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CN113636950A - 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents

一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法 Download PDF

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CN113636950A CN202010394976.7A CN202010394976A CN113636950A CN 113636950 A CN113636950 A CN 113636950A CN 202010394976 A CN202010394976 A CN 202010394976A CN 113636950 A CN113636950 A CN 113636950A
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Abstract

本发明提供了一种手性4‑芳基‑β‑氨基酸衍生物的制备方法，所述制备方法包括在有机溶剂中，在包含过渡金属和BIBOPs的催化剂的存在下，氢化具有如式Ⅲ所示结构的烯胺化合物。本发明的制备方法具有选用的不对称催化剂用量少、操作简单、反应条件温和、收率高，立体选择性高，具有较好的工业应用和经济价值。

Description

一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及制备对映体富集的β-氨基酸衍生物的方法，其是药学中重要的中间体，具体地说，涉及制备对映体富集的β-氨基酸衍生物的新方法，用于合成治疗糖尿病药物西格列汀。
背景技术
如J.Med.Chem.2005,48(1):141所公开，通式结构Ⅱ是二肽基肽酶- Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，用来治疗Ⅱ型糖尿病的商购药物(Sitagliptin， Januvia)。
Figure BDA0002487100340000011
如WO2004085378，WO2005097733，WO2006065826所公开，在铑催化剂和Joshiphos配体存在下不对称催化烯胺，然而需要使用特殊溶剂，催化剂用量相对较多，所得手性产物的ee值相对较低，使得该法不经济。
如WO2009064476所公开，中间体手性β-氨基酸衍生物由 BINAP-RuCl2作催化剂不对称氢化烯胺所制备。所得手性产物的ee值和收率相对较低。
如US8278486/CN102271504所公开，中间体手性β-氨基酸衍生物由TangPhosRh(COD)BF4作催化剂不对称氢化烯胺所制备，所得手性产物的ee值和收率相对较高，但该催化剂配体成本较高，商业来源不稳定，工业应用存在风险。
发明内容
本发明提供以有效的对映选择性方式，提供了一种手性4-芳基-β- 氨基酸衍生物的制备方法，所述手性4-芳基-β-氨基酸衍生物为具有如式Ι所示结构的β-氨基酸衍生物，
Figure BDA0002487100340000021
其中：立体中心用*标记的R-构型或S-构型；
所述制备方法包括在有机溶剂中，在包含铑和BIBOPs的过渡金属催化剂的存在下，氢化具有如式Ⅲ所示结构的烯胺化合物；
Figure BDA0002487100340000022
其中：Ar为苯基，其用一至五个或一至五个混合独立选自卤素、三氟甲基、烷氧基的取代基取代；PG是氢、醛基、乙酰基、苄基、Boc、 Cbz、PMB、Fmoc、COOR1、CONR2；Z是OR1、SR1和NR3R4；其中： R1＝H、C1-6烷基；R2＝H、C1-6烷基或含有氮、氧、硫的三至六元杂环； R3和R4是各自独立H、C1-6烷基、C4-10环烷基、芳基或R3和R4与它们连接至氮原子形成的任选含有选自O、S、N-C1-5烷基的额外杂原子的C4-7元杂环。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述手性配体为BIBOPs(其制备方法可参考US8552212，Org.Lett.,2010,12(1):176)，其具有式Ⅳ结构：所述配体BIBOPs具有如式Ⅳ所示的结构：
Figure BDA0002487100340000031
其中，R’是氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基。优选的构型为式Ⅳa，R为甲氧基。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，如式Ⅳ所示的结构构型为式(S,S,S’,S’)-Ⅳa和式(R,R,R’,R’)-Ⅳb，
Figure RE-GDA0002645021870000032
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述过渡金属包含[M(NBD)2]X、[M(COD)2]X，其中：X选自四氟硼酸根、六氟锑酸根、三氟甲磺酸根的非配位阴离子；M是铑、铱、钌。其中：COD为 1,5-环辛二烯，和NBD为降冰片二烯。优选的过渡金属为 [Rh(NBD)2]BF4、[Rh(COD)2]BF4。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、正庚烷中的一种或两种以上。优选的有机溶剂为甲醇、乙醇。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，手性配体和过渡金属的用量为0.001～1mol％。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，氢气的压力为 0.1～10MPa。优选地0.1～2.5MPa。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述氢化的反应温度为室温至100℃。优选地，室温至80℃。
在本发明的制备方法的优选技术方案中，优选地，所述氢化的反应时间2～36h。优选地6～24h。
本发明提供的手性β-氨基酸衍生物(式Ι)的制备方法，具有以下有益效果：选用的不对称催化剂用量少、操作简单、反应条件温和、收率高，纯度高达99.9％，立体选择性高，具有较好的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)-亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
Figure BDA0002487100340000051
250mL反应釜中加入四氢呋喃(40.0g)、三氟苯乙酸(10.0g)，控温在0～5℃，分批加入N,N-羰基二咪唑(CDI，9.4g)，加毕后室温反应3h，加入米氏酸(8.4g)，室温搅拌16h。减压蒸除溶剂，加入水(20.0g)、用1N盐酸调pH至2左右，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥得到类白色固体[5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)-亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6- 二酮]14.6g，收率88％。HRMS[M+H]+：317.0628；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：15.50(s，1H)，7.13-7.19(m，1H)，6.93-6.99(m，1H)， 4.54(s，2H)，1.77(s，6H)。
实施例2：(Z)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯
Figure BDA0002487100340000052
250mL反应釜中加入甲醇(48.0g)、实施例1的产品5-[1-羟基 -2-(2,4,5-三氟苯基)-亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(14.0g)， 60℃反应4h，加入乙酸铵(5.0g)，60℃反应10h小时，减压浓缩，加入二氯甲烷、水，萃取、洗涤、干燥，减压回收溶剂至干，得到淡黄色固体[(Z)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯]10.0g，收率92％。HRMS[M+H]+：246.0735；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.05-7.12(m，1H)，6.92-6.98(m，1H)，4.57(s，1H)，3.65(s，3H)，3.41(s， 2H)。
实施例3：(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯
Figure BDA0002487100340000061
100mL反应瓶中加入四氢呋喃(40.0g)，实施例2的产品(Z)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(10.0g)、醋酐(8.0g)、吡啶(9.0g)，回流反应20h，用盐酸调pH至3左右。减压蒸除溶剂至近干，硅胶纯化得到9.3g白色固体[(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯] (79％，HPLC纯度99.8％)。HRMS[M+H]+：288.0838；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.14(s，1H)，7.03-7.09(m，1H)，6.89-6.96(m，1H)， 4.82(s，1H)，4.15(s，2H)，3.71(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例4：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002487100340000062
氢化釜中加入甲醇(16.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(4.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF4 (2.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应36h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.8％ee，纯度99.4％。HRMS[M+H]+：290.0998；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.02-7.09(m，1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.31-6.33 (m，1H)，4.44-4.45(m，1H)，3.71(s，3H)，2.87-2.89(m，2H)， 2.49-2.61(m，2H)1.93(s，3H)。
实施例5：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002487100340000071
氢化釜中加入乙醇(10.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF4 (1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，60℃反应18h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.5％ee，纯度99.4％。
实施例6：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002487100340000072
氢化釜中加入四氢呋喃(10.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF4 (1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.5Mpa，50℃反应10h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.8％ee，纯度高达99.7％。
实施例7：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002487100340000081
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF4 (1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至2.5Mpa，60℃反应6h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.2％ee，纯度99.8％。
实施例8：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002487100340000082
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(COD)2]BF4 (1.5mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，40℃反应24h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.5％ee，纯度高达99.5％。
实施例9：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯
Figure BDA0002487100340000091
氢化釜中加入甲醇(16.0g)、(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2- 丁烯酸乙酯(4.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF4(2.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，50℃反应14h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯定量收率 98.7％ee，纯度99.8％。HRMS[M+H]+：304.1150；1H-NMR(400MHz， CDCl3)：7.04-7.10(m，1H)，6.88-6.93(m，1H)，6.30-6.33(m，1H)， 4.42-4.45(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)3.72(s，3H)，2.87-2.90 (m，2H)，2.49-2.61(m，2H)1.26(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例10：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002487100340000092
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、实施例3的产品(Z)-3-乙酰氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)]SbF6 (1.5mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，50℃反应24h，减压蒸除溶剂至干，得到(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯定量收率98.0％ee，纯度高达99.0％。
实施例11：(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002487100340000101
50mL反应瓶中加入(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(3.0g)，盐酸(9.0g)，回流过夜，减压浓缩，加入2mol/L NaOH 溶液调pH＞13.5，滴加Boc酸酐(2.7g)，室温反应5h。加入乙酸乙酯 (9.0g)，用2N盐酸调节pH至2.5～3.5，分层、萃取、洗涤，减压至干，得到类白色固体(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯3.1g，收率90％，纯度99.7％。HRMS[M+H]+：334.1276；1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)：12.19(s，1H)7.41-7.48(m，1H)，7.24-7.31 (m，1H)，6.77-6.79(d，1H，J＝8.8Hz)，4.00-4.02(m，1H)，2.57 (dd，1H，J＝3.2，13.2Hz)，2.83(dd，1H，J＝4.4，15.2Hz)，2.40(d， 2H，J＝6.4Hz)1.27(s，9H)。
实施例12：N-Boc西格列汀
Figure BDA0002487100340000102
250mL反应瓶加入二氯甲烷(30.0g)、(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(3.0g)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(2.4g)，加入HOBT(1.4g)、EDC·HCl(1.9g)，温度控制在0.0～10.0℃，缓慢加入DIPEA(3.5g)，室温反应12h，加入水(70.0g)，减压蒸除溶剂，加入无水乙醇(24.0g)升温至溶解后过滤，冷却结晶，干燥得到白色固体3.75g(收率82％)。HRMS[M+H]+： 508.1666；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.40-7.47(m，1H)，7.29-7.36 (m，1H)，6.74-6.77(m，1H)，4.88-5.04(m，2H)，4.22-4.32(m， 1H)，3.96-4.10(m，2H)，2.61-2.89(m，4H)1.24(s，9H)。
实施例13：西格列汀
Figure BDA0002487100340000111
100mL反应瓶依次投入甲醇(10.0g)、N-Boc西格列汀(2.0g)，缓慢加入盐酸(4.5g)，室温反应14h，减压浓缩后，加入水(2.5g)搅拌，氢氧化钠溶液调节pH值8.0～9.0，加入乙酸乙酯萃取，减压浓缩，异丙醇(10.0g)重结晶，得到白色固体1.3g(收率80％，≥99.9％ee)。 HRMS[M+H]+：408.1260；1H-NMR(400MHz，D2O)：7.17-7.24(m， 1H)，7.01-7.11(m，1H)，4.82-5.00(m，2H)，4.14-4.27(m，2H)， 3.93-4.01(m，1H)，2.91-3.09(m，2H)，2.79-2.97(m，2H)。
实施例14：N-Boc西格列汀
Figure BDA0002487100340000112
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、(Z)-叔丁氧羰基-4-氧代-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁 -2-烯-2-基氨基甲酸酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF4(2.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.5Mpa，50℃反应16h，减压蒸除溶剂至干，得到定量收率90.0％ee。
实施例15：(3R)-N-乙酰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0002487100340000121
氢化釜中加入甲醇(10.0g)、(Z)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(2.0g)、MeO-BIBOP/[Rh(NBD)2]BF4(1.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，50℃反应14h，过滤、减压蒸除溶剂至干，得到定量收率99.3％ee，纯度99.9％。HRMS[M+H]+： 348.1421；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.04-7.12(m，1H)，6.84-6.93 (m，1H)，5.09-5.12(m，1H)，4.10-4.22(m，1H)，3.70(s，3H)， 2.85-2.90(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，1.40(s，9H)。
本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是为了说明原理，在阅读了本发明的上述内容后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法，所述手性4-芳基-β-氨基酸衍生物为具有如式Ι所示结构的β-氨基酸衍生物，
Figure FDA0002487100330000011
其中：立体中心用*标记的R-构型或S-构型；
所述制备方法包括在有机溶剂中，在包含过渡金属和BIBOPs的催化剂的存在下，氢化具有如式Ⅲ所示结构的烯胺化合物；
Figure FDA0002487100330000012
其中：Ar为苯基，其用一至五个或一至五个混合独立选自卤素、三氟甲基、烷氧基的取代基取代；PG是氢、醛基、乙酰基、苄基、Boc、Cbz、PMB、Fmoc、COOR1、CONR2；Z是OR1、SR1和NR3R4；其中：
R1＝H、C1-6烷基；
R2＝H、C1-6烷基或含有氮、氧、硫的三至六元杂环；
R3和R4是各自独立H、C1-6烷基、C4-10环烷基、芳基或R3和R4与它们连接至氮原子形成的任选含有选自O、S、N-C1-5烷基的额外杂原子的C4-7元杂环。
2.根据权利要求1的制备方法，其中，所述过渡金属包含[M(NBD)2]X、[M(COD)2]X，其中：X选自四氟硼酸根、六氟锑酸根、三氟甲磺酸根的非配位阴离子；M是铑、铱、钌。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，所述配体BIBOPs具有如式Ⅳ所示的结构：
Figure FDA0002487100330000021
其中，R’是氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基。
4.根据权利要求3的制备方法，其中，如式Ⅳ所示的结构构型为式(S,S,S’,S’)-IVa和式(R,R,R’,R’)-IVb，
Figure RE-FDA0002645021860000022
5.根据权利要求1的制备方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、正庚烷中的一种或两种以上。
6.根据权利要求1的制备方法，其中，式Ⅲ中Ar是2,4,5-三氟苯基，PG是乙酰基，Z是OCH3。
7.根据权利要求1的制备方法，其中，式Ⅲ中Ar是2,4,5-三氟苯基，PG是Boc，Z是
Figure FDA0002487100330000023
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，氢气的压力为0.1～10MPa。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述氢化的反应温度为室温至100℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述氢化的反应时间为2～36h。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114105793A (zh) * 2021-12-03 2022-03-01 广东莱佛士制药技术有限公司 一种获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法
WO2022188501A1 (zh) * 2021-03-09 2022-09-15 台州市生物医化产业研究院有限公司 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法
CN117069604A (zh) * 2023-08-22 2023-11-17 河北龙海药业有限公司 一种磷酸西格列汀杂质fp-e的制备方法及其检测方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1761642A (zh) * 2003-03-19 2006-04-19 麦克公司 通过不对称氢化来制备手性β－氨基酸衍生物的方法
CN1768944A (zh) * 2004-11-01 2006-05-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种以膦－亚磷酰胺酯为配体的催化剂及制法和应用
CN101175714A (zh) * 2005-01-24 2008-05-07 默克公司 经不对称氢化制备手性β氨基酸衍生物的方法
CN102271504A (zh) * 2008-12-31 2011-12-07 凯瑞斯德股份有限公司 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体
CN103087105A (zh) * 2013-01-18 2013-05-08 中国科学院上海有机化学研究所 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用
CN105859783A (zh) * 2016-04-19 2016-08-17 宁波赜军医药科技有限公司 一种新型手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂、其制备方法与应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1972898A (zh) * 2004-04-05 2007-05-30 默克公司 对映体富集的β－氨基酸衍生物的制备方法
TW200602293A (en) 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
WO2006065826A2 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
WO2009064476A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of sitagliptin intermediate
US8552212B2 (en) 2009-11-05 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chiral phosphorus ligands
CN104418861B (zh) * 2013-09-10 2017-11-10 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1761642A (zh) * 2003-03-19 2006-04-19 麦克公司 通过不对称氢化来制备手性β－氨基酸衍生物的方法
CN1768944A (zh) * 2004-11-01 2006-05-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种以膦－亚磷酰胺酯为配体的催化剂及制法和应用
CN101175714A (zh) * 2005-01-24 2008-05-07 默克公司 经不对称氢化制备手性β氨基酸衍生物的方法
CN102271504A (zh) * 2008-12-31 2011-12-07 凯瑞斯德股份有限公司 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体
CN103087105A (zh) * 2013-01-18 2013-05-08 中国科学院上海有机化学研究所 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用
CN105859783A (zh) * 2016-04-19 2016-08-17 宁波赜军医药科技有限公司 一种新型手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂、其制备方法与应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022188501A1 (zh) * 2021-03-09 2022-09-15 台州市生物医化产业研究院有限公司 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法
CN114105793A (zh) * 2021-12-03 2022-03-01 广东莱佛士制药技术有限公司 一种获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法
CN117069604A (zh) * 2023-08-22 2023-11-17 河北龙海药业有限公司 一种磷酸西格列汀杂质fp-e的制备方法及其检测方法

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