MX2008013660A

MX2008013660A - Compuesto de oxiadiazolidinodiona.

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Publication number: MX2008013660A
Application number: MX2008013660A
Authority: MX
Inventors: Norio Asai; Kei Ohnuki; Yasuhiro Yonetoku; Kenji Negoro; Fumiyoshi Iwasaki; Toshio Kurosaki; Shigeru Yoshida; Takatoshi Soga
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2008-11-10
Also published as: JP5309991B2; AU2007241759A1; NZ572146A; UA94455C2; AR060628A1; KR20090005208A; BRPI0710531A2; ZA200808639B; EP2011788A1; US20090186909A1; RU2440994C2; TW200815377A; RU2008146088A; US7968552B2; CA2650124A1; NO20084919L; CN101426775A; WO2007123225A1; AU2007241759B2; JPWO2007123225A1

Abstract

Proporcionar un compuesto que puede usarse como agente farmacéutico, particularmente un mejorador de secreción de insulina o un agente profiláctico/terapéutico para una enfermedad asociada con GPR40 tal como diabetes. Se encontró que un compuesto oxadiazolidinodiona que tiene, en la posición 2 de un anillo oxadiazolidinodiona, un sustituyente (por ejemplo, un bencilo) unido a un grupo cíclico a través de un enlazante, u una sal de él aceptable farmacéuticamente tiene una excelente actividad agonista de GPR40. El compuesto oxadiozolidinodiona muestra un excelente efecto mejorador de secreción de insulina y un excelente efecto ant1-hiperglicémico, y por lo tanto es útilo como un mejorador de secreción de insulina o un agente profiláctico/terapéutico para la diabetes.

Description

COMPUESTO DE OX AD I AZOLI DI NODION A Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto farmacéutico, particularmente un novedoso compuesto de oxadiazolidinodiona o una sal de él aceptable farmacéuticamente que es útil como un promotor de secreción de insulina o un agente para prevenir o tratar diabetes. Antecedentes de la invención La diabetes es una enfermedad que tiene un nivel de glucosa en sangre alto de manera crónica como síntoma principal, que es generado por la insuficiencia absoluta o relativa de la acción de la insulina. Clínicamente, está dividida de manera aproximada en diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM). En la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), la disminución de secreción de insulina de las células pancreáticas ß es una de las principales causas del inicio de la enfermedda, y particularmente un alto nivel de glucosa en sangre después de tomar alimentos se reconoce debido a un trastorno en la secreción de insulina en etapa inicial. Recientemente, ha sido confirmado por pruebas clínicas a gran escala que la corrección del alto nivel de glucosa en sangre después de tomar alimentos es importante para el inicio y la supersión de las complicaciones diabéticas. Además, se ha reportado que la arterieesclerosis se genera solamente en un a etapa de alto nivel de glucosa en sangre después de tomar alimentos, y que la continuación del ligeramente alto nivel de glucosa en sangre después de tomar alimentos qumenta la tasa de mortalidad causada por una enfermedad vascular y similares. Esto demuestra que el alto nivel de glucosa en sangre después de tomar alimentos es un factor de riesgo independiente de la muerte cardiovascular aún cuando sea ligero. Con base en la información anterior, se ha reconocido la necesidad de una terapia con fármaco para el alto nivel de glucosa en sangre después de tomar alimentos has been recognized. Actualmente, las preparaciones de sulfonilurea (SU) son la corriente principal como el promotor de secreción de insulina, pero se sabe que tienen a capacidad de causar hipoglicemia y que inducen invalidez secundaria debido al agotamiento del páncreas en el caso de su administración por largo tiempo. Además, las preparaciones de SU son efectivas para controlar el nivel de glucosa en la sangre durante las comidas, pero es difícil que supriman el nivel excesivo de glucosa en la sangre después de tomar alimentos. El GPR40 es un receptor acoplado a proteína G que ha sido identificado como un receptor de ácido graso y es grandemente expresado en 13 células del páncreas, y se ha reportado que es afectado en la acción secretora de insulina del ácido graso (Referencia No Patente 1).

De acuerdo con esto, dado que se espera la corrección del alto nivel de glucosa en sangre después de tomar alimentos con base en su acción promotora de secreción de insulina, el agonista del receptor GPR40 es útil como un agente para prevenir o tratar diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) y una diabetes de caso leve de tipo límite (tolerancia anormal a la glucosa y nivel de glucosa en sangre en ayunas). La referencia de la Patente 1 informa que el compuesto representado por la fórmula (A) que incluye una amplia gama de compuestos tiene la acción controladora del receptor GPR40 y es útil como un promotor de secreción de insulina o un agente para prevenir o tratar diabetes. Sin embargo, no hay descripción ilustrativa de un compuesto que tenga estructura oxadiazolidinodiona.

(En la fórmula, el anillo P representa un anillo aromático que puede tener un sustituyeme, y el anillo Q representa un anillo aromático que puede tener además un sustituyente distinto de Separadores X y Y, y -O Un grupo capaz de liberar un catión). La referencia de Patente 2 informa que el compuesto representado por la fórmula (B) tiene la acción controladora del receptor GPR40 y es útil como un promotor de secreción de insulina o un agente para prevención o tratamiento de diabetes. Sin embargo, no hay descripción ilustrativa de un compuesto que tenga estructura oxadiazolidinodiona.

(Ver la gaceta oficial para consultar los símbolos en la fórmula). La referencia de Patente 3 informa que el compuesto representado por la fórmula (C) tiene la acción controladora del receptor GPR40 y es útil como un promotor de secreción de insulina o un agente para prevenir o tratar diabetes. Sin embargo, no hay descripción ilustrativa de un compuesto que tenga estructura oxadiazolidinodiona.

(Ver la gaceta oficial para consultar los símbolos en la fórmula). La referencia de Patente 4 informa que el compuesto de oxadiazolidinodiona representado por la fórmula (D) tiene la acción inhibidora del inhibidor de activación de plasminógeno I (PAI)-1 y es útil en el tratamiento de trombos, fibrilación atrial, isquemia miocárdica, diabetes y similares. Sin embargo, no hay descripción sobre su acción para el receptor GPR40.

(En la fórmula, X representa la gaceta oficial para consultar otros símbolos) La referencia de Patente 5 informa que el compuesto que tiene dos estructuras oxadiazolidinodiona, representado por la fórmula (E), tiene una acción para mejorar la sensibilidad a la insulina y es útil en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, no hay descripción sobre su acción sobre el receptor GPR40.

(Ver la gaceta oficial para consultar los símbolos en la fórmula). La referencia de Patente 6 informa que el compuesto de oxazolidinodiona representado por la fórmula (F) tiene acción disminuidora del nivel de glucosa en sangre y acción disminuidora de lípidos en sangre y es útil en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, el anillo que corresponde a la oxadiazolidinodiona de la presente invención es oxazolidinodiona. Además, no hay descripción sobre su acción para el receptor GPR40. dicha gaceta oficial para consultar los símbolos en la fórmula).

La referencia de Patente 7 informa que el compuesto de oxadiazolidinodiona representado por formula (G) tiene la acción disminuidora del nivel de glucosa en la sangre y es útil en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, el anillo que corresponde al anillo A de la presente invención es un anillo oxadiazol. Además, no hay descripción sobre su acción sobre el receptor GPR40. símbolos en la fórmula). La referencia de Patente 8 informa que el compuesto representado por la fórmula (H) tiene la acción disminuidora del nivel de glucosa en la sangre y es útil en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, no hay descripción sobre su acción sobre el receptor GPR40. dicha gaceta oficial para consultar los símbolos en la fórmula).

La referencia de Patente 9 informa que el compuesto de oxadiazolidinodiona representado por formula (1) tiene la acción disminuidora del nivel de glucosa en la sangre y es útil en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, el anillo que corresponde al anillo A del compuesto de la presente invención es oxazol o tiazol. Además, no hay descripción sobre su acción sobre el receptor GPR40.

(X en la fórmula representa átomo de oxígeno o átomo de azufre. Ver dicha gaceta oficial para consultar otros símbolos). La referencia de Patente 10 informa que el compuesto representado por formula (K) es útil para hiperlipemia, hiperglicemia, obesidad, y similares. Sin embargo, el anillo que corresponde al anillo A del compuesto de la presente invención es morfolino o tiomorfolino. Además, no hay descripción sobre su acción sobre el receptor GPR40.

(A en la fórmula representa átomo de oxígeno o átomo de azufre: Ver dicha gaceta oficial para consultar otros símbolos).

La referencia No Patente 2 informa que el compuesto de oxadiazolidinodiona representado por la fórmula (L) tiene la acción disminuidora del nivel de glucosa en la sangre y es útil en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, el anillo que corresponde al anillo A del compuesto de la presente invención es anillo (di)azol. Además, no hay descripción sobre su acción sobre el receptor GPR40.

(En la fórmula, X representa O, S o N, Y representa C o N, y n es 1 o 2. Ver dicha referencia para consultar otros símbolos). Referencia No Patente 1: Nature, (Inglaterra), 2003, vol. 422, p. 173-176 Referencia No Patente 2: European Journal de Medicinal Chemistry, (Francia), 2001, vol. 36, p. 31-42 Referencia de Patente 1: Publicación Internacional No. 2004/041266 Referencia de Patente 2: Publicación Internacional No. 2005/063729 Referencia de Patente 3: Publicación Internacional No. 20051063725 Referencia de Patente 4: Publicación Internacional No. 2005/030203 Referencia de Patente 5: Publicación Internacional No. 94/25448 Referencia de Patente 6: JP-A-2000-212174 Referencia de Patente 7: Publicación Internacional No. 95/30664 Referencia de Patente 8: Publicación Internacional No. 97/41097 Referencia de Patente 9: Patente estadounidense No. 5480896 Referencia de Patente 10: JP-A-7-2848 Descripción de la invención Problemas que va a resolver la invención La presente invención está dirigida a proporcionar un novedoso compuesto que tiene una acción agonista del receptor GPR40 y es útil como un promotor de secreción de insulina o un agente para prevenir o tratar la diabetes. Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado estudios extensivos de los compuestos que tienen una acción agonista del receptor GPR40 y encontraron que el novedoso compuestos de oxadiazolidinodiona o sus sales tienen una excelente acción agonista del receptor GPR40. Después de esto, se llevó a cabo la presente invención encontrando que estos compuestos de oxadiazolidinodiona tienen excelente acción promotora de secreción de insulina e inhiben fuertemente el aumento del nivel de glucosa en la sangre después de la carga de glucosa. Esto es, la presente invención se refiere a un compuesto oxadiazolidinodiona representado por la siguiente fórmula (I) o una sal de él aceptable farmacéuticamente.

(Los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados, R1: -H, halógeno, -R°, halógeno-alquilo inferior, -ORz, -S- R° o -O-halógeno-alquilo inferior, R°: alquilo inferior, Rz: los mismos o diferentes uno de otro y cada uno representa -H o alquilo inferior, L: *-alquileno inferior-O-, *-alquileno inferior-N(Rz)- o *- CON(Rz)-, en donde el * en L representa unión al anillo A, anillo A: benceno, piridina, tiofeno, piperidina, dihidropiridina, pirimidina o tetrahidroquinolina, anillo B: benceno o piridina, R2: respectivamente los mismos o diferentes uno del otro y cada uno representa -halógeno, -R°, halógeno-alquilo inferior, - ORz -S-R0, -O-halógeno-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-arilo u oxo, n: 0, 1 o 2, R3: -halógeno, -R°, -halógeno-alquilo inferior, -OR°, -S-R°, -O-halógeno-alquilo inferior, -X-(fenilo que puede estar sustituido) o -X-(heteroarilo que puede estar sustituido), X: enlace simple, O, S o N(RZ), R4: -H o alquilo inferior, o R1 y R4 pueden formar juntos un alquileno inferior, con la condición de que 2-{4-[2-(4-metil-6-oxo-2-propilpirimidin-1 (6H)-il)etoxi] bencil}- ,2 ,4-oxadiazolidina-3, 5-diona, y 2-{4-[2-(2-eti1-4-metil-6-oxopirimidin-1 (6H)-il)etoxi] bencil}-1 , 2, 4-oxadiazolidina-3, 5-diona estén excluidos. Lo mismo aplicará de aquí en adelante). Además, esta solicitud también se refiere a una sustancia farmacéutica, particularmente un agonista de GPR40, que usa el compuesto de oxadiazolidinodiona representado por la fórmula general (I) o una sal de él como ingrediente activo.

Adicionalmente, esta solicitud también se refiere al uso del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal de él aceptable farmacéuticamente, para la fabricación del agonista GPR40, promotor de secreción de insulina o un agente para prevenir y/o para tratar diabetes, y un método para prevenir y/o tratar diabetes, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (1) o una sal de él aceptable farmacéuticamente a un paciente. Es decir, (1) una composición farmacéutica, que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) o una sal de él aceptable farmacéuticamente y un portador aceptable farmacéuticamente, (2) la composición farmacéutica descrita en (I), que es un agonista de GPR40, (3) la composición farmacéutica descrita en (I), que es un promotor de secreción de insulina, (4) la composición farmacéutica descrita en (1), que es un agente para prevenir y/o para tratar diabetes, (5) uso dios compuestos descritos en la fórmula (1) o una sal de él aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un agonista de GPR40, un promotor de secreción de insulina o un agente para prevenir y/o para tratar diabetes, (6) un método para prevenir y/o tratar diabetes, que comprende administrar una cantidad efectiva dios compuestos descritos en la fórmula (I) o una sal de él aceptable farmacéuticamente a un paciente. Efecto de la invención Las actividades farmacológicas del compuesto de la presente invención fueron confirmadas por los métodos de prueba que se muestran a continuación. Método de prueba I: Medición de acción agonista de GPR40 i) Clonación de GPR40 humano Se obtuvo la secuencia de longitud completa de GPR40 llevando a cabo un método de PCR de acuerdo con el procedimiento que se muestra más adelante usando un ADN genómico humano (Clontech) como plantilla. Se usó un oligonucleótido constituido por la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO: 1 como cebador directo, y un oligonucleótido constituido por la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO:2 como el cebador inverso. En esta conexión, se agrega una secuencia de nucleótidos que contiene una región de reconocimiento Xba\ es a los respectivos términos 5' del cebador directo y el cebador inverso mencionados anteriormente. Se llevó a cabo una PCR en la presencia de sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 5% usando una ADN polimerasa Taq (por ejemplo ADN polimerasa Taq; Takara Bio), repitiendo 30 veces un ciclo consistente en 94°C (15 segundos)/55°C (30 segundos)/72°C (1 minuto). Como resultado, se amplificó un fragmento de ADN de aproximadamente 0.9 kbp. Este fragmento de ADN fue digerido con Xbal y luego insertado en el sitio Xbal de un plásmido pEF-BOS-dhfr (Nucleic acids Research, 18, 5322, 1990), obteniendo de esta forma un plásmido pEF-BOS-dhfr-GPR40. La secuencia de nucleótidos del gen GPR40 en el pEF- BOS-dhfr-GPR40 se determinó mediante el método terminador didesoxi usando un secuenciador de ADN (Secuenciador de ADN ABI377, Applied Biosystems). La secuencia de nucleótidos del gen GPR40 fue la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO:3. La secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO:3 tiene un marco de lectura abierto (ORF) de 903 bases, y la secuencia de aminoácidos deducida de este ORF (300 aminoácidos) fue la secuencia de aminoácidos representada por SEQ ID NO:4. ii) Preparación de célula con expresión estable de GPR40 Como la célula para expresar la proteína GPR, se usó la célula CHO dhfr (una célula CHO deficiente en dihidrofolato reductasa) was used. También, como el plásmido para expresar la proteína GPR40, se usó el plásmido pEF-BOS-dhfr-GPR40 obtenido en el punto i) mencionado anteriormente. La célula CHO dhfr se inoculó en medio MEMa que contenía 10% de suero fetal de ternera (FCS) usando una placa de 6 receptáulos (Asahi Techno Glass) y se cultivó durante la noche hasta una confluencia del 80% a 90%, y luego 2 pg por receptáculo del plásmido pEFGPR40 fueron transferidos genéticamente usando un reactivo para transfección (Lipofectamina 2000; Invitrogen). Después de 24 horas de cultivo de la transferencia genética, se inocularon las células y se diluyeron de nuevo. En este caso, el medio MEMa que contenía 10% de FCS se cambió por un medio EMa que contenía 10% de FCS pero que no contenía ácido nucleico. Después de 20 días de cultivo, las colonias de células así formadas fueron recuperadas y cultivadas individualmente para obtener células CHO que expresan GPR40 establemente. De éstas, se seleccionaron las células con alto grado de reactividad para los ligandos ácido oleico y ácido linoleico. ¡ii) Medición de acción agonista de GPR40 Esta prueba se midió mediante FLIPR (marca registrada, Molecular Device) usando un cambio en la concentración de calcio intracelular como el índice. El método de prueba se muestra en lo que sigue. Una cepa de células CHO en la cual se expresó GPR40 se inoculó en una placa negra de 384 receptáculos (Becton Dickinson) en porciones de 6x103 células por receptáculo y se cultivó durante la noche en un incubador con C02. Usando un equipo para análisis de Calcio 3 (Molecular Device), se disolvió una botella del pigmento fosforescente en 10 ml_ de amortiguador HBSS-HEPES (pH 7.4, 1 x HBSS, 20 mM HEPES, Invitrogen). Se disolvió 35.68 mg de probenecid (Sigma) en 250 µ? de NaOH 1M y se ajustó añadiendo 250 III del amortiguador HBSS-HEPES. Se preparó una solución de pigmento fosforescente mezclando 16 ml_ de amortiguador HBSS-HEPES, 640 µ?_ del pigmento fosforescente y 32 µ?_ de probenecid por una placa. Se desechó el medio de la placa, y se dispensó la solución de pigmento fosforescente en 40 µ?_ por porciones de receptáculo y luego se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Cada compuesto que se iba a someter a prueba se disolvió en DMSO y luego se diluyó con amortiguador HBSS-HEPES y se dispensó en porciones de 10 pL en la placa, iniciando de esta forma la reacción, y se midieron los cambios en la concentración de calcio intracelular mediante FLIPR. El valor EC50 de cada compuesto que iba a ser sometido a prueba se calculó mediante una curva de respuesta a la dosis de cambios en intensidda de fluorescencia después de 1 minuto de la medición. Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Ej representa número de Compuesto de Ejemplo, que se describe más adelante. Tabla 1 Ej ECso(MM) 4 0.35 8 0.031 9 0.80 14 0.39 Ej ??50(µ?) 16 0.45 33 0.64 38 0.65 39 0.26 44 0.67 47 0.42 56 0.76 60 0.46 82 0.93 99 0.45 117 0.20 119 0.22 166 0.22 173 0.66 189 0.059 193 0.52 406 0.12 Método de prueba 2: Acción promotora de secreción de insulina usando células MIN6 Esta prueba examinó la acción de la aceleración de la insulina de los compuestos bajo prueba usando una cepa de células ß de páncreas de ratón, células MIN6. El método de prueba se muestra a continuación.

La célula MIN6 fue dispensada en porciones de 5 x 104 células/receptáculo (200 µ?_) en una placa de 96 receptáculos. Se usó DMEM (25 mM de glucosa) con un contenido de 10% de FBS, 55 µ? de 2-mercaptoetanol , 100 U/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina como medio. El medio se descartó 2 días después de esto usando un aspirador, seguido por lavado una vez con 200 pL de KRB-HEPES (116 mM de NaCI, 4.7 mM de KCI, 1.2 mM de KH2P04.1.2 mM de MgS04, 0.25 mM de CaC12, 25 mM de NaHC03, BSA al 0.005% sin FFA, 24 mM de HEPES (pH 7.4)) con un contenido de 2.8 mM de glucosa, que se calentó hasta 37°C, e incubación subsiguiente de nuevo a 37 °C durante 1 hora añadiendo 200 µ?_ del mismo amortiguador. Después de desechar el amortiguador mencionado anteriormente usando un aspirador y lavando de nuevo con el amortiguador (200 µ?_), una concentración predeterminada de un compuesto que sería sometido a prueba se le añadió al KRB-HEPES que contenía 2.8 mM o 22.4 mM de glucosa y se añadió a los receptáculos correspondientes en porciones de 100 µ!_ y se incubaron a 37 "C durante 2 horas. Las muestras anteriormente mencionadas fueron fraccionadas y diluidas 100 veces, y se determinó la concentración de insulina usando un equipo RIA para insulina (Amersham Rl). El valor de la actividad fue demostrado por un valor de actividad relativa (%) al momento de 1 µ? de cada compuesto, con base en control de 100% (DMSO).

Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 2. Como resultado, se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene excelente acción promotora de secreción de insulina. Tabla 2 Método de prueba 3: Prueba simple de tolerancia oral a la glucosa en ratones normales Esta prueba examinó la acción de supresión de glucosa en sangre de los compuestos que serían sometidos a prueba después de la carga de glucosa, usando ratones normales. El método de prueba se muestra más adelante. Ratones machos ICR (6 semanas de edad) después de 1 semana de crianza preliminar fueron sometidos a ayuno de un día para otro y se usaron como los animales que serían sometidos a prueba. Cada compuesto que sería sometido a prueba se hizo en una suspensión de metil celulosa al 0.5% y se administró oralmente en una dosis de 10 mg/kg 30 minutos antes de la carga de glucosa (2 g/kg). Se usó administración de 0.5% metil celulosa en el grupo de control. El índice de disminución de glucosa en sangre (%) después de 30 minutos de carga de glucosa se calculó con base en el grupo de control. Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 3. Como resultado, se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene excelente acción de disminución de glucosa. Tabla 3 Como resultado de las pruebas correspondientes anteriores, es evidente que el compuesto de la presente invención tiene excelente acción agonista de GPR40 y por lo tanto es útil como un promotor de secreción de insulina o un agente para prevenir o tratar una enfermedad en la cual está afectado el GPR40, tal como diabetes (diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), un caso límite de diabetes leve (tolerancia y nivel de glucosa en sangre anormal en ayunas)) y similares. Mejor forma de llevar a cabo la invención Lo siguiente describe la presente invención en detalle. En esta descripción, el "alquilo" y "alquileno" significan cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas. El "alquilo inferior' preferiblemente es un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono (a los cuales se hará referencia como Ci-6 en lo sucesivo), más preferiblemente un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente metilo y etilo. El "alquinilo inferior" preferiblemente es un alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono e ilustrativamente es etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1 ,3-butadinilo, 1 ,3-pentadinilo o similares. Más preferido es un alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y particularmente preferido es etinilo o propinilo. El "alquileno inferior" significa un grupo divalente (alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual un hidrógeno opcional se elimina del "alquilo inferior" mencionado anteriormente, y preferiblemente es un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente metileno, etileno, trimetileno, propilene o dimetilmetileno, y mucho más preferiblemente metileno o etileno. El "halógeno" significa F, Cl, Br y I. El "halógeno-alquilo inferior" preferiblemente es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con al menos un halógeno, más preferiblemente un halógeno-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 2 ,2 , 2-trif I uo retil o 3,3,3-trifluoropropilo, mucho más preferiblemente trifluorometilo, 1 , 1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoretilo. El "cicloalquilo" es un grupo anillo hidrocarburo saturado de 3 a 10 átomos de carbono, que puede tener un puente. Ilustrativamente, éste es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o similares. El preferido es un cicloalquil ciclopropilo de 3 a 6 átomos de carbono y el más preferido es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El "cicloalquenilo" es un cicloalquenilo de 3 a 15 átomos de carbono que puede tener un puente, y un grupo anillo condensado con anillo benceno en la región de doble enlace está incluido en él. Ilustrativamente, éste es ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, 11 tetrahidronaftilo, 1-indenilo, 9-fluorenilo o similares. El preferido es un cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono y el más preferido es ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1-¡ndenilo o 1-tetrahidronaftilo. El " a r i I o " es un radical hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo y más preferiblemente fenilo. El "heteroarilo" significa un grupo que tiene un anillo seleccionado de i) un heteroanillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, ii) un heteroanillo bicíclico en el cual los heteroanillos que se muestran en punto anteriormente mencionado i) son anillos de condensación, en donde los anillos de condensación pueden ser los mismos o diferentes uno de otro, y iii) un heteroanillo bicíclico en el cual un heteroanillo que se muestra en el punto anteriormente mencionado i) está condensado con anillo benceno o un cicloalcano de 5 a 7 miembros. Como el anillo que constituye dicho grupo, por ejemplo, se pueden tomar como ejemplos i) piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, imidazol, pirrol, tiofeno, furano, triazina, triazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, ii) naftiridina, imidazopiridina, pirrolopirimidina, tienopiridina, tienopirrolina, iii) quinolina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiadiazol , benzotiazol, benzoisotiazol, benzoxazol, benzoisoxazol , quinolina, isoquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, indol, isoindol, tetrahidrobencimidazol, cromano e indazol. Además, el óxido puede ser formado mediante la oxidación de S o N del anillo. El preferido es el punto anteriormente mencionado i) heteroanillo monocíclico aromático. El "hetero anillo" o "grupo hetero anillo" significa un grupo que tiene un anillo seleccionado de i) un heteroanillo saturado, insaturado o parcialmente insaturado monocíclico, de 4 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 7 miembros, que tiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionado de O, S y N, ii) un heteroanillo bicíclico en el cual los heteroanillos mostrados en el punto i) mencionado anteriormente son anillos de condensación, en donde los anillos de condensación pueden ser los mismos o diferentes uno de otro, y iii) un heteroanillo bicíclico en el cual un heteroanillo que se muestra en el punto anteriormente mencionado i) está condensado con un anillo benceno o un cicloalcano de 5 a 7 miembros. Como el anillo que constituye dicho grupo, por ejemplo, se puede tomar como ejemplo i) acetidina, piperidina, pirrolidina, piperazina, azepan, diazepan, morfolino, tiomorfolino, dioxano, dioxolan, pirazoLina, piperidina, piperazina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropiridina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, imidazol, pirrol, tiofeno, furano, triazina, triazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, ii) quinuclidina, naftiridina, imidazopiridina, pirrolopirimidina, tienopiridina, tienopirrolina, ¡i¡) dihidrobenzofurano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, dihidrobenzofurano, benzodioxolano, indolina, indazolina, quinolina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiadiazol , benzotiazol, benzoisotiazol , benzoxazol, benzoisoxazol , quinolina, isoquinolina, 5,6,7,8-tet ra hidro quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, indol, isoindol, tetrahidrobencimidazol, cromano e indazol. Además, el óxido o dióxido se puede formar mediante la oxidación de S-o N del anillo. El preferido es el punto anteriormente mencionado i) heteroanillo monocíclico. El término "puede estar sustituido" significa "no sustituido" o "sustituido con los mismos o diferentes 1 hasta 5 sustituyentes". El "substituido" significa "tiene los mismos o diferentes 1 hasta 5 sustituyentes". El preferido como el sustituyente aceptable del "fenilo que puede estar sustituido" y "heteroarilo que puede estar sustituido" en R3 es un grupo del grupo G que se muestra en lo siguiente. Grupo G: halógeno, -CN, -R°, halógeno-alquilo inferior, - ORz, -O-halógeno-alquilo inferior, -N(Rz)CO-Rz, -C02Rz, -CON(Rz)2, -CO-grupo heteroanillo, -CON(Rz)-alquinilo inferior, -CON(Rz)-cicloalquilo, -CON(Rz)-cicloalquenilo, CON(cicloalquil)(grupo heteroanillo), -C-ON(Rz)-grupo heteroanillo, -S-R°, -SO2-R0, -O-S(O)2R0, -0-S(0)2-halógeno- alquilo inferior, alquileno inferior-ORz, alquileno inferior-O-CORz, alquileno inferior-N(Rz)2, alquileno inferior-N(Rz)CO-Rz, alquileno inferior-CORz, alquileno inferior-C02Rz, alquileno inferiorCON(Rz)2, -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior-0-CORz, -O-alquileno inferior-N(Rz)2, -O-alquileno inferior-N(Rz)CO-Rz, -O-alquileno inferior-N(Rz)CO2-R0, -O-alquileno inferior-CO-Rz, -O-alquileno inferior-C02-Rz, -O-alquileno inferior-CON(Rz)2, -O-alquileno inferior-CON(Rz)-(alquilo inferior que puede estar sustituido con -ORz), -O-alquileno inferior-SR°, -O-alquileno inferior-cicloalquilo, -O-alquileno inferior-CON(Rz)-cicloalquilo, -O-grupo heteroanillo, -O-alquileno inferior-grupo heteroanillo, -O-alquileno inferior-CO-grupo heteroanillo, -O-alquileno inferior-CON(Rz)-grupo heteroanillo, -N(Rz)CO-alquileno inferior-ORz, -CON(Rz)-halógeno-alquilo inferior, (alquilo inferior sustituido con -ORz), -CON(Rz)-alquileno inferior-CN, -CON(Rz)-alquileno inferior-O-alquileno inferior-ORz, -CON(alquileno inferior-ORz)2, -CON(Rz)-alquileno inferior-0-CORz, -CON(Rz)-alquileno inferior-N(Rz)2, -CON(Rz)-alquileno inferior-N(Rz)CO-Rz, -CON(Rz)-alquileno inferior-CORz, -CON(Rz)-alquileno inferior-C02Rz, -CON(Rz)-alquileno inferior-CON(Rz)2, -CON(Rz)-alquileno inferior-S02Rz, -CON(Rz)-alquileno inferior-cicloalquilo, -CON(Rz)-alquileno inferior-O-cicloalquilo, -CON(Rz)-alquileno inferior-arilo, CON(Rz)-(alquileno inferior sustituido con-N(Rz)2)-arilo, CON(Rz)-alquileno inferior-O-arilo, -CON(Rz)-alquileno inferior- N(Rz)-arilo, -CON(Rz)-alquileno inferior-CO-arilo, CON(alquileno inferior-ORz)-alquileno inferior-arilo, -CON(Rz)-alquileno inferior-grupo heteroanillo, -CON(Rz)-alquileno inferior-O-grupo heteroanillo, -CON(Rz)-alquileno inferior-N(Rz)-grupo heteroanillo, -CON(Rz)-alquileno inferior-CO-grupo heteroanillo, -CON(alquileno inferior-ORz)-alquileno inferior-grupo heteroanillo, -CON(alquileno inferior-CN)-alquileno inferior-grupo heteroanillo y -CON(alquileno inferior-grupo heteroanillo)2. En este sentido, en el grupo G, el alquileno inferior puede estar sustituido con halógeno o -ORz, y el cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y el grupo heteroanillo pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado del siguiente grupo G1. Grupo G1: halógeno, ciano, -R°, halógeno-alquilo inferior, -ORz, -O-halógeno-alquilo inferior, -N(RZ)2, -S-R°, -SO2-R0, -S02N(RZ)2, -CO-Rz, -CON(Rz)2, -CON(Rz)-alquileno inferior-ORz, -N(Rz)CO-Rz, oxo, alquileno inferior-CN, alquileno inferior-ORz, -arilo, (alquileno inferior que puede estar sustituido con -ORz)-arilo, alquileno inferior-O-arilo, grupo heteroanillo y alquileno inferior-grupo heteroanillo. En este sentido, el arilo y el grupo heteroanillo en el grupo G1 pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado del siguiente grupo G2 Grupo G2: halógeno, ciano, halógeno-alquilo inferior, -ORz, -O-halógeno-alquilo inferior y oxo.

El preferido como el sustituyente aceptable para el "fenilo que puede estar sustituido" y el "heteroarilo que puede estar sustituido" en R3 más preferiblemente es un grupo del siguiente grupo G3. Grupo G3: halógeno, -R°, halógeno-alquilo inferior, -ORz, - CON(Rz)2, -CON(Rz)-grupo heteroanillo , -O-S(O)2-R0, -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior-0-CORz, -O-alquileno inferior-N(Rz)2, -O-alquileno inferior-N(Rz)CO-Rz, -O-alquileno inferior-CO2R0, -O-alquileno inferior-CON( Rz)2, -O-alquileno inferior-CON(Rz)-(alquilo inferior sustituido con-ORz), -O-alquileno inferior-SR°, -O-alquileno inferior-cicloalquilo, -O-alquileno inferior-CON(Rz)-cicloalquilo, -O-alquileno inferior-grupo heteroanillo y -O-alquileno inferior-CON(Rz)-grupo heteroanillo. En este sentido, el alquileno inferior en el grupo G3 puede estar sustituido con halógeno o con -ORz, y el cicloalquilo y el grupo heteroanillo pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de el grupo anteriormente mencionado G1 . El preferido como el sustituyente aceptable del "fenilo que puede estar sustituido" y del "heteroarilo que puede estar sustituido" en R3 es más preferiblemente un grupo seleccionado de halógeno, -R°, -ORz, -O-halógeno-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior-CON(Rz)2 y -O-alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con -ORz).

El preferido como el sustituyente aceptable para el "fenilo que puede estar sustituido" y el "heteroarilo que puede estar sustituido" en R3 es mucho más preferiblemente -O-alquileno inferior-ORz, O-alquileno inferior-CON(Rz)2 o -O-alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con -ORz). Una modalidad preferida de la presente invención se muestra en lo que sigue. (a) El preferido como R1 es -H, -halógeno o -R°, más preferiblemente -H. (b) El preferido como R2 es -halógeno, -O-R0, o-R°, más preferiblemente -halógeno o -R°. (c) El preferido como n es 0 o 1. (d) El preferido como R3 es -X-(fenilo que puede estar sustituido) o -X-(heteroarilo que puede estar sustituido), más preferiblemente fenilo o piridilo que respectivamente pueden estar sustituidos, más preferiblemente fenilo que puede estar sustituido, mucho más preferiblemente fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo anteriormente mencionado G3, particularmente preferiblemente fenilo que está sustituido con un grupo seleccionado de la clase constituida por-O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior-CON(Rz)2 y-O-alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con-ORz), y puede estar sustituido además con R°, halógeno o -OR°. (e) El preferido como R4 es -H. (f) El preferido como anillo A es anillo benceno, anillo piridino o anillo tiofeno, más preferiblemente anillo benceno . (g) El preferido como anillo B es anillo benceno. (h) El preferido como L es *-alquileno inferior-O- o *-alquileno inferior-NH-, más preferiblemente *-CH2-0- o *- CH2NH-(en donde * representa un enlace con el anillo A). Además, como la posición de sustitución de L on el anillo B, la posición 4 para -CH(R4)-(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolin-2-il) es preferible. Como otra modalidad preferida, un compuesto constituido por la combinación de los grupos preferidos descritos en el punto anteriormente mencionado (a) para (h) es preferible. También, otra modalidad preferida del compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) se muestra a continuación. (1) Los compuestos descritos en la fórmula general (I), en donde la posición de sustitución de L en el anillo B es la posición 4. (2) Los compuestos descritos en (I); en donde el anillo A es anillo benceno. (3) El compuesto de (2), en donde R3 es fenilo o piridilo que respectivamente pueden estar sustituidos. (4) Los compuestos descritos en (3), en donde L es *-CH2-0- o *-CH2-NH- (en donde * representa un enlace con el anillo A). (5) El compuesto de (4), en donde R4 es -H. (6) El compuesto descrito en (5), en donde R1 es -H, halógeno o R°. (7) El compuesto descrito en (6), en donde n es 0, o R2 es halógeno o R°. (8) El compuesto de (7), en donde R3 es fenilo que está sustituido con un grupo seleccionado de la clase constituida por -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior-CON(Rz)2 y-Q-alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con -ORz), y puede estar sustituido además con 1 o 2 alquilo inferior, halógeno o -OR°. (9) El compuesto descrito en la fórmula (I), que es seleccionado del grupo constituido por 2-{[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)dimetilbifenil-4-il]oxi}-N-metilacetamida, 2-(4-{[4'-(2-hidroxietoxi)-2'-metilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-(4-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-(4-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-{4-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2,2',6,-trimetilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-{4-[(4'-{[{3R)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-{4-[(4,-{[(3S)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2,-dimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-1 ^^.oxadiazolidina-S.S-diona, 2-[4-({(4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metil} amino)bencil]-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-(4-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2'-metoxi-2-metilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-{4-[(4'-{[(3R)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'6'-trimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-{4-[(4'-{[(3S)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'6'-trimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-[(6-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2,2,,6'-trimetilbifenil-3-il]metoxi} piridin-3-il)metoxi]-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, y 2-[4-({4'-[2-(1-hidroxiciclopropil)etoxi]-2,2'6'-trimetilbifenil-3-il}metoxi)bencil]-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, o una sal de él aceptable farmacéuticamente. Hay un caso en el cual el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) forma una sal, y esta sal está incluida en el compuesto de la presente invención siempre y cuando sea una sal aceptable farmacéuticamente. Ilustrativamente, se pueden citar como ejemplo sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, acido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares, sales con bases inorgánicas que contienen metales (por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio y similares) o con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares, sales de amonio y similares. Además, el compuesto de la presente invención puede tener un átomo de carbono asimétrico en algunos casos dependiendo del tipo de sustituyentes, y pueden etar presentes isómeros ópticos basados en esto. La presente invención incluye todas las mezclas y formas aisladas de estos isómeros ópticos. También, los tautómeros están presentes en el compuesto de la presente invención en algunos casos, y la presente invención incluye formas separadas de estos isómeros o mezclas de ellos. Además, una sustancia marcada, a saber, un compuesto en el cual al menos un átomo del compuesto de la presente invención está reemplazado por un radioisótopo o isótopo no radiactivo, también está incluida en la presente invención. Además, diversos tipos de hidrato y solvato y polimorfismo del compuesto de la presente invención también están incluidos en la presente invención. En este sentido, por norma, el compuesto de la presente invención no está limitado a los compuestos descritos en los Ejemplos que se describen más adelante, y todos los compuestos representados por la fórmula (I) y sus sales aceptables farmacéuticamente están incluidos en ella. En este sentido, todos los compuestos que se convierten en los compuestos de la presente invención en el cuerpo vivo, los denominados profármacos, también están incluidos en el compuesto de la presente invención. Como los grupos que forman profármacos de los compuestos de la presente invención, se pueden tomar como ejemplos los grupos descritos en "Progress in Medicine" , Lifescience Medica, 1985, vol. 5, p. 2157-2161, y los grupos descritos en "lyakuhin no Kaihatsu (Desarrollo de Medicinas)", vol. 7 Bunshi Sekkei (Diseño Molecular), pp. 163-198, publicado por Hirokawa Shoten en 1990. Métodos de producción El compuesto de la presente invención y una sal de él aceptable farmacéuticamente se puede producir empleando diversos métodos de síntesis conocidos convencionalmente haciendo uso de las características con base en su estructura básica o en el tipo de sustituyentes. Los métodos de producción típicos se pueden ejemplificar como sigue. En este sentido, dependiendo de los tipos de grupo funcional, hay un caso efectivo desde el punto de vista de la tecnología de la producción para reemplazar dicho grupo funcional con un grupo protector apropiado, a saber, un grupo que puede ser convertido fácilmente en dicho grupo funcional, en la fase de material inicial a producto intermedio. Después de esto, el compuesto deseado puede ser obtenido eliminando el grupo protector según lo demande la ocasión. Se pueden citar como ejemplo de tal grupo funcional, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo amino y similares, y como sus grupos protectores, los grupos protectores descritos por ejemplo en "Protective Goups in Organic Synthesis" (USA) Tercera Edición, editado por Greene y Wuts, John Wiley & Sons, 1999, los cuales se pueden usar opcionalmente en respuesta a las condiciones de la reacción . Método de producción 1: Reacción de ciclización (En la fórmula, Lv representa un grupo suprimible. Lo mismo aplicará de aquí en adelante). Este método de producción es un método en el cual el compuesto (I) de la presente invención es producido mediante una reacción de ciclización de un compuesto (1) y un compuesto (2). Como el grupo suprimible de Lv, es preferible halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o similares) o un grupo alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi o similares).

La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (1) y el compuesto (2) en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso, bajo enfriamiento, bajo emperatura ambiente o bajo calentmiento, en un solvente tal como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) o similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, o similares), o similares. Cuando el compuesto (1) tiene un grupo hidroxilo distinto del grupo hidroxiamino, el grupo hidroxilo es carbamoilado en algunos casos. La eliminación del grupo carbonilo puede llevar a cabo un método utilizado generalmente para la des-carbamoilación por las personas hábiles en la técnica. Por ejemplo, puede llevarse a cabo en un solvente tal como alcoholes (metanol, etanol, o similares), agua o similares, bajo enfriamiento, bajo temperatura ambiente o bajo calentamiento, usando una base tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio o similares. Método de producción 2: Reacción de acoplamiento (En la fórmula, cualquiera de Lv1 y LV2 representa halógeno o) grupo trifluorometilsulfoniloxi, y el otro -B(OH)2, B(OR00)2 o -SnR03, Ar representa fenilo o heteroarilo que pueden estar sustituidos respectivamente, y ROO representa alquilo inferior, o dos ROO juntos forman alquileno inferior. Lo mismo aplicará de aquí en adelante. Este método de producción es un método en el cual un compuesto (l-a) de la presente invención es producido mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto (3) y un compuesto (4). La reacción se puede llevar a cabo usando complejo paladio tal como tetracistrifenilfosfino paladio, acetato de paladio o similares como el catalizador y usando el compuesto (3) y compuesto (4) en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso, bajo enfriamiento, bajo temperatura ambiente o bajo calentamiento, en un solvente tal como éteres, alcoholes, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, agua o similares. Además, algunas veces es ventajoso adelantar ligeramente la reacción para llevar a cabo la reacción en la presencia de a base tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio, tert-butóxido de sodio o similares o una sal de litio tal como cloruro de litio, bromuro de litio o similares. Método de producción 3: Aminación reductiva (I-b) (En la fórmula, Alk representa alquileno inferior, y R10 un enlace o alquileno de 1 a 5 átomos de carbono y R11 -H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Sin embargo, la cantidad de carbonos de R10 y R11 es de 0 a 5 en total. Lo mismo aplicará de aquí en adelante). Este método de producción es un método en el cual un compuesto (l-b) de la presente invención es producido sometiendo a un compuesto (5) y un compuesto (6) a una aminación reductiva. La reacción se lleva a cabo usando el compuesto (5) y compuesto (6) en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso, y agitando, en la presencia de un agente reductor y en un solvente inerte a la reacción, a desde -45°C hasta bajo reflujo de calentamiento, preferiblemente a desde 0 °C hasta temperatura ambiente, generalmente durante desde 0.1 hora hasta 5 días. Como solvente, en este caso, por ejemplo, se pueden citar como ejemplos los alcoholes, éteres o mezclas de ellos. Como el agent reductor, se pueden citar como ejemplos, cianoborohidruro de sodio, sodio triacetoxi borohydride, borohidruro de sodio y similares. Es preferible en algunos casos llevar a cabo la reacción en la presencia de un agente deshidratante tal como tamiz molecular o similar o un ácido tal como ácido acético, ácido clorídrico, complejo isopropóxido de titanio (IV) o similares. Dependiendo de la reacción, cuando el compuesto imina formado en el sistema de reacción como un producto intermedio puede ser aislado de manera estable, una reacción de reducción se puede llevar a cabo por separado después de obtener dicho compuesto imina. Método de producción 4: Amidación Este método de producción es un método en el cual un compuesto (l-c) de la presente invención es producido sometiendo a un compuesto (7) y a un compuesto (6) a amidación. En lugar del compuesto ácido carboxílico (7), también se puede usar un derivado reactivo de él. La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto ácido carboxílico (7) o un derivado reactivo de él y el compuesto amino (6) en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso, bajo enfriamiento, bajo temperatura ambiente o bajo calentamiento, en un solvente tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, N.N-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), 1 -metilpirrolidin-2-ona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, piridina, acetonitrilo o similares. Cuando se usa el compuesto ácido carboxílico (7), es preferible usar ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), PS-carbodiimida (Argonaut, EEUU), 1 (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WSC), 1 , 1 '-carbonilbisimidazol (CDI), carbonato de ?,?'-disuccinimidilo, reactivo Bop (Aldrich, EEUU), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol -1 -il)-1 ,1 ,3,33tetrametiluronio (HBTU), azida de ácido difenilfosfórico (DPPA), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM) o similares como el agente condensador, y en algunos casos, además 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HONSu), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol ((HOAt) o similares como un agente aditivo. Como el derivado reactivo del compuesto ácido carboxílico (7), se puede tomar como ejemplo un haluro ácido (cloruro ácido, bromuro ácido o similares), un anhídrido ácido (un anhídrido ácido mixto obtenido mediante la reacción con clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de bencilo, clorocarbonato de fenilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido isovalérico y similares, o un anhídrido ácido simétrico), un éster activo (un éster preparado usando fenol, HOBt, HONSu o similares que puede estar sustituido con un grupo atractor de electrón tal como un grupo nitro, un átomo de flúor, o similares), un éster de alquilo inferior, una azida de ácido y similares. Estos derivados reactivos se pueden producir mediante métodos generales. Dependiendo del tipo de la reacción, algunas veces es ventajoso adelantar ligeramente la reacción para llevar a cabo la reacción en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolino, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP) o similares. Método de producción 5: Otros métodos de producción Además, varios compuestos representados por la fórmula (I) también se pueden producir a partir de los compuestos de la presente invención obtenidos en la forma anterior, combinando opcionalmente los procesos de amidación, oxidación, hidrólidis y similares conocidos convencionalmente, los cuales generalmente son empleados por las personas hábiles en la técnica. Por ejemplo, se pueden emplear las siguientes reacciones. 5-1 : Amidación La amidación se puede llevar a cabo de la misma forma que en el método de producción 4. 5-2: Oxidación Un compuesto sulfóxido o un compuesto sulfona se pueden producir oxidando el átomo S de un compuesto sulfuro con diversos agentes oxidantes. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, bajo enfriamiento, bajo temperatura ambiente o bajo calentamiento, usando una cantidad equivalente o cantidad en exceso de ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, una solución acuosa de peróxido de hidrógeno, reactivo de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona) o similares como el agente oxidante, en un solvente tal como hidrocarburo halogenado, ácido acético, agua o similares: 5-3: Hidrólisis Un compuesto que tenga grupo carboxilo se puede producir hidrolizando un compuesto que tiene un grupo éster. Por ejemplo, éste se puede llevar a cabo bajo enfriamiento o hasta bajo calentamiento en un solvente inerte a la reacción tal como hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, agua o similares, en la presencia de un ácido mineral tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o similares o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético o similares, o similares; o en la presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, amoniaco o similares. Métodos de producción de compuestos iniciales Los materiales iniciales que se van a usar en la producción de los compuestos de la presente invención se pueden producir, por ejemplo, empleando los siguientes métodos, los métodos descritos en los ejemplos de producción que se describen más adelante, los métodos conocidos convencionalmente o métodos obvios para las personas hábiles en la técnica o métodos modificados de ellos. Síntesis de material inicial Síntesis de material inicial 1: O-alquilación (En la fórmula, Lv3 representa-OH , o un grupo suprimible tal como halógeno, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o similares. Lo mismo aplicará de aquí en adelante). Este método de producción es un método en el cual un compuesto (10) es obtenido O-alquilando un compuesto (8) con un compuesto (9). Cuando se usa el compuesto (8) en el cual Lv3 es -OH, éste se puede llevar a cabo usando el método general de reacción Mitsunobu que es utilizado generalmente por las personas entrenadas en la técnica. Por ejemplo, éste se puede llevar a cabo usando un agente de activación preparado a partir de un compuesto fosforoso (por ejemplo, tributilfosfina, trifenilfosfi na o similares) y un compuesto azodicarbonilo (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina o similares) o usando cianometilentributilfosforano o un reactivo similar, en un solvente tal como hidrocarburos halogenados, éteres, hidrocarburos aromáticos o similares bajo enfriamiento, bajo temperatura ambiente o bajo calentamiento. Cuando se usa el compuesto (8) en el cual Lv3 es un grupo suprimible tal como halógeno, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o similares, por ejemplo, éste se puede llevar a cabo usando el compuesto (8) y compuesto (9) en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, hidruro de sodio o similares, en un solvente tal como hidrocarburos halogenados, éteres, hidrocarburos aromáticos o similares, DMF o similares, bajo enfriamiento, bajo temperatura ambiente o bajo calentamiento. Síntesis de material inicial 2 Primer paso: formación de oxima Este paso es un paso en el cual un compuesto (12) es obtenido sometiendo un compuesto (11) a formación de oxima. Con respecto a la formación de oxima, se puede emplear un método de formación de oxima que es utilizado generalmente por las personas entrenadas en la técnica. Por ejemplo, éste se puede llevar a cabo usando el compuesto (11) e hidroxilamina o una sal de él en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso, en un solvente tal como alcoholes, ácido acético, piridina, agua o similares, bajo enfriamiento, bajo temperatura ambiente o bajo calentamiento. Dependiendo del tipo de compuesto, algunas veces es ventajoso para el avance de la reacción añadir acetato de sodio, ácido p-toluenosulfónico o similares. Segundo paso: Reducción Este paso es un paso en el cual se obtiene el compuesto (1) reduciendo el compuesto (12). Con respecto a la reacción de reducción de la oxima, se puede emplar un método de reducción de oxima utilizado generalmente por las personas hábiles en la técnica. Por ejemplo, puede llevarse a cabo usando el compuesto (12) y un agente reductor tal como un complejo borano-piridina, cianoborohidruro de sodio o similares, en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso, en un solvente tal como éteres, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, ácido acético o similares, bajo enfriamiento, bajo temperatura ambiente o bajo calentamiento. El compuesto de la presente invención producido de esta forma es aislado y purificado directamente como tal o como una sal de él aplicando un tratamiento de formación de sal en la forma usual. El aislamiento y purificación se llevan a cabo empleando operaciones químicas generales tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diversos tipos de cromatografía y similares. Diversos tipos de isómeros pueden ser aislados en la forma usual haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede convertir en un isómero ópticamente puro mediante una resolución racémica general tal como, por ejemplo, un método en el cual estos se convierten en sales diastereómericas con ácido activo ópticamente tal como un ácido tartárico o similar y luego se somete a resolución óptica. También, se puede separar una mezcla diaestereomérica, por ejemplo, mediante cristalización fraccional o diversos tipos de cromatografía. Además, también se puede producir un compuesto ópticamente activo usando un compuesto ópticamente activo apropiado como material inicial. La composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos de la presente invención o sus sales aceptables farmacéuticamente como ingrediente activo, es preparada en tabletas, polvos, polvos micronizados, gránulos, cápsulas, pildoras, soluciones, inyecciones, supositorios, ungüentos, parches y similares usando portadores, agentes de carga y otros agentes aditivos que se usan generalmente en la preparación de sustancias farmacéuticas, y administrada oralmente o parenteralmente. La dosis clínica del compuesto de la presente invención para personas se decide opcionalmente tomando en consideración los síntomas, la edad, el sexo, y similares para cada paciente en consideración, pero en el caso de administración oral, su dosis diaria es generalmente desde aproximadamente 0.0001 hasta 50 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 0.001 hastalO mg/kg, más preferiblemente desde 0.01 hasta 1 mg/kg, y esta se administra en una parte o dividiéndola en 2 a 4 partes. En el caso de administración intravenosa, su dosis diaria por peso corporal es desde aproximadamente 0.0001 hasta 1 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 0.0001 hasta 0.1 mg/kg, y ésta se administra una vez al día o dividiéndola en dos o más veces por día. Dado que la dosis varías bajo diversas condiciones, hay un caso en el cual se obtiene suficiente efecto en una cantidad más pequeña que en el punto anteriormente mencionado de rango de dosis . Como la composición sólida para administración oral para la presente invención, se usan tabletas, polvos, gránulos y similares. En tal composición sólida, se mezcla una o más sustancias activas con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona, silicato de magnesio y aluminio o similares. De acuerdo con la forma usual, la composición puede contener otros agentes aditivos distintos el diluyente inerte, tales como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio o similares), agente desintegrante (por ejemplo, glicolato cálcico de celulosa o similares,) un agente estabilizante, agente solubilizante y similares. Cuando sea necesario, las tabletas o pildoras pueden estar recubiertas con un recubrimiento azucarado o película de una sustancia gástrica o entérica, tal como de sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxiproilmetilcelulosa o similares. La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensions, jarabes, elíxires y similares aceptables farmacéuticamente y contiene un diluyente inerte utilizado generalmente, tal como agua purificada o etanol (EtOH). Además del diluyente inerte, esta composición puede contener un agente humectante, un agente suspensor y agentes auxiliares similares, así como también endulzantes, saborizantes, aromáticos y antisépticos. Como las inyecciones para administración parenteral, soluciones asépticas acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones están incluidas. Como las soluciones y suspensiones acuosas, por ejemplo, agua destilada para inyección y salina fisiológica están incluidas. Como las soluciones y suspensiones no acuosas, por ejemplo, están propilenglicol, polietilenglicol , aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva o similares), alcoholes (por ejemplo, EtOH o similares), polisorbato 80 y similares. Este tipo de composición puede contener además agentes auxiliares tales como un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsificante, un agente dispersante, un agente estabilizante, un agente solubilizante o similares. Estos son esterilizados por ejemplo por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, combinación de un germicida o irradiación. Estos también se pueden usar produciendo composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso. Como las preparaciones externas, los ungüentos, preparaciones de crema sólida, cremas, jaleas, cataplasmas, atomizadores, lociones, gotas oftálmicas, ungüentos oftálmicos y similares están incluidas. Las bases para ungüento, bases para loción, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones y similares que se usan generalmente, están contenidas aquí. Por ejemplo, se puede tomar como ejemplo el polietilenglicol , propilenglicol , vaselina, cera de abeja, polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerol, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitán y similares, como el ungüento para la loción base. Las preparaciones para inhalaciones o aplicación transmucosa, tales como preparaciones transnasales y similares se usan en forma sólida, líquida o semisólida y se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos convencionalmente. Por ejemplo, un agente de carga conocido convencionalmente y, además un agente para ajustar el pH, un antiséptico, un agente tensoactivo, un lubricante, un estabilizante, un espesante y similares se le pueden añadir opcionalmente. Se puede usar un dispositivo apropiado para inhalación o soplado para la administración. Por ejemplo, usando un dispositivo para administración por inhalación con medidor o similar conocido convencionalmente o un rociador, un compuesto can be administered alone o como un polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión mediante una combinación con un portador aceptable medicinalmente. El inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso con una sola administracón o con múltiples administraciones, y se puede usar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente puede ser un atomizador para aerosol presurizado o forma similar que use clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono o el gas similar apropiado. Ejemplos Lo que sigue describe ilustrativamente la presente invención con base en ejemplos, pero la presente invención no está restringida por estos ejemplos. En este sentido, dado que novedosas sustancias están incluidas en los compuestos de material inicial que se usarán en los ejemplos, los métodos de producción de estos compuestos de material inicial están descritos como Ejemplos de Producción. En este sentido, se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos y tablas. REx: Número de Ejemplo de Producción, Ej: Número de Ejemplo, No: número de compuesto, Str: fórmula estructural (Cuando está presente HCI en la fórmula estructural, esto significa que el compuesto es clorhidrato), Syn: método de producción (En el caso de un número solo, éste muestra el Número de Ejemplo en el cual se produce de la misma forma, y cuando R está presente antes del número, un número de Ejemplo de Producción en el cual se produce de la misma forma, respectivamente), Dat: datos fisicoquímicos (N R1: d (ppm) de 1HNMR en DMSO-d6, NMR2: d (ppm) de 1HNMR en CDCI3, FAB: FAB-MS (catión), FAB-N; FAB-MS (anión), ESI: ESI-MS (catión), ESI-N: ESI-MS (anión), El: EI-MS (catión), Cl: CI-MS (catión), Me: metilo, Et: etilo, Ac: acetilo, TBS: tert-butildimetilsililo, Boc: tert-butoxicarbonilo, Ts: p-toluenosulfonilo. Ejemplo de Producción 1 Añadiendo cloruro de tionilo y DMF a ácido 1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropirrolidina-3-carboxílico y agitando la mezcla de la reacción a 60°C durante 2 horas, se obtuvo cloruro de 1 -(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropirrolidina-3-carbonilo. El cloruro de 1 -(2,6-dimetilfenil )-6-0x0-1 ,6carbonilo resultante se disolvió en DMF, y se le añadió borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 0.5 hora, para obtener 1-(2,6-dimetilfenil)-5-(hidroximetil)piridin-2(1 H)ona. Ejemplo de Producción 2 En una atmósfera de nitrógeno, se le añadió solución en THF de hidruro de diidobutilamonio 1.0 M por goteo a -78°C a una solución en THF de metil 1 -(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridina-3-carboxilato. Después de agitación a -78°C durante 2 horas, se elevó la temperatura hasta 0°C, seguido por agitación a 0°C durante 1.5 horas. Se calentó la mezcla de la reacción hasta temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añadió solución en THF de hidruro de diidobutilamonio 1.0 M por goteo a la mezcla de la reacción a 0°C, seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente y agitación durante 1 hora para obtener 1 -(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo. En una atmósfera de nitrógeno, hidruro de aluminio y litio se le añadió el 1 -(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo resultante, mientras se enfiaba en un baño de metanol con hielo. Después de esto, agitando la mezcla de la reacción durante 2 horas mientras se calentaba bajo reflujo, se obtuvo [1-(2,6-dimetilfenil)piperidin-3-il]metanol. Ejemplo de Producción 3 Añadiendo cloruro de tert-butil(dimetil)sililo a una solución en DMF de 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehido e imidazol, y agitando a temperatura ambiente durante 10 horas, se obtuvo 4'-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2',6'-di metil bifenil-carbaldehído. Ejemplo de Producción 4 En una atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (una solución en hexano) a -75°C a una solución en THF de (4-bromo-3-metoxifenoxi)(tert-butil)dimetilsilano, seguido por agitación a -75°C durante 1 hora. Se le añadió borato de Triisopropilo a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se trató con ácido clorhídrico para obtener ácido (4butil(dimetil)silil]oxi}-2-metoxifenil)borónico. Ejemplo de Producción 5 En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 3-bromo-2-metilbenzoato de metilo, bis(pinacolato)diboro, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), trifenil fosfina, fosfato de tripotasio y dioxano se agitó a 100°C durante 3 días, obteniendo de esta forma 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo. Ejemplo de Producción 6 En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de ácido (2,6-dimetilfenil)borónico, 3-bromobenzoato de etilo, tetracis(trifenilfosfina)paladio, una solución acuosa de carbonato de sodio 1 M, tolueno y etanol se agitó con calentamiento a 80°C, obteniendo de esta forma 2', 6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de etilo. Una mezcla de 2', 6'-dimetilbifenil-3-carboxilatod de etilo, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y etanol se agitó con calentamiento a 60°C, obteniendo de esta forma ácido 2',6'-dimetilbifeníl-3-carboxílico.

Ejemplo de Producción 7 En una atmósfera de nitrógeno, se le añadió tetracis(trifenilfosfina)paladio a una mezcla de 2-bromo-1,3-dimetilbenceno, ácido (5-formil-2-metoxifenil)borónico, una solución acuosa de carbonato de sodio 1M, etanol y dimetoxietano, seguido por agitación a 80°C durante 25 horas para obtener 6-metoxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído. Ejemplo de Producción 8 Se le añadió anhídrido trifl uorometanosulfónico por goteo, bajo enfriamiento con hielo, a una mezcla de 4-hidrox¡-3,5-dimetilbenzonitrilo, piridina y diclorometano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas para obtener trifluorometanosulfonato de 4-ciano-2,6-dimetilfenilo. En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-ciano-2,6-dimetilfenilo, ácido (3-formilfenil )borónico, acetato de paladio, diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, fosfato de tripotasio; tolueno y agua se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas para obtener 3'-formil-2,6-dimetilbifenil-4-carbonitrilo. Ejemplo de Producción 9 En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo, 4-bromo-3,5-dimetilfenol, acetato de paladio, diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, fosfato de tripotasio, tolueno y agua se agitó durante 14.5 horas con calentamiento a 60°C para obtener 4'-hidroxi-2,2',6'-trimetilbifenil-3-carboxilato de metilo.

Ejemplo de Producción 10 En una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de ácido (4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2,6-dimetilfenil)borónico, 6-bromopiridin-2-carbaldehído, acetato de paladio, 2'- (diciclohexilphosphino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina, fosfato de tripotasio, tolueno y agua durante 20 horas con calentamiento a 60°C, obteniendo de esta forma 6-(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}- 2,6-dimetilfenil)piridin-2-carbaldehído. Ejemplo de Producción 11 En una atmósfera de nitrógeno, bajo enfriamiento con hielo, se le añadió borohidruro de sodio a una solución en etanol de 4'-cloro-2'-metilbifenil-3-carbaldehído, seguido por agitación durante 1 hora para obtener (4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metanol. Ejemplo de Producción 12 En una atmósfera de nitrógeno, bajo enfriamiento con hielo, se le añadió 4'-(metilsulfonil)bifenil-3-carboxilato de metilo a una suspensión en THF de hidruro de aluminio y litio, seguido por agitación durante 20 minutos para obtener [4' - (metilsulfon¡l)bifenil-3-il]metanol. Ejemplo de Producción 13 En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 3-bromo-4-clorobenzoato de metilo, ácido (2,6-dimetilfenil)borónico, cloruro de litio, carbonato de sodio, agua, etanol, dimetoxietano y tetracis(trifenilfosfina)paladio se agitó a 90°C durante 15 horas, obteniendo de esta forma 6-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo. Se le añadió hidruro de aluminio y litio bajo enfriamiento con hielo a una solución en THF del 6-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo resultante, seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente y agitación durante 2 horas para obtener (6-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol. Ejemplo de Producción 14 En una atmósfera de nitrógeno, se le añadió tetracistrifenilfosfino paladio a una mezcla de 2-bromo-1,3-dimetilbenceno, ácido 2-fluoro-5-formilfenil borónico, una solución acuosa 1M de carbonato de sodio, etanol y tolueno, seguido por agitación a 80°C durante 8 horas para obtener 6-fluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído. Bajo enfriamiento en un baño de hielo-metanol , se le añadió borohidruro de sodio en porciones pequeñas a una solución en etanol del 6-fluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldehído resultante, y la mezcla de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora para obtener (6-fluoro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol. Ejemplo de Producción 15 Se le añadió cloruro de tionilo a (4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metanol bajo enfriamiento con hielo-metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora para obtener 4-cloro-3'-(clorometil)-2-metilbifenilo.

Ejemplo de Producción 16 Se le añadió carbonato de potasio a una una solución en DMF de 4(clorometil)-2-metilbifenilo y 4-hidroxibenzaldehído, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 horas para obtener 4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metoxi]benzaldehído. Ejemplo de Producción 17 Se añadió tributilfosfina y 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina a una solución en THF de (4-{[tert-butil(dimetil)silil]ox¡}-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol y 4-hidroxibenzaldehído, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas para obtener 4-[(4-{[tert-butil(dimetil)silil}oxi}-2,,6' il)metoxibenzaldehído. Ejemplo de Producción 18 En una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo a una solución en THE de (2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol, seguido por agitación a esa temperatura durante 15 minutos. Después de esto, se le añadió 6-cloronicotinonitrilo a la mezcla de la reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente y agitación durante 3 horas para obtener 6-[(2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]nicotinonitrilo Ejemplo de Producción 19 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución en tolueno de hidruro de diisopropil aluminio 1.0 M por goteo a -78°C a una solución en tolueno de 6-[(2',6'-dimetilbifenil-3- il)metoxi]nicotinonitrilo, seguido por agitación a -78°C durante 1.5 horas para obtener 6-[(2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]nicotinaldehído. Ejemplo de Producción 20 En una atmósfera de nitrógeno, una solución en THF de 4- [(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metoxi]-2-fluorobenzoato de metilo se le añadió por goteo a una suspensión en THF de hidruro de aluminio y litio bajo enfriamiento en un baño de hielo-metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora para obtener alcohol 4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metoxi]-2-fluorobencílico. Añadiendo dióxido de magnesio a una solución en THF del alcohol 4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metoxi]-2-fluorobencílico resultante y agitando a 40°C durante 17 horas, se obtuvo 4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metoxi]-2-fluorobenzaldehído. Ejemplo de Producción 21 En una atmósfera de nitrógeno, se le añadió borohidruro de sodio a una solución en metanol de 4-{[2',6'-dimetil-4 '-(2-oxopropoxi)bifenil-3-il]metoxi}benzaldehído bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas para obtener 1-[(-3'-{[4- (hidroximetil)fenoxi]metil}-2,6-dimetilbifenil-4-il)oxi]propan-2-ol. Añadiendo cloroformo y dióxido de magnesio al compuesto resultante y agitación a 60°C durante 5 horas, se obtuvo 4-{[4'-(2-hidroxipropoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il]metoxi}benzaldehído.

Ejemplo de Producción 22 Se añadió cloruro de metanosulfonilo por goteo bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de 4-[(4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]benzaldehído, trietilamina y acetato de etilo, seguido por agitación a 0 °C durante 2 horas para obtener etanosulfonato de 3'[(4-formilfenoxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-ilo. Ejemplo de Producción 23 Una mezcla de 4-[(4'-hidroxi-2',6'-d¡metilfbifenil-3-il)metoxi]benzaldehído, 2-bromoacetato de etilo, carbonato de cesio y DMF se agitó a 60°C durante 21 horas para obtener acetato de 2-({3'-[(dimetilbifenil-4-il}oxi)etilo. Ejemplo de Producción 24 En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de acetato de 2-hidroxietilo, hidruro de sodio y DMF se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luegose le añadió 1-bromo-4-fluoro-2-(trifluorometil)benceno, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas para obtener 2-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenoxi]etanol . Ejemplo de Producción 25 Se le añadió cloruro de metanosulfonilo por goteo a una mezcla de 1 -(3-hidroxipropil)pirrolidin-2-ona, trietilamina y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 0 °C durante 2 horas para obtener un aceite incoloro. Se le añadió 4-[(4'-Hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3- ¡l)metoxi]benzaldehído, carbonato de cesio y DMF al aceite resultante, seguido por agitación con calentamiento a 60°C durante 19 horas para obtener 4-({2',6'-dimetil-4'-[3-2-oxopirrolidin-1 -il)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)benzaldehído. Ejemplo de Producción 26 En una atmósfera de nitrógeno, una solución en THF de yoduro de metilmagnesio se añadió por goteo bajo enfriamiento con hielo a una solución en THF de 1-[(3'-{[4-(hidroximetil)fenoxi]metil}-2,6-dimetilbifenil-4-il)oxi]acetona, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minuto para obtener 1 -[(3'-{[4-(hidroximetil)fenoxi]metil}-2,6-dimet¡lbifenil-4-il)oxi]-2-metilpropan-2-ol. Ejemplo de Producción 27 Una mezcla de 1 -[(3'-{[4-(hidroximetil)fenoxi]metil}-2,6-dimetilbifenil-4-il)oxi]-2-metilpropan-2-ol, dióxido de magnesio y cloroformo se agitó con calentamiento a 50°C durante 20 horas para obtener 4-{[4'-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il]metoxi}benzaldehído. Ejemplo de Producción 28 Una mezcla de 4-{[4'-(3-hidroxipropoxi)-2',6'-dimetilbifenil- 3-il]metoxi}benzaldehído, cloruro de acetilo, trietilamina y diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas para obtener acetato de 3-({3'-[(4-formilfenoxi )metil]-2 ,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)propilo. Ejemplo de Producción 29 Una mezcla de 4-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2',6'-dimet¡lb¡fenil-3-¡l]metoxi}benzaldehído, anhídrido acético, piridina, DMAP y cloroformo se agitó a temperatura ambiente durante 2 días para obtener acetato de 3dimetilbifenil-4-il}oxi)-1 , 1 -dimetilpropilo. Ejemplo de Producción 30 Una solución en acetato de etilo de cloruro de hidrógeno 4 M se añadió por goteo bajo enfriamiento con hielo a una solución en acetato de etilo de [2-({3'-[(4-formilfenoxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)etil]carbamato de tert-butilo, seguido por agitación a 0°C durante 2 horas. Se le añadió diclorometano, cloruro de acetilo y trietilamina al compuesto resultante, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas para obtener N-[2-({3'-[(4-formilfenoxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)etil]acetamida. Ejemplo de Producción 31 Se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico por goteo bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de 4-[(4'-hidroxi-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi] benzaldehído, piridina y diclorometano, seguido por agitación a 0°C durante 1 hora para obtener trifluorometanosulfonato de 3'-[(4-formilfenoxi)metil]-2,2'-dimetilbifenil-4-ilo. Ejemplo de Producción 32 Se añadió clorhidrato de hidroxilamina y una solución acuosa de acetato de sodio a una solución en etanol de 4-[(4'- cloro-2'-met¡lbifenil-3-il)metoxi]benzaldehído, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas para obtener oxima de 4-[(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]benzaldehído. Se le añadió cianoborohidruro de sodio a una solución mezclada en metanol-THF de la oxima de 4-[(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]benzaldehído resultante, y luego se le añadió una solución de cloruro de dioxano hidrogenada 4M por goteo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora para obtener N-{4-[(4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil)hidroxilamina. Ejemplo de Producción 33 En una atmósfera de nitrógeno, se añadió un complejo de trifluoruro de azufre y dimetilamina por goteo a -75°C a una solución en diclorometano de 4-(4metilfenoxi)-2-metilbutan-2-ol, y la temperatura se elevó hasta temperatura ambiente para obtener 1-bromo-4-(3-fluoro-3-metilbuto i)-2-metilbenceno. Ejemplo de Producción 34 En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 1-bromo-4-(3-fluoro-3-metilbutoxi)-2-metilbenceno, 2-metil-3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo, acetato de paladio, diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, fosfato de tripotasio, tolueno y agua se agitó a 80°C durante 12 horas para obtener 4'-(3-fluoro-3-metilbutoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo. Se le añadió hidruro de aluminio y litio a una solución en THF del 4'-(3-fluoro-3-metilbutoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3- carboxilato de metilo resultante bajo enfriamiento con hielo, seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente y agitación durante 1 hora para obtener [4'-(3-fluoro-3-metilbutoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metanol. Ejemplo de Producción 35 En una atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol y DMF, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se le añadió 4-metilbencenosulfonato de 3-hidroxi-3-metilbutilo, seguido por agitación a 40°C durante 14 horas para obtener 4[(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)oxi]2-metilbutan-2-ol y 5-bromo-1-(3-hidroxi-e-metilbutil)-4-metilpiridin-2(1 H)-ona. Ejemplo de Producción 36 En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de ácido (4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilfenil)borónico, 6 -[(3- bromo -2-metilbencil)oxi]nicotinaldehído, acetato de paladio, diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, fosfato de tripotasio, tolueno y agua se agitó con calentamiento a 60°C durante 2 días para obtener 6-[(4'-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]nicotinaldehído. Ejemplo de Producción 37 En una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de tert-butil [3,5tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]dimetilsilano, 6-[(3-bromo-2-metilbencil)oxi]nicotinaldehído, acetato de paladio, diciclohexil(2',6'-d¡metoxibifenil-2-il)fosfina, fosfato de tripotasio, tolueno y agua con calentamiento a 60°C durante 3 días para obtener 6-[(4'-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2,,6'-trimetilbifenil-3-il)metoxi]nicotinaldehído. Ejemplo de Producción 38 En una atmósfera de nitrógeno, se le añadió tert-butóxido de potasio bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de ciclobutanona, cloroacetato de etilo y THF, dejándola 40 minutos, seguido por agitación a 0°C durante 2 horas, elevando la temperatura hasta temperatura ambiente, y agitando a temperatura ambiente durante 1 día, obteniendo de esta forma 1 -oxaespiro[2,3]hexano-2-carboxilato de etilo. Una solución en éter dietílico del 1 -oxaespiro[2,3]hexano-2-carboxilato de etilo resultante se le añadió a una suspensión en THF de hidruro de aluminio y litio bajo enfriamiento con hielo en una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas para obtener 1 -(2-hidroxietil)ciclobutanol. Una mezcla del 1 -(2-hidroxietil)ciclobutanol resultante, cloruro de 4-metilbencenosulfonilo, trietilamina y THF se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para obtener 4-metilbencenosulfonato de 2-(1 -hidroxiciclobutil)etilo. De la misma forma que en los ejemplos de métodos de producción mencionados anteriormente 1 hasta 38, los ejemplos de compuestos de producción 39 hasta 299 fueron producidos usando materiales iniciales respectivamente correspondientes. Las estructuras de los compuestos de los ejemplos de producción se muestran en las Tablas 4 hasta 44, y los métodos de producción y datos fisicoquímicos en las Tablas 45 hasta 52. Ejemplo 1 Se añadió isocianato de clorocarbonilo (0.10 ml_) por goteo, bajo enfriamiento en un baño de hielo-metanol, a una solución en THF (10 ml_) de N-{4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metoxi]bencil}hidroxilamina (430 mg), y la temperatura se elevó hasta temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1 hora. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (30 ml_) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Purificando el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), se obtuvo una sustancia espumosa incolora. La sustancia espumosa resultante se disolvió en etanol (5 mL), y se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1.06 mL), seguido por concentración bajo presión reducida. Al recristalizar el residuo resultante a partir de agua-isopropanol, se obtuvo 2-{4-[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-3,5-dixo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (347 mg) como cristales incoloros. Ejemplo 2 Se le añadió isocianato de clorocarbonilo (0.14 mi) por goteo, bajo enfriamiento en un baño de hielo-metanol, a una solución en THF (15 mi) de 4-({[3'-({4-[(hidroxiamino)metil]fenoxi}metil)il]oxi}metil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (792 mg), seguido por elevación de la temperatura hasta temperatura ambiente y agitación subsiguiente durante 1 hora. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (40 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Purificando el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol ), se obtuvo una sustancia espumosa incolora (777 mg). Se le añadió Metóxido de sodio (50 mg) a una solución en metanol (10 mi) de la sustancia espumosa resultante (116 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de esto, se le añadió metóxido de sodio (200 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se calentó la mezcla de la reacción hasta 60°C, se agitó durante 2 horas y luego se enfrió espontáneamente hasta temperatura ambiente. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (10 mL) y agua (20 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (5 m1)-THF (10 mL), y se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.20 mL), seguido por concentración bajo presión reducida. Lavando el residuo resultante con isopropanol-éter dietílico, se obtuvo 2-[4-({4'-[(4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2,,6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)bencil]-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (80 mg) como un sólido amarillo claro. Ejemplo 3 Se añadió isocianato de clorocarbonilo (0.14 mi) bajo enfriamiento en un baño de hielo-metanol, a una solución en THF (15 mi) de 4-({[3'-({4- [(hidroxiamino)metil]fenoxi}metil)il]oxi}metil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (792 mg), seguido por elevación de temperatura hasta temperatura ambiente y agitación subsiguiente durante 1 hora. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (40 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Purificando el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (clorofenil-metanol), se obtuvo una sustancia espumosa incolora (777 mg). Bajo enfriamiento en un baño de hielo-metanol, se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (630 mg) a una solución en cloroformo (20 mL) de la sustancia espumosa resultante (600 mg), seguido por agitación durante 30 minutos. Se le añadió agua (20 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Purificando el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol ), se obtuvo una sustancia espumosa incolora (510 mg). La sustancia espumosa resultante (510 mg) se lavó con éter diisopropílico-acetato de etilo-hexano y se secó bajo presión reducida para obtener un sólido ligeramente amarillo (432 mg). se le añadió metóxido de sodio (800 mg) a una solución en metanol (30 mL) del sólido ligeramente amarillo resultante (387 mg), seguido por agitación a 60°C durante 2 horas y luego se enfrió espontáneamente a temperatura ambiente. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (30 mL) y agua (50 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (5 mL)-THF (1.5 mL), se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (0.63 mL), seguido por concentración bajo presión reducida. Lavando el residuo resultante con isopropanol-éter dietílico, se obtuvo 2-[4-({4'-[(4-hidroxi-1 , 1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-it)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-33il}metoxi)bencil]-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (252 mg) como un sólido incoloro. Ejemplo 4 Una mezcla de 2-{4-[(3-bromobencil)oxi]bencil}-1 ,2,4- oxadiazolidina-3,5-diona (500 mg), ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilo borónico (325 mg), tetracistrifenilfosfino paladio (80 mg), cloruro de litio (6 mg), una solución acuosa de carbonato de sodio (562 mg/5 ml_), etanol (5 ml_) y 1,2-dimetoxietano (25 ml_) se agitó a 90°C durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se le añadió además ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenil borónico (325 mg), seguido por agitación a 90°C durante 13 horas. Además, se le añadió ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico (325 mg), seguido por agitación a 90°C durante 2 horas. Además, se le añadió ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico (325 mg), seguido por agitación a 90°C durante 5 horas y enfriamiento espontáneo hasta temperatura ambiente. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (50 ml_) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se le añadió gel de sílice (3 g) al filtrado, seguido por concentración bajo presión reducida. El producto portador así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformommetanol) para obtener una sustancia espumosa amarilla clara (614 mg). La sustancia espumosa resultante (614 mg) se disolvió en THF (5 mL)-etanol (5 mL), se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1.32 mL), seguido por concentración bajo presión reducida. Al recristalizar el residuo resultante a partir de isopropanol-agua, se obtuvo 2-{4-[(2',6'-difluoro-4'-metoxibifenil-3-il)metoxi]bencil}-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (366 mg) como un sólido incoloro. Ejemplo 5 Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5 mi) se le añadió a una mezcla de 3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil-4-bifenilcarboxilato de metilo (196 mg), metanol (5 mL) y THF (5 mL), seguido por agitación durante 1 hora con calentamiento a 60°C. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (7 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener ácido 3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2 ,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-4-bifenilcarboxílico (176 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 6 Se le añadió clorhidrato de WSC (163 mg) a una mezcla de ácido 3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-4-bifenilcarboxílico (293 mg), (2-etoxietil)amina (0.11 mL), HOBt (142 mg) y DMF (10 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 27 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió cloroformo/metanol (4/1) al residuo, seguido por lavado con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), la sustancia espumosa resultante fue cristalizada adicionalmente añadiendo éter d ¡etílico, y los cristales resultantes fueron recristalizados a partir de metanol para obtener 3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2 ,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-N-(2-etoxietil)-4-bifenilcarboxamida (135 mg) como cristales blancos. Ejemplo 7 Se le añadió DMT-MM (653 mg) a una mezcla enfriada con hielo de ácido 3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-4-bifenilcarboxílico (329 mg), 2-aminoetanol (0.14 ml_), THF (20 mL) y metanol (4 ml_), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 25 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se le añadió al residuo, seguido por extracción con cloroformo/metanol (4/1). Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol). El sólido resultante amarillo claro (276 mg) se disolvió en THF (5 ml_)-metanol (SmL), y se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.79 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener 2-{4-[(4'-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}bifenilil)metoxi]bencil}-3,5- dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (188 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 8 Una solución en THF de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M (TBAF) (1.94 mL) se le añadió por goteo a una mezcla enfriada con hielo de 2-(4-{[4'-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)bifenil-3-il]metoxi}benci1-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (532 mg) y THF (10 mL), seguido por elevación gradual de temperatura hasta temperatura ambiente y agitación subsiguiente durante 13 horas. Se diluyó la mezcla de la reacción con cloroformo/metanol (4/1) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Luego, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), y se recristalizó el sólido resultante a partir de acetato de etilo-hexano-éter dietílico para obtener 2-(4-{[4'-(2-hidroxietoxi)-3-bifenil]metoxi}bencil-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (171 mg) como cristales blancos. Ejemplo 9 Se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (12.85 g) y una solución acuosa de acetato de sodio (19.22 g/IIO mL) a una suspensión en etanol (800 mL) de 4-[(3-bromobencil)oxi]benzaldehído (17.94 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y se le añadió agua (100 mL) al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un sólido incoloro (19.94 g). A una solución en metanol (350 ml_)-THF (350 mL) del sólido incoloro resultante (19.94 g) se le añadió cianoborohidruro de sodio (19.36 g). Después de esto, una solución de cloruro de dioxano hidrogenada 4 M (160 mL) se le añadió lentamente por goteo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (700 mL) se le añadió a la mezcla de la reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo claro (25.53 g). Se le añadió isocianato de clorocarbonilo (5.00 mL) por goteo a una solución en THF (380 mL) del sólido amarillo claro resultante (25.53 g) bajo enfriamiento en un baño de metanol con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (400 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida; el residuo resultante se lavó con acetato de etilo y luego se secó a 50°C bajo presión reducida para obtener 2-{4-[(3-bromobencil)oxi]bencil}-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (6.08 g) como un sólido incoloro. Ejemplo 10 Una mezcla de 2-(4-aminobencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (500 mg), 4'-cloro-2*-metilbifenil-3-carbaldeh ido (668 mg), ácido acético (0.33 ml_) y THF (40 rol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (767 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se evaporó el solvente bajo presión reducida, se le añadió tolueno al residuo, y el solvente se evaporó de nuevo bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y se le añadió THF (5 ml_), metanol (5 ml_) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1.47 ml_) a la sustancia espumosa amarillo clara resultante (620 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de ODS (agua-acetonitrilo) y se conformó en un sólido añadiendo éter dietílico. Se recolectó el sólido por filtración y luego se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener 2-(4-{[(4'-cloro-2'-metilbifenil-3-il)metil]amino}bencil)3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (160 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 11 Una mezcla de 2-(4-aminobencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (365 mg), acetato de 2-[(3'-formil-2 ,6-dimetilbifenil-4-i I )oxi]eti I o (660 mg), ácido acético (0.3 00), THF (20 ml_) y tamices moleculares 4A (1 g) se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (560 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 22 horas. Se le añadió agua a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se le añadió tolueno al residuo, se evaporó de nuevo el solvente bajo presión reducida, y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). Se le añadió metanol (10 mL) y metóxido de sodio (52 mg) a la sustancia espumosa amarillo clara resultante (406 mg), seguido por agitación durante 2 horas mientras se calentaba a 60°C. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió cloroformo al residuo, seguido por lavado con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió THF (5 mL), metanol (5 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.81 mL) a la sustancia espumosa amarillo clara resultante (373 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de ODS (agua-acetonitrilo), la sustancia espumosa amarillo clara resultante se conformó en un sólido añadiendo éter dietílico. Se recolectó el sólido por filtración y luego se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener 2-[4-({[4'-(2-hidroxietoxi)-2,,6'-dimetilbifenil-3-il]metil}amino)bencil]-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (226 mg) como un sólido amarillo claro. Ejemplo 12 Una mezcla de acetato de 3-[(3'-formil-2,2' dimetilpropilo (479 mg), 2-(4-aminobencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (340 mg) y ácido acético (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (573 mg) a la solución de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, se le añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y una mezcla de la sustancia espumosa amarillo clara resultante (719 mg), THF (5 mL), metanol (5 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (4 mL) se agitó a 50°C durante 4 horas. Se llevó el pH a 4 hasta 5 añadiendo ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.89 mL) se le añadió la mezcla del aceite amarillo claro resultante (448 mg), THF (3 mL) y metanol (3 mL), seguido por agitación durante 10 minutos. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se lavó con éter dietílico para obtener 2-[4-({[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metil}amino)bencil]-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin4-ida de sodio (398 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 13 Una mezcla de acetato de 3-({3'-[(4-formilfenoxi)metil]il}oxi)propilo (675 mg), clorhidrato de hidroxilamina (217 mg), acetato de sodio (307 mg), etanol (15 mL) y agua (4m1) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió ácido acético (5m1) y cianoborohidruro de sodio (196 mg) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. El sistema de reacción se alcalificó añadiendo una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), y se le añadió THF (10 ml_) al aceite incoloro resultante (256 mg), seguido por enfriamiento con hielo. Se le añadió isocianato de clorocarbonilo (0.05 ml_) por goteo, seguido por 15.5 horas de agitando a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió cloroformo al residuo, seguido por lavado con ácido clorhídrico 1 M y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y metanol (10 ml_) y se le añadió metóxido de sodio (92 mg) al aceite incoloro resultante (242 mg), seguido por agitación con calentamiento a 60°C durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y THF (5 mL), metanol (5 mL) y se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (033 mL) al aceite incoloro resultante (152 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de ODS (agua-acetonitrilo), el aceite incoloro resultante se conformó en un sólido añadiendo éter dietílico, y se recolectó el sólido por filtración y luego se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener 2-(4-{[4'-(3-hidroxipropoxi)- 2',6'il]metoxi}bencil)-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (126 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 14 Una mezcla de acetato de 2-({3'-[(4-formilfenoxi)metil]-2-metilbifenil-4-il}oxi)etilo (935 mg), clorhidrato de hidroxilamina (480 mg), una solución acuosa de acetato de sodio (760 mg/3 mL) y etanol (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, agua (20 mL) se le añadió al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro (1.07 g).

Se le añadió cianoborohidruro de sodio (430 mg) y ácido acético (1 ml_) en ese orden bajo enfriamiento con hielo a una mezcla del aceite resultante, metanol. (10 ml_) y THF (10 ml_), seguido por agitación durante 5 minutos. Mientras se calentaba el líquido de la reación gradualmente hasta temperatura ambiente, se le añadió de manera apropiada una solución de cloruro de dioxano hidrogenada 4 M (1 mi en total), seguido por agitación durante 5 horas. Se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) al líquido de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener un aceite incoloro (0.50 g). Se le añadió isocianato de clorocarbonilo (190 mg) a una mezcla del aceite resultante y THF (5 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego dejando reposar de un día para otro. Se le añadió agua (10 mL) al líquido de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Al evaporar el solvente bajo presión reducida, se obtuvo un aceite incoloro (413 mg). Una mezcla de esto con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (3 mL), metanol (3 mL) y THF (6 mL) se agitó a 60°C durante 3 horas.

Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (3.5 ml_) al líquido de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener un aceite incoloro (331 mg). Se le añadió THF (10 ml_), metanol (1 ml_) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.7 mL) al aceite resultante, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se le añadió éter dietílico al residuo resultante, y se recolectó el sólido por filtración y se secó a 60°C bajo presión reducida para obtener 2-(4-{[4'-(2-hidroxietoxi)-2'-metilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (243 mg) como un sólido incoloro. Ejemplo 15 Una mezcla de ácido {[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4il)metil]fenoxi}metil)-2,6-dimetilbifenil-4-il]oxi}acético (482 mg), clorhidrato de dimetilamina (165 mg), clorhidrato de WSC (388 mg), trietilamina (0.56 mL) y DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 22.5 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió ácido clorhídrico 1 M al residuo, seguido por extracción con cloroformo/metanol (4/1). Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo y cloroformo-metanol). Se le añadió metanol (5 mL), THF (5 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.36 mL) al aceite amarillo claro resultante (178 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de ODS (agua-acetonitrilo). La sustancia incolora espumosa resultante se solidificó añadiendo éter dietílico, y se recolectó el sólido por filtración y luego se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener sodio 2-[4-({4'-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-2',6'-d¡metilbifenil-3-il}metoxi)bencil]dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida (52 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 16 Se le añadió dicloruro de oxalilo (0.15 mL) a una solución en THF (10 mL) de ácido 2',6'-dimetilbifenil-3-carboxílico (277 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Luego se le añadió DMF (1 gota) was added, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió una solución en THF (10 mL) del residuo resultante por goteo a una mezcla de 2-(4-aminobencil-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (380 mg) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (20 mL) al líquido de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se le añadió metanol (5 mL), THF (5 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 (1.2 mL) al residuo resultante, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se le añadió THF-hexano al residuo resultante y se evaporó el solvente bajo presión reducida, seguido por secado a 50°C bajo presión reducida, obteniendo de esta forma 2-(4-{[2'-6'-dimetilbifenil-3-il)carbonil]amino}bencil)-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (530 mg) como un sólido amarillo. Ejemplo 17 Una mezcla de ácido {(3'-({4-[(3, 5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-2,6-dimetilbifenil-4-il]oxi}acético (500 mg), una soludión acuosa de etilamina 12 M (0.175 mL), clorhidrato de WSC (302 mg), HOAt (214 mg) y DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 21.5 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M y agua a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol y hexano-acetato de etilo). Se le añadió metanol (3 mL), THF (3 mL) y una solución acuosa de hidróxido de potasio 1 M (0.611 mL) a la sustancia incolora espumosa resultante (308 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se le añadió acetato de etilo al residuo, se evaporó de nuevo el solvente bajo presión reducida. El sólido precipitado se recolectó por filtración y luego se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener 2-[4-({4'-[2-(etilamino)-2-oxoetoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)bencil]-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de potasio (300 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 18 Una mezcla de acetato de 2,2,2-trifluoro-1 -[({3'-[(4-formilfenoxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)metil]etilo (590 mg), clorhidrato de hidroxilamina (253 mg), acetato de sodio (378 mg), etanol (15 mL) y agua (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y se le añadió ácido acético (8 mL) y cianoborohidruro de sodio (127 mg) al aceite incoloro resultante (310 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se alcalificó el residuo añadiéndole una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol ). Se le añadió THF (10 mL) a la sustancia incolora espumosa resultante (266 mg), seguido por enfriamiento con hielo. Luego se le añadió isocianato de etoxicarbonilo (0.065 mL) por goteo, seguido por agitación a 0°C durante un momento y luego agitando a temperatura ambiente durante 4 días. Se le añadió agua a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y se le añadió THF (5 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.36 mL) a la sustancia incolora espumosa resultante, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió ácido clorhídrico 1 M al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). Se le añadió metanol (4 mL), THF (4 mL) y una solución acuosa de hidróxido de potasio 1 M (0.31 mL) a la sustancia incolora espumosa resultante (164 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se le añadió acetato de etilo al residuo, y el solvente se evaporó de nuevo bajo presión reducida. Se le añadió éter dietílico al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó por filtración y luego se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener 2-(4-{[2',6'-dimetil-4'-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)bifenil-3-il]metoxi}bencil)-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida (163 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 19 Una mezcla de 2-(4-{[4'-(2-hidroxipropox¡)-2',6'-dimetilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (240 mg), 1 ,1 ,1 -triacetoxi-1 ,1 -dihidro-1 ,2-benzoyodoxol-3( 1 H)-ona (320 mg) y diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se le añadió agua a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol y hexano-acetato de etilo), y se le añadió metanol (3 mL), THF (3 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.41 mL) a la sustancia espumosa incolora resultante (196 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de ODS (agua-acetonitrilo). La sustancia incolora espumosa resultante se solidificó añadiendo éter dietílico, y se recolectó el sólido por filtración y se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener 2-(4-{[2',6'-dimetil-4'(2-oxopropoxi)bifenil-3-il]metoxi}bencil)-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida (70 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 20 Una mezcla de [2-({3'-[(4-formilfenoxi)metil]-2,6-dimetilbifenil-4-il}oxi)etil]carbamato de tert-butilo (505 mg), clorhidrato de hidroxilamina (221 mg), acetato de sodio (331 mg), etanol (15 mL) y agua (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió ácido acético (10 mt) y cianoborohidruro de sodio (167 mg) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se alcalificó añadiéndole una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió THF (8 mL) a la sustancia incolora espumosa resultante (528 mg), seguido por enfriamiento con hielo. Se le añadió isocianato de clorocarbonilo (0.094 mL) por goteo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14.5 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). Se le añadió acetato de etilo (3 mL) a la sustancia incolora espumosa resultante, seguido por enfriamiento con hielo. Una solución en acetato de etilo de cloruro de hidrógeno 4 M (12 mL) se le añadió por goteo, seguido por agitación a 0°C durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió éter dietílico- hexano a la sustancia espumosa amarillo claro resultante, seguido por agitación a temperatura ambiente. Se recolectó el sólido por filtración y luego se secó por calentamiento bajo una presión reducida para obtener clorhidrato de 2-(4-{[4'-(2-aminoetoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (200 mg) como un sólido amarillo claro. Ejemplo 21 Una mezcla de 2-({3'-[(4-formilfenoxi)met¡l]-2,2'-dimetilbifenil-4-il}oxi)-2-metilpropanoato de etilo (1.87 g), clorhidrato de hidroxilamina (378 mg), acetato de sodio (515 mg), etanol (36 ml_) y agua (9 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, se le añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se le añadió cianoborohidruro de sodio (790 mg) a una solución en ácido acético (20 ml_) de la sustancia espumosa amarillo claro resultante (1.95 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción fue alcalificada añadiendo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), y se le añadió isocianato de clorocarbonilo (0.234 mL) a una solución en THF (15 mL) de la sustancia incolora espumosa resultante (1.17 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Una mezcla de la sustancia incolora espumosa resultante (1.43 g), THF (15mL), metanol (15 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio M (15 mL) se agitó a 60°C durante 1 hora. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se le añadió al residuo resultante ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener ácido 2-{[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il]oxi}-2-metilpropanoico (1.29 g) como una sustancia espumosa incolora. A una mezcla del ácido 2-{[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il]oxi}-2-metilpropanoico resultante (291 mg), THF (3 mL) y metanol (3 mL), se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1.15 mL), seguido por agitación durante 10 minutos. Luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Recristalizando el residuo resultante a partir de etanol-agua, se obtuvo 2-{[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-2,2' dimetilbifenil-4-il]oxi}-2-metilpropanoato de disodio (149 mg) como cristales blancos. Ejemplo 22 Bajo enfriamiento con hielo, una solución de cloruro de dioxano hidrogenada 4 M (15 mL) se le añadió por goteo a una mezcla de (3-{[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il]oxi}propil)carbamato de tert-butilo (1.95 g) y acetato de etilo (5 mL), seguido por agitación a 0°C durante un momento y luego agitando a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y se secó por calentamiento bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 2-(4-{[4'-(3-aminopropoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (1.53 g) como un sólido blanco. Ejemplo 23 Una mezcla de 2-{4-[(4'-{[(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (467 mg), ácido clorhídrico 1 M (5 mL) y THF (5 mL) se agitó a 50°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se le añadió agua (10 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0.977 mL) se le añadió a una solución en THF (5 mL) del residuo resultante, seguido por concentración bajo presión reducida. Lavando el residuo resultante con éter dietílico, se obtuvo 2-{[{4'-{[(2S)-2,2-dihidroxipropil]oxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil}}3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ida de sodio (392 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 24 Una mezcla de 2,2-difluoro-2-({3'-[(4-formilfenoxi)metil]-2.2'-dimetilbifenil-4-il}oxi)-N-metilacetamida, clorhidrato de hidroxilamina (122 mg), acetato de sodio (167 mg), etanol (12 mL) y agua (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se le añadió agua a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se le añadió cianoborohidruro de sodio (257 mg) a una solución en metanol (5 mL)-THF (5 mL) de la sustancia incolora espumosa resultante (594 mg), y luego una solución de cloruro de dioxano hidrogenada 4 M (2 mL) se le añadió lentamente por goteo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (7 mL) a la mezcla de la reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), THF (6 mL) se le añadió la el aceite incoloro resultante (559 mg), seguido por enfriamiento con hielo. Se le añadió isocianato de etoxicarbonilo (0.152 mL) por goteo, seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos y luego agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (3 mL) se le añadió a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M (4 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. Purificando el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), se obtuvo 2-{[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,3-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-2,2'-dimethilbifenil-4-ilo]oxi}-2,2-difluoro-N-metilacetamida (76 mg) como una sustancia espumosa incolora, y ácido {[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il]oxi}(difluoro)acético (217 mg) como una sustancia espumosa incolora. A una solución en THF (5 mL) solution del ácido {[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il]oxi}(difluoro)acético resultane, se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 (0.847 mL), seguido por concentración bajo presión reducida. Lavando el residuo resultante con éter dietílico, se obtuvo {[3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2 ,4-oxadiazolidin-4-id-2-il)metil]fenoxi}metil)-2,2'-dimetilbifenil-4-il]oxi}(difluoro)acetato de disodio (203 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 25 Se disolvió ácido 3'-({4-[(3,5-Dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-2-metilbifenil-4-carboxílíco (10.8 mg) en una solución mezclada de THF-metanol [1 mL, 4:1 (v/v)] , y se le añadió la solución a pirrolidina (3.2 mg). Se le añadió DMT- M (12 mg), seguido por agitación de un día para otro a temperatura ambiente. Después de esto, se le añadió cloroformo al líquido de la reacción, y se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 M. Se concentró la capa orgánica, y se purificó el residuo mediante una HPLC fraccional (Waters, nombre del producto: Waters SunFire™ Prep C18OBD™ (19 x 100 mm, 5 pm) para obtener 2-(4-{[2'-metil-4'-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)bifenil-3-il]metoxi}bencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (8.2 mg). Ejemplo 26 Se disolvió ácido 3'-({4-[(3,5-Dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)metil)-2-metilbifenil-4-carboxílico (10.8 mg) en una solución mezclada de THF-metanol [1 mL, 4:1 (v/v)] , y se le añadió la solución a clorhidrato de 4- (metoximetil)piperidina (7.5 mg). Se le añadió DMT-MM (12 mg) y trietilamina (20 µ?_), seguido por agitación de un día para otro a temperatura ambiente. Después de esto, se le añadió cloroformo al líquido de la reacción, y se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1M. Se concentró la capa orgánica, y se purificó el residuo mediante una HPLC fraccional (Waters, nombre del producto: Waters SunFire™ Prep C 8OBD™ (19 x 100 mm, 5 µ?) para obtener 2-{4-[(4'-{[4-(metoximetil)piperidin-1 -il]carbonil}-2'-metilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona (9.0 mg). Ejemplo 27 Se disolvió ácido 3'-({4-[(3,5-Dioxo-1 ,2,4metilbifenil-4-carboxílico (10.8 mg) en una solución mezclada de THF-metanol [1 ml_, 4:1 (v/v)], y se le añadió la solución a 1 -etilpiperidina-3-amina (5.8 mg). Se le añadió DMT-MM (12 mg), seguido por agitación de un día para otro a temperatura ambiente. Después de esto, se le añadió cloroformo al líquido de la reacción, y se lavó la capa orgánica con agua. Se concentró la capa orgánica, y se purificó el residuo mediante una HPLC fraccional (Waters, nombre del producto: Waters SunFire™ Prep C18OBD™ (19 x 100 mm, 5 pm) para obtener 3'-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)-N-(1 -etilpiperidin-3-il)-2-metilbifenil-4-carboxamida (3.4 mg). De la misma forma que en los métodos de los Ejemplos 1 hasta 27, los compuestos de Ejemplo 28 hasta 407 mostrados en las siguientes tablas fueron producidos usando materiales iniciales respectivamente correspondientes. Las estructuras de los compuestos de Ejemplo se muestran en las Tablas 53 hasta 113, y los métodos de producción y datos fisicoquímicos en las Tablas 114 hasta 135. Además, las estructuras de otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 136 hasta 138. Estos pueden ser sintetisados fácilmente mediante el uso de los métodos de producción mencionados anteriormente, los métodos descritos en los Ejemplos y los métodos que son obvios para las personas hábiles en la técnica, o métodos modificados de ellos.

?? Tabla 5 Tabla 6 Tabla 8 ?? Tabla 10 Tabla 11 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 18 ?? ?? Tabla 22 Tabla 24 Tabla 26 ?? Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 48 17 R17 ESI:447 131 R17 FAB:462 132 R17 ESI:405 133 R17 ESI:367 134 R17 FAB:351 135 R17 FAB:385 136 R17 FAB.305 137 R17 ESI:326 138 R17 ESI:347 139 R17 ES 1:347 140 R17 FAB:335 141 R17 FAB:365 142 R17 FAB:317 143 R17 FAB:331 144 R17 FAB:335 145 R17 El:334 146 R17 FAB:335 147 R17 FAB:335 148 R17 ESI-N:329 149 R17 FAB:331 150 R17 FAB:351 151 R17 FAB:351 152 R17 ESI-N :345 153 R17 ESI-N-.373 154 R1 7 ESI-N:421 155 R17 ESI-N:363 156 R17 FAB:345 157 R17 FAB:318 158 R17 FAB:348 159 R17 ESI:334 160 R17 El:323 161 R17 ESI-N:342 162 R17 El:332 163 R17 El:372, 374 164 R17 El:334 165 R17 El:372 166 R17 FAB:323 167 R17 ES 1:361 168 R17 ESI:331 169 R17 ESI:318 170 R17 ESI:357 Tabl a 49 Tabla 50 Tabla 51 Tabla 52 ?? ?? ?? ?? Tabla 100 ?? ?? ?? Tabla 114 Tabla 115 38 9 NMR1:4.31 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.86-6.97 (3H, m), 7.02 (2H, d), 7.06- 7.11 (1H,m), 7.11-7.27 (4H, m), 7.34-7.46 (3H, m); ESI-N: 389 39 4 MR 1:1.95(61-1, s), 4.31 (2H,s), 5.14 (2H,s), 6.94-6.96 (2H, m), 7.08- 7.20 (7H, m), 7.42-7.49 (2H, m); ESI-N:401 40 1 ESI:334 N MR 1:3.30-3.41 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.74-4.77 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8Hz), 7.21 (2H, d, J=8Hz), 7.47- 7 7 7.53 (2H, m), 7.68-7.70 (1H, m), 7.78 (2H,d, J=8.8Hz), 7.81 (1H, s), 7.95(2H,d,J=8.4Hz), 8.49-8.51 (1H, m); ESI:462 41 9 ESI-N:433 NMR1:4.73 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8.8), 7.29 (2H, d, 42 9 J=8.4Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.84-7.85 (1H, m), 7.98-7.99 (1H, m), 12.42( H, bs); ESI-N:383 43 1 ESI-N:444 NMR1:1.14 (3H, t, J=6.8Hz, 7.6Hz), 1.92 (6H, s), 3.51 (2H, q, J=6.8Hz), 3.69 (2H, t, J=4.4Hz, 4.8Hz), 4.08 (2H, t, J=4.4Hz,4.8Hz), 44 1 4.33 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.70 (2H, s), 6.93-6.96 (2H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.17-7.20 (3H, m), 7.40-7.47 (2H, m); ESI:491 NMR1:1.92(6H, s), 3.69-3.75 (2H, m), 3.97-4.00 (2H, m), 4.32 (2H,s), 45 2 4.84-4.87 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.66 (2H, s), 6.94-6.96 (2H, m), 7.05- 7.07 (1H,m), 7.17-7.20 (3H, m), 7.40-7.47 (2H, m); FAB:463 NMR1:3.26 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 46 1 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.57 (2H, m), 7.71-7.73 (1 H, m), 7.84 (1 H, s), 7.95-8.02 (4H, m); ESI-N.451 NMR1:1.93 (6H, s), 3.75 (3H, s), 4.32 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.69 (2H, 47 9 s), 6.94-6.96 (2H,s), 6.94-6.96 (2H. m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.17-7.20 (3H, m), 7.40-7.47 (2H, m); FAB-N:431 48 4 FAB-N:403 NMR1:1.88(6H, s), 2.24 (3H, s), 4.31 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.87-6.95 49 4 (4H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.12-7.19 (3H, m), 7.37-7.46 (2H, m); ESI:415 NMR1:4.30 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.96 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.44-7.46 50 9 (1H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.77-7.78 (1 H, m); FAB-N: 411 51 1 ESI-N:445 52 5 FAB:431 NMR1:2.17(3H, s), 4.19 (2H,s), 4.29-4.31 (2H,m), 6.20-6.23 (1H, m), 6.50-6.52 (2H, m), 6.94-6.96 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.28-7.31 10 10 (2H,m), 7.35-7.41 (3H, m) ESI:422, 424 Tabla 116 Tabla 117 65 1 NMR1 : 1.94 (6H, s), 4.33 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.94-7.30 (8H, m), 7.38-7.58 (2H, m) FAB-N: 419 66 1 FAB-N: 401 67 1 FAB-N: 415 68 1 FAB-N: 431 69 1 FAB-N: 419 70 1 FAB-N: 419 71 1 FAB-N: 419 72 1 FAB-N: 419 73 1 NMR1 : 1.86 (6H, s), 1.90 (3H, s), 4.32 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=8.5Hz), 7.04 (1 H, s), 7.09-7.24 (5H, m), 7.32-7.36 (2H, m) FAB-N: 415 74 1 NMR1 : 1.88 (6H, s), 1.92 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.90- 7.05 (3H, m), 7.08-7,20 (3H, m), 7.22 (2H, d, J=8.6Hz), 7.29 (1 H, t, J=7.3Hz), 7.45 (1 H, d, J=73Hz) FAB-N: 415 75 1 FAB-N: 435 76 1 FAB-N: 435 77 1 FAB-N: 431 78 1 FAB-N: 459 79 1 FAB-N: 507 80 1 FAB-N: 449 81 1 FAB-N: 429 82 1 FAB: 404 83 11 NMR1 : 2.16 (3H, s), 3.69-3.73 (2H, m), 3.98-4.00 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.28-4.30 (2H, m), 4.85-4.88 (1 H, m), 6.18-6.21 (1 H, m), 6.52 (2H, d, J=8.4Hz), 6.80-6.85 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=8.4Hz), 7.07-7.10 (1 H, m), 7.13-7.15 (1 H, m) 7.27-7.37 (3H, m) ESI-N: 446 84 7 NMR1 : 2.26 (3H, s), 2.79-2.80 (3H, m), 4.33 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8.6Hz), 7.20 (2H, d, J=8.6Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.43-7.48 (3H, m) 7.70-7.72 (1 H, m), 7.77 (1 H, s), 8.44-8.45 (1 H, m) ESI-N: 444 85 7 ESI: 488 86 7 ESI: 503 87 7 NMR1 : 2.24 (3H, s), 2.98 (6H, s), 4.32 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.95- 6.97 (2H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 7.43-7.50 (3H, m) FAB: 460 Tabla 118 Tabla 119 Tabla 120 Tabla 121 Tabla 122 148 17 ESI: 520 149 17 ESI: 516 150 17 ESI: 532 151 17 ESI: 545 152 17 ESI: 520 153 17 ESI-N: 534 154 17 ESI: 518 155 17 ESI-N: 537 156 14 NMR1 : 1.21 (6H, s), 2.20 (3H, s), 3.73 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.82 (1 H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.87 (1 H, d, J=2.5Hz), 6.93-6.98 (2H, m), 7.12 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 7.23-7.27 (1 H, m), 7.36 (1 H, bs), 7.38-7.46 (2H, m) FAB-N: 475 157 17 NMR1 : 1.12 (6H, s), 2.27 (3H, s), 3.27 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.33 (2H, s), 4.61 (1 H, bs), 5.16 (2H, s), 6.96-6.98 (2H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.29-7.33 (2H,m), 7.43 (1 H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 7.74- 7.76 (1 H, m), 7.81 (1 H, s), 827 (1 H, t, J=6.1 Hz) ESI: 504 19 19 FAB-N: 473 158 18 NMR : 1.37 (3H, s), .93 (6H, s), 4.05 (2H, s), 4.30-4.32 (4H, m), 4.49-450 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.75 (2H, s), 6.93-6.96 (2H, m), 7.05-7.07 (1 H, m), 7.17-720 (3H, m), 7.40-7.47 (2H, m) FAB-N: 501 159 1 ESI-N: 459 160 1 NMR1 : 1.18 (6H, s), 1.90-1.93 (2H, m), 1.92 (6H, s), 3.12 (3H, s), 4.00-4.04 (2H, m), 4.32 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.07 (1 H, m), 7.17-7.20 (1 H, m), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 739-7.46 (2H, m) FAB-N: 517 161 1 ESI-N: 531 162 13 NMR1 : 1.18 (6H, s), 1.85 (2H, t, J=7.1 , 7.2Hz), 2.20 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=7.1 , 7.2Hz), 4.33 (2H, s), 4.40 (1 H, s), 5.13 (2H, s), 6.81-6.86 (2H,m), 6.96 (2H, d, J=8.6Hz), 7.11-7.13 (1 H, m), 7.20 (2H, d, J=8.6 Hz), 724-7.26 (1 H, m), 7.36-7.45 (3H, m) FAB-N: 489 163 18 NMR1 : 1.18 (6H, s), 1.86 (2H, t, J=7.1 , 7.2 Hz), 1.97 (3H, s), 2.00 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=7.1 , 7.2Hz), 4.35 (2H, s), 4.39 (1 H, s), 5. (2H, s), 6.79-6.81 (1 H, m), 6.86-6.87 (1 H, m), 6.96-7.06 (4H, m), 7.21-7.25 (3H, m), 7.41-7.43 (1 H, m) ESI-N: 503 Tabla 123 Tabla 124 173 18 NMR1: 1.13-1.14 (3H, m), 1.71-1.82 (2H, m) 1.96 (3H, s), 2.00 (3H, s), 3.80-3.86 (1H, m) 4.01-4.10 (2H, m) 4.34 (2H, s) 4.56- 4.57 (1H, m), 5.10 (2H, s) 6.78-6.81 (1H, m) 6.86-6.87 (1H, m) 6.96-7.05 (4H, m) 7.21-7.25 (3H, m) 7.41-7.43 (1H, m) ESI-N: 489 174 18 NMR1: 1.18 (6H, s), 1.86 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=7.1Hz), 4.33 (2H, s ) 4.39 (1H, s), 5.16 (2H, s), 6.83 (1H,dd, J=2.5, 8.4Hz), 6.89 (1H, d, J=2.5Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7Hz), 7.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.21 (2H, d, J=8.7Hz) 7.24-7.31 (2H, m), 7.50-7.59 (1H, m) ESI-N: 507 12 12 NMR1: 1.18 (6H, s), 1.86 (2H, t, J=7.2Hz), 1.97 (3H, s) 1.99 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=7.2Hz), 4.17-4.26 (4H, m), 4.39 (1H, s) 6.01 (1H, t, J=5.6Hz), 6.54 (2H, d, J=8.4Hz) 6.79 (1H, dd, J=2.6, 83Hz), 6.86 (1H, d, J=2.6Hz), 691-7.01 (4H, m), 7.16 (1H, t, J=7.5Hz), 7.28 (1H, d, J=7.5Hz) ESI-N: 502 175 18 NMR1: 1.18 (6H, s), 1.86 (2H, t, J=7.1Hz), 1.96 (3H, s), 2.00 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=7.1Hz), 4.33-4.41 (3H, m), 5.13 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.84-6.89 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 12.1Hz), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.06 (1H, d, J=7.8Hz), 7.24 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.29 (1H, t, J=8.7Hz), 7.42 (1H, d, J=7.6Hz) ESI-N: 521 176 18 NMR1: 1.18 (6H, s), 1.86 (2H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=7.1Hz), 4.34 (2H, s), 4.40 (1H, s), 5.19 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=2.5, 8.4Hz), 6.88 (1H, d, J=2.5Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.42 (1H, t, J=7.6Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.4, 7.8Hz) ESI-N: 523 177 18 NMR1: 1.19 (6H, s), 1.87 (2H, t, J=7.2Hz), 2.03 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=7.2Hz), 4.33 (2H, s), 4.38 (1H, s), 5.08 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.62 (1H, d, J=2.2Hz), 6.95- 7.01 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.19 (1H, t, J=7.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.7Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.2, 7.8Hz) ESI-N: 519 178 18 NMR1: 1.24 (6H, s), 1.96 (3H, s), 2.00 (3H, s), 3.41 (2H, d, J=5.7Hz), 4.34 (2H, s), 4.89 (1H, t, J=5.7Hz), 5.11 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J=2.3, 8.1Hz), 6.92-7.02 (4H, m), 7.07 (1H, d, J=7.5Hz), 7.18-7.28 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=7.5Hz), ESI-N: 489 Tabla 125 179 17 NMR1 : 1.44 (6H, s), 1.95 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.65 (3H, d, J=4.6Hz), 4.34 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.73 (1 H, d, J=2.4, 8.3Hz), 6.84 (1 H, d, J=2.4 Hz), 6.93-7.02 (3H, m), 7.05 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.18-7.27 (3H, m), 7.43 (1 H, d, J=7.4Hz), 8.05 (1 H, q, J=4.6Hz) ESI-N: 516 21 21 NMR1 : 1.41 (6H, s), 1.90 (3H, s), 2.00 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.70 (1 H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.74 ( H, d, J=2.4Hz), 6.82 (1 H, d, J=8.3Hz), 6.99 (2H, d, J=8.5Hz), 7.03 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.18-7.25 (3H, m), 7.40 (1 H, d, J=7.6Hz) ESI-N: 503 180 18 NMR1 : 1.84-1.91 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.00 (3H, s), 3.55-3.60 (2H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 4.34 (2H, s), 4.55-4.57 (1 H, m), 5.10 (2H, s), 6.79-6.81 (1 H, m), 6.87-6.88 (1 H, m), 6.96-7.00 (3H, m), 7.03-7.05 (1 H, m), 7.21-7.23 (3H, m), 7.41-7.43 (1 H, m) ESI-N: 475 181 9 NMR1 : 1.97 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.06-2.19 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.3Hz), 4.33 (2H, s), 4.57-4.71 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.80-6.84 (1 H, m), 6.89-6.91 (1 H, m), 6.96-7.01 (3H, m), 7.02-7.06 (1 H, m), 7.19-7.27 (3H, m), 7.41-7.45 (1 H, m) ESI-N: 477 182 9 NMR1 : 1.96 (3H, s), 2.00 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=4.4Hz), 4.12 (2H, t, J=4.4Hz), 4.34 (2H, s), 5.1 (2H, s), 6.76- 6.84 (1 H, m), 6.87-6.91 (1 H, m), 6.95-7.07 (4H, m), 7.16-7.29 (3H, m), 7.38-7.46 (1 H, m); FAB-N: 475 183 9 NMR1 : 1.14 (3H, t, J=7.2Hz), 1.96 (3H, s), 2.00 (3H, s), 3.52 (2H, q, J=7.2Hz), 3.71 (2H, t, J=4.8Hz), 4.11 (2H, t, J=4.8Hz), 4.33 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.76-6.84 (1 H, m), 6.86-6.92 (1 H, m), 6.95- 7.08 (4H, m), 7.15-7.29 (3H, m), 7.38-7.47 (1 H, m); FAB-N: 489 184 9 NMR1 : 1.91-2.03 (8H, m), 3.26 (3H, s), 3.49 (2H, t, J=6.4Hz), 4.04 (2H, t, J=6.4Hz), 4.24 (2H, s), 5. 1 (2H, s), 6.78-6.83 (1 H, m), 6.86-6.89 (1 H, m), 6.94-7.07 (4H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 7.40-7.46 (1 H, m); FAB-N: 489 Tabla 126 Tabla 127 Tabla 128 198 23 NMR1: 1.97 (3H, s), 2.00 (3H, s), 3.42-3.50 (2H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J=6.0, 9.8Hz), 4.02 (1H, dd, 4.2, 9.8Hz), 4.33 (2H, s), 4.66 (1H, t, J=5.7Hz), 4.94 (1H, d, J=5.1Hz), 5.11 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.5, 8.2Hz), 6.88 (1H, d, J=2.5Hz), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 6.99 (2H, d, J=8.4Hz)7.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz), 7.43 (1H, d, J=7.6Hz), ESI-N: 491 199 18 NMR1: 2.00 (3H, s), 2.01 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=10.1Hz), 4.33 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.91 (1H, bs), 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.05- 7.17 (4H, m), 7.22 (2H, d, J=8.7Hz), 727 (1H, t, J=7.6Hz), 7.46 (1H, d, J=7.6Hz) ESI-N: 497 200 24 NMR1 : 1.99 (3H, s), 201 (3H, s), 2.74 (3H, d, J=4.7Hz), 4.72 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.04-7.18 (5H, m), 7.20-7.32 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=73Hz), 9.06 (1H, q, J=4.7Hz), 12.42 (1H, bs) ESI-N: 524 24 24 ESI-N: 511 201 18 NMR1: 1.17 (6H,s), 1.85 (2H, t, J=7.3Hz), 1.97 (3H, s), 2.02 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.37 (1H, s), 4.37 (2H, t, J=7.3Hz), 5.12 (2H, s), 6.75 (1H, s) 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.1-7.6Hz), 7.22 (2H, d, J=8.7Hz), 728 (1H, t, J=7.6Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.1, 7.6Hz), 7.84 (1H, s) ESI: 506 202 18 ESI: 506 203 18 NMR1: 0.44-0.49 (2H, m), 0.55-0.62 (2H, m), 1.93 (2H, t, J=7.0Hz), 1.97 (3H, s), 2.00 (3H, s), 3.17 (1H, s), 4.18 (2H, t, J=7.0Hz), 4.33 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.77-6.83 (1H, m), 6.85-6.89 (1H, m), 6.95-7.08 (4H, m), 7.18-7.28 (3H, m) 7.40-7.45 (1H, m). ESI-N: 501 204 18 NMR1: 1.46-1.71 (2H, m), 1.92-2.11 (12H, m), 4.10 (2H, t, J=7.2Hz), 4.33 (2H, s), 5.02 (1H, s), 5.11 (2H, s), 6.76-6.82 (1H, m), 6.85-6.88 (1H, m), 6.94-7.07 (4H, m), 7.18-7.27 (3H, m), 7.40-7.45 (1H, m) FAB-N: 515 Tabla 129 Tabla 130 Tabla 131 Tabla 132 261 25 ESI: 610 262 27 ESI: 593 263 25 ESI: 387 264 25 ESI: 608 265 25 ESI: 532 266 25 ESI: 594 267 27 ESI: 597 268 27 ESI: 585 269 25 ESI: 557 270 27 ESI: 591 271 25 ESI: 605 272 27 ESI: 543 273 25 ESI: 608 274 27 ESI: 584 275 27 ESI: 573 276 27 ESI: 609 277 27 ESI: 603 278 26 ESI: 530 279 25 ESI: 518 280 26 ESI: 544 26 26 ESI: 544 281 25 ESI: 529 282 25 ESI: 502 283 25 ESI: 530 284 25 ESI: 543 285 25 ESI: 530 286 25 ESI: 592 287 25 ESI: 544 288 25 ESI: 606 289 27 ESI: 579 290 25 ESI: 543 291 27 ESI: 593 292 25 ESI: 544 293 25 ESI: 554 294 25 ESI: 579 295 25 ESI: 606 296 25 ESI: 514 297 25 ESI: 557 298 25 ESI: 529 299 27 ESI: 559 300 26 ESI: 528 Tabla 133 301 26 ESI:546 302 27 ESI:565 303 27 ESI :573 304 27 ESI:559 305 27 ESI:563 306 27 ESI:571 307 27 ESI:470 308 25 ESI:506 309 25 ESI:520 310 25 ESI:504 311 25 ESI:571 312 27 ESI:560 313 27 ESI:553 314 27 ESI:567 315 27 ESI:538 316 27 ESI:543 27 27 ESI:579 317 27 ESI:557 318 25 ESI:512 319 25 ESI:552 320 25 ESI:488 321 25 ESI:517 322 25 ESI:566 324 25 ESI:532 325 25 ESI:490 326 27 ESI:523 327 27 ESI:537 328 26 ESI :506 329 27 ESI:537 330 25 ESI:582 331 25 ESI :548 332 27 ESI:526 333 27 ESI:540 334 26 ESI:520 335 25 ESI:502 336 25 ESI:538 337 25 ESI:496 338 25 ESI:566 339 25 ESI:544 340 27 ESI:579 Tabla 134 Tabla 135 Tabla 138 Aplicabilidad industrial Dado que el compuesto de la presente invención tiene excelente acción agonista de GPR40, es útil como un promotor de secreción de insulina o un agente para prevenir (tratar una enfermedad en la cual está afectado el GPR40, tal como diabetes (diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), un caso límite de diabetes leve (tolerancia y nivel de glucosa en sangre anormal en ayunas)) y similares.

Lista de secuencias texto libre Una explicación de la "Secuencia Artificial" se describe en el índice numérico <223> de la siguiente LISTA DE SECUENCIAS. Ilustrativamente, la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO: 1 de la LISTA DE SECUENCIAS es una secuencia de nucleótidos de un sensibilizador sintetizado artificialmente. También, la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO:2 de la LISTA DE SECUENCIAS es una secuencia de nucleótidos de un sensibilizador sintetizado artificialmente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto oxadiazolidinodiona representado por la siguiente fórmula (I) o una sal de él aceptable farmacéuticamente,

(Los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados, R : -H, halógeno, -R°, halógeno-alquilo inferior, -ORz, -S-R° o -O-halógeno-alquilo inferior, R°: alquilo inferior, Rz: los mismos o diferentes uno de otro y cada uno representa -H o alquilo inferior, L: *-alquileno inferior-O-, *-alquileno inferior-N(Rz)- o *-CON(Rz)-, en donde el * en L representa unión al anillo A, anillo A: benceno, piridina, tiofeno, piperidina, dihidropiridina, pirimidina o tetrahidroquinolina, anillo B: benceno o piridina, R2: respectivamente los mismos o diferentes uno del otro y cada uno representa -halógeno, -R°, halógeno-alquilo inferior, -ORz -S-R0, -O-halógeno-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-arilo u oxo, n: 0, 1 o 2, R3: -halógeno, -R°, -halógeno-alquilo inferior, -OR°, -S-R0, -O-halógeno-alquilo inferior, -X-(fenilo que puede estar sustituido) o -X-(heteroarilo que puede estar sustituido), X: enlace simple, O, S o N(RZ), R4: -H o alquilo inferior, o R1 y R4 pueden formar juntos un alquileno inferior, con la condición de que 2-{4-[2-(4-metil-6-oxo-2-propilpirimidin-1 (6H)-il)etoxi] bencil}-1 ,2,4-oxadiazolidina-3, 5-diona, y 2-{4-[2-(2-eti1-4-metil-6-oxopirimidin-1(6H)-il)etoxi] bencil}-1, 2, 4-oxadiazolidina-3, 5-diona estén excluidos. 2. El compuesto descrito en la reivindicación 1, en donde la posición de sustitución de L en el anillo B es la posición 4.

3. El compuesto descrito en la reivindicación 2, en donde el anillo A es anillo benceno.

4. El compuesto descrito en la reivindicación 3, en donde R3 es fenilo o piridilo que respectivamente pueden estar sustituidos.

5. El compuesto descrito en la reivindicación 4, en donde L es *-CH2-0- o *-CH2-NH-(en donde * representa un enlace con el anillo A).

6. El compuesto descrito en la reivindicación 5, en donde R4 es -H.

7. El compuesto descrito en la reivindicación 6, en donde R es -H, halógeno o R°.

8. El compuesto descrito en la reivindicación 7, en donde n es 0, o R2 es halógeno o R°.

9. El compuesto descrito en la reivindicación 8, en donde R3 es fenilo que está sustituido con un grupo seleccionado de la clase constituida por -O-alquileno inferior-ORz, -O-alquileno inferior-CON(Rz)2 y-O-alquileno inferior-(cicloalquilo que puede estar sustituido con -ORz), y además puede estar sustituido con 1 o 2 alquilo inferior, halógeno u -OR°.

10. El compuesto descrito en la reivindicación 1, que es seleccionado del grupo constituido por 2-{[3'-({4-[(3,5-d ioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]fenoxi}metil)dimetilbifenil-4-il]oxi}-N-metilacetamida, 2-(4-{[4'-(2-hidroxietoxi)-2'-metilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-(4-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-(4-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-{4-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2,2',6'-trimetilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1 ^^-oxadiazolidina-S.S-diona, 2-{4-[(4'-{[{3R)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-{4-[(4'-{[(3S)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-1 ,2,4,oxad'iazolidina-3,5-diona, 2-[4-({(4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2,2'-dimetilbifenil-3-il]metil} amino)bencil]-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-(4-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2'-metoxi-2-metilbifenil-3-il]metoxi}bencil)-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-{4-[(4'-{[(3R)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'6'-trimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-{4-[(4'-{[(3S)-3-hidroxibutil]oxi}-2,2'6'-trimetilbifenil-3-il)metoxi]bencil}-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2-[(6-{[4'-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2,2',6,-trimetilbifenil-3-il]metoxi} piridin-3-il)metoxi]-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, y 2-[4-({4'-[2-(1-hidroxiciclopropil)etoxi]-2,2'6'-trimetilbifenil-3-il}metoxi)bencil]-1 ,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, o una sal de él aceptable farmacéuticamente.

11. Una composición farmacéutica, que contiene el compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal de él aceptable farmacéuticamente y un portador aceptable farmacéuticamente.

12. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 11, que es un agonista de GPR40.

13. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 11, que es un promotor de secreción de insulina.

14. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 11, que es un agente para prevenir y/o para tratar diabetes.

15. Uso del compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal de él aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un agonista de GPR40, un promotor de secreción de insulina o un agente para prevenir y/o para tratar diabetes.

16. Un método para prevenir y/o tratar diabetes, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal de él a un paciente.