MX2008013539A - Produccion de intermediarios de amino alcohol quiralmente puros, derivados de los mismos, y usos de los mismos. - Google Patents
Produccion de intermediarios de amino alcohol quiralmente puros, derivados de los mismos, y usos de los mismos.Info
- Publication number
- MX2008013539A MX2008013539A MX2008013539A MX2008013539A MX2008013539A MX 2008013539 A MX2008013539 A MX 2008013539A MX 2008013539 A MX2008013539 A MX 2008013539A MX 2008013539 A MX2008013539 A MX 2008013539A MX 2008013539 A MX2008013539 A MX 2008013539A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- tert
- butyl
- further characterized
- substituted
- benzyl
- Prior art date
Links
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- -1 [(4S) -4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] -carbonyl Chemical group 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHGCLVDNTOBCIQ-IUYQGCFVSA-N (2s,3s)-4,4,4-trifluoro-2-hydrazinyl-3-methylbutan-1-ol Chemical compound FC(F)(F)[C@@H](C)[C@@H](CO)NN JHGCLVDNTOBCIQ-IUYQGCFVSA-N 0.000 claims description 3
- SORSTNOXGOXWAO-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical group ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 SORSTNOXGOXWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPFPGSYLNIIQMG-UHFFFAOYSA-N (carboxyamino)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NNC(O)=O SPFPGSYLNIIQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UJGOFZSSXXMXHQ-JQWIXIFHSA-N (4s)-4-benzyl-3-[(3s)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)C[C@H](C)C(F)(F)F)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 UJGOFZSSXXMXHQ-JQWIXIFHSA-N 0.000 claims 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isopentyl alcohol Natural products CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 13
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 4
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 4
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- DXFNXXRGYQMEOO-PMDBQALLSA-N (4s)-4-benzyl-3-[(e)-4,4,4-trifluoro-3-methylbut-2-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)\C=C(/C)C(F)(F)F)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 DXFNXXRGYQMEOO-PMDBQALLSA-N 0.000 description 3
- AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N (ne)-n-diazo-2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1 AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- PGBFXSQVADIRCG-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(C)=CC(Cl)=O PGBFXSQVADIRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVYHCTJWRBIPNH-IUYQGCFVSA-N (2s,3s)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound FC(F)(F)[C@@H](C)[C@H](N)CO VVYHCTJWRBIPNH-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N (4s)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical class C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SMBYUOXUISCLCF-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)CC SMBYUOXUISCLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N tert-butyl (ne)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- MXBYLTJVFVGGOY-VHSXEESVSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-n-[(2s,3s)-4,4,4-trifluoro-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound FC(F)(F)[C@@H](C)[C@@H](CO)N(C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C MXBYLTJVFVGGOY-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Se describe un método para preparar selectivamente un 2S-amino alcohol quiral útil en la preparación de una amina sulfonada o acilada con alquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido. El método involucra hacer reaccionar un diaceno-1,2-di-carboxilato de di-tert-butilo con una (4S)-4-bencil-3-[(S)-trifluorometil - alquil acanoilo sustituido]-1,3-oxazolidin-2-ona para dar un 1-(1S,2S)-([(4S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-t rifluorometil-alquil alquilo sustituido)hidracina-1,2-dicarboxilat o de di-tert-butilo; Este dicarboxilato es luego reducido para producir 1-(1S,2S)-[trifluorometil-alquil alquilo sustituido]hidracina-1-(hidroximetil)-1,2-dicarboxilato de di-tert-butilo. El producto resultante se desbloquea con un ácido para obtener la sal de adición de ácido de (2S,3S)-trifluoro-hidra cino-metil alcan-1ol. La sal de adición de ácido de (2S,3S)-trifluor-2-hidracino-metil alcan-1-ol es hidrogenada en presencia de un catalizador metálico adecuado para obtener el amino alcohol (2S,3S)-2-amino-trifluoro-metil alcan-1-ol HCI.
Description
PRODUCCION DE INTERMEDIARIOS DE A INO ALCOHOL QUIRALMENTE PUROS. DERIVADOS DE LOS MISMOS, Y USOS DE LOS MISMOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La enfermedad de Alzheimer (AD, siglas en inglés) es la forma más común de demencia (pérdida de la memoria) en la vejez. Las principales lesiones patológicas de AD que se encuentran en el cerebro consisten de depósitos extracelulares de proteína beta amiloide en la forma de placas y angiopatía y ovillos de neurofibrosidad intracelular de proteína tau hiperfosforilada agregada. Evidencia reciente ha revelado que los niveles elevados de beta amiloide en el cerebro no solamente preceden a la patología tau, sino que también se correlacionan con la declinación cognoscitiva. Además de sugerir un papel de causa para la beta amiloide en la AD, los estudios recientes han demostrado que la beta amiloide agregada es tóxica para las neuronas en el cultivo celular y tiene un efecto dañino sobre la memoria. Esto sugiere que la reducción de los niveles de beta amiloide es una estrategia terapéutica viable para el tratamiento de la AD. La proteína beta amiloide está compuesta principalmente de péptidos de aminoácido 39-42 y es producida a partir de una proteína precursora más grande llamada proteína precursora amiloide (APP) mediante la acción secuencial de las proteasas beta y la gamma secretasa. Aunque
raros, los casos de inicio temprano de AD han sido atribuidos a mutaciones genéticas en la APP que conducen a una sobreproducción de cualquiera de la proteína beta amiloide o de su isoforma de aminoácido 42 más proclive a la agregación. Además, la gente con Síndrome de Down posee un cromosoma extra que contiene el gen que codifica la APP y por lo tanto tienen niveles elevados de beta amiloide e invariablemente desarrollan AD más tarde en sus vidas. Se han descrito m métodos para producir compuestos sustituidos de heteroaril sulfonamida útiles como inhibidores de beta amiloide [Patente EUA No. 6,610,734; Patente EUA No. 6,878,742]. Estos métodos han incluido la construcción de un auxiliar adiado de oxazolidona quiral de Evans, que luego es convertido al enolato correspondiente y aminado electrofílicamente con trisil azida para obtener el intermedio clave deseado (J. Am. Chem. Soc. 109: 6881 -6883 (1987)). El intermedio de azida es entonces hidrolizado al ácido a-azido y reducido al a-aminoácído quiralmente puro que puede ser convertido a los correspondientes N-sulfonil-2-amino alcoholes. Sin embargo, este método utiliza reactivos, principalmente la trisil azida, que no son adecuados para la producción a gran escala. Lo que se necesita son métodos mejorados para hacer los compuestos que sean efectivos en para disminuir la producción de beta amiloide.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En un aspecto, la invención proporciona un método para producir un 1 S,2S-amino alcohol que tiene dos centros quirales, que es útil en la producción de numerosos compuestos meta. El método de la invención evita los reactivos que no pueden usarse para el escalamiento y permite la preparación de compuestos meta sin cromatografía y con excelentes pureza quiral, pureza química y estabilidad. La invención además proporciona un método para la estereoselectividad introduciendo un S-nitrógeno en un 2S-amino alcohol para preparar compuestos meta que tengan una configuración 1 S, 2S. Otros aspectos y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La invención proporciona métodos para producir 1 S,2S-amíno alcohol, o la sal del mismo, que tienen al menos un centro quiral del amino alcohol que es sulfonado o acilado con residuos que contienen un grupo alquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido. Los amino alcoholes que tienen dos centros quirales, sus sales y derivados, y los intermedios de los mismos, pueden ser preparados de
conformidad con la presente invención. Típicamente, los 2S-amino alcoholes se caracterizan por la fórmula:
Adecuadamente, en la fórmula anterior, n es 0 a aproximadamente 10; Ri y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, CF3, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, CH2cicloalquilo, CH2-3-indola, CH(alquilo inferior)-2-furano, CH(alquilo infe or)-4-metoxifenilo, CH(alquilo inferior)fenilo, o CH(OH)-4-SCH3-fenilo; y R' se selecciona de entre H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, CF3, heterociclo, heterociclo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido, entre otros grupos adecuados. En una modalidad, el alquilo inferior sustituido es un fluoroalquilo. Estos compuestos pueden ser fácilmente convertidos a los compuestos deseados incluyendo, sin limitación, los correspondientes aldehidos, oximas, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y profármacos de los mismos. Sin embargo, los compuestos producidos mediante los métodos de la presente invención no están limitados por la fórmula anterior. Como se usa aquí, el término "quiralmente puro" se refiere a compuestos que están en forma S- (o R) enantiomérica aproximadamente al
100%, medida por cromatografía quiral líquida de alto rendimiento (HPLC). Aunque muchos de los ejemplos que aquí se proporcionan ilustran la formación del S-enantiómero, la presente invención puede dar el enantiómero R si se cambia el auxiliar. Otros métodos para medir la pureza quiral incluyen los métodos analíticos convencionales, incluyendo rotación específica, y los métodos químicos convencionales. Sin embargo, la técnica usada para medir la pureza quiral no es una limitación en la presente invención. Como se usa aquí, el término "farmacéuticamente útil" se refiere a compuestos que tienen un efecto biológico deseado, ya sea este terapéutico, inmunoestimulante o un agente supresor, adyuvante o de vacuna. De modo similar, una variedad de compuestos que son adecuados para el uso en aplicaciones no farmacéuticas, p. ej., diagnóstico, un marcador, entre otras, pueden ser producidos mediante el método de la invención. Sin embargo, otros compuestos farmacéuticamente útiles pueden ser producidos mediante este método. Los compuestos producidos por la presente invención y cualesquiera compuestos meta en los cuales estos son convertidos pueden ser usados en la forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Otras sales incluyen las sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio (p. ej., hidróxído de sodio, potasio (p. ej., hidróxido de potasio), calcio o magnesio. Estas sales, así como otros compuestos producidos por el método de la invención, pueden estar en forma de ésteres, carbamatos y otras
formas convencionales de "profármacos" que, cuando se administran en tal forma, se convierten en la porción activa in vivo. En una modalidad deseable, los profármacos son ésteres. Ver, p. ej., B. Testa y J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). El término "alquilo" se usa aquí para referirse a ambos grupos, de cadena recta y de cadena ramificada, de hidrocarburo alifático saturado que tiene de uno a diez átomos de carbono, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono y, lo más preferible, de uno a seis átomos de carbono; como se usa aquí, el término "alquilo inferior" se refiere a los grupos de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta y de cadena ramificada que tienen de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo sustituido", como se acaba de describir, que tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, a lo, heterocíclico, arilo sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio. Estos sustituyentes pueden estar unidos a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, con la condición de que la unión constituya una porción química estable. Como se usa aquí, un fluoroalquilo es un alquilo sustituido, que está sustituido con de uno a tres átomos de flúor. Como se usa aquí, trifluorometilo, es decir, CF3, se refiere a un fluoroalquilo que tiene un átomo de carbono, átomo de carbono que es el punto de unión.
El término "arilo" se usa aquí para referirse a un sistema carbocíclico aromático, que puede ser un anillo único o anillos aromáticos múltiples fusionados o enlazados entre sí de tal manera que al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados formen el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrílo, e indano. El término "arilo sustituido" se refiere al arilo tal como se definió que tiene de uno a cuatro sustitüyentes de entre el grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio. El término "bencilo sustituido" se refiere a un grupo bencilo (Bn) que tiene sustituidos en el anillo benceno de uno a cinco sustitüyentes de entre el grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio. El término "heterocíclico" se usa aquí para describir un anillo monocíclico estable de 4 a 7 miembros o uno heterocíclico multicíclico estable que sea saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y que consiste de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que incluye átomos de N, O, y S. Los átomos de N y S pueden ser oxidados. El anillo heterocíclico también incluye cualquier anillo multicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos arriba definidos está fusionado con un anillo de arilo. El anillo heterocíclico puede estar unido con cualquier
heteroátomo o átomo de carbono con la condición de que la estructura resultante sea químicamente estable. Dichos grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperidinilo, acepinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, ¡ndolilo, quinolinilo, tienilo, furilo, benzofuranilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, isoquinolinilo, y tetrahidrotiopirano. El término "heterocíclico sustituido" se usa aquí para describir el heterocíclico tal como se definió, que tiene de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de entre el grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, alquiloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, alquilcarboxi, alquilcarboxi sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, ariltio, o ariltio sustituido. El término "cicloalquilo sustituido" se usa aquí para describir un anillo basado en carbono que tiene más de 3 átomos de carbono que forma un anillo estable y que tiene de uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, alquilamino sustituido, ariltio, heterocíclico, heterocíclico sustituido, aminoalquilo, y aminoalquilo substituido. El término "alcoxi" se usa aquí para referirse al grupo O(alquilo), donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el alquilo puede
estar opcionalmente sustituido. El término "ariloxi" se usa aquí para referirse al grupo O(arilo), donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el arilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "alquilcarbonilo" se usa aquí para referirse al grupo CO(alquilo), donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido y el punto de unión es a través del átomo de carbono del grupo carbonilo. El término "alquilcarboxi" se usa aquí para referirse al grupo COO(alquilo), donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido y el punto de unión es a través del átomo de carbono del grupo carboxi. El término "aminoalquilo" se refiere a ambas aminas secundaria y terciana en las cuales los grupos alquilo o alquilo sustituido que contienen de uno a ocho átomos de carbono, pueden ser iguales o diferentes, y el punto de unión es en el átomo de nitrógeno. El término "halógeno" se refiere a Cl, Br, F, o I. El término "base fuerte no nucleofílica" se refiere a un reactivo básico, que no actúa como un nucleófilo hacia los reactivos utilizados en la reacción. En la técnica se conocen numerosas bases no nucleofílícas e incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio y hexametildisilazida de potasio. El término "base acuosa" se refiere a una solución compuesta de, como mínimo, una base y agua. En la técnica se conocen numerosas bases que se disuelven fácilmente en agua e incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, entre otros. La solución básica acuosa puede contener
adicionalmente otros reactivos que no interfieran con las reacciones de la presente invención, e incluyen solventes orgánicos tales como solventes de tetrahidrofurano, metanol, etanol o hidrocarburo, sales tales como cloruro de sodio, y reguladores, entre otros. El término "ácido acuoso" se refiere a una solución compuesta de, como mínimo, un ácido y agua. La solución ácida acuosa puede contener adicionalmente otros reactivos que no interfieran con las reacciones de la presente invención. El término "ácido fuerte" o "base fuerte" se refieren a un ácido o a una base que está altamente ionizado en solución. Los ácidos fuertes comunes incluyen HCI, HBr, Hl, HN03, H2S04, y HCI04. Las bases fuertes comunes incluyen hidróxidos de los metales alcalinos (Li, Na, K, Cs) e hidróxidos de los metales alcalinos pesados (Ca, Sr, Ba). El término ácido "inorgánico" o base "inorgánica" incluye los ácidos y bases que no contienen carbono. El término "solvente orgánico" puede incluir cualquier solvente conocido en la técnica que contenga carbono, que no reaccione con los reactivos utilizados en la reacción, e incluye solventes de hidrocarburo saturado, solventes de hidrocarburo insaturado, incluyendo solventes de hidrocarburo aromático, alcoholes, halocarburos, éteres y acetatos, entre otros.
Síntesis la presente invención se usan los métodos sintéticos de la invención se describen en el esquema siguiente. Estos métodos, junto con los métodos sintéticos conocidos en las técnicas sintéticas orgánicas o las variaciones de estos métodos realizadas por un experto en la técnica. Ver, en general, Comprehensive Organic Syntesis, "Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry", ed., I. Fleming, Pergamon Press, Nueva York (1991 ); Comprehensive Organic Chemistry, "The Syntesis and Reactions of Organic Compounds", ed. J.F. Stoddard, Pergamon Press, Nueva York (1979)). En el esquema siguiente, el término "BOC" se refiere a un grupo t-butiloxicarbonilo.
ESQUEMA I
Ácid 3-m
etil-2-butenoico 2 (4S)-4-benc¡l-1 ,3-oxazolidin-2-ona 3
(2S,3S)-2
1-(1 S,2S)-[trifluorometil-alqu¡l alquil sustitudo]h¡dracina-1-(hidro)dmetil)-1 ,2- dicarboxilato de di-tert-butib 8 El ácido en el material de inicio está activado. Como se ilustra,
se prepara un haluro de acilo. Pueden utilizarse métodos alternativos, p. ej., la
preparación de un anhidruro mezclado. Como se ilustra en el Esquema I, un
azodicarboxilato de dialquilo se hace reaccionar en el carbanión en la posición 2 bajo condiciones frías con una (4S)-4-bencil-3-[(S)-trifluorometil-alcano¡lo alquilo sustituido]-!, 3-oxazolidin-2-ona que ha sido disuelta en diisopropilamida de litio (LDA) o bis(trimetil)sililamida de potasio, y un sistema de solvente
adecuado (p. ej., tetrahidrofurano, THF). Este enfoque fue reportado por el
grupo Evans (Tetrahedron 44, (1988), 5525, JACS.104, (1982), 1734). En el
ejemplo que aquí se proporciona, se usa azodicarboxilato de di-tert-butilo por su facilidad de remoción en una reacción adecuada. En otra modalidad, el
sustituyente puede ser dibencilo, bis(2-tricloroetilo), dialquilo o diarilo u otro
grupo adecuado seleccionado por un experto en la técnica. De modo similar,
en el ejemplo que aquí se proporciona, se usa como auxiliar quiral una 4(S)- bencilo oxazolidinona; sin embargo, un experto en la técnica puede usar otras
4- y 3,4- oxazolidínas quirales disustituidas (p. ej., (4S)-4-feniloxazolidinona).
En una modalidad, el sistema solvente para la LDA comprende tetrahidrofurano (THF). El solvente también puede contener otros solventes incluyendo, p. ej: heptano, etilbenceno, o mezclas de los mismos. Típicamente, el THF es el componente primario para el sistema solvente. La reacción del diaceno-1 ,2- dicarboxilato de di-tert-butilo con el anión formado a partir de la oxazolidinona adiada puede ser desactivada con ácido acético glacial. El THF es removido por destilación, y el reemplazo con tolueno, la separación de las capas y el lavado dos veces con NaHCO3 saturado y agua, proporcionan una solución de tolueno. El tolueno es eliminado por destilación al vacío. El producto resultante es un 1-(1 S,2S)-([(4S)-4-bencil-2-oxo- 1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquil alquilo sustituido)hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo. Esta metodología también puede aplicarse a sistemas no fluorados. El resultante 1 -(1 S,2S)-([(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquil alquilo sustituido)hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo se reduce. La reducción involucra la reacción del 1-(1 S,2S)-(1-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquil alquilo sustituido)hidracina- ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo disuelto y de LiBH en tetrahidrofurano y agua, o, alternativamente, t-butilmetil éter (TBME) y agua. Típicamente, la reacción se deja proseguir durante al menos 16 horas antes de añadir un ácido (p. ej., HCI) a la mezcla de reacción. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava. Luego la solución es extraída hasta que se obtiene un sólido. La solución es enfriada, el sólido filtrado, y lavada con
acetonitrilo. Después, una muestra del sólido puede ser ensayada para asegurar que el producto tiene un punto de fusión mayor a 181°C. El 1-(1S,2S)-[trifluorometil-alquil alquilo sustituido]-hidracina-1-(hidroximetil)-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo resultante es desbloqueado para producir la sal de adición de ácido de (2S,3S)-trifluoro-hidracino-metil alcan-1-ol. El desbloqueo se logra mezclando el 1-(1 S,2S)-[trifluorometil-alquil alquilo sustituido]hidracina-1-(hidroximetil-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo con un ácido fuerte, p. ej.., HCI. Típicamente, esto se lleva al cabo a una temperatura de aproximadamente 30°C a 50°C. Alternativamente, si se usa el dibencil éster en vez de un tert-butil éster, pueden usarse otros métodos de desbloqueo, p. ej., O. Pouparbid, C. Greec y J-P, Genet, Synlett, 1998, 1279. El amino alcohol (2S,3S)-2-amino-trifluorometil metil alcan-1-ol HCI es hidrogenado con la sal de adición de ácido de (2S,3S)-trifluor-2-hidracino-metil alcan-1-ol en presencia del catalizador metálico adecuado. Los ejemplos de los catalizadores metálicos adecuados incluyen, p. ej., PtO2, Pd, y RaNi. Otros catalizadores pueden ser fácilmente sustituidos. En una modalidad, el método de la invención adicionalmente comprende el paso de trituración del producto resultante en un solvente adecuado para remover los contaminantes de metal atrapados del catalizador. Esto puede lograrse usando acetonitrilo o 20% (p/p) de acetonitrilo/EtOAc para remover el complejo amino alcohol-catalizador de la sal de amino alcohol HCI principalmente insoluble.
Ventajosamente, el método de la invención proporciona un nuevo método de construir una oxazolidona de Evans alfa amino acetilada, que evita la trisil azida y otros reactivos, que no son adecuados para la producción a gran escala. El producto resultante es útil en la síntesis de una variedad de compuestos meta farmacéuticamente útiles en los cuales la amina del amino alcohol se hace reaccionar para formar una sulfonamida o arilo sustituido o heteroarilo sustituido acilados con alquilo. El amino alcohol resultante puede entonces usarse en la síntesis de una variedad de productos deseables. Por ejemplo, el amino alcohol producido de conformidad con el método de la invención puede usarse para producir los compuestos de sulfonamida de arilo sustituido o heteroarilo sustituido que se describen en la Porte et al, Solicitud de Patente Provisional de EUA No. 60/793,852, presentada en Abril 21 de 2006, presentada adjunta en la misma fecha, titulada "Inhibidores de fenilsulfonamida beta amiloides que contienen trifluorometilo", con las Patentes de EUA No. 6,878,742, 6,610,734, WO 092152A1. Las técnicas adecuadas para las reacciones de acilación que aquí se describen pueden ser fácilmente seleccionadas por un experto en la técnica. Ver, en general, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry y Greene, Teodora W.; Wuts, Péter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2a Ed. (1991 ). Para los compuestos de sulfonamida de arilo o heteroarilo sustituidos tales como los descritos en los documentos de ejemplo arriba descritos, el 2S-amino alcohol o la sal del mismo pueden hacerse reaccionar
con un solvente adecuado y una base terciaria en presencia del haluro de aril sulfonilo sustituido (p. ej., cloruro de sulfonilo) o del éster de sulfonato de heteroaril sulfonilo sustituido (p. ej., éster de pentafluorofenilsulfonilo). Los ejemplos de solventes adecuados incluyen diclorometano, THF, metil-tert-butil éter, y piridina. Los ejemplos de bases terciarias adecuadas incluyen, p. ej., metilmorfolina, piridinas, trietilamina, trimetilamina, etil metil propilamina, DMAP, y diisopropil etilamina. En una modalidad, la invención también comprende el paso de proteger el amino alcohol por sililacíón antes de hacer reaccionar el amino alcohol con el compuesto de aril sulfonilo sustituido o el compuesto de heteroaril sulfonilo sustituido. Al terminar la reacción, el producto es desbloqueado para producir la sulfonamida de arilo sustituido o heteroarilo sustituido que se desea. Los compuestos de sulfonamida de arilo sustituido o heteroarilo sustituido que se preparan usando los 1 S,2S-amino alcoholes de la presente invención tienen utilidad para la prevención y el tratamiento de trastornos que involucran la producción de beta amiloide, incluyendo las enfermedades cerebrovasculares. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y el tratamiento de la AD en virtud de su capacidad para reducir la producción de beta amiloide. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los métodos para sintetizar los 2S-amino alcoholes de conformidad con la invención, y los métodos para sintetizarlos. Un experto en la técnica comprenderá fácilmente
que las condiciones específicas aquí descritas para producir estos compuestos pueden variar sin apartarse de la competencia de la presente invención. También se entenderá que otros compuestos, así como otras sales, hidratos y/o profármacos de los mismos, pueden ser sintetizados usando el método de la invención.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Preparación de (2S,3S)-2-Amino-4,4,4-trifluoro-3-metil-butan-1-ol HCI
A. Preparación de (4S)-4-benc¡l-3-f(2E)-4,4,4-trifluoro-3-metil-but-2- enoill-1 ,3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (4S)-4-bencil-1 ,3-oxazolidin-2-ona (828 g, 4.67 moles) en 6.8 L de THF y se enfrió a -40 hasta -50 °C. A la solución de (4S)-4-bencil-1 ,3- oxazolidin-2-ona, se agregó BuLi 2.5 M en hexanos (1302 g, 1880 mL, 4.70 moles, 1 .01 equivalentes) mientras se mantenía la temperatura a < -40°C. A la solución fría de la sal de Li de (4S)-4-bencil-1 ,3-oxazolidin-2-ona, se agregó cloruro de ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-butenoico (887 g, 5.14 moles, 1 .1 equivalentes) a lo largo de 10 - 30 minutos, permitiendo que la temperatura se elevara, y se lavó con 0.4 L THF. La reacción se calentó a 20 -25 °C y se agitó durante 2 h. Se agregaron 0.9 L agua y se agitó durante 16 h. El THF se destiló con una temperatura de baño de 35 °C y vacío de < 40 mm
Hg. Se añadió tolueno (5.8 L) y se separaron las fases. Se usaron 4 L de NaHCO3 saturado para lavar (2x), la mezcla se filtró a través de Celite y se separaron las fases. Se usaron 2.5 L de agua (2x) como un lavado y la capa de tolueno se filtró a través de celite. Se eliminó el agua remanente. El tolueno se destiló con una temperatura de baño de 40°C y vacío de < 40 mm Hg. Al final de la destilación el producto inició a cristalizar con una temperatura del recipiente de 30°C. La destilación continuó hasta una temperatura del recipiente de 35°C, dando una masa sólida móvil de 1456 g. El sólido se disolvió en 2.9 L (2 vol) de EtOH (99.5% de EtOH:0.5% de tolueno). Mientras se agitaba a 20-25°C, se agregó agua (1.09 L, 0.75 vol) durante 1 hora, formando cristales. Se continuó la agitación durante 16 h a 15-25°C, seguida por enfriamiento a 0-5°C y retención durante 1 hora. Los cristales son filtrados, lavados con filtrado y secados a 50°C durante 16 h, dando 1229 g, 84% de (4S)-4-bencil-3-[(2E)-4,4,4-trifluoro-3-metil-but-2-enoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona.
B. Preparación de (4S)-4-bencil-3-f(3S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]- l,3-oxazolidin-2-ona (4S)-4-bencil-3-[(2E)-4,4,4-trifluoro-3-metil-but-2-enoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (4) (1327 g, 4.24 moles) y 50.6 g de 5% Pd/C (50% de humedad) se agregaron al recipiente de hidrogenación y se purgó con N2 para eliminar el aire. 16.8 L de EtOH (99.5% EtOH:0.5% tolueno) se enfrió a 0 a -5 °C, se agregaron al recipiente y se purgó para la hidrogenación mientras se mantenía la temperatura a 0 a -5 °C. La hidrogenación se inició con 20 psia H2
manteniendo la temperatura a 0 a -5 °C durante 17-34 h hasta que se consumió la cantidad teórica de H2.La mezcla se filtró a través de un filtro de 0.2 µ y el filtro se lavó con 24 L de EtOAc. Para eliminar el Pd, fue necesario remover el EtOH, reemplazarlo con tolueno y filtrar la solución de tolueno. El solvente se eliminó, dando un sólido que se disolvió en 6 L de tolueno, seguido por agitación durante 2 h a 0-5°C y filtrado en una almohadilla de celite de 1 kg. Se usó tolueno (4 L) como lavado. El tolueno se eliminó y se agregó 1 L de EtOAc, seguido por agitación a 10°C durante 2 h. La filtración y el lavado fueron con 0.2 L de EtOH y 1 L de heptano. El producto fue secado a 35°C durante 15 horas, dando 810 g, 61 % de producción de 5 con una relación de SS a RS de 96:4. El filtrado se concentró hasta 412 g de un sólido suave de color amarillo.
C. Preparación de di-tert-butil-1-((1S.2S)-1-(r(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡na-3-ill-carbon¡l}-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)hidracina-1 ,2-dicarboxilato (4S)-4-bencil-3-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (5) (92% ee) (268.4 g, 0.851 moles) se disolvió en 1.8 L de THF. La solución se agitó bajo N2 y se enfrió a - 75 °C. De - 70 a -76°C se agrega LDA 2.0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (470 mL, 0.940 moles, 1.1 equivalentes) durante 2 horas. La solución se agitó durante 30 minutes a < -70°C. Se disolvió azodicarboxilato de di-tert-butilo (240 g, 1.02 moles, 1.2 equivalentes) en 900 mL de THF y la solución se enfrió a 0-5 °C.
Se preparó una solución de 146 mL de ácido acético glacial en 200 ml_ de THF. La solución de azodicarboxilato de di-tert-butilo se añadió lo más rápidamente posible manteniendo la temperatura a <-70°C. Usualmente esto toma aproximadamente 1 hora. Después de añadir el azodicarboxilato de di-tert-butilo, se agitó durante 3 minutos y se añadió lo más rápidamente posible la solución de ácido acético, dejando elevar la temperatura conforme se iba añadiendo. La solución se calentó a temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. Se preparó el matraz para destilación y se removió el THF con una temperatura de camisa de 35°C a 60-70 mm Hg. Se agregaron 2 L de tolueno y 1.2 L de agua. Las capas se separaron y se lavaron con 1 L de agua, 1 L de HCI 0.25 M, dos veces con 0.5 L de NaHC03 saturado, y dos veces con 0.5 L de agua. La solución de tolueno se añadió al matraz preparado para destilación al vacio con una temperatura de camisa de 30°C y 20-1 mm Hg. El resultado usual es una producción cuantitativa de 7 (464 g) como un aceite.
D. Preparación de 1-[(1 S,2S)-3,3,3-trifluoro-1- (hidroximet¡l)-2-metilpropil]hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo El aceite 1-((1 S,2S)-1-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-3,3,3-trifluoro-2-met¡lpropil)hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo (464 g, 0.851 moles) del paso C se disolvió en 5.8 L de metil t-butilo éter (TBME) y se agregaron 15.3 g de agua (0.851 moles, 1 equivalente). La solución se enfrió a 0-5 °C. Se preparó una solución de LiBH (31.37 g, 1.44
moles, 1.7 equivalentes) en 690 mL de THF enfriando el THF a 0-10°C y agregando lentamente el L¡BH4 bajo N2. La solución de LiBH4 se agregó a lo largo de 1 hora a 0-5 °C y se lavó con 100 mL de TBME. La mezcla se agita durante 16 horas calentada a temperatura ambiente. Se agregan 2 L de agua y se agita hasta que se detiene la evolución del gas. Se preparó una solución de 1 L de HCI 1 M y se agregó a la mezcla de reacción hasta que alcanzó un pH de 1 -2 (se requirieron aproximadamente 850 mL). Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó dos veces con 1 L de agua (pH 4 después del segundo lavado), 1 L de NaHCO3 saturado diluido con agua a 9:1 (pH 9), dos veces con 0.5 L de salmuera y se secó sobre 300 g de MgSO4. Se filtró la solución. La solución se extrajo hasta que se obtuvo un sólido bajo alto vacío (< 10 mm Hg), dando 420 g. Se agregaron 2.5 volúmenes (1050 mL) de CH3CN y se llevó a reflujo para disolver el sólido. La solución se enfrió a 20-25°C y se agitó durante 16 horas. El sólido se filtró y se lavó con CH3CN dando 214.4 g, producción de 68%. El p.f. debe ser de >181°C para asegurar la pureza quiral. Se corrió la HPLC para asegurar que no había (4S)-4-bencil-1 ,3-oxazolidin-2-ona en el producto.
E. Preparación de (2S,3S)-4,4,4-Trifluoro-2-hidracino-3-metil-butan-1-ol HCI 1-[(1 S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(hidroximetil)-2- metilpropiljhidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo (214.4 g, 0.576 moles) se disolvió en 640 mL de THF. La solución se calentó a 30°C y se agregó por goteo HCI (240 mL,
2.87 moles, 5 equivalentes) durante 20 minutes a 30-50°C. La solución se mantuvo a 50°C durante 2 horas y el THF se eliminó con vacío de aspiración a 30-60 °C. La solución de HCI se lavó dos veces con 300 mL de TBME. Luego la fase acuosa se extrajo hasta un sólido blanco usando aspirador y bomba de vacío a 50-60°C. El sólido resultante se secó a 50°C al vacío a < 10 mm Hg, dando 108.3 g, producción de 90% de (2S,3S)-4,4,4-trifluoro-2-hidracino-3-metil-butan-1-ol HCI.
F. Preparación de(2S,3S)-2-Amino-4,4l4-trifluoro-3-metil-butan-1-ol HCI (2S,3S)-4,4,4-t fluoro-2-hidracino-3-metil-butan-1-ol HCI (130 g, 0.623 moles) se disolvió en 1.4 L de MeOH con 60 mL de HCI concentrado. La solución se hidrogenó con 10 g de PtO2 a 50 psia durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtro se lavó con 1 L de MeOH. Se eliminó el MeOH hasta la sequedad al vacío a 30-40°C. El sólido se atrapó con dos porciones de 1 L de MeOH. El sólido se agitó con 0.5 L de MeOH durante 1 hora y el NH4CI se eliminó por filtración. Para eliminar más NH4CI, el filtrado puede ser concentrado hasta 2/3 del volumen y remover por filtración el NH4CI cristalizado. El filtrado se concentró a sequedad y se secó a 35°C a < 10 mm Hg. El clorhidrato se puede purificar agitando con 20% v/v de CH3CN:EtOAc removiendo un coloreado verde y removiendo esencialmente todo el Pt hasta el nivel de 10 ppm.
ESQUEMA II
Aci
(4S )-bencil-3-[( 3s )-4,4,4-trifluoro-3- H(1S.2S)1-1{!(4S)-4-bencil-2-oxo-1.3- metilbutanoil-1 ,3-o azolidin-2-ona oxazolidina-3-iljcarbonil}-3,3,3-trifluoro-2- (4S)-4-bencil-3-l(2e)-4,4,4-trirluoro-3- C15H16F3ND3 metilprop'il)hidracina-1 ,2-dicarboxilalo metil-but-2-enoíl]-1.3-oxazolidina-2-ona l.: 315.29 C25H34F3N307 C15H14F3N03 Peso mo 5 Peso mol.: 545.55 Peso mol.: 313.27 7 S-5
(2S.3S
10 (2S,3S,)-4,4,4-trifluoro-2- idracino-3-met¡l-butan-1-ol HCI 1-[(1S,2S)-3,3,3-trinuoro-1-( idroximetil)- 2-melilpropil]tiofeno-2-sutfonamida S-8 C9H11CIF3N03S2 Peso mol.. 337.77 81% 12
-(hidroximetil)- namida
EJEMPLO 2 Preparación de 5-cloro-N-fd S,2S)-3,3,3-trifluoro-1 -(hidroximetil)-2- metilpropintiofeno-2-sulfonamida
(2S,3S)-2-am¡no-4,4,4-tr¡fluoro-3-met¡l-butan-1 -ol HCI (10) (385.5 g, 1 .99 moles) se agitó con 3.8 L de CH2CI2 y se agregaron 1007 g (9.96 moles, 5 equivalentes) de 1 - metilmorfolina con un lavado de 200 mL de CH2CI2. A 20-30°C, el Me3SiCI (443 g, 4.08 moles, 2.05 equivalentes) estuvo por arriba de 15-30 minutos. La solución se agitó durante 1 h a 20-30°C, luego se enfrió a 15-20°C. Se agregaron 454 g (2.09 moles, 1.05 equivalentes) de cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo durante 10- 5 minutos a 18 a 24°C y se lavó con 190 mL de CH2CI2. La temperatura se elevó a 31 .5 °C durante 30 minutos con el reactor en un baño a 30 °C. La mezcla se agitó durante 16 horas y se ensayó por HPLC para asegurar que permanecía el exceso (1-10%) de cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo. Se agregaron 22 mL de 1 -metilpiperacina (0.199 moles, 0.1 equivalentes). El solvente se eliminó por destilación al vacío a 90 mm Hg en un baño a 20-30°C. Se agregaron 3.65 L de isopropil acetato y H2S04 2 N (2 L), la mezcla se agitó durante 20 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de regreso con 0.5 L de isopropil acetato. 2 L de H2SO4 2 N, 2.5 L de NaHCO3 saturado y 2 L de agua se usaron como lavado. Las capas fueron clarificadas por filtración a través de un filtro de 0.2 µ?. El isopropil acetato se removió al vacío (40 a < 10 mm Hg) hasta sequedad, dando 675 g de 5-Cloro-N-[(1 S,2S)-3,3,3-trifluoro-1 -
(h¡droximet¡l)-2-met¡lpropil]t¡ofeno-2-sulfonamida cruda. El producto se recristalizó a partir de 10 volúmenes de EtOAc/heptanos 1 :4, dando 499 g después del secado a 55°C durante 16 horas. Puede obtenerse un segundo cultivo de 49 g a partir de los licores madre para una producción total de 548 g, 81 %. Todas las publicaciones citadas en esta especificación se incorporan aquí como referencia. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que pueden hacerse modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Estas modificaciones se pretende que caigan dentro de la competencia de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (20)
1.- Un método para preparar selectivamente un amino alcohol quiral útil en la preparación de una amina sulfonada o acilada con un residuo que contenga un grupo alquilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, comprendiendo dicho método los pasos de: (a) hacer reaccionar el azodicarboxilato de di-tert-butilo con un anión derivado de (4S)-4-bencil-3-[(S)-trifluorometil - alquil acanoilo sustituido]-1 ,3-oxazolidin-2-ona para dar un 1-(1 S,2S)-([(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquil alquilo sustituido)hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo; (b) reducir el 1 -(1S,2S)-([(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquil alquilo sustituido)hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo de (a) para producir 1-(1S,2S)-[trifluorometil-alquil alquilo sustituido]hidracina-1-(hidroximetil)-l ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo; (c) desbloquear el producto de (b) con un ácido para obtener la sal de adición de ácido de (2S,3S)-trifluoro-hidracino-metil alcan-1-ol; y (d) hidrogenar la sal de adición de ácido de (2S,3S)-trifluor-2-hidracino-metil alcan-1-ol en presencia del catalizador metálico adecuado para obtener el amino alcohol (2S,3S)-2-amino-trifluoro-metil alcan-1-ol HCI.
2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque adicionalmente comprende el paso de trituración del producto de (d) en un solvente adecuado para eliminar los contaminantes metálicos atrapados del catalizador.
3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque el paso de reacción (a) se realiza bajo condiciones frías.
4. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el paso de reacción (a) adicionalmente comprende hacer reaccionar la (4S)-4-bencil-3-[(S)-trifluorometil-alquil alcanoilo sustituido]-1 ,3-oxazolidin-2-ona con amida de diisopropilo de litio o bis(trimetil)sililamida de potasio en un sistema de solvente adecuado.
5. - El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el solvente comprende tetrahidrofurano.
6. - El método de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado además porque el paso de reacción (a) adicionalmente comprende desactivar la reacción con ácido acético glacial.
7. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el paso de reducción (b) se realiza mediante la reacción del 1-(1S,2S)-(1-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil-alquil alquilo sustituido)hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo disuelto y LiBH4 en tetrahidrofurano y agua o t-butil metil éter y agua.
8.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el paso de desbloqueo (c) comprende mezclar 1-(1S,2S)-[trifluorometil-alquil alquilo sustituido]hidracina-1-(hidroximetil)-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo y HCI.
9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se agrega HCI concentrado al 1-(1S,2S)-[trifluorometil-alquil alquilo sustituido]hidracina-1-(hidroximetil)- ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo de 30 °C a 50 °C.
10. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el catalizador en el paso de hidrogenación se selecciona de entre el grupo consistente de Pt02, Pd02> y RaNi.
11. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el paso de reacción comprende: hacer reaccionar azodicarboxilato de di-tert-butilo con el anión derivado de (4S)-4-bencil-3-[(3S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona para obtener un 1-((1 S,2S)-1-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo.
12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el paso de reducción comprende: reducir el 1-((1 S,2S)-1 -{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)hidracina-1 ,2- dicarboxilato de di-tert-butilo de (a) para obtener 1- [(1 S,2S)-3,3,3-trifluoro-1 -(h¡drox¡metil)-2-metilpropil]h¡drac¡na-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo.
13. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque el paso de desbloqueo comprende desbloquear el producto de (b) con un ácido para obtener la sal de adición de ácido de (2S,3S)-4,4,4-trifluoro-2-hidracino-3-metil-butan-1 -ol.
14. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque el paso de hidrogenación comprende hidrogenar la sal de adición de ácido de (2S.3S)-4,4,4-trifluoro-2-hidracino-3-metil-butan-1 -ol en presencia del catalizador metálico adecuado para obtener el amino alcohol (2S,3S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3-metil-butan-1 -ol HCI.
15. - Un método para preparar selectivamente una sulfonamida 1 S, 2S, de arilo o heterocíclica, comprendiendo dicho método los pasos de: (a) hacer reaccionar un diaceno- ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo con una (4S)-4- bencil-3-[(S)-trifiuorometil- alquil alcanoilo sustituido]-1 ,3-oxazolidin-2-ona para obtener un 1-(1 S,2S)-([(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-trifluorometil- alquil alquilo sustituido)hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo; (b) reducir el 1 -(1 S,2S)-(l-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-il]-carbonil}-thfluorometil-alquil alquilo sustituido)hidracina-1 ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo de (a) para obtener 1-(1 S,2S)-[trifluorometil-alquil alquilo sustituido]hidracina-1 -(hidroximetil)- ,2-dicarboxilato de di-tert-butilo; (c) desbloquear el producto de (b) con un ácido para obtener la sal de adición de ácido de (2S,3S)-trifluoro-hidracino-metil alcan-1-ol; (d) hidrogenar la sal de adición de ácido de (2S,3S)-trifluor-2-hidracino-metil alcan-1-ol en presencia del catalizador metálico adecuado para obtener el amino alcohol (2S,3S)-2-amino-trifluoro-metil alcan-1-ol HCI; (e) triturar el producto de (d) en un solvente adecuado para remover los contaminantes metálicos atrapados del catalizador; y (f) hacer reaccionar el amino alcohol o la sal del mismo con un cloruro de sulfonilo heterocíclico o aril-sustituido.
16. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el paso de reacción (e) adicionalmente comprende mezclar el amino alcohol o la sal del mismo con un solvente adecuado y una base terciaria.
17. - El método de conformidad con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, caracterizado además porque el método adicionalmente comprende los pasos de proteger el amino alcohol mediante siliación antes de hacer reaccionar (f) y, después de hacer reaccionar (f), desbloquear para obtener 5-halo-N-[(1 S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]tiofeno-2-sulfonamida.
18. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado además porque el cloruro de sulfonilo heterocíclico es un cloruro de 5-halo-tiofeno-sulfonilo.
19. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado además porque el cloruro de 5-halo-tiofeno-sulfonilo es cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo.
20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el cloruro de 5-halo-tiofeno-sulfonilo se disuelve en diclorometano.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79389606P | 2006-04-21 | 2006-04-21 | |
| PCT/US2007/009408 WO2007127108A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-04-17 | Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2008013539A true MX2008013539A (es) | 2008-10-29 |
Family
ID=38438009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2008013539A MX2008013539A (es) | 2006-04-21 | 2007-04-17 | Produccion de intermediarios de amino alcohol quiralmente puros, derivados de los mismos, y usos de los mismos. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7598422B2 (es) |
| EP (1) | EP2010478A1 (es) |
| JP (1) | JP2009534385A (es) |
| CN (1) | CN101472877A (es) |
| AU (1) | AU2007243490A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0710470A2 (es) |
| CA (1) | CA2649396A1 (es) |
| MX (1) | MX2008013539A (es) |
| WO (1) | WO2007127108A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060002908A (ko) * | 2003-03-31 | 2006-01-09 | 와이어쓰 | 베타 아밀로이드 생산 억제제인 플루오로- 및트리플루오로알킬-함유 헤테로사이클릭 설폰아미드 및 이의유도체 |
| US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7550629B2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-06-23 | Wyeth | Trifluoromethyl-containing phenylsulfonamide beta amyloid inhibitors |
| JP2009534385A (ja) * | 2006-04-21 | 2009-09-24 | ワイス | キラル的に純粋なアミノアルコール中間体、それらの誘導体の製造、及びそれらの使用 |
| US7476762B2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-13 | Wyeth | Methods for preparing sulfonamide compounds |
| PL2271218T3 (pl) | 2008-03-27 | 2017-10-31 | Chase Pharmaceuticals Corp | Zastosowanie i kompozycja do leczenie otępienia |
| US20110201597A1 (en) | 2008-03-27 | 2011-08-18 | Chase Thomas N | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
| IN2012DN02122A (es) | 2009-09-18 | 2015-08-21 | Chase Pharmaceuticals Corp | |
| HK1210947A1 (en) | 2012-09-05 | 2016-05-13 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Anticholinergic neuroprotective composition and methods |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE330950T1 (de) | 2000-12-13 | 2006-07-15 | Wyeth Corp | Heterocyclische sulfonamide als inhibitoren der beta-amyloid-produktion |
| US6657070B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-12-02 | Wyeth | Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids |
| CN1602290B (zh) | 2001-12-11 | 2010-10-27 | 惠氏公司 | 制备手性纯的β-氨基醇的方法 |
| WO2003050062A2 (en) | 2001-12-11 | 2003-06-19 | Wyeth | PRODUCTION OF CHIRALLY PURE α-AMINO ACIDS ADN N-SULFONYL α-AMINO ACIDS |
| BR0311767A (pt) | 2002-06-11 | 2005-03-08 | Wyeth Corp | Compostos inibidores de sulfonamida substituìda da produção de beta amilóide, suas composições e usos |
| KR20060002908A (ko) | 2003-03-31 | 2006-01-09 | 와이어쓰 | 베타 아밀로이드 생산 억제제인 플루오로- 및트리플루오로알킬-함유 헤테로사이클릭 설폰아미드 및 이의유도체 |
| DE602005016775D1 (de) | 2004-01-16 | 2009-11-05 | Wyeth Corp | Heterocyclische, ein azol enthaltende sulfonamidinhibitoren der beta-amyloid-produktion |
| US7550629B2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-06-23 | Wyeth | Trifluoromethyl-containing phenylsulfonamide beta amyloid inhibitors |
| JP2009534385A (ja) * | 2006-04-21 | 2009-09-24 | ワイス | キラル的に純粋なアミノアルコール中間体、それらの誘導体の製造、及びそれらの使用 |
-
2007
- 2007-04-17 JP JP2009506548A patent/JP2009534385A/ja not_active Withdrawn
- 2007-04-17 CN CNA2007800230001A patent/CN101472877A/zh active Pending
- 2007-04-17 BR BRPI0710470-7A patent/BRPI0710470A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-17 MX MX2008013539A patent/MX2008013539A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-17 EP EP07755614A patent/EP2010478A1/en not_active Withdrawn
- 2007-04-17 CA CA002649396A patent/CA2649396A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-17 WO PCT/US2007/009408 patent/WO2007127108A1/en not_active Ceased
- 2007-04-17 AU AU2007243490A patent/AU2007243490A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-18 US US11/787,962 patent/US7598422B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-08-24 US US12/546,121 patent/US7737303B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2007243490A1 (en) | 2007-11-08 |
| WO2007127108A1 (en) | 2007-11-08 |
| US20100016639A1 (en) | 2010-01-21 |
| JP2009534385A (ja) | 2009-09-24 |
| CA2649396A1 (en) | 2007-11-08 |
| US20070249869A1 (en) | 2007-10-25 |
| CN101472877A (zh) | 2009-07-01 |
| EP2010478A1 (en) | 2009-01-07 |
| US7737303B2 (en) | 2010-06-15 |
| BRPI0710470A2 (pt) | 2011-08-16 |
| US7598422B2 (en) | 2009-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7737303B2 (en) | Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof | |
| JP2009528281A (ja) | スルホンアミド置換アルコールおよびその中間体の調製方法 | |
| JP2818958B2 (ja) | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 | |
| WO2015037460A1 (ja) | 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法 | |
| AU2017200463B2 (en) | The process for the preparation of metaraminol | |
| EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
| AU2006322057A1 (en) | Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols | |
| CN113636950A (zh) | 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法 | |
| CN109456253A (zh) | 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 | |
| CN103483294B (zh) | 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途 | |
| JP4761769B2 (ja) | 光学活性β―アミノアルコールの製造法 | |
| CN102786441B (zh) | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 | |
| CN107635959A (zh) | 氨基甲酸酯化合物的制造方法 | |
| CN103288813A (zh) | 一种阿瑞匹坦的制备方法 | |
| WO2004103990A1 (ja) | 光学活性ｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン類の製造方法および中間体 | |
| KR100395717B1 (ko) | 광학활성아미노인단올의합성 | |
| JP2004155756A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| JP3778843B2 (ja) | 光学活性アミン誘導体および合成法 | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| US20090023930A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of heterocyclic sulfonamide compounds | |
| US20100168385A1 (en) | Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols | |
| CN102532097A (zh) | 一种度洛西汀中间体-(s)-n,n-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不对称合成方法 | |
| JP2003342259A (ja) | 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法 | |
| JP2005104895A (ja) | 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法 | |
| JP2002275138A (ja) | ２−アミノインダン誘導体の製造方法およびその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |