperazina-1-carboxílico(0.110 g, 0,22 mmol) y ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA) (0.096 g, 0.55 mmol) en CHCI3 se agita a temperatura ambiente durante 3 h y se concentra in vacuo. Se purifica el residuo resultante por cromatografía con CH2CI2 para suministrar el compuesto del título (120 mg, 100%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 5 Preparación de diclorhidrato de 5-(1-naftilsulfonil)benzoxazol-2-piperazin-1-ilbenzoxazol Una solución de éster de bencilo de ácido 4-[5-(1-naftilsulfonil)benzoxazol-2-il]piperazina-1 -carboxílico (0.110 g, 0. 9 mmol) en 33 % en peso de HBr en HOAc (1.3 ml_) se agita a ta. durante 40 min y se diluye con Et20. Se filtra el precipitado, se lava con Et20, y se purifica con HPLC de fase reversa Gilson. Se trata el material purificado con una solución de HCI en éter, se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentra hasta secado para dar el compuesto del título (60 mg, 68%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa. MS (ES+) m/e 394 (MH+).

EJEMPLO 6 Preparación de 4-Nitro-3H-benzoxazol-2-tiona Una solución de KOH (3.31 g, 59.0 mmol) en EtOH y agua se trata con disulfuro carbono (10.4 g, 136.3 mmol) seguido por 2-amino-3-nitrofenol (7.00 g, 45.4 mmol). Se calienta la mezcla a temperatura de reflujo durante la noche, se enfría, se concentra, se acidifica con HCI 1 M y se filtra. Se lava la torta de filtrado con agua y se seca in vacuo para suministrar el compuesto del título (7.0 g, 79%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 7 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-(4-Nitrobenzoxazol-2-il)piperazina-1- carboxílico Una mezcla de 4-nitro-3H-benzoxazol-2-tiona (7.00 g, 35.7 mmol) y 1- piperazinacarboxilato de bencilo (15.72 g, 71.36 mmol) en xilenos se calienta a temperatura de reflujo durante la noche, se enfría y se concentra in vacuo para suministrar el compuesto del título que se utiliza, sin purificación adicional, en el Ejemplo 8.

EJEMPLO 8 Preparación de éster de bencilo de ácido 4(-4-Aminobenzoxazol-2-il)piperazina-1-carboxílico Una mezcla de éster de bencilo de ácido 4-(4-nitrobenzoxazol-2-il)piperazina-1-carboxílico, del Ejemplo 7 (35.7 mmol teórico), SnCI2 (40.25 g, 178.4 mmol), y solución de HCI concentrado (4.46 mL) en EtOH se calienta a 70° C durante la noche, se enfría, se diluye con 20% de MeOH en CH2CI2. se neutraliza con NaOH a pH 8-10 y se extrae con CHCI3. Se combinan los extractos, se secan sobre Na2S04, se concentran, y se purifican por cromatografía con 1-5% de MeOH en CH2CI2 para suministrar el compuesto del título (3.0 g, 24% de rendimiento total de 4-nitro-3H-benzoxazol-2-tiona), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 9 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-(4-yodobenzoxazol-2-il)piperazina-1-carboxílico Una mezcla de NaN02 (0.881 g, 12.8 mmol) en HCI 1 N (31 mL) y MeOH (62 mL) a 0o C se trata en forma de gota con una solución de éster de bencilo de ácido 4-(4- aminobenzoxazol-2-il)piperazina-1-carboxílico (3.00 g, 8.51 mmol) en MeOH, se agita durante 30 min, se trata lentamente con una solución de Kl (3.53 g, 21.3 mmol) en agua, se agita a temperatura ambiente durante 30 min adicionales, se concentra y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre Na2S04, se concentran y se purifica por cromatografía con 1-3% de MeOH en CH2CI2 para suministrar el compuesto del título (2.05 g, 52%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 10 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-r4-(1-Naftilsulfanil)benzoxazol-2-illpiperazina-1 -carboxílico Una mezcla de éster de bencilo de ácido 4-(4-yodobenzoxazoI-2-il)piperazina-1-carboxílico (0.80 g, 1.73 mmol), 1-naftiltiol (0.276 g, 1.73 mmol), Cul (0.066 g, 0.35 mmol), etilenglicol (0.214 g, 3.45 mmol), y K2C03 (0.477 g, 3.45 mmol) en isopropanol se calienta a 90° C durante la noche, se enfría, se diluye con 20% de MeOH en CH2CI2 y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice. Se concentra el filtrado y se purifica por cromatografía con 1-3% de MeOH en CH2CI2 para suministrar el compuesto del título (0.856 g. 93%). caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 11 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-r4-(1-Naftilsulfanil)benzoxazol-2-¡npiperazina-1 -carboxílico Una mezcla de éster de bencilo de ácido 4-[4-(1-naftilsulfanil)benzoxazol-2-il]piperazina-1-carboxíl¡co (0.297 g, 0.60 mmol) y ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA) (0.311 g, 1.80 mmol) en CHCI3 se agita a temperatura ambiente durante 30 min y se concentra in vacuo para suministrar el compuesto del título que se utiliza, sin purificación adicional, en el Ejemplo 12.

EJEMPL0 12 Preparación de diclorhidrato de 4-(1-naftilsulfonil)benzoxazol-2-piperazin-1-ilbenzoxazol Una solución de éster de bencilo de ácido 4-[4-(1-naftilsulfon¡l)benzoxazol-2-il]piperazina-1-carboxílico obtenido en el Ejemplo 11 (0.60 mmol teórico) en 33 % en peso de HBr en HOAc (1.3 ml_) se agita a temperatura ambiente 40 min, se diluye con Et20 y se filtra. Se lava la torta de filtrado con Et20 y se purifica por HPLC de fase reversa Gilson. Se trata el material purificado con una solución de HCI en éter, se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentra hasta secado para producir el compuesto del título (58 mg, 21% de rendimiento total de éster de bencilo de ácido 4-[4-(1-naftilsultanil)benzoxazol-2-il]piperazina-1-carboxí ico, caracterizado por RIVIN y análisis de espectro de masa. MS (E$+) m/e 394 (MH+).

EJEMPLOS 13-21 Preparación de Compuestos de Diclorhidrato de 4-(Arilsulfonil)-2-piperazin-1 -ilbenzoxazol 4) HQ Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 10, 11 y 12 y empleando el tiol deseado, R-iSH, en la etapa 1 , los compuestos se muestran en la Tabla 1 y se obtienen e identifican por RMNH y análisis de espectro de masa. Tabla 1 Ej. [M+H]+ No. El m/e 13 fenilo 344 14 3-fluorofenilo 362 15 4-fluorofenilo 362 16 3-clorofenilo 378 17 4-isopropilofenilo 386 18 3-(trifluorometilo)fenilo 412 19 4-(trifluorometilo)fenilo 412 20 3-metoxifenilo 374 21 2,5-diclorofenilo 412 EJEMPLO 22 Preparación de Diclorhidrato de 2-f4-Metilpiperazin-1-il)-4-(naftilsulfonil)benzoxazol Una mezcla de 4-(1-naftilsultonil)-2-piperazin-1-ilbenzoxazol (0.050 g, 0.127 mmol), yoduro de metilo (0.018 g, 0.127 mmol) y K2C03 (0.017 g, 0.127 mmol) en DMF se agita a temperatura ambiente durante la noche, se concentra y se purifica por HPLC de fase reversa Gilson. Se trata el material purificado con una solución de HCI en éter, se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentra hasta secado para producir el compuesto del título (20 mg, 33%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa. MS (ES+) m/e 408(MH+).

EJEMPLO 23 Preparación de diclorhidrato de 2-(4-Etilpiperazin-1-il)-4-f1-naftilsulfonil)benzoxazol Una mezcla de 4-(1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-ilbenzoxazol (0.070 g, 0.18 mmol), acetaldehído (0.016 g, 0.36 mmol), NaBH(OAc)3 (0.075 g, 0.36 mmol), y ácido acético (0.021 g, 0.36 mmol) en 1.2-dicloroetano se agita a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con 20% de MeOH en CH2CI2 (con 0.5% de NH4OH) y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice. Se concentra el filtrado y se purifica por HPLC de fase reversa Gilson. Se trata el material purificado con una solución de HCI en éter, se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentra hasta secado para dar el compuesto del título (17 mg, 19%), caracterizado por RMN y análisis espectral de masa. MS (ES+) m/e 422 (MH+).

EJEMPLO 24-31 Preparación de Compuestos de diclorhidrato de 2-(4-Alquilpiperaz¡n-1-il)-4-(1- naftilsulfoniDbenzoxazol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 23 y empleando el aldehido apropiado, R-CHO, o cicloalquil cetona, los compuestos se muestran en la Tabla II se obtienen e identifican por RMN y análisis de espectro Tabla II Ej. [M+H]+ No. CHR2 m/e 24 propilo 436 25 isopropilo 436 26 butilo 450 27 ¡sobutilo 450 28 fenilopropilo 512 29 ciclobutilo 448 30 ciclopentilo 462 31 ciclohexilo 476 Preparación de 2,6-Diaminofenol Una mezcla de 2,6-dinitrofenol (2.50 g, 13.6 mmol) y 10% de Pd/C (300 mg) en MeOH se agita bajo H2 (40 psi) durante la noche y se filtra. Se concentra el filtrado in vacuo para suministrar el compuesto del título (1.50 g, 89%). caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 33 Preparación de 7-Amino-3H-benzoxazol-2-tiona Una solución de KOH (0.875 g, 15.6 mmol) en EtOH (14.3 ml_) y agua (2.6 ml_) se trata con disulfuro carbono (0.828 g, 10.9 mmol), seguido por 2,6-diaminofenol (1.50 g, 12.1 mmol). Se calienta la mezcla a temperatura de reflujo durante 3 h, se concentra, se neutraliza con HCI 1 M a pH 7, y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo para producir el compuesto del título (0.90 g, 45%). caracterizado por R N y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 34 Preparación de Diclorhidrato de 7-(1-Naftilsulfonil)-2-piperazin-1-ilbenzoxazol 6) HBr. HOAC 7) Ha Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 7, 9, 10, 11 y 12 y empleando 7-amino-3H-benzoxazol-2-tiona como material de partida, el compuesto del título se obtiene e identifica por RMNH y análisis de espectro de masa. MS (ES+) m/e 394 (MH+) EJEMPLO 35 Preparación de Diclorhidrato de 6-(1-naftilsulfonil -2-piperazin-1-ilbenzoxazol Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 y empleando 2-amino-5-nitrofenol como material de partida, el compuesto del título se obtiene e identifica por RMNH y análisis de espectro de masa. MS (ES+) m/e 394 (MH+) EJEMPLO 36 Preparación de 2-Cloro-6-nitrobenzotiazol Una solución de NaN02 (3.18 g, 46.1 mmol) en agua se agrega lentamente a una solución de 2-amino-6-nitro-benzotiazol (3.00 g, 15.4 mmol) en 85% de H3P04 durante un periodo de 30 min a 0o C. Se agita la solución de reacción guante 1 hora y se agrega gradualmente a una solución de CuS0 (7.61 g, 76.8 mmol) y NaCI (13.5 g, 230 mmol) en agua durante un periodo de 30 min a 0o C. Se le permite a la suspensión resultante calentar a temperatura ambiente, se agita hasta que cesa la evolución del gas, se diluye con agua y se extrae con CH2CI2. Se combinan los extractos, se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo para suministrar el compuesto del título (3.15 g, 95%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 37 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-(6-N¡trobenzotiazol-2-il)p¡perazina-1-carboxílico Una mezcla de 2-cloro-6-nitrobenzotiazol (1.00 g, 4.66 mmol), 1-piperazinacarboxilato de bencilo (1.03 g, 4.66 mmol), y NaHC03 (0.783 g, 9.32 mmol) en EtOH se calienta a temperatura de reflujo durante 2 h, se concentra, y se extrae con, EtOAc. Se secan los extractos combinados sobre Na2S04 y se concentran in vacuo para suministrar el compuesto del título (1.13 g, 61%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 38 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-(6-Aminobenzotiazol-2-iQpiperazina-1-carboxílico Una mezcla de éster de bencilo de ácido 4-(6-nitrobenzotiazol-2-il)piperazina-1-carboxílico (1.13 g, 2.84 mmol), SnCI2 (2.56 g, 11.3 mmol), y HCI conc. (0.35 mL, 4.25 mmol) en EtOH se calienta a 70° C durante la noche, se diluye con agua, se neutraliza con NaOH 1 N a pH 10, y se extrae con CH2CI2. Se filtran los extractos combinados a través de una almohadilla de gel de sílice. Se concentra el filtrado in vacuo para suministrar el compuesto del título (0.80 g, 77%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 39 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-(6-vodobenzotiazol-2-il)-piperazina-carboxílico Una solución de HCI 1 N (8 mL) y MeOH (16 mL) se trata con NaN02 (0.224 g, 3.26 mmol) a 0o C seguido por adición lenta de una solución de éster de bencilo de ácido 4-(6-amino-benzotiazol-2-il)piperazina-1-carboxílico (8.00 g, 2.17 mmol) en MeOH. Se agita la mezcla de reacción durante 30 min, se trata con una solución de Kl (0.901 g, 5.43 mmol) en agua, se agita durante 30 min adicionales, se concentra y se extrae con CH2CI2. Se combinan los extractos, se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo para suministrar el compuesto del título (0.74 g, 71%), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa.

EJEMPLO 40 Preparación de éster de bencilo de ácido 4-r6-(1-naftilsulfanil)benzotiazol-2-il1-piperazina-1-carboxílico Una mezcla de éster de bencilo de ácido 4-(6-yodobenzotiazol-2-il)piperaz¡na-1-carboxílico (0.370 g, 0.77 mmol), 1-naptalenotiol (0.124 g, 0.77 mmol), Cul (0.015 g, 0.08 mmol), y K2C03 (0.213 g, 0.77 mmol) en isopropanol se calienta a 90° C durante la noche, se enfría a 25° C, se diluye con 20% de MeOH en CH2CI2, y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice. Se concentra el filtrado in vacuo para suministrar el compuesto del título que se utiliza en el Ejemplo 41 sin purificación adicional.

EJEMPLO 41 Preparación de Diclorhidrato de 6-(1-Naftilsulfonil)-2-piperazin-benzotiazol Una mezcla de éster de bencilo de ácido 4-[6-(1-naftilsulfanil)benzotiazol-2-il]piperazina-1-carboxílico obtenido en el Ejemplo 40 (0.77 mmol teórico) y ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA) (0.399 g, 2.31 mmol) en CHCI3 se agita a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra in vacuo. Se disuelve el residuo resultante en 33 % en peso de HBr en HOAc (3.9 mL), se agita a temperatura ambiente durante 40 min, se diluye con Et20 y se filtra. Se lava la torta de filtro con Et20 y se purifica con HPLC de fase reversa Gilson. Se trata el material purificado con una solución de HCL en éter, se agita durante 5 minutos y se concentra hasta secado para producir el compuesto del título (315 mg, 85% de rendimiento total del éster de bencilo de ácido 4-(6-yodobenzotiazol-2-il)piperazina-1-carboxílico), caracterizado por RMN y análisis de espectro de masa. MS (ES+) m/e 410 (MH+).

Ejemplo 42 Evaluación de Afinidad de Unión de 5-HTB de los Compuestos de Ensayo La afinidad de los compuestos de ensayo para el receptor de serotonina 5-HT6 se evalúa de la siguiente manera. Células Hela cultivadas que expresan receptores 5-HT6 clonados humanos se cultivan y se centrifugan a velocidad baja (1 ,000 x g) durante 10.0 minutos para remover el medio de cultivo. Las células cultivadas, se suspenden en medio volumen de solución salina amortiguada con fosfato fisiológico fresco, y se recentrifugan a la misma velocidad. Esta operación se repite. Las células recolectadas fueron entonces homogenizadas en diez volúmenes de 50 mM Tris. HCI (pH 7.4) y 0.5 mM de EDTA. El homogenado se centrifuga a 40,000 x g durante 30.0 min y el precipitado se recolecta. El glóbulo obtenido se resuspende en 10 volúmenes de amortiguador Tris.HCI y se centrifuga a la misma velocidad. El glóbulo final se suspende en un volumen pequeño de amortiguador Tris.HCI y el contenido de proteína de tejidos se determina en alícuotas de 10-25 µ? de volumen. La Albúmina de Suero Bovino se utiliza como el estándar en la determinación de la proteína de acuerdo con el método descrito en Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951). El volumen de las membranas de células suspendidas se ajusta para dar una concentración de proteína de tejido de 1.0 mg/ml de suspensión. La suspensión de membrana preparada (10 veces concentrada) se divide en alícuotas de volúmenes de 1.0 mi y se almacena a -70° C hasta que se utiliza en experimentos de unión subsecuentes.

Los experimentos de unión se desarrollan en un formato de placa de microtítulo de 96 pozos, con un volumen total de 200 µ?. A cada pozo se le agrega la siguiente mezcla: 80.0 µ? de amortiguador de incubación hecho en 50 mWI de amortiguador Tris.HCI (pH 7.4) que contiene 10.0 mM de MgCI2 y 0.5 mM de EDTA y 20 µ? de [3H]-LSD (S.A., 86.0 Ci/mmol, disponible de Amersham Life Science), 3.0 nM. La constante de disociación, KD del [3H]LSD en el receptor 5-HT6 de serotonina humana es de 2.9 nM, determinado mediante unión de saturación con concentraciones crecientes de [3H]LSD. La reacción se inicia por la adición final de 100.0 µ? de suspensión de tejido. La unión no específica se mide en la presencia de 10.0 µ? de metiotepina. Los compuestos de ensayo se agregan en 20.0 µ? de volumen.

La reacción se le permite proceder en la oscuridad durante 120 minutos a temperatura ambiente, en cada momento, el complejo receptor de ligando se filtra sobre un unifiltro de 96 pozos con un Packard Filtermate® 96 Harvester. El complejo de unión tomado sobre el disco de filtro se le permite acercarse al aire y se mide la radioactividad en un Packard TopCount® equipada con seis detectores fotomulticapa, después la adición de 40.0µ? Microscint®-20 centellante a cada pozo pando. La placa unifiltro se sella con calor y se cuenta en un Packard TopCount® con eficiencia de tritio de 31.0%.

La unión específica al receptor 5-HT6 se define como la radioactividad total menos la cantidad unida en la presencia de 10.0µ? de metiotepina no marcada. La unión en la presencia de concentraciones variantes del compuesto de ensayo se expresa como un porcentaje de la unión específica en la ausencia del compuesto de ensayo. Los resultados se grafican como unión de log% versus la concentración log del compuesto de ensayo. El análisis de regresión no lineal de puntos de datos con un programa asistido por computadora Prism® produce tanto los valores IC50 como K¡ de los compuestos de ensayo con límites de confianza del 95%. Una línea de regresión lineal de puntos de datos se gráfica, de la cual el valor IC50 se determina y el valor K¡ se determina con base en la siguiente ecuación: K¡= IC50 / (1+L/KD) en donde L es la concentración de ligando radioactivo utilizado y KD es la constante de disociación de ligando para receptor, expresados ambos en nM.

Utilizando este ensayo, se determinaron los siguientes valores Ki. Los datos son mostrados en la tabla III, de adelante.

TABLA III Compuesto de ensayo Ki(nM) que une (Ejemplo No.) 5-HT6 5 52 12 3.1 13 67 14 54 15 64 16 31 17 22 18 22 19 33 20 25 21 13 22 10 23 12 24 36 25 13 26 88 27 176 28 127 29 72 30 78 31 91 34 7 35 196

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I en donde X es O o SOn; n es 0 o un entero de 1 o 2; R1 es un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8- a 13-miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo N en la cabeza de puente y opcionalmente contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; R2es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, o arilo cada grupo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R5 es H, halógeno, NR6R7 o un grupo alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada grupo opcionalmente sustituido; R6 es un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; y R7 es H o un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; o un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en donde X es O.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde R2 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2-4 en donde la porción S02Ri se adhiere al anillo benzoxazol en la posición 4- o 7-.

6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2-5 en donde R2 es H o alquilo C C .

7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde R3, R4, y R5 son H.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 se selecciona del grupo que consiste esencialmente de: 1-naftilsulfonil}-2-piperazin-1-il 1-1 ,3-benzoxazol; -naftilsulfonil}-2-piperazin-1 ¦ 1-1 ,3-benzoxazol; -naftilsulfonil}-2-piperazin-1 - 1-1 ,3-benzoxazol; -naftilsulfonil}-2-piperazin-1 -il 1-1 ,3-benzoxazol; ;i-naftilsulfonil}-2-piperazin-1- Ibenzotiazol ;i-naftilsulfonil}-2-piperazin-1- Ibenzotiazol; ;i-naftilsulfonil}-2-piperazin-1- Ibenzotiazol ;2,5-diclorofenilsulfonil}-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; ;2,5-diclorofenilsulfon¡l}-2-piperazin-1 -¡1-1 ,3-benzoxazol; ;2,5-diclorofenilsulfonil}-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; -isopropilpiperazin-1-il}-4-(1-naftilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; ;4-metilpiperazin-1-il}-4-(1-naftilsulfonil)-1,3-benzoxazol; ;4-etilpiperazin-1-il}-4-(1-naftilsulfonil}-1,3-benzoxazol; 2-(4-isopropilpiperaz¡n-1-il}-7-(1-naftilsulfonil}-1,3-benzoxazol; 2-(4-metilpiperazin-1-il}-7-(1-naftilsulfonil)-1,3-benzoxazol; 2-(4-etilpiperazin-1-il}-7-(1-naftilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-isoprop¡lpiperazin-1-il)-5-(1-naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(1-naftilsulfonil}-1,3-benzoxazol; 2-(4-et¡lpiperazin-1 -il}-5-(1 -naftilsulfon¡l)-1 ,3-benzoxazol; 4- (fenilsulfon¡l)-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 7-(fenilsulfon¡l}-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 5- (fen¡Isulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 4-(3-fluorofenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 7-(3-fluorofenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 4-(4-fluorofenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 7-(4-fluorofenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 4-(3-clorofenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 7-(3-clorofenilsulfonil)-2-piperazin-1 -il-1 ,3-benzoxazol; 4-(4-¡sopropilfenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 7-(4-isopropilfenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 2-(piperazin-1-il)-4-{3-(trifluorometil)fenilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; 2-(piperazin-1-il)-7-{3-(trifluorometil)fenilsulfonil}-1 ,3-benzoxazol; 4-(3-metoxifenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 7-(3-metoxifenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1 ,3-benzoxazol; 4-(1-naftilsulfonil)-2-(4-propil-piperazin-1-il)-1 ,3-benzoxazol 2-(4-n-butilpiperazin-1-il)-4-(1-naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-í-butilpiperazin-1-il)-4-(1-naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; 2-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-4-(1-naftilsulfonil)-1,3-benzoxazol; 2-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)-7-(1 -naftilsulfonil)-1 ,3-benzoxazol; un estereoisómero de estos; y una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6 en un paciente en necesidad de este que comprende suministrar ha dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

Un método como se reivindica en la reivindicación 9 en donde dicho trastorno es un trastorno cognitivo, un trastorno de desarrollo o un trastorno neurodegenerativo.

11. El método como se reivindica en la reivindicación 10 en donde dicho trastorno es un trastorno cognitivo.

12. Un método como se reivindica en la reivindicación 10 en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste de: un trastorno de aprendizaje; un trastorno de déficit de atención; síndrome de Down, síndrome de cromosoma X Frágil; y autismo.

13. Un método como se reivindica en la reivindicación 10 donde dicho trastorno es apoplejía o trauma craneal.

14. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

15. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula la. en donde X es O o SOn; n es 0 o un entero de 1 o 2; R-? es un grupo arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8- a 13-miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo N en la cabeza de puente y opcionalmente contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; R2 es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, o arilo cada grupo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R5 es H, halógeno, NR6R7 o un grupo alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada grupo opcionalmente sustituido; R6 es un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; y R7 es H o un grupo alquilo o cicloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde R-i , R2, R3, R4, y R5 son como se describe para la fórmula I con al menos dos equivalentes molares de un agente de oxidación opcionalmente en la presencia de un disolvente.

16. El uso de un compuesto de fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nerviosos central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6.