FORMULACIÓN DE CARBAMAZEPINA PARENTERAL NOVEDOSA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Carbamazepina, o 5H-dibenz [b, f ] azepin-5-carboxa-mida, es un agente antiepiléptico ampliamente utilizado. Está disponible en los Estados Unidos como tabletas masticables de la marca Tegretol.RTM de 100 mg, tabletas de 200 mg y suspensión de 100 mg/5 mL, propuesta para la administración oral como un tratamiento para epilepsia o como un analgésico especifico para al neuralgia trigémina. Otro nombres de marcas incluyen Equetro, Carbatrol, Tegretol XR y Epitol . Versiones genéricas de estas formas de dosificación oral también son disponibles. Las formas de dosificación incluyen Carbatrol disponible en concentraciones de 100, 200, y 300 mg; y Tegretol XR, disponible en concentraciones de 100, 200, y 400 mg. Como se muestra en la Tabla 1, los niveles de dosificación de mantenimiento recomendados en adultos y niños de más de 12 años de edad son 800-1200 mg diario, aunque hasta 2400 mg diario se han utilizado en adultos. En niños de 6 a 12 años de edad, el nivel de dosificación de mantenimiento es usualmente 20-30 mg/kg/d y en niños menores de 6 años de edad el nivel de dosificación de mantenimiento es usualmente 10-20 mg/kg/d. Edad Dosis de Frecuencia de Mantenimiento Dosificación (para
Diario Recomendado formulaciones IR)
< 6 años 10-20 mg/kg 2-4 dosis/dia 6-12 años 20-30 mg/kg 2-4 dosis/dia dosis máxima 1000 mg Niños > 12 años 400-1200 mg 2-4 dosis/dia 1600-2400 mg Adultos-epilepsia 800-1200 mg 3-4 dosis divididas algunos pacientes requieren 1600-2400 mg Adultos-neuralgia 400-800 mg 2 dosis/dia trigémina dosis máxima 1200 mg Adultos-desorden Dosis mayor que 2 dosis/dia bipolar 1600 mg no ha sido Nota: solo Equetro, estudiada una formulación de liberación prolongada es aprobada para el desorden bipolar
Tabla 1. Dosificación etiquetada para las formas de dosificación oral de carbamazepina Para ataques parciales complejos (lóbulo temporal, psicomotor) , la carbamazepina es un fármaco
anticonvulsionante ampliamente utilizado. También es de eficacia probada en el tratamiento de ataques tonic-clonic (gran mal) generalizados. La carbamazepina también se ha utilizado en el tratamiento de ataques parciales simples (focal o Jacksoniano) y en pacientes con patrones de ataques mezclados que incluyen lo anterior, u otros ataques parciales o generalizados no se utilizan en tratamiento de ataques de ausencia (epilepsia leve) . Además de su efectividad probada, la carbamazepina tiene, en muchos aspectos, un perfil más favorable en términos de incidencia y severidad de efectos secundarios que otros antiespasmódicos . Asi, la carbamazepina es menos sedante y causa menos deterioro de la función intelectual que otros fármacos antiepilépticos tal como fenobarbital , pirimidona y fenitoina. Además, la carbamazepina no precipita la hipertrofia gingival, hirsutismo, acné u otros efectos indeseados asociados con la fenitoina. Estos atributos han ayudado a ser la carbamazepina el fármaco de selección en mujeres y niños. El uso de la carbamazepina es complicado por la absorción lenta y variable, incompleta; el aglutinamiento de la proteina extensivo; y la inducción de su metabolismo propio. De Spina E Chapter 21 in Antiepileptic Drugs 5th edition. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002 pp 236-246 y referencias citadas en la misma. La
biodisponibilidad absoluta (el porcentaje de una dosis que alcanza la corriente sanguínea) para las tabletas de liberación inmediata y de liberación prolongada se ha estimado previamente que varía de 75-85% aunque la ausencia de una formulación intravenosa ha impedido el estudio sistemático del grado y variabilidad del inter-paciente en la absorción . La patente norteamericana No. 5,231,089 de Bodor menciona la falta de una formulación inyectable para la carbamazepina , notando que por lo tanto no ha habido información precisa que se relacione a la biodisponibilidad absoluta del fármaco. Además, la falta de una formulación inyectable para la carbamazepina significa que no hay método para proporcionar terapia de carbamazepina emergente en un paciente en necesidad del mismo, como ocurre cuando los pacientes se someten a cirugía, tienen ciertas enfermedades gastrointestinales, son inconcisas o tienen ataques que impiden la administración del fármaco oral, o que requieren reabastecimiento rápido de niveles de plasma de estado permanente . La ausencia de una formulación intravenosa coloca a los pacientes, tratados con carbamazepina (algunas veces referido en la presente como CBZ) en riesgo médico sustancial. La discontinuación repentina de la terapia de CBZ por cualquier razón, puede exponer a un individuo a
emergencias de ataque amenazantes potencialmente de la vida. La única alternativa es dar al paciente un fármaco diferente que sea disponible como una formulación intravenosa. La exposición a nuevas medicaciones expone al paciente a reacciones adversas y eficacia desconocida. Ciclodextrinas , algunas veces referidas como dextrinas de Schardinger, primero se aislaron por Villiers en 1891 como un compendio de Bacillus amylobacter sobre el almidón de papa. Las fundaciones de la química de la ciclodextrina se determinaron por Schardinger en el período de 1903-1911. Hasta 1970, sin embargo, solo pequeñas cantidades de ciclodextrinas podrían ser producidas en el laboratorio y el costo de producción alto previno el uso de la ciclodextrina en la industria. En años recientes, las mejoras notables en la producción y purificación de la ciclodextrina se han logrado y las ciclodextrinas han llegado a ser mucho menos costosas, para de esta manera hacer la aplicación industrial de la ciclodextrinas posible. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilo sobre la superficie exterior y una cavidad hueca en el centro. Su superficie exterior es hidrofílica, y por lo tanto son usualmente solubles en agua, pero la cavidad tiene un carácter lipofílico. Las ciclodextrinas mucho más comunes son punto alfa-ciclodextrina, . beta . -ciclodextrina y . gamma . -ciclodextrina , que consisten de 6, 7 y 8 unidades de
glucosa de . alpha . -1 , 4 -enlazadas , respectivamente. El número de estas unidades determina el tamaño de la cavidad. Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos de inclusión con una amplia variedad de moléculas hidrofóbicas al tomar una molécula entera (una "molécula huésped"), alguna parte de ella, en la cavidad de hueco. La estabilidad del complejo resultante depende de que también la molécula huésped se adapta en la cavidad de ciclodextrina . Los derivados de ciclodextrina comunes se forman mediante la alquilación- (por ejemplo, metil-y-etil- . beta-ciclodextrina ) o hidroxialquilación de los derivados de hidroxietilo de .alpha.-, .beta.-, y . gamma . -ciclodextrina ) o al sustituir los grupos hidroxilo primarios con sacáridos (por ejemplo, glucosil- y maltosil- . beta . -ciclodextrina ) . La hidroxipropil- . beta . -ciclodextrina y su preparación mediante la adición de de óxido de propileno a . beta . -ciclodextrina, e hidroxietil- . beta . -ciclodextrina y su preparación mediante la adición de óxido de etileno a . beta . -ciclodextrina , se describen en una patente de Gramera y colaboradores, (patente norteamericana No. 3,459,731, expedida en Agosto de 1969) hace más de 35 años. Aunque las ciclodextrinas se han utilizado para incrementar la solubilidad, la proporción y/o estabilidad de la disolución de un compuesto mucho mayor, también es conocido que hay muchos fármacos por los cuales la formación
en complejo de la ciclodextrina ya sea no es posible o no produce ventajas. Ver J. Széjtli, Ciclodextrinas in Drug Formulations : Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, Agosto, 1991. A pesar de esta utilidad farmacéutica potencial, ciertas ciclodextrinas tienen limitaciones. Las ciclodextrinas y sus derivados son principalmente sólidos cristalinos. La concentración de algunas ciclodextrinas en el tejido renal es seguida por la formación de cristal que causa daño necrótico a las células. A pesar de formar complejos de caltrato soluble en agua, los complejos de fármaco de ciclodextrina cristalina se han limitado generalmente en sutilidad en la administración sublingual o tópica. Las patentes norteamericanas Nos. 5,134,127 y 5,376,645, cuyas descripciones se incorporan en la presente por referencia, se dirigen a derivados de ciclodextrina novedoso, en particular, derivados de sulfoalquil ciclodextrina, que superan las limitaciones de otras ciclodextrinas. En particular, los derivados de sulfoalquil ciclodextrina divulgados en la presente exhiben menos nefrotoxicidad mientras que exhiben alta solubilidad acuosa. La presente invención se basa, inter alia, sobre la determinación de que los complejos de inclusión estables de carbamazepina con ciclodextrinas son altamente solubles en agua relativas al fármaco no formado en complejo.
Sorprendentemente e inesperadamente, los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la invención dan por resultado una formulación inyectable que proporciona beneficios significantes y ventajas sobre otras formulaciones de carbamazepina . Por ejemplo, los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención son completamente biodisponibles , suministrando 100% de la dosis a la corriente sanguínea de una manera consistente y predecible que no es el caso con las formas de dosificación oral sólidas. También, diferente a las formas de dosificación oral sólidas, los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención se pueden administrar a un paciente que sufre de un tonic-clonic generalizado u otro ataque agudo por la vía de una ruta periférica antes que oral. Los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención satisfacen una necesidad médica inadecuada significante para una formulación inyectable estable de carbamazepina que supera las limitaciones de formulaciones orales deficientemente solubles y variantemente absorbidas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓ ' En un aspecto, la presente invención contempla un complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina útil para la administración parenteral de carbamazepina que comprende una carbamazepina formada en complejo con una
ciclodextrina modificada. Preferiblemente, la ciclodextrina modificada es una sulfoalquil-ciclodextrina . Una ciclodextrina modificada preferida es sulfobutiléter-7-beta-ciclodextrina . El complejo de inclusión tiene preferiblemente una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/ml de carbamazepina, y más preferiblemente una concentración de aproximadamente 10 mg/ml de carbamazepina. En otro aspecto, la presente invención, proporciona un complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina útil para la administración parenteral de carbamazepina en la dosificación que es de aproximadamente 30% a aproximadamente 100% de dosis de mantenimiento oral, o preferiblemente de manera aproximada 65% a 75% de dosis de mantenimiento oral. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina útil para la administración parenteral de carbamazepina que tiene una vida media de aproximadamente 8 aproximadamente 65 horas, u más preferiblemente que tiene una vida media de aproximadamente 24 horas. En otra modalidad, la presente invención contempla un comple'jo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina útil para la administración parenteral de carbamazepina que tiene un área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (AUC) de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la AUC para una forma de dosificación de carbamazepina oral, y más preferiblemente que
tiene una AUC de aproximadamente 80% a aproximadamente 125% de la AUC para una forma de dosificación de carbamazepina oral. En una modalidad adicional, la presente invención contempla un complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina útil para la administración parenteral de carbamazepina que tiene una concentración de plasma mínima (Cmin) de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la Cmin para una forma de dosificación de carbamazepina oral, y más preferiblemente que tiene una Cmin de aproximadamente 80% a aproximadamente 125% de la Cmin para una forma de dosificación de carbamazepina oral. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un complejo de. inclusión de carbamazepina-ciclodextrina útil para la administración parenteral de carbamazepina que tiene un intervalo de dosificación intravenoso de cada cuatro a doce horas, más preferiblemente que tiene un intervalo de dosificación intravenoso de cada seis horas, y todavía más preferiblemente que tiene un intervalo de dosificación intravenoso de cada ocho horas. En otra modalidad la presente invención proporciona un método para administrar un complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina útil para la administración parenteral de carbamazepina que comprende: 1) proporcionar un complejo de inclusión de
carbamazepina-ciclodextrina; y 2) infusionar el complejo intravenosamente a un paciente en necesidad del mismo cada cuatro a doce horas. Preferiblemente, el periodo de infusión ocurre durante aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, más preferiblemente durante 30 minutos y más preferiblemente durante 5 minutos. Preferiblemente, la infusión se hace cada seis horas o en otro aspecto cada ocho horas. En una modalidad todavía adicional, la presente invención proporciona un método para preparar un complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina al mezclar una ciclodextrina modificada y carbama zepina en un fluido fisiológicamente aceptable para formar un complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina. En otro aspecto, el método además incluye la etapa de esterilizar el complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina. Preferiblemente, el fluido fisiológicamente aceptable es isotónico. Preferiblemente, la ciclodextrina modificada es una sulfoalquil-ciclodextrina . La ciclodextrina modificada es más preferiblemente sulfobutiléter-7-beta-ciclodextrina . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 muestra la solubilidad de fase de carbamazepina como una función de concentración de ciclodextrina a temperatura de laboratorio ambiente. La Fig. 1? representa los datos de solubilidad compilados. La Fig. IB
representa los datos de solubilidad promediados . La Fig. 2 muestra la sobreposición de DSC/TGA de Carbamazepina Orgamol lote #899954. La Fig. 3 muestra la sobreposición de DSC/TGA de Carbamazepina Spectrum lote S A0491. La Fig. 4 muestra los perfiles de concentración de plasma-tiempo observados y predichos después de la administración intravenosa de 100 mg de carbamazepina utilizando un modelo PK de 3 compartimientos. La Fig. 5 muestra los perfiles de concentración de plasma-tiempo simulados de la carbamazepina después de las duraciones de infusión diferentes. La dosis IV promedio = 150 mg, la dosis IV ajustada promedio asumiendo F=0.7. Los parámetros modelos son los parámetros de valores típicos del modelo de tres compartimientos. La Fig. 6 muestra el efecto de duración de la infusión sobre la Cmax,ss después de la administración IV de la carbamazepina. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina útil para la administración parenteral de carbamazepina. Como se utiliza en la presente, el término
"parenteral" se le da su significado ordinario y acostumbrado en el campo de las rutas de administración de fármaco
farmacéuticas. De acuerdo al Food and Drug Administration' s Center for Drug Evaluation and Research Data Standard Manual (Datos CDER Número de Elemento C-DRG-00301; Número de Elemento de Datos: Ruta de Administración) "parenteral" se refiere a la administración mediante inyección, infusión o implantación. La inyección de infusión incluye la administración en una vena (intravenoso), en una arteria ( intraarteria 1 ) , en -un músculo (intramuscular), bajo la piel { subcutánea ) , y en el peritoneo ( intraperitoneal ) . Intrapulmonar (administración dentro de los pulmones o sus bronquios) y nasal (administración en la nariz o por medio de la nariz) también se contemplan. Cualquier ruta apropiada de administración expuesta en el documento de administración de alimentos y fármacos referenciado en lo anterior se incluye específicamente dentro del alcance de la presente invención, y nada en la presente será considerada limitativo de cualquier manera aquellas rutas de administración que serían útiles en relación con el complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención. En una modalidad, el complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina se prepara mediante la mezcla de una ciclodextrina modificada y carbamazepina en un fluido fisiológicamente aceptable. Las ciclodextrinas modificadas incluyen 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y sulfoalquil ciclodextrinas. Más particularmente, las sulfoalquil
ciclodextrinas son aquellas descritas y divulgadas en la patentes norteamericanas Nos. 5,134,127 y 5,376,645. Un fluido fisiológicamente aceptable incluye agua isotónica estéril, lactato de Ringer, D5W (dextrosa al 5% en agua), solución salina fisiológica y fluidos similares adecuados para la administración parenteral. Después de que una mezcla de la ciclodextriña modificada y la carbamazepina se prepara, la mezcla se puede esterilizar. La esterilización puede ser mediante métodos bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica, tal como mediante autoclave o mediante filtración estéril tal como pasaje a través de un filtro de 0.22 mieras. Después de la esterilización, el complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina se puede empacar directamente en ampolletas estériles, contenedores para fluidos adecuados para la administración intravenosa, o el complejo se puede liofilizar por almacenamiento prolongado de acuerdo a técnicas bien conocidas en el arte. El complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina se puede preparar de modo que la concentración de carbamazepina varié de 1 mg/ml a 50 mg/ml, más preferiblemente de 1 mg/ml a 10 mg/ml, y mucho más preferiblemente de manera aproximada 10 mg/ml. Variaciones en la concentración de la carbamazepina en el complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presenten
invención se logra convencionalmente al "variar la cantidad de carbamazepina utilizada en la preparación de ese complejo de inclusión, como se describe en algún lugar en la presente. El complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextriña se puede administrar parenteralmente en una sola dosis de hasta 1600 mg, o preferiblemente de hasta 500 mg, más preferiblemente dosis dividida de 20. a 500 mg, y mucho más preferiblemente dosis divididas de 75 a 400 mg . La dosificación es dependiente sobre la indicación del paciente que es tratado, asi como las interacciones con otros fármacos que el paciente puede estar tomando, y otras consideraciones clínicas muy dentro de la habilidad del médico que atiende. El complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención tiene una biodisponibilidad de 100% y una vida media de aproximadamente 24 horas. Las concentraciones de plasma resultantes después de la administración intravenosa son razonablemente predecibles con cada dosis de 1 mg/kg que produce un incremento en la concentración - de CBZ de 0.75 ± .0.2 mg/L. Dada una biodisponibilidad oral promedio de 65-75%, la dosis de reemplazo de la IV inicial será de 65-75% de una dosis de mantenimiento del paciente aunque algún ajuste en las dosis IV subsecuentes puede ser necesario dependiendo de la biodisponibilidad de CBZ oral actual del paciente. Este régimen de dosificación se selecciona a fin de asegurar que a
través de las concentraciones de CBZ permanezcan dentro del intervalo terapéutico, mientras que minimiza el riesgo de eventos adversos asociados con el final de la infusión, elevada de concentraciones de CBZ. El complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención tiene preferiblemente ciertos parámetros farmacocinéticos estadísticamente similares a aquellos de la forma de dosificación CBZ orales. Por ejemplo, el complejo de inclusión de carbamazepina-ciclode'xtrina tiene preferiblemente una concentración de plasma mínimo (Cmin) de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la Cmin de una forma de dosificación de CBZ oral, y más preferiblemente de aproximadamente 80% a aproximadamente 125% de la Cmin de una forma de dosificación de CBZ oral. Similarmente , el complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextriña tiene un área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (AÜC) de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la AUC de una forma de dosificación e CBZ oral, y más preferiblemente de aproximadamente 80% a aproximadamente 125% de la AUC de una forma de dosificación de CBZ oral. Los trabajadores de habilidad ordinaria en la técnica de la formulación farmacéutica están bien familiarizados con estos conceptos, que se explican adicionalmente en la Guía de Administraciones de Alimentos y Fármacos para la Industria Intitulada "Statistical Approaches to Establishing
Bioequivalence" de Enero del 2001 (ver www . fda . gov/cder/guidance/3616fni .htm) . La dosis intravenosa diaria total (IV) se puede administrar como cuatro dosis iguales cada seis horas, infundida por hasta 60 minutos, o preferiblemente más de 30 minutos, o más preferiblemente más de 15 minutos. Como es bien conocido en la técnica, la duración de infusión e intervalo de dosificación se puede ajustar dependiendo de las consideraciones clínicas dentro de la habilidad del médico que atiende. Por ejemplo, en una situación donde el retorno rápido a niveles de estado permanente de CBZ se desea, la duración de infusión puede ser tan corta como i 2-5 minutos por la vía de administración de empuje IV o de bolo IV en un paciente en necesidad del mismo. En otras modalidades, la dosificación de IV diaria total se puede administrar como tres dosis iguales cada ocho horas, infundida por más de hasta 60 minutos, o preferiblemente por más de 30 minutos, o más preferiblemente por más de 15 minutos. En modalidades adicionales, la administración puede ser continua, o puede ser administrada utilizando un dispositivo controlado por el paciente la dosificación controlada sobre una base como se necesite. Otros programas de dosificación son bien conocidos en la técnica, y se pueden determinar fácilmente por farmacéuticos y médicos expertos en la técnica basados . sobre las consideraciones de, por ejemplo, edad del paciente,
indicación, dosis dividida y dosificación diaria total. En otras modalidades, los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención se pueden administrar por via de rutas rectales, orales y nasales para aquellos paciente quienes ya sea no pueden tolerar la administración parenteral quienes son muy jóvenes para que la administración parenteral sea no práctica. Además, aquellos pacientes quienes reciben la formulación de la presente invención por la via de una ruta enteral obtendrán los beneficios de biodisponibilidad sustancialmente completa sobre las formas de dosificación orales vendidas presentes. La administración enteral no requiere un cambio e la formulación de la presente invención, ya que aquellos complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina se pueden suministrar directamente de manera enteral. Las formulaciones de enmascaramiento de sabor, bien conocidas en la técnica, se pueden utilizar para modificar las formulaciones diseñadas para ser administradas oralmente para eliminar cualquier sabor desagradable. Enmascaramiento de sabor es, sin embargo, relacionado a la conformidad del paciente antes que relacionada a la eficacia de la presente invención para la administración enteral. Los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención se pueden administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento con CBZ. La palabra
"mamífero" es dada a su significado ordinario y acostumbrado en la técnica, e incluye seres humanos. Por consiguiente, los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención se pueden utilizar en aplicaciones veterinarias así como el tratamiento de condiciones humanas. Con respecto al tratamiento humano, los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención se adecúan particularmente bien para la administración pediátrica, debido a que la presente formulación no requiera una ruta peroral de administración. Los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención se pueden utilizar para cualquier indicación por lo cual la CBZ se utiliza. Por ejemplo, la CBZ es indicada para desórdenes de ataques tales como ataques parciales con síntomas complejos ( (psicomotor,. epilepsia del lóbulo temporal), ataques tonic-clonic generalizados (gran mal), patrones de ataques mezclados u otros ataques parciales o generalizados. La CBZ también se indica para la neuralgia trigémina (tic doloroso) tal como tratamiento del dolor asociado con la neuralgia trigémina real y desórdenes bipolares. La CBZ también es benéfica en la neuralgia glosofaríngea . Otros usos incluyen tratamiento de diabetes insípida neurogénica ; ciertos desórdenes psiquiátricos, que incluyen enfermedad esquizoafectiva, depresión, agitación, perturbaciones de comportamiento
relacionadas a la demencia, esquizofrenia resistente, y síndrome de descontrol asociado con disfunción de sistema límbico; abstinencia de alcohol; fibromialgia ; neuropatía; estado epiléptico; y desórdenes de ataque refractario. Mientras que los complejos de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina de la presente invención proporcionen toxicidad reducida y 100% de biodisponibilidad comparadas a otras formulaciones de carbamazepina parenterales tal como una formulación de PEG-400. Por otra parte, los complejos de la presente invención son menos nefrotóxicos mientras que proporcionan solubilidades similares y velocidad de disolución de los complejos de carbamazepina-ciclodextrina . Detalles adicionales de las modalidades preferidas de la presente invención se ilustran en los ¦ siguientes ejemplos que se entienden que no son limitativos. EJEMPLOS Ejemplo 1 - Preparación del Complejo de Inclusión de Carbamazepina-ciclodextrina . 450 Gramos de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) se disolvieron en 2.0 L de agua desionizada para generar una solución de 22.5% p/v. carbamazepina marcada con 13C, 15N (CBZ) [adquirida de Cambridge Isotope Laboratories (CIL) , 50 Frontage Road, Andover, Massachusetts 01810], 20 gramos, se adicionaron a esta solución. La mezcla resultante
se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente (20 - 25°C) . Después de 24 horas, la solución se filtró estéril a través de un filtro Durapore de 0.22 mieras estéril en un recibidor estéril. Las ampolletas previamente esterilizadas luego se llenaron y se sellaron bajo un lavado a chorro con nitrógeno. Las ampolletas llenadas se almacenaron a 2-8°C. El complejo de inclusión resultante tuvo una concentración de CBZ de aproximadamente 10 mg/ml. Ejemplo 2 - Prueba de Estabilidad Ampolletas que contienen 10.1 mg/ml de complejo de inclusión de carbamazepina-ciclodextrina se colocaron a sobre en estudios de estabilidad a temperatura ambiente y se muestrearon cada seis meses. La CBZ se detectó mediante la HPLC utilizando la detección de UV a 215 nm. Los resultados se representan en la Tabla 2.
Farmacocinéticas de la Carbamazepina
Intravenosa y Oral en Pacientes en Terapia de Mantenimiento Catéteres internos se colocaron en los brazos de los sujetos de prueba. Una dosis de 100 mg individual de CBZ marcada estable (no radiactiva) (SL-CBZ) luego se infundió durante 10 minutos. En el final de la infusión, la dosis matutina usual del sujeto de CBZ oral, menos 100 mg se administró. La presión sanguínea, velocidad y ritmo del corazón, e incomodidad del sitio de infusión se monitorearon durante y por una hora después de la infusión. Una muestra sanguínea individual se recolectó previo a la infusión y 12 muestras se recolectaron durante las 96 horas resultantes. El plasma se separó de la sangre y se analizó, utilizando un ensayo de LC-MS, para CBZ y CBZ-epóxido, un metabolito activo, y metabolito glucuronidado que está inactivo. La CBZ no enlazada se midió después de la ultrafiltración . Los datos de concentración-tiempo de la CBZ se analizaron utilizando un procedimiento no compartimental con el farmacocinético, WinNONLI . Un ensayo de LC-MS validado para SL-CBZ, CBZ y su metabolitos de epóxido respectivos se utilizó. Carbamazepina-dio (CBZ-dio, C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá) se utilizó como el estándar interno. La CBZ se analizó similar a aquella descrita por Osterloh and Bertilsson. (Osterloh J, Bertilsson L) . La ausencia del efecto isotópico durante la eliminación de carbamazepina marcada con deuterio en la rata. Life ScL
1978;23:83-7) . Para obtener un estándar para el glucuronido-CBZ, se aisló de la orina de los pacientes en la monoterapia de CBZ utilizando un procedimiento similar a aquel previamente publicado. Análisis de Sinz MW, Remmel RP. De lamotrigina y lamotrigina 2-N-glucuronido en sangre y orina de cobayos mediante la cromatografía líquida de emparejamiento de iones en fase reservada 1991;571:217-30. Una alícuota de 0.5 mi del plasma del paciente y 10 microlitros de estándar interno se adicionaron al plasma puro y se extrajeron con 3 volúmenes de acetato de etilo. Después de la agitación y centrifugación, la capa orgánica se removió y se evaporó bajo gas de nitrógeno para sequedad. Cada muestra luego se redisolvió con la adición de 25 microlitros de acetato de etilo. Las muestras de plasma se midieron para la CBZ, glucuronido de CBZ y CBZ-E no enlazados y totales mediante LC S . El fármaco no enlazado se separó de la fracción enlazada mediante filtración. La fase móvil consiste de 50.% de solución reguladora de acetato de amonio 0.05 M, pH 4.7, MeOH al 50% en una velocidad de flujo de 0.4 ml/min, sobre una columna C-18 de fase inversa. Para el monitoreo de iones seleccionado (SIM), las señales a m/z 237 (CBZ), 239 (13C15N2-CBZ) , 253 (CBZ-epóxido) , 255 (13C15N2-CBZ-epóxido) y 247 (CBZ-d10) se midieron con un software PC-based Hewlett-Packard Chem-Station®. El límite inferior de detección es de 0.05 microgramos/ml para la CBZ. El método de LC-MS ha sido
validado para la determinación de [ 13C, 15N] -carbamazepina, carbamazepina , y sus 10, 11-metabolitos de epóxido en el plasma humano. Durante un intervalo de concentración de 1.5 a 12 microgramos/ml el coeficiente por ciento de la variación fue < 5%. La Tabla 3 proporciona los parámetros farmacocinéticos para 76 sujetos. El intervalo de dosis diaria de CBZ oral varió de 100 mg a 2400 mg para los sujetos en este estudio. Como se puede ver, la biodisponibilidad absoluta de la CBZ oral durante la terapia de mantenimiento se centra alrededor de 70-75% con 30 o los 56 sujetos que tienen biodisponibilidades abajo de 70%. La variabilidad de la biodisponibilidad también es sustancial con un intervalo de 0.35 a 1.65. La biodisponibilidad altamente variable podría ser indicativa de liberación retardada del fármaco de las varias formulaciones orales de liberación inmediata y prolongada de la CBZ o de la absorción continuada de una forma de dosificación de liberación prolongada en un intervalo de dosificación subsecuente. El volumen de distribución en el estado permanente (VSS) de s 1.24 ± 0.439 1/kg. Esto es un valor previamente desconocido (debido a la falta de una formulación de IV) ahora permite la dosificación precisa de una formulación de IV para lograr una concentración de CBZ de plasma objetivo como podría ser requerido cuando se inicia la terapia en pacientes en quienes
la terapia oral ha sido interrumpida durante 12 o más horas. Otra observación clínicamente importante es la vida media de eliminación de la CBZ prolongada bajo condiciones de estado permanente. El valor promedio se determinó a ser 25.8 horas (varía de 8.79 a 64.6 horas) en contraste con el intervalo reportado de 12 a 17 horas en el inserto de paquete para Tegretol® y Carbatrol®. La explicación mucho más probable para esta diferencia es el uso de una 'solución de CBZ SL-IV en el presente estudio que permitió la caracterización rigurosa de eliminación para las vidas medias 2-3 mientras que los sujetos continuaron tomando sus dosis de CBZ oral como se prescribió. Las vidas medias prolongadas observadas en los sujetos adultos limitarán la fluctuación de concentraciones de CBZ después de la administración IV cada seis horas, reduciendo adicionalmente el riesgo de concentraciones de CBZ sub-terapéutica . Tabla 3 Farmacocinética de Resumen de la Carbamazepina
(SD) (15.7) (17.7) (0.29) (11.2) (29.3) (15.3) (0.439) (0.015) (0.024)
Min 19.0 48.0 0.348 8.79 28.5 14.9 0.612 0.013 0.0087
Medio 45.0 82.0 0.670 24.6 87.2 36.5 1.13 0.036 0.041
Max 87.0 151 1.65 64.6 168 94.5 3.17 0.089 0.122
Nota: Los valores de F, AUCss (po) y CLss/F incluyeron solo
70 sujetos debido a que seis sujetos solo recibieron la dosis IV matutina de CBZ. El intervalo de dosis diaria de CBZ oral varió de 100 mg a 2400 mg . El presente estudio utilizó la formulación de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina para un agente solubilizante de fármaco de SL-CBZ . Los datos farmacocinéticos obtenidos de este estudio, mientras que no se designan específicamente para determinar un régimen de dosificación IV de reemplazó total, pueden asistir en establecer la dosis objetivo para este estudio. Los resultados del presente estudio demuestran un amplio intervalo de valores de biodisponibilidad de VBZ entre los sujetos varios de los cuales tuvieron valores de biodisponibilidad calculados mayores que 100%. Como resultado, un valor de biodisponibilidad de 70% se ha seleccionado para el uso al dosificar a los sujetos en este estudio secuencial. Este valor es similar al valor F medio (67%) determinado de los sujetos administrados con CBZ IV en el presente estudio (n = 76) . La justificación para utilizar el valor de biodisponibilidad medio para corregir la dosis para administración IV de CBZ en el estudio actual sume que la biodisponibilidad real en los sujetos no debe ser mayor que 100% especialmente en niveles de dosificación de estado permanente. El valor de 70% es entre el valor F promedio calculado de 75% y el valor medio de orden de clasificación real de 67%, y permite un ajuste de dosificación IV
dalculable, apropiado. El sujeto típico debe entonces recibir una dosis IV diaria que es de 70% de aquella dosis oral diaria del individuo. Esto puede producir concentraciones de plasma de CBZ de la dosis IV que son comparables a aquellas concentraciones que resultan de la administración oral en la mayoría de los sujetos. Así, los resultados del presente estudio proporcionan seguridad y tolerabilidad inicial de una combinación de carbamazepina-ciclodextrina en sujetos junto con la provisión de datos que se pueden utilizar para calcular la dosis apropiada e intervalo de dosificación para la terapia IV de reemplazo. Ejemplo 4 - Preparación de la Solución Estándar de CBZ Equipo Sistemas HPLC Shimadzu con automuestra de bombas, desgazadores , detector de UV, horno de columna, controladores de sistema, y Software de sistema Shimadzu Class VP system
Software. Microbalance Cahn Balance analítico Shimadzu AY- 120 Medidor de pH, Orion pH/ISE Modelo # 420 A Vórtice Labnet VX100 Centrífuga Eppendorf 5415 D Sonicador Fisher Scientific FS30 Agitador LabQuake Materiales
Carbamazepina Spectrum SA0491 Carbamazepina Orgamol 899954 Cavitron 82004 Cargill H3M134P Captisol Cides CY03A020535 Acetonitrilo Fisher 031168 Agua Purificada Preparación de la solución estándar de CBZ (0.05 mg/mL) Pesar 5 mg de CBZ y colocar en un matraz volumétrico de 100 mi. Llenar al volumen con acetonitrilo acuoso al 69&. Preparación de vehículos de ciclodextrina Las soluciones de ciclodextrina en peso/volumen por ciento se prepararon al adicionar la cantidad apropiada de ciclodextrina a un matraz y llenar al volumen total deseado (10 mL) con agua, como se muestra en la siguiente Tabla 4: Tabla 4
En ensayos iniciales, los matraces fueron cilindros grabados. En los ensayos subsecuentes, la ciclodextrina primero se disolvió en un volumen pequeño de agua, se
transfirió cuantitativamente aun matraz volumétrico que luego se llevó al volumen con agua. Preparación de las muestras para la solubilidad de fase Un exceso de carbamazepina se adicionó a cada tubo eppendorf . Vehículos apropiados se adicionaron a cada tubo y los volúmenes finales fueron 1 mL. Ejemplo 5 - Solubilidad de Fase La solubilidad de CBZ se determinó en temperaturas de laboratorio ambientales en varias concentraciones de Captisol acuoso y Cavitron acuoso (nombres comerciales de ciclodextrinas modificadas útiles en la presente invención) . La sustancia de fármaco se adicionó a un tubo de microcentrífuga y el vehículo apropiado se adicionó. Periódicamente, las muestras se centrifugaron y luego una alícuota se removió del sobrenadante, se diluyó como sea necesario y se analizo mediante HPLC para determina la concentración. La solubilidad de fase se valuó por lo tres veces durante cada experimento para asegurar que la mezcla logró el equilibrio. En general, los datos de determinación de concentración tempranos (obtenidos aproximadamente 2 horas después del mezclado de la CBZ y el vehículo) se omitieron debido a que la CBZ pareció que forma soluciones supersaturadas inicialmente antes de la equilibración . Las solubilidades reportadas en la Tabla 5 son el promedio de dos o tres determinaciones de concentración obtenidas durante el
curso de tiempo respectivo. Tabla 5. Datos de solubilidad de fase para la CBZ en la presencia de concentraciones de ciclodextrina variantes
Figura 1A muestra una representación gráfica de los datos de solubilidad compilados. ? partir de estos datos, parece que la solubilidad de ' CBZ en la mayoría de las concentraciones de ciclodextrina se mejora marginalmente en Cavitron, como es comparado al Captisol. La Figure IB muestra los datos de solubilidad promediados con las desviaciones estándares asociadas. La última figura también proporciona las líneas de tendencia para los datos promediados. Constantes de aglutinamiento Asumiendo unas formas de complejo de 1:1, la constante de aglutinamiento K 1:1 se puede calcular, de acuerdo a la relación: í = pendiente/ [So (1-pendiente.) ]
donde So es la solubilidad intrínseca. Los datos de solubilidad de fases se expresaron en términos de molaridad y las ecuaciones de las líneas fueron: Captisol: y = 0.4379 x + 0.0008 r2 = 0.9989 Cavitron: y = 0.3515 x + 0.0008 r2 = 0.9954 A partir de estas ecuaciones, la constantes de aglutinamiento de Captisol : CBZ y Cavitron : CBZ es encontraron que son 974 y 677 NT1, respectivamente. Estas asociaciones relativamente débiles están dentro el intervalo de (100- 20,000 NT1) de aquellas vista comúnmente con el fármaco : complejos de ciclodextriña (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systems, 14 (1): 1-104, 1997). Stella y colaboradores simularon la liberación del fármaco de la ciclodextrinas en la dilución (Advanced Drug Del. Rev. 36, 3-16, 1999) y sugirieron que si los complejos se diluyen 100 veces en ausencia de cualquiera agente de competición endógeno, aproximadamente 30% del fármaco permanecerá formado en complejo, y se diluyen 1000 veces, aproximadamente 5% del fármaco permanecerá formado en complejo. El volumen mínimo de distribución de un fármaco administrado intravenosamente es basa sobre el volumen de plasma, que es aproximadamente 5% de peso corporal. Por lo tanto, en un sujeto de 70 kg, el volumen de plasma es de aproximadamente 3.5 L. Alternativamente, uno podría asumir que el volumen de la distribución es agua extracelula , que
toma en cuenta aproximadamente 30% del peso corporal total, caso en el cual el volumen de distribución es de aproximadamente 21 L. La Tabla 6 muestra las diluciones teóricas que resultarían de una formulación de 25 mg/mL administrada en volúmenes de dosis diferentes. Estas calculaciones no asumen que ninguno de los compuestos endógenos podría desplazar la VBZ, y así se pueden considerar que son estimaciones muy conservadoras. Si una dosis de 20 mL se administró, la dilución varía de 175 - 1, 050-veces. Basado sobre las simulaciones de los efectos de dilución, parece que 70-95% de la CBZ se disociará inmediatamente del complejo de inclusión en la sangre si se asume que no hay interacción de los atentes endógenos. Tabla 6. Grado teórico de dilución para una formulación de de CBZ de 25 mg/mL Dosis de CBZ, 200 500 800 mg Volumen de 8 20 32 dosis total, mL Grado de Disolución Volumen de 438 175 100 plasma, 3,500 mL
Volumen 2, 625 1, 050 635 extracelular , 21, 000 mL Método de preparación del Vehículo Los datos de solubilidad de fase del primer conjunto de ensayos realizados utilizando las dos ciclodextrinas pareces que son más altos que todos los experimentos de solubilidad de fases subsecuentes (datos no mostrados) . En este primer ensayo, las soluciones de ciclodextrina se prepararon al pesar la cantidad apropiada de ciclodextrina y adicionarla a un cilindro graduado y mezcal para disolver el sólido. En todos los ensayos, la cantidad apropiada de ciclodextrina se adicionó a un frasquito de vidrio, se disolvió, se transmitió cuantitativamente a un matraz volumétrico, se llenó a un volumen con agua y se mezcló. Este segundo método de preparación de vehículo es más preciso y aparentemente influenció significantemente los datos de solubilidad de fase resultante. Sin embargo, es muy difícil preparar las soluciones de ciclodextrina volumétricamente . Efecto de enfriamiento de las soluciones saturadas a 2-8°C Las soluciones de CBZ/ciclodextrina saturadas se colocaron en un refrigerador a 2 - 8°C y las apariencias se registraron en varios tiempos. A 24 horas, todo las soluciones mostraron un precipitado.
Ejemplo 6 - Análisis Térmico Al CBZ es conocida que existe en por lo menos cuatro estados polimórficos diferentes (J. Pharm. Sci. 90, 1106-1114, 1990) . En un punto en este estudio, se sospecho que la variabilidad en los datos de solubilidad podrían ser debido a las diferencias polimórficas . Los análisis térmicos que utilizan calorimetría de exploración diferencial (DSC) y los análisis termogravimétricos (TGA) se realizaron sobre la CBZ de Spectrum y la CBZ de Orgamol para determinar si hubo polimorfos diferentes presentes en cada producto. La Tabla 7 resume las condiciones experimentales y los datos térmicos.
Tabla 7. Transiciones térmicas obtenidas para la CBZ de dos fabricantes Análisis Calorimetría de Exploración Diferencial termogravimétrico Elevación de 5°C/min Elevación de de 25°C a 300°C 10°C/min de 25°C a 400°C Lote del Peso % de Peso de Pico Pico 1 Pico Pico de Pico 2 Pico Vendedor/)} inicial pérdida la de ("O ?? 1 inicio2 Ce) ?? 2 de Lotes (mg) de peso muest a inicio (J/g) ("O (J/g) 1 (°C) Organol 9.687 87.25 3.246 161.92 165.25 14.03 183.22 185.70 117.2 899954
Spectrum 5.351 100.1 4.510 157.7 164.38 10.62 189.53 190.25 127.3
SA0491 ' Ejemplo 7 - Determinación de Intervalo de Dosificación Apropiada El factor mucho más relevante en considerar el ajuste de dosis para la CBZ administrada intravenosamente es para los centros de tratamiento para mantener las concentraciones de plasma de CBZ arriba del umbral terapéutico. Después de la administración de 100 mg de IV, las concentraciones de plasma observadas después de una decadencia tri-exponencial que indica una distribución muy rápida a los tejidos seguido por una eliminación más lenta de fármaco fuera del cuerpo. Las concentraciones de plasma de estado permanente de la CBZ IV se predijeron utilizando el método de superposición. Las concentraciones de plasma después de una dosis individual de CBZ IV se escalaron a condiciones de estado permanente, asumiendo farmacocinéticas lineales, utilizando una relación de acumulación, un F medio de 0.7, y corregir para dosis (ver Ecuaciones 1 y 2) . Como resultado, esta calculación permite una comparación de estado permanente a través de concentraciones de plasma después de la administración oral (C0) e IV (C6horas) de CBZ respectivamente sumiendo un intervalo de dosificación de una vez cada seis horas para la formulación de IV. Ecuación 1 :
AUCT SS (Oral) ^ Dose(IV) AUC0_„ (IV) Dose(Oral)
Ecuación 2: Donde Cp,ss (IV) es la concentración de plasma (C) en el estado permanente para la administración IV ; CP,SD es la concentración de plasma después de una dosis individual; Int es el y-intercepto que resulta de la regresión lineal de la fase de combinación; ?? es la combinación constate de proporción de eliminación terminal; Dp0 es la dosis diaria oral total; DiV es la dosis IV individual; F es la biodisponibilidad absoluta; T es el intervalo de dosificación; y t es el tiempo de cada concentración observada . La concentración de plasma (Co) a través del estado permanente oral, medio observado de CBZ después de dos veces de dosificación diaria fu 8.98
(n = 62 sujetos evaluable) (ver Tabla 8, "Comparación Estadística de Concentraciones de Carbamazepina De estado Permanente a través después de la dosificación BID Oral o Dosificación IV Q6 IV Basadas Sobre F=0.70 Medio") . La concentración de plasma de estado permanente media en el punto de tiempo de 6 horas después de la administración IV de CBZ se predijo que
es 8.04
La comparación estadística de estos dos valores de depresión después de la administración oral IV de CBZ se encontró que no es estadísticamente diferente (ot=0.10; p=0.1931) . Así, la frecuencia de dosificación de cada seis horas después de la administración IV de CBZ perfilada es apropiada para mantener las concentraciones de plasma arriba de este umbral y ser comparables a los niveles de depresión después de la administración oral. El análisis oral. El análisis de los mismos parámetros en el punto de tiempo de 12 horas, pos-dosis, indicó que los valores de depresión fueron significantemente diferentes sugiriendo que un régimen de dosificación de IV de cada 12 horas no sería factible para asegurar la concentración de plasma de CBZ no cae abajo del intervalo terapéutico. Tabla 8. Comparación Estadística de las Concentraciones de Carbamazepina de Estado Permanente de Depresión Después de la Dosificación BID Oral o Dosificación IV Q6 Basadas sobre F=0.70 Medio Concentración N Promedio Diferencia SE para la CI al 90% Valor-p de entre los Diferencia para la Carbamazepina Promedios en los Diferencia Promedios en los Promedios CO 62 8.98 0.09456 0.7158 (-0.254, 0.1931
(solo oral) 215)
(SOlO IV-F Medio) Ejemplo 8 - Los valores de Concentración Máximo y
Mínimo de CBZ Anticipados Durante la Administración Intravenosa: Sujetos en un Extremo de la Biodisponibilidad de Carbamazepina Un análisis de subconjunto de los datos del sujeto (n=47), que incluyen solo aquellos sujetos que toman formulaciones de liberación prolongada (ER) de CBZ dos veces diarias (como es indicado por la etiqueta del producto) , se realizaron para comparar las exposiciones máximas y mínimas predichas de CBZ en el estado permanente administrada por la vía de infusión IV a aquellas observadas después de la administración oral. Los perfiles de concentración-tiempo de CBZ después de la administración IV diferirán de la administración oral al grado más grande para los sujetos sobre los productos ER, puesto que esos productos proporcionan control dependiente de formulación del perfil de concentración-tiempo. Los sujetos sobre las formulaciones de liberación prolongadas experimentan la última fluctuación en concentraciones y mantendrán concentraciones de depresión relativas más altas comparadas a cualquier producto de liberación no prolongada. Así, el análisis en este subconjunto da una estimación conservadora de diferencias potenciales en el pico y la exposición de depresión de la
administración IV. Este análisis incluyó cálculos de valores Cmax, Cmin, y AUCss de CBZ para sujetos predichos a estar en estado permanente en la terapia de IV. ? fin de predecir las concentraciones de plasma de estado permanente de control de IV, el mismo procedimiento para las concentraciones de plasma ascendentes de CBZ como es establecido previamente se implemento utilizando las ecuaciones 1 y 2. Las farmacocinéticas lineales se asumieron y las concentraciones de plasma después de una dosis de 100 mg individual de CBZ IV se escalaron condiciones de estado permanente utilizando una relación de acumulación (determinada utilizando cada constante de eliminación terminal del individuo) , y asumiendo un F medio de 0.7 para la computación de la dosis IV administrada . Después de la elevación de las concentraciones de plasma de CBZ a el estado permanente, las estadísticas de resumen de los parámetros farmacocinéticos se reportaron para comparar el intervalo de los valores Cmax, Cmin, y AUC de CBZ entre las formulaciones orales (observadas) e IC de CBZ asumiendo una biodisponibilidad (F) de 0.7 (ver Tabla 9, "Estadísticas de Resumen de Los Parámetros de Estado Permanente Predichos Después de la administración IV u Oral"). Los parámetros PK de estado permanente para las formulaciones oral e IV se obtuvieron de los datos del
intervalo de dosificación de 12 horas después de la administración de los productos ER (Carbatrol® y Tegretol XR®) o el intervalo de seis horas después de la dosificación del producto IV, respectivamente. Tabla 9. Estadísticas de Resumen de los parámetros de Estado Permanente predichos después de la Administración de La
Carbama zepina IV u Oral 5o 95° Parámetro Medio + SD Mínimo Percentil Mediano Percentil Máximo
PK N ig/mL) 0igmL) Oig/mL) (Mg/mL) igmL) Oig/mL)
IV CmaxSS (medio F=0.7) 47 11.75 ± 7.90 3.17 4.80 9.93 24.14 47.0
IV CminSS (medio F=0.7) 47 8.63 ± 6.85 1.65 2.48 6.50 18.64 41.04
IV AUCSS (medio 121.83 ± F=0.7) 47 90.93 26.88 43.10 93.69 257.16 551.11
Cmaxss* Oral 47 9.92 ± 2.99 2.89 4.98 9.81 14.60 17.10
CminSS Oral 47 9.32 ± 2.93 2.89 4.32 9.44 14.55 16.69 96.79 ± AUCSS Oral 47 28.08 28.48 50.1 1 96.01 145.51 167.58
^Estimación Cmaz,ss oral se basa sobre la concentración observada más alta, y puede ser no indicativa del valor Cmax, ss real del sujeto debido al muestreo escaso; este estudio no se designó para estimar la Cmaz, ss de la CBZ oral. Las concentraciones de CBZ de estado permanente elevadas fueron predichas basadas sobre una dosis de IV individual de 100 mg infundida durante 10 minutos. El valor Cmax IV de estado permanente medio fue de 11 . 7 5 \xq/ L, un nivel de plasma que es más alto comparado al Cmax oral medio
en el estado permanente (ver Tabla 9) . Dado el intervalo amplio de valores de biodisponibilidad de sujeto individual (valores F) (ver Tabla 3), los sujetos que toman dosis altas de CBZ oral y sujetos en el extremo más bajo extremado de biodisponibilidad puede experimentar concentraciones de plasma máximas de CBZ que está en exceso del intervalo terapéutico reportado para este compuesto (ver Tabla 9). Los sujetos que toman altas dosis de CBZ oral compuestos con una biodisponibilidad baja inherente podrían estar en el riesgo más grande por efectos adversos debido a los niveles de plasma de CBZ elevados. El ajuste de dosis al 70% sería el estándar a través de todos los sujetos administrados con terapia de VBZ IV de reemplazo para asegurar la mayoría de los sujetos permanezcan arriba del umbral terapéutico mínimo (depresión) y de esta manera prevenir ataques. Si una biodisponibilidad real del sujeto es menor que el valor F utilizado para dosificar, la acumulación de fármaco ocurrirá cuando el complejo de inclusión se administra intravenosamente . Ejemplo 9 - Modelación y Simulación para Estimar el Efecto de la Duración de Infusión sobre el Cmax,ss Después de la Administración de Carbamazepina Intravenosa La biodisponibilidad de CBZ es extremadamente variable entre sujetos y factores de complicación tal como las formulaciones con proporciones de liberación diferentes,
dosis, e intervalos de dosificación además de un perfil farmacocinético ya complejo. Las exposiciones sistémicas después de la administración IV de CBZ no variarán entre los sujetos al grado de que las exposiciones sistémicas variarán después de la administración oral, puesto que las características de formulación y biodisponibilidad se excluyen como fuentes de variabilidad después de la administración IV. Los ajustes de dosis en sujetos para la terapia de reemplazo de CBZ IV se debe proteger contra los niveles de concentración de plasma bajos posiblemente conduciendo a un riesgo incrementado en romper los ataques de depresión. Concurrentemente, los efectos de las exposiciones de CBZ transcientes incrementados pueden ocurrir en algunos sujetos en el extremo bajo extremado de la biodisponibilidad oral o volumen de distribución. Las curvas de concentración-tiempo de CBZ IV elevadas de los datos farmacocinéticos de los sujetos dosificados durante.10 minutos revelan que la distribución de frecuencia de los valores Cmax es desigual con un extremo predispuesto en el- extremo alto extremado de los valores Cma . En un valor de disponibilidad medio para la población asignada a 70% (como es apropiado para la dosificación en la presente invención) , el valor Cmax de población media fue de 11.75 ng/mL con un valor medio de 9.93
El valor Cmax percentil 95 th fue de 24.14 íiq/m con un intervalo de
valores de Cmax de 3.17 µ?/p?? a 47.00
(ver Tabla 9, "Estadísticas de resumen de los parámetros de estado permanente predichos después de la administración de Carbamazepina oral") . Para estimar el efecto de la duración de infusión sobre Cmax,ss, la modelación y simulación se realizó utilizando las concentraciones de plasma observadas de CBZ después de la administración IV de la dosis de 100 mg individual. Basado sobre varias gráficas de diagnóstico que estiman la calidad de la adaptación del modelo PK, concentraciones de plasma de CBZ se describieron mejor por un modelo de tres compartimientos, que exhiben una fase de distribución de tejido muy rápida indicativa de tejidos altamente bombeados tal como el hígado, pulmón y cerebro, una segunda fase de distribución indicativa de penetración de tejido más profunda tal como tejido adiposo y una fase de eliminación más prolongada (Figura 4). Los resultados de modelación revelaron que tl/2 (a) y tl/2 (ß) fue rápido (aproximadamente 2 minutos y aproximadamente 65 minutos, respectivamente) , indicando que los niveles de plasma elevados de CBZ serían de corta vida una vez que' una infusión se detiene. tl/2 (?) es aproximadamente 28 horas, lo cual es comparable a los valores basados sobre el análisis no compartimental (Tabla 3). Asumiendo que las farmacocinéticas son lineales y estacionarias, utilizando cara uno de los parámetros
predichos del sujeto del modelo PK, las simulaciones se realizaron en estados permanente para determinar el efecto de duración de la infusión sobre CBZ CmaxrSS (Figura 5) . Los resultados mostraron una disminución en la Cmax,ss medio ya que la duración de infusión se incrementó (basado sobre la dosis IV media de 150 mg cuando se dosificó bajo condiciones de estado permanente. El valor Cmax,ss modelado, medio después de una infusión de 60 minutos fue 10.68
comparado a 10.04 Hg/mL después de una infusión de 30 minutos comparado a 11.69 después de una infusión de 15 minutos. No hubo solo una disminución de 13% aproximada en el valor Cmax , s s medio cuando la duración de infusión se incrementó de 15 minutos a 1 hora. Notablemente, la concentración pico de la simulación del valor típico (dosis IV de 150 mg) mostrado en la Figura 5 es comparable pero significantemente difirió a aquella de Cmax,ss, IV observado, elevado, reportado en la Tabla 9 (aproximadamente 9.50 µ?/ta?, y 11.75 µg/mL respectivamente). La predicción dependiente de modelo (Figure 6) captura más precisamente el punto de tiempo de la concentración máxima real, mientras que el valor observado, aumentado (Tabla 9) es dependiente en el tiempo de la recolección. El tiempo transcurrido medio (máximo) entre el extremo de infusión y el siguiente tiempo de recolección fue de 5.3 (38.0) minutos. Con tl/2 (a) de 2.2 minutos, la decadencia considerable en la concentración ocurrirá durante
este tiempo. Para la población completa, el tiempo medio actual (máximo) a la Cmax,ss después del final de infusión fue de 5.8 (240) minutos. Adicionalmente , todas las infusiones modeladas fueron precisamente de 15 minutos de duración. Si las duraciones de infusión actuales fueron mayores que 15 minutos, la Cmax,ss seria más baja que la predicha por el modelo. Finalmente, la predicción del valor típico modelado en la Figure 5 utilizó cada conjunto del individuo de los parámetros de modelo en una dosis típica (150 mg, la dosis IV ajustada promedio que asume F=0.70), donde los valore observados elevados se basan sobre el intervalo de la dosis del individuo junto con la aplicación del método de superposición en cada concentración observada. Como se muestra en la Figura 6, los valores Cmax,ss promedio son similares con una infusión de 30 minutos y 60 minutos. La invención se puede incorporar en otras .formas específicas sin apartarse del espíritu o características esenciales de la misma. Las presentes modalidades por lo tanto van a ser consideradas en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas, el alcance de la invención que se indica por las reivindicaciones adjuntas antes que por la descripción anterior, y todos los cambios que entran dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones por lo tanto se proponen que son abarcados en las mismas.