MX2007015718A - Inhibidor de tubulina y proceso para su preparacion. - Google Patents
Inhibidor de tubulina y proceso para su preparacion.Info
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Abstract
La invencion suministra hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-triflu oro-1-metiletil]pirimidin-4-amina que es un inhibidor de tubulina util en el tratamiento del cancer y procesos de fabricacion de dicho hemifumarato.
Description
INHIBIDOR DE TUBULINA Y PROCESO PARA SU PREPARACIÓN
Esta solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes de Pateníes Provisionales E$íadounidenses Número de Serie 60/690016, presentada en junio 13, 2005, y Número de Serie desconocido, presentada en mayo 24, 2006 la toíalidad de la soliciíudes se incorpora aquí como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La preseníe invención se relaciona con un compuesto de 5-[(fenil trisusíituido)]-pirazinilpirimidina que es un inhibidor de íubulina úíil en el íraíamienío del cáncer y con un proceso para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Subsisíe la necesidad en la íécnica para ageníes ciíoíóxicos para uso en la lerapia coníra el cáncer. Las drogas anlimicrolúbulo son una calegoría mayor de agenles a?lineoplásicos (Rowinsky, E.K., y Tolcher, A.W. Aníimicroíubule agenís. In: V.T. Deviía, Jr., S. Hellman, y S.A. Rosenberg (eds.), Cáncer Principies and Practice, Ed. 6, pp. 431-452. Philadelphia: üppincotí Williams and Wilkins, 2001). Las drogas anlimicrolúbulo trabajan al interferir con la función de microtúbulos celulares, particularmente el huso mitólico. La interrupción de la función de huso normal conduce a la muerte de la célula apopíótica.
Muchos tumores son inherentemente resistentes (ejemplo, tumores de colon) o llegan a ser resistentes después de múltiples ciclos de tratamiento, al menos en paríe debido a la expresión de los transportadores de droga ubicados en las membranas de la célula de cáncer que bombea la droga afuera de las células y por lo íanío reduce su eficacia (Goílesman, M.M. Mechanisms of cáncer drug resisíance. Annu. Rev. Med., 53:
615-627, 2002). El más conocido de esíos transportadores es la P-glicoproteína. De acuerdo con esío, subsisíe la necesidad para nuevos ageníes con efecíos similares al íaxano en la polimerización de microlúbulos que no son suslralos de P-glicoproteína u oirás de íales bombas y que por lo íanío superará esía causa de resistencia al taxano en pacieníes.
De acuerdo con eslo, hay una nueva búsqueda para nuevos candidaíos clínicos. También hay una búsqueda para méíodos nuevos y mejorados de preparación de aquellos candidafos clínicos seleccionados. i
La preparación y el uso de 5-fenilpirimidinas que lienen la siguieníe fórmula general
como fungicidas se describe en la WO02/074753 A2. ! La preparación y uso de 4-amino-2-(pirin-2-il)pirimidínas íiene la siguieníe fórmula general
como suslancias aclívas microbicidas como se describe en la US 2003/0092718 A1.
La solicitud de pateníe Publicada US2005-0075357A1 describe 5-arilpirimidinas como agentes aníineoplásícos. La referencia describe 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(mefilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metileíil]pirimidin-4-amina y su clorhidralo. Se ha enconírado que el clorhidrato tiene la desventaja de ser muy higroscópico.
La siguiente invención supera las desventajas de la higroscopicidad de la sal de clprhidraío.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La preseníe invención se basa en el descubrimiento inesperado de que la selección de la sal de hemifumaraío de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-metileíil]pirimidin-4-amina esencialmente evila la desveníaja del carácter higroscópico asociado con el clorhidraío.
La preseníe invención en una modalidad se relaciona con el hemifumaraío de 6-cloro-5-{2,6-d¡fluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-piraz¡n-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-melileíil]pirimidin-4-amina.
En otra modalidad de la invención se suministra un proceso para la preparación de hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -melileíil]pírim¡din-4-amina;
cuyo proceso comprende:
hacer reaccionar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-melilelil]pirimidin-4-amina de la fórmula
en un disolvente apróíico con ácido fumárico en un alcohol para dar dicho h$mifumaraío.
En una modalidad adicional de la invención íambién concierne a un proceso para la preparación de hemifumaraío de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-meliletil]pirimidin-4-amina;
cuyo proceso comprende las etapas de:
a. hacer reaccionar pirazina-2-carbonitrilo con base A en un alcohol y íralar con una sal de amonio de un ácido inorgánico para dar sal de ácido pirazina-2- carboxamidina inorgánica;
b. hacer reaccionar la sal de ácido pirazina-2-carboxamidina inorgánica con un éster de ácido malónico de la fórmula
en donde R1 y R2 son independientemente alquilo d-C3 en un disolvente aprólico en la presencia de una base y acidificar para obtener 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6- írifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol de la fórmula
c. clorinar el 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol con oxicloruro de fósforo (POCI3) como reactivo de clorinación en la presencia de una base amina en un disolvente aprótico para dar 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6- írifluoro-fenil)-pirimidina de la fórmula
d. hacer reaccionar el 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-lrifluoro-fenil)-pirimidina con (S)-2,2,2-írifluoro-1-melil-elilamina que liene la fórmula
en un disolveníe aprólico para dar 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-meíiletil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina que liene la fórmula
e. hacer reaccionar 3-metilam¡no-propan-1-ol con base B en un disolvente aprótico y agregar 6-cloro-2-pírazin-2-¡l-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-mel¡leiil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina para dar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3- (metilamino)propoxi]fenil}-2-piraz¡n-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-meliletil]pirimidin-4-amina de la fórmula
; y
f. hacer reaccionar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2- pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina en un disolvente aprótico con ácido fumárico en alcohol para dar dicho hemifumarato.
La 6-Cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina también se puede llamar S-{6-cloro-5-[2,6-difluoro-4-(3-metilamino-propoxi)-fenil]-2-pirazin-2-il-pirimidin-4-il}-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amina.
En particular, una modalidad de la invención es un proceso para la preparación del hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-¡l-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]pirim¡din-4-amina
que comprende las etapas de:
a. , hacer reaccionar pirazina-2-carbonitrilo con metóxido de sodio en un alcohol de metilo y tratar con cloruro de amonio para dar clorhidrato de pirazina-2-carboxamidina;
b. hacer reaccionar clorhidrato de pirazina-2-carboxamidina con un éster de dietilo de ácido malónico de la fórmula
en diglima en la presencia de carbonato de potasio y acidificar para dar 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol de la fórmula
c. halogenar el 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol con oxicloruro de fósforo en la presencia de N,N-diisopropileíilamina en tolueno para dar 6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimídina de la fórmula
d. hacer reaccionar la 6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina con (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamina que tiene la fórmula
e? 1-metil-2-pirrolidinona para dar 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-met¡letil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)pirimid¡n-4-amina de la fórmula
ß hacer reaccionar un aminoalcohol HO-(CH2)3-NHCH3 con t-butóxido de potasio en telrahidrofurano y agregar la 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-meíilelil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina para dar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3- (metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina de la fórmula
f. hacer reaccionar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina en acétalo etilo con ácido fumárico en alcohol de etilo para dar dicho hemifumarato.
Una modalidad particular de la invención es un proceso para la preparación de hémifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina
Cuyo proceso comprende las etapas de:
a. hacer reaccionar un aminoalcohol HO-(CH2)3-NHCH3 con t-buíóxido de poíasio en íeírahidrofurano y agregar la 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-meíilelil]-5-(2,4,6-lrifIuorofenil)pirimidin-4-amina de la fórmula
para dar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-pira?in-2-¡l-N-[(1S)-2,2,2-írifÍuoro-1-meíilelil]pirimidin-4-amina de la fórmula
agregar una solución de ácido fumárico en alcohol de eíilo a una solución de 6-clóro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina en acétalo de etilo para dar dicho hemifumaralo, y
c. aislar dicho hemifumarato. I 1 Preferiblemente la proporción de acetato de etilo a alcohol es de 1 :1 V V.
! La configuración absoluía de cualquier compuesío que incluye el compuesío de esta invención se puede determinar mediante crislalografía de rayos X convencional.
; La presente invención suminislra hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-melilelil]pirimidin-4-amina que es úlil en el íratamiento del cáncer y mélodos para sintetizar dicho hemifumaralo.
¡ La presente invención suministra un método para tralar o inhibir el crecimiento de células de tumor cancerosas y enfermedades asociadas en un mamífero al administrar una cantidad efectiva de hemifumarato 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3- ! (??etilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-metiletil]pirimidin-4-anjiina.
La presente invención suministra adicionalmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina junto con un portador farmacéuíicameníe acepíable.
La invención suminisíra adicionalmeníe el compuesío hemifumaraío 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-pirazín-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-meíilefil]pirimidin-4-amina producido por el proceso que comprende:
a. hacer reaccionar un amino alcohol HO-(CH2)3-NHCH3 con t-bulóxido de poíasio ert íeírahidrofurano y agregar 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-meíileíil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina de la fórmula
a temperatura ambiente para dar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-irifluoro-1-meíiletil]pirimidin-4-amina de la fórmula
b. agregar una solución de ácido fumárico en alcohol eíílico a una solución de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-mj8lilel¡l]pirimidin-4-amina en acetato de etilo para dar dicho hemifumaralo; y
c. aislar dicho hemifumaralo.
DEFINICIONES
El término alquilo significa un alquilo recto o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono.
Agente halogenante, significa el agente clorinante, oxicloruro de fósforo (POCI3).
Los disolventes apróticos incluyen N,N-dímetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona y diglima. En algunas modalidades de la invención los disolventes apróticos incluyen ad cionalmenle íelrahidrofurano (THF) o lolueno. En modalidades adicionales de la invención los disolventes apróticos incluyen íolueno y acetato de efilo.
El hidruro de meíal álcali incluye hidruro de litio, potasio o sodio.
Alcóxido de meíal álcali incluye alcóxido de litio, poíasio o de sodio. En algunas modalidades de la invención el alcóxido de meíal álcali incluye í-buíóxido de poíasio.
Alcohol incluye alcoholes de metilo, etilo e isopropilo.
Una base se selecciona de un hidróxido de meíal álcali, carbonate de metal álcali, e hidruro de meíal álcali, En algunas modalidades de la invención el carbonato de meíal álcali es sodio o carbonaío de poíasio. Una modalidad preferida es carbonate de poíasio.
La base A es un alcóxido de meíal álcali o hidróxido de meíal álcali.
La base B es un alcóxido de meíal álcali o un hidruro de meíal álcali. En algunas modalidades de la invención el alcóxido de meíal álcali es preferiblemente í-buíóxido de polasio y un hidruro de metal álcali es preferiblemente hidruro de sodio.
Una base amina se selecciona de 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno(DBU), N,N-djisopropilefilamina, tribuíilamina y írieíilamina.
Las sales de amonio de un ácido inorgánico incluyen cloruro de amonio, bromuro de amonio, sulfate de amonio, fosfaío de amonio y niíraío de amonio.
Las sales de ácido inorgánico incluyen clorhidratos, bromhidrafos, sulfatos, hidroyoduros y nitraíos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El esquema de Reacción 1 de la preseníe invención ilusíra el proceso de preparar hemifumaraío de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meí¡lamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-lrifluoro-1 -meíiletil]pirimidin-4-amina (I).
ESQUEMA 1
etapa b
O) De acuerdo con el Esquema 1 , etapa a, se hace reaccionar pirazina-2-carbonilrilo 1 en un disolvente de alcohol, preferiblemente alcohol meíílico en la presencia de una base A seleccionada de un hidróxido de meíal álcali o un alcóxido de metal álcali, preferiblemente metóxido de sodio y más preferiblemente meíóxido de sodio en una proporción de aproximadameníe 1:1 (mol/mol) en un rango de lemperaíura de aproximadamenle 20-40° C, preferiblemente en el rango de aproximadamente 28-32° C durante aproximadamente 3-12 h, preferiblemente en el rango de 4-5 h, seguido por tratamienlo con una sal de amonio de un ácido inorgánico, por ejemplo, cloruro de amonio durante un período de aproximadamente 16-48 h, preferiblemente en el rango de 20-24 h a aproximadamente 25° C o opcionalmente durante aproximadamente 3-6 h a reflujo. Se agrega metil f-bulil éíer en la mezcla se agiía duraníe aproximadameníe de 15 a 30 min y el sólido que se forma se recolecía por filtración, se lava con metil f-butil éter luego se seca a aproximadamenle 40° C bajo vacío para dar clorhidralo de pirazina-2-carboxamidina 2 como un sólido blanco. Opcionalmente, luego de reflujo los volátiles se remueven a un residuo y el residuo se cristaliza de etanol-dietil éter y el producto se recolecta. En particular, el procedimiento descrito íiene rendimieníos mayores según se compara con la técnica (S. Kushner eí al, J. Amer. Chem. Soc, 74, 3617-3621 (1952) y solicitud de patente publicada US2005-0075357A1).
En el esquema 1 , etapa b, diéster 3 de ácido 2-(2,4,6-lrifluoro-fenil)-malónico en dohde R1 y R2 son alquilo independiente de 1 a 3 álomos de carbono, preferiblemente el etilo se hace reaccionar clorhidraío de pirazina-2-carboxamidina 2 en una proporción de aproximadamenle 1 :1 a 1 :1.5 mol/mol, preferiblemente en el rango de 1 :1.2 mol/mol en la presencia de una base seleccionada de un hidróxido de metal álcali, carbonato de metal álcali y un hidruro de metal álcali, u opcionalmente una base amina seleccionada de 1 ,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno(DBU), N.N-diisopropiletilamina y írieíilamina en un disolveníe apróíico para formar el 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-írifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol 4. En una modalidad preferida de la base es un carbonate de meíal álcali. En una modalidad más preferida la base es carbonate de poíasio en una proporción de 1 :1.2 mol/mol en diglima o alternativamente en una proporción de 1 :2 mol/mol para DBU en 1-meíil-2-pirrolidinona (NMP). En una modalidad preferida el disolvente apróíico se selecciona de N,N-dimeíilformamida, 1-meíil-2-pirrolidinona (NMP) y 2-meíoxtetil éíer (diglima), más preferiblemente diglima y NMP, en un rango de temperalura de aproximadameníe 80° a 180° C, preferiblemente 120-140° C en diglima con carbonato de potasio y preferiblemente cerca de 95° C en NMP con DBU para aproximadamente 3-10 h, preferiblemente en el rango de 4-6 h para formar el 2-piraz¡n-2-il-5-(2,4,6-lrifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol 4. La mezcla de reacción en diglima con carbonate de polasio se enfría a 25-30° C, se agrega agua, seguido por la adición de ácido acéíico, seguido por HCl acuoso, u olro ácido mineral a un pH de aproximadamente 1-3, preferiblemente aproximadamente 2-3 formando un sólido que se filtra, se lava con agua y opcionalmente se lava con alcohol isopropílico respectivamente. El sólido se seca en aproximadameníe 60° C/0-10 mmHg duraníe aproximadamenle 24 h para dar 2-pirazín-2-il-5-(2,4,6-lr¡fluoro-feriil)-pirimidina-4,6-diol 4 como un sólido que se utiliza directamente para la siguiente elapa.
La mezcla de reacción bajo las condiciones alternativas de la base amina DBU con el disolveníe apróíico NMP se enfría a aproximadamenle 50° C y se agrega HCl acuoso formando un sólido que se filtra y se lava con agua. El sólido se seca aproximadamente 60° C/0-10 mmHg durante aproximadamente 24 h para dar 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-írifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol 4 como un sólido que se utiliza directamente para la siguiente etapa.
De acuerdo con el esquema 1 , etapa c, para una mezcla de 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol 4 en un disolvente apróíico preferiblemente tolueno (g/ml) preferiblemente 5-15 partes, más preferiblemente en 5-10 partes, más preferiblemente en 7 partes, se agrega leníamenle en aproximadameníe 10-15° C, oxicloruro de fósforo. Siguiendo la adición compleía del oxicloruro de fósforo, N,N-diisopropilelil amina en una proporción molar de aproximadameníe 1 :1 a 1 :5, preferiblemente en el rango de 1 :4 se agrega leníamenle a aproximadamente 10-15° C y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 6 a 24 h, preferiblemente aproximadamente 6 h. Los volátiles se remueven por destilación a un residuo que se destila adicionalmente con tolueno, preferiblemente dos veces para producir un residuo estéril. El residuo adicional se disuelve en un disolvente seleccionado de acetato de etilo, diplorometano y tolueno, preferiblemente acetato de etilo luego se paríiciona al verterlo en agua mienlras se maníiene la temperatura entre aproximadamente 5-15° O La capa de disolvente se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra a través de una almohadilla de filtro fal como tierras diaíomáceas o a íravés de silicaío de magnesio hídrico y la mayoría de los volátiles removidos a un residuo al cual se agrega heplano formando un produelo precipiíado. El producío precipiíado 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirim¡dina 5 se recolecta y tiene una pureza de >95% como se muestra por la cromatografía líquida de alia presión (HPLC). Adicíonalmenle, el 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina 5 se forma y se aisla sin cromatografía.
En el esquema 1 , etapa d, la solución de 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifÍuoro-fenil)-pirim¡dina 5 en un disolvente aprótico, preferiblemente 1-melil-2-pirrolidinona (NMP) en una proporción de 1-10 mL NMP/g de 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-lrifluoro-fenil)-pirimidina 5, preferiblemeníe 1-5 mL NMP/g de 4,6-dicloro-2-pirazin-2-iÍ-5-(2,4,6-írifluoro-fenil)-p¡rimidina 5, más preferiblemente 1 mL NMP/g de 4,6-dicloro-2-¡|)irazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina 5 se agrega (S)-2,2,2-trifluoro-1-melil-eti|amina 6 en una proporción de mol de 4,6-dicloro-2-pírazin-2-il-5-(2,4,6-írifluoro-fen¡l)-pípmidina 5 a (S)-2,2,2-lrifluoro-1-meíil-eíilamina 6 es 1 :2-1 :3 (mol/mol) preferiblemeníe 1 :2.5 (mol/mol) con agiíación durante 24-48 h, preferiblemente a cerca de 24 horas en un rango de lemperaíura de aproximadameníe 90 -125° C, más preferiblemente a aproximadameníe 110° C duraníe aproximadameníe 24 horas. En una modalidad opcional de la invención, la reacción se sella para eviíar la pérdida de (S)-2,2,2-írifluoro-1-metil-eíilamina 6. La mezcla de reacción se diluye con alcohol ¡sopropílico (IPA), IPA a NMP (V/V) duraníe aproximadameníe 1 :1-1 :5 preferiblemente de aproximadameníe 1 :3, luego se agrega agua con agilación a aproximadamente 10 - 20° C en una proporción de NMP a agua (v/v) de aproximadameníe 1 :1-1 :5 (v/v), preferiblemente de aproximadameníe 1 :3 (v/v) con aproximadameníe 30 minuíos de agilación adicional y recolección, sin la necesidad de cromatografía, el producto sólido, se lava con agua y se seca para dar e-cloro^-pirazin^-il-N-IÍIS^^^-trifluoro-l-metiletilj-d^ .a-trifluorofenil)pirimidin-4-amina 7. En una modalidad preferida de la invención, 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina en 1-metil-2-pirrol¡dinona (NMP) se trata cop (S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-metil-et¡lam¡na a aproximadamente 110° C en aproximadamente 24 h y la mezcla de reacción se diluye con IPA, luego se agrega agua 1 :3 (v/v) lentamente formando un producto precipitado. El producto precipitado se filíra, se lava co|? agua, y se seca para dar un produelo sólido en rendimiento de 92%, que tiene una pureza HPLC de 96% y un exceso en enantiomérico de >99%. El producto 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)pir¡midin-4-amina 7 se recolecta sin la necesidad de cromatografía.
En el esquema 1 , etapa e, a una solución de una base B seleccionada de alcóxido de meíal álcali preferiblemeníe í-buíóxido de poíasio o una suspensión de hidruro de metal álcali preferiblemente hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en un disolvente aprótico preferiblemente lelrahidrofurano anhidro (THF), opcionalmente dimetiisulfóxido (DMSO) se agrega en forma de gola alcohol amino HO-(CH2)3-NHCH3 a una temperatura que varía de aproximadamente 10-40° C preferiblemente en aproximadamente 23° C durante aproximadamente 30 minuíos en donde la proporción de disolveníe aprólico para amino alcohol es preferiblemente cerca de 5 mL THF/g de amino alcohol HO-(CH2)3-NHCH3. Una solución de 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)p¡rim¡din-4-amina 7 en tetrahidrofurano, preferiblemente, en una proporción de THF a 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-írifluoro-1-?r?etiletil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina 7 de aproximadamenle 2 mL de THF/g se agrega durante aproximadamente 10-30 min. La mezcla se agita a 23 ± 2° C durante aproximadamente 18-40 h, preferiblemente aproximadamente 24 h. La mezcla de reacción se agita con agua fría en aproximadamente 5-15° C, preferiblemente en aproximadamente 10° C, en una proporción de agua a 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-melilelil]-5-(2,4,6-írifluorofen¡l)pirimidin-4-amina 7 de aproximadameníe 14 mL/g. La mezcla de reacción se exírae con aceíaío de etilo o íolueno y la fase orgánica de aceíaío de etilo o tolueno, preferiblemente acetaío de eíilo se separa, se lava con agua y se seca. En la eíapa f, una solución de ácido fumárico en eíanol se agrega a la fase orgánica preferiblemeníe aceíaío de eíilo en una proporción de 1 :1 (V V) para dar la sal de hemifumaraío farmacéuíicameníe acepíable que se recolecía. La producción geheral es 80-90% con una pureza de ~98% HPLC. Las elapas opcionales e y f se pueden combinar en una eíapa sencilla.
También se suminislra por esía invención una composición farmacéutica que comprende hemifumaraío de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pir$?zin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-metileíil]pirim¡din-4-amina en asociación o combinación con un portador farmacéuticamente acepíable. Adicionalmente, esla invención suminisíra un método para tratar, inhibir el crecimiento de, o erradicar un tumor en un mamífero en necesidad de este, en donde dicho tumor es resiste a al menos un agente quimioterapéulico, que comprende adminislrar a dicho mamífero una caníidad efectivo de hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-melilel¡l]pirimidin-4-amina.
La dosis efectiva de hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propox¡]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-melileiil]pirimidin-4-amina empleado puede variar dependiente del modo de administración y severidad de la condición a ser tralada. Sin embargo, los resulíados saíisfacíorios generales se obtienen cuando se adminisíra en cantidades que varias de cerca de OJO a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Un régimen preferido para resultados óptimos puede ser de aproximadamenle 1 mg a aproximadamenle 20 mg/kg de peso corporal por día y íales unidades de dosis se emplean en un total de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 1400 mg de hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metilet¡l]pirimidin-4-amina para un sujeto humano de aproximadamente 70 kg de peso corporal se administra en un período de 24 horas.
El régimen de dosis se puede ajustar para suministrar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden adminisírar diariamente o la dosis puede ser opcionalmeníe reducida como se indica por las exigencias de la siíuación lerapéulica.
Una veníaja decididamente prácíica es que el hemifumaraío de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxí]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-metiletil]pirimidin-4 amina se puede administrar en cualquier forma conveniente tal como la oral, iníravenosa, iníramuscular o ruta subcutánea.
El hemifumaralo de 6-cloro-5- 2,6-difluoro-4-[3-(melilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-rifluoro-1-metilelil]pirimidin-4-amina se puede administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o se puede incluir en cápsulas de gelatina de cubierta blanda o dura, o se pueden comprimir en comprimidos o se pueden incorporar direclamente con el alimento de la dieta. Para la adminísíración lerapéuíica oral, el hemifumaraío 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-p¡razin-2-¡l-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-meíilelil]pírimidin-4-amína se puede incorporar con excipientes y se utiliza en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, pildoras, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, g llelas y similares. Tales composiciones y preparaciones deben coníener al menos 0.1% de hemifumaralo 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina. El porcentaje de composiciones y preparaciones pueden, por supuesto, ser variadas y pueden eslar convenientemente entre aproximadamente 2% a aproximadamente 60% del peso de la unidad. La cantidad de hemifumarato 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-¡l-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina en tales composiciones úliles es que se puede obtener una dosis adecuada. Las composiciones preferidas o preparaciones de acuerdo con la presente invención se preparan de tal forma que una forma unitaria de dosis oral coníiene eníre 10 y 1000 mg de hemifumaraío 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilam¡no)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metileíil]pirimidin-4-amina.
Los comprimidos, pastillas, pildoras, cápsulas y similares íambién pueden contener lo siguiente: un ligador tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de calcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante íal como extraclo de magnesio; un ageníe endulzante lal como sucrosa, lactosa o sacarina se pueden agregar o un agente saborizante íal como yerbabuena, aceiíe de gaulíeria o sabor de cereza. Cuando la forma de unidad de dosis es la cápsula, esía puede contener, en adición a los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Varios otros materiales pueden eslar presentes como recubrimientos o de olra forma modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, los comprimidos pildoras o cápsulas pueden estar cubiertas con shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pira?in-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina, sucrosa, como un agente endulzante, metilo y propilparabenos como preservativos, un tinte y saborizante tal como cereza o sabor de naranja. Por supuesto, cualquier maíerial utilizado en la preparación de cualquier forma de unidad de dosis debe ser farmacéuticamente puro y subsíancialmenle no tóxico en las cantidades utilizadas.
El hemifumaraío de 6-Cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-mel¡leíil]pirim¡din-4-amina lambién se puede administrar parenteral o intraperitonealmente. Las soluciones o dispersiones se pueden preparar en agua mezclando adecuadamente con un tensoactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de estos en aceite. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación exlemporánea de soluciones inyecíables estériles o dispersiones. En iodos los casos, la forma debe ser estéril y deben ser fluidos para que exista fácil alcance de jeringa. Esíe debe ser esíable bajo las condiciones o fabricación y almacenamienlo y se debe preparar coníra la acción conlamínale de microorganismos lales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de estos, y aceites vegetales.
La administración inlravenosa es una forma preferida de administración del hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-d¡fluoro-4-[3-(metilam¡no)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-mefiletil]pirimidin-4-amina. Para adminisíración inlravenosa ejemplos de portadores adecuados no limiíaníes incluyen solución salina fisiológica, agua baclerioslática, Cremofor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) o salina amortiguada (PBS). La composición debe ser estéril y debe ser fluida para que exista fácil alcance de jeringa. Esía debe ser esíable bajo condiciones de fabricación y almacenamienío y se debe preservar conlra la acción conlaminanle de microorganismo íales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de estos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede alcanzar mediante varios agentes antibacteriales y aníifúngicos por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbíco, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes lales como manilol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se pueden íraer al incluir en la composición un agente que reíarda la absorción, por ejemplo, monoeslearaío de aluminio y gelatina.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilusírar ciertas modalidades de la presente invención, pero no se deben consíiíuir como limiíaníes del alcance de esía invención.
Ejemplo 1
Clorhidrato de pirazina-2-earboxamidina
A una solución de melóxido de sodio (NaOCH3) (51.4 g, 0.952 mol) en melanol (3800 ml) se agrega leníameníe cianopirazina (1.00 KG, 9.53 mol) a íemperalura ambiente. La mezcla se caliente a 30° C y se agiía durante 6 h. La mezcla se enfría a 25° C seguido por la adición de cloruro de amonio (NH CI) (572 g, 10.5 mol). La mezcla de reacción se agita durante 22 h y se agrega metil í-butil éíer (4000 mL) y la mezcla se agiía durante 15 min formando un sólido. El sólido se filtra y se lava con metil í-butil éter (2k1000mL) luego se seca a 40° C/0 -10 mmHg durante 17 h para dar el producto sólido blanco (1435 g) en 95% de rendimiento en 95% de pureza de HPLC. 1H RMN (DMSO-Dé): d 9.7 (bs, 3H), 9.49 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 9.04 (m, 1 H), 8.93 (l, 1 H, J = 1.5 Hz).
Ejemplo 2
2^pirazin-2-¡l-5-(2.4.6Jr¡flüoro-feni?)-pirimiaina-4 • dici
Una mezcla de ésler de dietilo de ácido 2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-malónico (200 g, 0.67 mol), clorhidrato de pirazina-2-carboxamidina (132 g, 0.828 mol) y carbonato de potasio (114 g, 0.828 mol) en éter de 2-metiloxielilo (diglima, 600 mL) se calienta a 120° C y se agita duraníe 4 h, luego se caliente a 140° C y se agiía duraníe 2 h adicionales. La mezcla se enfría a lemperalura ambiente (25-30° C) y se agrega agua (1200 mL) durante aproximadamente 15 min. Se agrega ácido acético (50 g) y durante 15 min. y 82 ml de HCl se agrega duraníe 15 min y la mezcla se agila durante aproximadamenle 15 min a íemperalura ambiente en un pH de aproximadamente 2-3. El sólido se filtra y se lava con agua (2x400 mL) y alcohol isopropílico (IPA) (400 mL) y se seca a 60° C/1 OmmHg durante 24 h para dar un sólido blanco rendimienío 69% con 95% de pureza H O 1H RMN (DMSO-d6): d 12.45 (bs, 2H), 9.41 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H).
Ejemplo 3
2-pirazin-2-il-5-(2.4.6-trifluoro-fenin-pirimidina~4 -diol
Se agrega 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 14.4 g, 0.0944 mol) a una mezcla de ésíer de dietilo de ácido 2-(2,4,6-triflorofenil)malónico (14.3 g, 0.0472 mol) y clorhidrato de pirazina-2-carboxamidina (9.00 g, 0.0566 mol) en disolvente 1-melil-2-pirrolidinona (NMP; 50 mL). La mezcla resullaníe se caliente a 95° C mienlras se agiía dµranle 7 horas. La mezcla se enfría a aproximadamente 50° C y luego se agrega en forma de gota solución de HCl (37%, 5.6 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 50° O La mezcla se le permite entonces enfriarse a aproximadamente 20° O Se agrega agua (50 mL) en forma de gota durante 20 minuíos, originado que el producto se precipite como un sólido de la mezcla (20-25° C). El sólido se recolecía por filtración, y la torta de producto se lava con agua (300 mL). El sólido se le permite secarse a 23° C bajo presión aímosférica duraníe 24 horas, dando un sólido amarillo (11.5 g, 97% de área de HPLC, rendimiento 76%. 1H RMN (DMSO-d6): d 12.45 (bs, 2H), 9.41 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H),
8,46 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H).
Ejemplo 4
4,8-dicloro-2-pirazin-2-il-5 2A6-trifluoro-fenil)-pioimidina
A una mezcla de 2-pirazin-2-il-5-(2,416-trifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-d¡ol (228 g, 0.713 mol) en tolueno (1600 mL) se agrega oxicloruro de fósforo (682 mL) a 10-15° C durante 30 min. La mezcla se enfría a 10° C y se agrega en forma de gofa diisopropilelil amina (367 g, 2.85 mol) duraníe 30 min y luego la mezcla se caliente hasla reflujo aproximadamente 6 h. El disolvente se remueve por destilación a un residuo y el residuo se desfila con tolueno (2x500 mL). Luego el residuo se disuelve en acetato de etilo (EtOAc) (1000 mL) y la mezcla resulíaníe se vierte en agua (3000 g) mienlras se mantiene la temperaíura enlre 5-15° C. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de fierras diafomáceas. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con EtOAc (1000 mL). La fase orgánica combinada se lava con agua (1000 mL), se seca sobre Na2SO y se filíra a íravés de una almohadilla de silicato de magnesio hídrico. Los volátiles se remueven por destilación hasía secado para dar un sólido (234 g, 92%, 95% de pureza de área HPLC). 1H RMN (DMSO-D6): 9.56 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.93 (m, 2H), 7.60 (m, 2H).
Ejemplo 5
ß-cloro-2-pirazin-2-H-N-r(1S)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil1-S-(2,4 ° trifluorofenil)pirimidin-4-amina
Se agrega a 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-lrifluoro-fenil)-pirimidina (40 g, 0.H2 mol) en 1-meíil-2-pirrolidinona (40 mL) (S)-2,2,2-írifluoro-1-meíil-etilamina (31.6 g, 0.28 mol). La mezcla se sella y se calienía a 110° C y se agila durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría a lemperalura ambiente y se diluye con IPA (120 mL) y se agrega leníameníe agua (120 mL) duraníe 30 minutos para formar un sólido. El sólido se filíra y sé lava con agua (2x60 mL) para dar 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metileíil]-5-(2,4,6-lrifluorofenil)pirimidin-4-amina en 84% de rendimienío y tiene un 98% de pureza HPLC y un exceso de enantioméricos de >99%. 1H RMN (DMSO-Dß): 9.58 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 8.85 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 1.35 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
Ejemplo 6
6-Cloro-5 2.6-difluoro-4-r3-fmetilaminolpropoxnfenil>-2-pirazln-2-il-N-rfaS--2.2.2- trifluoro-1-metiletinpirímidin-4-amina y su sal de hemifumarat®
A una solución de l-bulóxido de polasio (KOf-Bu) (27.1 g, 0.242 mol) en lelrahidrofurano anhidro (THF) (175 mL) se agrega 3-meíilamino-propan-1-ol (18.5 g, 0.208 mol) a íemperaíura ambiente (23+2° C) en forma de gota durante 30 min. La mezcla se agila durante 30 min seguido por adición de una solución de 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-trífluoro-1 -metilef il]-5-(2,4,6-írifluorofenil)pirimidin-4-amina (35.0 g, 0.0806 mol) en THF (70 mL) durante 15 min. La mezcla se agiía durante 23 h. La mezcla de reacción se agrega a agua fría (245 mL) (5-15° C) mienlras la íemperatura se maníiene enlre 5-15° C. La mezcla de reacción se exírae con EíOAc (250 mL). La fase orgánica se lava con 10% de solución acuosa de cloruro de sodio (NaCI) y se seca sobre sulfato de magnesio (MgSO4) y se filtra para dar un filtrado que contiene 6-cloro-5-{2,6-difJuoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-írifluoro-1 -meíileíil]pirímid¡n-4-amina.
Una solución de ácido fumárico (4.67 g, 0.0403 mol) en elanol (250 mL) se agrega lentamente al filtrado y la mezcla se agila durante 1 h. El producto sólido se filtra, se lava con etanol (3x70 mL) y se seca a 25° C/10 mmHg durante 20 h para dar un sólido blanco con un 80% de rendimiento y >99% de área de pureza HPLC y 99%ee.
RMN indica que la proporción de ácido a base es de 0.5 a 1. 1H RMN (DMSO-D6): d 9.57 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.84 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.96 (m, 2H), 6.40 (s, 1H, protón sobre doble enlace de ácido fumárico), 5.53 (m, 1H), 4.16 (í, 2H, J = 6J), 2.85 (l, 2H, J = 7.1), 2.45 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.1 , 3H).
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Hemifumaraío de 6-Cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-lrifluoro-1 -meíileíil]pirimidin-4-amina. Un proceso para la preparación de hemifumaralo de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -meíileliljpirimidin-4-amina; cuyo proceso comprende: hacer reaccionar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(melilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-lrifluoro-1 -melilelil]p¡rimidin-4-am¡na de la fórmula en un disolvente aprótico con ácido fumárico en un alcohol para dar hemifumarato. Un proceso para la preparación de hemifumaraío 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-¡l-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-meíileíil]pirimidin-4-amina; cuyo proceso comprende las etapas de: a. hacer reaccionar una pirazina-2-carbonitrilo con una base A en un alcohol y íralar con una sal de amonio de un ácido inorgánico para dar una sal de ácido pirazina-2-carboxamidina inorgánica; b. hacer reaccionar la sal de ácido pirazina-2-carboxamidina inorgánica con un ésler de ácido malónico de la fórmula donde R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-C en un disolvente aprólico en la presencia de una base y acidificar para obtener 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trífluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol de la fórmula c. clorinar el 2-piraz¡n-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-p¡rimidina-4,6-diol con oxicloruro de fósforo (POCI3) como reactivo de clorinación en la presencia de una amina base en un disolvente apróíico para dar 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-lrifluoro-fenil)-pirimidina de la fórmula d. hacer reaccionar 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-lrifluoro-fenil)-pirimidina con (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etílamina que tiene la fórmula en un disolvente aprólico para dar 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-metiletil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)p¡rimid¡n-4-amina que tiene la fórmula e. hacer reaccionar 3-melilamino-propan-1-ol con base B en un disolvente aprótico y agregar 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metileíil]-5-(2,4,6- trifluorofenil)pirimidin-4-amina para dar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3- (melilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-meliletil]p¡rimidin- 4-amina de la fórmula ; y f. hacer reaccionar la 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}- 2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-meí¡leíil]pir¡midin-4-amina en un disolvente apróíico con ácido fumárico en un alcohol para dar dicho hemifumaraío. 4: Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en la eíapa a el alcohol es meíanol. 5, Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde en la etapa a la sal de amonio de un ácido inorgánico es cloruro de amonio. 6, Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, 4, o 5, en donde la eíapa a comprende adicionalmenle la dilución con melil t-butil éter y recolectar la sal de ácido pirazina-2-carboxamidina inorgánica. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, 4, 5, o 6, en donde la elapa a la base A se selecciona de un alcóxido de metal álcali o un hidróxido de metal álcali. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la base A es un alcóxido de metal álcali. 9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el alcóxido de meíal álcali es meíóxido de sodio en una proporción de mol de aproximadameníe 1:1 con pirazina-2-carboniírilo. 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la eíapa a se lleva a una lemperaíura de aproximadameníe 20-40° C durante aproximadameníe 3-12 h. 11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde la eíapa a se lleva a cabo a una íemperaíura de aproximadameníe 25° C durante aproximadameníe 16-48 h y agregar meíil í-buíil éter. 12- Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde en la eíapa b la proporción de sal de ácido pirazina-2-carboxamida inorgánica de ésíer de ácido malónico de la fórmula es de aproximadameníe 1:1 (mol/mol) a aproximadamente 1 :1.5(mol/mol). 13. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en donde en la etapa b la base se selecciona a partir de un hidróxido de meíal álcali, carbonaío de meíal álcali e hidruro de meíal álcali o una base amina seleccionada de 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno(DBU), N,N-diisopropiletilamina, y trietilamina. 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la proporción de sal de ácido pirazina-2-carboxamida inorgánica a éster de ácido malónico de la fórmula es de aproximadamente 1:1.2 (mol/mol). 15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la base es un carbonato de meíal álcali. 1$. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la base es carbonaío de pofasio. 17. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, en donde en la eíapa b el disolveníe apróíico se selecciona de N,N- dímelilformamida, 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP) y 2-meloxieíil éíer (diglima). 18. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, en donde en la eíapa b el disolvente aprólico es 2-meloxíetil éter (díglima) y la base es carbonato de potasio. 19. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, en donde en la etapa b el disolvente aprótico es 1-metil-2-pirrolídinona (NMP) y la base es DBU. 20. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 19, en I donde en la etapa b la proporción de sal de ácido pirazina-2-carboxamida inorgánica a éster de ácido malónico es de la fórmula es 1:1.2, en donde la base es DBU en NMP. 21. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20, en donde la etapa b comprende adicionalmente ajusfar el pH a aproximadamenle 1 a 3. 22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde el pH se ajusfa con ácido acético seguido por un ácido mineral. 23. Un proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 22, en donde en la elapa b la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 80° C a aproximadamente 180° C en diglima y la base es carbonato de potasio. 24. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 22, en donde en la eíapa b la lemperaíura de reacción es de aproximadamente 95° C en NMP con la base DBU. 25. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 24, en donde en la eíapa c el disolvente apróíico es tolueno. 26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el tolueno es de aproximadameníe 5-15 mL por gramo del 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-írifluoro-fenil)- pirimidina-4,6-diol. 27- Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 24, en donde en la etapa c la proporción molar oxicloruro de fósforo (POCI3) a N,N- diisopropilelil amina es de aproximadamenle 1 :1 a aproximadamenle 1 :5. 2ß. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde en la proporción molar de POCI3 a N,N-diisopropiletil amina es de aproximadamente 1:4. 29. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 28, en donde en la etapa c la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 6 a 24 h. 30. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 24, en donde en la etapa d el disolvente aprótico es 1-metil-2-pirrolidinona (NMP). 31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la proporción de í (ml) por g de 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluorofenil)-pirimidina es de aproximadamente 1 -10 ml por g. 32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31 , en donde la proporción de radio \ de NMP(ml) por g de 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluorofenil)-pirimidina es i ; de aproximadamente 1-5 ml/g. i i 33. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 32, en | donde en la etapa d la proporción de 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6- trifluorofeníl)-pirimidina a (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamina es de aproximadamente 1:2-1:3. 34. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la proporción de 4,6- , d¡cloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluorofenil)-pirimidina a (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil- ¡ etilamina es de aproximadamente 1:2.5 y la etapa adicional comprende calentar a i aproximadamente 90° C a aproximadamente 125° C durante cerca de 24-48 h. 35. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 34, en donde en la etapa d se lleva a cabo en un sistema sellado. 36. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 35, en donde en la etapa d la mezcla se vierte en agua en aproximadamente 10-20° C | en una proporción de NMP a agua (v/v) es de cerca de 1 :1-1:5. 37. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la proporción de NMP a agua es de aproximadamente 1:2(v/v). 38. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 37, en donde en la eíapa e la base B es un alcóxido de meíal álcali. 39. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el alcóxido de melal ! álcali es í-buíóxido de poíasio. 40. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 39, en donde en la elapa e el disolvente aprótico es telrahidrofurano anhidro (THF) o dimetiisulfóxido (DMSO). 41. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 40, en donde en la eíapa f el disolveníe apróíico es aceíaío de eíilo y el alcohol es alcohol eíílico. 42. Un proceso para la preparación de hemifumaraío 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3- (melilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-meíiletil]pirimidin- 4-amína; cuyo proceso comprenden las etapas de: a. hacer reaccionar pirazina-2-carboniírilo con meíóxido de sodio en alcohol meíílico y íralar con cloruro de amonio para producir clorhidrato de pirazina-2- carboxamidina; b. hacer reaccionar clorhidrato de pirazina-2-carboxamidina con dieíil ésíer de ácido 2-(2,4,6-íriflorofenil)malónico de la fórmula en diglima en la presencia de carbonato de poíasio y acidificar para obtener 2- pirazin-2-il-5-(2,4,6-írifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol de la fórmula P c. halogenar el 2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina-4,6-diol con oxicloruro de fósforo en la presencia de N,N-diisopropilef ¡lamina en tolueno para obtener 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina de la fórmula d. hacer reaccionar el compuesto 4,6-dicloro-2-pirazin-2-il-5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirimidina con (S)-2,2,2-trifluoro-1-met¡l-elilamina que íiene la fórmula en 1 -metil-2-pirrolidinona para obtener 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-meíilelil]-5-(2,4,6-lr¡fluorofenil)pírim¡din-4-amina de la fórmula e. hacer reaccionar un aminoalcohol HO-(CH2)3-NHCH3 con l-butóxido de potasio en tetrahidrofurano y agregar 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metilelil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina para obtener 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-metilelil]pir¡midin-4-amina de la fórmula; y f. Hacer reaccionar el 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propoxi]fenil}- 2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-meíilelil]pirimidin-4-amina en acetato de etilo con ácido fumárico en alcohol etílico para obtener dicho hemifumaraío. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde en la etapa f la proporción de aceíaío de eíilo con alcohol etílico es de 1:1 (v/v). Un proceso para la preparación de hemifumaralo de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(melilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin- 4-amina. cuyo proceso comprende las etapas de: a. hacer reaccionar un aminoalcohol HO-(CH2)3-NHCH3 con t-butóxido de potasio en teírahidrofurano y agregar 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-meí¡leíil]-5-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4-amina de la fórmula a lemperalura ambiente para dar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(meíilamino)propox¡]fenil}-2-p¡razin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metileíil3pirimidin-4-amina de la fórmula b. agregar una solución de ácido fumárico en alcohol etílico a una solución de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1-meíileíil]pirimidin-4-amína en acetato de etilo para dar dicho hemifumarato; y c. aislar dicho hemifumaraío. El compuesío hemifumaraío de 6-cloro-5-{2,6-difIuoro-4-[3- (meíilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-ír¡fluoro-1-meíileíil]pirimidín-4-amina producido por el proceso que comprende: hacer reaccionar un aminoalcohol HO-(CH2)3-NHCH3 con í-buíóxido de poíasio en leírahidrofurano y agregar 6-cloro-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-írifluoro-1-metileíil]-5-(2,4,6-lrifluorofenil)pirimidin-4-amina de la fórmula a temperaíura ambiente para dar 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxiJfenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin- 4-amina de la fórmula b. agregar una solución de ácido fumárico en alcohol etílico a una solución de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2-il-N-[(1S)- 2,2,2-lrifluoro-1-melilelil]pirimidin-4-amina en acelaío de etilo para dar dicho hemifumarato; y i c. aislar dicho hemifumaralo. . Un mélodo para tratar o inhibir el crecimiento de células de tumor cancerosas y enfermedades asociadas en un mamífero al adminislrar una cantidad efectiva de hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(metilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2- il-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]pirimidin-4-amina. . Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de hemifumarato de 6-cloro-5-{2,6-difluoro-4-[3-(melilamino)propoxi]fenil}-2-pirazin-2- il-N-[(1S)-2,2,2-lrifluoro-1-meliletil]pirimidin-4-amina con un portador i farmacéuticamente aceplable.
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