[go: up one dir, main page]

MX2007015297A - Compuestos para el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a multiples farmacos. - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a multiples farmacos.

Info

Publication number
MX2007015297A
MX2007015297A MX2007015297A MX2007015297A MX2007015297A MX 2007015297 A MX2007015297 A MX 2007015297A MX 2007015297 A MX2007015297 A MX 2007015297A MX 2007015297 A MX2007015297 A MX 2007015297A MX 2007015297 A MX2007015297 A MX 2007015297A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dihydro
ethyl
piperidin
amino
oxo
Prior art date
Application number
MX2007015297A
Other languages
English (en)
Inventor
Marshall Morningstar
Folkert Reck
Gloria Breault
Charles Joseph Eyermann
Bolin Geng
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36956054&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007015297(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2007015297A publication Critical patent/MX2007015297A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que demuestran actividad antibacteriana, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen como ingrediente activo, para su uso como medicamentos y para su uso en la fabricacion de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como humanos. En particular, esta invencion se refiere a compuestos utiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como humanos, mas particularmente al uso de estos compuestos en la fabricacion de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como humanos.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS RESISTENTES A MÚLTIPLES FÁRMACOS Antecedentes de la invención La comunidad de salud internacional continúa expresando gran preocupación porque la evolución de resistencia antibacteriana resultará en cepas contra las cuales serian inefectivos los agentes antibacterianos actualmente disponibles. Por ejemplo, cepas resistentes de patógenos Gram positivos, tales como Staphylococcus a ureus resistente a meticilina (MRSA) , estafilococos negativos a coagulasa y resistentes a meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faeci um de resistencia múltiple son ambos difíciles de tratar y difíciles de erradicar. En consecuencia, para superar la amenaza generalizada de organismos resistentes a múltiples fármacos, existe una necesidad continua por desarrollar nuevos antibióticos, particularmente aquellos ya sea con un mecanismo nuevo de acción y/o que contengan nuevos grupos farmacofóricos .
Breve descripción de la invención Estas y otras necesidades se reúnen por la invención descrita en la presente, la cual se dirige a un compuesto de la fórmula I : REF. : 188158 L-Ü1- -U2-R I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o N-óxidos del mismo, en donde: L es un grupo de la fórmula L1-L15: L9 LIO Ll l L12 L13 L14 L15 en donde " ~^?fv " indica el punto de fijación; Z3, Z6, y Z7 son C o N con la condición de que cuando Z3, Z6, o Z7 sea N, entonces R2a, R2c o R2d estén ausentes; R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, y R2f, son cada uno independientemente H, halo, ciano, carboxi, nitro, carbamoilo, -CO- (C?-C6) alquilo, C02- (C?~C6) alquilo, (Ci-Cd) alquilo, hidroxi, halo (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO- (C?-C6) alquilo, S02 (C?-C6) alquilo, S02NH(C?-C6) alquilo, o S02N ( (C?-C6) alquilo) 2; R2g, R2g', y R2g" son cada uno independientemente H, (C?-C6) alquilo, o halo (C?~C6) alquilo; Ui es CRaRb-CRcRd o CRaRb-CRcRd-CReRf, en donde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, y Rf son cada uno independientemente hidrógeno o (Ci-Ce) alquilo; M es un grupo de la fórmula M1-M5: M4 M5 en donde R2 es H o carboxi, y en donde " "??? " indica puntos de fijación; Ry y Ry1 son cada uno independientemente H, halo, hidroxi, (Ci-C6) alquilo, (C?-C6) alcoxi, C02R" , en donde R" es H, (C?-C6) alquilo, o halo (C?-C6) alquilo, o Ry y Ry ' junto con el carbono al cual se fijan forman C=0; o Ry y Ry' juntos forman un puente; X y Y son cada uno independientemente CH2, 0, o NR'; „ ,, es un en]_ace o está ausente; n es 1 ó 2 ó 3; cuando M es un grupo de la fórmula Ml o M4, U2 es NR'-W, en donde W es CH2, CO, S02, CH2HC A-CH / CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (C?-C6) alquilo; cuando M es un grupo de la fórmula M2, M3, o M5, U2 es en donde W es como se definió en la presente arriba; R' en cada ocurrencia es independientemente H, (Ci-C6) alquilo, - (C?-C6) alquilcarboxi, -CO- (C?-C6) alquilo, -C02 (C?~ C6) alquilo, -C0-NH(C?-C6) alquilo, -CO-N ( (C?-C6) alquilo) 2, o S02 (Ci-Cß) alquilo, cualquiera de los cuales puede opcionalmente sustituirse sobre carbono con halo, hidroxi, (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alcoxi, S02 (C?-C6) alquilo, NH2, NH(C?~ C6) alquilo, o N ( (C?-C6) alquilo) 2; cuando W es CH2, CO o S02, R es arilo, heteroarilo, heterociclilo o heteroarilo biciclico orto fusionado, o cuando W es CH HC-CH ' CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, R es arilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroariisulfinilo, heteroariisulfonilo, heteroarilamino; en donde cualquier R puede opcionalmente sustituirse sobre carbono; y en donde cualquier nitrógeno de anillo en R puede opcionalmente sustituirse por (Ci-Cß) alquilo; y cualquiera de L, Ux, M, U2, o R puede opcionalmente sustituirse sobre carbono por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, etenilo, ethinilo, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, heteroarilo, heterociclilo, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino , o acetilamino; con la condición de que cuando L es un grupo de la fórmula L8 o L15, W no es CO. También se proporciona un compuesto de la fórmula I el cual es un compuesto de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a, R2b, R2c, y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, (Ci-Cd) alquilo, halo (Ci-Cß) alquilo, halo (C?~C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi; " " es un enlace o está ausente; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o Z es 0 o NH cuando " " está ausente; Ui es CRaRb-CRcRd o CRaRb-CRcRd-CReRf, en donde Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente hidrógeno o (C?-C6) alquilo; M es un grupo de la fórmula Mía o M2-M5: M2 M3 M4 Mía M5 en la configuración trans con relación a "*", en donde R2 es H o carboxi; Ry y Ry' son cada uno independientemente H, hidroxi, fluoro, cloro, metoxi, carboxi, C02 (C?-C6) alquilo, o (C-Ce) alquilo, o junto con el carbono al cual se fijan forman C=0; o Ry y Ry' juntos forman un puente; X es CH2, NH, N [CO- (C?-C6) alquilo] , N[S02(C?-C6) alquilo], N (C?-C6) alquilo, o 0; Y es CH2, NH, N [CO-(C?-C6) alquilo] , N[S02(C?~ Ce) alquilo], N (C?-C6) alquilo, o 0; " " es un enlace o está ausente; n es 1, 2 ó 3; cuando M es un grupo de la fórmula Mía o M4 , U2 es NR'- , en donde R' es H, (C?-C6) alquilo, -(Ci-C6)alquilcarboxi, -CO- (C?-C6) alquilo, -C02 (C?-C6) alquilo, -CONH (C?-C6) alquilo, -CO-N ( (C?~C6) alquilo) 2, cualquiera de los cuales puede opcionalmente sustituirse sobre carbono con halo, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, (d-C6) alcoxi, S02(C?-C6) alquilo, NH2, NH (C?~C6) alquilo, o N ( (C?~C6) alquilo) 2; es CH2, CO, S02, CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (C?-C6) alquilo; cuando M es un grupo de la fórmula M2, M3, o M5, U2 es W; y cuando W es CH2, CO o S02, R es arilo, heteroarilo, heterociclilo o heteroarilo biciclico orto fusionado, o cuando W es CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, R es arilo, heteroarilo, heteroaril (C?-C6) alquiloxi, heteroaril (Cj.- e) alquiltio, heteroaril (C?-C6) alquilsulfinilo, heteroaril (C?~ Ce) alquilsulfonilo, heteroaril (C?~C6) alquilamino; en donde cualquier R puede opcionalmente sustituirse sobre carbono; y en donde cualquier nitrógeno de anillo en R puede opcionalmente sustituirse por (Ci-Cß) alquilo. También se proporciona un compuesto de la fórmula I el cual es un compuesto de la fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a, R2b, R2c, y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, (C?~C6) alquilo, halo (Ci-Cß) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando „ „ est¿ ausente, Z es O o NH; Y' es N o CR2, en donde R2 es H, hidroxi, o carboxi; U2 es NR'-W, en donde W es CH2, CO, S02, CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (C?-C6) alquilo; y R es También se proporciona un compuesto de la fórmula I el cual es un compuesto de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a, R2b, R2c, y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, nitro, (Ci-Cß) alcanoilo, (C?~ C6) alcoxicarbonilo, (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO- (C?-C6) alquilo, S02 (Cx-C6) alquilo, S02NH (C?~C6) alquilo, o S02N ( (C?-C6) alquilo) 2; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando " " está ausente, Z es 0 o NH; R' es H o (C?-C6) alquilo; es CO, S02, o CH2, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (C?-C6) alquilo; y R es También se proporciona un compuesto de la fórmula I el cual es un compuesto de la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a, R2b, R2c, y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, nitro, (Ci-Cß) alcanoilo, (Ci-C6) alcoxicarbonilo, (C?-C6) alquilo, halo (Ci-Cß) alquilo, halo (Ci-Ce) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO- (C?-C6) alquilo, S02(C?-C6) alquilo, S02NH (C?-C6) alquilo, o S02N ( (C?-C6) alquilo) 2; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando " " está ausente, Z es 0 o NH; y R es También se proporciona por la invención un compuesto que es: l-(2-{4-[(2, 3-Dihidro[l,4]dioxino[2, 3-c] piridin-7-il etil) amino] piperidin-1-il }etil) -7-metoxiquinolin-2 (ÍH) -ona; l-(2-{4-[(2, 3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il }etil) -7-metoxiquinolin-4 ( ÍH) -ona; l-(2-{4-[(2, 3-Dihidro[l,4]dioxino[2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il }etil) -6-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de metilo; 6-[ ({l-[2-(7-Metoxi-2-oxoquinolin-l ( 2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-¿] [l,4]oxazin-3(4H)-ona; l-(2-{4-[(2, 3-Dihidro [1, 4]dioxino[2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 2-Oxo-l-[2- (4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1, 4 ] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] -1, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 6- [ ( {1- [2- (7, 8-Difluoro-2-oxoquinolin-l ( 2H) -il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2fí-pirido [3,2-h] [1, ] oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l ( 2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2íí-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 ( 4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (7-Fluoro-2-oxoquinolin-l ( 2H) -il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3(4H)-ona; l-(2-{4-[(2, 3-Dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il }etil) -7-fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (7-Metoxi-2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-l(2H)-il)etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; Ácido ( 3 S, 4R) -1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] -4- [ (2, 3-dihidro [ 1, 4 ] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-3-carboxilico; Ácido (3S,4i) -l-[2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin- 1 (2H)-il)etil]-4-{ [ (2£)-3- (2 , 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino } piperidin-3-carboxilico; ( 3 S, 4R) -l-[2- (5,7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il)etil]-4-[ (2, 3-dihidro [1,4] ioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-3-carboxilato de metilo; (3S,4iR)-l-[2- (5,7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] -4-{ [ ( 2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-3-carboxilato de metilo; Ácido ( 3R, 4R) - 1- [ 2- ( 5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l(2H)-il)etil]-4-[ (2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-3-carboxilico; Ácido ( 3R, 4R) -1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H)-il)etil]-4-{ [ ( 2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino} piperidin-3-carboxilico; ( 3R, R) -1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] -4- [ (2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-3-carboxilato de metilo; ( 3R, 4R) -1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il)etil]-4-{ [ ( 2E) -3- (2 , 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-3-carboxilato de metilo; Cis (±) 6-[ ({l-[2- (5,7-Difluoro-2-oxoquinolin-l ( 2H) -il) etil] -3-hidroxipiperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 4- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido[3,2-b] [1, 4 ] oxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2- (6-Metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-4-il)etil]piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 ( H) -ona; 4- (2-{ 4- [ ( 2 , 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2- (6-Fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il} amino) etil] -2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 4- (2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-fluoro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (6-Cloro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-¿] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-¿>] [1, 4] tiazin-3 (4H) -ona; 3-Oxo-4- [2- (4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino }piperidin-l-il) etil] -3,4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6-{ [ (l-{2- [3-Oxo-6- (trifluorometoxi) -2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il] etil } piperidin-4-i1) amino] etil J-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (6-Fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-b] [1, ] tiazin-3 (4H) -ona; 4-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il Jetil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-ß-carbonitrilo; 6-[ ({l-[2-(6-Bromo-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-i1 Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-jb] [l,4]oxazin-3(4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (6-Hidroxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 4-{2-[4-({[2-(2, 5-Difluorofenil) ciclopropil] metil Jamino) piperidin-1-il] etil } -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6- [ ( {1- [2- (6, 8-Difluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-jb] [1, 4 ] oxazin-3 (4H) -ona; 4- [2- (4-{ [ (2£)-3- (2, 5-Difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-l-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6-[ ({ trans-4-[2- ( 6-Metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] ciciohexil } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 3-Oxo-4- [2- (trans-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino} ciciohexil) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6-Bromo-4-[2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-1-il) etil] -2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (6-Nitro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-jb] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 3-Oxo-4- [2- (4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-1-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbonitrilo; 3-Oxo-4- [2- (4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino } piperidin-1-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carboxamida; 3-OXO-4- [2- (4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£>] [1,4] oxazin-6-il)metil] amino }piperidin-l-il) etil] -3,4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carboxilato de metilo; 6- [ ( { 1- [2- (6-Acetil-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 6-Acetil-4- (2-{4-[ (2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il } etil) -2H-l, -benzoxazin-3 (4H) -ona; 4-(2-{4-[(2, 3-Dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il }etil) -6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-ona; 3-Oxo-4-[2-(6-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino} -3-azabicicío [3.1.0] hex-3-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 4-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-i1 } etil) -2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona ; 6-{ [ (l-{2- [6- (1-Hidroxietil) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il] etil}piperidin-4-il) amino] metil } -2H-pirido[3,2-b] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; N- { 1- [ 2- (6-Ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il ) etil ] piperidin-4-il } -N- [ (2£)-3- (2,5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] glicinato de etilo; 6-{ [ (l-{2- [6- (Metilsulfonil) -3-OXO-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il] etil } piperidin-4-il) amino] metil J-2H-pirido[3,2-b] [1, 4 ] oxazin-3 (4H)-ona; 6-{ [ (l-{2-[6-(Etilsulfonil)-3-oxo-2,3-dihidro-4H- 1, 4-benzoxazin-4-il] etil }piperidin-4-il) amino] metil } -2H-pirido[3,2-Jb] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2- (7-Metoxi-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (4H)-il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-jb] [l,4]oxazin-3(4H)-ona; 7-Metoxi-3-metil-l- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino} piperidin-l-il)etil]quinazolin-2,4 (ÍH, 3H) -diona; 4-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] -2-oxopiperidin-l-il Jetil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -2-oxopiperidin-4-ilJ amino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 3-Oxo-4- [2- (2-oxo-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino } piperidin-1-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6- ((4-[3-(7-Metoxi-2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) propil] piperazin-l-il Jmetil) -2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3(4H)-ona; 4-{ 3- [4- (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin^-ilmetil) piperazin-l-il] propil } -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-ona; 4- [2- ({l-[ (2£)-3- (2, 5-Difluorofenil) prop-2-en-l-il] piperidin-4-il Jamino) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 4-(3-{4-[ ( 2E) -3- (2, 5-Difluorofenil) prop-2-en-l-il] piperazin-l-il } propil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2-(6-Metoxi-2-oxo-l,7-naftiridin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 1- [ ( 2E) -3- (2, 5-Difluorofenil)prop-2-en-l-il] -4- [3-(6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 4- [3- (6-Ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] -l-[(2E)-3-(2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] piperidin-3-carboxilico; 7-Fluoro-3-metil-l- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il)etil]quinazolin-2,4 ( ÍH, 3H) -diona; 7-Cloro-l-(2-{4-[ (2 , 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -1, 8-naftiridin-2 (ÍH) -ona; 1- (2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7-metoxi-1, 8-naftiridin-2 (lH)-ona; 1- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; 6-[ ({l-[2-(7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H)-il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; l-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) -6-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; l-(2-{4-[(2, 3-Dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il }etil) -7-metoxiquinoxalin-2 ( ÍH) -ona; 6-[ ({l-[2- (7-Metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H)-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, ] oxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2- (7-Metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-¿] [l,4]tiazin-3 (4H) -ona; 1- (2-{4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6, 7-difluoroquinoxalin-2 (lH)-ona; 6- [ ( { 1- [2- (6, 7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2- b] [l,4]oxazin-3 (4H) -ona; 1- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il } etil) -7, 8-difluoroquinoxalin-2(lH)-ona; 6-[ ({l-[2- (7,8-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il }amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ( { 1- [2- (6, 7-Dimetoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3(4H)-ona; 6- [ ( { 1- [2- ( 7-Metoxi-3-metil-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il} amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; l-(2-{4-[ (2, 3-Dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) quinolin-2 (ÍH) -ona; 1- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) quinolin-4 (ÍH) -ona; Cis (±) 6-[ ({l-[2-(5,7-difluoro-2-oxoquinolin-l (2H)-il) etil] -3-metoxipiperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-jb] [l,4]oxazin-3(4H)-ona; 7-Fluoro-2-oxo-l- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿>] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino }piperidin-1-il) etil] -1, 2-dihidroquinolin-5-carbonitrilo; 5-Fluoro-2-oxo-l- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] -1, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 7-Fluoro-1- [2- (4-{ [ (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) metil] amino} piperidin-1-il) etil] quinoxalin-2 (ÍH) -ona; l-[2- (4-{ [ (2,2-Dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il) metil] amino} piperidin-1-il) etil] -5, 7-difluoroquinolin-2 (lH)-ona; 1- [2- (4-{ [ (1, 3-Dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) metil] amino } piperidin-1-il) etil] -57-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona; 5, 7-Difluoro-1- (2-{4-[(5,6,7, 8-tetrahidronaftalen- 2-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) quinolin-2 (ÍH) -ona; 5, 7-Difluoro-l- [2- (4-{ [ ( 6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) metil] amino} piperidin-1-il) etil] quinolin-2 (lH)-ona; 5, 7-Difluoro-l- (2-{4- [ (lH-indol-6-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) quinolin-2 (ÍH) -ona; 1- (2-{4-[ (2, 3-Dihidro-lH-inden-5-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona; 5,7-Difluoro-l-[2- (4-{ [ ( 1-metil-lH-1, 2, 3-benzotriazol-5-il) metil] amino }piperidin-l-il) etil] quinolin-2 (lH)-ona; 5,7-Difluoro-l-(2-{4-[ (lH-indol-5-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) quinolin-2 (ÍH) -ona; 5,7-Difluoro-l-[2- (4-{ [ (4-metil-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-7-il) metil] amino} piperidin-1-il) etil] quinolin-2 (lH)-ona; l-(2-{4-[(2,l, 3-Benzoxadiazol-5-ilmetil) amino] piperidin-1-il }etil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; W-{l-[2-(7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l ( 2H) -il) etil] piperidin-4-il }-2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-sulfonamida; N- { l- [ 2- (7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l ( 2H) -il) etil] piperidin-4-il} -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-sulfonamida; 5-Fluoro- -{l-[2- ( 7-fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } -ÍH-indol-2-carboxamida; N- { 1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } -6-morfolin-4-iInicotinamida; N- { 1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-carboxamida; -{l-[2-(5,7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } -1-meti1-1H-l, 2, 3-benzotriazole-5-carboxamida; N- { 1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } -3- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) benzamida; N- { 1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil]piperidin-4-il}-4- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) benzamida; 3-OXO-4- [2- ( ( 2R, 5S) -5-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿>] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino} piperidin-2-il) etil] -3, -dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 3-OXO-4- [2- ( ( 2 S, 5R) -5-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-2-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6- [ ( { 1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H)-ona; 6-[ ({l-[2-(6, 8-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H)-il) etil] piperidin-4-il } amino) metil]-2H-pirido[3,2-b] [ 1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona; 2-Oxo-l-[2- (4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -1,2-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo; 3-Oxo-4-[2- (4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-Jb] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino} piperidin-1-il) etil] -3, 4-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo; 6- [ ( { 1- [2- (6-Metoxi-3-oxopirido [2, 3-b] pirazin-4 ( 3H)-il) etil] piperidin-4-il } amino) metil ] -2H-pirido [ 3,2-ÍD] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 4-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-metoxipirido [2,3-b] pirazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2-(6-Cloro-l-oxido-3-oxo-l,2,4-benzotriazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido[3,2-jb] [1, 4] oxazin-3 (4H)-ona; I-Óxido de 6-cloro-4- (2-{ - [ (2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil)-l,2, 4-benzotriazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2-(6-Cloro-3-oxo-l,2,4-benzotriazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 4-(2-{ ( 2 S, 5R) -5- [ (2, 3-Dihidro [ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-2-il }etil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6-[ ({l-[2- (7-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-1-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido ^-b] [l,4]oxazin-3 (4H)-ona; 2-Oxo-l-[2- (4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-1-il) etil] -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-7-carbonitrilo; 2-Oxo-l- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, -dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-1-il) etil] -2,3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-7-carboxamida; 1- (2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dióxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] -2-metilpiperidin-1-il } etil) -5,7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona; 1- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il }etil) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Ácido Cis±4 (1- [ (2£) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il]-4-[3- (6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilico; (Cis±4) -1- [ ( 2E) -3- ( 2 , 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] -4- [3- (6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de metilo; Cis±l- (2-{4-[ ( 2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-hidroxipiperidin-l-il } etil) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l- [2- (3-hidroxi-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-jb] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino } piperidin-1-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 5, 7-Difluoro-1- (2-{4-[(5,6,7, 8-tetrahidro-l, 8-naftiridin-2-ilmetil) amino] piperidin-1-il }etil) quinolin-2 (ÍH) -ona; Cis±l-(2-{4-[ ( 2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il Jetil) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l- [2- (3-metoxi-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino } piperidin-1-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l-(2-{4-[ (2,3-dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] -3-fluoropiperidin-1-il Jetil) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l- [2- (3fluoro-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-£>] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino }piperidin-1-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l-(2-{4-[ ( 2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-hidroxipiperidin-1-il } etil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( { 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-hidroxipiperidin-4-il} amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H)-ona; Cis±l- (2-{4-[ (2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il } etil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( { 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-metoxipiperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H)-ona; Cis±l- (2- {4- [ ( 2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-fluoropiperidin-1-il Jetil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( { 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-fluoropiperidin-4-i1 Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H) -ona; Cis±l- (2- { 4- [ (2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-hidroxipiperidin-l-il}etil)-7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-hidroxipiperidin-4-il} amino) metil] -2H-pirido [3,2-jb] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; Cis±l-(2-{4-[ ( 2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il Jetil) -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-metoxipiperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-¿] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; Cis±l- (2-{4-[ (2,3-dihidro[l, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-fluoropiperidin-1-il Jetil) -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6-[({l-[2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-fluoropiperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-¿] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona ; Cis±4-[2-(3-hidroxi-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-jb] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino } piperidin-1-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; Cis±4- [2- (3-metoxi-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-jb] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino } piperidin-1-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; Cis±4-[2-(3-fluoro-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-jb] [l,4]oxazin-6-il)metil] amino } piperidin-1-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; l-(2-{4-[(2, 3-Dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7-metoxi-3, -dihidroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; 5,7-Difluoro-l-[2- (4-{ [ (1-oxo-l, 3-dihidro-2-benzofuran-5-il) metil] amino} piperidin-1-il) etil] quinolin- 2 (lH)-ona; 6- [ ( { 1- [2- (7-Metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) propil]piperidin-4-il} amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; o 5,7-Difluoro-l- (2-{4-[ (5, 6, 7 , 8-tetrahidro-l, 8-naftiridin-2-ilmetil) amino] piperidin-1-il } etil) quinolin-2(lH)-ona. La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas I-V mezclado con un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona también un método para tratar una infección bacteriana que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I-V a un mamífero en necesidad de la misma. La invención proporciona también un método para tratar una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I-V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención proporciona también un método para inhibir ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I-V o una sal farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona también un compuesto de las fórmulas I-V y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para usarse como un medicamento. La invención proporciona también el uso de un compuesto de las fórmulas I-V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. La invención proporciona también el uso de un compuesto de las fórmulas I-V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. La invención proporciona también un procedimiento para hacer un compuesto de las fórmulas I-V, que comprende uno de los siguientes: (a) N-alquilación de L con X-UiM, en donde X es un grupo saliente en presencia de una base para formar LUiM, en donde Ui es CH2CH2, seguido por fijación de U2 y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva de grupo funcional ; X-U M U, L-U M Base R L-U M-U2 « L-UrM-U2-R (b ) N-alquilación de L con HO-UiM, baj o condiciones de Mitsunobu para formar LUiM, seguido por f ij ación de U2 y R mediante manipulación , alquilación o aminación reductiva de grupo funcional ; HO-UrM U2 L B. L-UrM •- Mitsunobu R L-UrM-U2 *> L-U M-U2-R (c) N-alquilación de L con bromo- o ácido L-CH2CO2H cloroacético o un derivado del mismo para formar seguido por L-CH2CO2H i) activación de la porción de acido en ; ii) acoplamiento de amida para formar LUiM, en donde Ui es CH2CO, iii) fijación de U2 y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva de grupo funcional; y iv) reducción opcional de la porción carbonilo en Ui para formar un compuesto en donde Ui es CH2CH2.
XCH2CO2H X= Cl, Br L-CH2CO2H Base U, L-CH2COM L-CH2CO-M-U L-CH2COM-U2-R •" L-CH2CH2M-U2-R (d) N-alquilación de L con X- (CH2)nCH=CH2 en donde X es un grupo saliente y n es 1 ó 2 para formar L- (CH2)nCH=CH2, seguido por: i) corte oxidante usando un oxidante tal como ozono o periodato de sodio (con desarrollo reductivo) para formar L- (CH2)nCH2OH; ii) conversión de la porción de alcohol en L-(CH2)nCH2OH para un grupo saliente; iii) hacer reaccionar L— (CH2)nCH2-Y con M, en presencia de una base para formar LUiM; y iv) fijación de U y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva de grupo funcional; U2 R L-UrM-U2 *. L-U M-U2-R X, Y= grupo saliente n= 1 ó 2 (e) N-alquilación de L con X- (CH2) nCH=CH2 en donde X es un grupo saliente y n es 0 ó 1 para formar L- (CH2) nCH=CH2, con la condición de que cuando n es 0, se usa opcionalmente un catalizador metálico, seguido por: i) hidroboración seguido por un desarrollo oxidante para formar para formar L- (CH2) nCH2CH2OH; ii) conversión de la porción de alcohol en L-(CH2) nCH2CH2OH para un grupo saliente; iii) hacer reaccionar L- (CH2) nCH2CH2-"LG" con M, en presencia de una base para formar LUiM; y iv) seguido por fijación de U2 y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva de grupo funcional; U2 R ^ L-UrM-U2 v L-U M-U2-R X, Y = grupo saliente n= 1 ó 2 (f) Oxidación del alcohol intermedio en d) y e) sobre el aldehido i) a inación reductiva con MU2; para formar LUiM 2, en donde Ul es CH2CH2; ii) aminación reductiva con R; o R L-U M-U2 *=- L-UrM-U2-R (g) N-alquilación de L con X- (CH2)nCH2CH2OH, en donde X es un grupo saliente y n es 0 ó 1 para formar el intermediario L- (CH2)nCH2CH2?H como se ilustró en (e) , arriba, seguido por i) conversión de la porción de alcohol en L- (CH2)nCH2CH2?H a un grupo saliente; ii) hacer reaccionar L- (CH2)nCH2CH2-"LG" con M, en presencia de una base para formar UiM; y iii) seguido por fijación de U2 y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva de grupo funcional .
U2 R L-U,-M ** L-UrM-U2 *» L-U M-U2-R X, Y = grupo saliente n= 1 ó 2 Descripción detallada de la invención A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la descripción y reivindicaciones tienen los siguientes significados.
Definiciones "Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, pentilo, y similares, que pueden ser opcionalmente sustituidos. "Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble, por ejemplo, etenil (-CH=CH2) , propenilo, y similares que pueden ser opcionalmente sustituidos. "Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilen (-CH2-) , etilen (-CH2CH2-), propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares que pueden ser opcionalmente sustituidos. "Acilo" significa un radical —C(0)R en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo, por ejemplo, acetilo, benzoilo, tienoilo, y similares que pueden ser opcionalmente sustituidos. "Aciloxi" significa un radical —OC(0)R en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, acetoxi, benzoiloxi y similares que pueden ser opcionalmente sustituidos. "Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos de halo iguales o diferentes, por ejemplo, — CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13, y similares. "Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a seis carbonos de anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciciohexilo y similares que pueden ser opcionalmente sustituidos. "Amina" o "amino" se refiere a radicales de la fórmula general —NRR', en donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical hidrocarbilo o en donde R y R' combinados forman un heterociclo. Ejemplos de grupos amino incluyen: —NH2, metil amino, dietil amino, anilino, bencil amino, piperidinilo, piperazinilo y indolinilo. "Amino monosustituido" significa un radical —NHR en donde R es alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, metilamino, (1-metiletil) amino, fenilamino, y similares . "Amino disustituido" significa un radical -NRR' en donde R y R' son independientemente alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo sustituido opcionalmente. Ejemplos representativos, incluyen, pero no están limitados a, dimetilamino, metiletilamino, di (1-metiletil) amino, metilbencilamino y similares . "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monociclico o biciclico monovalente de 6 a 10 átomos de anillo, y sustituido opcional e independientemente con uno o más sustituyentes, de preferencia uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, ciano, nitro, aciloxi, alcoxi, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, heteroaralquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, acilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidinilo, hidrazino, hidrazido, —OR [en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o heteroaralquilo], —S(0)nR [en donde n es es un entero de 0 a 2 y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, heteroaralquilo, amino, amino mono o disustituido], —NRS02R' (en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, amino, amino monosustituido o disustituido) —C(0)R (en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquil o fenilo sustituido opcionalmente) , —COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o heteroaralquilo), — (alquilen) -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o heteroaralquilo) , metilendioxi, 1,2-etilendioxi, -CONR'R" o - (alquilen) CONR' R" (en donde R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo y heteroaralquilo) . Más específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y derivados del mismo. El término "orto-fusionado" como se usa en la frase "subunidad biciclica orto-fusionada" significa un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, completamente insaturado o parcialmente saturado, parcialente aromático o completamente aromático, biciclico saturado en donde los dos anillo tienen sólo dos átomos y un enlace en común. .Ambos anillos pueden ser aromáticos; por ejemplo, tal como en naftaleno, pteridina, cinnolina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, indazol, indol, isoindol, indolizina o pirrolizina y similares . "Heteroarilo" significa un radical aromático monociclico o biciclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, O o S, los átomos de anillo restantes siendo C. Para evitar dudas, "heteroarilo" incluye "heteroarilo biciclico orto-fusionado". El radical aromático es sustituido opcional e independientemente con uno o más sustituyentes, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, ciano, nitro, aciloxi, fenilo sustituido opcionalmente, amino, amino monosustituido, amino disustituido, acilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidinilo, hidrazino, hidrazido, — OR [en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo sustituido opcionalmente], —S(0)nR [en donde n es es un entero de 0 a 2 y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo sustituido opcionalmente, amino, amino mono o disustituido], —C(0)R (en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo sustituido opcionalmente) , —COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, o fenilo sustituido opcionalmente), —(alquilen) -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo o fenilo sustituido opcionalmente) , metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -CONR'R" o - (alquilen) -CONR' R" (en donde R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo sustituido opcionalmente) . El término heteroarilo incluye, pero no está limitado a piridilo, pirrolilo, tiofeno, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, azaindolilo, benzofuranilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, purinilo, quinolinilo, benzopiranilo y derivados del mismo. "Heterociclo" o "Heterociclilo" significa un radical cíclico completamente insaturado o parcialmente insaturado, saturado de 3 a 8 átomos de anillo en el cual uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, 0, o S(0)n (en donde n es es un entero de 0 a 2) . El anillo heterociclo se puede sustituir opcional e independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, ciano, acilo, acilamino, amino, amino monosustituido, amino disustituido, — COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo) , —XR (en donde X es 0 o S(0),, en donde n es es un entero de 0 a 2 y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo) o —CONR'R" (en donde R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo) . Ejemplos representativos incluye, pero no están limitados a tetrahidropiranilo, piperidino, l-(4-clorofenil) piperidino y similares. En un aspecto de la invención "Ry y Ry ' juntos forman un puente". Un puente es un enlace, un átomo de carbono o dos átomos de carbono que conectan dos átomos de anillo diferentes de M los cuales son meta o para para cada uno. Particularmente el puente es un enlace. Particularmente el puente es un átomo de carbono. Como alternativa, el puente es dos átomos de carbono. Ejemplos de M en donde"Ry y Ry ' juntos forman un puente" son: (Ml, puente es un enlace, átomos de M son meta entre si; (M2, puente es one átomo de carbono, átomos de M son meta entre si), te es dos átomos de carbono , átomos de M son para entre si ) , ¡M5, puente es un enlace, átomos de M son meta entre si) . "Aralquilo" significa un radical —Ra—Rb en donde Ra se enlaza a Rb y Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se definió arriba por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo, y similares. "Heteroaralquilo" significa un radical —Ra—Rb en donde Ra se enlaza a Rb y Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo como se definió arriba por ejemplo, piridin-3-ilmetilo, 3- (benzofuran-2-il) propilo, y similares. "Alcoxi", "ariloxi" o "heteroariloxi" significa un radical —OR en donde R es un alquilo, arilo o heteroarilo, respectivamente como se definió arriba por ejemplo, metoxi, fenoxi, piridin-2-iloxi y similares. "Alquiltio" y "heteroariltio" respectivamente significan un grupo alquilo o grupo heteroarilo fijado mediante un enlace de tioéter. "Alquilsulfinilo" y "heteroariisulfinilo" respectivamente significan un grupo alquilo o grupo heteroarilo fijado mediante un enlace de sulfinilo. "Alquilcarboniloxi" se refiere a un grupo alquilo fijado a un grupo C02, como en alquil-C02—, alquenil-C02—, aril-C02-, respectivamente, en donde alquilo es como se definió en la presente. Por ejemplo, alquilcarboniloxi incluye, pero no está limitado a, acetoxi, etilcarboniloxi, n- o iso-propilcarboniloxi, n-, iso-, sec- o ter-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi, n-hexilcarboniloxi . "Sustituido opcionalmente" significa que el grupo en cuestión es sustituido opcionalmente independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-met il-N-etilamino, acetilamino o como sea de otra manera proporcionado. "Grupo amino protector" se refiere a aquellos grupos orgánicos diseñados para proteger átomos de nitrógeno contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos por ejemplo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), t-butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo y similares. Compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace a sus átomos o la disposición de sus átomos en espacio se nombran "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en espacio son nombrados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes iguales unos de los otros se nombran "diastereoisómeros" y aquellos que no son imágenes idénticas que puedan sobreponerse entre si se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se enlaza a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se dedscribe por las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog, o por la forma en la cual la molécula gira el plano de luz polarizada y son designados como dextrogiratorio o levogiratorio (es decir, como (+) o (-) -isómeros, respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros es nombrada una "mezcla racémica". Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos; estos compuestos pueden por lo tanto, producirse como (R) - o (S) -estereoisómeros individuales o como mezclas de los mismos. Por ejemplo, si los sustituyentes Y y Y' en un compuesto de la fórmula I que se fijan al mismo carbono son diferentes, entonces el carbono al cual se fijan es un centro asimétrico y el compuesto de la fórmula I puede existir como un (R)- o (S) -estereoisómero con relación a ese carbono. A menos que se indique lo contrario, la descripción o designación de un compuesto particular en la descripción y reivindicaciones está diseñada para incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de algún otro modo, de los mismos. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros es bien conocida en la técnica (véase descripción en el Capitulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ta edición J. March, John Wiley y Sons, New York, 2001) . Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de algún otro modo indeseable, e incluye un excipiente que es adecuado para uso veterinario asi como uso farmacéutico en humanos. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" según se usa en la descripción y reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes . Un "contraión farmacéuticamente aceptable" significa un ion que tiene una carga opuesta a aquella de la sustancia con la cual se asocia y que es farmacéuticamente aceptable. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, cloruro, bromuro, yoduro, metansulfonato, p-tolilsulfonato, trifluoroacetato, acetato y similares. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que tiene la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Estas sales incluyen: 1) sales acidas de adición, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanepropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oct-2-en-l-carboxilico, ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4 ' -metilenbis- (3-hidroxi-2-en-l-carboxilico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o 2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen es ya sea reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal álcali, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. 3) "Grupo saliente" tiene el significado convencionalmente asociado con él en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halógeno (tal como cloro, bromo, yodo) , alcansulfoniloxi (tal como mesiloxi o trifluorosulfoniloxi) o arensulfoniloxi (tal como tosiloxi), éster o amino y similares. "Pro-fármacos" significa cualquier compuesto que libere un fármaco de origen activo de acuerdo con la fórmula I en vivo cuando este profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I se preparan al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula I en forma tal que las modificaciones puedan ser cortadas en vivo para liberar el compuesto de origen. Los profarmacos incluyen compuestos de la fórmula I en donde un grupo hidroxi, tio o amino en el compuesto I se enlaza a cualquier grupo que se puede cortar en vivo para regenerar el grupo hidroxi, amino o tio libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a esteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos de la fórmula I, y similares. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: 1) prevenir la enfermedad, es decir, causando que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero que no ha experimentado o demostrado síntomas de la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad, es decir, deteniendo o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o 3) mitigar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo ese tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero que será tratado.
Compuestos de la invención De nuevo en referencia a un compuesto de la invención, se describen los siguientes valores específicos. En un compuesto de la fórmula I, un valor especifico para L es en donde " "^^ " indica el punto de fijación y Z es CH o N.
Otros valores específicos para L incluyen las siguientes estructuras, en donde " ~????' " tiene el mismo significado.
Un valor especifico para R2b es H. Otros valores específicos para R2b incluyen halo, (C?-C6) alcanoilo, ciano, carboxi, (C?-C6) alcoxicarbonilo, (Ci-Cß) alquilo, hidroxi, halo (Ci-Ce) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO-(C?~ C6) alquilo, S02 (C?~C6) alquilo, S02NH (C?-C6) alquilo, o S02N((C?-C6)alquilo)2.
Con ese fin, valores específicos para R2b incluyen H, metoxi, ciano, fluoro, cloro, trifluorometoxi, bromo, hidroxi, CONH2, C02Me, MeCO, metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, S02Me, y S02Et . Un valor especifico para R2a, es H. Otros valores específicos para R2a incluyen halo, (C?-C6) alcanoilo, ciano, carboxi, (C?-C6) alcoxicarbonilo, (C?-C6) alquilo, hidroxi, halo (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO-(C?~ C6) alquilo, S02 (C?-C6) alquilo, S02NH (C?-C6) alquilo, o S02N((C?-C6) alquilo) 2. Con ese fin, valores específicos para R2a incluyen H, metoxi, ciano, fluoro, cloro, trifluorometoxi, bromo, hidroxi, CONH2, C02Me, MeCO, metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, S02Me, y S02Et. Un valor especifico para R2c es H. Otros valores específicos para R2c incluyen halo, (C?-C6) alcanoilo, ciano, carboxi, (C?-C6) alcoxicarbonilo, (C?-C6) alquilo, hidroxi, halo (C?-C6) alquilo, halo (C!-C6) alcoxi, (C!-C6) alcoxi, NHCO-(C?-C6) alquilo, S02 (C?~C6) alquilo, S02NH (C?-C6) alquilo, o S02N((C?-C6)alquilo)2. Con ese fin, valores específicos para R2c incluyen H, metoxi, ciano, fluoro, cloro, trifluorometoxi, bromo, hidroxi, CONH2, C02Me, MeCO, metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, S02Me, y S02Et. Un valor especifico para R2d es H. Otros valores específicos para R2d incluyen halo, (C?-C6) alcanoilo, ciano, carboxi, (C?-C6) alcoxicarbonilo, (C?-C6) alquilo, hidroxi, halo (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO-(Cx-C6) alquilo, S02 (C?-C6) alquilo, S02NH (C?-C6) alquilo, o S02N((C?-Ce) alquilo) 2. Con ese fin, valores específicos para R2d incluyen H, metoxi, ciano, fluoro, cloro, trifluorometoxi, bromo, hidroxi, CONH2, C02Me, MeCO, metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, S02Me, y S02Et . Un valor especifico para R2e es H. Otros valores específicos para R2e incluyen halo, (Ci-Cß) alcanoilo, ciano, carboxi, (C?-C6) alcoxicarbonilo, (Ci-Cß) alquilo, hidroxi, halo (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO- (C?~ C6) alquilo, S02 (C?-C6) alquilo, S02NH (C?-C6) alquilo, o S02N((C?-C6) alquilo) 2. Con ese fin, valores específicos para R2e incluyen H, metoxi, ciano, fluoro, cloro, trifluorometoxi, bromo, hidroxi, C0NH2, C02Me, MeCO, metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, S02Me, y S02Et . Un valor especifico para R2f es H. Otros valores específicos para R2f incluyen halo, (Ci-Cd) alcanoilo, ciano, carboxi, (Ci-Ce) alcoxicarbonilo, ( C?-C?) alquilo, hidroxi, halo (Ci-Ce) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO-(C?-C6) alquilo, S02 (C?-C6) alquilo, S02NH (C?~C6) alquilo, o S02N((C?~ e) alquilo) 2.
Con ese fin, valores específicos para R2f incluyen H, metoxi, ciano, fluoro, cloro, trifluorometoxi, bromo, hidroxi, C0NH2, C02Me, MeCO, metilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, S02Me, y S02Et . Un valor especifico para R2g y R2g' es H. Otros valores específicos para R2g y R2g' incluyen (Ci-Cß) alquilo, y halo (Ci-Ce) alquilo. Un valor especifico para Ui es CHCH2. Otros valores específicos para Ui incluyen CH2CH2CH2 y CH2CH(Me). Un valor especifico adicional para Ui es CH(Me)CH2. Un valor especifico para M es en donde Y es O, NH o CH2 y está ausente o es un enlace. Otros valores específicos para M incluyen un grupo de la fórmula M5 el cual es un grupo de la fórmula M4 que o un grupo de la fórmula M2 qu en donde " ""?? " indica el punto de fijación y [Ui] y R2 es H o carboxi, n es 1, 2 ó 3, y Ry es H, F, hidroxi, (Ci-Cß) alquilo, (C?-C6) alcoxi, o carboxi. Un valor especifico para M es un grupo de la fórmula M4 que es [UJ*N V"[U2] Otros valores específicos para M incluyen grupos de punto de Cuando M es un grupo de la fórmula Ml o M4 , un valor especifico para [M] -U2 es [M] -NHCH2. Cuando M es un grupo de la fórmula Ml o M4 , otros valores específicos para [M] -U2 incluyen [M] -NHCH2CH=CH, [M] -NHS02 , cuando M es un grupo de la fórmula M2, M3, o M5, un valor especifico para [M]-U2 es [M] -CH2CH=CH- o [M]-CHCH2-. Un valor especifico para R es 2, 1, 3-benzotiadiazol-5-il; 3-OXO-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-6-il; 2, 3-dihidro-benzo [l,4]dioxin-6-il; 1,2, 3-benzotiadiazol-5-il; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il; 7-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il; 2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] tiazin-7-il; 2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-il; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il; [1,2,3] tiadiazolo [5, 4-b] piridin-6-il; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [14] tiazin-6-il; 7-cloro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]tiazin-6- il; 7-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [l,4]tiazin-6-il; 2-tieniltio; o 2, 5-difluorofenilo . Más específicamente R es en donde " ""^ " indica el punto de fijación. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde L es en donde " "^ " indica el punto de fijación; " " es un enlace o está ausente; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando w está ausente, Z es O o NH; R2a, R2b, R2C, y R2d son cada uno independientemente H, halo, ciano, (C?-C6) alcanoilo, carboxi, (C?~ C6) alcoxicarbonilo, (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO- (C?-C6) alquilo, S02(C?-C6) alquilo, S0NH (C?-C6) alquilo, o S02N ( (C?-C6) alquilo) 2. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde Ui—M—U2 es Y es O, NH, N(C?-C6) alquilo, N [CO- (C?-C6) alquilo] , N[S02(C?-C6) alquilo] o CH2 y " " está ausente o es un enlace. Otros grupos específicos de compuestos de la invención son compuestos en donde U?-M-U2 es en donde "[L] -~* " indica el punto de fijación a L y " -* indica el punto de fijación a R, y en donde R2 es H o carboxi y n es 1, 2 ó 3; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, y Rf son cada uno independientemente H o (C?-C6) alquilo; Ry es H, F, hidroxi, (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alcoxi, o carboxi; R' es H, (C?-C6) alquilo, o - (Ci-Cß) alquilcarboxi; y W es CH2, CO, S02, CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (C?-C6) alquilo; X es CH2, NH, N (C?-C6) alquilo, N [CO- (C?-C6) alquilo] , N[S02(C?-C6) alquilo] o 0. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos de la fórmula I que son compuestos de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a, R2b, R2c, y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, halo (Ci-Cß) alcoxi, (C?-C6) alcoxi; " " es un enlace o está ausente; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o Z es 0 o NH cuando " " está ausente; Ui es CRaRb-CRcRd o CRaRb-CRcRd-CReRf, en donde Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente hidrógeno o (C?-C6) alquilo; M es un grupo de la fórmula Mía o M2-M5: M2 M3 M4 Mía M5 en la configuración trans con relación a "*", en donde R2 es H o carboxi; Ry y Ry' son cada uno independientemente H, halo, (C?-C6) alquilo, o junto con el carbono al cual se fijan forman C=0; o Ry y Ry' juntos forman un puente; X es CH2, o con la condición de que n sea 2 ó 3, X es NH, N (C?-C6) alquilo, o O; Y es CH2, NH, N (C?-C6) alquilo, o O; es un enlace o está ausente; n es 1 , 2 ó 3 ; cuando M es un grupo de la fórmula Mía o M4, U2 es NR ' -W, en donde R ' es H , CH2CH2 , CH2CH=CH , o CH2C=C , en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (Ci-Cß) alquilo, con la condición de que cuando M es un grupo de la fórmula M2 , M3 , o M5 , U2 es W; y cuando W es CH2, CO o S02, R es arilo, heteroarilo, heterociclilo o heteroarilo biciclico orto fusionado, o cuando W es CH HC-CH ' CH2CH2, CH2CH=CH, o CHC=C, R es arilo, heteroarilo, heteroaril (C?-C6) alquiloxi, heteroaril (C?~ C6) alquiltio, heteroaril (Ci-Ce) alquilsulfinilo, heteroaril (C?~ C6) alquilsulfonilo, heteroaril (C?-C6) alquilamino en donde any R puede opcionalmente sustituirse sobre carbono; y en donde cualquier nitrógeno de anillo en R puede opcionalmente sustituirse por (C?-C6) alquilo . Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos de la fórmula I que son compuestos de la fórmula III: m o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a, R2b, R2c, y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando " " está ausente, Z es 0 o NH; Y' es N o CR2, en donde R2 es H o carboxi; Ry es H, fluoro, hidroxi, metoxi, carbometoxi, o carboxi; U2 es NR'-W, en donde R' es H, (C?-C6) alquilo, 0(CrC6)alquilo o , y W es CH2 , CO , S02 , CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (Ci-Cß) alquilo; y R es 2 , 1, 3-benzotiadiazol-5-il; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-6-il; 2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-6-il; 1, 2, 3-benzotiadiazol-5-il; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il; 7-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il; 2-OXO-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] tiazin-7-il; 2, 3-dihidro- [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-il; 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1, 4 ] oxazin-6-il; [1,2,3] tiadiazolo [5, 4-b] piridin-6-il ; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]tiazin-6-il; 7-cloro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [l,4]tiazin-6-il; 7-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]tiazin-6-il; 2-tieniltio; o 2, 5-difluorofenilo . Un grupo especifico de compuestos de la invención are compuestos de la fórmula I que son compuestos de la fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2b es H, halo, ciano, nitro, (Ci-Ce) alcanoilo, carboxi, (C?-C6) alcoxicarbonilo, (C?-C6) alquilo, hidroxi, halo (Ci-Ce) alquilo, halo (Ci-Ce) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO- (C?~ C6) alquilo, S02 (C?~C6) alquilo, S02NH (C?~C6) alquilo, o S02N((C?-C6) alquilo) 2; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando // está ausente, Z es O o NH; Ry es H, fluoro, hidroxi, metoxi, carbometoxi, o carboxi; R' es H o (C?-C6) alquilo; W es CO, SO2, o CH2, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (C?-C6) alquilo; y R es Un grupo especifico de compuestos de la invención are compuestos de la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2b es H, halo, ciano, nitro, (Ci-Ce) alcanoilo, carboxi, (C?-C6) alcoxicarbonilo, (Ci-Cß) alquilo, hidroxi, halo (C?-C6) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO-(C?-C6) alquilo, S02 (d-C6) alquilo, S02NH (C?-C6) alquilo, o S02N((C?-C6) alquilo) 2; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando está ausente, Z es 0 o NH; Ry es H, fluoro, hidroxi, metoxi, carbometoxi, o carboxi; R' es H o (Ci-Ce) alquilo; y R es Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde L es un grupo de la fórmula Ll. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde L es un grupo de la fórmula L2. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde L es un grupo de la fórmula L3. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde L es un grupo de la fórmula L4. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde L es un grupo de la fórmula L5. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde L es un grupo de la fórmula L6. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde L es un grupo de la fórmula L7. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde L es un grupo de la fórmula L8. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde L es un grupo de la fórmula L9. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde L es un grupo de la fórmula LIO. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde L es un grupo de la fórmula Lll. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde L es un grupo de la fórmula L12. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde L es un grupo de la fórmula L13. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde L es un grupo de la fórmula L14. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde L es un grupo de la fórmula L15. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde M es un grupo de la fórmula Ml. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde M es un grupo de la fórmula Mía. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde M es un grupo de la fórmula M2. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde M es un grupo de la fórmula M3. Un grupo especifico de compuestos de la invención stos en donde M es un grupo de la fórmula M4.
Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde M es un grupo de la fórmula M5. Un grupo especifico de compuestos de la invención son compuestos en donde cuando M es un grupo de la fórmula Ml o M2, W es CH2, CO o S02.
Preparación de los compuestos de la invención En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable en vivo del mismo. Se apreciará que durante ciertos de los siguientes procedimientos, ciertos sustituyentes pueden requerir de protección para prevenir su reacción indeseable. El químico capacitado apreciará cuándo se requiere esa protección, y cómo pueden ser colocados en lugar y después removidos. Ejemplos de grupos protectores se describen en, por ejemplo, ?Protective Groups en Organic Synthesis' por Theodora Green (John Wiley & Sons, 1999) . Los grupos protectores se pueden remover por cualquier método conveniente descrito en la literatura o conocido por el químico capacitado según sea adecuado para la remoción del grupo protector en cuestión, estos métodos se seleccionan de forma que lleven a cao la remoción del grupo protector con minima alteración de grupos en otra parte en la molécula.
Asi, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varian necesariamente con la selección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede remover por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Como alternativa, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo s epuede remover, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo trist rif luoroacetato de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede remover mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina o con hidraz ina . Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo se puede remover, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede remover, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterif icante , por ejemplo, un grupo metilo o etilo que se puede remover, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede remover, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual se puede remover, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Se puedenusar también resinas como un grupo protector. Los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa conveniente en la sintesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química . Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo, puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido para ser aplicable para la preparación de compuestos relacionados químicamente. Estos procedimientos, cuando se usan para preparar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos estándares de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry ( Wi ley- ínter science , 2001), Jerry March o Houben-Wei lo , Methoden der Organischen Chemie) . La preparación de estos materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos no limitativos acompañantes. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se obtienen mediante procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro de la capacidad ordinaria de un químico orgánico. Información sobre la preparación de los materiales de partida necesarios o compuestos relacionados (los cuales pueden ser adaptados para formar materiales de partida necesarios) también se pueden encontrar en ciertas publicaciones de solicitud de patente, los contenidos de las secciones de procedimientos relevantes de los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia; por ejemplo W02004 /058144 ; US2004 / 0224946 ; W02004 / 002992. El químico orgánico capacitado será capaz de usar y adaptar la información contenida y referenciada dentro de las referencias anteriores, y Ejemplos acompañantes en las mismas y también los Ejemplos en la presente, para obtener los materiales de partida necesarios y productos. De esta manera, la presente invención también proporciona que los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables y esteres hidrolizables de los mismos, pueden prepararse mediante un procedimiento (a) a (h); y en lo sucesivo si es necesario : i) remover cualquier grupo protector; ii) formar un profármaco (por ejemplo un éster hidrolizable en vi vo ) ; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; en donde los procedimientos (a) a (h) son como siguen (en donde las variables son como se definieron arriba a menos que se indique lo contrario ) : Asi, la presente invención también proporciona que los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables y esteres hidrolizables de los mismos, pueden prepararse mediante un procedimiento (a) a ( h ) ; y en lo sucesivo si es necesario: i) remover cualquier grupo protector; ii) formar un profármaco (por ejemplo un éster hidrolizable en vi vo ) ; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; en donde los procedimientos (a) a (g) son como siguen (en donde las variables son como se definieron arriba a menos que se indique lo contrario ) : a) al modificar un sustituyente en o introducir un sustituyente en otro compuesto de la invención al usar química estándar (véase por ejemplo, Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees) . Por ejemplo: ° un grupo hidroxi puede convertirse en un grupo fluoro, un grupo aciloxi (por ejemplo un grupo acetoxi), un grupo amino, un grupo heterociclilo enlazado a traes de nitrógeno (sustituido opcionalmente sobre un carbono diferente de un átomo de carbono adyacente al átomo de anillo de nitrógeno de unión -por ejemplo, un grupo amino sustituido opcionalmente) . El técnico capacitado entenderá que estas reacciones del grupo hidroxi se llevan a cabo directamente (por ejemplo mediante acilación o reacción de Mitsunobu) o a través de la mediación de uno o más derivados (por ejemplo un mesilato o una a z i da ) ; ° un grupo aciloxi puede convertirse en un grupo hidroxi o en Iso grupos que se pueden obtener de un grupo hidroxi (ya sea directamente o a través de la mediación de un grupo hidroxi) ; un grupo haluro alquilo se puede convertir en un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo tioalquilo o un grupo heterociclilo enlazado a través de nitrógeno; un grupo ceto puede reducirse a un grupo hidroxi o un grupo alquilo saturado. b) Como se ilustró en el Esquema de Reacción 1 , mediante alquilación de un sistema de anillo biciclico adecuado que contiene un grupo NH en el anillo con un reactivo de alquilación adecuado que contiene un grupo saliente ( tal como un O-mesi lato , cloro , bromo o yodo ) en presencia de una base . La alquilación puede seguirse por manipulaciones de grupo funcional y/o alquilaciones o aminaciones reductivas adicionales .
Esquema de Reacción 1 3. NaBH(OAc)3 c) Como se ilustró en el Esquema de Reacción 2, al hacer reaccionar un sistema de anillo biciclico adecuado que contiene un grupo NH en el anillo con un alcohol adecuado bajo condiciones de Mitsunobu, seguido por desprotección y aminacion reductiva con un aldehido. Esta secuencia se puede seguir por manipulaciones de grupo funcional y/o alquilaciones o aminaciones reductivas adicionales.
Esquema de Reacción 2 azodicarboxilato de d) Como se ilustró en el Esquema de Reacción 3, mediante alquilación de un sistema de anillo biciclico adecuado que contiene un grupo NH en el anillo con bromo- o ácido cloroacético o con un derivado del mismo, seguido por activación del ácido y acoplamiento de amida. El acoplamiento de la reacción de amida se puede seguir por manipulaciones de grupo funcional y/o alquilaciones o aminaciones reductivas adicionales y reducción opcional de la porción amida.
Esquema de Reacción 3 e) Como se ilustró en el Esquema de Reacción 4, mediante alquilación de un sistema de anillo biciclico adecuado que contiene un grupo NH en el anillo con allilbromide, seguido por corte oxidante del enlace doble con un agente oxidante adecuado, tal como ozono o periodato y manipulación posterior del alcohol resultante, por ejemplo, mediante conversión en un mesilato, seguido por alquilación. La reacción de alquilación puede seguirse por manipulaciones de grupo funcional y/o alquilaciones o aminaciones reductivas adicionales .
Esquema de Reacción f) Como se ilustró en el Esquema d© Reacción 5, mediante alquilación de un sistema de anillo biciclico adecuado que contiene un grupo NH en el anillo con bromuero alilo, seguido por hidroboración y posteriormente manipulación del alcohol resultante, por ejemplo, mediante conversión en un mesilato, seguido por alquilación. La reacción de alquilación puede seguirse por manipulaciones de grupo funcional y/o alquilaciones o aminaciones reductivas adicionales .
Esquema de Reacción 5 g) Como alternativa , como se ilustró en el Esquema de Reacción 6 , el intermediario de alcohol en el Esquema de Reacción 5 puede oxidarse para el aldehido, seguido por aminación reductiva para llegar al mismo intermediario .
Esquema de Reacción 6 h) usando esencialmente el procedimiento descrito en c) , al hacer reaccionar un sistema de anillo biciclico 15 adecuado que contiene un grupo NH en el anillo con un alcohol X=Oo NR (II) 20 bajo condiciones de Mitsunobu; o mediante alquilación de un sistema de anillo biciclico adecuado que contiene un grupo NH con un derivado de (II), en donde la porción de alcohol se convierte en un grupo saliente, tal como O-mesilato, seguido por desprotección y afinación reductiva con un aldehido. 25 Esta secuencia puede seguirse por manipulaciones de grupo funcional y/o alquilaciones o aminaciones reductivas adicionales, también usando esencialmente el procedimiento descrito en c) . Por ejemplo, como se ilustró en el Esquema de Reacción 7, un reactivo alquilante de 0-mesilato puede prepararse del alcohol, al hacer reaccionar con cloruro de mesilo, en presencia de una base, tal como una trialquilamina o una versión inmovilizada de la misma sobre una resina. Se entiende, que este reactivo alquilante es potencialmente inestable y necesita prepararse fresco bajo condiciones cuidadosas y controladas.
Esquema de Reacción 7 Con respecto a (a) - (g) y los Esquemas de Reacción 1-5 arriba, la remoción de cualquiera de los grupos protectores, formación de sales farmacéuticamente aceptables y/o formación de esteres o amidas hidrolizables en vivo están dentro de la capacidad de un químico orgánico ordinario usando técnicas estándares. Más aún, detalles con respecto a estas transformaciones por ejemplo, la preparación de profármacos de esteres hidrolizables en vivo ha sido descrita en la sección anterior sobre estos esteres. Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención se requiere, se puede obtener al llevarse a cabo uno de los procedimientos arriba usando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada) , o mediante resolución de una forma racemida del compuesto o intermediario usando un procedimiento estándar, o mediante separación cromatográfica de diastereoisómeros (cuando se producen) . También pueden ser útiles técnicas enzimáticas para la preparación de compuestos y/o intermediarios ópticamente activos. En forma similar, cuando un regioisómero puro de un compuesto de la invención se requiere, puede obtenerse al llevar a cabo uno de los procedimientos anteriores usando un regioisómero puro como un material de partida, o mediante resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermediarios usando un procedimiento estándar.
Actividad biológica De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable en vivo del mismo para uso en un método de tratamiento del cuerpo animal o humano mediante terapia. De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de este tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable en vivo del mismo. La capacidad de los compuestos de la invención descrita en la presente para lograr un efecto antibacteriano se demuestra por las siguientes pruebas.
Métodos de prueba de potencia enzimática Descripción de ensayo de superenrrollamien to : Se probaron los compuestos para inhibición de actividad superenrolladora de ADN de Escherichia coli como sigue. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de varios pocilios de propileno en 50 µl de reacciones que contenían 35 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 24 mM de KCl, 4 mM de MgCl2, 2 mM de ditiotreitol, 1.8 mM de espermidina, 5% (v/v) de glicerol, 200 nM de albúmina de suero bovino, 1.25% (v/v) de DMSO, 3 mM de ATP, 10 ng/mL de plásmido pBR322 relajado, 0.6 nM de ADN girasa y compuesto de prueba. Las reacciones se enfriaron rápidamente después de 1 hora mediante la adición de 10 µl de 30% (w/v) Ficoll-400, 10 mM de EDTA y dodecil sulfato de sodio al 5%. Veinticinco µl de cada muestra se cargó en un gel de agarosa al 0.8% (p/v) y se electroforizó. El gel y el regulador de pH de gel contenían regulador de pH TBE IX (89 mM de base Tris, 89 mM de ácido bórico y 2 mM de EDTA a pH 8.3) . Después de la electroforesis durante 3 horas a 70V, el gel se tiñó con bromuro de etidio y se visualizó mediante excitación con luz ultravioleta. La intensidad de fluorescencia de la mayoría de banda de plásmido superenrollado se usó para medir actividad girasa. La potencia del compuesto se base en mediciones IC50 determinadas a partir de las reacciones llevadas a cabo con ocho diluciones de dos series de cada compuesto y un control sin compuesto. Los compuestos de los Ejemplos generalmente tuvieron un IC50 de <20 µg/ml.
Descripción de ensayo de ATPasa : Se evaluaron los compuestos para inhibición de actividad ATPasa GyrB usando un ensayo de detección de fosfato con base en malaquita verde /molibdato de amonio (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, y O. A.
Candia, 1979, 100: 95-97). Los ensayos se llevaron a cabo en placas de varios pocilios en 100 µl de reacciones que contenían: 50 mM de regulador de pH TRIS pH 7.5, 75 mM de acetato de amonio, 5.5 mM de cloruro de magnesio, 0.5 mM de ácido etilendiaminatetraacético, 5% de glicerol, 1 mM de 1,4-ditio-DL-threitol, 200 nM de albúmina de suero bovino, 16 µg/ml de ADN de esperma de salmón cortado, 4 nM de GyrA de E. coli , 4 nM de GyrB E. coli , 250 µM de ATP y compuesto en sulfóxido de dimetilo. Las reacciones se enfriaron rápidamente con 150 µl de reactivo de detección verde malaquita/molibdato de amonio que contenían 1.2 mM de clorhidrato de malaquita verde, 8.5 mM de tetrahidrato de molibdato de amonio, y ácido clorhídrico 1 M. las placas se leyeron en un lector de placa de absorbancia a 625 nm y se calcularon los porcentajes de valores de inhibición usando reacciones que contenían sulfóxido de dimetilo (2%) como 0% de inhibición y reacciones que contenían novobiocina (2 µM) como 100% de controles de inhibición. La potencia de compuestos se basó en mediciones IC50 determinadas de reacciones llevadas a cabo en presencia de 10 concentraciones de compuestos diferentes. Los compuestos de la invención generalmente tuvieron un IC50 de <20 µg/ml.
Métodos de prueba de susceptibilidad bacteriana Se evaluaron lo compuestos para actividad antimicrobiana mediante evaluación de susceptibilidad en medio liquido en un formato de 96 pocilios. Los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo y se evaluron en 10 dobles diluciones en los ensayos de susceptibilidad. Los organismos usados en el ensayo se cultivaron durante la noche sobre medio agar adecuado y luego se suspendieron en un medio liquido adecuado para el cultivo de organismos. La suspensión fue un 0.5 McFarland y un adicional 1 en dilución 10 se hizo al mismo medio liquido para preparar la suspensión de organismos final en 100 µL. Se incubaron las placas bajo condiciones adecuadas a 37 °C durante 24 horas antes de la lectura. La Concentración de Inhibición Minima (MIC) se determine como la concentración de fármaco menor capaz de reducir el crecimiento al 80% o más. Se evaluaron los compuestos contra un grupo de especies positivas Gram, incluyendo Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus piogenes, y Enterococcus faeci um . Además, los compuestos se evaluaron contra un grupo de especies negativas Gram que incluyen Haemofil us infl uenzae, Escherichia coli y Moraxella ca tarrhalis . Los compuestos de la presente invención tiene MICs menores de o igual a 8 µg/ml contra una o más de los organismos citados arriba. Datos para varios compuestos de la invención se ilustran abajo: Formulaciones Farmacéuticas En otra modalidad la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o granulos, jarabes o elixires) , para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones acuosas u oleosas o suspensiones), para administración como gotas oculares, para administración por inhalación (por ejemplo como polvo finamente dividido o un aerosol liquido) , para administración mediante insuflación (por ejemplo como polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea, sublingual o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Además de los compuestos de la invención, la composición farmacéutica de la presente invención puede también contener (es decir, a través de co-formulación) o ser co-administrada (simultáneamente, secuencialmente o en forma separada) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos útiles clínicamente (por ejemplo, ß-lactamas, macrolidos, quinolonas o aminoglicósidos) y/u otros agentes anti-infecciosos (por ejemplo, un triazol o amfotericina antifúngica) . Estos pueden incluir carbapenems, por ejemplo meropenem o imipenem, para ampliar la efectividad terapéutica. Los compuestos de esta invención pueden también ser co-formulados o co-administrados con productos de proteina incrementadora de bactericida/permeabilidad (BPI) o inhibidores de bomba de eflujo para mejorar actividad contra bacterias negativas gram y resistentes a bacterias para agentes antimicrobianos. Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales usando diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. Des esta manera, las composiciones diseñadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Una composición farmacéutica para administración intravesnosa puede contener favorablemente (por ejemplo para mejorar estabilidad) un agente bactericida, antioxidante o reductor adecuado o un agente secuestrante adecuado. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maiz o ácido algénico; agentes de unión tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservacores tales como p_-hidroxibenzoato de etilo o propilo y anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden ser recubiertas o no recubiertas ya sea para modificar su desintegración y la absorción posterior del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento y procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, cabonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de mani, parafina liquida o aceite de olivo. Las suspensions acuosas generalmente contiene el ingrediente activo en forma finamente en polvo junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservadores (tales como p-hidroxibenzoato etilo o propilo, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones oleosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como aceite de mani, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina liquida) . Las suspensiones oleosas pueden contener también un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Agentes edulcorantes tales como aquellos descritos arriba, y agentes saborizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Polvos y granulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados arriba. Excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de aceite en emulsiones acuosas. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de olico o aceite de mani, o un aceite mineral, tal como por ejemplo, parafina liquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren naturalmente tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidos que ocurren naturalmente tales como semillas de soya, lecitina, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilene glicol, sorbitol, aspartame o sucrosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, la cual se puede formular de conformidad con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión, los cuales han sido mencionados arriba. Una preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Se pueden usar agentes de incremento de solubilidad, por ejemplo, ciclodextrinas. Las composiciones para administración mediante inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado dispuesto para suministrar el ingrediente activo ya sea com un aerosol que contiene sólido dividido finamente o gotitas liquidas. Se pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y el dispositivo en aerosol se diseña convenientemente para suministrar una cantidad medida de ingrediente activo. Para mayor información sobre formulación se refiere al lector al Capitulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman de Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis única variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y de la ruta particular de administración. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para administración oral en forma de dosis unitaria. Por ejemplo, una formulación diseñada para administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 1 a alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Para mayor información sobre Rutas de Administración y Regimenes de Dosificación se refiere al lector al Capitulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman de Editorial Board), Pergamon Press 1990.
En otro aspecto una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis diaria intravenosa, subcutánea o intramuscular de un compuesto de esta invención, la composición siendo administrada 1 a 4 veces por dia. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede ser suministrada mediante medios de una inyección de bolo. Como alternativa, la dosis intravenosa puede ser administrada mediante infusión continua durante un periodo de tiempo.
Como alternativa, cada paciente puede recibir una dosis oral diaria que puede ser aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, la composición siendo administrada 1 a 4 veces por dia.
Ejemplos La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 1- (2-{4- [ (2 , 3-Dihidro El , ] dioxino [2 , 3-c]piaidin-7-ilmetil) amino]piperidin-l-il}etil) -7-metoxiquinolin-2 (13) -ona Una solución de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] - 7-metoxiquinolin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 1, crudo, 60 mg, 0.20 mmoles) y 2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (33 mg, 0.20 mmoles) en cloroformo/metanol seco (5 mL, 1:1) se calentó sobre tamices moleculares 3 Á a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y triacetoxi borohidruro de sodio (127 mg, 0.6 mmoles) se le añadió. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se filtró a través de una membrana de 0.45 µm y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se colocó en diclorometano (50 mL) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (5 mL) . El pH de la fase acuosa se ajustó a un pH de 10 con solución de hidróxido de sodio acuoso ÍM. La fase acuosa se retroextrajo dos veces con diclorometano (2x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (8:1 to 4:1) dio la base libre del compuesto del titulo como un aceite incoloro. La base libre se colocó en diclorometano (2 mL) , se le añadió etanol (7 mL) , seguido por adición de HCl ÍM en éter (0.3 mL) . El precipitado incoloro se recolectó mediante filtración y dio 50 mg (48%) de la sal bis-clorhidrato del producto, p.f. 243°C. EM (ES) : 451.14 (MH+) para C25H30N4O ^-RMN (DMSO-de) d (ppm): 2.00-3.80 (m, 11H) ; 3.96 (s, 3H); 4.20-4.45 (m, 6H) ; 4.68 (m, 2H) ; 6.45 (d, ÍH) ; 6.93 (d, ÍH); 7.18 (s, ÍH) ; 7.30 (s, ÍH) ; 7.68 (d, ÍH) ; 7.88 (d, ÍH) ; 8.25 (s, ÍH) ; 9.74 (brs, 2H) ; 11.18 (brs, ÍH) .
Intermediario 1: 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxiquinolin-2 (ÍH) -ona Una solución de { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinolin- 1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 2, 150 mg, 0.37 mmoles) en dioxano (4 mL) se trató a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa con una solución de HCl en dioxano (4M, 2 mL) . Después de 18 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se colocó en diclorometano (60 mL) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (10 mL) . La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (3x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar 113 mg (100% de rendimiento) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 302.24 (MH+) para C? H23N302 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.21 (m, 2H) ; 1.65 (m, 2H) ; 2.04 (t, 2H) ; 2.40-2.52 (m, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 3.69 (m, ÍH) ; 3.88 (s, 3H) ; 4.31 (t, 2H) ; 6.40 (m, ÍH) ; 6.88 (m, ÍH) ; 6.94 (m, ÍH) ; 7.63 (m, ÍH) ; 7.80 (m, ÍH) . (Los protones NH2 no se observaron) Intermediario 2 : { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinolin- 1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il }carbamato de ter-butilo Una solución de 7-metoxiquinolin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 3, 340 mg, 2.2 mmoles) en dimetilformamida seca (DMF) (10 L) se trató a 0°C con un baño de enfriamiento bajo agitación con hidruro de sodio (88 mg, 60% en aceite, 2.2 mmoles) . El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo en N,N-dimetilformamida (DMF) (Intermediario 6, 0.58 mmoles/ mL, 3.5 mL, 2.03 mmoles) se le añadió entonces y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Cromatografía de capa delgada (TLC): Rf = 0.1 (hexanos/ acetona, 1:1) (el producto O-alquilado se observó como un producto menor y tiene un valor rf de 0.3) . El DMF se removió bajo presión reducida, y el residuo se colocó en acetato de etilo (100 mL) y solución de carbonato de hidrógeno sodio acuoso saturado (30 mL) . La fase acuosa se retroextrajo una vez con acetato de etilo (50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetona (1:1) dio 153 mg (20% de rendimiento) del producto como una espuma dura incolora. EM (ES) : 402.25 (MH+) para C22H3?N30 H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.42 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.66 (m, 2H) ; 2.04 (m, 2H) ; 2.45-2.53 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.15 (m, ÍH) ; 3.88 (s, 3H) ; 4.31 (t, 2H) ; 6.39 (m, ÍH) ; 6.76 (m, ÍH) ; 6.88 (m, ÍH) ; 6.93 (m, ÍH) ; 7.62 (d, ÍH) ; 7.80 (d, ÍH) . (La estructura se confirmó por un experimento HMBC-RMN) Intermediario 3: 7-Metoxiquinolin-2 (ÍH) -ona Una solución de ( 2E) -3- (2-amino-4-metoxifenil) acrilato de metilo (Intermediario 4, 500 mg, 2.4 mmoles) en acetonitrilo (600 mL) se desoxigenó al vacio, se purgó con nitrógeno y se irradió a 365 nm con una lámpara de UV de onda larga (B-100AP, Blak Ray) durante 28 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto se precipitó de diclorometano (20 mL) por la adición de hexanos (100 mL) para dar 357 mg ( 76% de rendimiento) del producto crudo como un sólido incoloro, 90 % puro mediante 1H-RMN (junto con 10% de dimero), p.f. 190°C. EM (ES) : 176.21 (MH+) para C?0H9NO2 XH-RMN (DMSO-d6) d: 3.79 (s, 3H) ; 6.28 (d, ÍH) ; 6.75-6.81 (m, 2H) ; 7.55 (d, ÍH) ; 7.79 (d, ÍH) ; 11.59 (s, ÍH) .
Intermediario 4 ( 2E) -3- (2-amino-4-metoxifenil) acrilato de metilo A una solución de ( 2E) -3- (4-metoxi-2-nitrofenil) acrilato de metilo (Intermediario 5, 4.9 g, 20.66 mmoles) en ácido acético (150 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se le añadió polvo de zinc (7.7 g, 118 mmoles) en porciones. Después de 4 horas, otros 5 g de zinc se le añadieron y la mezcla de reacción resultante se calentó a 50°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (3:1) para dar 1.0 g (23% de rendimiento) de producto como un sólido amarillo, p.f. 149°C. EM (ES) : 208.17 (MH+ para CnH?3N03 H-RMN (DMSO-d6) d: 3.67 (s, 3H) ; 3.68 (s, 3H) ; 5.68 (brs, 2H) ; 6.14 (dd, ÍH) ; 6.21 (d, ÍH) ; 6.23 (s, ÍH) ; 7.40 (d, 1H) ; 7.82 (d, ÍH) .
Intermediario 5 ( 2E) -3- (4-Metoxi-2-nitrofenil) acrilato Una solución de 4-yodo-3-nitroanisol (10 g, 36 mmoles), acrilato de metilo (3.87 mL, 43 mmoles), tris(4-metilfenil) fosfina (1.1 g, 3.6 mmoles) y trietilamina (6.05 mL, 43 mmoles) se desgasificó y enjuagó con nitrógeno. Se le añadió acetato de paladio(II) (1.2 g, 1.8 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante la noche. Se filtró a través de una membrana de 0.45 µm y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se colocó en acetato de etilo (300 mL) , se lavó con regulador de pH de fosfato de potasio (ÍM, pH 7, 2x 300 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano, seguido por precipitación de diclorometano (50 mL) con hexanos (500 mL) dio 4.96 g (58% de rendimiento) de producto como un sólido amarillo. EM (ES) : 260.20 (MNa+) para CuHuN05 XH-RMN (DMSO-de) d: 3.73 (s, 3H) ; 3.88 (s, 3H) ; 6.59 (d, ÍH) ; 7.33 (dd, ÍH) ; 7.57 (d, ÍH) ; 7.78 (d, ÍH) ; 7.94 (d, ÍH) .
Intermediario 6: metansulfonato de 2-{4-[(ter-Butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo Una mezcla de [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo ( Intermediario 7, 1.7 g, 7 mmoles) en diclorometano seco (20 mL) y trietil amina (1.4 mL, 9.8 mmoles) se trató a 0°C con cloruro de metansulfonilo (0.65 mL, 8.4 mmoles) . Después de 45 minutos la reacción se completa mediante TLC (cloroformo/metanol 6:1, rf 0.54). Se le añadió regulador de pH de fosfato de potasio (pH 7, ÍM, 50 mL) , diclorometano se removió bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo enfriado en hielo (2 x 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y la preparación cruda del mesilato se usó sin retraso para la siguiente etapa.
EM (ES) : 323.18 (MH+) para d3H26N205S Intermediario 7 : [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo Una mezcla de ?iperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (5 g, 25 mmoles), 2-bromoetanol (1.77 mL, 25 mmoles) y trietilamina (3.86 mL, 27.5 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se calentó en un tubo sellado a 50°C durante 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se colocó en acetato de etilo (300 mL) y se lavó con solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (100 mL) . La fase acuosa se retroextrajo una vez con acetato de etilo (100 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (4:1) dio 4.04 g (66% de rendimiento) de producto como un sólido incoloro, p.f. 66°C. EM (ES) : 245.28 (MH+) para C?2H24N203 *H-RMN (DMSO-de) d: 1.33 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.62 (m, 2H) ; 1.92 (t, 2H) ; 2.32 (t, 2H) ; 2.77 (m, 2H) ; 3.17 (m, ÍH) ; 3.43 (m, 2H) ; 4.34 (t, ÍH) ; 6.73 (d, ÍH) .
Ejemplo 2 1- (2- { - [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-e] iridin-7-ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -7-metoxiquinolin-4 (13) -ona Una solución de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxiquinolin-4 (ÍH) -ona (Intermediario 8, 60 mg, 0.20 mmoles) y 2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (33 mg, 0.20 mmoles) en cloroformo/ metanol seco (5 mL, 1:1) se calentó sobre tamices moleculares 3 Á a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg, 0.6 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró entonces a través de una membrana de 0.45 µm, se acidificó con HCl conc. a pH 1 y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se colocó en diclorometano (50 mL) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (5 mL) . El pH de la fase acuosa se ajustó a pHIO con solución de hidróxido de sodio acuoso ÍM. La fase acuosa se retroextrajo dos veces con diclorometano (2x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/metanol (4:1), que contenían 0.125% de hidróxido de amonio, dio la base libre del compuesto del titulo como un aceite incoloro. La base libre se colocó en diclorometano (2 mL) , se le añadió etanol (7 mL) , seguido por adición de HCl ÍM en éter (0.45 mL) . El precipitado incoloro se recolectó mediante filtración y dio 84 mg (81% de rendimiento) de la sal bis-clorhidrato del producto, p.f. 260°C. EM (ES) : 451.21 (MH+) para C25H30N4O4 H-RMN (DMSO-de) d: 2.00-3.80 (m, 11H) ; 4.07 (s, 3H) ; 4.30-4.46 (m, 6H) ; 5.06 (m, 2H) ; 6.83 (d, ÍH) ; 7.28 (d, ÍH); 7.45-7.58 (m, 2H) ; 8.22 (d, ÍH) ; 8.37 (s, ÍH) ; 8.61 (d, ÍH); 9.94 (brs, 2H) ; 11.90 (brs, ÍH) .
Intermediario 8: 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxiquinolin-4 (ÍH) -ona Una mezcla de { 1- [2- (7-metoxi-4-oxoquinolin-l (4H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 9, 370 mg, 0.92 mmoles) en dioxano (10 mL) se trató a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa con una solución de HCl en dioxano (4M, 4 mL) . Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con isopropanol (10 mL) y con agua (4 mL) y se le añadió más HCl en dioxano (4M, 5 mL) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el clorhidrato del producto como un sólido incoloro. La sal clorhidrato se colocó en solución de hidróxido de sodio acuosa (1M, 10 mL) y se extrajo con diclorometano (60 mL) . La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (3x 60 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio para dar 278 mg (100% de rendimiento) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 302.24 (MH+) para CiH23N302 1H-RMN (DMSO-de) (datos para la sal clorhidrato) d: 1.80-2.30 (m, 4H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.36 (m, ÍH) ; 3.48 (m, 2H) ; 3.68 (m, 2H) ; 4.06 (s, 3H) ; 5.03 (m, 2H) ; 6.74 (d, ÍH) ; 7.24 (d, ÍH) ; 7.45 (s, ÍH) ; 8.21 (d, ÍH) ; 8.46 (brs, 2H) ; 8.55 (d, ÍH) ; 8.60 (brs, ÍH) ; 11.95 (brs, 1H) .
Intermediario 9: { 1- [2- (7-metoxi-4-oxoquinolin- 1 (4H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo Una solución de 7-metoxiquinolin-4-ol (Intermediario 10, 500 mg, 2.85 mmoles) en DMF seco (10 mL) se trató a 0°C con un baño de enfriamiento bajo agitación con hidruro de sodio (114 mg, 60% en aceite, 2.85 mmoles). El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de metansulfonato 2-{ 4- [ ( er-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il}etilo en DMF (Intermediario 6, 0.58 mmoles/ mL, 5 mL, 2.9 mmoles) se le añadió y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. DMF se removió bajo presión reducida, el residuo se colocó en acetato de etilo (100 mL) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (30 mL) y la fase acuosa se retroextrajo tres veces con acetato de etilo (3x 70 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Un poco de 7-metoxiquinolin-4-ol de partida se precipitó de diclorometano (30 mL) con hexanos (20 mL) y se removió mediante filtración. El filtrado se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía del residuo sobre gel de silice con acetonitrilo/agua (15:1 a 10:1) dio 373 mg (33% de rendimiento) del producto como un sólido incoloro, p.f. 207°C. EM (ES) : 402.36(MH+) para C22H3?N304 ^-RMN (DMSO-de) d: 1.25-1.37 (m, 2H) ; 1.35 (s, 9H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.02 (m, 2H) ; 2.60 (t, 2H) ; 2.82 (m, 2H) ; 3.16 (m, ÍH) ; 3.89 (s, 3H) ; 4.28 (t, 2H) ; 5.92 (d, ÍH) ; 6.75 (d, ÍH) ; 6.96 (dd, ÍH) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.82 (d, ÍH) ; 8.06 (d, ÍH) .
Intermediario 10: 7-Metoxiquinolin-4-ol 5-{ [ (3-Metoxifenil) amino] metilen} -2, 2-dimetil-1, 3-dioxan-4 , 6-diona (Intermediario 11, 43.5 g, 157 mmoles) se le añadió en pequeñas porciones a éter fenilico (200 mL) a 225-260°C bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos adicionales, hasta que la evolución de gas se detuvo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con hexanos. Purificación mediante recristalización de metanol dio 12.4 g (45% de rendimiento) de producto como un sólido verde, p.f. 210°C.
EM (ES) : 176.21 (MH+) para C?0H9NO2 XH-RMN (DMSO-de) d: 3.83 (s, 3H) ; 5.93 (d, ÍH) ; 6.85-6.95 (m, 2H) ; 7.80 (m, ÍH) ; 7.97 (d, ÍH) ; 11.55 (brs, ÍH) .
Intermediario 11 : 5-{ [ (3- Metoxifenil) amino] metilen} -2, 2-dimetil-1, 3-dioxan-4, 6-diona Una mezcla de m-anisidina (22 g, 178 mmoles), 2,2-dimetil-1, 3-dioxan-4 , 6-diona (30.75 g, 214 mmoles) y ortoformiato de trietilo (30 mL, 178 mmoles) en etanol (200 mL) se calentó a 85°C durante dos horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con etanol para dar 43.7 g (89% de rendimiento) de producto como un sólido amarillo pálido, p.f. 108°C. EM (ES) : 276.12 (M-H") para C?4H?5N05 ^-RMN (DMSO-de) d: 1.66 (s, 6H) ; 3.78 (s, 3H) ; 6.81 (d, ÍH) ; 7.09 (d, ÍH) ; 7.19 (m, ÍH) ; 7.32 (dd, ÍH) ; 8.59 (d, ÍH) ; 11.19 (d, ÍH) .
Ejemplo 3 1- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -6-metoxi-l -indol-2- carboxilato de metilo Una solución de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de metilo (Intermediario 12, 200 mg, 0.60 mmoles) y 2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (100 mg, 0.60 mmoles) en cloroformo/ metanol seco (10 mL, 1:1) se calentó sobre tamices moleculares 3 Á a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se le añadió triacetoxi borohidruro de sodio (384 mg, 1.8 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una membrana de 0.45 µm y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se colocó en diclorometano (150 mL) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (30 mL) , la fase acuosa se retroextrajo una vez con diclorometano (70 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (5:1), que contenían 0.125% dé hidróxido de amonio, dio la base libre del compuesto del titulo, 239 mg (82% de rendimiento), como un sólido incoloro, p.f. 130°C. EM (ES) : 481.15 (MH+) para C26H32N405 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.10-1.25 (m, 2H) ; 1.70 (m, 2H) ; 1.96 (t, 2H) ; 2.12 (m, ÍH) ; 2.30 (m, 2H) ; 2.79 (m, 2H) ; 3.62 (s, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.22-4.35 (m, 4H) ; 4.58 (t, 2H) ; 6.75 (m, ÍH) ; 6.91 (s, ÍH) ; 7.01 (s, ÍH) ; 7.17 (s, ÍH) ; 7.52 (d, ÍH) ; 7.98 (s, ÍH) .
Intermediario 12 : 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de metilo Una solución de 1- (2-{ 4- [( er-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de metilo (Intermediario 13, 520 mg, 1.2 mmoles) en dioxano (4 mL) se trató a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa con una solución de HCl en dioxano (4M, 2 mL) . Después de 3 dias, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se colocó en diclorometano (60 mL) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (10 mL) , la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (3x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio para dar 407 mg (100% de rendimiento) del producto crudo como un sólido incoloro, p.f. 101°C. EM (ES) : 332.23 (MH+) para C?8H25N303 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.15 (m, 2H) ; 1.61 (m, 2H) ; 1.99 (t, 2H) ; 2.51 (m, 2H) ; 2.79 (m, 2H) ; 3.49 (m, ÍH) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.59 (t, 2H) ; 6.76 (m, ÍH) ; 7.02 (brs, ÍH) ; 7.18 (s, ÍH) ; 7.53 (d, ÍH) . (Los protones NH2 no se observaron) Intermediario 13 1- (2-{4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo Una solución de 6-metoxi-2-indol-carboxilato de metilo (574 mg, 2.8 mmoles) en DMF seco (10 mL) se trató a 0°C con un baño de enfriamiento bajo agitación con hidruro de sodio (123 mg, 60% en aceite, 3.08 mmoles). El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de metansulfonato de 2- { 4- [( er-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-ilJ etilo en DMF (Intermediario 6, 0.58 mmoles/ mL, 3.4 mL, 2.0 mmoles) se le añadió y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El DMF se removió bajo presión reducida, el residuo se colocó en acetato de etilo (100 mL) y solución de carbonato de hidrógeno sodio acuoso saturado (30 mL) y la fase acuosa se retroextrajo una vez con acetato de etilo (70 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (1:1 para acetato de etilo puro) dio 523 mg (43% de rendimiento) del producto como un sólido incoloro, p.f. 158°C. EM (ES) : 432.25 (MH+) para C23H33N305 ^-RMN (DMS0-d6) d: 1.23-1.37 (m, 2H) ; 1.35 (s, 9H) ; 1.63 (m, 2H) ; 1.99 (t, 2H) ; 2.51 (m, 2H) ; 2.81 (m, 2H) ; 3.15 (m, ÍH) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.58 (t, 2H) ; 6.72-6.78 (m, 2H) ; 7.01 (brs, ÍH) ; 7.17 (s, ÍH) ; 7.53 (d, ÍH) .
Ejemplo d~ E ( { 1- [2- (7-Metoxi-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil3 iperidin-4- il lamino) etil] -2H-pirido[3,2-b] El , ] oxazin-3 (4ff) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxiquinolin-2(lH)-ona (Intermediario 1, crudo, 60 mg, 0.20 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (43 mg, 0.24 mmoles) en dicloroetano/metanol seco (10 mL, 1:1) se calentaron sobre tamices moleculares 3 Á a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se le añadió cianoborohidruro de sodio (19 mg, 0.30 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de un embudo fritado y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado seguido por cloruro de sodio saturado. El bicarbonato de sodio saturado se extrajo con cloroformo, y el cloroformo se lavó con cloruro de sodio saturado. Los extractos de acetato de etilo y cloroformo se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/metanol/amoniaco amoniaco (8:2:0.01) dio compuesto del titulo como un aceite incoloro, 27 mg (30%).
EM (ES) : 464.34 (MH+) para C25H29N50 XH-RMN (CDCl3-d) d: 1.93 (m, 4H) ; 2.94 (m, 3H) ; 3.38 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.02 (m, 6H) ; 4.64 (s, 2H) ; 4.66 (m, ÍH) ; 6.51 (d, J = 9.4 Hz, ÍH) ; 6.83 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, ÍH) ; 7.22 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) ; 7.46 (m, 2H) ; 7.62 (m, 2H) .
Ejemplo 5 1- (2- { - [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7-ilmetil) amino]piperidin-l-il}etil) -2-oxo- , 2-dihidroquinolin- 7-carbonitrilo 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo (Intermediario 14, 70 mg, 0.24 mmoles) , 2,3-dihidro[l,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (40 mg, 0.24 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (150 mg, 0.75 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 1, pero se omitió el desarrollo acuoso. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (6:1) y cristalización de diclorometano/ éter/ hexanos dio la sal monoacetato del producto como un sólido incoloro, 69 mg (58%), p.f. 130-135°C. EM (ES) : 446.24 (MH+) para C25H27N503 ^-RMN (DMSO-d6) d: 1.19 (m, 2H) ; 1.73 (m, 2H) ; 1.89 (s, 3H) ; 2.00 (t, 2H) ; 2.34 (m, ÍH) ; 2.51 (m, 2H, bajo pico solvente); 2.88 (m, 2H) ; 3.65 (s, 2H) ; 4.24-4.37 (m, 6H) ; 6.76 (d, ÍH) ; 6.92 (s, ÍH) ; 7.63 (dd, ÍH) ; 7.90 (d, ÍH) ; 7.97-8.00 (m, 2H) ; 8.07 (brs, ÍH) .
Intermediario 14 : 1- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo Una solución de { 1- [2- (7-ciano-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 15) (6.57 g, 16.57 mmoles) en diclorometano (100 mL) se trató con ácido trifluoroacético (40 mL) a 0°C durante 30 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se co-destiló una vez con diclorometano, después se colocó en diclorometano (200 mL) y se lavó con solución de hidrogencarbonato de sodio saturado (50 mL, pH ajustado a 10 con hidróxido de sodio) . La fase acuosa se retroextrajo tres veces con diclorometano (3x 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto como sólido blanquecino, 5g, p.f. 138°C. EM (ES) : 296.91 (MH+) para C?7H20N4O H-RMN (DMSO-de) d: 1.13 (m, 2H) ; 1.48 (m, ÍH) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.01 (t, 2H) ; 2.50 (m, 2H, bajo pico solvente) ; 2.86 (m, 2H) ; 4.35 (t, 2H) ; 6.76 (d, ÍH) ; 7.63 (d, ÍH) ; 7.90 (d, ÍH) ; 7.98 (d, ÍH) ; 8.07 (s, ÍH) .
Intermediario 15 : { 1- [2- (7-ciano-2-oxoquinolin- 1 (2H) -il) etil]piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo Una mezcla de { 1- [2- (7-bromo-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario ÍS) (9.85 g, 21.9 mmoles) y cianuro de potasio (2.14 g, 32.8 mmoles) en acetonitrilo seco (60 mL) se desgasificó y enjuagó con nitrógeno tres veces. Se le añadió cloruro de tributilestaño (0.059 mmoles, 1.13 mL de a 51.6 mM solución en heptano), seguido por 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (63 mg, 0.11 mmoles) y tris (dibencilidenaceton) dipaladio (0) (100 mg, 0.11 mmoles) y se desgasificó y enjuagó con nitrógeno como arriba. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se desgasificó y enjuagó con nitrógeno otra vez. Se calentó a 85°C durante 20 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se colocó en diclorometano (500 mL) y se lavó con agua (200 mL) . La fase acuosa se retroextrajo una vez con diclorometano (200 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cristalizó de acetonitrilo ( 60 mL) para dar el producto como un sólido incoloro, 6.57g (76%), p.f. 202°C. EM (ES) : 397.21 (MH+) para C22H28N403 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.30 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.64 (m, 2H) ; 2.02 (m, 2H) ; 2.50 (m, 2H, bajo pico solvente); 2.90 ( , 2H) ; 3.15 (m, ÍH) ; 4.34 (t, 2H) ; 6.74-6.78 (m, 2H) ; 7.63 (m, ÍH) ; 7.89 (d, ÍH) ; 7.99 (d, ÍH) ; 8.05 (s, ÍH) .
Intermediario 16: { 1- [2- (7-Bromo-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 7-Bromoquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 17) (7.4 g, 33 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (1.45 g, 60% en aceite, 36 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2- { 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il}etilo (Intermediario S) (40 mmoles) como se describió para el Intermediario 2; Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetona (5:2) dio 9.87 g (66%) del producto como un sólido incoloro, p.f. 155°C. EM (ES) : 450\452 (MH+) para C2?H28BrN303 ^-RMN (DMSO-de) d: 1.32 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.65 (m, 2H) ; 2.01 (t, 2H) ; 2.46 (m, 2H) ; 2.90 (m, 2H) ; 3.19 (m, ÍH) ; 4.29 (t, 2H) ; 6.61 (d, ÍH) ; 6.75 (d, ÍH) ; 7.41 (d, ÍH) ; 7.65 (d, ÍH) ; 7.73 (brs, ÍH) ; 7.89 (d, ÍH) .
Intermediario 17: 7-Bromoquinolin-2 (ÍH) -ona ( 2E) -N- (3-bromofenil) -3-fenilacrilamida (Intermediario 18) (16 g, 53 mmoles) y tricloruro de aluminio (31.8 g, 238 mmoles) se calentaron en clorobenceno (100 mL) a 90°C temperatura de baño durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo. Se agitó hasta que el hielo se fundió completamente, la mezcla se filtró y se lavó con agua y acetato de etilo para dar el producto crudo como sólido ligeramente café en una mezcla con el producto menor 5-bromoquinolin-2 (ÍH) -ona ( 3:2), 8.8 g (70%). Esta mezcla no se pudo separar. La mezcla se calentó en oxicloruro de fósforo (50 mL) a 65°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo. Se neutralizó cuidadosamente a 0°C con carbonato de sodio, se extrajo en acetato de etilo (300 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar la mezcla cruda de 7-bromo-2-cloroquinolina y 5-bromo-2-cloroquinolina . La mezcla se colocó en diclorometano (100 mL) , se trató con gel de silice ( 20 g) , se filtró y la torta filtrada se lavó con diclorometano. El filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron. El residuo se cristalizó de tolueno/ hexanos (70 mL, 1:1) para proporcionar 7-bromo-2-cloroquinolina pura, 3.74 g como un sólido incoloro p.f. 113 °C. EM (ES) : 242/244/246 (MH+) para C9H5BrClN XH-RMN (DMSO-de) d: 7.63 (d, J 8.4 Hz, ÍH) ; 7.81 (dd, J 8.4, 1.6 Hz, ÍH) ; 8.03 (d, J 8.4 Hz, ÍH) ; 8.18 (d, J 1.6 Hz, ÍH) ; 8.48 (d, J 8.4 Hz, ÍH) . 7-Bromo-2-cloroquinolina se calentó en HCl 5M (100 mL) y dioxano (10 mL) durante 1 hora a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del titulo, 2.89 g, como un sólido incoloro, p.f. 295°C. EM (ES) : 224.13/226.13 (MH+) para C9H6BrNO XH-RMN (DMSO-de) d: 6.51 (d, J 9.6 Hz, ÍH) ; 7.32 (dd, J 8.6, 1.6 Hz, ÍH) ; 7.46 (d, J 1.6 Hz, ÍH) ; 7.61 (d, J 8.6 Hz, ÍH) ; 7.88 (d, J 9.6 Hz, ÍH) ; 11.80 (brs, ÍH) .
Intermediario 18: ( 2E) -N- (3-Bromofenil) -3-fenilacrilamida A una solución de 3-bromoanilina (13.1 mL, 120 mmoles) en diclorometano (100 mL) y 2,6-lutidina (21 mL, 180 mmoles) a 0°C se le añadió una solución de cloruro de cinamoilo (20 g, 120 mmoles) en diclorometano (50 mL) mediante goteo. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se enfrió rápidamente con regulador de pH de fosfato de potasio (100 mL, ÍM, pH 7 ) y se agitó durante 15 minutos. Se removió diclorometano bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con regulador de pH de fosfato (200 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta la sequedad. El residuo se cristalizó de tolueno/ hexanos para dar el producto como un sólido incoloro (33.4 g, 92%) . EM (ES) : 302/304 (MH+) para C15H12BrNO H-RMN (DMSO-de) d: 6.79 (d, ÍH) ; 7.23-7.70 (m, 9H) ; 8.07 (s, ÍH) ; 10.38 (s, ÍH) .
Ejemplo 6 2-Oxo-l-[2-(4-{ E (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b] [1 , 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) til] -1 , - dihidroquinolin-7-carboni rilo 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo (Intermediario 14, 70 mg, 0.24 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-jb] [1, 4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (42 mg, 0.24 mmoles)y triacetoxi borohidruro de sodio (150 mg, 0.75 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 5. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (6:1) y cristalización de acetato de etilo/ hexanos dio el producto como un sólido incoloro, 73 mg (67%), p.f. 212°C. EM (ES) : 459.37 (MH+) para C25H26Ne03 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.19 (m, 2H) ; 1.74 (m, 2H) ; 2.01 (t, 2H) ; 2.35 (m, ÍH) ; 2.51 (m, 2H, bajo pico solvente); 2.88 (m, 2H) ; 3.65 (s, 2H) ; 4.35 (t, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 6.76 (d, ÍH) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.28 (d, ÍH) ; 7.63 (dd, ÍH) ; 7.89 (d, ÍH) ; 7.99 (d, ÍH) ; 8.06 (brs, ÍH) ; 11.08 (brs, ÍH) .
Ejemplo 7 6- [ ( { 1- [2- (7 , 8-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) - il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido E3,2- b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il)etil] -7,8-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 19) (100 mg, 0.325 mmoles) , 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (58 mg, 0.325 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (207 mg, 0.98 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 1, pero se omitió el desarrollo acuoso, para dar 107 mg de la sal monoacetato del producto después de la cromatografía, como un sólido incoloro, p.f. 158-170°C. EM (ES) : 470.13 (MH+) para C24H25F2N503 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.20 (m, 2H) ; 1.75 (m, 2H) ; 1.89 (s, 3H) ; 2.03 (t, 2H) ; 2.36 (m, ÍH) ; 2.55 (m, 2H) ; 2.82 (m, 2H) ; 3.66 (s, 2H) ; 4.40 (m, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 6.60 (d, ÍH) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.28 (d, ÍH) ; 7.34 (m, ÍH) ; 7.60 (m, ÍH) ; 7.91 (d, ÍH) ; 11.17 (brs, ÍH) .
Intermediario 19: 1- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il)etil]-7, 8-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona El compuesto del titulo se obtuvo a partir de {1- [2- (7, 8-difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo ( Intermediario 20) (412 mg, 1.01 mmoles) mediante el procedimiento descrito para el Intermediario 1, 316 mg (rendimiento cuantitativo) , como una goma incolora. EM (ES) : 308.29 (MH+) para C?6H?9F2N30 ^-RMN (DMSO-de) d: 1.15 (m, 2H) ; 1.46 (m, ÍH) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.03 (t, 2H) ; 2.53 (m, 2H, bajo pico solvente); 2.79 (m, 2H) ; 4.39 (m, 2H) ; 6.60 (d, ÍH) ; 7.34 (m, ÍH) ; 7.59 (m, ÍH) ; 7.91 (d, ÍH) .
Intermediario 20 {l-[2-(7, 8-Difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de terbutilo 7 , 8-Difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 21) (500 mg, 2.8 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (121 mg, 60% en aceite, 3.04 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (3.3 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetona 2:1 dio el producto como un sólido incoloro, 414 mg (37%) . EM (ES) : 408.30 (MH+) para C21H27F2N303 XH-RMN (DMSO-d6) d: 1.32 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.65 (m, 2H) ; 2.04 (t, 2H) ; 2.53 (m, 2H) ; 2.83 (m, 2H) ; 3.16 (m, ÍH) ; 4.38 (m, 2H) ; 6.61 (d, ÍH) ; 6.75 (d, ÍH) ; 7.34 (m, ÍH) ; 7.60 (m, ÍH) ; 7.91 (m, ÍH) .
Intermediario 21: 7 , 8-Difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona El compuesto se preparó a partir de V2E) -N- ( 2 , 3-difluorofenil) -3-fenilacrilamida (Intermediario 22) (7.4 g, 28.5 mmoles) y tricloruro de aluminio (19 g, 142 mmoles) como se describió para el Intermediario 17. El producto de ciclización crudo se obtuvo como un regioisómero individual, el cual se usó sin purificación adicional, 2 g sólido café claro (37%) . EM (ES) : 182.04 (MH+) para C9H5F2NO XH-RMN (DMSO-de) d: 6.51 (d, ÍH) ; 7.22 (m, ÍH) ; 7.52 (m, ÍH) ; 7.91 (m, ÍH) .
Intermediario 22: ( 2E) -N- ( 2 , 3-Difluorofenil) -3-fenilacrilamida El compuesto se preparó a partir de 2,3-difluoroanilina (5 g, 38.7 mmoles) y cloruro de cinamoilo (6.45 g, 38.7 mmoles) en presencia de 2,6-lutidina (6.8 mL, 58 mmoles) como se describió para el Intermediario 18 para dar un sólido incoloro, 7.4 g (74%). EM (ES) : 260.08 (MH+) para C?5HuF2NO H-RMN (DMSO-de) d: 7.05 (d, ÍH) ; 7.14-7.22 (m, 2H) ; 7.40-7.50 (m, 3H) ; 7.59-7.64 (m, 3H) ; 7.89 (m, ÍH) ; 10.16 (brs, ÍH) .
Ejemplo 8 6- [ ( { 1- [2- (5 , 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) - il) etiljpiperidin-4-il)amino)metil] -2H-pirido [3,2- b] [1 , 3 oxazin-3 (4H) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 23) (100 mg, 0.325 mmoles) , 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-jb] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (58 mg, 0.325 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (207 mg, 0.98 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 6, para dar 114 mg de la sal monoacetato del producto como un sólido incoloro, p.f. 170-180°C. EM (ES) : 470.32 (MH+) para C24H25F2N503 ^-RMN (DMSO-de) d: 1.20 (m, 2H) ; 1.74 (m, 2H) ; 1.89 (s, 3H) ; 2.00 (t, 2H) ; 2.36 (m, ÍH) ; 2.48 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.66 (s, 2H) ; 4.29 (t, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 6.61 (d, ÍH) ; 7.00 (d, ÍH); 7.18-7.33 (m, 3H) ; 7.96 (d, ÍH) ; 11.16 (brs, ÍH) .
Intermediario 23 : 1- [2- ( 4-Aminopiperidin-l-il) etil] -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona El compuesto del titulo se obtuvo a partir de {1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin- -il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 24) (637 mg, 1.01 mmoles) mediante el procedimiento descrito para el Intermediario 1, 483 mg (cuantitativo) , como un sólido incoloro. EM (ES) : 308.27 (MH+) para C?6H?9F2N30 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.15 (m, 2H) ; 1.46-1.64 (m, 3H) ; 2.00 (t, 2H) ; 2.46 (m, 2H, bajo pico solvente) ; 2.85 (m, 2H) ; 4.28 (t, 2H) ; 6.61 (d, ÍH) ; 7.21 (m, ÍH) ; 7.30 (d, ÍH) ; 7.95 (d, ÍH) .
Intermediario 24j { 1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo 5, 7-Difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 25) (500 mg, 2.8 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (121 mg, 60% en aceite, 3.04 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (3.3 mmoles) como se describió para el Intermediario 20. Sólido incoloro, 637 mg (57%). EM (ES) : 408.30 (MH+) para C2?H27F2N303 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.32 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.64 (m, 2H) ; 2.01 (t, 2H) ; 2.48 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.18 (m, ÍH); 4.28 (m, 2H) ; 6.61 (d, ÍH) ; 6.75 (d, ÍH) ; 7.21 (m, ÍH) ; 7.30 (d, ÍH) ; 7.95 (m, ÍH) .
Intermediario 25: 5, 7-Difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona El compuesto se preparó a partir de (2£) -N- (3, 5-difluorofenil) -3-fenilacrilamida (Intermediario 26) (8.1 g, 31.2 mmoles) y tricloruro de aluminio (21 g, 156 mmoles) en una forma similar como se describió para el Intermediario 21. 3.47 g sólido café claro (61%), p.f. 292-318°C. EM (ES) : 181.98 (MH+) para C9H5F2NO 1H-RMN (DMSO-d6) d: 6.51 (d, ÍH) ; 6.90 (m, ÍH) ; 7.10 (ddd, ÍH) ; 7.93 (d, ÍH) ; 12.05 (brs, ÍH) .
Intermediario 26: (2E) -N- ( 3 , 5-Difluorofenil) -3-fenilacrilamida El compuesto se preparó a partir de 3,5-difluoroanilina (5 g, 38.7 mmoles) y cloruro de cinamoilo (6.45 g, 38.7 mmoles) en presencia de 2,6-lutidina (6.8 mL, 58 mmoles) como se describió para el Intermediario 18 para dar un sólido incoloro, 8.1 g (81%). EM (ES) : 260.10 (MH+) para C?5HnF NO H-RMN (DMSO-de) d: 6.76 (d, ÍH) ; 6.92 (m, ÍH) ; 7.35-7.49 (m, 5H) ; 7.60-7.65 (m, 3H) ; 10.59 (s, ÍH) .
Ejemplo 9 6- t ( { 1- [2- (7-Fluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil]piperidin-4- il}amino)metil3-2H-pirido[3,2-Jb3 [1 , ] oxazin-3 (4ff) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-f luoroquinolin-2(lH)-ona (Intermediario 27) (100 mg, 0.346 mmoles), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-Jb] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (62 mg, 0.346 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (220 mg, 1.04 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 7 para dar 115 mg (74%) de la sal monoacetato del producto como un sólido incoloro, p.f. 150-155°C. EM (ES) : 452.22 (MH+) para C2H26FN503 ^-RMN (DMSO-de) d: 1.22 (m, 2H) ; 1.75 (m, 2H) ; 1.89 (s, 3H) ; 2.01 (t, 2H) ; 2.37 (m, ÍH) ; 2.48 (m, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 3.67 (s, 2H) ; 4.29 (t, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 6.55 (d, ÍH) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.12 (ddd, ÍH) ; 7.28 (d, ÍH) ; 7.38 (dd, ÍH) ; 7.78 (dd, ÍH) ; 7.90 (d, ÍH) ; 11.16 (brs, ÍH) .
Intermediario 27 : 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoroquinoIin-2 (ÍH) -ona El compuesto del titulo se obtuvo a partir de {l-[2-(7-fluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 28) (565 mg, 1.45 mmoles) mediante el procedimiento descrito para el Intermediario 1, 425 mg (cuantitativo), como un sólido incoloro. EM (ES) : 290.19 (MH+) para C?6H2oFN30 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.16 (m, 2H) ; 1.62 (m, 2H) ; 2.00 (t, 2H) ; 2.46 (m, 2H, bajo pico solvente); 2.85 (m, 2H) ; 3.46 (m, ÍH) ; 4.28 (t, 2H) ; 6.54 (d, ÍH) ; 7.12 (ddd, ÍH) ; 7.36 (dd, ÍH) ; 7.76 (dd, ÍH) ; 7.89 (d, ÍH) .
Intermediario 28: { 1- [2- (7-Fluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 7-Fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 29) (500 mg, 3.06 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (135 mg, 60% en aceite, 3.37 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il}etilo (Intermediario 6) (3.7 mmoles) como se describió para el Intermediario 20. Sólido incoloro, 570 mg (48%). EM (ES) : 390.21 (MH+) para C2?H28FN303 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.32 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.64 (m, 2H) ; 2.02 (t, 2H) ; 2.48 (m, 2H) ; 2.90 (m, 2H) ; 3.19 (m, ÍH) ; 4.28 (m, 2H) ; 6.54 (d, ÍH) ; 6.75 (d, ÍH) ; 7.12 (m, ÍH) ; 7.38 (m, ÍH) ; 7.78 (dd, ÍH) ; 7.90 (d, ÍH) .
Intermediario 29: 7-Fluoroquinolin-2 ( ÍH) -ona El compuesto se preparó a partir de ( 2E) -N- ( 3-fluorofenil) -3-fenilacrilamida (Intermediario 30) (13.8 g, 57.2 mmoles) y tricloruro de aluminio (30.5 g, 229 mmoles) en una forma similar como se describió para el Intermediario 21 para dar una mezcla del compuesto del titulo junto con el regioisómero 5-fluoro correspondiente en una relación de 3:1.
Esta mezcla se agitó vigorosamente en diclorometano (100 mL) durante 3 horas a temperatura ambiente y después se filtró.
El sólido obtenido se volvió a suspender en éter dietilico (200 mL) y se agitó como arriba y se filtró para dar 3.63 g (34%) del producto crudo que contenia 12% del regioisómero 5-fluoro. Esto se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. EM (ES) : 164.02 (MH+) para C9H6FNO XH-RMN (CDC13/ MeOD) d: 6.31 (d, ÍH) ; 6.73 (ddd); 6.79 (dd, 1H) ; 7.35 (dd, ÍH) ; 7.60 (d, ÍH) .
Intermediario 30 (2E) -N- (3-Fluorofenil) -3-fenilacrilamida El compuesto se preparó a partir de 3-fluoroanilina (5.8 mL, 60 mmoles) y cloruro de cinamoilo (10 g, 60 mmoles) en presencia de 2,6-lutidina (10.5 mL, 90 mmoles) como se describió para el Intermediario 18 para dar un sólido incoloro, 13.9 g (96%), p.f. 110°C. EM (ES) : 242.20 (MH+) para C15H?2FNO H-RMN (DMSO-de) d: 6.80 (d, ÍH) ; 6.89 (m, ÍH) ; 7.31-7.48 (m, 5H) ; 7.58-7.65 (m, 3H) ; 7.73 (m, ÍH) ; 10.43 (s, ÍH) .
Ejemplo 10 1- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7-ilmetil) amino3piperidin-l-il}etil) -7-fluoroquinolin-2 (1E) -ona 1- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoroquinolin-2(lH)-ona (Intermediario 27) (100 mg, 0.346 mmoles), 2,3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (57 mg, 0.346 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (220 mg, 1.04 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 7. La base libre obtenida después de la cromatografía se disolvió en diclorometano/ éter ( 10 mL, 1:1) y se le añadió HCl en éter (ÍM, 1 mL) bajo agitación vigorosa. Se evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo se colocó como una suspensión en diclorometano/ hexanos ( 10 mL, 1:1) . Se filtró y se secó para dar 118 mg (78%) de la sal bis HCl del producto como un sólido incoloro, p.f. >275°C (descompuesto). EM (ES) : 439.23 (MH+) para C24H27FN403 ^-RMN (DMSO-d6) d: 2.10 (m, 2H) ; 2.37 (m, 2H) ; 3.10 (m, 2H) ; 3.20-3.38 (m, 3H) ; 3.78 (m, 2H) ; 4.27 (m, 2H) ; 4.37 (m, 2H) ; 4.43 (m, 2H) ; 4.62 (t, 2H) ; 6.60 (d, ÍH) ; 7.19 (ddd, ÍH) ; 7.41 (s, ÍH) ; 7.78 (dd, ÍH) ; 7.84 (dd, ÍH) ; 7.98 (d, ÍH) ; 8.31 (s, ÍH) ; 9.91 (brs, 2H) ; 11.04 (brs, ÍH) .
Ejemplo 11 6- [ ( { 1- [2- (7-Metoxi-2-oxo-3 , -dihidroquinolin- (23) - il) etil 3 piperidin-4-il} amino) etil -2ff-pirido E3,2- b] El , ] oxazin-3 (4H) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 31) (110 mg, 0.36 mmoles) , 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2—Jb] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (65 mg, 0.325 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (220 mg, 1.04 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 1, pero se omitió el desarrollo acuoso. Cromatografía en una columna Phenomenex Synergy Polar-RP4µm, eluyente: 30-60% de acetonitrilo, 10 mM de acetato de amonio pH8, seguido por cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (7:1). La sal bis HCl del producto se preparó como se describió para el Ejemplo 10 para dar 46 mg (24%) como un sólido incoloro, p.f. >285°C (dec). EM (ES) : 466.21 (MH+) para C25H3?N504 XH-RMN (DMSO-d6) d: 2.10 (m, 2H) ; 2.36 (m, 2H) ; 2.53 (t, 2H) ; 2.86 (t, 2H) ; 3.10 (m, 2H) ; 3.16 (m, 2H) ; 3.36 (m, ÍH) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.73 (s, 3H) ; 4.16 (m, 2H) ; 4.28 (m, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.80 (m, ÍH) ; 6.86 (s, ÍH) ; 7.23-7.28 (m, 2H) ; 7.45 (d, ÍH); 9.70 (brs, 2H) ; 11.07 (brs, ÍH) ; 11.37 (s, ÍH) .
Intermediario 31 : 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona El compuesto del titulo se obtuvo a partir de {1- [2- (7-metoxi-2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 32) (550 mg, 1.36 mmoles) mediante el procedimiento descrito para el Intermediario 1, 338 mg (82%), como un aceite incoloro. EM (ES) : 304.23 (MH+) para C? H25N304 XH-RMN (DMSO-d6) d: 1.19 (m, 2H) ; 1.62 (m, 2H) ; 1.96 (t, 2H) ; 2.36 (t, 2H) ; 2.46 (m, 2H) ; 2.73-2.80 (m, 5H) ; 3.71 (s, 3H) ; 3.91 (m, 2H) ; 6.77-6.84 (m, 2H) ; 7.04 (m, ÍH) .
Intermediario 32 : { 1- [2- (7-metoxi-2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 7-Metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 33) (300 mg, 1.78 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (75 mg, 60% en aceite, 1.86 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (2.03 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice eluyendo con acetato de etilo y después acetona/ diclorometano (4:1) dio el producto como un aceite incoloro, 559 mg (82%) . EM (ES) : 404.21 (MH+) para C22H33N30 H-RMN (DMSO-d6) d: 1.32 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.64 (m, 2H) ; 1.93-2.00 (m, 4H) ; 2.37 (m, 2H) ; 2.47 (m, 2H) ; 2.78 (m, 2H) ; 3.16 (m, ÍH) ; 3.71 (s, 3H) ; 3.91 (t, 2H) ; 6.72-6.82 (m, 3H) ; 7.05 (d, ÍH) .
Intermediario 33: 7-Metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (lH)-ona Una mezcla de 7-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (3.0 g, 17 mmoles) y trietil amina (3.14 mL, 22 mmoles) en diclorometano/ metanol/ acetonitrilo (10:1:10, 168 mL) se trató con (trimetilsilil) diazometane (2M solución en hexanos, 10.25 mL, 20.5 mmoles) . Se agitó durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida y cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetona (1:1) dio 2.2 g (67%) del producto como un sólido incoloro . EM (ES) : 178.16 (MH+) para C10HnNO2 ^-RMN (DMSO-de) d: 2.38 (t, 2H) ; 2.81 (t, 2H) ; 3.68 (s, 3H) ; 6.68-6.78 (m, 3H) ; 9.90 (brs, ÍH) Ejemplo 12 Ácido (35, 4R) -1- E2- (5 , 7-difluoro-2-oxoquinolin-l (23) - il) etil] -4- E (2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino E2 , 3-c3 iridin-7- ilmetil) amino3piperidin-3-carboxilico Una solución de ( 3S, R) -1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] -4- [ (2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 13) (120 mg, 0.233 mmoles) en tetrahidrofurano/ agua (1:1, 10 mL) se trató con hidróxido de sodio (15% acuoso, 0.2 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se enfrió rápidamente con ácido acético glacial (1 mL) y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía en una columna C18 cartridge (RediSep, ISCO) con 0-25% de acetonitrilo en agua, que contenia 0.1% de ácido acético y tratamiento con HCl como se describió para el Ejemplo 10 dio 113 mg (90%) de la sal mono clorhidrato del producto como un sólido incoloro, p.f. 100-180°C. EM (ES) : 501.03 (MH+) para C25H26F2N4?5 ^-RMN (DMSO-de) d: 2.02 (m, 2H) ; 2.60 (m, 2H) ; 3.15-3.51 (m, 8H) ; 4.18 (m, 2H) ; 4.33 (m, 2H) ; 4.37 (m, 2H) ; 4.50 (m, ÍH) ; 6.62 (d, ÍH) ; 7.12 (s, ÍH) ; 7.24 (m, ÍH); 7.41 (m, ÍH) ; 7.98 (d, ÍH) ; 8.15 (s, ÍH) .
Ejemplo 13 Ácido (3S, R) -1- [2- (5 , 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (23) - il) etil] -4- { [ (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil) rop-2-en-l- il] amino}piperidin-3-carboxilico ( 3S, AR) -1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il)etil]-4-{ [ (2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 15) (80 mg, 0.155 mmoles) se trató con hidróxido de sodio como se describió para el Ejemplo 12 para dar 51 mg (61 %) de la sal mono clorhidrato del producto como un sólido incoloro, p.f. 150-180°C. EM (ES) : 504.19 (MH+) para C2eH25FN303 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.10 (m, 2H) ; 2.75-3.75 (m, 8H) ; 3.86 (m, 2H); 4.33 (m, ÍH) ; 4.54 (m, ÍH) ; 6.50 ( , ÍH) ; 6.64 (d, ÍH) ; 6.91 (d, ÍH) ; 7.19-7.34 (m, 3H) ; 7.48 (m, 2H) ; 8.00 (s, ÍH) ; 9.19 (brs, ÍH) .
Ejemplo 14 (3S, éR) -1- [2- (5 , 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (23) -il) til] -4- [ (2 ,3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-e]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-3-carboxilato de metilo ( 3S, R) -4-Amino-l- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin- 1 (2H) -il) etil] piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 34) (120 mg, 0.328 mmoles), 2,3-dihidro [l,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (54 mg, 0.328 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (209 mg, 0.98 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 6. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (20:1) dio 130 mg (77%) de producto como una espuma dura incolora. EM (ES) : 515.03 (MH+) para C26H28F2N405 H-RMN (DMSO-d6) d: 1.52 (m, ÍH) ; 1.75 (m, ÍH) ; 2.43 (m, ÍH) ; 2.50 (m, ÍH) ; 2.54 (m, 2H) ; 2.60-2.73 (m, 3H) ; 2.87 (m, ÍH) ; 3.51 (s, 3H) ; 3.53 (d, ÍH) ; 3.69 (d, ÍH) ; 4.22-4.34 (m, 6H) ; 6.61 (d, ÍH) ; 6.86 (s, ÍH) ; 7.21 (m, ÍH) ; 7.30 (m, ÍH) ; 7.95 (d, ÍH) ; 7.97 (s, ÍH) .
Ejemplo 15 (3S, R) -1- [2- (5 , 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (23) -il) etil] -4- { E (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil) prop-2-en-l-i!3 amino]piperi in-3- carboxilato de metilo (35, AR) -4-Amino-l- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin- 1 (2H) -il) etil] piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 34) (120 mg, 0.328 mmoles), (2E)-3-(2,5-difluorofenil) acrilaldehido ( FR 2872164) (54 mg, 0.328 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (209 mg, 0.98 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 6. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ N, N-dimetilformamida (30:1) dio 83 mg (49%) de producto como una espuma dura incolora. EM (ES) : 518.10 (MH+) para C27H27F4N303 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.56 (m, ÍH) ; 1.75 (m, ÍH) ; 1.90 (m, ÍH); 2.41 (m, ÍH) ; 2.51-2.72 (m, 5H) ; 2.90 (m, ÍH) ; 3.25 (dd, ÍH) ; 3.39 (dd, ÍH) ; 3.51 (s, 3H) ; 4.29 (m, 2H) ; 6.42 (m, ÍH) ; 6.57 (d, ÍH) ; 6.61 (d, ÍH) ; 7.09 (m, ÍH) ; 7.17-7.24 (m, 2H) ; 7.30 (m, ÍH) ; 7.43 (m, ÍH) ; 7.95 (d, ÍH) .
Intermediario 34 : (35, 4R) -4-amino-l- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-l (2H)-il)etil] piperidin-3-carboxilato de metilo Una solución de ( 3S, AR) -A -{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 35) (595 mg, 1.19 mmoles) en metanol (10 mL) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono (10%, húmedo) a presión normal y temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró a través de una membrana de 0.45 µm, se lavó con metanol y el lavado y filtrado se concentraron bajo presión reducida para dar 395 mg (91%) del producto como una espuma dura incolora. EM (ES) : 365.98 (MH+) para C?8H2?F2N303 H-RMN (DMSO-de) d: 1.58 (m, 2H) ; 2.37-2.69 (m, 7H) ; 3.14 (m, ÍH) ; 3.53 (s, 3H) ; 4.28 (m, 2H) ; 6.60 (d, ÍH) ; 7.21 (m, ÍH) ; 7.30 (m, 1H) ; 7.95 (d, ÍH) .
Intermediario 35 ( 3S, AR) -4-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-3-carboxilato de metilo 5, 7-Difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 25) (350 mg, 1.93 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (85 mg, 60% en aceite, 2.13 mmoles) y se alquiló con (35, AR) -4-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -1- (2-cloroetil) piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 36) ( 1.93 mmoles) como se describió para el Intermediario 20. Colorless hard foam, 604 mg (63%). EM (ES) : 500.05 (MH+) para C26H27F2N305 H-RMN (60°C) (DMSO-de) d: 1.64 (m, ÍH) ; 1.72 (m, ÍH) ; 2.44 (m, ÍH) ; 2.59 (t, 2H) ; 2.61-2.76 (m, 3H) ; 2.85 (dd, ÍH) ; 3.49 (s, 3H) ; 3.93 (m, ÍH) ; 4.28 (m, 2H) ; 4.99 (d, ÍH) ; 5.03 (d, ÍH) ; 6.60 (d, ÍH) ; 6.90 (m, ÍH) ; 7.13 (m, ÍH) ; 7.24-7.37 (m, 6H) ; 7.93 (d, ÍH) .
Intermediario 36 (35, R) -4- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -1- (2-cloroetil)piperidin-3-carboxilato de metilo Se hizo reaccionar (35, 4H) -4-{[ (benciloxi) carbonil] amino } -1- (2-hidroxietil) piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 37) (650 mg, 1.93 mmoles) con cloruro de metansulfonilo (0.18 mL, 2.32 mmoles) en presencia de trietilamina (0.38 mL, 2.7 mmoles) como se describió para el Intermediario 6. El cloruro crudo se usó sin retraso para la siguiente etapa. EM (ES) : 355/357 (MH+) para C?7H23N204 Intermediario 37 (35, AR) -4- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-!- (2-hidroxietil) piperidin-3-carboxilato de metilo Una mezcla de (35,4i)-4- {[ (benciloxi) carbonil] amino }piperidin-3-carboxilato de metilo (WO 2005/066176) (2.29 g, 7.83 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (2.05 mL, 11.75 mmoles y 2-bromoetanol (0.722 mL, 10.18 mmoles) en acetonitrilo seco (17 mL) se calentó en el microondas a 70°C durante 4.5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se colocó en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con solución de carbonato de hidrógeno sodio acuoso saturado (100 mL) . La fase acuosa se retroextrajo una vez con acetato de etilo (100 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (12:1) dio 2.0 g (76%), p.f. 73°C. EM (ES) : 337.16 (MH+) para C?7H24N205 H-RMN (DMSO-de) d: 1.66 (m, 2H) ; 2.34-2.55 (m, 5H) ; 2.67-2.79 (m, 2H) ; 3.44 (dt, 2H) ; 3.51 (s, 3H) ; 3.95 (m, ÍH) ; 4.31 (t, ÍH) ; 4.97 (d, ÍH) ; 5.02 (d, ÍH) ; 7.21 (d, ÍH) ; 7.25-7.38 (m, 5H) .
Ejemplo 16 Ácido (3R, AR) -1- [2- (5 , 7-difluoro-2-oxoquinolin-l (23) - il) etil] -4- E (2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-3-carboxilico ( 3R, AR) -1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] -4- [ (2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c]piridin-7-ilmetil) amino]piperidin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 18) (201 mg, 0.4 mmoles) se saponificó y se convirtió en la sal bis clorhidrato como se describió para el Ejemplo 12, 194 mg (87%), sólido incoloro, p.f. > 190°C. EM (ES) : 501.22 (MH+) para C25H2.5F2N.3O5 ^-RMN (DMSO-de) d: 2.24 (m, ÍH) ; 2.46 (m, ÍH) ; 3.12 (m, ÍH) ; 3.34 (m, 4H) ; 3.58 (m, ÍH) ; 3.83 (m, ÍH) ; 3.93 (m, ÍH); 4.24 (d, ÍH) ; 4.31-4.44 (m, 5H) ; 4.63 (m, 2H) ; 6.66 (d, ÍH) ; 7.26-7.31 (m, 2H) ; 7.69 (d, ÍH) ; 8.02 (d, ÍH) ; 8.25 (s, ÍH) ; 11.51 (bs, ÍH) .
Ejemplo 17 Ácido (3R, AR) -1- [2- (5 , 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (23) - il)etil]-4-{ E (2E) -3- (2, 5-difluorofenil)prop-2-en-l- il] amino}piperidin-3-carboxilico ( 3R, 4 )-l-[2-(5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] -4-( [ (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 19) (106 mg, 0.2 mmoles) se trató con hidróxido de sodio como se describió para el Ejemplo 12 para dar 82 mg (69 %) de la sal bis clorhidrato del producto como un sólido incoloro, p.f. > 205°C. EM (ES) : 504.23 (MH+) para C26H25F4N303 H-RMN (DMSO-de) d: 2.15 (m, ÍH) ; 2.40 (m, ÍH) ; 3.01-3.98 (m, 10H); 4.60 (m, 2H) ; 6.50 (m, ÍH) ; 6.67 (d, ÍH) ; 6.95 (d, ÍH); 7.20-7.35 (m, 3H) ; 7.47 (m, ÍH) ; 7.62 (m, ÍH) ; 8.02 (d, ÍH) .
Ejemplo 18 metilo (3R,4R) -l-[2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-l (23) - il) etil] -4- [ (2 , 3-dihidro El , ] dioxino E2 , 3-ej iridin-7- ilmetil) amino]piperidin-3-carboxilato de ( 3R, AR) -4-Amino-l- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin- 1 (2H) -il) etil]piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 38) (195 mg, 0.53 mmoles), 2,3-dihidro [l,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (88 mg, 0.53 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (339 mg, 1.6 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 14 para dar 216 mg (79%) de producto como una espuma dura incolora. EM (ES) : 515.23 (MH+) para C26H28F2N405 H-RMN (DMSO-de) d: 1.18 (m, ÍH) ; 1.92 (m, ÍH) ; 2.05 (ddd, ÍH) ; 2.14 (dd, ÍH) ; 2.34 (ddd, ÍH) ; 2.52 (t, 2H) ; 2.57 (m, ÍH) ; 2.88 (m, ÍH) ; 3.03 (m, ÍH) ; 3.57 (d, ÍH) ; 3.58 (s, 3H); 3.69 (d, ÍH) ; 4.24-4.33 (m, 6H) ; 6.61 (d, ÍH) ; 6.87 (s, ÍH) ; 7.21 (ddd, ÍH) ; 7.33 (m, ÍH) ; 7.93-7.96 (m, 2H) .
Ejemplo 19 (3R, AR) -1- [2- (5 , 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (23) -il) etil] -4- { [ (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-3- carboxilato de metilo ( 3R, R) -4-amino-l- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 38) (195 mg, 0.53 mmoles), (2E)-3-(2,5-difluorofenil) acrilaldehido (FR 2872164) (90 mg, 0.53 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (339 mg, 1.6 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 6. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ N,N-dimetilformamida (25:1 to 15:1) dio 119 mg (43%) de producto como un aceite incoloro. EM (ES) : 518.25 (MH+) para C27H27F4N303 H-RMN (DMSO-de) d: 1.20 (m, ÍH) ; 1.94 (m, ÍH) ; 2.08 (ddd, ÍH) ; 2.16 (dd, ÍH) ; 2.34 (ddd, ÍH) ; 2.53 (t, 2H) ; 2.61 (ddd, ÍH) ; 2.90 (m, ÍH) ; 3.04 (m, ÍH) ; 3.24 (dd, ÍH); 3.39 (dd, ÍH) ; 3.58 (s, 3H) ; 4.28 (m, 2H) ; 6.40 (m, ÍH) ; 6.55-6.62 (m, 2H) ; 7.05-7.25 (m, 3H) ; 7.32 (d, ÍH) ; 7.42 (m, ÍH) ; 7.95 (d, ÍH) .
Intermediario 38 : ( 3R, AR) -4-amino-l- [2- (5,7-difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-3-carboxilato de metilo ( 3R, R) -4-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -1- [2- (5,7-difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 39) (535 mg, 1.07 mmoles) se hidrogenó como se describió para el Intermediario 34 para dar 391 mg (cuantitativo) del producto como una espuma dura incolora . EM (ES) : 366 (MH+) para C?8H2?F2N303 Intermediario 39 (3.R, R) -4- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-!- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-3-carboxilato de metilo 5, 7-Difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 25) (350 mg, 1.93 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (85 mg, 60% en aceite, 2.13 mmoles) y se alquiló con metilo (3R, R) -A-{ [ (benciloxi) carbonil] amino }-l-{ 2- [ (metilsulfonil) oxi] etil }piperidin-3-carboxilato de (Intermediario 40) (1.93 mmoles) como se describió para el Intermediario 20 para dar el producto como una espuma dura incolora, 538 mg (56%) . EM (ES) : 500.38 (MH+) para C26H27 F2N305 H-RMN (60°C) (DMSO-de) d: 1.40 (dddd, ÍH) ; 1.70 (m, ÍH); 2.10-1.45 (m, 2H) ; 2.44 (ddd, ÍH) ; 2.54 (t, 2H) ; 2.89 (m, ÍH) ; 3.07 (m, ÍH) ; 3.49 (s, 3H) ; 3.54 (m, ÍH) ; 4.28 (m, 2H) ; 4.95 (d, ÍH) ; 4.99 (d, ÍH) ; 6.61 (d, ÍH) ; 7.21 (ddd, ÍH) ; 7.29-7.37 (m, 7H) ; 7.95 (d, ÍH) .
Intermediario 40 (3R, AR) -4-{ [ (benciloxi) carbonil] amino J-l- {2- [ (metilsulfonil) oxi] etil } piperidin-3-carboxilato de metilo (3R, AR) -A- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -1- (2-hidroxietil) piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 41) (650 mg, 1.93 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de metansulfonilo (0.18 mL, 2.32 mmoles) en presencia de trietilamina (0.38 mL, 2.7 mmoles) como se describió para el Intermediario 6. El producto crudo se usó sin retraso para la siguiente etapa. EM (ES) : 415.3 (MH+ para C?8H26N2?7S Intermediario 41j ( 3R, AR) -A- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -1- (2-hidroxietil) piperidin-3-carboxilato de metilo (3S, 4.R) -4-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} piperidin-3-carboxilato de metilo (WO 2005/066176) (2.0 g, 6.84 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (1.8 mL, 10.26 mmoles) y 2-bromoetanol (0.63 mL, 8.9 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Intermediario 37 para dar 1.38 g (60%) del producto como un aceite incoloro. EM (ES) : 337.36 (MH+) para C?H24N205 H-RMN (DMSO-de) d: 1.43 (dddd, ÍH) ; 1.70 (m, ÍH) ; 1.97-2.14 (m, 2H) ; 2.37 (t, 2H) ; 2.49 (m, ÍH) ; 2.80 (m, ÍH) ; 2.94 (m, ÍH) ; 3.44 (dt, 2H) ; 3.50 (s, 3H) ; 3.54 (m, ÍH) ; 4.39 (t, ÍH); 4.95 (d, ÍH) ; 5.00 (d, ÍH) ; 7.27-7.38 (m, 6H) .
Ejemplo 20 Cis (±) 6- E ( { 1- E2- (5 , 7-difluoro-2-oxoquinolin-l (23) -il) etil] -3- hidroxipiperidin- -il}amino)metil] -2H-pirido [3,2- Jb] El , 4] oxazin-3 (AH) -ona Cis (±) 1- { 2- [4-amino-3-hidroxipiperidin-l-il] etil } -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (175 mg, 0.54 mmoles), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (96 mg, 0.54 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (344 mg, 1.6 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 1 para dar 186 mg (71%) de la base libre del producto como un aceite incoloro. EM (ES) : 486.24 (MH+) para C24H25F2N5?5 H-RMN (MeOD) d: 1.67-1.78 (m, 2H) ; 2.22 (m, ÍH) 2.33 (d, ÍH) ; 2.55-2.69 (m, 3H) ; 2.90 (m, ÍH) ; 3.06 (m, ÍH) 3.75 (d, ÍH); 3.79 (d, ÍH) ; 3.91 (m, ÍH) ; 4.30-4.46 (m, 2H) 4.59 (s, 2H); 6.61 (d, ÍH) ; 6.93 (ddd, ÍH) ; 6.95 (d, ÍH) 7.21 (d, ÍH) ; 7.27 (m, ÍH) ; 7.96 (d, ÍH) .
Intermediario 42 Cis (±) l-{2- [4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il] etil } -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona Cis (±) l-{2-[4-azido-3-hidroxipiperidin-l-il]etil}- 5, 7-difluoroquinolin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 43) (190 mg, 0.54 mmoles) se hidrogenó como se describió para el Intermediario 34, durante 3 horas, para dar el producto como un aceite incoloro, 175 mg (cuantitativo) . EM (ES) : 324.02 (MH+) para C?6H?9F2N3?2 XH-RMN (CDC13) d: 1.82 (m, 2H) ; 2.25 (ddd, ÍH) ; 2.39 (d, ÍH) ; 2.62-2.73 (m, 3H) ; 2.90 (m, ÍH) ; 2.98 (m, ÍH) ; 3.13 (m, ÍH) ; 3.92 (m, ÍH) ; 4.23 (ddd, ÍH) ; 4.44 (ddd, ÍH) ; 6.63 (d, ÍH) ; 6.70 (ddd, ÍH) ; 6.91 (d, ÍH) ; 7.85 (d, ÍH) .
Intermediario 43j Cis (±) l-{2- [4-azido-3-hidroxipiperidin-1-il] etil } -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona 5, 7-Difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 25) (389 mg, 2.15 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (95 mg, 60% en aceite, 2.36 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de cis(±) 2- (4-azido-3-hidroxipiperidin-l-il) etilo (Intermediario AA) (2.15 mmoles) como se describió para el Intermediario 20, excepto después de 24 horas, se le añadió carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante otras 24 horas a temperatura ambiente para dar el producto como una espuma dura incolora, 195 mg (26%) . EM (ES) : 350.15 (MH+) para C?6H?7F2N5?2 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.56 (m, ÍH) ; 1.71 (m, ÍH) ; 2.32 (m, ÍH) ; 2.40 (m, ÍH) ; 2.48 (m, ÍH) ; 2.53 (dd, 2H) ; 2.59 (m, ÍH) ; 3.61-3.71 (m, 2H) ; 4.29 (dd, 2H) ; 5.05 (d, ÍH) ; 6.61 (d, ÍH) ; 7.21 (ddd, ÍH) ; 7.32 (d, ÍH) ; 7.95 (d, 1H) .
Intermediario 44 : Cis (±) 2- (4-azido-3-hidroxipiperidin-1-il) etil metansulfonato Una solución de cis (±) 4-azido-l- (2-hidroxietil) piperidin-3-ol (Intermediario 45) (0.4 g, 2.15 mmoles) en diclorometano seco (15 mL) y 2,6-lutidina (0.325 mL, 2.8 mmoles) se trató a -20°C mediante goteo con una solución de cloruro de metansulfonilo (0.175 mL, 2.26 mmoles) en diclorometano (5 mL) . La temperatura se dejó alcanzar 0°C y se mantuvo a 0°C durante 10 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (10 mL) . La fase acuosa se retroextrajo con diclorometano (20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se co-destiló con DMF seco (10 mL) sin calentamiento. Esta preparación cruda del mesilato se usó sin purificación adicional directamente para la siguiente etapa . EM (ES) : 265.02 (MH+) para C8H?6N404S Intermediario 45 Cis (±) 4-azido-l- (2-hidroxietil) piperidin-3-ol Cis (±) 4-azidopiperidin-3-ol (preparado siguiendo el procedimiento descrito en WO 2005/066176 para el material quiral) (0.945 g, 6.65 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (1.7 mL, 10 mmoles) y 2-bromoetanol (0.61 mL, 8.64 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Intermediario 37, excepto calentamiento durante una hora. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se colocó en diclorometano (100 mL) , se lavó con solución de hidróxido de sodio ÍM (30 mL) y la fase acuosa se retroextrajo cinco veces con diclorometano (5x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol 3:1 dio 1.15 g (93%) del producto como un aceite incoloro. EM (ES) : 187.24 (MH+) para C7H?4N402 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.61 (m, ÍH) ; 1.72 (m, ÍH) ; 2.28-2.38 (m, 5H) ; 2.45 (m, ÍH) ; 3.43 (ddd, 2H) ; 3.57 (m, ÍH) ; 3.73 (m, ÍH) ; 4.33 (dd, ÍH) ; 5.01 (d, ÍH) .
Ejemplo 21 4- (2- { 4- [ (2 , 3 -Dihidro El , 4] dioxino E2 , 3-e]piridin-7- ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) -6 -metoxi -2 H-l , 4- benzoxazin-3 (AH) -ona Una mezcla de trifluoroacetato de 4-[2- (4-aminopiperidin-1-il) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H)-ona (Intermediario 46) (0.4 mmoles) , N,N-diisopropilet ilamina (1 mL) y 2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (74 mg, 0.45 mmoles) en dicloroetano /met anol (1: 1, 10 mL ) se hizo reaccionar y se redujo con cianoborohidruro de sodio (50 mg , 0.74 mmoles) como se describió para el Ejemplo 4. Cromatografía de fase inversa con agua /acet oni t rilo/ácido trifluoroacético dio el producto como la sal de ácido trifluoroacético. La sal se disolvió en agua y cloroformo y se hizo básica con carbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la parte acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta la sequedad para dar la base libre del compuesto del titulo como una goma, 54 mg (32%) . EM (ES) : 455.33 (MH+) para C24H3oN405 H-RMN (CDCl3-d) d: 1.46 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.14 (m, 2 H ) ; 2.54 (m, 1 H ) ; 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.95 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.79 (s, 2H); 4.01 (t, J = 7.4 Hz, 2 H ) ; 4.29 (m, 4 H ) ; 4.52 (s, 2 H ) ; 6.50 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, ÍH); 6.67 (d, J = 2.7 Hz, ÍH); 6.81 (s, 1 H ) ; 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H ) ; 8.08 (s, ÍH) .
Intermediario 46: 4 - [ 2 - ( 4 -Aminopiper idin-1-il) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin 3 (4H) -ona { 1- [2- ( 6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxa zin-4 -i 1 ) et i 1 ] piper idin- 4 -i 1 } carbamato de terbutilo (Intermediario 47) (510 mg, 1.26 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo ) . EM (ES) : 306 (MH+) para C?5H22N403 Intermediario 47: { 1- [2- ( 6-metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } carbamato de terbutilo 6-Metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 48) (380 mg, 2.1 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (100 mg, 60% en aceite, 2.5 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il }etilo (Intermediario 6) (2.3 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (1:1) produjo 510 mg (60%) del producto. EM (ES) : 406.49 (MH+) para C2?H3?N-30-5 H-RMN (CDCl3-d) d: 1.34 (m, 2H) ; 1.36 (m, 2H) ; 1.62 (m, 2H) ; 1.98 (m, 2H) ; 2.43 (m, 2H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.20 (m, ÍH) ; 3.73 (s, 3H) ; 3.96 (m, 2H) ; 4.53 (s, 2H) ; 6.56 (m, ÍH) ; 6.76 (m, ÍH) ; 6.92 (m, ÍH) .
Intermediario 48: 6-Metoxi-2H-l, -benzoxazin-3 (4H) -ona A una solución de (4-metoxi-2-nitrofenoxi) acetato de etilo (Intermediario 49) (1.8 g, 7.1 mmoles) en ácido acético (20 mL) se le añadió polvo de hierro (1.1 g, 19.9 mmoles) . La reacción se calentó a 90°C durante 3 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de celite, y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (7:3) produjo el producto, 1 g (79%) . EM (ES) : 180.15 (MH+) para C9H9N03 ^-RMN (CDCl3-d) d: 3.75 (s, 3H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.40 (d, ÍH) ; 6.50 (dd, ÍH) ; 6.89 (d, ÍH) ; 8.85 (bs, ÍH) .
Intermediario 49: (4-metoxi-2-nitrofenoxi) acetato de etilo Una mezcla de 4-metoxi-2-nitrofenol (2 g, 11.8 mmoles), carbonato de cesio (7.7 g, 23.6 mmoles) y acetato de 2-bromo etilo (1.31 mL, 11.8 mmoles) en acetona (50 mL) se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla se calentó a 55°C durante 1 hora adicional, después se filtró y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (4:1) produjo el producto, 1.8 g (60%) . EM (ES) : 256.26 (MH+) para CuH?3 06 H-RMN (CDCl3-d) d: 1.28 (t, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 4.25 (q, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7.39 (d, ÍH) .
Ejemplo 22 6- [ ( { 1- [2- ( 6-Metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4£?-l , 4-benzoxazin-4- il)etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido[3,2- b] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona Trifluoroacetato de 4- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 ( 4H) -ona (Intermediario 46) (0.4 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-Jb] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (80 mg, 0.44 mmoles) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21, pero, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche después de la adición de cianoborohidruro de sodio para dar el compuesto del titulo como una base libre, 30 mg (17%) . EM (ES) : 468.27 (MH+) para C2H29N505 XH-RMN (CDCl3-d) d: 1.56 (m, 2H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.18 (m, 3H) ; 2.62 (m, 3H) ; 3.01 (m, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.84 (s, 2H); 4.06 (m, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 4.63 (s, 2H) ; 6.51 (ÍH); 6.67 (s, ÍH) ; 6.89 (ÍH); 6.95 (ÍH); 7.20 (ÍH).
Ejemplo 23 6- [ ( { 1- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzotiazin-4- il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido [3,2- Jb] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona (Intermediario 50) (0.9 mmoles), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-Jb] [1, 4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (190 mg, 1.1 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (110 mg, 1.77 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21, con agitación durante 2.5 horas a temperatura ambiente después de la adición de cianoborohidruro de sodio. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido, 52 mg (12%) . EM (ES) : 484.26 (MH+) para C24H29N50S H-RMN (CDCl3-d) d: 1.49 (m, 2H) ; 1.91 (m, 3H) ; 2.16 (m, 2H) ; 2.54 (m, ÍH) ; 2.61 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.33 (s, 2H) ; 3.81 (s, 5H) ; 4.09 (m, 2H) ; 4.63 (s, 2H) ; 6.58 (dd, ÍH) ; 6.87 (d, ÍH) ; 6.93 (d, ÍH) ; 7.20 (d, ÍH) ; 7.24 (d, ÍH) .
Intermediario 50 : 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona { 1- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 51) (750 mg, 1.78 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 322 (MH+) para C?eH23N302S Intermediario 51 : { 1- [2- ( 6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzotiazin-4-il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo 6-Metoxi-2H-l, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona (Intermediario 52) (410 mg, 2.1 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (100 mg, 60% en aceite, 2.5 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2— { 4— [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (2.3 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (1:3) produjo 750 mg (85%) del producto. EM (ES) : 422.24 (MH+) para C21H3?N304S H-RMN (CDCl3-d) d: 1.40 (m, 2H) ; 1.45 (s, 9H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.22 (m, 2H) ; 2.62 (t, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.35 (s, 2H) ; 3.49 (m, ÍH) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.43 (m, ÍH) ; 6.61 (dd, ÍH); 6.86 (d, ÍH) ; 7.28 (s, ÍH) .
Intermediario 52 : 6-Metoxi-2H-l, 4-benzotiazin- 3 (4H)-ona Preparado a partir de [ (4-metoxi-2-nitrofenil) tio] acetato de etilo (Intermediario 53, 3 g, 11 mmoles) de conformidad con el procedimiento descrito para la preparación del Intermediario 48. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (3:2) produjo el producto deseado, 2 g (93%) .
EM (ES) : 196.12 (MH+) para C9H9N02S XH-RMN (CDCl3-d) d: 3.39 (s, 2H) ; 3.78 (s, 3H) ; 6.44 (d, ÍH) ; 6.59 (dd, ÍH) ; 7.20 (d, ÍH) ; 8.63 (bs, ÍH) .
Intermediario 53 : [ (4-metoxi-2-nitrofenil) tio] acetato de etilo Se disolvió mercaptoacetato de etilo (2.3 mL, 21.5 mmoles) en DMF (20 mL) y se enfrió a 0°C. Se le añadió hidruro de sodio (1 g, 60% en aceite, 25.8 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora. Después una solución de 1-bromo-4-metoxi-2-nitrobenceno (5 g, 21.5 mmoles) en DMF (20 mL) se le añadió a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (cuatro veces) y con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (4:1) produjo el producto, 3 g (52%). EM (ES) : 272.14 (MH+) para CuH?3N05S H-RMN (CDCl3-d) d: 1.24 (t, 3H) ; 3.68 (s, 2H) ; 3.86 (s, 3H); 4.18 (q, 2H) ; 7.15 (dd, ÍH) ; 7.47 (d, ÍH) ; 7.65 (d, ÍH) .
Ejemplo 24 4- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino E2 , 3-ej iridin-7- ilmetil) amino] piperidin-1-il} etil) -6-metoxi-2H-l , 4- benzotiazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona (Intermediario 50) (0.9 mmoles) , 2,3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] pir idin- 7 -carbaldehido (WO 2004/058144) (180 mg, 1.1 mmoles), y cianoborohidruro de sodio (110 mg, 1.76 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 55 mg (13%) el producto como una película seca. EM (ES) : 471.26 (MH+) para C24H30N O S 1H-RMN (CDCl3-d) d: 1.47 (m, 2H) ; 1.91 (m, 2H) ; 2.15 (m, 2H) ; 2.54 (m, ÍH) ; 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.33 (s, 2H) ; 3.47 (s, 2H) ; 3.80 (s, 5H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.29 (m, 4H) ; 6.58 (dd, ÍH) ; 6.80 (s, ÍH) ; 6.88 (d, ÍH) ; 7.23 (d, ÍH) ; 8.08 (s, ÍH) .
Ejemplo 25 6- [ ({1- [2- (6-Fluoro-3-oxo-2,3-dihidro°4H-l/4- benzoxazin-4-il) etil] piper idin- 4-il } amino) me il] -23- pir ido [3,2-1?] [1,4] oxazin- 3 (AH) -ona 4 - [ 2 - ( -Ami nop iper idi n-l-il ) etil] -6-fluoro-2H-1 , 4 -benzoxa zin- 3 ( 4H) -ona (Intermediario 54) , (0.7 mmoles) , 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [ 3 , 2-ib] [1, 4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (150 mg, 0.84 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (90 mg , 1.4 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 51 mg (16%) el producto como un sólido. EM (ES) : 456.24 (MH+) para C23H2eFN504 XH-RMN (CDCl3-d) d: 1.52 (m, 2H); 1.94 (m, 2H ) ; 2.15 (m, 2 H ) ; 2.57 (m, 1 H ) ; 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2 H ) ; 2.97 (m, 2 H ) ; 3.84 (s, 2 H ) ; 4.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H ) ; 4.54 (s, 2H ) ; 4.62 (s, 2 H ) ; 6.68 (m, 1H ) ; 6.86 (m, 1H ) ; 6.89 (m, 1H ) ; 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H ) ; 7.20 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) .
Intermediario 54: 4 - [ 2 - ( 4 -Aminopiperidin- 1-il) etil] -6-fluoro-2H-l,4-benzoxazin-3(4H) -ona {l-[2-(6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxa z in- 4 -i 1 ) etil ] piper idin- 4 -il } carbamato de terbutilo (Intermediario 55) (640 mg , 1.56 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo ) . EM ( ES ) : 294 (MH+ ) para C?5H20FN3O2 Intermediario 55 : { 1- [2- ( 6-fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo 6-Fluoro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona disponible comercialmente (350 mg, 2.1 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (2.3 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (1:1) dio 550 mg (67%) el producto. EM (ES) : 394.26 (MH+) para C20H28FN3O4 XH-RMN (CDCl3-d) d: 1.39 (m, 2H) ; 1.43 (s, 9H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.20 (m, 2H) ; 2.58 (t, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.45 (m, ÍH) ; 3.98 (t, 2H) ; 4.41 (m, ÍH) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.68 (m, ÍH) ; 6.85 (m, ÍH) ; 6.91 (m, ÍH) .
Ejemplo 26 4- (2- { - E (2 , 3-Dihidro [ 1 , 4] dioxino E2 , 3-c] iridin-7- ilmetil) amino]piperidin-l-il}etil) -6-fluoro-2H-l , - benzoxazin-3 (AH) -ojia 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-fluoro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 54) (0.7 mmoles), 2,3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (140 mg, 0.84 mmoles), y cianoborohidruro de sodio (90 mg, 1.4 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 100 mg (32%) el producto. EM (ES) : 443.24 (MH+) para C23H27FN404 XH-RMN (CDCl3-d) d: 1.46 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.13 (m, 2H) ; 2.53 (m, ÍH) ; 2.57 (t, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.80 (s, 2H) ; 3.99 (t, 2H) ; 4.29 (m, AH) ; 4.54 (s, 2H) ; 6.67 (td, ÍH) ; 6.81 (s, ÍH) ; 6.86 (dd, ÍH) ; 6.90 (dd, ÍH) ; 8.09 (s, ÍH) .
Ejemplo 27 6- [ ( { 1- E2- (6-Cloro-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , -benzoxazin-4- il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido [3 ,2- b] [1,4] oxazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-cloro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (AH) -ona (Intermediario 56) (0.8 mmoles), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-_b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (150 mg, 0.84 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (90 mg, 1.4 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 78 mg (21%) el producto como un sólido. EM (ES) : 472.24 (MH+) para C23H26C1N504 XH-RMN (CDCl3-d) d: 1.50 (m, 2H) ; 1.93 (m, 3H) ; 2.15 (m, 2H) ; 2.56 (m, ÍH) ; 2.59 (t, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.82 (s, 2H); 4.01 (t, 2H); 4.56 (s, 2H) ; 4.63 (s, 2H) ; 6.92 (m, 3H) ; 7.12 (d, ÍH) ; 7.20 (d, ÍH) .
Intermediario 56: 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-cloro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona { 1- [2- (6-cloro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 57) (640 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 310 (MH+) para C?5H20ClN3O2 Intermediario 57: { 1- [2- ( 6-cloro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } carbamato de terbutilo 6-Cloro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona disponible comercialmente (380 mg, 2.1 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (2.3 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (1:1) dio 640 mg (74%) el producto. EM (ES) : 410.22 (MH+) para C20H28ClN3O4 H-RMN (CDCl3-d) d: 1.43 (m, 2H) ; 1.43 (s, 9H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.21 (m, 2H) ; 2.58 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.45 (m, ÍH) ; 3.99 (m, 2H) ; 4.41 (m, ÍH) ; 4.56 (s, 2H) ; 6.91 (m, 2H) ; 7.13 (s, ÍH) .
Ejemplo 28 6- [ ( {1- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-4- il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido [3,2- Jb] [1 , 4] tiazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-2H-l , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 46) (0.2 mmoles), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-jb] [1, 4 ] tiazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (42 mg, 0.22 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (23 mg, 0.36 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 28 mg (32%) de producto como una película seca. EM (ES) : 484.27 (MH+) para C24H29N504S ^-RMN (CDCl3-d) d: 1.50 (m, 2H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.17 (m, 3H) ; 2.55 (m, ÍH) ; 2.61 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.46 (s, 2H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.84 (s, 2H) ; 4.04 (m, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 6.50 (dd, ÍH) ; 6.67 (d, ÍH) ; 6.89 (d, ÍH) ; 6.98 (d, ÍH) ; 7.57 (d, ÍH) .
Ejemplo 29 3-0x0-4- [2- (4- { [ (3-OXO-3 , -dihidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] -3 , 4- dihidro-2H-l , -benzoxazin-6-carbonitrilo 4- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 58) (0.8 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2—b] [1, 4] oxazin- 6-carbaldehido (WO 2004/058144) (140 mg, 0.79 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (83 mg, 1.32 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 60 mg (19%) el producto como un sólido. EM (ES) : 463.32 (MH+) para C24H26N604 XH-RMN (CDCl3-d) d: 1.49 (m, 2H) ; 1.94 (m, 2H) ; 2.14 (m, 2H) ; 2.56 (m, ÍH) ; 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.84 (s, 2H) ; 4.03 (t, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 4.67 (s, 2H) ; 6.94 (d, ÍH) ; 7.03 (d, ÍH) ; 7.19 (d, ÍH) ; 7.30 (dd, ÍH) ; 7.46 (d, ÍH) .
Intermediario 58 : 4- [2- (4-,Aminopiperidin-l-il) etil] -3-OXO-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo trifluoroacetato { 1- [2- (6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 59) (610 mg, 1.52 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 301 (MH+) para C?6H20N4O2 Intermediario 59: { 1- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 60) (350 mg, 2.0 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (2.2 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (1:3) produjo 610 mg (76%) del producto . EM (ES) : 401.27 (MH+) para C2?H28N404 H-RMN (CDCl3-d) d: 1.41 (m, 2H) ; 1.42 (s, 9H) ; 1.93 (m, 2H) ; 2.21 (m, 2H) ; 2.58 (m, 2H) ; 2.87 (m, 2H) ; 3.45 (m, ÍH) ; 4.02 (m, 2H) ; 4.43 (m, ÍH) ; 4.67 (s, 2H) ; 7.03 (d, ÍH) ; 7.30 (m, ÍH) ; 7.47 (s, ÍH) .
Intermediario 60 3-0xo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbónitrilo El compuesto del titulo se preparó en forma similar al procedimiento de la literatura (Caliendo, G; et . al .; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, _10, 2663), pero en una etapa. 3-amino-4-hidroxibenzonitrilo disponible comercialmente (2.5 g, 18.6 mmoles) se disolvió en cloroformo (300 mL) y bicarbonato de sodio saturado (90 mL) . La mezcla de reacción bifásica se enfrió a 0°C y bromuro de bromoacetilo (2.4 mL, 28 mmoles) se le añadió mediante goteo. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se filtró para producir el producto deseado como un sólido pardo, 2.3 g (69%). EM (ES) : 175.11 (MH+) para C9H6N202 ^-RMN (DMSO-d6) d: 4.70 (s, 2H) ; 7.11 (d, ÍH) ; 7.19 (d, ÍH) ; 7.40 (m, ÍH) ; 10.98 (bs, ÍH) .
Ejemplo 30 6-{ [ (1- {2- [3-OXO-6- (trifluorometoxi) -2 , 3-dihidro-4H-l , - benzoxazin-4-il] etil}piperidin-4-il) amino] etilo} —2H— pirido [3,2-b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona 4- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -6-(trifluorometoxi) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 61) (0.55 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-Jb] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (W0 2004/058144) (120 mg, 0.66 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (69 mg, 1.1 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 44 mg (15%) el producto como un sólido. EM (ES) : 522.25 (MH+) para C24H26F3N5?5 1H- MN (CDCl3-d) d: 1.53 (m, 2H) ; 1.95 (m, 2H) ; 2.14 (m, 2H) ; 2.59 (t, 2H) ; 2.59 (m, ÍH) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.85 (s, 2H) ; 4.02 (t, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 4.63 (s, 2H) ; 6.85 (d, ÍH) ; 6.96 (d, 3H); 6.97 (d, ÍH) ; 7.20 (d, ÍH) .
Intermediario 61 : 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il)etil]-6- (trifluorometoxi) -2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (l-{ 2- [3-oxo-6- (trifluorometoxi) -2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il] etil }piperidin-4-il) carbamato de ter-butilo (Intermediario 62) (790 mg, 1.72 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 360 (MH+) para C?6H20F3N3O3 Intermediario 62: ( 1- { 2- [3-oxo-6- (trifluorometoxi) -2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il] etil } piperidin-4-il) carbamato de ter-butilo 6- (Trifluorometoxi) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 63) (490 mg, 2.0 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (2.2 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (2:3) produjo 790 mg (86%) del producto . EM (ES) : 460.26 (MH+) para C2?H28 3N305 ^-RMN (CDCl3-d) d: 1.38 (m, 2H) ; 1.43 (s, 9H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.20 (m, 2H) ; 2.57 (m, 2H) ; 2.87 (m, 2H) ; 3.45 (m, ÍH) ; 4.00 (m, 2H) ; 4.41 (m, ÍH) ; 4.58 (s, 2H) ; 6.85 (m, ÍH) ; 6.95 (s, ÍH) ; 6.99 (m, ÍH) .
Intermediario 63: 6- (Trifluorometoxi) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona [2-nitro-4- (trifluorometoxi) fenoxi] acetato de etilo (Intermediario 64) (1.14 g, 3.7 mmoles) y polvo de hierro (510 mg, 9.2 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo al procedimiento para el Intermediario 48, pero calentando sólo por una hora. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (4:1) produjo el producto, 770 mg (90%) . EM (ES) : 234.16 (MH+) para C9H6F3N03 1H-RMN (CDCl3-d) d: 4.63 (s, 2H) ; 6.73 (m, ÍH) ; 6.84 (m, ÍH) ; 6.97 ( , ÍH) ; 8.93 (bs, ÍH) .
Intermediario 64 : [2-nitro-4- (trifluorometoxi) fenoxi] acetato de etilo Preparado a ' partir de 2-nitro-4- (trifluorometoxi) fenol (2 g, 8.9 mmoles) de acuerdo al procedimiento para el Intermediario 49. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (4:1) produjo el producto, 1.14 g (41%) . EM ( ES ) : 310 . 12 (MH+ ) para CuH?oF3N06 H-RMN ( CDCl3-d ) d : 1 . 28 ( t , 3H ) ; 4 . 26 ( q, 2H ) ; 4 . 78 (s, 2H); 7.03 (d, ÍH) ; 7.40 (m, ÍH) ; 7.78 (d, 1H) .
Ejemplo 31 6- [ ({1- [2- (6-Fluoro-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-1 , -benzoxazin-4- il) etil] piperidin-4-il}amino) metil] -2H-pirido [3,2- b] [1,4] tiazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il)etil] -6-fluoro-2H-l , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 54) (0.7 mmoles), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-¿>] [1, 4 ] tiazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (160 mg, 0.82 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (90 mg, 1.4 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21, (pero la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche antes de la reducción con cianoborohidruro de sodio a temperatura ambiente durante 2 horas) para dar 76 mg (23%) de producto. EM (ES) : 472.25 (MH+) para C23H26FN503S H-RMN (CDCl3-d) d: 1.48 (m, 2H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.15 (m, 2H) ; 2.55 (m, ÍH) ; 2.59 (t, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.46 (s, 2H) ; 3.84 (s, 2H) ; 4.00 (t, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.68 (td, ÍH) ; 6.86 (dd, ÍH) ; 6.91 (dd, ÍH) ; 6.98 (d, ÍH) ; 7.57 (d, ÍH) .
Ejemplo 32 4- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -3-oxo-3 , -dihidro-2H-l , 4- benzoxazin-6-carbonitrilo 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 58) (2.8 mmoles), 2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (550 mg, 3.36 mmoles), y cianoborohidruro de sodio (350 mg, 5.6 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar la base libre cruda. El producto se precipitó de cloroformo mediante adición de HCl 2M en éter. El precipitado se recolectó mediante filtración para dar compuesto del titulo como la la sal bis HCl, 420 mg. EM (ES) : 450.21 (MH+) para C2H27N504 H-RMN (CDCl3-d) d: 1.43 (m, 2H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.12 (m, 2H) ; 2.48 (bs, ÍH) ; 2.53 (m, ÍH) ; 2.56 (t, 2H) ; 2.90 (m, 2H) ; 3.79 (s, 2H) ; 4.02 (t, 2H) ; 4.29 (m, AU ) ; 4.66 (s, 2H) ; 6.81 (s, ÍH) ; 7.02 (d, ÍH) ; 7.29 (dd, ÍH) ; 7.37 (d, ÍH) ; 4.66 (s, ÍH) .
Ejemplo 33 6- E ( {1- [2- (6-Bromo-3-oxo-2 ,3-dihidro- H-1 , -benzoxazin-4- il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-piridoE3,2- b] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-bromo-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 65) (0.57 mmoles), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-¿>] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (120 mg, 0.67 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (72 mg, 1.14 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 65 mg (22%) el producto como un sólido. EM (ES) : 516.22 (MH+) para C23H26BrN504 XH-RMN (CDCl3-d) d: 1.51 (m, 2H) ; 1.93 (m, 2H) ; 2.14 (m, 2H) ; 2.57 (m, ÍH) ; 2.59 (t, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.83 (s, 2H) ; 4.00 (t, 2H) ; 4.56 (s, 2H) ; 4.63 (s, 2H) ; 6.84 (d, ÍH) ; 6.95 (d, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) ; 7.20 (d, ÍH) ; 7.27 (d, ÍH) .
Intermediario 65 : 4- [2- ( 4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-bromo-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona { 1- [2- (6-bromo-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin- 4-il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 66) (261 mg, 0.57 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 354 (MH+) para Ci5H2oBrN302 Intermediario 66: { 1- [2- ( 6-bromo-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo 6-Bromo-2H-l , 4-benzoxazin-3 ( 4H) -ona (Intermediario 67) (200 mg, 0.87 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (0.96 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (1:3) produjo 261 mg (67%) el producto .
Intermediario 67: 6-Bromo-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona 2-Amino-4-bromofenol (2.1 g, 11 mmoles) y bromuro de bromoacetilo (1.4 mL, 16.5 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para el Intermediario 60 para producir el producto como un sólido, 2.1 g (85%). EM (ES) : 228 (MH+) para C8H6BrN02 XH-RMN (DMSO-de) d: 4.58 (s, 2H) ; 6.90 (d, ÍH) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.06 (dd, ÍH) ; 10.9 (bs, ÍH) .
Ejemplo 34 6- [ ({1- [2- (6-Hidroxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-1 , -benzoxagin-4- il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido [3,2- b] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona Una solución de 6- [ ( { 1- [2- (6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona (Ejemplo 22) (100 mg, 0.21 mmoles) en diclorometano se enfrió a -78°C y se trató con tribromuro de boro ÍM (0.63 mL, 0.63 mmoles) mediante goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se le añadió un equivalente 1 adicional de tribromuro de boro ÍM. La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y después se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta la sequedad bajo presión reducida para producir el producto crudo, 11 mg (11%), como un sólido. EM (ES) : 454.35 (MH+) para C23H27N5?5 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.47 (m, 2H) ; 1.98 (m, 4H) ; 2.94 (m, 3H) ; 3.94 (m, 4H) ; 4.49 (s, 2H) ; 4.66 (s, 2H) ; 6.38 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, ÍH) ; 6.60 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) ; 6.80 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) ; 7.12 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) ; 7.40 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) ; 9.33 (s, ÍH) ; 11.29 (s, ÍH) .
Ejemplo 35 4-{2-[4-({[2-(2,5- Difluorofenil) ciclopropil]metilo}amino)piperidin-1-il] il}- 3-OXQ-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-carbonitrilo 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 58) (1 mmoles), 2- (2, 5-difluorofenil) ciclopropancarbaldehido (Intermediario 68) (200 mg, 1.1 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (125 mg, 2 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 196 mg (42%) el producto como una goma. EM (ES) : 506.35 (MH+) para C2eH28F2N402 XH-RMN (CDCl3-d) d: 0.94 (m, 2H) ; 1.31 (m, ÍH) ; 1.41 (m, 2H) ; 1.89 (m, 3H) ; 2.13 (m, 2H) ; 2.55 (m, ÍH) ; 2.57 (t, 2H) ; 2.70 (d, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 4.03 (t, 2H) ; 4.67 (s, 2H) ; 6.55 (m, ÍH) ; 6.77 (m, ÍH) ; 6.93 (m, ÍH) ; 7.03 (d, ÍH) ; 7.30 (dd, ÍH) ; 7.38 (d, ÍH) .
Intermediario 68 : 2- (2, 5- Difluorofenil) ciclopropancarbaldehido A una solución de cloruro de oxalilo (1.2 mL, 13.5 mmoles) en diclorometano a -78°C se le añadió sulfóxido de dimetilo (1.9 mL, 27 mmoles) mediante goteo y se agitó a -78°C durante 30 minutos. Una solución de [2- (2, 5-difluorofenil) ciclopropil] metanol (Intermediario 69) (830 mg, 4.5 mmoles) en diclorometano se le añadió mediante goteo. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se le añadió trietilamina (6.3 mL, 45 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (9:1) produjo del producto deseado, 546 mg (66%). GC/EM: 182 (M+) para C10H8F2O 1H-RMN (CDCl3-d) d: 1.52 (m, ÍH) ; 1.73 (m, ÍH) ; 2.17 (m, ÍH) ; 2.73 (m, ÍH) ; 6.65 (m, ÍH) ; 6.87 (m, ÍH) ; 6.98 (m, ÍH) ; 9.36 (d, ÍH) .
Intermediario 69 [2- (2,5- Difluorofenil) ciclopropil] metanol A una solución de (2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-ol (Intermediario 70) (2.12 g, 12.5 mmoles) en diclorometano a -10°C se le añadió mediante goteo zinc de dietilo (ÍM, 75 mL, 75 mmoles) durante 20 minutos. Se le añadió diyodometano (6 mL, 75 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se le añadió cuidadosamente cloruro de amonio saturado para enfriar rápidamente la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietilico y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico al 10% acuoso, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (4:1) produjo el producto, 940 mg (41%). GC/EM: 184 (M+) para C?0H?0F2O XH-RMN (DMSO-d6) d: 0.92 (m, 2H) ; 1.36 (m, ÍH) ; 1.91 (m, ÍH) ; 3.43 (m, 2H) ; 4.64 (t, ÍH) ; 6.82 (m, ÍH) ; 6.97 (m, ÍH) ; 7.15 (m, ÍH) .
Intermediario 70: (2E) -3- (2, 5-Difluorofenil) prop-2-en-l-ol Una mezcla de ácido (2E)-3-(2,5-difluorofenil) acrilico (1 g, 5.43 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (1.7 mL, 9.8 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) se trató con cloroformiato de isobutilo (1.4 mL, 10.8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y después se filtró. El filtrado se enfrió a 0°C y se le añadió mediante goteo borohidruro de litio 2M (4.1 mL, 8.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le añadió hielo y ácido clorhídrico ÍN a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 7. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (3:2) produjo el producto deseado, 750 mg (82%) . GC/EM: 170 (M+) para C9H8F20 H-RMN (DMSO-de) d: 4.15 (t, 2H) ; 5.01 (t, ÍH) ; 6.61 (m, 2H) ; 7.10 (m, ÍH) ; 7.23 (m, ÍH) ; 7.48 (m, ÍH) .
Ejemplo 36 6- [ ( { 1- [2- (6 , 8-Difluoro-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazin- 4-il) etil]piperidin- -il}amino) me il] -2H-pi ido [3,2- b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6, 8-difluoro-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 71) (1 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿»] [1, 4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (220 mg, 1.24 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (130 mg, 2.1 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 21 para dar 41 mg (8%) del producto como una película seca. EM (ES) : 474.26 (MH+) para C23H25F2N504 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.19 (m, 2H) ; 1.74 (m, 2H) ; 1.96 (m, 3H) ; 2.34 (m, ÍH) ; 2.42 (m, 2H) ; 2.82 (m, 2H) ; 3.65 (s, 2H) ; 3.97 (m, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.09 (m, 2H) ; 7.28 (d, ÍH) ; 11.16 (s, ÍH) .
Intermediario 71 : 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6, 8-difluoro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona { 1- [2- (6, 8-Difluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 72) (423 mg, 1 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo). EM (ES) : 312 (MH+) para C?5H?9F2N302 Intermediario 72: { 1- [2- ( 6, 8-difluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il} carbamato de ter-butilo 6, 8-difluoro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 73) (205 mg, 1.11 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (1.2 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (1:3) produjo 423 mg (92%) el producto. EM (ES) : 412.36 (MH+) para C20H27F2N3O4 Intermediario 73: 6, 8-Difluoro-2H-l, -benzoxazin-3 (4H)-ona 2-Amino-4 , 6-difluorofenol disponible comercialmente (1 g, 6.9 mmoles) y bromuro de bromoacetilo (0.9 mL, 10.3 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento para el Intermediario 60 para producir el producto como un sólido, 208 mg (16%). EM (ES) : 184.34 (M-H~) para C8H5F2N02 XH-RMN (DMSO-de) d: 4.64 (s, 2H) ; 6.55 (m, ÍH) ; 6.94 (m, ÍH) ; 10.99 (bs, ÍH) .
Ejemplo 37 4- [2- (4-{ [ (2E) -3- (2 , 5-Difluorofenil)prop-2-en-l- il] amino}piperidin-l-il) etil] -3-oxo-3 , -dihidro-2H-l , - benzoxazin-6-carbonitrilo 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 58) (1.5 mmoles), (2£) -3- (2, 5-difluorofenil) acrilaldehido (202mg, 1.2 mmoles) (FR 2872164) (200 mg, 1.1 mmoles) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol dio 168 mg (25%) el producto EM (ES) : 453 (MH+) para C25H26N4?2 ^-RMN (CDC13) d: 1.43 (q, 2H) ; 1.93 (d, 2H) ; 2.15 (t, 2H) ; 2.58 (t, 3H) ; 2.93 (d, 2H) ; 3.48 (d, 2H) ; 4.03 (t, 2H) ; 4.67 (s, 2H) ; 6.35 (dt, ÍH) ; 6.65 (d, ÍH) ; 6.88 (m, ÍH) ; 6.96 (m, ÍH) ; 7.03 (d, ÍH) ; 7.12 (m, ÍH) ; 7.30 (dd, ÍH) ; 7.40 (d, ÍH) .
Ejemplo 38 6- [ ( {trans-4- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il)etilj ciciohexil}amino)metil] -2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona 4- [2- ( rrans-4-aminociclohexil) etil] -6-metoxi-2H- 1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 74) (310mg, 1.73 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-J] [ 1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (1.73 mmoles) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar 110 mg (24%) el producto. EM (ES) : 467 (MH+) para C25H30N4?5 HXRMN_ CDC13J_ d: 1.05 (q, 2H) ; 1.19 (d, 2H) ; 1.35 (m, ÍH); 1.53 (q, 2H) ; 1.86 (d, 2H) ; 2.00 (d, 2H) ; 2.47 (m, ÍH) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.84-3.91 (m, 4H) ; 4.50 (s, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.47 (m, 2H) ; 6.90 (t, 2H) ; 7.18 (d, 2H) .
Intermediario 74 : 4- [2- ( trans-A - Aminociclohexil) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona { trans-A - [ 2- (6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, -benzoxazin-4-il) etil] ciciohexil Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 75) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 305 (MH+) para C?7H24N203 Intermediario 75: { trans- A - [ 2 - ( 6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] ciciohexil } carbamato de ter-butilo 6-Metoxi-2H-l , 4 -benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 48) (310 mg, 1.73 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{trans-4- [(ter butoxicarbonil) amino] ciclohexiljetilo (Intermediario 76) (2 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (20:1) produjo el producto como un sólido (58%). EM (ES) : 405 (MH+) para C22H.32N2O5 Intermediario 76 : 2-{ trans-4- [ ( ter Butoxicarbonil) amino] ciciohexil Jetil metansulfonato [ trans- A - (2-Hidroxietil) ciciohexil] carbamato de ter-butilo disponible comercialmente (500mg, 2.05 mmoles) se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermediario 6 para dar el producto como un sólido blanco (rendimiento 92%). H-RMN (CDCI3) d: 1.07 (m, 4H) ; 1.42 (m, 9H) ; 1.62 (m, 3H) ; 1.79 (m, 3H) ; 1.98 (m, ÍH) ; 2.99 (s, 3H) ; 3.35 (s, br, ÍH) ; 4.24 (t, 2H) ; 4.35 (s, ÍH) .
Ejemplo 39 3-OXO-4- E2- ( trans-A- { [ (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-pirido E3 , 2- Z>] [1 , 4] oxazin-6-il)metil] amino}ciciohexil) etil] -3 , 4-dihidro- 2H-1 , 4-benzoxazin-6-carbonitrilo 4- [2- ( Trans-A -aminociclohexil) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 77), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (1.73 mmoles) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 21 para dar el producto en 7% de rendimiento, como un sólido blanquecino. EM (ES) : 462 (MH+) para C25H27N504 H-RMN (CDCI3) d: 1.05 (q, 2H) ; 1.45 (m, 5H) ; 1.88 (d, 2H) ; 2.07 (d, 2H) ; 2.65 (t, ÍH) ; 3.90 (m, 2H) ; 3.95 (s, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 4.66 (s, 2H) ; 6.97 (d, ÍH) ; 7.04 (d, ÍH) ; 7.17 (d, ÍH); 7.20 (d, ÍH) ; 7.31 (dd, ÍH) .
Intermediario 77 4- [2- ( trans-A - Aminociclohexil) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo { trans-4- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] ciciohexil Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 78) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 300 (MH+) para C?7H2?N302 Intermediario 78: { trans-A - [ 2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] ciciohexil Jcarbamato de ter-butilo 3-Oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 60) (350 mg, 2.0 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{ trans-4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] ciciohexil } etilo (Intermediario 76) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (20:1) produjo el producto como un sólido (50%). EM (ES) 400 (MH+) para C22H29N304 Ejemplo 40 6-Bromo-4- [2- (4- { [ (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-pirido [3 , 2- 2>] [114] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) etil] -23- pirido [ 3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-3 (A3) -ona 4- [2- ( 4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -6-bromo-2H-pirido [3, 2-h] [1, 4 ] oxazin-3 ( 4H) -ona (Intermediario 79), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar el producto como un sólido blanquecino en 64% de rendimiento. EM (ES) : 517, 519 (MH+) para C22H25BrN60 H-RMN (DMSO-d6) d: 1.25 (q, 2H) ; 1.81 (d, 5H) ; 1.98 (t, 2H) ; 2.6 (s, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 3.15 (s, ÍH) ; 3.83 (s, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 4.76 (s, 2H) ; 6.97 (d, ÍH) ; 7.04 (d, ÍH) ; 7.23 (d, ÍH) ; 7.34 (dd, 2H) ; 11.23 (s, br, ÍH) Intermediario 79 : 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-bromo-2H-pirido [3, 2-jb] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona {l-[2- (6-Bromo-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirid?[3,2-Jb] [1, 4] oxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo (Intermediario 80) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 355/ 357 (MH+) para C?4H?9BrN402 Intermediario 80: { 1- [2- ( 6-bromo-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 6-Bromo-2H-pirido[3,2-b] [ 1, 4 ] oxazin-3 ( 4H) -ona (WO 2004/058144) (935 mg, 4.08 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (5.6 mmoles) como se describió para el Intermediario 2, pero se omitió la cromatografía, para dar el producto como un sólido en 92% de rendimiento. EM (ES) : 455, 457 (MH+) para d9H27BrN404 Ejemplo 41 6- [ ( { 1- [2- (6-Nitro-3-oxo-2 , 3-dihidro-4ff-l , 4-benzoxazin-4- il) etil]piperidin-4-il}amino) etil] -2ff-pirido [3,2- b] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 81), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar el producto como un sólido blanquecino en 7% de rendimiento. EM (ES) : 483 (MH+) para C23H26N6?6 ^-RMN (CDC13) d: 1.55 (q, 2H) ; 1.92 (d, 2H) ; 2.15 (t, 2H) ; 2.64 (t, 3H) ; 2.95 (d, 2H) ; 3.86 (s, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 4.71 (s, 2H) ; 6.93 (d, ÍH) ; 7.03 (d, ÍH) ; 7.17 (d, ÍH) ; 7.90 (dd, ÍH) ; 8.13 (d, ÍH) .
Intermediario 81 : 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona { 1- [2- (6-nitro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 82) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 321 (MH+) para C?5H20N4O Intermediario 82: { 1- [2- ( 6-nitro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo 6-Nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 83) (776 mg, 4 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (5.6 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. El producto se precipitó al enfriar rápidamente la mezcla de reacción con agua y se aisló mediante filtración en 98% de rendimiento, sólido amarillo. EM (ES) : 421 (MH+) para C2oH28N06.
Intermediario 83: 6-Nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermediario 60, en 28% de rendimiento, sólido amarillo. EM (ES") : 193 (M-H") para C8H6N204 XH-RMN (DMSO-de) d: 4.80 (s, 2H) ; 7.18 (d, ÍH) ; 7.75 (s, ÍH); 7.85 (d, ÍH) ; 11.10 (s, ÍH) Ejemplo 42 3-0x0-4- [2- (4- { [ (3-oxo-3, -dihidro-2H-pirido[3,2- J] El , 4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] -3 , 4- dihidro-2H-pirido E3 ,2-Jb] [1 , 4] oxazin-6-carbonitrilo y Ejemplo 43 3-0x0-4- [2- (4- { E (3-OXO-3 , -dihidro-2H-pirido E3 , 2- b] [1 , 4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] -3 , - dihidro-2H-pirido E3 , 2-b] [1,4] oxazin-6-carboxamida Una mezcla de 6-bromo-4- [2- (4- { [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [ 1, 4 ] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il)etil]-2H-pirido[3,2-Jb] [1, 4 ] oxazin-3 (4H) -ona (Ejemplo 40) (200 mg, 0.387 mmoles), cianuro de zinc (135 mg, 1.14mmol) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (50 mg, 0.043mmol) en DMF anhidro (3 mL) sobre tamices moleculares 3A se vortexeó y después se calentó en el microondas a 200 °C durante una hora. Cromatografía de fase inversa y generación de la base libre como se describió para el Ejemplo 21 dio 27 mg (15%) de Ejemplo 42 y 23 mg (12%) de Ejemplo 43, ambos sólidos blanquecinos . Ejemplo 42 EM (ES) : 464 (MH+) para C23H25 704 H-RMN (DMSO-d6) d: 1.17 (q, 2H) ; 1.77 (d, 2H) ; 20.1 (t, 2H); 2.86 (d, 2H) ; 3.75 (s, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 4.88 (s, 2H) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.30 (d, ÍH) ; 7.53 (d, ÍH) ; 7.69 (d, ÍH) ; 11.20 (s, br, ÍH) .
Ejemplo 43 EM (ES) : 482 (MH+) para C23H2N705 H-RMN (DMSO-d6) d: 1.09 (q, 2H) ; 1.66 (d, 2H) ; 1.91 (t, 2H) ; 2.31 (m, ÍH) ; 2.43 (m, 2H) ; 2.83 (d, 2H) ; 3.04 (s, 2H) ; 3.63 (s, 2H) 4.28 (t, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 4.80 (s, 2H) ; 6.96 (d, ÍH); 7.26 (d, ÍH) ; 7.45 (d, ÍH) ; 7.57 (s, ÍH) ; 7.64 (d, ÍH) ; 7.90 (s, ÍH) ; 11.30 (s, br, ÍH) .
Ejemplo 44 3-QXO-4- E2- (4-{ [ (3-QXO-3 , 4-Dihidro-2H-pi ido E3 , 2- b] El,4]oxazin-6-il)metil]amino}piperidin-l-il) etil] -3,4- dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-carboxilato de metilo 4- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carboxilato de metilo (Intermediario 84), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2- Jb] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar el producto como un sólido blanquecino en 13% de rendimiento. EM (ES) : 496 (MH+) para C25H29N5O6 H-RMN (CDCI3) d: 1.53 (m, 3H) ; 2.16 ( , 3H) ; 2.49 (m, 2H) ; 2.62 (m, 3H) ; 3.00 (d, 2H) ; 3.87 (s, 2H) ; 3.90 (s, 3H) ; 4.09 (t, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.95 (d, ÍH) ; 6.98 (d, ÍH) ; 7.19 (d, ÍH) ; 7.19 (d, ÍH) ; 7.69 (d, ÍH) ; 7.78 (d, 1H) .
Intermediario 84 : 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -3-OXQ-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carboxilato de metilo 4- (2-{ 4- [ ( ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carboxilato de metilo (Intermediario 85) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo). EM (ES) : 334 (MH+) para C?7H23N304 Intermediario 85 : 4- (2-{ 4- [ ( er-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-6-carboxilato de metilo 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carboxilato de metilo (Intermediario 86) (330 mg, 1.59 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-iljetilo (Intermediario 6) (5.6 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (20:1) dio el producto en 85% de rendimiento como un sólido amarillo. EM (ES) : 434 (MH+) para C22H31N306 Intermediario 86: 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carboxilato de metilo 3-Oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 60) se calentó con clorotrimetilsilano en metanol de acuerdo al procedimiento de la literatura (Fen-tair Luo et al . Tetrahedron Let ters, 3_9, 1998, página 9455-9456) . Después de la remoción de los volátiles, el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de silice con metanol/diclorometano (1:20) y se obtuvo como un sólido blanquecino, 40% de rendimiento. EM (ES) : 208 (MH+) para C?0H9NO ^-RMN (DMSO-de) d: 3.80 (s, 3H) ; 4.67 (s, 2H) ; 7.03 (d, ÍH) ; 7.50 (d, ÍH) ; 7.55 (dd, ÍH) ; 10.99 (s, ÍH) .
Ejemplo 45 6- E ( {1- E2- (6-Acetil-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-4- il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2ff-pirido [3,2- jp] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona 6-Acetil-4- [2- ( 4-aminopiperidin-l-il) etil] -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 87), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-.b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar el producto como un sólido blanquecino en 7% de rendimiento. EM (ES) : 480 (MH+) para C25H29N5?5 XH-RMN (CDC13) d: 1.49 (m, 2H) ; 1.98 (d, 2H) ; 2.13 (t, 2H) ; 2.57 (s, 3H) ; 2.60 (m, 3H) ; 2.94 (d, 2H) ; 3.82 (s, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 4.60 (s, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.90 (d, ÍH) ; 7.01 (d, ÍH) ; 7.16 (d, ÍH) ; 7.58 (d, ÍH) ; 7.74 (s, ÍH) .
Intermediario 87: 6-Acetil-4- [2- (4-aminopiperidin-1-il) etil] -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona {1- [2- (6-acetil-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 88) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un sólido incoloro y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 318 (MH+) para C?7H23N303 Intermediario 88: { 1- [2- ( 6-acetil-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 6-Acetil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 89) (382 mg, 2.0 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-ilj etilo (Intermediario 6) (2.2 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (1:1) dio el producto en 94% de rendimiento como un sólido incoloro. EM (ES) : 418 (MH+) para C22H3?N305 Intermediario 89: 6-Acetil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (4-acetil-2-nitrofenoxi) acetato de etilo (Intermediario 90) se hizo reaccionar con hierro en ácido acético como se describió para el Intermediario 48. El producto crudo se obtuvo como un sólido blanquecino después del desarrollo. Recristalización con acetato de etilo / metanol produjo el producto como un sólido incoloro en 51 % de rendimiento. EM (ES) : 192 (MH+) para C?0H9NO3 XH-RMN (DMSO-de) d: 2.50 (s, 3H) ; 4.68 (s, 2H) ; 7.06 (d, ÍH) ; 7.47 (d, ÍH) ; 7.60 (dd, ÍH) ; 10.88 (s, 1H) .
Intermediario 90: (4-acetil-2-nitrofenoxi) acetato de etilo 1- (4-hidroxi-3-nitrofenil) etanona se hizo reaccionar con carbonato de cesio y 2-bromo acetato de etilo como se describió para el Intermediario 49. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (1:1) dio el producto en 69% de rendimiento como un sólido rosa. EM (ES) : 268 (MH+) para C12H?3N06 ^-RMN (CDC13) d: 1.30 (t, 3H) ; 2.60 (s, 3H) ; 4.30 (q, 2H) ; 4.86 (s, 2H) ; 7.00 (d, ÍH) ; 8.20 (d, ÍH) ; 8.50 (s, ÍH) .
Ejemplo 46 6-Acetil-4- (2- {4- [ (2 , 3-dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -2H-1 , 4-benzoxazin-3 ( 3) - ona 6-Acetil-4- [2- ( 4-aminopiperidin-l-il) etil] -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 87), 2,3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 21. Ses convirtió en la base libre se trató con HCl en dioxano (2M, excess) y el exceso de HCl y dioxano se removieron bajo presión reducida para dar la sal bis clorhidrato del producto, 25 mg (9%), como un sólido blanquecino. EM (ES) : 467 (MH+) para C23H27N705 XH-RMN (DMSO-de) d: 2.10 (m, 2H) ; 2.32 (d, ÍH) ; 2.65 (s, 3H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.27 (s, 3H) 3.57 (s, ÍH) ; 3.77 (d, 2H) ; 4.19 (s, 2H) ; 4.35 (dd, 4H) ; 4.46 (t, 2H) ; 4.81 (s, 2H) ; 7.12 (d, ÍH); 7.24 (s, ÍH) ; 7.66 (d, ÍH) ; 7.76 (s, ÍH) ; 8.18 (s, ÍH) ; 9.73 (brs, 2H) ; 11.06 (brs, ÍH) .
Ejemplo 47 4- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-e]piridin-7-ilmetil) amino]piperidin-l-il}etil) -6-metil-2H-l, 4-ben pas sin- 3(4H)-ona 4- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 91), 2,3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 21 para dar el producto como un aceite, 4.7 mg (2%) . EM (ES) : 439 (MH+) para C2H30NO4 H-RMN (CDC13) d: 2.13 (m, 2H) ; 2.25 (s, 2H) ; 2.31 (s, 3H) ; 2.61 (s, 2H) ; 3.06 (m, 2H) 3.33 (m, ÍH) ; 3.51 (m, 2H) ; 4.14 (s, 2H) ; 4.20-4.40 (m, 6H) ; 4.53 (s, 2H) ; 6.70-6.95 (m, 4H) ; 8.09 (s, ÍH) .
Intermediario 91 4- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona { 1- [2- (6-metil-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 92) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un sólido incoloro y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 290 (MH+) para C?6H23N302 Intermediario 92: ter-butilo { 1- [2- ( 6-metil-3-oxo- 2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de 6-Metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona disponible comercialmente (326mg, 2.0 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (2.2 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (20:1) dio el producto en 66% de rendimiento como un sólido incoloro.
EM (ES) : 390 (MH+) para C2?H3?N304 Ejemplo 48 3-0x0-4- [2- (6- { [ (3-OXO-3 , -dihidro-2H-pirido E3 , 2- b] E1,4] oxazin-6-il) metil] amino}-3-azabicicloE3.1.0]hess-3- il) etil] -3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-carbonitrilo 4- [2- (6-Amino-3-azabiciclo [3.1.0] hex-3-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 93), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar el producto como un sólido blanquecino en 6% de rendimiento. EM (ES) : 461 (MH+) para C24H24N604 H-RMN (CDC13) d: 2.46 (m, 4H) ; 2.66 (t, 2H) ; 3.01 (d, 2H) ; 3.83 (s, 2H) ; 3.98 (m, 3H) 4.63 (s, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.89 (d, ÍH) ; 7.02 (d, ÍH) ; 7.18 (d, ÍH) ; 7.31 (m, 2H) .
Intermediario 93 : 4- [2- ( 6-Amino-3-azabiciclo [3.1.0 ]hex-3-il) etil] -3-OXO-3, -dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbónitrilo ter-butilo { 3- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilJ carbamato de (Intermediario 94) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un sólido incoloro y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 299 (MH+) para C16H?8N02.
Intermediario 94: { 3- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil]-3-azabiciclo[3.1.0] hex-6-il Jcarbamato de ter-butilo 3-Oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 60) (231 mg, 1.5 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2- { 6- [ ( er-butoxicarbonil) amino] -3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-iljetilo (Intermediario 95) (1.55 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (20:1) dio 442 mg (94%) el producto como una goma amarilla. EM (ES) : 399 (MH+) para C2?H2eN40 Intermediario 95: metansulfonato de 2-{6-[(ter-Butoxicarbonil) amino] -3-azabiciclo [3.1.0] hex-3-il } etilo A una mezcla de [3- (2-hidroxietil) -3-azabiciclo [3.1.0] hex-6-il] carbamato de ter-butilo (Intermediario 96) (376 mg, 1.55 mmoles) y trietil amina (0.283 mL, 3 mmoles) en cloroformo anhidro (15 mL) se le añadió a 0°C cloruro de metansulfonilo (228 mg, 3 mmoles) mediante jeringa. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hr y se trabajó como se describió para el Intermediario 6. El mesilato crudo se usó para la siguiente etapa sin retraso.
Intermediario 96 : [3- (2-hidroxietil) -3-azabiciclo [3.1.0] hex-6-il] carbamato de ter-butilo Una mezcla de 3-azabiciclo [3.1.0] hex-6-ilcarbamato de ter-butilo (T. F. Braish et al . Synlett, 1996, página 1100 y T. Norris et al . J. Chem . Soc . Perkin I, 2000, página 1615-1622), 2-bromoetanol (669 mg, 3.36 mmoles) y N,N-etildiisopropil amina (0.087 mL) en acetonitrilo (9 mL) se calentó en el microondas a 70°C durante 30 minutos.
Cromatografía sobre gel de silice con cloroformo/ metanol (20:1) dio 376 mg (46%) del producto. EM(EI) 242 para C?2H22N203 Ejemplo 49 4- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro El , ] dioxino E2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -2H-1 , 4-bengoxazin-3 ( 3) - ona 4-[2-(4-Aminopiperidin-l-il)etil]-2H-l,4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 97), 2,3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 21 para dar el producto como un sólido blanquecino, 81 mg (16%). EM (ES) : 425 (MH+) para C23H28N0.2HC1 H-RMN (DMSO-de) d: 2.2-3.8 (m, 14H) ; 3.87 (s, ÍH) ; 4.42 (m, 4H); 4.75 (s, 2H) ; 7.11 (m, 3H) ; 7.40-7.60 (m, 2H) ; 8.29 (s, ÍH) ; 10.01 (s, 2H) ; 10.01 (s, 2H) ; 11.35 (brs, ÍH) .
Intermediario 97 : 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -2H-l,4-benzoxazin-3 (4H) -ona {1- [2- (3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 98) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un sólido incoloro y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 276 (MH+) para C?5H2?N302 Intermediario 98: { 1- [2- (3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 2H-1, 4-Benzoxazin-3 (4H) -ona (298 mg, 2.0 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (2.0 mmoles) como se describió para el Intermediario 2.
Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (20:1) dio el producto en 63% de rendimiento como una goma amarilla. EM (ES) : 376 (MH+) para C20H29N3O4 Ejemplo 50 6-{ E (l-{2- [6- (1-Hidroxietil) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4- benzoxazin-4-il] etil}piperidin-4-il) amino]metilo} -23- pirido [3 ,2-b] [1 , 4] oxazin-3 (A3) -ona 6- [ ( {1- [2- (6-Acetil-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-b] [1 , 4 ] oxazin-3 (4H)-ona (Ejemplo 45) (309 mg, 0.645 mmoles) se redujo con borohidruro de sodio (47 mg, 2 equivalentes) en metanol (12 mL) a 0 °C. Después de enfriar rápidamente la reacción con agua, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta la sequedad para dar como un sólido blanquecino, 202 mg (95%). EM (ES) : 482 (MH+) para C25H3?N505 ^-RMN (CDC13) d: 1.47 (d, 3H) ; 1.50 (q, 2H) ; 1.89 (d, 2H) ; 2.18 (m, 2H) ; 2.62 (m, ÍH) 2.65 (t, 2H) ; 3.00 (d, 2H) ; 3.82 (s, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 4.86 (q, ÍH) 6.91 (m, 3H) ; 7.18 (d, ÍH) ; 7.26 (s, ÍH) . o 51 N-{1- [2- (6-Ciano-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l, -benzoxazin-4- il) etil]piperidin-4-il } -N- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil) prop-2- en-l-il] glicinato de etilo A una mezcla de 4- [2- (4-{ [ (2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino} piperidin-1-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Ejemplo 37) (120 mg, 0.265 mmoles) y diazoacetato de etilo (0.09 mL) en diclorometano (5 ml) se le añadió acetato de rodio (II) (4 mg, 0.009 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 72 hrs, el producto se concentró y se purificó mediante TLC preparativa para dar 6.7 mg de producto (5%). EM (ES) : 539 (MH+) para C29H32N404 XH-RMN (CDC13) d: 1.22 (t, 3H) ; 1.25 (m, 2H) ; 1.62 (m, 4H) ; 1.84 (d, 2H) ; 2.16 (bs, 2H) 2.60 (m, 2H) ; 2.70 (m, ÍH) ; 3.03 (m, 2H) ; 3.37 (s, 2H) ; 3.45 (d, 2H) ; 4.07 (m, 2H) ; 4.11 (q, 2H); 4.68 (s, 2H) ; 6.32 (dt, ÍH) ; 6.67 (d, ÍH) ; 6.86 (m, ÍH) ; 6.97 (dm, ÍH) ; 7.02 (d, ÍH) ; 7.13 (m, ÍH) ; 7.30 (dd, ÍH) ; 7.45 (s, ÍH) .
Ejemplo 52 6-{ [(l-{2-[6-(Metilsul onil)-3-oxo-2,3-dihidro-4ff-l,4- benzoxazin-4-il] etil}piperidin-4-il) amino] metilo } • pirido E 3, 2 -b] El,4]oxazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6- (metilsulfonil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 99) , 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar el producto como un sólido blanquecino en 8% de rendimiento. EM (ES) : 516 (MH+) para C24H29N5?6S XH-RMN (CDC13) d: 1.53 (m, 2H) ; 1.87 (d, 2H) ; 2.13 (t, 4H) ; 2.54 (m, ÍH) ; 2.60 (t, 2H) 2.93 (d, 2H) ; 3.05 (s, 3H) ; 3.82 (s, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.60 (s, 2H) ; 4.66 (s, 2H) ; 6.90 (d, ÍH) ; 7.10 (d, ÍH) ; 7.16 (d, ÍH) ; 7.56 (d, ÍH) ; 7.72 (s, ÍH) .
Intermediario 99 : 4- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -6- (metilsulfonil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (l-{2- [6- (metilsulfonil) -3-OXO-2, 3-dihidro-4H-l, -benzoxazin-4-il] etil }piperidin-4-il) carbamato de ter-butilo (Intermediario 100) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un sólido incoloro y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM ( ES ) : 353 (MH+) para C?6H23N304S Intermediario 100: ( 1- { 2- [ 6- (metilsulfonil) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il] etil }piperidin-4-il) carbamato de ter-butilo 6- (Metilsulfonil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 101) (280 mg, 1.23 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (1.62 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (20:1) dio el producto en 66% de rendimiento como una goma amarilla. EM (ES) : 454 (MH+) para C2?H3?N306S Intermediario 101: 6- (Metilsulfonil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona 4-Metilsulfonil-2-aminofenol (Intermediario 102) (690 mg, 3.68 mmoles) se disolvió en cloroformo (30 mL) y bicarbonato de sodio saturado (20 mL) . La mezcla de reacción bifásica se enfrió a 0°C y bromuro de bromoacetilo (889 mg, 4.42 mmoles) se le añadió mediante goteo. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se filtró para producir el producto deseado como un sólido, 280 mg (33%) . EM (ES) : 228 (MH+) para C9H9N04S H-RMN (DMS0-d6) d: 3.16 (s, 3H) ; 4.73 (s, 2H) ; 7.15 (d, ÍH) ; 7.41 (s, ÍH) ; 7.50 (d, ÍH) ; 11.05 (s, ÍH) .
Intermediario 102 4-Metilsulfonil-2-aminofenol El compuesto del titulo se preparó al hacer reaccionar 2-metoxi-5-metilsulfonil anilina (5.0g, 24.8 mmoles) con tribromuro de boro (26 mmoles, 26 mL, ÍM en diclorometano) en cloroformo (30 m L) a O C°. Después de 20 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio y el pH de la fase acuosa se ajustó a pH 7 y se extrajo con acetato de etilo. Concentración bajo presión reducida dio 690 mg de producto como un sólido anaranjado (15%) . EM (ES) : 188 (MH+) para C7H9N03S Ejemplo 53 6-{ E(l-{2-E6-(Etilsulfonil)-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4° benzoxazin-4-ilj etil}piperidin-4-il) amino]metilo} hispirido [3,2-1?j El , 4] oxazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6- (metilsulfonil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 103), 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [ 1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) y cianoborohidruro de sodio se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar el producto como un sólido blanquecino en 19% de rendimiento. EM (ES) : 530 (MH+) para C25H31N506S H-RMN (DMSO-de) d: 1.11 (t, 3H) ; 1.30 (q, 2H) ; 1.74 (d, 2H) ; 2.00 (t, 2H) ; 2.40 (m, 3H) 2.82 (d, 2H) ; 3.32 (m, 4H) ; 3.67 (s, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 4.60 (s, 2H) ; 4.78 (s, 2H) ; 7.01 (d, ÍH); 7.28 (d, ÍH) ; 7.30 (d, ÍH) ; 7.50 (d, ÍH) ; 7.68 (s, ÍH) ; 11.18 (brs, ÍH) .
Intermediario 103 : 4- [2- ( 4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6- (metilsulfonil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (l-{2- [6- (Etilsulfonil) -3-OXO-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il] etil Jpiperidin-4-il) carbamato de ter-butilo (Intermediario 104) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un sólido incoloro y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ES) : 368 (MH+) para C?7H25N304S Intermediario 104: (1- { 2- [ 6- (etilsulfonil) -3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il] etil } piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 6- (Etilsulfonil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 105) (482 mg, 2 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-i1} etilo (Intermediario 6) (2.2 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo dio el producto en 81% de rendimiento como una goma amarilla. EM (ES) : 468 (MH+) para C22H33N306S Intermediario 105: 6- (Etilsulfonil) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -ona 4-Etilsulfoni1-2-aminofenol disponible comercialmente (4.02 g, 20 mmoles) se disolvió en DMF (30 mL) y se mezcló con carbonato de cesio (6.5g, 20 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y bromuro de bromoacetilo (4.0 g, 20 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió mediante goteo.
La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Después del desarrollo acuoso, el producto se purificó mediante silica gel cromatografía con metanol/ diclorometano para dar el producto como un sólido anaranjado, 1.7 g (35%). EM (ES) : 242 (MH+) para C?0HnNO4S H-RMN (DMSO-de) d: 1.09 (t, 3H) ; 3.24 (q, 2H) ; 4.72 (s, 2H) ; 7.16 (d, ÍH) ; 7.37 (s, ÍH) ; 7.41 (d, ÍH) ; 11.00 (s, ÍH) .
Ejemplo 54 6- [ ( {1- [2- (7-Metoxi-2-oxo-2H-3 , 1-benzoxazin-l (A3) - il)etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2ff-pirido [3,2- b] El , 4] oxazin-3 (A3) -ona Trifluoroacetato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxi-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (Intermediario 106) (324 mg, 0.78 mmoles) se convirtió en la base libre usando N, -diisopropiletilamina durante 30 minutos y se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-jb] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (153 mg, 0.86 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (98 mg, 1.56 mmoles) como se describió bajo el Ejemplo 21. La mezcla de reacción se filtró a través de una membrana de 0.45 µm y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (9:1) dio la base libre del compuesto del titulo como una espuma incolora. La base libre se colocó en 1,4 dioxano (2 mL) , seguido por adición de 4M HCl en 1,4-dioxano (0.30 mL) . El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y dio 75 mg (48%) de la sal bis-clorhidrato del producto. EM (ES) : 468.17 (MH+) para C24H29N5O5 1U RMN (DMSO-de) d 2.09 (m, 2H) ; 2.31 - 2.44 (m, 2H); 3.00 - 3.15 (m, 2H) ; 3.66 - 3.78 (m, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.13 - 4.22 (m, 2H) ; 4.22 - 4.35 (m, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 5.25 (s, 2H) ; 6.70 (d, ÍH) ; 6.85 (s, ÍH) ; 7.20 (dd, 2H) ; 7.45 (d, ÍH); 9.56 - 9.71 (m, 2H) ; 11.05 - 11.19 (m, ÍH) ; 11.37 (s, ÍH) .
Intermediario 106 : 1- [2- ( 4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxi-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona Una solución de { 1- [2- (7-metoxi-2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-1 (4H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de terbutilo (Intermediario 107) (319 mg, 0.78 mmoles) en diclorometano (8 mL) se trató a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa con a ácido trifluoroacético (0.75 mL, 10 mmoles) . Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar 324 mg (cuantitativo) de producto como un aceite café. EM (ES) : 302.24 (MH+) para C?6H23N303 Intermediario 107: ter-butilo { 1- [2- (7-metoxi-2-OXO-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de Una solución de 7-metoxiquinolin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 108, 310 mg, 1.8 mmoles) en dry N,N-dimetilformamida (5 mL) se trató a 0°C bajo agitación con bis (trimetilsilil) amida de litio (ÍM en tetrahidrofurano, 1.9 mL, 1.9 mmoles). La mezcla después se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il}etilo (Intermediario 6, 2.03 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanoi (95:5) dio 333 mg (47%) del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 406 (MH+) para C2?H3?N305 XH-RMN (CDC13) d: 1.34-1.46 (m, 11H) ; 1.86 (d, 2H) ; 2.12-2.25 (m, 2H) ; 2.60-2.64 (m, 2H) ; 2.60-2.64 (m, 2H) ; 2.81-2.90 (m, 2H) ; 3.38-3.45 (m, ÍH) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.97 - 3.91 (m, 2H) ; 4.32- 4.42 (m, ÍH) ; 5.05 (s, 2H) ; 6.49-6.56 (m, 2H) ; 6.94 (d, ÍH) .
Intermediario 108: 7-Metoxiquinolin-2 (ÍH) -ona Una solución de (2-amino-4-metoxifenil) metanol (Intermediario 109, 744 mg, 4.85 mmoles) en tolueno (25 mL) se trató con trietilamina (1.36 mL, 9.7 mmoles) y trifosgeno (1.58 g, 5.34 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se calentó a 110 °C durante 2 horas adicionales. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL) , se filtró, se extrajo capa acuosa con tolueno (3x 30 mL) y acetato de etilo (2x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (3:2) dio 314 mg (36%) del producto como un sólido incoloro.
XH-RMN (DMSO-d6) d: 3.78 (s, 3H) ; 5.26 (s, 2H) ; 6.38 (d, ÍH) ; 6.59 (d, ÍH) ; 6.98 (d, ÍH) ; 8.36 (brs, ÍH) .
Intermediario 109: (2-Amino-4-metoxifenil ) metanol A una solución de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico disponible comercialmente (4.0 g, 20.66 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) a -15 °C bajo nitrógeno se le añadió N-metilmorforina (2.2 ml, 20 mmoles) seguido por cloroformiato de isobutilo (2.6 mL, 20 mmoles) en porciones. Después de 5 min, la reacción se filtró y el sólido se enjuagó con tetrahidrofurano (20 mL) . El filtrado se enfrió a -15 °C y una solución de borohidruro de sodio en agua (3 M, 10 mL) se le añadió al filtrado. La reacción se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano, y se extrajo capa acuosa con diclorometano (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en tetrahidrofurano (35 mL) y se añadió paladio (10% sobre carbono, 400 mg) y se agitó bajo gas de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (3:2) dio 744 mg (24% de rendimiento) de producto como un sólido amarillo.
XH-RMN (DMSO-de) d 3.63 (s, 3H) ; 4.30 (s, 2H) ; 4.84 - 4.96 (m, 2H) ; 6.08 (dd, ÍH) ; 6.20 (d, ÍH) ; 6.90 (d, ÍH) .
Ejemplo 55 7-Metoxi-3-metil-l-[2-(4-{ [ (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-pirido [3,2- b] [1,4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-1- il) etil] quinazolin-2 , (1H, 33) -diona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxiquinazolin-2, 4 ( ÍH, 3H) -diona (Intermediario 110, crudo, 153 mg, 0.46 mmoles) se convirtió en la base libre con N,N-diisopropiletilamina durante 30 min y se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (90 mg, 0.51 mmoles) como se describió bajo el Ejemplo 21. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se le añadió triacetoxi borohidruro de sodio (194 mg, 0.92 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se desarrolló como se describió para el Ejemplo 54 para dar la sal bis-clorhidrato del producto, 12.5 mg (25%), como un sólido incoloro. EM (ES) : 495 (MH+) para C25H3oN6?5 XH RMN (DMSO-D6) d 1.85-2.32 (m, ÍH) ; 3.68-3.88 (m, 3H) ; 3.89-4.08 (m, 3H) ; 4.10-4.43 (m, 5H) ; 4.50-4.78 (m, 5H) ; 6.91-7.44 (m, 5H) ; 7.99 (bs, ÍH) ; 9.74 (br s, 2H) ; 11.16-11.38 (m, 2H) .
Intermediario 110: 1- [ 2- (4-Amino-2-oxopiperidin-l-il) etil] -7-metoxi-3-meti1quinazolin-2, 4 (ÍH, 3H) -diona {1- [2- (7-metoxi-3-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidroquinazolin-1 (2H)-il)etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 111, 350 mg, 0.83 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 106. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un aceite negro, 395 mg (cuantitativo) , y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. EM (ES) : 319 (MH+) para C?7H24N403 Intermediario 111: { 1- [2- (7-metoxi-3-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidroquinazolin-l (2H)-il)etil] piperidin- -il Jcarbamato de ter-butilo 7-Metoxi-3-metilquinazolin-2, 4 (ÍH, 3H) -diona (Intermediario 112, 523 mg, 2.5 mmoles) se le quitaron los protones con bis (trimetilsilil) amida de litio (ÍM en tetrahidrofurano, 1.9 mL, 1.9 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il}etilo (Intermediario 6, 3.4 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (95:5) dio 200 mg (18%) del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 433 (MH+) para C22H32N4?5. ?H RMN (CDC13) d 1.16-1.28 (m, ÍH) ; 1.14-1.43 (m, 11H); 1.89-2.04 (m, 3H) ; 2.25-2.47 (m, 2H) ; 2.80 (d, 3H) ; 2.94-3.14 (m, 2H) ; 3.77 (s, 3H) ; 4.22-4.36 (m, ÍH) ; 4.40-4.56 (m, ÍH) ; 4.99-5.09 (m, ÍH) ; 7.02-7.03 (m, ÍH) ; 7.31-7.47 (m, 2H) .
Intermediario 112 : 7-Metoxi-3-metilquinazolin- 2,4 (ÍH, 3H) -diona Ácido 2-amino-4-metoxibenzoico (Intermediario 113, 950 mg, 6.2 mmoles) y 1,3-dimetil urea (5.4 g, 62 mmoles) se calentaron a 150 °C durante 16 horas. La reacción se enfrió a 100 °C y se diluyó con agua. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y después cloroformo/2-propanol (3:1, 2x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/ acetato de etilo (1:2) para dar a 350 mg (27%) el producto como un aceite anaranjado. EM (ES) : 205 (MH+) para C?0H?0N2O3. XH-RMN (DMSO-de) d: 2.60 (d, 3H) ; 3.68 (s, 3H) ; 5.95 (d, ÍH) ; 6.45 (dd, ÍH) ; 6.86 (dd, ÍH) ; 8.47 (s, ÍH) .
Intermediario 113: ácido 2-amino-4-metoxibenzoic Ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (3 g, 16.4 mmoles) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono (10%, 300 mg) en metanol (80 mL) a temperatura ambiente y presión normal durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida para dar 2.50 g (100%) del producto como un sólido incoloro. XH RMN (DMSO-de) d 3.70 (s, 3H) ; 6.09 (dd, ÍH) ; 6.23 (d, ÍH) ; 7.59 (d, ÍH) .
Ejemplo 56 4- (2- { - [ (2 , 3-Dihidro El , ] dioxino E2 , 3-e]piridin-7- ilmetil) amino] -2-oxopiperidin-l-il}etil) -6-metoxi-2£f-l , 4- benzoxazin-3 (AH) -ona Trifluoroacetato 4- [2- (4-Amino-2-oxopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 114, crudo, 390 mg, 0.83 mmoles) se convirtió en la base libre con N, N-diisopropiletilamina y se hizo reaccionar con 2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (150 mg, 0.91 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (360 mg, 1.7 mmoles) como se describió para el Ejemplo 55 para dar la sal bis clorhidrato del producto como un sólido incoloro, 89 mg (63%). EM (ES) : 469.19 (MH+) para C24H28?406 ÍH RM? (DMSO-d6) d 1.84 (dd, ÍH) ; 2.26 (d, ÍH) ; 2.37 - 2.46 (m, ÍH) ; 2.68 - 2.77 (m, ÍH) ; 3.29 - 3.49 (m, 5H); 3.75 (s, 3H) ; 4.32-4.42 (m, 4H) ; 4.52 (s, 2H) ; 6.56 (dd, ÍH) ; 6.91-6.98 (m, 2H) ; 7.22 (s, ÍH) ; 8.23 (s, ÍH) ; 9.52 (bs, 2H) .
Intermediario 114: 4- [2- (4-Amino-2-oxopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona { 1- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -2-oxopiperidin-4-il } carbamato de terbutilo (Intermediario 115, 350 mg, 0.83 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 106. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un aceite negro, 395 mg (cuantitativo) , y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. EM (ES) : 320 (MH+) para C?6H2?N304.
Intermediario 115: { 1- [2- ( 6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -2-oxopiperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo Una mezcla de { 1- [2- ( 6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 47, 1.39 g, 3.4 mmoles) en agua/ acetato de etilo (40 mL, 4:1) se trató con periodato de sodio (2.8 g, 21.4 mmoles) y hidrato de óxido de rutenio (IV) (50 mg, .34 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 53 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (6 x 25 mL) , y las capas orgánicas combinadas se mezclaron con 2-propanol (20 mL) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de celite, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacio. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (95:5) dio 350 mg (25%) del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 415 (MH+) para C29H26N3?6 H-RMN (DMSO-de) d: 1.37 (s, 9H) ; 1.51-1.56 (m, ÍH) 1.81 -1.94 (m, ÍH) ; 2.02 - 2.11 (m, ÍH) ; 2.33- 2.41 (dd, ÍH) 3.06 -3.12 (m, ÍH) ; 3.27 - 3.31 (m, 2H) ; 3.40 - 3.45 (m, 2H) 3.55-3.65 (m, ÍH) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.99 (t, 2H) ; 4.52 (s, 2H) 6.57 (dd, ÍH) ; 6.90-6.98 (m, 3H) .
Ejemplo 57 6- [ ( { 1- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4ff-l , 4-benzoxaain-4- il) etil] -2-oxopiperidin-4-il}amino)m til] -2ff-pirido E ,2- b] [ , 4] oxazin-3 (AH) ^ona Trifluoroacetato de 4- [2- (4-amino-2-oxopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-2H-l , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 114, crudo, 335 mg, 1.05 mmoles) se convirtió en la base libre con N, N-di isopropiletilamina y se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (205 mg, 1.15 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (132 mg, 2.10 mmoles) como se describió para el Ejemplo 55 para dar la sal bis clorhidrato del producto como un sólido incoloro, 36 mg (46%) . EM (ES) : 482.15 (MH+) para C2 H27N5?6 XH RMN (DMSO-de) d: 1.75-1.95 (m, ÍH) ; 2.20-2.41 (m, ÍH) ; 2.74 (dd, ÍH) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.92-4.07 (m, 2H) ; 4.12-4.23 (m, ÍH) ; 4.53-4.62 (m, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 6.57 (dd, 2.26, ÍH) ; 6.90-6.99 (m, 2H) ; 7.20 (d, ÍH) ; 7.43 (d, ÍH) ; 9.39 (bs, ÍH) ; 11.35 (s, ÍH) .
Ejemplo 58 3-0x0-4- [2- (2-OXO-4- { E (3-oxo-3 , -dihidro-2H-pirido E3 , 2- b] [1 , 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) til] -3 , - dihidro-2H-l , -benzoxazin-6-carbonitrilo Trifluoroacetato de 4- [2- (4-Amino-2-oxopiperidin-l-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 116, crudo, 232 mg, 0.54 mmoles) se convirtió en la base libre con N, N-diisopropiletilamina y se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (110 mg, 0.60 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (240 mg, 1.10 mmoles) como se describió para el Ejemplo 55 para dar la sal bis clorhidrato del producto como un sólido incoloro, 65 mg (49%). EM (ES) : 477.35 (MH+) para C24H24?605 XH RM? (DMSO-de) d 1.79-1.84 (m, ÍH) ; 2.28-2.42 (m, 2H) ; 2.70-2.77 (m, ÍH) ; 3.51-3.56 (m, 2H) ; 4.08-4.16 (m, 4H) ; 4.68 (s, 3H) ; 4.73 (s, 3H) ; 7.14-7.22 (m, 2H) ; 7.43-7.52 (m, 2H) ; 9.46 (bs, ÍH) ; 11.35 (s, ÍH) .
Intermediario 116: 4- [2- (4-Amino-2-oxopiperidin-l-il) etil] -3-OXO-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo { 1- [2- (6-Ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin- 4-il) etil] -2-oxopiperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 117, 225 mg, 0.54 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 106. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo as a red oilo, 232 mg (cuantitativo), y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. EM (ES) : 315 (MH+) para C?7H?8N402 Intermediario 117 : { 1- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -2-oxopiperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo { 1- [2- ( 6-Ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 59, 835 mg, 2.1 mmoles) se hizo reaccionar con periodato de sodio (2.8 g, 13.1 mmoles) y hidrato de óxido de rutenio (IV) (30 mg, .21 mmoles) como se describió para el Intermediario 115 durante 16 horas, except, cloroformo se usó para desarrollo acuoso. El producto se obtuvo como un sólido incoloro, 230 mg (27%) . EM (ES) : 415 (MH+) para C2?H26N405 H-RMN (DMSO-de) d: 1.36 (s, 9H) ; 1.42 - 1.57 (m, 2H); 1.87 (d, ÍH) ; 2.00 (dd, ÍH) ; 2.32 (dd, ÍH) ; 3.38 - 3.48 (m, 2H) ; 3.51 - 3.63 (m, ÍH) ; 4.07 (t, 2H) ; 4.72 (s, 2H) ; 6.94 (d, ÍH) ; 7.14 (d, ÍH) ; 7.48 (dd, ÍH) ; 7.84 (d, ÍH) .
Ejemplo 59 6- ({4- [3- (7-Metoxi-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-l (AH) -il) propil]piperazin-l-il }metilo) -2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oaeazin- 3(4ff)-ona Trifluoroacetato de 7-Metoxi-l- (3-piperazin-l-ilpropil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (Intermediario 118, crudo, 886 mg, 1.66 mmoles) se convirtió en la base libre con N, W-diisopropiletilamina y se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (220 mg, 1.23 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (521 mg, 2.46 mmoles) como se describió para el Ejemplo 55 para dar la base libre del producto como una espuma rosa después de la cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (93:7), 86 mg (21%). EM (ES) : 468.19 (MH+) para C24H29N5O5 ÍH RMN (DMSO-d6) d: 1.60-1.75 (m, 2H) ; 2.19 - 2.44 (m, 9H) ; 3.37-3.43 (m, 2H) ; 3.72 (s, 2H) ; 3.83-3.96 (m, 2H) ; 4.53 (s, 2H); 4.60 (s, 2H) ; 6.56 (d, ÍH) ; 6.78 (d, ÍH) ; 6.88 - 7.02 (m, 2H); 7.29 (d, ÍH) ; 11.22 (s, ÍH) .
Intermediario 118: 6-Metoxi-4- (3-piperazin-l-ilpropil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona {1- [2- (7-Metoxi-2-oxoquinolin-l (2H) -il)propil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 119, 500 mg, 1.23 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 106. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un aceite amarillo, 866 mg (cuantitativo) , y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. EM (ES) : 306 (MH+) para C?6H23N303 Intermediario 119: 4- [ 2- ( 6-metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperazin-1-carboxilato de ter-butilo 6-Metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 48, 440 mg, 2.5 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (125 mg, 60% en aceite, 3.2 mmoles) y se alquiló con 4-{ 3- [ (metilsulfonil) oxi] propil}piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 120, 2.5 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ 2-propanol (95:5) dio 1.25 g (cuantitativo) del producto como un aceite amarillo. EM (ES) : 406 (MH+) para C2oH29N3?5 XH-RMN (CDC13) d: 1.45 (s, 9H) ; 1.78 - 1.90 (m, 2H) 2.36 - 2.40 (m, 6H) ; 3.43 (m, 4H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.95 (t, 2H) ; 4.52 (s, 2H) ; 6.49 (dd, ÍH) ; 6.67 (d, ÍH) ; 6.89 (d, ÍH) .
Intermediario 120: 4-{ 3- [ (Metilsulfonil) oxi] propil Jpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo 4- (3-Hidroxipropil) piperazin-1-carboxilato de terbutilo (Intermediario 121, 2.38 g, 9.8 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de metansulfonilo (0.91 mL, 11.7 mmoles) en presencia de trietilamina (1.9 mL, 13.7 mmoles) como se describió para el Intermediario 6. El producto crudo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. ÍH RMN (CDC13) d: 1.44 (s, 9H) ; 1.94 - 2.04 (m, 2H) ; 2.43 -2.51 (m, 6H) ; 3.01 (s, 3H) ; 3.50-3.40 (m, 4H) ; 4.28-4.33 (m, 2H) .
Intermediario 121: 4- (3-hidroxipropil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (2.75 g, 14.8 mmoles), l-bromo-3-propanol (1.43 mL, 16.2 mmoles) y carbonato de potasio (2.25 mL, 27.5 mmoles) en acetonitrilo (75 mL) se calentó a 95CC durante 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se colocó en diclorometano (300 mL) y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con metanol en diclorometano (0-10%) dio un sólido pardo 2.88 g (80% de rendimiento) . EM (ES) : 245 (MH+) para C?2H24N203. H-RMN (CDC1 ) d: 1.44 (m, 9H) ; 1.70-1.82 (m, 2H) ; 2.40-2.53 (m, 2H) ; 2.62-2.65 (m, 2H) ; 3.43-3.50 (m, 4H) ; 2.77 (m, 2H) ; 3.73-3.82 (m, 2H) .
Ejemplo 60 4- { 3- [4- (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) piperazin-l-il]propil} -6-metoxi-2H-l , 4-benzoxazin- 3 (AH) -ona Trifluoroacetato de 7-Metoxi-l- (3-piperazin-l-ilpropil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (Intermediario 118, crudo, 963 mg, 1.81 mmoles) se convirtió en la base libre con N, N-diisopropiletilamina y se hizo reaccionar con 2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (203 mg, 123 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (240 mg, 1.10 mmoles) como se describió para el Ejemplo 55 para dar la base libre del producto como un aceite después de la cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (93:7), 125 mg (22%). EM (ES) : 455.15 (MH+) para C24H30N4?5 H RMN (DMSO-D6) d: 1.67 (s, 2H) ; 2.26 - 2.41 (m, 8H) ; 3.41 (s, 2H) ; 3.72 (s, 3H) ; 3.88 (s, 2H) ; 4.29 (d, 4H) ; 4.52 (s, 2H) ; 6.56 (d, ÍH) ; 6.78 (s, ÍH) ; 6.83 - 6.99 (m, 3H) ; 7.99 (s, ÍH) .
Ejemplo 61 4- [2- ( {1- [ (2E) -3- (2, 5-Difluorofenil) prop-2-en-l-iljpiperidin- 4-il}amino) etil] -6-metoxi-2H-l , 4-benzoxazin-3 (AH) -ona Trifluoroacetato de 1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorofenil)prop-2-en-l-il] piperidin-4-amina (Intermediario 122, 430 mg, 0.85 mmoles) se convirtió en la base libre con N,N-diisopropiletilamina y se hizo reaccionar con (6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) acetaldehido (Intermediario 125, 197 mg, 0.90 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (132 mg, 2.10 mmoles) como se describió para el Ejemplo 55 y se purificó mediante Cromatografía de fase inversa con 20 a 75% acetonitrilo/ agua que contenían 0.1% TFA para dar la sal de ácido trifluoroacético del producto, 31 mg. EM (ES) : 458.27 (MH+) para C25H29F2N3?3 ÍH RMN (DMSO-D6) d: 1.85-1.72 (m, ÍH) ; 2.30-2.21 (m, ÍH) ; 3.24-2.8 (m, 2H) ; 4.05-3.72 (m, 5H) ; 4.13-4.40 (m, 2H); 4.60 (br s, 2H) ; 6.61-6.98 (m, 2H) ; 7.21-7.41 (m, 2H) ; 7.60 (brs, ÍH) ; 9.04 (brs, ÍH) .
Intermediario 122: 1- [ (2E) -3-(2,5- Difluorofenil) prop-2-en-l-il] piperidin-4-amina {l-[ (2E) -3- (2, 5-Difluorofenil ) prop-2-en-l-il] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 123, 299 mg, 0.85 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 106. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se obtuvo como un aceite, 430 mg (cuantitativo) , y se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa EM (ES) : 253 (MH+) para C?4H?8F2N2.
Intermediario 123: { 1- [ (2E) -3- (2,5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] piperidin-4-il } carbamato de terbutilo Una mezcla de piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (248 mg, 1.2 mmoles), carbonato de potasio (188 mg, 1.4 mmoles) y 2- [( ÍE) -3-cloroprop-l-en-l-il] -1, 4-difluorobenceno (Intermediario 124, 257 mg, 1.4 mmoles) en etanol (7 mL) se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se colocó en diclorometano (20 mL) y agua (20 mL) , la fase acuosa se retroextrajo con diclorometano (2 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/metanol (95:5) dio 300 mg (69%) de producto como una espuma café. EM (ES) : 353 (MH+) para C?9H26F2N202 XH RMN (CDC13) d 1.41 - 1.53 (m, 11H) ; 1.96 (d, 2H) ; 2.07 - 2.21 (m, 2H) ; 2.92 (d, 2H) ; 3.18 (d, 2H) ; 3.48 (d, ÍH); 4.45 (s, ÍH) ; 6.27 - 6.39 (m, ÍH) ; 6.63 (d, ÍH) ; 6.85 -7.01 (m, 2H) ; 7.12 (ddd, ÍH) ; 7.24 - 7.28 (m, ÍH) .
Intermediario 124: 2- [ (ÍE) -3-Cloroprop-l-en-l-il] -1, 4-difluorobenceno Una mezcla de (2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-ol (Intermediario 70, 700 mg, 4.12 mmoles), 1,4-dioxano (5 mL) , y ácido clorhídrico (12.1 M, 1 mL) se calentó en el microondas a 100 °C durante 3 horas. Se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida, el residuo se colocó en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con agua (1 x 10 mL) , bicarbonato de sodio saturado solución, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 688 mg (89% de rendimiento) de producto como un aceite amarillo. ?U RMN (CDC13) d 4.24 (dd, 2H) ; 6.38 (dt, ÍH) ; 6.75 (d, ÍH) ; 6.88 - 7.04 (m, 2H) ; 7.13 (ddd, ÍH) .
Intermediario 125: ( 6-Metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) acetaldehido A una solución de cloruro de oxalilo (0.26 mL, 3.0 mmoles) en diclorometano (10 mL) a -70°C se le añadió una solución de sulfóxido de dimetilo (DMSO, 0.426 mL, 6.0 mmoles) en diclorometano (10 mL) . Después de treinta minutos una solución de 4- (2-hidroxietil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-ona (Intermediario 126, 550 mg, 2.5 mmoles) en diclorometano (3.5 mL) se le añadió mediante goteo y se agitó for 90 minutos. Se le añadió trietilamina (1.74 ml, 12.5 mmoles) se agitó a -70°C durante otros 45 minutos. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se calentó a 0°C. Se diluyó con diclorometano, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 L) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl ÍN (2 X 25 mL) , agua (25 mL) , solución de carbonato de sodio ÍM (2 X 25 mL) , agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (96:4) dio el producto como un aceite amarillo, 292 mg (53%) . EM (ES) : 221 (MH+) para CnH?2N04 XH RMN (CDC13) d 3.71-3.78 (m, 3H) ; 4.63 (s, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 6.22 (d, ÍH) ; 6.53 (dd, ÍH) ; 6.95 (d, ÍH) ; 9.67 (s, ÍH) .
Intermediario 126: 4- (2-Hidroxietil) -6-metoxi-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona A una solución de 4-(2-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi Jetil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-ona (Intermediario 127, 1.38 g, 4.1 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mL) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (ÍM en tetrahidrofurano (THF), 4.1 mL, 4.1 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se colocó en diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Cromatografía sobre gel de silice usando diclorometano/ metanol (95:5) dio el compuesto del titulo como un aceite amarillo (570 mg, 62%) . H RMN (CDC13) d ppm: 3.77 (s, 3H) ; 3.92 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.52 (dd, ÍH) ; 6.68 (d, ÍH) ; 6.90 (d, ÍH) .
Intermediario 127: 4- (2-{ [ terbutil (dimetil) silil] oxi Jetil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona A una solución de 6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 48) (800 mg, 4.5 mmoles) en DMF (16 mL) se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 260 mg, 6.5 mmoles). Después de 20 minutos, se le añadió (2-bromoetoxi) ( er-butil) dimetilsilano (1.4 mL, 6.5 mmoles) y se calentó a 70°C en el microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (6 x 250 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para producir el producto como un aceite amarillo el cual se usó sin purificación adicional. (1.38 g, 91%) . XH RMN (CDC13) d: -0.02 (s, 6H) ; 0.83 (s, 9H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.84 - 3.91 (m, 2H) ; 4.01 (t, 2H) ; 4.52 (s, 2H) ; 6.50 (dd, ÍH); 6.82 (d, ÍH) ; 6.87 (d, ÍH) .
Ejemplo 62 4-(3-{4-[ (2E) -3- (2, 5-Difluorofenil) prop-2-en-l-il]piperazin- l-il}propil) -6-metoxi-2ff-l , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Una solución de trifluoroacetato de 6-metoxi-4- (3-piperazin-1-ilpropil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 118, 985 mg, 1.52 mmoles) en etanol seco (10 mL) se convirtió en la base libre con N,N-diisopropiletilamina durante 30 min y después se le añadió 2- [ (ÍE) -4-cloroprop-l-en-l-il] -1, 4-difluorobenceno (Intermediario 124, 315 mg, 1.67 mmoles), y carbonato de potasio (230 mg, 1.67 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (50 mL) y diclorometano (100 mL) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/ metanol (95:5) dio la base libre del compuesto del titulo como una espuma amarilla. La base libre se colocó en diclorometano (14 mL) , seguido por la adición de HCl 2M en éter (0.41 mL) . El precipitado se recolectó mediante filtración y para dar la sal bis clorhidrato del producto como un sólido incoloro, 171 mg (79%) . EM (ES) : 458.30 (MH+) para C25H29F2N3?3 H RMN (DMSO-D6) d 1.90-2.04 (bs, 2H) ; 3.15-3.30 (m, 6H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.95 (m, 3H) ; 4.57 (s, 2H) ; 6.45-6.54 (m, ÍH) ; 6.57-6.61 (m, ÍH) ; 6.81 (d, ÍH) ; 6.93 (d, J = 9Hz, ÍH) ; 7.26-7.33 (m, 2H) ; 7.56 (m, ÍH) .
Ejemplo 63 6-[ ({l-[2-(6-Metoxi-2-oxo-l,7-naftiridin-l (23) - il) etil]piperidin- -il}amino)metil] -2ff-pirido [3,2- b] [1,4] oxazin-3 (AH) -ona Una solución de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-l, 7-naftiridin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 128, crudo, 116 mg, 0.38 mmoles) y 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-6-carbaldehido [WO2004/058144 ] (82 mg, 0.46 mmoles) en cloroformo/metanol (6 mL, 10:1) se calentó sobre tamices moleculares 3 Á a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se le añadió triacetoxi borohidruro de sodio (180 mg, 0.84 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y agua (10 mL) . La fase acuosa' se separó y se evaporaron para dar un sólido. El sólido se suspendió en metanol y se filtró. El sólido resultante se disolvió en diclorometano : metanol (1:1) y se trató con HCl 2N en éter para obtener la sal diclorhidrato. El precipitado incoloro se recolectó mediante filtración y dio 28 mg (14%) de la sal bis-clorhidrato del producto. EM(ES)+: 465 (MH)+ para C24H28N604 ?H RMN (DMS0-D6) d ppm: 2.04-2.19 (m, 2H) ; 2.19-2.31 (m, ÍH) ; 2.32-2.45 (m, 3H) ; 3.05-3.21 (m, 4H) 3.69-3.84 (m, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 4.05-4.20 (m, 2H) ; 4.62-4.75 (m, 4H) ; 6.83 (d, ÍH) ; 7.20 (s, ÍH) ; 7.30 (d, ÍH) ; 7.42 (d, ÍH) ; 7.92 (d, 1H) ; 8.78 (s, ÍH) ; 9.94 (s, ÍH) ; 11.39 (s, 2H) .
Intermediario 128: 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxi-l, 7-naftiridin-2 (ÍH) -ona Una solución de { 1- [2- ( 6-cloro-2-oxo-l, 7-naftiridin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de terbutilo (Intermediario 129, 335 mg, 0.83 mmoles) se trató con una solución de metóxido de sodio en metanol (0.5 M, 4 mL) . La reacción se selló en un tubo y se calentó a 150°C durante 4 horas usando irradiación de microondas. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se combinaron se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar 116 mg (64%) del producto crudo como un aceite amarillo.
EM (ES) : 303 (MHX para C?6H22N 02 Intermediario 129: ter-butilo {l-[2-(7-metoxi-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin- 4-il } carbamato de 6-Cloro-l , 7-naf tiridin-2 ( ÍH) -ona (J. Org. Chem. 1990, 55, 4744-4750) (360 mg, 2.0 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (100 mg, 60% en aceite, 2.4 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il (etilo (Intermediario 6) 2.75 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con metanol en diclorometano (0-10%) dio 334 mg (20%) del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 407 (MH+) para C20H27ClN4O3 XH-RMN (DMSO-de) d: 1.19-1.32 (m, ÍH); 1.36 (s, 9H) ; 1.56-1.70 (m, 2H); 2.01 (s, 2H); 2.51-2.57 (m, 2H); 2.67-2.75 (m, ÍH); 2.83-2.93 (m, 2H); 3.10-3.25 (m, 2 H ) ; 3.29-3.31 (m, 1 H ) ; 4.30-4.40 (m, 2 H ) ; 6.71-6.80 (m, ÍH); 6.91 (d, ÍH); 7.87 (s, ÍH); 7.91 (d, 1 H ) ; 8.74 (s, ÍH) .
Ejemplo 64 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] -4- E3- (6-ciaüo-3- oxo-2 , 3-dihidro-4ff-l , 4-benzoxazin-4-il)propil]piperidin-3- carboxilato de metilo Una solución de trifluoroacetato 4- [3- (6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 130, crudo, 171, 0.48 mmoles), (2E) -3- (2, 5-difluorofenil) acrilaldehido [FR 2872164] (81 mg, 0.48 mmoles), y trietilamina (0.13 mL. 0.96 mmoles) en cloroformo/metanol (6 mL, 10:1) se calentó sobre tamices moleculares 3 Á a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se le añadió triacetoxi borohidruro de sodio (200 mg, 0.94 mmoles). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y agua (10 mL) . La fase acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con éter dietilico dio el compuesto del titulo como una espuma blanquecina, (79 mg, 32%) . EM(ES) 510 (MH)+ para C28H29F2N304. XH RMN (DMSO-d6) d 1.10-1.21 (m, ÍH) ; 1.23-1.34 (m, ÍH) ; 1.44-1.55 (m, 3H) ; 1.67-1.79 (m, 2H) ; 1.95-2.07 (m, ÍH) ; 2.18-2.29 (m, ÍH) ; 2.31-2.43 (m, ÍH) ; 2.64-2.70 (m, ÍH) ; 2.71-2.80 (m, ÍH) ; 2.82-2.89 (m, ÍH) ; 3.06-3.17 (m, 2H) ; 3.57 (d, 3H) ; 3.84-3.96 (m, 2H) ; 4 4.77 (s, 2H) ; 6.40-6.51 (m, ÍH) ; 6.56-6.63 (m, ÍH) ; 7.12 (ddd, ÍH) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.20-7.28 (m, ÍH) ; 7.47-7.56 (m, 2H) ; 7.72 (d, ÍH) .
Intermediario 130: metilo 4- [3- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de Una solución de 4- [3- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-1, 3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo (Intermediario 131, 220 mg, 0.48 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 106. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (cuantitativo) .
Intermediario 131: 4- [3- (6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-l, 3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo Una solución de 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 60) ( 265 mg, 1.53 mmoles) en dimetilformamida seca (DMF) (5 mL) se trató a 0°C con hidruro de sodio (105 mg, 60% en aceite, 2.63 mmoles) y después se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de 4-{ 3- [ (metilsulfonil) oxi] propil Jpiperidin-1, 3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo en DMF (Intermediario 132, 0.31 mmoles/ mL, 5 mL, 1.53 mmoles) se le añadió entonces y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se ajustó a pH3 con HCl ÍN . Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron cuatro veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con (10 -35%) acetona en hexanos dio 445 mg (64 %) del producto como un semi-sólido blanco (como una mezcla de diastereómeros). EM (ES) : 458 (MH+) para C2H3?N3?6 ?U RMN (CDC13) d: 1.43 y 1.44 (dos s, 9H) ; 1.47-1.9 (m, 7H) ; 2.56-2.83 (m, 2H) ; 2.94-3.2 (m, ÍH) ; 3.65 y 3.70 (dos s, 3H); 3.76-3.99 (m, 2H) ; 4.02-4.21 (m, ÍH) ; 4.67 y 4.70 (dos s, 2H) ; 7.04 (m, ÍH) ; 7.11 y 7.18 (dos brs, ÍH) ; 7.30 (m, ÍH) .
Intermediario 132: 4- { 3- [ (metilsulfonil) oxi] propil } piperidin-1, 3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo Una mezcla de 4- (3-hidroxipropil) piperidin-1, 3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo (Intermediario 133, 460 mg, 1.53 mmoles) en diclorometano seco (5 mL) y trietilamina (0.3 mL, 2.14 mmoles) se trató a 0°C con una solución de cloruro de metansulfonilo (0.14 mL, 1.83 mmoles) en diclorometano (5 mL) . Después de 2 horas minutos la reacción se completa mediante TLC (diclorometano:metanol 10:1). La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCl 0.1N, agua, bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y la preparación cruda del mesilato se usó sin retraso para la siguiente etapa.
Intermediario 133: 4- ( 3-hidroxipropil ) piperidin-1, 3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo Una solución de 4-allilpiperidin-l, 3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo [WO2002/072572] (715 mg, 2.53 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C se trató con una solución de 9-BBN en tetrahidrofurano (0.5M, 10.2 mL, 5.1 mmoles). Después de una hora la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con agua (3 mL) , NaOH (3N, 6 mL) y peróxido de hidrógeno (30% solución, 6 mL) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta reducir. Cromatografía sobre gel de silice con metanol en diclorometano (0-10%) dio el producto como un aceite incoloro como una mezcla de diastereómeros (460 mg, 60%) . EM (ES) : 302 (MH+) para C?5H27N05 XH RMN (CDC13) d: 1.28-1.39 ( , ÍH) ; 1.43 y 1.44 (dos s, 9H) ; 1.46-1.54 (m, 2H) ; 1.56-1.67 (m, 3H) ; 1.73-1.85 (m, 2H) ; 2.58-2.63 (m, ÍH) ; 3.02-3.12 (m, ÍH) ; 3.27 (dd, ÍH) ; 3.60-3.64 (m, 2H) ; 3.65 y 3.69 (dos s, 3H) ; 3.71-3.81 (m, ÍH) ; 3.87-3.98 (m, ÍH) .
Ejemplo 65 Ácido 4- [3- (6-Ciano-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-4- il)propil] -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil)prop-2-en-l- il]piperidin-3-carboxilico Una solución de 1- [ (2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop- 2-en-l-il] -4- [3- (6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 64) (73 mg, 0.143 mmoles) en metanol (12 mL) y agua (5 mL) se trató con hidróxido de sodio solución (ÍN, 1 mL) . Después de 64 horas, el pH se ajustó a 6 con HCl ÍN. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice usando metanol en diclorometano (0-10%) y trituration con éter dietilico dio el compuesto del titulo como un sólido incoloro, mezcla de diastereómeros, 10 mg (14%) . EM (ES) : 496 (MH)+ para C27H27F2N304 XH RMN (CDC13) d: 1.40-1.45 (m, ÍH) ; 1.47-1.52 (m, ÍH) ; 1.60-1.65 (m, ÍH) ; 1.65-1.77 (m, 3H) ; 2.25-2.37 (m, 2H) 2.70-2.77 (m, ÍH) ; 3.08-3.16 (m, ÍH) ; 3.23-3.30 (m, ÍH) 3.30-3.40 (m, 2H) ; 3.64-3.72 (m, ÍH) ; 3.73-3.84 (m, ÍH) 3.86- 3.95 (m, ÍH) ; 3.95-4.07 (m, ÍH) ; 4.60-4.71 (m, 3H) 6.21-6.31 (m, ÍH) ; 6.67 (d, ÍH) ; 6.87-6.95 (m, ÍH) ; 6.96-7.01 (m, ÍH) ; 7.01-7.07 ( , ÍH) ; 7.09-7.15 (m, ÍH) ; 7.28-7.31 (m, ÍH) .
Ejemplo 66 7-Fluoro-3-metil-l- [2- (4- { [ (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-pirido E3 , 2- b] [1 , 4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l- il) etil] quinazolin-2 , 4 (1H, 3H) -diona Sal trifluoroacetato de 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoro-3-metilquinazolin-2, 4 (ÍH, 3H) -diona (Intermediario 134) (0.476 mmoles, 380 mg crudo) se convirtió en la base libre con N,N-diisopropilétilamina (0.5 mL, 3.0 mmoles) y se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (102 mg, 0.571 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (222 mg, 1.05 mmoles) como se describió para el Ejemplo 55. La reacción se diluyó con diclorometano y agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice usando metanol en diclorometano (0-9%) con 1% se concentraron hidróxido de amonio (acuoso) dio el producto como un material ceroso. Este material se colocó en diclorometano y se lavó bien con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener el compuesto del titulo como un sólido incoloro (48 mg, 21%) . EM(ES) : 483 (MH)+ para C24H27FN604 ?H RMN (DMSO-D6) d: 1.14-1.28 (m, 2H) ; 1.71-1.82 (m, 2H) ; 1.94-2.06 (m, 2H) ; 2.33-2.44 (m, 2H) ; 2.83-2.92 (m, 2H) ; 3.26-3.30 (m, 3H) ; 3.65-3.72 (m, 2H) ; 4.17 (t, 2H) ; 4.60 (s, 2H) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.13 (td, ÍH) ; 7.29 (d, ÍH) ; 7.36 (dd, ÍH); 8.09 (dd, ÍH) ; 11.18 (s, ÍH) .
Intermediario 134 : 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoro-3-metilquinazolin-2, (ÍH, 3H) -diona { 1- [2- (7-Fluoro-3-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidroquinazolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4 -i1 } carbamato de ter-butilo (Intermediario 135) (200 mg, 0.476 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 106. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (cuantitativo) . EM (ES) : 321 (MH)+ para C?eH2?FN402 Intermediario 135: ter-butilo { 1- [2- (7-fluoro-3-metil-2, 4-dioxo-3, 4-dihidroquinazolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de 7-Fluoro-3-metilquinazolin-2, 4 (ÍH, 3H) -diona [Intermediario 136] (388 mg, 2.0 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (100 mg, 60% en aceite, 2.4 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) 2.75 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice usando acetato de etilo en hexanos (10-30%) dio el compuesto del titulo como un aceite amarillo (200 mg, 24%). EM (ES) : 421 (MH)+ para C2?H29FN04 H RMN (CDC13) d: 1.2-1.3 (m, 2H) ; 1.43 (s, 9H) ; 1.44-1.5 (m, ÍH) ; 1.9- 2.0 (m, 2H) ; 2.15-2.35 (m, 2H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.85- 3.0 (m, ÍH) ; 3.45 (s, 3H) ; 3.46- 3.52 (m, ÍH) ; 4.15- 4.25 (m, 2H) ; 4.35- 4.5 (m, ÍH) ; 6.8- 6.9 (m, ÍH) ; 6.91-7.0 (m, ÍH) ; 8.2-8.26 (m, ÍH) .
Intermediario 136: 7-Fluoro-3-metilquinazolin- 2,4 (1H,3H) -diona Una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 368 mg, 9.2 mmoles) en dimetilformamida (12 mL) se enfrió a 0°C y se trató con 2-amino-4-fluoro-N-metilbenzamida [Intermediario 137] (0.67g, 4.0 mmoles). Se le añadió cloroformiato de fenilo (0.6 mL, 0.73 g, 4.7 mmoles) durante 40 minutos. Después de 1 hora se le añadió una porción adicional de cloroformiato de fenilo (0.6 mL, 0.73 g, 4.7 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La reacción se añadió lentamente a 200 mL de hielo. El sólido se filtró, se lavó con metanol para obtener el producto (395 mg, 51%) . EM (ES) : 193 (M-H)" para C9H7FN202 1U RMN (DMSO-d6) d: 3.23 (s, 3H) ; 6.89 (dd, ÍH) ; 7.04 (td, ÍH) ; 7.98 (dd, ÍH) ; 11.56 (s, ÍH) .
Intermediario 137 : 2-Amino-4-fluoro-N-metilbenzamida Una mezcla de ácido 2-amino 4-fluoro benzoico (2.5g, 16.13 mmoles) y 1,3 dimetil urea (5.85 g, 66.5 mmoles) se calentó a 150°C durante 24 horas. La reacción se diluyó con agua, se filtró y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con acetato de etilo en hexanos (0-50%) dio el compuesto del titulo como un sólido ceroso (670 mg, 25%) EM (ES) : 169 (MH)+ para C8H9FN20 *H RMN (DMS0-D6) d: 2.69 (d, 3H) ; 6.29 (td, ÍH) ; 6.43 (dd, ÍH); 6.74 (s, 2H) ; 7.49 (dd, ÍH) ; 8.08-8.22 (m, ÍH) .
Ejemplo 67 7-Cloro-l- (2- { 4- [ (2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c] piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -1 , 8-naftiridin-2 (1H) -ona Trifluoroacetato de 1- [2- ( 4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-cloro-l, 8-naftiridin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 138, crudo, 405 mg, 0.76 mmoles), diisopropil etilamina ( 0.38 mL, 2.27 mmoles), 2, 3-dihidro [ 1, 4 ] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-carbaldehido [WO 2004/058144] (180 mg, 1.1 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (100 mg, 1.56 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 21. Cromatografía sobre gel de silice usando metanol en diclorometano (0-20% con 1% hidróxido de amonio acuoso) seguido por cromatografía de fase inversa con 20-75% acetonitrilo/ agua/10 mM NH4OAc Buffer) dio el compuesto del titulo (39 mg, 11%) . EM (ES) : 456 (MH) + para C23H26CIN5O3 X RMN (CDC13) d 1.32 - 1.43 (m, 2H) ; 1.87 (d, 2H) ; 2.10 - 2.21 (m, 2H) ; 2.51 - 2.61 (m, ÍH) ; 2.69 (t, 2H) ; 3.08 (d, 2H) ; 3.81 (s, 2H) ; 4.21 - 4.32 (m, 4H) ; 4.58 (t, 2H) ; 6.68 (d, ÍH) ; 6.78 (s, ÍH) ; 7.11 (d, ÍH) ; 7.58 (d, ÍH) ; 7.75 (d, ÍH) ; 8.05 (s, ÍH) .
Intermediario 138 : 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-cloro-1, 8-naftiridin-2 (ÍH) -ona {1- [2- (7-Cloro-2-oxo-l, 8-naftiridin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 139, 308 mg, 0.76 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 106. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (cuantitativo) .
Intermediario 139: ter-butilo { 1- [2- (7-cloro-2-oxo-l,8-naftiridin-l(2H)-il)etil] piperidin-4-il } carbamato de Una solución de 7-cloro-l, 8-naftiridin-2 ( ÍH) -ona [J. Org. Chem. 1990, 55, 4744-4750] en DMF seco (20 mL) (540 mg, 3.0 mmoles) a 0°C se trató con hidruro de sodio (144 mg, 60% en aceite mineral, 3.6 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió usando un baño de hielo. Una solución de metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-lil Jetilo en DMF (Intermediario 6), 0.33 mmoles/ mL, 10 mL, 3.3 mmoles) se le añadió entonces durante 1 hora. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado solución (3 x 10 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Cromatografía sobre gel de silice usando metanol en diclorometano (0-15%) dio el compuesto del titulo como una espuma café (711 mg, 58%) . EM (ES) : 407 (MH)+para C20H27ClN4O3 XH RMN (CDC13) d 1.42 (s, 11H) ; 1.84 - 1.99 (m, 2H) ; 2.12 - 2.22 (m, ÍH) ; 2.22 - 2.37 (m, 2H) ; 2.66 - 2.80 (m, 2H) ; 3.03 - 3.19 (m, ÍH) ; 3.39 - 3.55 (m, ÍH) ; 4.34 - 4.48 (m, ÍH) ; 4.62 (t, 2H) ; 6.72 (d, ÍH) ; 7.15 (d, ÍH) ; 7.61 (d, ÍH) ; 7.78 (d, ÍH) .
Ejemplo 68 1- (2- { - E (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino E2 , 3-c] iridin-7- ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -7-??etoxi-l , 8-naftiridin- 2 (lH)-ona Una solución de 7-cloro-l- (2- { 4- [ (2, 3-dihidro [l,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil)-l,8-naftiridin-2 (lH)-ona (Ejemplo 67) (95 mg, 0.21 mmoles) en metanol (5 mL) se trató con una solución de metóxido de sodio (0.5 M, 1 mL, 0.5 mmoles) . La mezcla de reacción sellada en un tubo y se calentó a 150 C durante 1 hora usando irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y cloroformo/metanol (4:1) (3 x 15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice usando metanol en diclorometano (0-50%) dio el producto como un sólido incoloro (29 mg, 31%) EM (ES) : 452 (MH)+para C24H29N504 XH RMN (CDC13) d 1.39 - 1.54 (m, 2H) ; 1.90 (d, 2H) ; 2.13 - 2.28 (m, 2H) ; 2.47 - 2.62 (m, ÍH) ; 2.64 - 2.76 (m, 2H) ; 3.06 (d, 2H) ; 3.80 (s, 2H) ; 3.99 (s, 3H) ; 4.26 (dd, AU) ; 4.55 - 4.68 (m, 2H) ; 6.55 (dd, 2H) ; 6.80 (s, ÍH) 7.53 (d, ÍH) ; 7.68 (d, ÍH) ; 8.06 (s, ÍH) .
Ejemplo 69 1- (2- { - [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -7-fÍuoroquinoxalin-2 (1H) - ona Una mezcla de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoroquinoxalin-2 (1H) -ona (Intermediario 140, 85 mg, 0.29 mmoles), 2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (49 mg, 0.29 mmoles) y tamices moleculares 3 Á en metanol/cloroformo seco (1:1, 10 mL) se calentó a 70 °C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió triacetoxi borohidruro de sodio (190 mg, 0.88 mmoles). Después de 30 minutos, la reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró hasta la sequedad, se colocó en 15% de metanol/ cloroformo, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado solución. La fase acuosa se volvió a extraer dos veces con 15% de metanol/cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron hasta la sequedad. Cromatografía sobre gel de silice con 5% de metanol en diclorometano que contenían 0.25% de hidróxido de amonio dio 70 mg (54%) del compuesto del titulo como un sólido blanquecino. EM (ES) : 440 (MH+) para C23H26FN503 XH RMN (DMSO-D6) d 1.11 - 1.24 (m, 2H) ; 1.73 (d, 2H) ; 2.00 (t, 2H) ; 2.18 (s, ÍH) ; 2.25 - 2.38 (m, ÍH) ; 2.51 -2.56 (m, 2H) ; 2.87 (d, 2H) ; 3.64 (s, 2H) ; 4.24 - 4.35 (m, 6H) ; 6.92 (s, ÍH) ; 7.24 (td, ÍH) ; 7.52 (dd, ÍH) ; 7.87 (dd, ÍH) ; 7.99 (s, ÍH) ; 8.18 (s, ÍH) .
Intermediario 140 : 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona Una solución de { 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin- 1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 141, 240 mg, 0.62 mmoles) en diclorometano (20 mL) se trató con ácido trifluoroacético (15 mL) . Después de 45 minutos, la reacción se concentró hasta la sequedad, el residuo se colocó en metanol/ cloroformo (15:85, 30 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se volvió a extraer con metanol/ cloroformo (15:85, 3x30 mL. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta la sequedad para dar 170 mg (cuantitativo) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 291 (MH+) para C?5H?9FN40 Intermediario 141: { 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il}carbamato de ter-butilo e Intermediario 142: { 1- [2- ( 6-fluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo Una suspensión de una mezcla 1:1 de 7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 143) y 6-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 144) (1.5 g total, 9.1 mmoles) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite, 0.44 g, 11.0 mmoles) a 0°C. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió metansulfonato de 2-{4-[(ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6, 1.33 mmoles/mL, 11.0 mmoles), disuelto en DMF seco (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y con éter dietilico (5x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía con hexanos/ acetona (5:1 to 3:1). El material Rf más alto se aisló como una mezcla de Intermediario 141 con un isómero O-alquilado, que se volvió a cromatografiar sobre gel ce silice con hexanos/ acetato de etilo (1:3) para dar Intermediario 141 puro como un sólido incoloro, 0.24 g, 14%. El asilamiento del material Rf más bajo de la primera columna dio 0.38 g (21%) de Intermediario 142 puro como un sólido incoloro.
Intermediario 141: EM (ES) : 391 (MH+) para C20H27FN4O3 XH RMN (DMSO-D6) d 1.25-1.38 (m, 11 H ) ; 1.56- 1.68 (m, 2 H ) ; 2.01 (t, 2 H ) ; 2.50-2.56 (m, 2 H ) ; 2.82- 2.93 (m, 2 H ) ; 3.16 (s, 1 H ) ; 4.27 (t, 2 H ) ; 6.72 (d, ÍH); 7.23 (t, ÍH); 7.50 (d, ÍH); 7.83-7.91 (m, ÍH); 8.17 (s, ÍH) .
Intermediario 142 : EM (ES) : 391 (MH+) para C20H27FN4O3 1H RMN (DMS0-D6) d 1.24-1.38 (m, 11H) ; 1.65 (d, 2 H ) ; 2.03 (t, 2 H ) ; 2.51-2.58 (m, 2 H ) ; 2.88 (d, 2 H ) ; 3.11-3.26 (m, 1 H ) ; 4.31 (t, 2 H ) ; 6.75 (d, 1 H ) ; 7.57 (td, 1 H ) ; 7.63-7.71 (m, 2 H ) ; 8.29 (s, ÍH) .
Intermediario 143: 7-Fluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona e Intermediario 144: 6-Fluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona Una mezcla de 4-fluorobencen-1, 2-diamina (5.0 g, 39.7 mmoles) y oxoacetato de etilo (50 % en peso en tolueno, 17 mL, 79.4 mmoles) en etanol (100 mL) se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol, y se secó al vacio dando 4.5 g de un sólido. 1H RMN reveló una mezcla 1:1 de Intermediarios 143 y 144. Esta mezcla se usó para la siguiente etapa. EM (ES) : 165 (MH+) para C8H5FN20 Ejemplo 70 6- [ ( {1- [2- (7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil]pipe idin- 4-il}amino)metil] -2H-pirido[3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 140, 85 mg crudo, 0.29 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (52 mg, 0.29 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (190 mg, 0.88 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo alEjemplo 69 para dar 90 mg (69%) de la base libre del producto. EM (ES) : 453 (MH+) para C23H25FN603 XH RMN (DMSO-D6) d 1.12-1.26 (m, 2H) ; 1.69-1.81 (m, 2H) ; 2.01 (t, 2H); 2.27-2.42 (m, ÍH) ; 2.51-2.60 (m, 2H) ; 2.88 (d, 2H) ; 3.67 (s, 2H) ; 4.28 (t, 2H) ; 4.60 (s, 2H) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.20-7.31 (m, 2H) ; 7.52 (dd, ÍH) ; 7.88 (dd, ÍH) ; 8.19 (s, ÍH) ; 11.16 (s, ÍH) .
Ejemplo 71 1- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino] iperidin-1-il}etil) -6-fluoroquinoxalin-2 (1H) - ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 145, 87 mg, 0.30 mmoles) , 2,3-dihidro[l,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (50 mg, 0.30 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (200 mg, 0.90 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 69 para dar la base libre del compuesto del titulo como un aceite. La base libre se colocó en isopropanol (10 mL) y se trató con 2.0M HCl en éter (3 eq) . El solvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con diclorometano/hexanos (2mL/ lOmL) . El precipitado se recolectó mediante filtración para dar 45 mg (29%) de la sal bis-clorhidrato del producto. EM (ES) : 440 (MH+) para C23H26FN503 ?U RMN (D20) d 1.83-2.06 (m, 2H) ; 2.42 (d, 2H) ; 3.17 (t, 2H) ; 3.48-3.68 (m, 3H) ; 3.79-4.01 (m, 2H) ; 4.30-4.41 (m, 4H) ; 4.43-4.51 (m, 2H) ; 4.65-4.70 (m, 2H) ; 7.27-7.30 (m, ÍH) ; 7.44-7.55 (m, 2H) ; 7.59 (dd, ÍH) ; 8.20-8.25 (m, 2H) .
Intermediario 145: 1- [2- (4-.Aminopiperidin-l-11) etil] -6-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona {l-[2- (6-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H)-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 142, 380 mg, 0.97 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético en diclorometano como se describió para el Intermediario 140 para dar 260 mg (93%) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 291 (MH+) para C15H19FN40 Ejemplo 72 1- (2- { A- E (2 , 3-Dihidro El , 4] dioxino [2 , 3-e]piridin-7- ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) -7-metoxiquinoxalin-2 (13) - ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il)etil] -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 146, 60 mg crudo, 0.20 mmoles), 2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (33 mg, 0.20 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (130 mg, 0.60 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 69 para dar la base libre del compuesto del titulo como un aceite. La base libre se colocó en isopropanol y se trató con 4.0M HCl en dioxano (3 eq) . El solvente se removió bajo presión reducida para dar 28 mg (27% de rendimiento) de la sal bis-clorhidrato del producto. EM (ES) : 452 (MH+) para C24H29N504 XH RMN (D20) d 1.86-2.02 (m, 2H) ; 2.36-2.49 (m, 2H) ; 3.09-3.23 (m, 2H) ; 3.52 (t, 2H) ; 3.56-3.68 (m, ÍH) ; 3.82-3.95 (m, 5H) ; 4.32-4.40 (m, 4H) ; 4.43-4.50 (m, 2H) ; 4.61 (t, 2H) ; 6.82 (d, ÍH) ; 7.03 (dd, ÍH) ; 7.29 (s, ÍH) ; 7.71 (d, ÍH) ; 7.97 (s, ÍH) ; 8.22 (s, ÍH) .
Intermediario 146 : 1- [2- ( 4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 147, 190 mg, 0.47 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético en diclorometano como se describió para el Intermediario 140 para dar 110 mg del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 303 (MH+) para C16H22 4O2 Intermediario 147: { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 7-metoxiquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 148, 300 mg, 1.70 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (100 mg, 60% en aceite, 2.56 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (3.4 mmoles) como se describió para el Intermediario 2.
Cromatografía sobre gel de silice con 25% acetona en hexanos dio 200 mg (29%) del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 403 (MH+) para C2?H30N4O4 XH RMN (DMSO-D6) d 1.26-1.40 (m, ÍlH) ; 1.57-1.72 (m, 2H) ; 1.97-2.11 (m, 2H) ; 2.51-2.61 (m, 2H) ; 2.85-2.98 (m, 2H) ; 3.19 (s, ÍH) ; 3.92 (s, 3H) ; 4.32 (t, 2H) ; 6.76 (d, ÍH) ; 6.95-7.04 (m, 2H) ; 7.70-7.78 (m, ÍH) ; 8.04 (s, ÍH) .
Intermediario 148: 7-Metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona Una suspensión de 2-cloro-7-metoxiquinoxalina (Intermediario 149, 720 mg, 3.70 mmoles) en 5M HCl (25 mL) se calentó a 110 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 24 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración. Una segunda cultivo de material se recolectó después de concentración de licor madre. Los dos cultivos se combinaron y se cristalizaron de metanol para dar 550 mg (85%) del producto como un sólido blanquecino. EM (ES) : 177 (MH+) para C9H8N202 XH RMN (DMSO-D6) d 3.83 (s, 3H) ; 6.76 (d, ÍH) ; 6.91 (dd, ÍH); 7.69 (d, ÍH) ; 7.94 - 8.00 (m, ÍH) ; 12.32 (s, ÍH) .
Intermediario 149: 2-Cloro-7-metoxiquinoxalina Una solución de 4-metoxibencen-l , 2-diamina (16.8 g, 0.12 mmoles) en etanol (250 mL) se trató con una solución de oxoacetato de etilo (50 % en peso en tolueno, 50 mL, 0.23 mmoles) mediante goteo con enfriamiento en un baño de hielo.
La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 2 horas, se recolectó un precipitado mediante filtración dando 15 g de un sólido café como una mezcla 2:1 de 6-metoxiquinoxalin-2 ( ÍH) -ona to 7-metoxiquinoxalin-2 ( ÍH) -ona . Estos isómeros fueron inseparables mediante TLC. La mezcla se suspendió en oxicloruro de fósforo (150 mL) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente en hielo. El pH de la mezcla se ajustó a pH 8 con carbonato de sodio sólido, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró hasta la sequedad para dar 10.4 g de una mezlca cruda de 2-cloro-6-metoxiquinoxalina y la 2-cloro-7-metoxiquinoxalina deseada.
Cromatografía sobre gel de silice con 5% acetato de etilo en hexanos produjo 0.77 g del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 195 (MH+) para C9H7C1N20 ?R RMN (CDC13) d 3.96 (s, 3H) ; 7.29 (d, ÍH) ; 7.41 (dd, ÍH) ; 7.97 (d, ÍH) ; 8.63 (s, ÍH) .
Ejemplo 73 6- [ ({1- [2- (7-Metoxi-2-oxoquinoxalin-l (23) -il) etil]piperidin- 4-il}amino) metil] -2ff-pirido E3,2-Jb] [1,4] oxazin-3 (AH) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 146, 60 mg crudo, 0.20 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (36 mg, 0.20 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (130 mg, 0.60 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 69 para dar la base libre del producto, el cual se cristalizó de diclorometano/acetato de etilo para dar 45 mg (50%) como un sólido incoloro. EM (ES) : 465 (MH+) para C24H28N604 XH RMN (DMSO-D6) d 1.06-1.39 (m, 2H) ; 1.66-1.87 (m, 2H) ; 2.04 (t, 2H) ; 2.33-2.49 (m, ÍH) ; 2.56 (t, 2H) ; 2.92 (d, 2H) ; 3.70 (s, 2H) ; 3.92 (s, 3H) ; 4.32 (t, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.86 - 7.09 (m, 3H) ; 7.30 (d, ÍH) ; 7.75 (d, ÍH) ; 8.04 (s, ÍH) ; 11.18 (s, ÍH) .
Ejemplo 74 6- E ({1~ E2- (7-Metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) til]piperidin- 4-il}amino) metil] -2H-pirido [3,2-bj [1,4] tiazin-3 (4H) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 146, 250 mg crudo, 0.83 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (160 mg, 0.83 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (530 mg, 2.50 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 69. Cromatografía sobre gel de silice con 10% de metanol en diclorometano que contenían 0.25% de hidróxido de amonio produjo la base libre del producto. Esto se trituró con diclorometano y el precipitado se recolectó mediante filtración dando 230 mg (58%) del compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM (ES) : 481 (MH+) para C24H28N603S H RMN (DMSO-D6) d 1.27 (s, 2H) ; 1.69 - 1.90 (m, 2H) ; 2.04 (t, 2H) ; 2.39-2.48 (m, ÍH) ; 2.56 (t, 2H) ; 2.93 (d, 2H) ; 3.53 (s, 2H) ; 3.75 (s, 2H) ; 3.92 (s, 3H) ; 4.33 (t, 2H) ; 6.91 - 7.05 (m, 2H) ; 7.10 (d, ÍH) ; 7.67 - 7.83 (m, 2H) ; 8.04 (s, ÍH) ; 10.88 (s, ÍH) .
Ejemplo 75 1- (2- { A- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-ejpiridin-7- ilmetil) amino]piperidin-l-il}etil) -6,7-difluoroquinoxalin- 2(lff)-ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6, 7-difluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 150, 190 mg, 0.62 mmoles) , 2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (100 mg, 0.62 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (390 mg, 1.90 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo alEjemplo 69.
Cromatografía sobre gel de silice con 10% de metanol en diclorometano que contenían 0.25% de hidróxido de amonio dio la base libre del producto como un aceite. La base libre se colocó en diclorometano (2 mL) y se diluyó con éter dietilico (10 mL) . Se le añadió una solución de HCl en éter dietilico (2M, 2.2 eq) . El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para dar 180 mg (55%) de la sal bis-clorhidrato del producto. EM (ES) : 458 (MH+) para C23H25F2N5?3 H RMN (D2Q) d 1.82 - 2.06 (m, 2H) ; 2.40 (d, 2H) ; 3.16 (t, 2H) ; 3.48-3.68 (m, 3H) ; 3.89 (d, 2H) ; 4.27-4.38 (m, 4H) ; 4.39-4.49 (m, 2H) ; 4.63 (t, 2H) ; 7.15-7.28 (m, ÍH) ; 7.44-7.61 (m, ÍH) ; 7.69-7.85 (m, ÍH) ; 8.10-8.28 (m, 2H) .
Intermediario 150: 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6, 7-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona { 1- [2- (6, 7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 151, 500 mg, 1.23 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético en diclorometano como se describió para el Intermediario 140 para dar 380 mg (cuantitativo) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 309 (MH+) para d5H?8F2N40 Intermediario 151 : {1- [2- (6, 7-difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo 6, 7-Difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 152, 1.0 g, 5.50 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (60% en aceite, 0.26 g, 6.60 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (6.6 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con 5% tolueno/acetato de etilo dio 500 mg (23%) del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 409 (MH+) para C20H26F2N4O3 1U RMN (DMSO-D6) d 1.10-1.45 (m, 11H) ; 1.54-1.75 (m, 2H) ; 1.90-2.13 (m, 2H) ; 2.52-2.59 (m, 2H) ; 2.86 (d, 2H) ; 3.16 (s, ÍH) ; 4.28 (t, 2H) ; 6.75 (d, ÍH) ; 7.81 (dd, ÍH) ; 7.96 (dd, ÍH) ; 8.25 (s, ÍH) .
Intermediario 152: 6, 7-Difluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona A una solución agitada de 4 , 5-difluorobencen-1, 2-diamina (4.7 g, 32.6 mmoles) en etanol (75 mL) se le añadió oxoacetato de etilo (50 % en peso en tolueno, 13.3 mL, 65.3 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol, y se secó bajo presión reducida para dar 4.3 g (73%) del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 183 (MH+) para C8H4F2N20 H RMN (DMSO-D6) d 7.23 (dd, ÍH) ; 7.93 (dd, ÍH) ; 8.19 (s, ÍH) ; 12.54 (s, ÍH) .
Ejemplo 76 6-[ ({l-[2-(6,7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) - il) etil jpiperidin- 4-il} amino) me til] -2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona l-[2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6,7-difluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 150, 190 mg, 0.62 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (110 mg, 0.62 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (390 mg, 1.90 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 69 para dar 180 mg (62%) de la base libre del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 471 (MH+) para C23H24F2N603 1U RMN (DMSO-D6) d 1.12-1.26 (m, 2H) ; 1.69-1.83 (m, 2H) ; 2.01 (t, 2H) ; 2.42 (s, ÍH) ; 2.53 (t, 2H) ; 2.88 (d, 2H) ; 3.69 (s, 2H); 4.29 (t, 2H) ; 4.60 (s, 2H) ; 7.01 (d, ÍH) ; 7.30 (d, ÍH); 7.82 (dd, ÍH) ; 7.97 (dd, ÍH) ; 8.25 (s, ÍH) ; 11.18 (s, ÍH) .
Ejemplo 77 1- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) mino]piperidin-1-il}etil) -7 , 8-difluoroquinoxalin- 2 (lH)-ona l-[2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7,8-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 153, 130 mg, 0.42 mmoles) , 2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (70 mg, 0.42 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (270 mg, 1.30 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 71 para dar 35 mg (16%) de la sal bis-clorhidrato del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 458 (MH+) para C23H25F2N5O3 XH RMN (D20) d 1.89-2.02 (m, 2H) ; 2.43 (d, 2H) ; 3.18 (t, 2H) ; 3.52-3.64 (m, 3H) ; 3.88 (d, 2H) ; 4.29-4.34 (m, 4H) ; 4.38-4.43 (m, 2H) ; 4.71-4.77 (m, 2H) ; 7.17 (s, ÍH) ; 7.27 -7.38 (m, ÍH) ; 7.62-7.69 (m, ÍH) ; 8.15 (s, 2H) .
Intermediario 153 : 1- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -7, 8-difluoroguinoxalin-2 (ÍH) -ona { 1- [2- (7, 8-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 154, 320 mg, 0.78 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético en diclorometano como se describió para el Intermediario 140 para dar 240 mg (cuantitativo) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 309 (MH+) para C?5H?8F2N40 Intermediario 154: {l-[2- (7 , 8-difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo 7, 8-Difluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 155 una mezcla de regioisómeros que contenían 30% 5,6-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona, 1.0 g, 5.50 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (60% en aceite, 0.26 g, 6.60 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-ilj etilo (Intermediario 6) (6.6 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con 70-100% acetato de etilo en hexanos dio 320 mg del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 409 (MH+) para C2oH26F2N4?3 ?U RMN (DMSO-D6) d 1.30 (d, 2H) ; 1.37 (s, 9H) ; 1.64 (d, 2H) ; 2.07 (t, 2H) ; 2.59 (t, 2H) ; 2.81 (d, 2H) ; 3.20 (s, ÍH) ; 4.36 (t, 2H) ; 6.76 (d, ÍH) ; 7.48 (td, ÍH) ; 7.72 (ddd, ÍH) ; 8.23 (s, ÍH) .
Intermediario 155: 7 , 8-Difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona 3, 4-Difluorobencen-1, 2-diamina (4.6 g, 31.6 mmoles) y oxoacetato de etilo (50 % en peso en tolueno, 13.0 mL, 63.2 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Intermediario 152 para dar 3.7 g de producto como un sólido blanquecino, se mezcló con 30% del regioisómero 5,6-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona. La mezcla se llevó a cabo en la siguiente etapa. EM (ES) : 183 (MH+) para C8H4F2N20 Ejemplo 78 6- [ ( {1- [2- (7 , 8-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) - il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazin-3 (AH) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7, 8-difluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 153, 130 mg, 0.42 mmoles), 3-oxo-3, -dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (70 mg, 0.42 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (270 mg, 1.30 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 69 para dar 82 mg (41%) de la base libre del producto. EM (ES) : 471 (MH+) para C23H24F2Ne03 ÍH RMN (DMSO-D6) d 1.07-1.22 (m, 2H) ; 1.69 (d, 2H) ; 1.98 (t, 2H); 2.35 (s, ÍH) ; 2.52 (t, 2H) ; 2.76 (d, 2H) ; 3.63 (s, 2H) ; 4.30 (t, 2H) ; 4.54 (s, 2H) ; 6.95 (d, ÍH) ; 7.24 (d, ÍH) ; 7.35-7.47 (m, ÍH) ; 7.61-7.71 (m, ÍH) ; 8.17 (s, ÍH) ; 11.12 (s, ÍH) .
Ejemplo 79 6- E ( {1- E2- (6, 7-Dimetoxi-2-oxoquinoxalin-l (23) - il) til]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido [3,2- Jb] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona 1- [ 2- ( 4 -Aminopiperidin-l-il ) etil ] -6, 7-dimetoxiquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 156, 75 mg, 0.23 mmoles) , 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (40 mg, 0.23 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (150 mg, 0.69 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 69 para dar 78 mg (68%) de la base libre del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 495 (MH+) para C25H3oN6?5 ? RMN (DMSO-D6) d 1.06-1.38 (m, 2H) ; 1.65-1.85 (m, 2H) ; 1.95-2.13 (m, 2H) ; 2.29-2.42 (m, ÍH) ; 2.51-2.64 (m, 2H) 2.92 (d, 2H) ; 3.67 (s, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.88-4.04 (m, 3H) 4.24-4.45 (m, 2H) ; 4.52-4.66 (m, 2H) ; 6.94-7.09 (m, 2H) 7.21-7.37 (m, 2H) ; 7.98-8.11 (m, ÍH) ; 11.06 - 11.23 (m, ÍH) .
Intermediario 156: 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6, 7-dimetoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona ter-butilo { 1- [2- ( 6, 7-dimetoxi-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de (Intermediario 157, 100 mg, 0.23 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético en diclorometano como se describió para el Intermediario 140 para dar 75 mg (cuantitativo) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 333 (MH+) para C?7H24N403 Intermediario 157 : { 1- [2- ( 6, 7-dimetoxi-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo 6, 7-Dimetoxiquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 158, 540 mg, 2.60 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (60% en aceite, 2.90 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (3.9 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con 20-50% acetona en hexanos dio 310 mg (28%) del producto como un sólido blanquecino. EM (ES) : 433 (MH+) para C22H32N4O5 XH RMN (DMSO-D6) d 1.25-1.39 (m, 11H) ; 1.63 (d, 2H); 1.98 - 2.12 (m, 2H) ; 2.57 (t, 2H) ; 2.92 (d, 2H) ; 3.19 (s, ÍH) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.35 (t, 2H) ; 6.75 (d, ÍH) ; 7.04 (s, ÍH) ; 7.31 (s, ÍH) ; 8.05 (s, ÍH) .
Intermediario 158: 6, 7-Dimetoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona Una mezcla de 1, 2-dimetoxi-4 , 5-dinitrobenceno (5.7 g, 25.0 mmoles) en etanol/ ácido acético (140 mL, 1:1) se hidrogenó sobre paladio sobre carbono (10%, 1 g) a presión normal y temperatura ambiente durante 3 horas, después se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado que contiene la diamina cruda se trató con oxoacetato de etilo (50 % en peso en tolueno, 10 mL, 50 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración. Este material se suspendió en una mezcla de metanol/diclorometano y solvente se removió bajo presión reducida para remover restos de ácido acético para dar 2.0 g (38%) de producto como un sólido. EM (ES) : 207 (MH+) para C?0H?0N2O3 XH RMN (DMSO-D6) d 3.81-3.83 (m, 3H) ; 3.83-3.85 (m, 3H) ; 6.78-6.81 (m, ÍH) ; 7.25-7.27 (m, ÍH) ; 7.97-8.01 (m, ÍH) ; 12.26-12.34 (m, ÍH) .
Ejemplo 80 6- [ ( {1- [2- (7-Metoxi-3-metil-2-oxoquinoxalin-l (23) - il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2ff-pi ido [3,2- b] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona 1- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) étil] -7-metoxi-3-metilquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 159, 75 mg, 0.24 mmoles) , 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-Jb] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (42 mg, 0.24 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (150 mg, 0.72 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 69 para dar 80 mg (73% de rendimiento) de la base libre del producto. EM (ES) : 479 (MH+) para C25H3oN6? 1U RMN (DMSO-D6) d 1.23 (q, 2H) ; 1.77 (d, 2H) ; 2.04 (t, 2H); 2.31 - 2.45 (m, 4H) ; 2.51 - 2.61 (m, 2H) ; 2.91 (d, 2H) ; 3.68 (s, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 4.31 (t, 2H) ; 4.60 (s, 2H) ; 6.85-7.10 (m, 3H) ; 7.29 (d, ÍH) ; 7.59 - 7.73 (m, ÍH) ; 11.17 (s, ÍH) .
Intermediario 159: 1- [2- ( 4-.Aminopiperidin-l-il) etil] -7-metoxi-3-metilquinoxalin-2 ( ÍH) -ona { 1- [2- (7-Metoxi-3-metil-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 160, 100 mg, 0.24 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético en diclorometano como se describió para el Intermediario 140 para dar 75 mg (99% de rendimiento) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 317 (MH+) para C?7H24N4?2 Intermediario 160: ter-butilo { 1- [2- (7-metoxi-3-metil-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de 7-Metoxi-3-metilquinoxalin-2 (1H) -ona (Intermediario 161, 500 mg, 2.60 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (60% en aceite, 2.90 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (3.9 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con 70% acetato de etilo en hexanos, seguido por una segunda cromatografía sobre gel de silice con 20% acetona en hexanos dio 110 mg (10%) del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 417 (MH+) para C22H32N404 1U RMN (DMSO-D6) d 1.21-1.46 (m, 11H) ; 1.65 (d, 2H) ; 2.05 (t, 2H); 2.38 (s, 3H) ; 2.51-2.59 (m, 2H) ; 2.92 (d, 2H) ; 3.18 (s, ÍH) ; 3.90 (s, 3H) ; 4.31 (t, 2H) ; 6.77 (d, ÍH) ; 6.91-7.00 (m, 2H) ; 7.58-7.73 (m, ÍH) .
Intermediario 161: 7-Metoxi-3-metilquinoxalin- 2 (lH)-ona Una suspensión de 3-cloro-6-metoxi-2-metilquinoxaline (Intermediario 162, 1.5 g, 7.21 mmoles) en 5M HCl (30 mL) se calentó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de carbonato de sodio saturada, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta un volumen pequeño bajo presión reducida. El precipitado se recolectó mediante filtración para dar 1.0 g (71%) de producto como un sólido blanquecino. EM (ES) : 191 (MH+) para C?0H?0N2O2 XH RMN (DMS0-D6) d 2.34 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 6.73 (d, ÍH) ; 6.83-6.89 (m, ÍH) ; 7.59 (d, ÍH) ; 12.19 (s, ÍH) .
Intermediario 162 : 3-Cloro-6-metoxi-2-metilquinoxaline Una suspensión de 4-metoxibencen-l, 2-diamina (5.0 g, 36.2 mmoles) en agua (100 mL) se calentó bajo sonificación durante 5 minutos. Se le añadió ácido 2-Oxopropanoico (2.5 mL, 36.2 mmoles) y se agitó durante 2 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó al vacio y se calentó, sobre pentóxido de fósforo, para dar 3.0 g de una mezcla del producto junto con 6-metoxi-3-metilquinoxalin-2(lH)-ona. Esta mezcla se suspendió en oxicloruro de fósforo (30 mL) y se calentó a 115 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió rápidamente en hielo y se neutralizó con carbonato de sodio sólido. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 veces) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con 5% acetato de etilo en hexanos y el aislamiento del regioisómero migrante más alto dio 0.9 g de producto como un sólido blanquecino. EM (ES) : 209 (MH+) para C10H9ClN2O H RMN (DMS0-D6) d 2.71 (s, 3H) ; 3.93 (s, 3H) ; 7.39 (d, ÍH); 7.49 (dd, ÍH) ; 7.95 (d, ÍH) .
Ejemplo 81 1- (2-{ - [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-e]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) quinolin-2 (Iff) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] quinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 163, 170 mg crudo, 0.63 mmoles), 2,3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (100 mg, 0.63 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (400 mg, 1.90 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 69 para dar la base libre del producto como un aceite. La base libre se colocó en diclorometano (2 mL) y etanol (8 mL) y se trató con una solución de 4M HCl/dioxano (2 eq) . El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para dar 188 mg (60%) de la sal bis-clorhidrato del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 421 (MH+) para C24H28N403 ?U RMN (D20) d 1.86 - 2.06 (m, 2H) ; 2.36 - 2.54 (m, 2H); 3.06 - 3.27 (m, 2H) ; 3.46 - 3.70 (m, 3H) ; 3.89 (d, 2H) ; 4.29 - 4.42 (m, 4H) ; 4.42 - 4.53 (m, 2H) ; 4.65 - 4.70 (m, 2H) ; 6.66 (d, ÍH) ; 7.29 (s, ÍH) ; 7.34 (t, ÍH) ; 7.47 (d, ÍH) ; 7.59 - 7.78 (m, 2H) ; 7.95 (d, ÍH) ; 8.22 (s, ÍH) .
Intermediario 163: 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] quinolin-2 (ÍH) -ona A una solución de 1- [2- (2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo { (Intermediario 164, 220 mg, 0.59 mmoles) en dioxano (5 mL) se le añadió una solución de HCl en dioxano (4M, 9 mL) , seguido por agua (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una adición de 5 mL de HCl/dioxano se le añadió a la reacción. Después de 1 hr, la reacción se concentró hasta la sequedad. El producto crudo se dividió entre 10% de metanol/diclorometano (50 mL) e hidróxido de sodio ÍM (50 mL) . La fase acuosa se retroextrajo con 10% de metanol/diclorometano (50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar 170 mg (cuantitativo) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 272 (MH+) para C?6H2?N30 Intermediario 164 : { 1- [2- (2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo Quinolin-2 ( ÍH) -ona (250 mg, 1.7 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (60% en aceite, 70 mg, 1.7 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (1.7 mmoles) como se describió para el Intermediario 141. Cromatografía sobre gel de silice con 0-5% de metanol en diclorometano dio 220 mg (35%) de producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 372 (MH+) para C2?H29N303 Ejemplo 82 1- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-cjpiridin-7- ilmetil) aminoJpiperidin-1-il}etil) quinolin- ( 1H) -ona 1- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] quinolin-4 (ÍH) -ona (Intermediario 165, 180 mg crudo, 0.66 mmoles), 2,3-dihidro [1, ] dioxino [2, 3-c] piridin-7 -carbaldehido (WO 2004/058144) (110 mg, 0.66 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (420 mg, 2.0 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo alEjemplo 81 para dar la sal bis-clorhidrato del producto 53 mg (16%) como un sólido incoloro. EM (ES) : 421 (MH+) para C24H28 4O3 H RMN (D20) d 1.90-2.13 (m, 2H) ; 2.44 (d, 2H) ; 3.22 (t, 2H) ; 3.58-3.70 (m, 3H) ; 3.77 (d, 2H) ; 4.33-4.40 (m, 2H) ; 4.42 (s, 2H) ; 4.46 - 4.53 (m, 2H) ; 4.75-4.86 (m, 2H) ; 6.47 (d, ÍH); 7.36 (s, ÍH) ; 7.51 (t, ÍH) ; 7.68 (d, ÍH) ; 7.77-7.89 (m, ÍH) ; 8.11-8.21 (m, 2H) ; 8.25 (s, ÍH) .
Intermediario 165 : 1- [2- (4-.Aminopiperidin-l-il) etil] quinolin-4 (ÍH) -ona { 1- [2- (4-oxoquinolin-l (4H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 166, 480 mg crudo, 1.29 mmoles) se hizo reaccionar con 4M HCl/dioxano en dioxano como se describió para el Intermediario 163 para dar 180 mg (51%) del producto crudo como un aceite. EM (ES) : 272 (MH+) para C?eH2?N30 Intermediario 166: ter-butilo { 1- [2- (4-oxoquinolin-1 (4H) -il) etil] piperidin-4-il} carbamato de Quinolin-4 (ÍH) -ona (250 mg, 1.7 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (60% en aceite, 70 mg, 1.7 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-ilj etilo (Intermediario 6) (1.7 mmoles) como se describió para el Intermediario 141. El precipitado formado en la mezcla de reacción se recolectó mediante filtración para dar 480 mg (76 %) de producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 372 (MH+) para C2?H29N303 Ejemplo 83 Cis (±) 6- [ ( { 1- [2- (5 , 7-dif luoro-2-oxoguinolin-l (23) -il) eti!3 -3- metoxipiperidin-4-il} amino) me ti!3 -2ff-pirido E3,2- b] El,4]oxazin-3(4H)-ona Cis (±) 1- [2- ( 4 - ami no- 3 -met oxipiper idi n-l-il) etil] -5, 7-dif luoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 167, 140 mg, 0.42 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-Jb] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (75 mg, 0.42 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (250 mg, 1.20 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 69. Cromatografía sobre gel de silice con 5% de metanol en diclorometano que contenia 0.50% de hidróxido de amonio dio 120 mg (57%) de la base libre del producto. EM (ES) : 500 (MH+) para C25H27F2N504 tU RMN (CDC13) d 1.66-1.87 (m, 2H) ; 2.22-2.44 (m, 2H) ; 2.55-2.83 (m, 3H) ; 2.93 (d, ÍH) ; 3.14 (d, ÍH) ; 3.34-3.45 (m, 3H) ; 3.47-3.56 (m, ÍH) ; 3.80 - 3.86 (m, 2H) ; 4.25-4.49 (m, 2H) ; 4.63 (s, 2H) ; 6.65 (d, ÍH) ; 6.67-6.77 (m, ÍH) ; 6.99 (t, 2H) ; 7.21 (d, ÍH) ; 7.88 (d, ÍH) .
Intermediario 167: Cis (±) 1- [2- (4-amino-3-metoxipiperidin-1-il) etil] -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona Cis (±) l-{ 2- [4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-1-il] etil J-5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 168, 240 mg, 0.46 mmoles) se hidrogenó en metanol/ acetonitrilo (10 mL, 9:1) durante hidróxido de paladio sobre carbono (20%, 120 mg) a temperatura ambiente y presión normal durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida para dar 140 mg (90%) del producto crudo. This se usó sin purificación adicional. EM (ES) : 338 (MH+) para C?7H2?F2N302 Intermediario 168: Cis (±) l-{ 2- [4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-1-il] etil J-5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona Una solución de 5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 25, 300 mg, 1.70 mmoles) en DMF seco (10 mL) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite, 80 mg, 2.00 mmoles) con enfriamiento en un baño de hielo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La reacción se enfrió otra vez en un baño de hielo y se trató con una solución de metansulfonato de cis (±) 2- [4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-1-il] etilo en DMF seco (10 mL) (Intermediario 169, 1.2 eq, 2.00 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente con una pequeña cantidad de agua y se concentró hasta la sequedad. El DMF residual se removió mediante co-evaporación con tolueno y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (20 mL) . La mezcla bifásica se filtró, las fases se separaron y la fase acuosa se retroextrajo dos veces con acetato de etilo (2x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. Cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 10-20% acetona en hexanos dio 240 mg (27%) de producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 518 (MH+) para C3?H33F2N302 lH RMN (DMSO-D6) d 1.49-1.60 (m, ÍH) ; 1.70-1.84 (m, ÍH) ; 1.92-2.06 (m, 2H) ; 2.37-2.47 (m, 2H) ; 2.99-3.12 (m, ÍH) ; 3.16-3.22 (m, ÍH) ; 3.25 (s, 3H) ; 3.30-3.40 (m, ÍH) ; 3.56 (s, ÍH) ; 3.59-3.86 (m, 4H) ; 4.28 (t, 2H) ; 6.62 (d, ÍH) ; 7.15-7.24 (m, 3H); 7.24-7.41 (m, 9H) ; 7.96 (d, ÍH) .
Intermediario 169: metansulfonato de Cis (±) 2- [4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-l-il] etilo Cis (±) 2- [4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-l-il] etanol (Intermediario 170, 740 mg, 2.1 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de metansulfonilo (0.20 mL, 2.5 mmoles) en presencia de trietilamina (0.41 mL, 2.9 mmoles) como se describió para el Intermediario 6. El producto crudo se asumió que es inestable y se usó sin purificación adicional directamente para la siguiente etapa.
Intermediario 170: Cis (±) 2- [4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-1-il] etanol Una mezcla de cis (+) N, N-dibencil-3-metoxipiperidin-4-amina (1.7 g, 5.5 mmoles) (WO 2005/068461), bromoetanol (0.5 mL, 7.1 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (1.4 mL, 8.3 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Intermediario 37, pero se calentó durante una hora a 70°C. Cromatografía sobre gel de silice con 5% de metanol en diclorometano que contenia 0.25% de hidróxido de amonio dio 1.3 g (68%) de producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 355 (MH+) para C22H3oN2?2 H RMN (DMS0-D6) d 1.44 - 1.58 (m, ÍH) ; 1.64 (d, ÍH) ; 1.79 - 2.08 (m, 2H) ; 2.32 (t, 2H) ; 2.36 - 2.45 (m, ÍH) ; 2.88 (d, ÍH); 3.13 (d, ÍH) ; 3.30 (s, 3H) ; 3.40 - 3.49 (m, 2H) ; 3.56 (s, ÍH) ; 3.59 - 3.87 (m, 4H) ; 4.34 (s, ÍH) ; 7.11 -7.24 (m, 2H) ; 7.24 - 7.40 (m, 8H) Ejemplo 84 7-Fluoro-2-oxo-l- [2- (4- { [ (3-oxo-3 , 4-djhidro-2H-pirido [3,2- b] [1 , 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) etil] -1 ,2- dihidroquinolin-5-carbohitrilo y Ejemplo 85 5-Fluoro-2-oxo-l-[2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-djhidro-2H-pirido [3,2- b] [1,4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] -1 ,2- dihidroquinolin-7-carbonitrilo Una mezcla de los regioisómeros l-[2-(4-aminopiperidin-1-il) etil] -7-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-carbonitrilo (isómero mayor) y 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo (isómero menor) (Intermediarios 171 y 172, 120 mg, 0.38 mmoles) , 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (68 mg, 0.38 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (230 mg, 1.1 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 69. Cromatografía sobre gel de silice con 10% de metanol en diclorometano que contenia 0.5% de hidróxido de amonio seguido por HPLC de fase inversa en una columna ODS AQ de 50x250 mm eluyendo con un gradiente isocrático de 15% acetonitrilo en agua que contenia 0.1% TFA para dar las sales bis TFA del Ejemplo 84 (68 mg) y Ejemplo 85 (21 mg) , ambos como sólidos incoloros.
Ejemplo 84: EM (ES) : 477 (MH+) para C25H25FN6?3 XU RMN (DMSO-D6) d 1.09 - 1.27 (m, 2H) ; 1.67 - 1.83 (m, 2H) ; 2.00 (t, 2H) ; 2.31 - 2.44 (m, ÍH) ; 2.51 - 2.55 (m, 2H) ; 2.87 (d, 2H) ; 3.67 (s, 2H) ; 4.33 (t, 2H) ; 4.53 - 4.64 (m, 2H) ; 6.81 (d, ÍH) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.28 (d, ÍH) ; 7.78 -7.92 (m, 2H) ; 7.98 (d, ÍH) ; 11.16 (s, ÍH) .
Ejemplo 85: EM (ES) : 477 (MH+) para C25H25FN6O3 H RMN (DMSO-D6) d 1.12 - 1.30 (m, 2H) ; 1.69 - 1.83 (m, 2H) ; 1.95 - 2.10 (m, 2H) ; 2.33 - 2.46 (m, ÍH) ; 2.51 -2.57 (m, 2H) ; 2.89 (d, 2H) ; 3.68 (s, 2H) ; 4.31 - 4.43 (m, 2H) ; 4.57 - 4.64 (m, 2H) ; 6.84 (d, ÍH) ; 7.01 (d, ÍH) ; 7.29 (d, ÍH) ; 7.70 (d, ÍH) ; 7.99 (s, ÍH) ; 8.06 (d, ÍH) ; 11.17 (s, ÍH) .
Intermediario 171: 1- [2- ( 4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoro-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-carbonitrilo (isómero mayor ) e Intermediario 172 : 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo Una mezcla de { 1- [2- ( 5-ciano-7-fluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo y { 1- [2- (7-ciano-5-fluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediarios 173 y 174, 170 mg, 0.41 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético en diclorometano como se describió para el Intermediario 140 para dar 120 mg (92% de rendimiento) de la mezcla de regioisómeros como un aceite. Esta mezcla se llevó a cabo sin purificación adicional a la siguiente etapa. EM (ES) : 315 (MH+) para C?7H?9FN40 Intermediario 173: { 1- [2- (5-ciano-7-fluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo e Intermediario 174: { 1- [2- (7-ciano-5-fluoro-S-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de terbutilo Una mezcla de { 1- [2- ( 5-bromo-7-fluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo y { 1- [2- (7-bromo-5-fluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediarios 175 y 176, 460 mg, 0.98 mmoles) se hizo reaccionar con cianuro de potasio (96 mg, 1.5 mmoles), cloruro de tributilestaño (14 µL/mL en heptano, 0.90 µL, 0.003 mmoles), 4 , 5-Bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (XANTPHOS) (3.0 mg, 0.005 mmoles) y tris (dibencilidenaceton) dipaladio (0) (5.0 mg, 0.005 mmoles) como se describió para el Intermediario 15. Cromatografía sobre gel de silice con acetona/ hexanos (1:4) gavel70 mg de la mezcla de regioisómeros . Esta mezcla se llevó a cabo directamente a la siguiente etapa. EM ( ES ) : 4 15 ( MH+ ) para C22H27FN403 Intermediario 175: { 1- [2- (5-bromo-7-fluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de terbutilo e Intermediario 176: { 1- [2- (7-bromo-5-fluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo Una mezcla de 5-bromo-7-fluoroquinolin-2 ( ÍH) -ona y 7-bromo-5-fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 177 y 178, 3.0 g, 9.4 mmoles) se hizo reaccionar con hidruro de sodio (60% en aceite, 0.20 g, 5.0 mmoles) y metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6, 9.4 mmoles) como se describió para el Intermediario 141. Cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 50-75% acetato de etilo en hexanos dio 0.63 g (33%) de la mezcla de producto regioisomérico, que se llevó a cabo sin purificación adicional a la siguiente etapa. EM (ES) : 468, 470 (MH+) para C2H27BrFN303 Intermediario 177: 5-Bromo-7-fluoroquinolin-2 ( ÍH) -ona e Intermediario 178: 7-Bromo-5-fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona Los compuestos se prepararon a partir de (2E)-N-(3-bromo-5-fluorofenil) -3-fenilacrilamida (Intermediario 179, 3.0 g, 9.4 mmoles) y tricloruro de aluminio (6.2 g, 46.9 mmoles) como se describió para el Intermediario 17, pero la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 30 min, para dar 1.5 g de mezcla 3:1 de 5-bromo-7-fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona y 7-bromo-5-fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona . Esta mezcla se llevó a cabo a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES) : 242, 244 (MH+) para C9H5BrFNO Intermediario 179: (2E) -N- (3-Bromo-5-fluorofenil) - 3-fenilacrilamida El compuesto se preparó a partir de 3-bromo-5-fluoroanilina (Intermediario 180, 5.3 g, 27.9 mmoles) y cloruro de cinamoilo (5.6 g, 33.5 mmoles) en presencia de 2,6-lutidina (5.0 mL, 41.9 mmoles) como se describió para el Intermediario 18 para dar el producto como un sólido incoloro, 7.6 g (85% de rendimiento). EM (ES) : 320, 322 (MH+) para C?5HuBrFNO H RMN (DMSO-D6) d 6.77 (d, ÍH) ; 7.18 - 7.30 (m, ÍH) ; 7.40 - 7.52 (m, 3H) ; 7.55 - 7.70 (m, 4H) ; 7.75 (s, ÍH) ; 10.56 (s, ÍH) .
Intermediario 180: 3-Bromo-5-fluoroanilina A una solución de N- (3-bromo-5-fluorofenil) acetamida (Intermediario 181, 8.7 g, 37.4 mmoles) en etanol (30 mL) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (80 mL) . La reacción se calentó a 100 °C durante 1 hr. Se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con 5N hidróxido de sodio. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo (2x 100 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. Cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 5-10% acetato de etilo en hexanos dio 5.3 g (75%) del producto como un aceite amarillo. EM (ES) : 190, 192 (MH+) para C6HBrFN H RMN (DMSO-D6) d 5.46 - 6.00 (m, 2H) ; 6.24 - 6.37 (m, ÍH) ; 6.44 - 6.53 (m, ÍH) ; 6.54 - 6.61 (m, ÍH) .
Intermediario 181: N- (3-Bromo-5-fluorofenil) acetamida Una mezcla de acetamida (2.8 g, 47.2 mmoles), paladio acetato (0.50 g, 0.80 mmoles), XANTPHOS (0.68 g, 1.2 mmoles) y carbonato de cesio (18 g, 55.2 mmoles) se desgasificó y se purgó con nitrógeno dos veces. Se le añadió dioxano seco (50 mL) seguido por 1, 3-dibromo-5-fluorobenceno (10 g, 39.4 mmoles). La reacción se calentó a 105 °C durante la noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se le añadió diclorometano y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hr. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró hasta la sequedad. Cromatografía sobre gel de silice con 25% acetato de etilo en hexanos dio 4.0 g (44%) del producto como un sólido incoloro. EM (ES) : 232, 234 (MH+) para C8H7BrFNO ÍH RMN (DMSO-D6) d 2.01 - 2.13 (m, 3H) ; 7.13 - 7.24 (m, ÍH); 7.42 - 7.54 (m, ÍH) ; 7.57 - 7.67 (m, ÍH) ; 10.22 -10.35 (m, ÍH) .
Ejemplo 86 7-Fluoro-l-[2- (4-{ [ (2-oxo-l ,2-dihidroquinolin-3- il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] uinoxalin-2 (1H) -ona Una mezcla de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 140, 130 mg, 0.448 mmoles), 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-carbaldehido (65 mg, 0.448 mmoles) y tamices moleculares 3Á (100 mg) en metanol (6.0mL) se calentó a reflujo durante 2.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió a 0°C y se le añadió triacetoxi borohidruro de sodio (189.5 mg, 0.996 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se purificó a través de tapón de gel de silice (eluyendo con 15% de metanol en cloruro de metileno) para dar compuesto del titulo (71 mg) . EM (ES) : 448.52 (MH+) para C25H2eFN502 :H RMN (DMSO-D6) d 1.13 - 1.32 (m, 2H) ; 1.79 (d, 2H); 2.02 (t, 2H) ; 2.35 - 2.45 (m, ÍH) ; 2.52 - 2.59 (m, 2H) ; 2.90 (d, 2H); 3.61 (s, 2H) ; 4.27 (t, 2H) ; 7.15 (t, ÍH) ; 7.24 - 7.33 (m, 2H) ; 7.43 (t, ÍH) ; 7.51 (d, ÍH) ; 7.63 (d, ÍH) ; 7.79 - 7.92 (m, 2H) ; 8.17 (s, ÍH) .
Ejemplos 87-96 Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 86, excepto que los compuestos se purificaron mediante HPLC de fase inversa con metanol/ agua, que contenia 0.1% TFA para dar las sales TFA de los productos finales.
Ejemplo 97 N- { 1- [2- (7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l (23) -il) etiljpiperidin- - il}-2 , 3-dihidro-l , -benzodioxin-6-sulfonamida A una solución de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 140, 130 mg, 0.448 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se le añadió diisopropiletilamina (0.156 mL, 0.996 mmoles) y cloruro de 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-sulfonilo (116 mg, 0.493 mmoles) y la reacción se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Se lavó con solución bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se disolvió en HCl en dioxano (4M, 8.0 mL) , se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se filtró para dar la sal HCl de compuesto del titulo (15.9 mg) . EM (ES) : 489 (MH+) para C23H25FN405S H RMN (DMS0-D6) d 1.62 - 1.83 (m, 3H) ; 2.92 - 3.11 (m, 2H) ; 3.16 - 3.28 (m, 3H) ; 3.41 - 3.50 (m, 3H) ; 3.59 (d, 2H) ; 4.47 - 4.59 (m, 2H) ; 7.05 (d, ÍH) ; 7.23 - 7.34 (m, 2H) ; 7.78 (dd, ÍH) ; 7.83 - 7.96 (m, 2H) ; 8.15 - 8.23 (m, ÍH) ; 10.61 (s, ÍH) .
Ejemplo 98 N- { 1- [2- (7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l (23) -il) etil]piperidin-4- il}-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-6-sulfonamida 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 140, 130 mg, 0.448 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Ejemplo 97 con cloruro de 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-sulfonilo (122 mg, 0.493 mmoles) para dar la sal HCl de compuesto del titulo (89 mg) . EM (ES) : 502 (MH+) para C23H24FN505S ?U RMN (DMSO-D6) d 1.55 - 1.93 (m, 3H) ; 2.94 - 3.09 (m, 2H) ; 3.17 - 3.30 (m, 2H) ; 3.50 (d, ÍH) ; 3.61 (d, 2H) ; 4.53 (d, 2H) ; 4.69 (s, 2H) ; 7.12 (d, ÍH) ; 7.28 (t, ÍH) ; 7.32 - 7.42 (m, 2H) ; 7.73 (d, ÍH) ; 7.83 - 7.95 (m, ÍH) ; 8.02 (d, ÍH) ; 8.20 (s, ÍH) ; 10.14 (s, ÍH) ; 11.04 (s, ÍH) .
Ejemplo 99 5-Fluoro-H-{ 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin-l (23) - il) etil]piperidin-4-il}-lff-indol-2-earboxamida Una mezcla de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -7-fluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 140, 130 mg, 0.448 mmoles), ácido 5-fluoro-lH-indol-2-carboxilico (96.3 mg, 0.538 mmoles), N- (3-Dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC) (124mg, 0.645 mmoles) y hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (87mg, 0.645 mmoles) en diclorometano/ DMF (4:1, 10 mL) se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se suspendió en metanol, se agitó durante 45 minutos y después se filtró para dar compuesto del titulo (161 mg) .
EM (ES) : 452 (MH+) para C24H23F2N5?2 XH RMN (DMSO-D6) d 1.78 - 2.15 (m, 4H) ; 3.10 - 3.29 (m, 2H) ; 3.57 (s, ÍH) ; 3.75 (d, 2H) ; 4.07 (s, ÍH) ; 4.61 (s, 2H) ; 6.95 - 7.10 (m, 1H) ; 7.19 (s, ÍH) ; 7.23 - 7.34 (m, ÍH) ; 7.39 (d, 2H) ; 7.75 - 7.88 (m, ÍH) ; 7.88 - 7.98 (m, ÍH) ; 8.23 (s, ÍH) ; 8.67 (d, ÍH) ; 10.44 (s, ÍH) ; 11.74 (s, ÍH) .
Ejemplo 100 N-{1- [2- (5, 7-Dif luoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etiljpiperidin- 4-il}-6-morfolin-4-ilnicotinamida 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -5, 7-dif luoroquinolin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 23, 100 mg, 0.326 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Ejemplo 99 con ácido 6-morf olin-4-ilnicotinico (81mg, 0.391mmol), EDC (94 mg, 0.489 mmoles) y HOBT (66 mg, 0.489 mmoles) para dar compuesto del titulo (43.6 mg) . EM (ES) : 498 (MH+) para C26H2 F2N503 H RMN (DMSO-D6) d 1.81 - 2.12 (m, 5H) ; 3.09 - 3.24 (m, 2H) ; 3.46 - 3.60 (m, 4H) ; 3.62 - 3.78 (m, 6H) ; 3.97 -4.18 (m, ÍH) ; 4.63 (s, 2H) ; 6.67 (d, ÍH) ; 6.85 (d, ÍH) ; 7.30 (t, ÍH) ; 7.74 (d, ÍH) ; 7.93 - 8.07 (m, 2H) ; 8.37 (d, ÍH) ; 8.63 (s, ÍH) ; 10.66 (s, ÍH) .
Ejemplo 101 N- { 1- [2- (5 , 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (23) -il) til]piperidin- 4-il}-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-carbossamida 1- [2- ( 4 -.z^minopiperidin-1-il) etil] -5,7-difluoroquinolin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 23, 100 mg, 0.326 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Ejemplo 99 con ácido 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-carboxilico (71 mg, 0.391 mmoles), EDC (94 mg, 0.489 mmoles) y HOBT (66 mg, 0.489 mmoles) para dar compuesto del titulo (73.9 mg) . EM (ES) : 470 (MH+) para C25H25F2N304 ?H RMN (DMSO-D6) d 1.71 - 2.05 (m, 4H) ; 3.06 - 3.21 (m, 2H) ; 3.22 - 3.29 (m, 2H) ; 3.67 (s, ÍH) ; 3.80 - 4.03 (m, ÍH) ; 4.17 (dd, ÍH) ; 4.31 - 4.45 (m, ÍH) ; 4.51 - 4.67 (m, 2H) ; 4.70 - 4.79 (m, ÍH) ; 6.58 - 6.73 (m, ÍH) ; 6.85 (d, 2H) ; 6.92 - 7.02 (m, ÍH) ; 7.30 (t, ÍH) ; 7.65 (d, ÍH) ; 8.03 (d, ÍH) ; 8.41 (d, ÍH) ; 10.19 (s, ÍH) .
Ejemplo 102 3f-{l-[2- (5,7-Di luoro-2-oxoquinolin-l (23) -il) etilj iperidin- 4-il} -1-metil-lH-l , 2 , 3-benzotriazole-5-carboxamida 1- [2- ( 4-Aminopiperidin-1-il) etil] -5,7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 23, 100 mg, 0.326 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Ejemplo 99 con ácido 1-metil-lH-l, 2, 3-benzotriazole-5-carboxilico (70 mg, 0.391mmol), EDC (94 mg, 0.489 mmoles) y HOBT (66 mg, 0.489 mol) para dar compuesto del titulo (67.6 mg) . EM (ES) : 467 (MH+) para C24H24F2N6?2 ?U RMN (DMSO-D6) d 1.86 - 2.03 (m, 2H) ; 2.07 (s, 2H) ; 3.12 - 3.25 (m, 2H) ; 3.42 - 3.61 (m, ÍH) ; 3.73 (d, 2H) ; 4.09 (s, ÍH); 4.33 (s, 3H) ; 4.64 (t, 2H) ; 6.68 (d, ÍH) ; 7.30 (t, ÍH) ; 7.73 (d, ÍH) ; 7.92 (d, ÍH) ; 8.05 (t, 2H) ; 8.61 (s, ÍH) ; 8.76 (d, ÍH) ; 10.60 (s, ÍH) .
Ejemplo 103 N-{1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l(2H)-il) etil]piperidin- 4-il} -3- (2-metil-l , 3-tiazol-4-il)benzamida 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -5, 7-difluoroquinolin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 23, 100 mg, 0.326 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Ejemplo 99 con ácido 3- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) benzoico (86 mg, 0.391 mmoles), EDC (94 mg, 0.489 mmoles) y HOBT (66 mg, 0.489 mmoles). El solvente se removió y los sólidos obtenidos se agitaron en HCl/dioxano (8.0 mL, 4M) y después se filtraron para dar la sal HCl de compuesto del titulo (39 mg) . EM (ES) : 509 (MH+) para C27H26F2N402S ? RMN (DMSO-D6) d 1.91 - 2.17 (m, 4H) ; 2.73 (s, 3H) ; 3.10 - 3.39 (m, 3H) ; 3.50 (s, ÍH) ; 3.71 (d, 2H) ; 4.64 (s, 2H); 6.68 (d, ÍH) ; 7.30 (t, ÍH) ; 7.51 (t, ÍH) ; 7.72 -7.89 (m, 2H) ; 7.98 - 8.13 (m, 3H) ; 8.42 (s, ÍH) ; 8.73 (d, ÍH) ; 10.85 (s, ÍH) .
Ejemplo 104 flT-{l- [2- (5,7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (23) -il) etil]piperidin- 4-il}-4- (5-metil-l ,2 , 4-oxadiazol-3-il) enzamida 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 23, 100 mg, 0.326 mmoles) se hizo reaccionar como se describió para el Ejemplo 99 con ácido 4- ( 5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) benzoico (80 mg, 0.391 mmoles), EDC (94 mg, 0.489 mmoles) y HOBT (66 mg, 0.489 mmoles). El solvente se removió y los sólidos obtenidos se suspendieron en acetato de etilo y después se filtró para dar compuesto del titulo (71.9 mg) . EM (ES) : 494 (MH+) para C26H25F2N503 XH RMN (DMS0-D6) d 1.77 - 1.97 (m, 2H) ; 1.98 - 2.15 (m, 2H) ; 2.68 (s, 3H) ; 3.10 - 3.27 (m, 2H) ; 3.75 (d, 2H) ; 4.05 (s, ÍH) ; 4.60 (t, 2H) ; 6.69 (d, ÍH) ; 7.32 (t, ÍH) ; 7.46 - 7.68 (m, ÍH) ; 7.96 - 8.15 (m, 5H) ; 8.72 (d, ÍH) ; 9.86 (s, ÍH) .
Ejemplo 105 3-Oxo-4-[2-((2R,5S)-5-{ [ (3-oxo-3 , -dihidro-2ff-pirido [3,2- Jb] [1,4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-2-il) etil] -3 , 4- dihidro-2H-l , -benzoxazin-6-carbonitrilo A una solución de ( 2R, 5S) -2- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -5-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) metil] aminojpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 182, 0.138 g) en dioxano (2 mL) se le añadió HCl 4M/dioxano (1 mL) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se concentró y se evaporaron dos veces de metanol. El sólido se suspendió en metanol y se filtró para producir 73 mg de compuesto del titulo como una sal bis HCl. EM (ESI) 463 (MH+) para C24H2eN604 H RMN ( DMS0-D6) d 1.58 - 1.63 (m, ÍH) ; 1.65 -1.74 (m, ÍH) ; 1.75 - 1.86 (m, ÍH) ; 1.92 - 2.03 (m, ÍH) ; 2.13 - 2.23 (m, ÍH); 2.29 - 2.38 (m, ÍH) ; 3.02 - 3.14 (m, ÍH) ; 3.14 - 3.24 (m, 3H) ; 3.59 - 3.70 (m, ÍH) ; 3.70 - 3.78 (m, ÍH) ; 4.01 - 4.13 (m, 2H) ; 4.18 - 4.28 (m, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 4.82 (s, 2H) ; 7.19 (d, ÍH) ; 7.26 (d, ÍH) ; 7.46 (d, ÍH) ; 7.54 (dd, ÍH) ; 7.77 (d, ÍH) ; 9.51 (s, ÍH) ; 9.70 (s, ÍH) ; 9.82 (s, ÍH) ; 11.36 (s, ÍH) .
Intermediario 182: ( 2R, 55) -2- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -5- { [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino } piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de ( 2R, 5S) -5-amino-2- [2- ( 6-ciano-3-oxo- 2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 183, 0.14 g) , 3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (75 mg) y polvo de tamices moleculares 3 Á (70 mg) en metanol (8 mL) se calentó a 80 °C durante 1 hora. La solución se enfrió a 0°C y se le añadió NaCNBH3 (33 mg) . Después de agitación a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 0-5% de metanol en cloruro de metileno para dar 0.14 g. EM (ESI) 563 (MH+) para C29H34N60e H RMN ( CDC13) d 1.37 - 1.43 (m, ÍH) ; 1.44 - 1.51 (s, 9H) ; 1.70 - 1.81 (m, 2H) ; 2.11 (m, ÍH) ; 2.89 - 3.00 (m, ÍH) ; 3.01 - 3.12 (m, ÍH) ; 3.94 - 4.05 (m, ÍH) ; 4.20 - 4.32 (m, ÍH) ; 4.33 - 4.44 (m, ÍH); 4.64 (s, 2H) ; 4.67 (s, 2H) ; 6.99 (d, ÍH) ; 7.04 (d, ÍH) ; 7.17 - 7.24 (m, 2H) ; 7.32 (dd, ÍH) .
Intermediario 183: ( 2R, 5S) -5-amino-2- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo ( 2R, 5S) -5-Azido-2- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 184, 0.31 g) se hidrogenó en metanol (10 mL) durante 10% Pd/C (90 mg) a presión normal y temperatura ambiente durante la noche. La reacción se desgasificó, se filtró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 0-10% de metanol en cloruro de metileno para dar 0.29 g.
EM (ESI) 401 (MH+) para C2?H28N404 Intermediario 184: ( 2R, 55) -5-azido-2- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de (2.R, 5R) -2- [ 2- ( 6-ciano-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] -5-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 185, crudo, 0.8 g) en THF (20 mL) se la añadieron sucesivamente trifenilfosfina (1.30 g) , azodicarboxilato de diisopropilo (1 mL) y difenil fosforil azida (0.90 g) . Después de 4 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada (NaHC03) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 0-5% de metanol en cloruro de metileno dio 0.31 g de producto. EM (ESI) 427 (MH+) para C2?H26Ne04 Intermediario 185: ( 2R, 5R) -2- [ 2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro- H-l, 4-benzoxazin-4-il ) etil] -5-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de (2R, 5R) -5- {[ terbutil (dimetil) silil] oxi } -2- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 186, 1.01 g) en THF (10 mL) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (4 mL) . Después de 5 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentraró. La mezcla de reacción cruda se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM (ESI) 402 (MH+) para C2?H27N305 Intermediario 186: ( 2R, 5R) -5-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi J-2- [2- (6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-1-carboxilato de terbutilo A una solución de ( 2R, 5R) -5- {[ erbutil (dimetil) silil] oxi}-2- (2-hidroxietil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 187, 1.27 g) en cloruro de metileno (15 mL) a 0 °C se le añadió diisopropiletilamina (1.2 mL) y cloruro de metansulfonilo (0.50 mL) . Al mismo tiempo en un matraz separado, a una solución de 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo (Intermediario 60) (0.66 g) en DMF (8 mL) a 0 °C se le añadió 60% suspensión en aceite de NaH (0.25 g) . Después de 30 minutos, la solución de mesilato se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Este residuo se disolvió en DMF (5 mL) y se le añadió a la sal de sodio del Intermediario 60. La reacción se agitó durante el fin de semana, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto. EM (ESI) 516 (MH+) para C27H1N305Si Intermediario 187: ( 2R, SR) -5- { [ terbutil (dimetil) silil] oxi J-2- (2-hidroxietil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de ( 2R, 5R) -5- { [ ter-butil (dimetil) silil] oxi } -2-vinilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 188, 1.39 g) en THF (20 mL) a 0 °C se le añadió 9-BBN (0.5 M, 15 mL) . Después de 45 minutos, la reacción se diluyó con agua (3 mL) , 3 N NaOH (12 L) y 30% H202 (12 mL) . Después de 15 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, NaHC03 y salmuera, (Na2S04) seco, se filtró y se concentró. Cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 0-5% de metanol en cloruro de metileno dio 1.27 g de producto. EM (ESI) 360 (MH+) para d8H37N04Si Intermediario 188: ( 2R, 5R) -5- { [ terbutil (dimetil) silil] oxi } -2-vinilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una suspensión de polvo de zinc (12.2 g) en THF (200 mL) y diyodometano (5 mL) a 0 °C se le añadió trimetilaluminio (2M en hexanos, 6 mL) . Después de la adición la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente (¡reacción exotérmica!). La reacción se enfrió entonces con un baño de hielo y se le añadió una solución de (2R, 5R) -5-{ [ er-butil (dimetil) silil] oxi } -2-formilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 189, 6.84 g) en THF (40 mL) . Después de 6 horas se calentó a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extinguió lentamente con una solución de NaHC03 acuosa saturada. La fase orgánica se recolectó y se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. Cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 0-100% de cloruro de metileno en hexanos dio 3.96 g de producto. EM (ESI) 341 (MH+) para C?8H35N03Si XH RMN (CDC13) d 0.06 (s, 6H) ; 0.87 (s, 9H) ; 1.42 -1.44 (m, ÍH) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.63 - 1.81 (m, 2H) ; 2.44 - 2.73 (m, ÍH) ; 3.43 - 3.63 (m, ÍH) ; 3.77 - 4.16 (m, ÍH) ; 4.50 -4.92 (m, ÍH) ; 4.97 - 5.13 (m, ÍH) ; 5.13 - 5.26 (m, ÍH) ; 5.58 - 5.84 (m, ÍH) .
Intermediario 189: ( 2R, 5R) -5-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi } -2-formilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de cloruro de oxalilo (2.4 mL) en cloruro de metileno (75 mL) a -78 °C se le añadió lentamente sulfóxido de dimetilo (3 mL) en cloruro de metileno (25 mL) . Después de 10 minutos, una solución de ( 2R, 5R) -5- {[ erbutil (dimetil) silil] oxi J-2- (hidroximetil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (Intermediario 190, 7.60 g) en cloruro de metileno (40 mL) se le añadió lentamente. Después de 30 minutos a -78 °C, se le añadió diisopropiletilamina (10 mL) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 0.5 M, soluciones de NaHC03 y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. Cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 0-30% acetato de etilo en hexanos dio 6.84 g de producto. EM (ESI) 344 (MH+) para C?7H33N04Si Intermediario 190: ( 2R, 5R) -5-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi J-2- (hidroximetil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de ( 2R, 5R) -5-{ [ ter-butil (dimetil) silil] oxi }piperidin-l, 2-dicarboxilato de 1-ter-butil 2-etilo (Intermediario 191, 9.99 g) en THF (100 mL) se le añadió hidruro de aluminio litio ( ÍM en THF, 30 mL) . Después de 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente con acetato de etilo, se lavó con HCl ÍN, soluciones de NaHC03 y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró produciendo 7.9 g de producto. EM (ESI) 346 (MH+) para C?7H35N04Si Intermediario 191: (2R, 5R) -5-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi Jpiperidin-1, 2-dicarboxilato de 1-ter-butil 2-etilo A una solución de (2R) -5-oxopiperidin-l, 2-dicarboxilato de 1-ter-butil 2-etilo (8.8 g) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(10), 1387-1390) en metanol (200 mL) a 0 °C se le añadió borohidruro de sodio (1.80 g) . Después de 2 horas, la reacción se concentró hasta la sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl ÍN, soluciones de NaHC03 y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El alcohol crudo se disolvió en DMF (200 mL) y deslizó con imidazole (7.5 g) y t- BDMSC1 (11.5 g) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl ÍN, soluciones de NaHC03 y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. Cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de 0-25% acetato de etilo en hexanos dio 9.99 g de producto. EM (ESI) 388 (MH+) para C?9H37N05Si ÍH RMN (CDC13) d (rotamers) 0.06 (m, 6H) ; 0.86 & 0.87 (s, 9H) ; 1.22 - 1.30 (m, 3H) ; 1.42 & 1.46 (s, 9H) ; 1.61 - 1.73 (m, ÍH) ; 1.77 - 1.91 (m, ÍH) ; 2.18 - 2.31 (m, ÍH) ; 2.58 & 2.69 (dd, ÍH) ; 3.42 - 3.62 (m, ÍH) ; 3.97 & 4.13 (dd, ÍH); 4.14 - 4.25 (m, 2H) ; 4.60 & 4.81 (d, ÍH) .
Ejemplo 106 3-0x0-4- [2- ( (2S, 5R) -5- { [ (3-oxo-3 , 4-dihidro-2ff-pirido [3 , 2- b] [1 , 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-2-il) etil] -3,4- dihidro-2H-l , -benzoxazin-6-carbonitrilo El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 105, excepto, iniciando a partir de (25) -5-oxopiperidin-l, 2-dicarboxilato de 1-ter-butil 2-metilo (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(10), 1387-1390). EM (ESI) 463 (MH+) para C24H26N604 H RMN (DMS0-D6) d 1.58 - 1.63 (m, ÍH) ; 1.65 - 1.74 (m, ÍH) ; 1.75 - 1.86 (m, ÍH) ; 1.92 - 2.03 (m, ÍH) ; 2.13 -2.23 (m, ÍH) ; 2.29 - 2.38 (m, ÍH) ; 3.02 - 3.14 (m, ÍH) ; 3.14 - 3.24 (m, 3H) ; 3.59 - 3.70 (m, ÍH) ; 3.70 - 3.78 (m, ÍH) ; 4.01 - 4.13 (m, 2H) ; 4.18 - 4.28 (m, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 4.82 (s, 2H) ; 7.19 (d, ÍH) ; 7.26 (d, ÍH) ; 7.46 (d, ÍH) ; 7.54 (dd, ÍH) ; 7.77 (d, ÍH) ; 9.51 (s, ÍH) ; 9.70 (s, ÍH) ; 9.82 (s, ÍH) ; 11.36 (s, ÍH) .
Ejemplo 107 6- [ ( {1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) - il) etiljpiperidin- -il}amino)metil] -2ff-pirido [3,2- b] [l,4]oxazin-3 (AH) -ona A una solución de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -5, 7-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 192, 0.158 g) en metanol (10 mL) se le añadieron polvo de tamiz molecular 3 Á (0.15 g) y 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (92 mg) . Después de 2 horas a reflujo, la reacción se enfrió a 0°C y se le añadió NaBH(OAc)3 (0.19 g) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se diluyó con acetato de etilo, se filtró, se lavó con soluciones saturadas de Na2C03 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Cromatografía sobre gel de silice con 0-20% de metanol en diclorometano. Se recolectaron fracciones que contenían el producto, se concentraron, se disolvieron en un minimo de CH2C12, se precipitaron con éter dietilico, y se filtraron para producir 104 mg de producto. EM (ESI) 471 (MH+) para C23H24F2N603 ?U RMN (CDC13) d 1.15 - 1.35 (m, 2H) ; 1.73 - 1.88 (m, 2H); 1.93 - 2.09 (m, 2H) ; 2.51 - 2.58 (m, 2H) ; 2.83 -2.95 (m, 2H); 3.16 (d, ÍH) ; 3.71 - 3.84 (m, ÍH) ; 4.21 - 4.34 (m, 2H); 4.61 (s, 2H) ; 7.02 (d, ÍH) ; 7.26 - 7.48 (m, ÍH) ; 8.19 (s, ÍH) .
Intermediario 192 : 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -5, 7-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona A una solución de { 1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo (Intermediario 193, 0.21 g) en dioxano (3 mL) y se le añadió agua (1 mL) HCl 4 M en dioxano (1 mL) . Después de 30 minutos, se le añadió 4 M HCl/dioxano (3 mL) adicional. Después de 1 hora, la reacción se diluyó con cloroformo y se vertió en una solución saturada de Na2C03. La solución orgánica se recolectó, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró produciendo 0.158 g del compuesto crudo del titulo. EM (ESI) 309 (MH+) para C?5H?8F2N40 Intermediarios 193: {1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo e Intermediario 194: {l-[2- ( 6, 8-difluoro-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo Una mezcla de 5, 7-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona y 6, 8-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 195) (1.05 g, 5.77 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (0.31 g, 60% en aceite, 7.75 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2- { 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il}etilo (Intermediario 6) (5.8 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. El residuo obtenido después del desarrollo acuoso se trituró en éter dietilico y se filtró produciendo 0.73 g de { 1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinoxalin- 1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il J carbamato de ter-butilo (Intermediario 193) . El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de silice con 0-20% de acetona en diclorometano para producir 111 mg de { 1- [2- (6, 8-difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H)-il) etil] piperidin-4-iljcarbamato de ter-butilo (Intermediario 194).
Intermediario 193: EM (ESI) 409 (MH+) para C20H26F2N4O3 ?U RMN (CDC13) d 1.33 - 1.42 (m, 2H) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.89 - 1.97 (m, 2H) ; 2.24 (td, 2H) ; 2.65 (t, 2H) ; 2.84 - 2.89 (m, 2H) ; 3.41 - 3.52 (m, ÍH) ; 4.27 (t, 2H) ; 4.41 (s, ÍH) ; 6.87 (td, ÍH) ; 6.93 (dt, ÍH) ; 8.23 (s, ÍH) .
Intermediario 194: EM (ESI) 409 (MH+) para C20H26F2N4O3 H RMN (CDCI3) d 1.31 - 1.42 (m, 2H) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.86 - 1.96 (m, 2H) ; 2.23 (td, 2H) ; 2.67 (t, 2H) ; 2.84 - 2.91 (m, 2H) ; 3.39 - 3.51 (m, ÍH) ; 4.34 - 4.45 (m, ÍH) ; 4.46 -4.53 (m, 2H); 7.13 (ddd, ÍH) ; 7.36 - 7.44 (m, ÍH) ; 8.30 (s, ÍH) .
Intermediario 195: 5, 7-Difluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona y 6, 8-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona A una solución de 1, 2-diamino-3, 5-difluorobenceno (5.11 g) en metanol (100 mL) se le añadió glioxalato de etilo (16 mL) . Después de 6 horas a temperatura ambiente, el precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con metanol produciendo 2.1 g de productos, mezcla 1:1 de 5,7-difluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona y 6, 8-difluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona. EM (ESI) 182 (MH+) para C8H4F2N20 Ejemplo 108 6-[ ({l-[2- (6,8-Difluoro-2-oxoquinoxalin°l(2H) - il) etil]piperidin-4-il}amino) metil] -2H-pirido [3,2- b] [1 , ] oxazin-3 (4H) -ona 1- [2- ( 4-Aminopiperidin-1-il) etil] -6, 8-difluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 196, 52 mg) se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-ib] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) y acetoxiborohidruro de sodio como se describió para el Ejemplo 107 produciendo 29 mg del compuesto del titulo. EM (ESI) 471 (MH+) para C23H24F2N603 H RMN (DMS0-D6) d 1.16 - 1.28 (m, 2H) ; 1.71 - 1.82 (m, 2H) ; 2.04 (t, 2H) ; 2.35 - 2.47 (m, 2H) ; 2.54 - 2.61 (m, 2H) ; 2.81 - 2.90 (m, 2H) ; 3.70 (s, 2H) ; 4.32 - 4.42 (m, 2H) ; 4.61 (s, 2H); 7.02 (d, ÍH) ; 7.30 (d, ÍH) ; 7.61 (d, ÍH) ; 7.72 (ddd, ÍH) ; 8.33 (s, ÍH) ; 11.17 (s, ÍH) .
Intermediario 196: 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il)etil]-6, 8-difluoroquinoxalin-2 ( ÍH) -ona { 1- [2- (6, 8-difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 194) se desprotegió con HCl en dioxano como se describió para el Intermediario 192. EM (ESI) 309 (MH+) para C?5H?8F2N40 Ejemplo 109 2-Oxo-l- [2- (4- { [ (3-OXO-3 , 4-dihidro-2ff-pirido [3,2- b] [1 , 4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] -1 , 2- dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo 1- [2- (4-Aminopiperidin-1-il) etil] -2-oxo-l,2-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo (Intermediario 197, 0.125 g) se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-Jb] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (0.17 g) y NaBH(0Ac)3 (0.27 g) como se describió para el Ejemplo 107. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa con acetonitrilo en agua que contenían 0.1% TFA. Fracciones que contenían el producto se concentraron para remover acetonitrilo, se neutralizó con Na2C03 sólido, se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietilico y se filtró para producir 127 mg de un sólido incoloro. EM (ESI) 460 (MH+) para C24H25N703 H RMN (DMSO-D6) d 1.14 - 1.25 (m, 2H) ; 1.70 - 1.80 (m, 2H) ; 1.96 - 2.07 (m, 2H) ; 2.33 - 2.43 (m, ÍH) ; 2.51 - 2.57 (m, 2H) ; 2.87 (d, 2H) ; 3.67 (s, 2H) ; 4.33 (t, 2H) ; 4.61 (s, 2H) ; 7.01 (d, ÍH) ; 7.30 (d, ÍH) ; 7.79 (d, ÍH) ; 8.05 (dd, ÍH) ; 8.36 (d, 2H) ; 11.16 (s, ÍH) .
Intermediario 197: 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo A una solución de { 1- [2- (6-ciano-2-oxoquinoxalin- 1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il}carbamato de ter-butilo (Intermediario 198, 0.38 g) en cloruro de metileno (4 mL) se le añadió a 0°C TFA (2 mL) . Después de 1 hora, la reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con solución saturada de Na2C03, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró produciendo 0.25 g del producto crudo. EM (ESI) 298 (MH+) para C?6H19N50 Intermediario 198: { 1- [2- ( 6-ciano-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo e Intermediario 199: { 1- [2- (7-ciano-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo Una mezcla de 2-oxo-l, 2-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo y 3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo (Intermediario 200, 0.83 g, 4.8 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (0.30 g, 60% en aceite) y se alquiló con metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (4.8 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con 0-25% acetona en diclorometano dio 38 mg de { 1- [2- (7-ciano-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 199) y 0.39 g de { 1- [2- ( 6-ciano-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de terbutilo (Intermediario 198) . EM (ESI) 398 (MH+) para C2?H27N503 Intermediario 198: ?ti RMN (CDC13) d 1.31 - 1.41 (m, 2H) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.88 - 1.98 (m, 2H) ; 2.19 - 2.29 (m, 2H) ; 2.67 (t, 2H) ; 2.83 - 2.93 (m, 2H) ; 3.41 - 3.52 (m, ÍH) ; 4.35 (t, 2H) ; 4.43 (m, ÍH); 7.48 (d, ÍH) ; 7.80 (dd, ÍH) ; 8.20 (d, ÍH) ; 8.35 (s, ÍH) .
Intermediario 199: ?H RMN (CDCI3) d 1.32 - 1.42 (m, 2H) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.89 - 1.97 (m, 2H) ; 2.19 - 2.30 (m, 2H) ; 2.68 (t, 2H) ; 2.83 - 2.93 (m, 2H) ; 3.42 - 3.53 (m, ÍH) ; 4.33 (t, 2H) ; 4.42 (s, ÍH); 7.59 (dd, ÍH) ; 7.79 (s, ÍH) ; 7.97 (d, ÍH) ; 8.37 (s, ÍH) .
Intermediario 200: 2-Oxo-l, 2-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo y 3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo A una solución de 3, 4-diaminobenzonitrile (0.99 g) en metanol (20 mL) se le añadió glioxalato de etilo (3.5 mL) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, el precipitado se recolectó y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar un segundo cultivo de producto para producir 0.83 g de ambos lotes, mezcla 1:1 de 2-oxo-l,2-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo y 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo como un sólido café. EM (ESI) 172 (MH+) para C9H5N30 Ejemplo 110 3-0x0-4- [2- (4- { [(3-oxo°3,4-dihidro-2H-pirido[3/2- [1, 4]oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] -3,4- dihidroquinoxalin-6-carbónitrilo l-[2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -2-oxo-1,2-dihidroquinoxalin-7-carbonitrilo (Intermediario 201, O.llg) se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-ib] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) y acetoxiborohidruro de sodio como se describió para el Ejemplo 107 produciendo 17 mg de un sólido incoloro. EM (ESI) 460 (MH+) para C2H25N703 H RMN (DMSO-D6) d 1.22 - 1.33 (m, 2H) ; 1.80 - 1.91 (m, 2H) ; 1.98 - 2.08 (m, 2H) ; 2.55 - 2.67 (m, 3H) ; 2.90 -3.01 (m, 2H) ; 3.79 - 3.90 (m, ÍH) ; 4.35 (t, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 7.05 (d, ÍH) ; 7.34 (d, ÍH) ; 7.79 (d, ÍH) ; 7.99 (d, ÍH) ; 8.21 (s, ÍH) ; 8.38 (s, ÍH) ; 11.23 (s, ÍH) .
Intermediario 201 : 1- [2- ( 4-Aminopiperidin-l-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinoxalin-7-carbonitrilo { 1- [2- (7-ciano-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 199) se desprotegió con TFA como se describió para el Intermediario 197 para dar la base libre cruda del producto. EM (ESI) 298 (MH+) para C?eH19N50 Ejemplo 111 6-[({l-[2-(6-Metoxi-3-oxopirido[2,3-b3 irasin-4(3H)- il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2ff-pirido [3,2- bj [1,4] oxazin-3 ( H) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxipirido [2, 3-b] pirazin-3 (4H) -ona (Intermediario 202, 0.125 g) se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿?] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (50 mg) y acetoxiborohidruro de sodio (110 mg) como se describió para el Ejemplo 107. Cromatografía sobre gel de silice con 0-20% de metanol en diclorometano y trituración del producto de éter dio 37.6 mg del compuesto del titulo como sal de ácido acético. EM (ESI) 466 (MH+) para C23H27N704 XH RMN (DMSO-D6) d 1.18 (q, 2H); 1.74 (d, 2H) ; 2.03 (t, 2H) ; 2.32 - 2.41 (m, ÍH) ; 2.61 (t, 2H) ; 2.90 (d, 2H) ; 3.66 (s, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 4.41 (t, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 6.83 (d, ÍH) ; 6.99 (d, ÍH); 7.27 (d, ÍH) ; 8.10 (s, ÍH) ; 8.12 (d, ÍH) ; 11.15 (s, ÍH) .
Intermediario 202 : 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxipirido [2, 3-¿>]pirazin-3 (4H) -ona { 1- [2- (6-Metoxi-3-oxopirido [2, 3-¿>] pirazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 203, 0.213 g) se desprotegió con TFA como se describió para el Intermediario 197 para dar la base libre cruda del producto, 0.15 g. EM (ESI) 304 (MH+) para C?5H2?N502 Intermediario 203: { 1- [2- ( 6-metoxi-3-oxopirido [2, 3-b] pirazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo 6-Metoxipirido [2, 3-b] pirazin-3 (4H) -ona (Intermediario 204, 0.085 g, 0.48 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (0.030 g, 60% en aceite, 0.7.5 mmoles) y se alquiló con metansulfonato de 2-(4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (1.05 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con 0-25% acetona en diclorometano dio 0.13 g del compuesto del titulo. EM (ESI) 404 (MH+) para C20H29N5O H RMN (CDC13) d 1.31 - 1.40 (m, 2H) ; 1.40 - 1.46 (m, 9H) ; 1.87 - 1.95 (m, 2H) ; 2.15 - 2.27 (m, 2H) ; 2.69 -2.75 (m, 2H) ; 2.93 - 3.02 (m, 2H) ; 3.40 - 3.51 (m, ÍH) ; 4.02 (s, 3H) ; 4.35 - 4.46 (m, ÍH) ; 4.51 - 4.60 (m, 2H) ; 6.73 (d, ÍH) ; 8.02 (d, ÍH) ; 8.15 (s, lH) .
Intermediario 204: 6-Metoxipirido [2, 3-b] pirazin-3(4H)-ona A una solución de 3, 4-diamino-6-metoxipiridine (1.11 g) en metanol (20 mL) se le añadió glioxalato de etilo (3.5 mL) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con metanol (el precipitado contenia el regioisómero no deseado, 6-metoxipirido [2, 3-jb] pirazin-2 (ÍH) -ona) . El filtrado se concentró y se suspendió en éter dietilico para dar 0.18 g el producto. EM (ESI) 178 (MH+) para C8H7N302 XU RMN (DMSO-D6) d 6.77 (d, ÍH) ; 8.01 (s, ÍH) ; 8.07 (d, ÍH) ; 12.83 (s, ÍH) .
Ejemplo 112 4- (2- { A- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-e]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-l-il}etil) -6-metoxipirido [2 , 3- b]pirazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-metoxipirido [2, 3-b] pirazin-3 (4H) -ona (Intermediario 202, 75 mg) se hizo reaccionar con 2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c]piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (48 mg) y acetoxiborohidruro de sodio (0.11) como se describió para el Ejemplo 107. Cromatografía sobre gel de silice con 0-2% de metanol en diclorometano para dar 72 mg del producto. EM (ESI) 453 (MH+) para C23H28N604 XH RMN (DMSO-D6) d 1.18 (q, 2H) ; 1.74 (d, 2H) ; 2.02 (t, 2H) ; 2.30 - 2.40 (m, ÍH) ; 2.60 (t, 2H) ; 2.89 (d, 2H) ; 3.65 (s, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 4.26 (dd, 2H) ; 4.29 - 4.34 (m, 2H) ; 4.40 (t, 2H) ; 6.83 (d, ÍH) ; 6.92 (s, ÍH) ; 7.98 (s, ÍH) ; 8.10 (s, ÍH) ; 8.12 (d, ÍH) .
Ejemplo 113 6-[ ({l-[2- (6-Cloro-l-oxido-3-oxo-l,2,4-benzotriazin- (33) - il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2E-pirido [3 , 2- b] [l,4]oxazin-3(4H)-ona 1-óxido de 4- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -6-cloro-1, 2, 4-benzotriazin-3 (4H) -ona (Intermediario 205, 0.517 g) se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (117 mg) y acetoxiborohidruro de sodio (340 mg) como se describió para el Ejemplo 107. Cromatografía sobre gel de silice con 0-20% de metanol en diclorometano dio 60 mg del compuesto del titulo como sal de ácido acético. EM (ESI) 486 (MH+) para C22H24C1N704 H RMN (DMSO-D6) d 1.13 - 1.24 (m, 2H) ; 1.69 - 1.79 (m, 2H) ; 2.02 (t, 2H) ; 2.31 - 2.42 (m, 1H) ; 2.57 (t, 2H) ; 2.88 (d, 2H) ; 3.27 - 3.39 (m, 2H) ; 3.67 (s, 2H) ; 4.26 (t, 2H) ; 4.60 (s, 2H) ; 7.00 (d, ÍH) ; 7.28 (d, ÍH) ; 7.43 (dd, ÍH) ; 7.91 (d, 1H) ; 8.20 (d, ÍH) ; 11.15 (s, ÍH) .
Intermediario 205: 1-óxido 4- [2- (4-aminopiperidin-l-il)etil]-6-cloro-l,2, 4-benzotriazin-3 (4H) -ona { 1- [2- (6-cloro-l-oxido-3-oxo-l, 2, 4-benzotriazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 206, 0.65 g) se desprotegió con TFA como se describió para el Intermediario 197 para dar la base libre cruda del producto, 0.517 g. EM (ESI) 324 (MH+) para C?4H?8ClN502 Intermediario 206: { 1- [2- ( 6-cloro-l-oxido-3-oxo-1,2, 4-benzotriazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 1-Óxide 6-cloro-l, 2, 4-benzotriazin-3 (4H) -ona (FR 2621583, 1.50 g) se le quitaron los protones con hidruro de sodio (0.42 g, 60% en aceite) y se alquiló con metansulfonato de 2- { 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } etilo (Intermediario 6) (1 equivalente) como se describió para el Intermediario 2. El residuo obtenido después del desarrollo acuoso se suspendió en éter dietilico y se filtró para producir 1.30 g de producto. EM (ESI) 424 (MH+) para C?9H2eClN504 H RMN (CDC13) d 1.30 - 1.41 (m, 2H) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.88 - 1.96 (m, 2H) ; 2.21 - 2.30 (m, 2H) ; 2.74 (t, 2H) ; 2.83 - 2.92 (m, 2H) ; 3.41 - 3.52 (m, ÍH) ; 4.27 (t, 2H) ; 4.34 -4.45 (m, ÍH) ; 7.30 (dd, ÍH) ; 7.53 (d, ÍH) ; 8.27 (d, ÍH) .
Ejemplo 114 I-Óxido de 6-cloro-4- (2- {4- [ (2 , 3-dihidro[l, ] dioxino [2 , 3- c]piridin- -ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -1,2,4- benzotriazin-3 (AH) -ona 1-Óxido de 4- [2- (4-aminopiperidin-l-il) etil] -6-cloro-1, 2, 4-benzotriazin-3 (4H) -ona (Intermediario 205, (0.25 g) se hizo reaccionar con 2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c]piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (0.14 g) y acetoxiborohidruro de sodio (0.34 g) como se describió para el Ejemplo 107. Cromatografía sobre gel de silice con 0-20% de metanol en diclorometano dio 60 mg del compuesto del titulo como sal de ácido acético (0.37 g) . EM (ESI) 473 (MH+) para C22H25C1N604 ÍH RMN (DMSO-D6) d 1.14 - 1.25 (m, 2H) ; 1.68 - 1.78 (m, 2H) ; 2.02 (t, 2H) ; 2.31 - 2.42 (m, ÍH) ; 2.57 (t, 2H) ; 2.88 (d, 2H) ; 3.67 (s, 2H) ; 4.22 - 4.30 (m, 4H) ; 4.33 (dd, 2H) ; 6.93 (s, ÍH) ; 7.44 (dd, ÍH) ; 7.91 (d, ÍH) ; 8.00 (s, ÍH) ; 8.21 (d, ÍH) .
Ejemplo 115 6- [ ( { 1- [2- (6-Cloro-3-oxo-l , 2 , °benzotriazin- (33) - il) etil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido [3,2- Jb] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-cloro-l, 2,4-, benzotriazin-3 (4H) -ona (Intermediario 207, 67 mg) se hizo reaccionar con 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [ 1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (360 mg) y acetoxiborohidruro de sodio (76 mg) como se describió para el Ejemplo 107. Cromatografía sobre gel de silice con 0-20% de metanol en diclorometano y la trituración del éter dio 33 mg del compuesto del titulo. EM (ESI) 470 (MH+) para C22H24C1N703 tU RMN (DMSO-D6) d 1.30 - 1.42 (m, 2H) ; 1.88 - 1.97 ( , 2H) ; 1.98 - 2.08 (m, 2H) ; 2.58 - 2.67 (m, 2H) ; 2.90 -3.02 (m, 2H) ; 3.28 - 3.34 (m, 2H) ; 3.95 - 4.07 (m, 2H) ; 4.26 (t, 2H) ; 4.66 (s, 2H) ; 7.08 (d, ÍH) ; 7.39 (d, ÍH) ; 7.56 (dd, ÍH) ; 7.87 (d, ÍH) ; 8.43 (d, ÍH) ; 11.27 (s, ÍH) .
Intermediario 207: 4- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -6-cloro-l, 2, 4-benzotriazin-3 (4H) -ona {l-[2- (6-Cloro-3-oxo-l,2, 4-benzotriazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il } carbamato de ter-butilo (Intermediario 208, 74 mg) se desprotegió con TFA como se describió para el Intermediario 197 para dar la base libre cruda del producto, 67 mg. EM (ESI) 307 (MH+) para C14H18C1N50 Intermediario 208: { 1- [2- ( 6-cloro-3-oxo-l, 2,4-benzotriazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo A una solución de { 1- [2- ( 6-cloro-l-oxido-3-oxo- 1,2, 4-benzotriazin-4 (3H)-il)etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 206) (0.43 g) en ácido acético (8 mL) y agua (2 mL) se le añadió polvo de zinc (0.50 g) . Después de 30 minutos, la solución se filtró y el filtrado se concentró. El residuo después se trató con ferricianuro de potasoi (1.0 g) en agua (20mL) . Después de 2 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa acuosa se recolectó, el pH se ajustó con Na2C03 sólido y se extrajo con acetato de etilo. Los lavados orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de silice con 0-25% acetona en diclorometano para producir 66 mg del producto. EM (ESI) 407 (MH+) para C?9H26ClN503 XH RMN (CDC13) d 1.32 - 1.40 (m, 2H) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.91 (d, 2H); 2.20 - 2.30 (m, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ; 2.87 (d, 2H) ; 3.40 - 3.52 (m, ÍH) ; 4.24 (t, 2H) ; 4.40 (s, ÍH) ; 7.42 (dd, ÍH) ; 7.46 (s, ÍH) ; 8.38 (d, ÍH) .
Ejemplo 116 4- (2- { (2S, 5R) -5- [ (2 , 3-Dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-2-il}etil) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2Jüf-l , 4- benzoxazin-6-carbonitrilo El producto se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 105, excepto que, el enantiómero de Intermediario 183, (2S, 5R) -5-amino-2- [2- ( 6-ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (se preparó por la ruta exacta como el Intermediario 183, pero iniciando a partir de (2S,5S)-5-{ [ er-butil (dimetil) silil] oxi } piperidin-1, 2-dicarboxilato de 1-ter-butil 2-etilo, el enantiómero de Intermediario 191) se hizo reaccionar con 2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-carbaldehido para producir el compuesto citado. EM (ESI) 449 (MH+) para C2H2N504 H RMN (DMSO-D6) d ppm 1.42 - 1.81 (m, 3H) ; 1.85 -2.03 (m, ÍH) ; 2.16 (d, ÍH) ; 2.28 (d, ÍH) ; 2.98 - 3.11 (m, ÍH) ; 3.38 - 3.58 (m, ÍH) ; 3.68 (d, 2H) ; 4.28 (s, 2H) ; 4.38 (dd, AU ) ; 4.80 (s, 2H) ; 7.18 (d, ÍH) ; 7.31 (s, ÍH) ; 7.52 (d, ÍH) ; 7.75 (s, ÍH) ; 8.26 (s, ÍH) ; 9.46 - 9.79 (m, 2H) ; 9.98 (s, ÍH) .
Ejemplo 117 6- [ ( { 1- [2- (7-Bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-Iff-pirido [2 , 3- b] [l,4]oxazin-l-il)etil]piperidin-4-il}amino)metil] -23- pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-3 (AH) -ona 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7-bromo-lH-pirido[2, 3-£>] [1, 4]oxazin-2 (3H) -ona (Intermediario 209) (2.0 mmoles) , (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (356 mg, 2.0 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (496 mg, 4 equiv) se hicieron reaccionar como se describió bajo el Ejemplo 21 para dar el producto como un sólido blanquecino 420mg ( 41% de rendimiento) . EM (ESP) : 517. 52 (MH+) para C22H25BrN6?4 H-RMN (DMSO-de) d: 1.13 (t, 2H) ; 1.34 (q, 5H) ; 1.85 (d, 2H) ; 1.98 (t, 2H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.71 (m, ÍH) ; 2.91 (d, 2H) ; 3.00 (m, 2H) ; 3.89 (m, 2H) ; 3.99 (m, 2H) ; 4.63 (s, 2H) ; 4.85 (s, 2H) ; 7.05 (d, ÍH) ; 7.35 (d, ÍH) ; 7.94 (dd, ÍH) ; 11.25 (bs, ÍH) .
Intermediario 209 : 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) etil] -7 -bromo-1H-pirido [2, 3-¿>] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona { 1- [2- (7-Bromo-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-1-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de terbutilo (Intermediario 210) (0.85 g) se hizo reaccionar como se describió para el Intermediario 14. El trifluoro acetato crudo del compuesto del titulo se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo) . EM (ESP) : 355/ 357 (MH+) para C?4H?9BrN402 Intermediario 210 : { 1- [2- (7-bromo-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-¿>] [1,4] oxazin-1-il) etil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo 6-Bromo-2H-pirido[3,2-Jb] [ 1, 4 ] oxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 211) (460 mg, 2.0 mmoles) se le quitaron los protones con hidruro de sodio y se alquiló con metansulfonato de 2-{ 4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il Jetilo (Intermediario 6) (2.1 mmoles) como se describió para el Intermediario 2. Cromatografía sobre gel de silice con metanol/ diclorometano dio el producto como un aceite (0.85 g, 93% de rendimiento) . EM (ESP) : 455, 457 (MH+) para C?9H27BrN404 Intermediario 211 : 7-Bromo-lH-pirido [2, 3- Jb] [l,4]oxazin-2 (3H)-ona [ (5-bromo-3-nitropiridin-2-il) oxi] acetato de etilo (intermediate 212) (4.3g, 14.1 mmoles) se disolvió en THF anhidro (10 mL) y se le añadió HCl concentrado (10 mL) a 0 ° C. Se le añadió cloruro de estaño (5.0 g, 26.4 mmoles) en pequeñas porciones. La reacción se agitó durante 1 hr y se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Cromatografía sobre gel de silice con metanol/ cloroformo dio el producto como un sólido rosa claro (1.2 g, 37% de rendimiento) . EM (ESP) : 229/231 (MH+) para C7H5BrN202 H-RMN (DMSO-de) d: 4.80 (s, 2H) ; 7.32 (s, ÍH) ; 7.87 (s, 1H) ; 10.94 (bs, ÍH) .
Intermediario 212: [ (5-bromo-3-nitropiridin-2-il) oxi] acetato de etilo Una mezcla de 5-bromo-2-cloropiridin-3-ol (4.73 g, 19.9 mmoles) y glicolato de etilo (2.9 g, 27. 8mmol) en dioxano anhidro (20 mL) se trató con hidruro de sodio (1.12 g, 60% en aceite mineral, 28 mmoles) en porciones (¡reacción exotérmica!). La reacción se enfrió rápidamente después con agua y se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio. Cromatografía sobre gel de silice con acetato de etilo/ hexanos dio el producto un sólido amarillo claro (4.8 g, 79% de rendimiento) . EM (ESP) : 305, 307 (MH+) para C9H9BrN205 XH-RMN (DMSO-de) d ppm: 1.17 (t, 3H) ; 4.12 (q, 2H) ; 5.10 (s, 2H) ; 8.64 (s, ÍH) ; 8.76 (s, ÍH) .
Ejemplo 118 2-Oxo-l-[2-(4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- j [1,4] oxazin-6-il)metil] amino}piperidin-l-il) etil] -2 , 3- dihidro-IH-pirido [2 , 3-b] [1 , ] oxazin-7-carfoonitrilo y Ejemplo 119 2-Oxo-l- [2- (4- { [ (3-QXQ-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3,2- b] [1 , 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) etil] -2 , 3- dihidro-IH-pirido [2 , 3-bJ [1, 4] oxazin-7-carboxamida Una mezcla de 6- [ ( { 1- [2- (7-bromo-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-1-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona (Ejemplo 117) (110 mg, 0.21 mmoles), cianuro de zinc (80 mg, 0.683mmol) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio(O) (25 mg, 0.0215mmol) en DMF anhidro (2.5 mL) se vortexeó sobre tamices moleculares 3Á y después se calentó en el microondas a 200 °C durante una hora. Cromatografía de fase inversa y generación de la base libre como se describió para el Ejemplo 21 dio 20 mg (20%) de Ejemplo 118 y 20 mg (20%) de Ejemplo 119, ambos como sólidos blanquecinos.
Ejemplo 118 EM (ESP) : 464 (MH+) para C23H25N704 H-RMN (DMSO-de) d: 1.74 (m, 2H) ; 2.18 (m, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.80 (m, 2H) ; 3.90 (m, 2H) ; 4.23 (m, 4H) ; 4.70 (s, 2H) ; 5.01 (s, 2H) ; 7.11 (d, ÍH) ; 7.44 (d, ÍH) ; 8.08 (s, ÍH) ; 8.40 (s, ÍH) ; 9.28 (s, ÍH) ; 9.75 (bs, ÍH) ; 11.35 (bs, ÍH) .
Ejemplo 119: EM (ESP) : 482 (MH+) para C23H27N7?5 XH-RMN (DMSO-d6) d: 1.74 (m, 2H) ; 2.36 (m, 2H) ; 3.10 (m, 2H) ; 3.80 (m, 2H) ; 4.23 (m, 2H) ; 4.32 (m, 4H) ; 4.56 (s, 2H) ; 4.70 (s, 2H) ; 4.94 (s, 4H) ; 7.11 (d, ÍH) ; 7.44 (d, ÍH) ; 7.62 (s, ÍH) ; 7.91 (s, ÍH) ; 8.08 (s, ÍH) ; 8.38 (s, ÍH) ; 9.30 (bs, 2H) ; 9.60 (bs, ÍH) ; 11.35 (bs, ÍH) .
Ejemplo 120 1- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino] -2-metilpiperidin-l-il}etil) -5,7- difluoroquinolin-2 (13) -ona Una solución de 1- [2- (4-amino-2-metilpiperidin-l-il) etil] -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 213, crudo, 220 mg, 0.69 mmoles) y 2, 3-dihidro [ 1, 4 ] dioxino [2, 3-c]piridin-7-carbaldehido (WO 2004/058144) (114 mg, 0.69 mmoles) en dicloroetano/metanol seco (4 mL, 4:1) se calentó sobre tamices moleculares 3 A a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se le añadió triacetoxi borohidruro de sodio (299 mg, 1.38 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se filtró a través de una membrana de 0.45 µm y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se colocó en diclorometano (20 mL) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (5 mL) . El pH de la fase acuosa se ajustó un pH -10 con solución de hidróxido de sodio acuoso ÍM. La fase acuosa se retroextrajo dos veces con diclorometano (4x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/metanol (17:3) dio 195 mg (69%) del compuesto del titulo como espuma blanca. EM (ESP) : 471.22 (MH+) para C25H28F2 N03 ?U RMN (300 MHz, DMSO-d6) DD 0.82-0.91 (m, 4H) ; 1.16-1.26 (m, ÍH) ; 1.74-1.90 (m, 2H) ; 2.16-2.25 (m, 2H) ; 2.34 -2.42 (m, 2H) ; 2.85-2.95 (m, ÍH) ; 3.08 (d, ÍH, J = 11.5 Hz) 3.76 (s, 2H); 4.27-4.34 (m, 6H) ; 6.63 (d, ÍH, J= 9.8 Hz) 6.96 (s, ÍH) ; 7.18 -7.32 (m, 2H) ; 7.94 (d, ÍH, J = 9.8 Hz) 8.03 (s, ÍH) .
Los intermediarios para el Ejemplo 120 se prepararon como sigue: Intermediario 213: 1- [2- ( 4-.Amino-2-metilpiperidin-l-il)etil]-5, 7-difluoroquinolin-2 ( ÍH) -ona Una solución de 1- { 2- [4- (dibencilamino) -2-metilpiperidin-1-il] etil J-5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 214 358 mg, 0.71 mmoles) en metanol (6 mL) se trató con hidróxido de paladio sobre carbono (100 mg) . La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo gas de hidrógeno durante 18 horas, se filtró a través de celite, se enjuagó con metanol (100 mL) , y se concentró bajo presión reducida para producir 225 mg (96%) de un aceite amarillo. EM (ESP) : (MH+) para C?7H2?F2N30. H-RMN (DMSO-de) D: 0.74-0.87 (m, AU ) ; 1.04-1.17 (dq, ÍH, J = 12.1, 11.9, 3.7 Hz); 1.54-1.67 (m, 2H) ; 2.16- 2.26 (m, 2H) ; 2.30-2.39 (m, ÍH) ; 2.84-2.95 (m, ÍH) ; 3.02-3.08 (m, ÍH) ; 4.26 (t, 2H, J = 6.7 Hz) ; 6.63 (d, ÍH, J = 9.8 Hz); 7.17- 7.31 (m, 2H) ; 7.94 (d, ÍH, J = 9.8 Hz).
Intermediario 214 : l-{ 2- [4- (Dibencilamino) -2-metilpiperidin-1-il] etil J-5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona Una solución de 5, 7-difluoroquinolin-2 ( ÍH) -ona (40 mg, 1.9 mmoles) en dimetilformamida seca (DMF) (5 mL) se trató a 0 °C con un baño de enfriamiento bajo agitación con hidruro de sodio (80 mg, 60% en aceite, 2.0 mmoles). El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió entonces una solución de metansulfonato de 2- [4- (bencilamino) -2-metilpiperidin-1-il] etilo en DMF (Intermediario 215, 0.58 mmoles/ mL, 3.5 mL, -2.03 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El DMF se removió bajo presión reducida, y el residuo se colocó en acetato de etilo (100 mL) y solución de carbonato de hidrógeno sodio acuoso saturado (30 mL) . La fase acuosa se retroextrajo una vez con acetato de etilo (50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetona (2:1) dio 365 mg (39% de rendimiento) del producto como un sólido amarillo. EM (ESP) : 502 (MH+) para C3iH33F2N30 XH-RMN (DMSO-d6) D: 0.89 (d, 3H, J = 5.5 Hz) ; 1.10-1.23 (m, ÍH) ; 1.46-1.54 (m, ÍH) ; 1.70 (t, 2H, J = 14.3 Hz); 2.10-2.16 (m, 2H) ; 2.35-2.44 (m, 2H) ; 2.82-2.89 (m, ÍH) ; 3.12 (d, ÍH, J = 10.4 Hz); 3.54 (s, 4H) ; 4.21-4.26 (m, 2H) ; 6.61 (d, ÍH, 9.8 Hz); 7.16-7.34 (m, 12H) ; 7.95 (d, ÍH) .
Intermediario 215: metansulfonato de 2- [4- (Dibencilamino) -2-metilpiperidin-l-il] etilo Una mezcla de 2- [4- (dibencilamino) -2-metilpiperidin-1-il] etanol (Intermediario 216, 660 mg, 1.9 mmoles) en diclorometano seco (6 mL) y trietilamina (0.375 mL, 2.7 mmoles) se trató a 0°C con cloruro de metansulfonilo (0.175 mL, 8.4 mmoles) . Después de 45 minutos la reacción se completa mediante TLC (cloroformo/metanol 6:1, rf 0.54). Se le añadió regulador de pH de fosfato de potasio (pH 7, 1M, 25 mL) , diclorometano se removió bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo enfriado en hielo (2 x 100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y la preparación cruda del mesilato se usó sin retraso para la siguiente etapa. EM (ESP) : 417.18 (MH+) para C23H32N203S.
Intermediario 216: 2- [4- (Dibencilamino) -2-metilpiperidin-1-il] etanol A una solución de N, N-dibencil-2-metilpiperidin-4 -amina (Intermediario 217, 880 mg, 3.0 mmoles) en acetonitrilo (6 mL) se le añadió trietilamina (0.85 ml, 6.0 mmoles) y 2-bromoetanol (0.32 mL, 4.5 mmoles). La reacción es se agitó a 70°C a 300 watts en el microondas durante 20 minutos. El acetonitrilo se removió bajo presión reducida, el residuo se colocó en diclorometano (100 mL) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (30 mL) y la fase acuosa se retroextrajo tres veces con diclorometano (3x 70 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta la sequedad bajo presión reducida. Cromatografía del residuo sobre gel de silice con diclorometano/metanol (10:1) dio 660 mg (65% de rendimiento) del producto como un sólido anaranjado. EM (ESP) : 339.22 (MH+) para C22H30N2O. XH-RMN (DMSO-de) d: 1.01 (d, 3H, J =5.8 Hz), 1.22-1.34 (m, ÍH); 1.48-1.56 (m, ÍH) ; 1.69 (d, 2H, J= 11.1 Hz); 1.95-2.11 (m, 2H) ; 2.14-2.30 (m, ÍH) ; 2.38-2.43 (m, ÍH) ; 2.64-2.80 (m, ÍH) ; 2.84-3.00 (m, ÍH) ; 3.37-3.41 (m, ÍH) ; 3.55 (s, 4H); 4.24-4.35 (m, ÍH) ; 7.15-7.22 (m, 2H) ; 7.24-7.34 (m, 8H) .
Intermediario 217: N, N-Dibencil-2-metilpiperidin-4 -amina Una mezcla de 4- (dibencilamino) -2-metilpiperidin-l-carboxilato de etilo (Intermediario 218, 1.28 g, 3.78 mmoles) en alcohol isopropilico seco (30 mL) se le añadió hidróxido de potasio (0.65 mL, 8.4 mmoles). La reacción se agitó a 105 °C durante 6 horas. Se removió 2-propanol bajo presión reducida, el residuo se colocó en diclorometano (100 mL) , se filtró a través de una membrana de 0.5 µm y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía del residuo sobre gel de silice con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (85:15:0.1) dio 882 mg (79% de rendimiento) del producto como un aceite rojo. EM (ESP) : 295.18 (MH+) para C2oH2eN2. ^-RMN (DMSO-de) DD 0.98 (d, 3H, J = 5.8 Hz); 1.07-1.14 (m, ÍH) ; 1.37 (dq, ÍH, J =12.0, 4.2 Hz); 1.68 (t, 2H, J = 13 Hz); 2.26-2.36 (m, 2H) ; 2.40-2.46 (m, 1H) ; 2.91-2.97 (m, ÍH) ; 3.56 (s, 4H) ; 7.16-7.20 (m, 2H) ; 7.25-7.34 (m, 8H) .
Intermediario 218 : 4- (dibencilamino) -2-metilpiperidin-1-carboxilato de etilo Una mezcla de 4- (bencilamino) -2-metilpiperidin-l-carboxilato de etilo (Intermediario 219,1.57 g, 5.7 mmoles), carbonato de cesio (3.72 g, 11.4 mmoles) y bromuro de bencilo (1.36 mL, 11.4 mmoles) en DMF seco (20 mL) se calentó a 80°C durante 16 horas. El DMF se removió bajo presión reducida, el residuo se colocó en acetato de etilo (150 mL) y agua (75 mL) y la fase acuosa se retroextrajo una vez con acetato de etilo (3x150 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. Cromatografía sobre gel de silice con hexanos/acetato de etilo (3:2) dio 1.43 g (68% de rendimiento) del producto como un aceite amarillo. EM (ESP) : 367 (MH+) para C23H3oN202. H-RMN (DMSO-de) D 1.07-1.16 (m, 6H) ; 1.47-1.61 (m, 2H); 1.72-1.93 (m, 2H) ; 2.56-2.70 (m, ÍH) ; 3.11-3.19 (m, ÍH) ; 3.48-3.63 (m, 6H) ; 3.89-4.00 (m, 2H) ; 7.17-7.21 (m, 2H) ; 7.29-7.38 (m, 8H) .
Intermediario 219: 4- (bencilamino) -2-metilpiperidin-1-carboxilato de etilo Una solución de 2-metil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de etilo (2.20 grams, 11.9 mmoles) y bencilbencilamina en dicloroetano/metanol (4:1, 50 mL) se calentó sobre tamices moleculares 3 Á a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se le añadió triacetoxi borohidruro de sodio (5.03 g, 23.8 inmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se filtró a través de una membrana de 0.45 µm y se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida. El residuo se colocó en solución de HCl ÍN acuoso y se lavó con éter (2 x 50 mL) . El pH de la fase acuosa se ajustó a un pH de aproximadamente 7 con solución de bicarbonato de sodio ÍM acuoso. La fase acuosa se retroextrajo dos veces con éter (4x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía sobre gel de silice con diclorometano/metanol (94:6) dio 1.57 g (47% de rendimiento) de un aceite amarillo. EM (ESP) : 277 (MH+) para C?6H24N202. H-RMN (DMSO-de) d: 1.15 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.30 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 1.52-1.59 (m, 3H) ; 1.61-1.71 (m, ÍH) ; 2.80-2.82 (m, ÍH) ; 3.22-3.27 (m, ÍH) ; 3.57-3.73 (m, 3H) ; 3.95- 4.06 (m, 3H) ; 7.18-7.34 (m, 5H) .
Ejemplo 121 1- (2- { - [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-e]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il}etil) -2-oxo-l,2-dihidroquinolin- 7-carbonitrilo Una mezcla de 7-cloro-l- (2-{ 4- [ (2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) quinolin-2 (ÍH) -ona (2.11 g, crudo, -3.47 mmoles) y cianuro de zinc (244 mg, 2.1 mmoles) en DMF seco (8 mL) se desgasificó y enjuagó con nitrógeno tres veces. Se le añadió zinc (174 mg, 0.059 mmoles, 51.6 mM de solución en heptano), seguido por 4, 5-bis (difenilfosfin) -9, 9-dimetilxanteno (63 mg, 0.11 mmoles) y tris (dibencilidenaceton) dipaladio (0) (100 mg, 0.11 mmoles) y se desgasificó y enjuagó con nitrógeno como arriba. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se desgasificó y enjuagó con nitrógeno otra vez. Se calentó a 120°C durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se colocó en cloroformo/alcohol isopropilico (3:1, 50 mL) y se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de fase inversa (Columna: Atlantis Hilic; Gradiente: 90% de ACE/0.1% de TFA; 5% de Agua/0.1% de TFA; y 5% de Isopropanol/0.1% de TFA; velocidad de flujo: 1 mL/min.) produjo 418 mg (20%) de un aceite café como una sal de TFA. EM (ESP) : 447.14 (MH+) para C24H26N6?3 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.75-1.87 (m, 2H) ; 2.29-2.38 (d, 2H, J =12.6 Hz) ; 3.00-3.20 (m, 2H) ; 3.37-3.49 (m, 2H) ; 3.90 (d, 2H, J =12.6 Hz) ; 4.24 (br s, 2H) ; 4.35 (d, 2H, J = 4.6 Hz) ; 4.39 (d, 2H, J = 4.6 Hz) ; 4.62-4.72 (m, 2H) ; 6.95 (d, ÍH, J = 9.6) ; 7.12 (s, ÍH) ; 8.02 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) ; 8.11 (d, ÍH, J = 9.6 Hz) ; 8.21 (s, ÍH) ; 8.47 (d, ÍH, J = 7.7) ; 9.18-9.45 (m, 2H) .
Ejemplo 122 Ácido Cis±l- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] -4- [3- (6-metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzo2cazin-4- il) propil] iperidin-3-carboxilico Una solución de Cis (±) -1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil)prop-2-en-l-il] -A- [3- ( 6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 123) (105 mg, 0.204 mmoles) en metanol (1 mL) se trató con una solución de hidróxido de sodio (ÍN, 1 mL) la reacción se calentó a 30 °C durante 18 horas. La temperatura se incrementó a 60 °C durante 6 horas. Los solventes se evaporaron, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. El pH se ajustó a 7 con HCl ÍN. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 20mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se colocó y diclorometano y se precipitó con éter en un baño de hielo seco /acetona. El solvente se decantó. El sólido se secó al alto vacio para obtener 21 mg (20%) de un sólido blanquecino. EM(ESP) : 501 (MH+) para C27H3oF2N205 H-RMN (400 MHz, DMSO-de) dl.14 - 1.26 (m, ÍH) 1.41 - 1.53 (m, ÍH) 1.57 - 1.68 (m, 2H) 1.74 - 1.84 (m, ÍH) 1.98 -2.10 (m, ÍH) 2.89 - 2.97 (m, ÍH) 2.98 - 3.04 (m, ÍH) 3.04 -3.12 (m, ÍH) 3.12 - 3.20 (m, ÍH) 3.22 - 3.34 (m, ÍH) 3.34 -3.45 (m, 2H) 3.71 (s, 3H) 3.81 - 3.86 (m, ÍH) 3.88 - 3.96 (m, 3H) 4.46 (s, 2H) 6.47 - 6.58 (m, 2H) 6.63 (s, ÍH) 6.85 (d, 2H) 7.06 - 7.18 (m, 2H) 7.39 - 7.48 (m, ÍH) 8.11 (s, ÍH) Ejemplo 123 Cis (±) 1- [ (2E) -3- (2 , 5-difluorofenil) próp-2-en-1-il] -4- [3- (6- metoxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-4- il) propil]piperidin-3-carboxilato de metilo Una solución de 4- [3- (6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 220) (150 mg, 0.414 mmoles) en etanol (2 mL) se trató con K2C03 (63 mg, 0.455 mmoles) seguido por una solución de 2- [ ( ÍE) -3-cloroprop-l-en-l-il] -1, 4-difluorobencen (Intermediario 124) (86 mg, 0.455 mmoles) en etanol (1 mL) . La reacción se calentó a 40°C durante 18 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 20 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida para obtener un aceite amarillo. Cromatografía sobre gel de silice eluyendo con (0-2.5%) metanol en diclorometano dio el compuesto del titulo como un aceite amarillo (120 mg, 56 %) . EM(ESP) : 515 (MH+) para C28H32F2N205 H-RMN (400 Mz, DMSQ-d6) d 1.19 - 1.30 (m, 2H) 1.39 - 1.49 (m, 2H) 1.49 - 1.61 (m, 2H) 1.66 - 1.78 (m, 2H) 2.16 -2.28 (m, ÍH) 2.36 (s, ÍH) 2.64 - 2.75 (m, ÍH) 3.03 - 3.15 (m, 2H) 3.54 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.81 - 3.92 (m, 2H) 4.52 (s, 2H) 6.39 - 6.51 (m, ÍH) 6.56 (dd, J=8.6, 2 Hz, 2H) 6.71 (d, J=2 Hz, ÍH) 6.92 (d, J=8.6 Hz, ÍH) 7.07 - 7.18 (m, ÍH) 7.18 -7.30 (m, ÍH) 7.46 - 7.57 (m, ÍH) .
Los intermediarios para el Ejemplo 2 se prepararon como sigue: Intermediario 220 : 4- [3- ( 6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de metilo A solución enfriada en hielo de 6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Intermediario 48) (407 mg, 2.29 mmoles) en DMF se le añadió hidruro de sodio (110 mg, 2.75 mmoles) . Después de agitación durante 2 horas se le añadió una solución de 4-{ 3- [ (metilsulfonil) oxi] propil }piperidin-l, 3-dicarboxilato de 1-ter-butil 3-metilo (868 mg, -2.29 mmoles) (Intermediario 132) en DMF (5 mL) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante cinco dias. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. El pH se ajustó a aproximadamente 3 con HCl ÍN. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4X 50 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para obtener un semi-sólido.
Cromatografía sobre gel de silice eluyendo con (0-2.5 %) metanol en diclorometano dio el producto como una mezcla de diastereómeros. Separación de fase inversa usando a 50-60 % de gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.1% dio el diastereómero cis como el pico eluyente más rápido. Después de la evaporación de los componentes orgánicos y extracción de la parte acuosa con 20% de metanol en diclorometano se obtuvo 150 mg del diastereómero cis. H RMN (CDCI3) : d 1.19 - 1.30 (m, ÍH) ; 1.32 - 1.40 (m, 2H) ; 1.64 - 1.75 (m, 2H) ; 1.77 - 1.89 (m, 2H) ; 1.94 -2.04 (m, ÍH) ; 2.93 - 3.01 (m, ÍH) ; 3.06 - 3.11 (m, ÍH) ; 3.13 - 3.20 (m, ÍH) ; 3.47 - 3.53 (m, ÍH) ; 3.54 - 3.60 (m, ÍH) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.82 - 3.90 (m, ÍH) ; 3.90 - 4.00 (m, ÍH) ; 4.49 - 4.57 (m, 2H) ; 6.49 - 6.56 (m, 2H) ; 6.89 -6.97 (m, ÍH) .
El compuesto trans se obtuvo como una mezcla de amina y material Boc protegido (138 mg) a través de neutralización de la capa acuosa con bicarbonato de sodio antes de la extracción con 20% de metanol en diclorometano. La mezcla se disolvió en etanol (3 mL) y se calentó en el microondas a 150 °C durante cuatro horas. EM(ESP) : 363 (MH+) para C?9H26N205 Ejemplo 124 1- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7- ilmetil) amino]piperidin-1-il}etil) -7-metoxi-3,4- dihidroquinoxalin-2 (1H) -ona A una solución de 1- (2- { 4- [ (2 , 3-dihidro[l,4]dioxino[2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Ejemplo 72, 0.125 g) en etanol (4 mL) se le añadió borohidruro de sodio (40 mg) .
Después de 3 horas a temperatura ambiente, se le añadió más borohidruro de sodio (47 mg) . Después de 30 minutos la reacción se enfrió rápidamente con acetona y se concentró. Cromatografía sobre gel de silice con un gradiente de diclorometano to 20% de metanol en diclorometano dio 108 mg del producto como un sólido incoloro. EM (ESI) 454 (MH+) para C24H3iN504 XH-RMN (DMSO-de) d (ppm): 1.36 (m, 2H) ; 1.78 - 1.88 (m, 2H) ; 1.98 (t, 2H) ; 2.41 (t, 2H) ; 2.52 - 2.60 (m, ÍH) ; 2.89 (d, 2H) ; 3.63 (d, 2H) ; 3.67 (s, 3H) ; 3.77 - 3.87 (m, 2H) ; 3.88 - 3.95 (m, 2H) ; 4.25 - 4.30 (m, 2H) ; 4.31 - 4.36 (m, 2H) ; 5.65 (s, ÍH) ; 6.46 (dd, ÍH) ; 6.62 (d, ÍH) ; 6.66 (d, ÍH) ; 6.95 - 7.01 (m, ÍH) ; 8.05 (s, ÍH) .
Ejemplo 125 5,7-Di luoro-l- [2- (4-{ [ (1-oxo-l , 3-dihidro-2-benzofuraga-5- il)metil] amino} piperidin-1-il) etil3quinolin-2 (1H) -ona El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito para los Ejemplos 87-96. EM (ES) : 454 (MH+) para C25H25N3?3 H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 1.83 (s, 2H) ; 2.32 (s, 2H) ; 3.07 (s, ÍH) ; 3.31 (s, 2H) ; 3.45 (s, 2H) ; 3.80 (s, 2H) ; 4.39 (s, 2H) ; 4.53 (s, 2H) ; 5.45 (s, 2H) ; 6.66 (d, ÍH) ; 7.29 (t, ÍH) ; 7.42 (d, ÍH) ; 7.73 (d, ÍH) ; 7.80 (s, ÍH; 7.94 (d, ÍH) ; 8.01 (d, ÍH) ; 9.49 (s, ÍH) .
Ejemplo 126 6-[ ({l-[2- (7-Metoxi-2-oxoquinoxalin-l (23) - il) propil]piperidin-4-il}amino)metil] -2H-pirido [3 ,2- b] [1,4] oxazin-3 (A3) -ona 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -1-metiletil] -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 221) (160 mg crudo, 0.51 mmoles), 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-6-carbaldehido (WO 2004/058144) (91 mg, 0.51 mmoles), y triacetoxi borohidruro de sodio (320 mg, 1.5 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió de acuerdo al Ejemplo 69. Cromatografía sobre gel de silice eluyendo con 5% de metanol/diclorometano que contenia 0.25% de hidróxido de amonio dio 105 mg (63%) del compuesto del titulo como un sólido blanquecino. EM (ESP) : 479 (MH+) para C25H3oN604 XH RMN (DMSO-D6) d (ppm): 0.96 (d, 3H) ; 0.99 -1.14 (m, 2H) ; 1.71 (t, 2H) ; 1.95 (s, ÍH) ; 2.10 (t, ÍH) ; 2.22 - 2.41 (m, 2H) ; 2.89 - 3.01 (m, ÍH) ; 3.03 - 3.14 (m, ÍH) ; 3.64 (s, 2H) ; 3.90 (s, 3H) ; 4.11 (q, ÍH) ; 4.27 - 4.40 (m, ÍH); 4.55 - 4.66 (m, 2H) ; 6.93 - 7.04 (m, 3H) ; 7.23 - 7.33 (m, ÍH) ; 7.69 - 7.80 (m, ÍH) ; 8.04 (s, ÍH) ; 11.16 (s, ÍH) .
Intermediario 221: 1- [2- (4-Aminopiperidin-l-il) -1-metiletil] -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona Una solución de { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) propil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo (Intermediario 222, 200 mg, 0.48 mmoles) en diclorometano (30 mL) se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) . Después de 2 horas, la reacción se concentró hasta la sequedad. El residuo se dividió entre 15% de metanol/cloroformo. La fase acuosa se volvió a extraer 3x con 15% de metanol/cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad dando 160 mg (100%) del producto crudo como un aceite. EM (ESP) : 317 (MH+) para C?7H24N402 Intermediario 222: { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-1 (2H) -il) propil] piperidin-4-il Jcarbamato de ter-butilo Una solución de 7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona (Intermediario 148, 590 mg, 3.35 mmoles) en DMF seco (10 mL) se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno y se trató con hidruro de sodio (60%, 160 mg, 4.02 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante -90 minutos. La reacción was otra vez cooled en un baño de hielo y se trató con una solución de metansulfonato de 2-{4-[ (ter-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il } -1-metiletilo en DMF seco (Intermediario 223, -0.43 mmoles/ml, 4.3 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad.
Residual DMF se co-evaporó lx con tolueno. El residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se volvió a extraer 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. Cromatografía sobre gel de silice con 25% acetona/hexanos dio 410 mg (29%) de producto que contenia -10% de material de partida (7-metoxiquinoxalin-2 ( ÍH) -ona) . Este material se usó directamente en la siguiente etapa. EM (ESP) : 417 (MH+) para C22H32N404 H RMN (DMS0-D6) D (ppm): 0.96 (d, 3H) ; 1.10 - 1.26 (m, 2H) ; 1.31 - 1.42 (m, 9H) ; 1.53 - 1.72 (m, 2H) ; 2.14 (t, ÍH) ; 2.37 (t, ÍH) ; 2.94 (d, ÍH) ; 3.04 - 3.15 (m, 2H) ; 3.87 -3.96 (m, 3H) ; 4.06 - 4.20 (m, 2H) ; 4.32 (dd, ÍH) ; 6.71 (d, ÍH) ; 6.95 - 7.05 (m, 2H) ; 7.71 - 7.78 (m, ÍH) ; 8.04 (s, ÍH) .
Intermediario 223: metansulfonato de 2-{4-[(ter-Butoxicarbonil) amino] piperidin-l-ilj -1-metiletilo [1- (2-Hidroxipropil) piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo (Intermediario 224, 1.1 g, 4.3 mmoles), trietilamina (0.90 mL, 6.5 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.37 mL, 4.7 mmoles). Se hicieron reaccionar como se describió para el Intermediario 6. El mesilato crudo directamente se usó para la siguiente etapa.
Intermediario 224: [ 1- (2-hidroxipropil) piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo Piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (2.0 g, 10.0 mmoles), l-bromopropan-2-ol (2.8 g, 20.0 mmoles, producto comercial que también contenia 30% del regioisómero 2-bromopropan-l-ol) , trietilamina (4.2 mL, 30.0 mmoles), y acetonitrilo (15 mL) se combinaron en un recipiente para microondas y se calentaron a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad. El producto crudo se dividió entre acetato de etilo/agua. La fase acuosa se volvió a extraer 2x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía por vaporización instantánea sobre gel de silice eluyendo con un gradiente de 20-30% de metanol en diclorometano para dar 1.7 g de del producto deseado como un aceite. XH RMN (DMSO-D6) d ppm 1.01 (d, 3H) ; 1.26 - 1.48 (m, 11H); 1.64 (d, 2H) ; 1.85 - 2.04 (m, 2H) ; 2.03 - 2.27 (m, 2H) ; 2.78 (d, 2H) ; 3.09 - 3.29 (m, ÍH) ; 3.62 - 3.81 (m, ÍH) ; 4.23 (d, ÍH) ; 6.75 (d, ÍH) .
Ejemplo 127 5, 7 -Difluoro- 1- (2-{4-[ (5,6,7, 8 -tetrahidro- 1 , 8- naftiridin-2 -ilmetil) amino j iperidin-1- il } etil) quinolin-2 ( 13) -ona l-[2-(4-Aminopiperidin-l-il)etil]-5,7-difluoroquinolin-2 ( ÍH) -ona (Intermediario 23) (126 mg, 0.410 mmoles), 5 , 6 , 7 , 8 - 1 et rahidro- 1 , 8 -na ft ir idin-2-carbaldehido (JOC 2004, 69 , 1959-1966) (66 mg, 0.410 mmoles) y triacetoxi borohidruro de sodio (52 mg, 0.82 mmoles) se hicieron reaccionar como se describió para el Ejemplo 6, para dar 84.82 mg de la sal monoacetato del producto como una espuma amarillo pal ido . EM (ES) : 454.54 (MH+) para C25H29F2N50 H RMN (DMSO-D6) d (ppm) : 1.12 - 1.27 (m, 2 H ) ; 1.67 - 1.79 (m, 4 H ) ; 2.01 (t, 2 H ) ; 2.29 - 2.42 (m, 1 H ) ; 2.60 (t, 2 H ) ; 2.88 (d, 2 H ) ; 3.22 (t, 2 H ) ; 3.51 (s, 2 H ) ; 4.29 (t, 2 H ) ; 6.28 (s, 1H ) ; 6.40 (d, 1 H ) ; 6.61 (d, 1 H ) ; 7.05 (d, 1 H ) ; 7.16 - 7.26 (m, 1 H ) ; 7.31 (d, 1 H ) ; 7.96 (d, ÍH) . Todas las publicaciones, patentes y documentos de patente citadas se incorporan en la presente a manera de referencia, como si fueran incorporadas individualmente como referencia. La invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas especificas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que muchas variaciones y modificaciones pueden hacerse las cuales siguen estando dentro del alcance y espíritu de la invención . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I: L-U?-M-U2-R I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
N-óxidos del mismo, en donde: L es un grupo de la fórmula L1-L15:
L5 L6 L7 L8 L9 LIO Ll l L12 L13 L14 L15 en donde " """^ " indica el punto de fijación; Z3, Z6, y Z7 son C o N con la condición de que cuando Z3, Z e , o Z7 sea N, entonces R2a, R2c o R2d estén ausentes; R2a, R2b, R2c, R2d, R2e y R2f, son cada uno independientemente H, halo, ciano, carboxi, nitro, carbamoilo, -CO- ( C?-C6 ) alquilo , C02- ( C?-C6 ) a lqui lo , (Ci-Cß) alquilo , hidroxi, ha lo ( C?-C6 ) alqui lo , halo (Ci-C6)alcoxi, (C?-C6) alcoxi , NHCO- ( C?-C6 ) alqui lo , S02(C?-C6)alquil?, S02NH ( C?-C6 ) alqui lo , o S02N((C?-C6) alquilo) 2 ; R2g, R2gX y R2g" son cada uno independientemente H, ( C?-C6 ) alquilo , o halo (Ci-C6) alquilo ; Ui es CRaRb-CRcRd o CRaRb-CRcRd-CReRf, en donde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, y Rf son cada uno independientemente hidrógeno o ( C?-C6 ) alqui lo ; M es un grupo de la fórmula M1-M5: Ml M2 M3
[U M4 M5 en donde R2 es H o carboxi, y en donde " ~^?/ " indica puntos de fijación; Ry y Ry ' son cada uno independientemente H, halo, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, (Ci-Ce) alcoxi, C02R", en donde R" es
H, (Ci-Cß) alquilo, o halo (C?-C6) alquilo, o Ry y Ry ' junto con el carbono al cual se fijan forman C=0; o Ry y Ry' juntos forman un puente; X y Y son cada uno independientemente CH2, O, o NR' ; „ „ es un en ace 0 s á ausente; n es l ó 2 ó 3; cuando M es un grupo de la fórmula Ml o M4, U2 es ?
NR'-W, en donde W es CH2, CO, S02, CH2HC-CH / CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (C1-C6) alquilo; cuando M es un grupo de la fórmula M2, M3, o M5, U2 es W en donde W es como se definió en la presente arriba;
R' en cada ocurrencia es independientemente H, (Ci-C6) alquilo, - (C?-C6) alquilcarboxi, -CO- (C?-C6) alquilo, -C02 (Ci-C6) alquilo, -CO-NH (C?-C6) alquilo, -CO-N ( (C?-C6) alquilo) 2, o S02 (Ci-Cß) alquilo, cualquiera de los cuales puede opcionalmente sustituirse sobre carbono con halo, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, (C?-C6) alcoxi, S02 (C?-C6) alquilo, NH2, NH(CX-C6)alquilo, o N ( (C?-C6) alquilo) 2; cuando W es CH2, CO o S02, R es arilo, heteroarilo, heterociclilo o heteroarilo biciclico orto fusionado, o cuando W es CH HC-CH ' CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, R es arilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroariisulfinilo, heteroariisulfonilo, heteroarilamino; en donde cualquier R puede opcionalmente sustituirse sobre carbono; y en donde cualquier nitrógeno de anillo en R puede opcionalmente sustituirse por (C?-C6) alquilo; y cualquiera de L, Ui, M, U2, o R puede opcionalmente sustituirse sobre carbono por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, etenilo, ethinilo, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, heteroarilo, heterociclilo, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino , o acetilamino; con la condición de que cuando L es un grupo de la fórmula L8 o L15, W no es CO. 2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: en donde donde " ~~??' indica el punto de fijación; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o Z es O o NH cuando " " está ausente; y R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, y R2f, son cada uno independientemente H, halo, ciano, carboxi, nitro, carbamoilo, -CO- (C?-C6) alquilo, C02- (C?-C6) alquilo, (Ci-Cß) alquilo, hidroxi, halo (C?~C6) alquilo, halo (Ci-Cß) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO- (Ci-Ce) alquilo, S02 (C?-C6) alquilo, S02NH(C?-C6) alquilo, o S02N ( (C?-C6) alquilo) 2. 3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque L es en donde " "^^ " indica el punto de fijación; y Z es CH o N cuando " " es un enlace, o Z es O o cuando " " está ausente, Z es O o NH. 4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Ui—M—U2 es en donde " ~~? ?' " indica el punto de fijación; Ry es H, F, hidroxi, (Ci-Cß) alquilo, (C?~C6) alcoxi, o carboxi; y R' es H, (Ci-Ce) alquilo, - (C?~C6) alquilcarboxi, -CO- (C?-C6) alquilo, -C02 (C?-C6) alquilo, -CO-NH (C?-C6) alquilo, -CO-N ( (Ci-Ce) alquilo) 2 o S02 (C?-C6) alquilo. 5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque Ry es H, hidroxi, fluoro o metoxi. 6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R es 2, 1, 3-benzotiadiazol-5-il; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-6-il; 2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il; 1,2, 3-benzotiadiazol-5-il; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il; 7-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il; 2-OXO-2, 3-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [1,4] tiazin-7-il; 2, 3-dihidro- [ 1, 4 ] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-il; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il; [1,2, 3] tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-il; 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [14] tiazin-6-il; 7-cloro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [1, 4] tiazin-6- il; 7-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [l,4]tiazin-6-il; 2-tieniltio; o 2, 5-difluorofenilo. 7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R es en donde " ~????' " indica el punto de fijación.
8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula II: R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, (C?~ Ce)alquilo, halo ( C?-C6 ) alquilo , halo ( C?-C6 ) alcoxi , (Cj.-C6 ) alcoxi; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o Z es 0 o NH cuando " " está ausente; M es un grupo de la fórmula Mía o M2-M5: M2 M3 M4 Mía M5 en la configuración trans con relación a "*"; Ry y Ry ' son cada uno independientemente H, hidroxi, fluoro, cloro, metoxi, carboxi, C02 (Ci-Cß) alquilo, o (C?-C6) alquilo, o junto con el carbono al cual se fijan forman C=0; o Ry y Ry' juntos forman un puente; X es CH2, NH, NCC (c?-C6) alquiloN [CO- (C?-C6) alquilo] , N [S02 (Ci-Ce) alquilo] , N (C?-C6) alquilo, o O; Y es CH2, NH, NCC (C?-C6) N [CO- (C?-C6) alquilo] , N [S02 (C?-C6) alquilo] , N (C?-C6) alquilo, o O; cuando M es un grupo de la fórmula Mía o M4, U2 es NR'-W, en donde R' es H, (C?-C6) alquilo, -(C?~ C6)alquilcarboxi, -CO- (C?-C6) alquilo, -C02 (d-Ce) alquilo, -CONH (C?-C6) alquilo, -CO-N ( (C?-Ce) alquilo) 2, cualquiera de los cuales puede opcionalmente sustituirse sobre carbono con halo, hidroxi, (C?-C6) alquilo, (d-C6) alcoxi, S02 (C -C6) alquilo, NH2, NH (C?-C6) alquilo, o N ( (Cx-C6) alquilo) 2; y W es CH2, CO, S02, CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (Ci-Ce) alquilo; cuando M es un grupo de la fórmula M2, M3, o M5, U2 es W en donde es como se definió arriba en la presente; y cuando W es CH2, CO o S02, R es arilo, heteroarilo, heterociclilo o heteroarilo biciclico orto fusionado, o cuando W es CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, R es arilo, heteroarilo, heteroaril (C?-C6) alquiloxi, heteroaril (Ci-Ce) alquiltio, heteroaril (Ci-Ce) alquilsulfinilo, heteroaril (C?~ C6) alquilsulfonilo, heteroaril (C?-C6) alquilamino; en donde cualquier R puede opcionalmente sustituirse sobre carbono; y en donde cualquier nitrógeno de anillo en R puede opcionalmente sustituirse por (Ci-Ce) alquilo .
9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 5-7, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula III: en donde R2a, R2b, R2c, y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, (C?-C6) alquilo, halo (Ci-Cß) alquilo, halo (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando " " está ausente, Z es O o NH; Y' es N o CR2, en donde R2 es H, hidroxi, o carboxi; U2 es NR'-W, en donde W es CH2, CO, S02, CH2CH2, CH2CH=CH, o CH2C=C, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (C?-C6) alquilo; y R es en donde " _????' " indica el punto de fijación.
10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula IV: IV en donde R2a, R2b, R2c, y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, nitro, (C?-C6) alcanoilo, (C?~ C6) alcoxicarbonilo, (C?-C6) alquilo, halo (Ci-Ce) alquilo, halo (Ci-Ce) alcoxi, (C?-C6) alcoxi, NHCO- (C?-C6) alquilo, S02(C?- C6) alquilo, S02NH (C?-C6) alquilo, o S02N ( (C?~C6) alquilo) 2; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando „ „ est¿ ausente, Z es 0 o NH; R' es H o (C?-C6) alquilo; W es CO, S02, o CH2, en donde cada hidrógeno puede opcionalmente reemplazarse por halo o (Ci-Cß) alquilo; y R es en donde " ~~??fv " indica el punto de fijación.
11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 ó 9, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula V: en donde R2a, R2b, R2c, y R2d son cada uno independientemente H, fluoro, cloro, ciano, nitro, (C?~ C6) alcanoilo, (Ci-Cß) alcoxicarbonilo, (C?-C6) alquilo, halo(C?-C6) alquilo, halo (d-Ce) alcoxi , (C?-C6) alcoxi, NHCO- (C?~ C6) alquilo, S02 (C?-C6) alquilo, S02NH (C?-C6) alquilo, o S02N ( (Cx-C6) alquilo) 2; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o, cuando " " está ausente, Z es O o NH; y R es
12. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es: 1- (2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7-metoxiquinolin-2 (ÍH) -ona; l-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7-metoxiquinolin-4 (ÍH) -ona; 1- (2-{4- [ (2, 3-Dihidro[l, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo; 6-[ ({l-[2-(7-Metoxi-2-oxoquinolin-l ( 2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 1- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbónitrilo ; 2-Oxo-l-[2-(4-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-?irido[3,2-h] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino }piperidin-l-il)etil]-l,2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 6-[ ({l-[2- (7,8-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [ 1 , 4]oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (7-Fluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; l-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7-fluoroquinolin-2 (ÍH) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (7-Metoxi-2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) etil]piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; Ácido ( 3S, AR) -1- [2- ( 5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin- 1 (2H) -il) etil] -4- [ (2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-3-carboxi1ice- Ácido ( 3 S, AR) -1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il) etil] -4-{ [ (2£) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-3-carboxilico; (3S, 4?)-l-[2- (5,7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] -4- [ (2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-3-carboxilato de metilo; ( 3S, A R) -l-[2-(5,7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H)-il)etil]-4-{ [ ( 2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-3-carboxilato de metilo; Ácido ( 3R, AR) -1- [ 2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-1 (2H) -il)etil]-4-[ (2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-3-carboxilico; Ácido ( 3R, AR) -1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin- 1 (2H) -il)etil]-4-{ [ ( 2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino Jpiperidin-3-carboxilico; ( 3R, AR) -1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il)etil]-4-[(2,3-dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-3-carboxilato de metilo; ( 3R, AR) -1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il)etil]-4-{ [ ( 2E) -3- (2, 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-3-carboxilato de metilo; Cis (±) 6- [ ( {1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] -3-hidroxipiperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-.b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 4- (2-{4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2- (6-Metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il} amino) metil] -2H-pirido[3,2-r] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2- (6-Metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazin-4-il) etil] piperidin-4-il} amino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [ 1, 4 ] oxazin-3 ( 4H) -ona; 4- (2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (6-Fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-¿>] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; 4- (2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-i1 } etil) -6-fluoro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2-(6-Cloro-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3, 2-jb] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (6-Metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] tiazin-3 (4H) -ona; 3-0x0-4- [2- (4- { [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-jb] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6-{ [ (l-{ 2- [3-0x0-6- (trifluorometoxi) -2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il] etil } piperidin-4-il ) amino] metil J-2H-pirido[3,2-b] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (6-Fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-¿] [1, 4 ] tiazin-3 (4H) -ona; 4-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-carbónitrilo; 6- [ ( { 1- [2- (6-Bromo-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (6-Hidroxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 4-{2- [4- ( { [2- (2, 5-Difluorofenil) ciclopropil] metil Jamino) piperidin-1-il] etil } -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbónitrilo; 6- [ ( { 1- [2- (6, 8-Difluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-rj] [1, 4 ] oxazin-3 (4H) -ona; 4-[2-(4-{ [ ( 2E) -3- ( 2 , 5-Difluorofenil) prop-2-en-l-il] amino}piperidin-l-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbónitrilo; 6- [ ( { trans-4- [2- ( 6-Metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] ciciohexil JaminoJmetil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H) -ona; 3-0xo-4- [2- ( rans-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3,2-jb] [l,4]oxazin-6-il)metil] amino } ciciohexil) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6-Bromo-4-[2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-Jb] [1, 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) etil] -2H-pirido[3,2-jb] [1, 4 ] oxazin-3 (4H)-ona; 6- [ ( { 1- [2- (6-Nitro-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-jb] [1, 4 ] oxazin-3 (4H) -ona; 3-Oxo-4- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-carbónitrilo; 3-OXO-4- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-Jb] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2 -b] [1 , 4 ] oxazin-6-carboxamida; 3-OXO-4- [2- ( 4- ( [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazin-6-il Jmetil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carboxilato de metilo; 6- [ ( { 1- [2- (6-Acetil-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido[3,2-£>] [1, 4] oxazin-3 (4H)-ona; 6-Acetil-4-(2-{4-[ (2 , 3-dihidro [ 1 , 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il } etil) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 4-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) -6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-ona; 3-Oxo-4-[2-(6-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-Jb] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino} -3-azabiciclo [3.1.0] hex-3-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 4- (2-{4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin^-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6-{ [ (l-{2- [6- (1-Hidroxietil) -3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il] etil }piperidin-4-il) amino] metil} -2H-pirido [3, 2-jb] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; N- { 1- [ 2- (6-Ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) etil] piperidin-4-il } -N- [ ( 2E) -3- ( 2 , 5-difluorofenil) prop-2-en-l-il] glicinato de etilo; 6-{ [ (l-{2-[6-(Metilsulfonil)-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il] etil } piperidin-4-il) amino] metil} -2H-pirido[3,2-¿>] [1 , 4 ] oxazin-3 (4H)-ona; 6-{ [ (l-{2- [6- (Etilsulfonil) -3-OXO-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il] etil Jpiperidin-4-il) amino] metil } -2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( {1- [2- (7-Metoxi-2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) etil] piperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H) -ona; 7-Metoxi-3-metil-l- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿] [1, 4 ] oxazin-6-il ) metil] amino}piperidin-l-il) etil] quinazolin-2, 4 (ÍH, 3H) -diona; 4- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -2-oxopiperidin-l-il Jetil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2-(6-Metoxi-3-oxo-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) etil] -2-oxopiperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido[3,2-jb] [ 1, 4 ] oxazin-3 (4H) -ona; 3-Oxo-4- [2- (2-oxo-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6- ( { 4- [3- (7-Metoxi-2-oxo-2H-3, 1-benzoxazin-l (4H) -il) propil] piperazin-l-il Jmetil) -2H-pirido [3, 2-jb] [1,4] oxazin-3 (4H)-ona; 4- {3- [4- (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) piperazin-l-il] propil } -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-ona; 4- [2- ( { 1- [ ( 2E) -3- (2, 5-Difluorofenil) prop-2-en-l-il] piperidin-4-il Jamino) etil] -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H) -ona; 4- (3-{4-[ ( 2E) -3- (2, 5-Difluorofenil) prop-2-en-l-il] piperazin-l-il Jpropil) -6-metoxi-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (6-Metoxi-2-oxo-l, 7-naftiridin-1 (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pi ido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H) -ona; l-[(2£)-3-(2, 5-Difluorofenil)prop-2-en-1-il] -4- [3-( 6-ciano-3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 4- [3- (6-Ciano-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] -l-[ (2E)-3-(2, 5-difluorofenil) prop-2-en-1-il] piperidin-3-carboxilico; 7-Fluoro-3-metil-l-[2-(4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-£>] [l,4]oxazin-6-il)metil] amino Jpiperidin-1-il)etil]quinazolin-2,4 (ÍH, 3H) -diona; 7-Cloro-l-(2-{4-[ (2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil ) amino] piperidin-1-il Jetil) -1, 8-naftiridin-2 (ÍH) -ona; 1- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7-metoxi-1, 8-naftiridin-2(lH)-ona; 1- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; 6-[ ({l-[2-(7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil]piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; 1- (2- { 4- [ (2 , 3-Dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; l-(2-{4-[ (2, 3-Dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) -7-metoxiquinoxalin-2 ( ÍH) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (7-Metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H)-ona; 6- [ ( {1- [2- (7-Metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]tiazin-3 (4H) -ona; 1- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6, 7-difluoroquinoxalin-2 (lH)-ona; 6- [ ( {1- [2- (6,7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; l-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7, 8-difluoroquinoxalin-2(lH)-ona; 6-[ ({l-[2-(7,8-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-Jb] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( { 1- [2- ( 6, 7-Dimetoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2- (7-Metoxi-3-metil-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 1- (2-{4- [ (2, 3-Dihidro[l, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il } etil) quinolin-2 (ÍH) -ona; 1- (2-{4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) quinolin-4 (ÍH) -ona; Cis (±) 6- [ ( {1- [2- (5, 7-difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] -3-metoxipiperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; 7-Fluoro-2-oxo-l- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-jb] [1, 4 ] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) etil] -1, 2-dihidroquinolin-5-carbonitrilo; 5-Fluoro-2-oxo-l-[2- (4-{ [ ( 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il)etil]-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 7-Fluoro-l-[2-(4-{ [ (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] quinoxalin-2 (ÍH) -ona; l-[2- (4-{ [ (2,2-Dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il) metil] amino } piperidin-1-il) etil] -5, 7-difluoroquinolin-2 (lH)-ona; 1- [2- (4-{ [ (1, 3-Dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) metil] amino} piperidin-1-il) etil] -57-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona; 5, 7-Difluoro-1- (2-{4-[ (5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) quinolin-2 (ÍH) -ona; 5, 7-Difluoro-1- [2- (4-{ [ ( 6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) metil] amino} piperidin-1-il) etil]quinolin-2 (lH)-ona; 5, 7-Difluoro-l- (2-{4- [ ( lH-indol-6-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) quinolin-2 (ÍH) -ona; 1- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro-lH-inden-5-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -5, 7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona; 5, 7-Difluoro-1- [2- (4-{ [ ( 1-metil-lH-1, 2, 3-benzotriazol-5-il) metil] amino }piperidin-l-il) etil] quinolin-2 (lH)-ona; 5, 7-Difluoro-l- (2-{4- [ (lH-indol-5-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) quinolin-2 (ÍH) -ona; 5, 7-Difluoro-l- [2- (4-{ [ (4-metil-3, 4-dihidro-2H-l, A -benzoxazin-7-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] quinolin-2(lH)-ona; l-(2-{4-[ (2,1, 3-Benzoxadiazol-5-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; N-{ 1- [2- (7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il J-2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-sulfonamida; N-{l-[2- (7-Fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H)-il) etil] piperidin-4-il}-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-sulfonamida; 5-Fluoro- -{ 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } -ÍH-indol-2-carboxamida; N-{1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } -6-morfolin-4-ilnicotinamida ; N-{l-[2- (5,7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il J-2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-carboxamida; N-{l-[2-(5,7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il } -1-metil-lH-1, 2, 3-benzotriazole-5-carboxamida; N-{1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il J-3- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) benzamida; N-{ 1- [2- (5, 7-Difluoro-2-oxoquinolin-l (2H) -il) etil] piperidin-4-il J-4- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) benzamida; 3-Oxo-4-[2- ( (2R, 5S) -5-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, A] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-2-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 3-OXO-4- [2- ( (2S, 5R) -5-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿)] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino} piperidin-2-il) etil] -3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6-[ ({l-[2- (5,7-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l ( 2H) -il) etil ]piperidin-4-il} amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2-(6,8-Difluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H)-il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H)-ona; 2-Oxo-l- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -1, 2-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo; 3-OXO-4- [2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-¿>] [1, 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) etil] -3, 4-dihidroquinoxalin-6-carbonitrilo; 6- [ ( { 1- [2- (6-Metoxi-3-oxopirido [2, 3-jb] pirazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil ] -2H-pirido [3, 2-b] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; 4- (2-{ 4- [ (2, 3-Dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin^-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -6-metoxipirido [2,3-b] pirazin-3 (4H) -ona; 6- [ ( { 1- [2- (6-Cloro-l-oxido-3-oxo-l, 2, 4-benzotriazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; I-Óxido de 6-cloro-4- (2-{ 4- [ (2, 3-dihidro [1, 4 ] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -1,2, 4-benzotriazin-3 (4H) -ona; 6-[ ({l-[2- (6-Cloro-3-oxo-l,2,4-benzotriazin-4 (3H) -il) etil] piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-jb] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; 4-(2-{ ( 2 S, 5R) -5- [ ( 2, 3-Dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-2-il } etil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; 6-[ ({l-[2- (7-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-1-il) etil] piperidin-4-i1 } amino) metil] -2H-pirido [3, 2-Jb] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona; 2-Oxo-l-[2- (4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-6-il)metil] amino} piperidin-1-il) etil] -2,3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-7-carbonitrilo; 2-Oxo-l-[2- (4-í [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1/4 ] oxazin-6-il) metil] amino }piperidin-l-il) etil] -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-7-carboxamida; l-(2-{4-[(2, 3-Dihidro[l, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -2-metilpiperidin-l-il } etil) -5,7-difluoroquinolin-2 (ÍH) -ona; 1- (2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Ácido Cis±4 (l-[ (2£)-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-en-1-il] -4- [3- (6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilico; (Cis±4) -1- [ (2£) -3- (2, 5-difluorofenil)prop-2-en-l-il] -A - [ 3- (6-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-il) propil] piperidin-3-carboxilato de metilo; Cis±l- (2- { 4- [ (2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-hidroxipiperidin-1-il Jetil) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l-[2-(3-hidroxi-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [ 1, 4 ] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 5, 7-Difluoro-1- (2-{4-[(5,6,7, 8-tetrahidro-l, 8-naftiridin-2-ilmetil) amino] piperidin-1-il Jetil) quinolin-2 (lH)-ona; Cis±l-(2-{4-[ ( 2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il } etil) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l- [2- (3-metoxi-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l-(2-{4-[ ( 2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-fluoropiperidin-1-il Jetil) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l- [2- (3fluoro-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) metil] aminojpiperidin-l-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; Cis±l-(2-{4-[ (2,3-dihidro[l,4]dioxino[2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-hidroxipiperidin-l-il Jetil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( { 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-hidroxipiperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; Cis±l-(2-{4-[(2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil ) amino] -3-metoxipiperidin-l-il } etil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( { 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-metoxipiperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4]oxazin-3 ( A H) -ona; Cis±l- (2- {4- [ (2, 3-dihidro [1, 4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-fluoropiperidin-l-il Jetil) -7-fluoroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( { 1- [2- (7-fluoro-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-fluoropiperidin-4-ilJ amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; Cis±l-(2-{4-[ ( 2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil ) amino] -3-hidroxipiperidin-1-il } etil) -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±d- [ ( { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-hidroxipiperidin-4-il } amino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H)-ona; Cis±l- (2- { 4- [ ( 2, 3-dihidro[ 1,4] dioxino [2,3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il Jetil) -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( { 1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-metoxipiperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona; Cis±l- (2-{4-[ (2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) amino] -3-fluoropiperidin-1-il } etil) -7-metoxiquinoxalin-2 (ÍH) -ona; Cis±6- [ ( {1- [2- (7-metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il) etil] -3-fluoropiperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona ; Cis±4- [2- (3-hidroxi-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; Cis±4- [2- (3-metoxi-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-6-il) metil] amino Jpiperidin-1-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; Cis±4- [2- (3-fluoro-4-{ [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-6-il) metil] amino}piperidin-l-il) etil] -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-carbonitrilo; l-(2-{4-[ (2,3-Dihidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil) amino] piperidin-l-il}etil) -7-metoxi-3, 4-dihidroquinoxalin-2 (ÍH) -ona; 5, 7-Difluoro-l- [2- (4-{ [ ( 1-oxo-l, 3-dihidro-2-benzofuran-5-il) metil] aminoJpiperidin-1-il) etil]quinolin-2 (lH)-ona; 6- [ ( {1- [2- (7-Metoxi-2-oxoquinoxalin-l (2H) -il ) propil]piperidin-4-il Jamino) metil] -2H-pirido [3,2-b] [1, 4]oxazin-3 (4H) -ona; o 5,7-Difluoro-l-(2-{4-[ (5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-l, 8-naftiridin-2-ilmetil) amino]piperidin-1-il Jetil) quinolin-2 (lff)-ona.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se mezcla con un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un método para tratar una infección bacteriana caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 a un mamífero en necesidad de la misma.
15. Un método para tratar una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para inhibir ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad de este tratamiento.
17. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se usa como un medicamento.
18. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente tal como un ser humano .
19. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
20. Un procedimiento para hacer un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque comprende uno de los siguientes: (a) N-alquilación de L con X-U]M, en donde X es un grupo saliente en presencia de una base para formar LUiM, en donde Ui es CH2CH2, seguido por fijación de U2 y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva de grupo funcional; X-Ur U2 l_ fc» L-U M Base R L-UrM-U2 *- L-UrM-U2-R (b) N-alquilación de L con HO-UiM, bajo condiciones de Mitsunobu para formar LUiM, seguido por fijación de U2 y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva de grupo funcional; HO-Ur U, L-UrM Mitsunobu L-UrM-U2 ** L-UrM-U2-R (c) N-alquilación de L con bromo- o ácido L-CH2C02H cloroacetico o un derivado del mismo para formar seguido por L-CH2C02H i) activación de la porción de acido en ; ii) acoplamiento de amida para formar LUiM, en donde Ui es CH2CO, iii) fijación de U2 y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva de grupo funcional; y iv) reducción opcional de la porción carbonilo en Ui para formar un compuesto en donde Ui es CH2CH2. XCH2CO2H X= Cl, Br L-CH2CO2H Base U, R L-CH2COM L-CH2CO-M-U2 - L-CH2CO -U2-R L-CH2CH2M-U2-R (d) N-alquilación de L con X- (CH2) nCH=CH2 en donde X es un grupo saliente y n es 1 ó 2 para formar L- (CH2) nCH=CH2, seguido por: i) corte oxidante usando un oxidante tal como ozono o periodato de sodio (con desarrollo reductivo) para formar L-(CH2)nCH2OH; ii) conversión de la porción de alcohol en L-(CH2)nCH2OH para un grupo saliente; iii) hacer reaccionar L-- (CH2) nCH2-Y con M, en presencia de una base para formar LUiM; y iv) fijación de U2 y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva del grupo funcional; u, R L-UrM-U2 L-U -U2-R X, Y= grupo saliente n= 1 ó 2 (e) N-alquilación de L con X- (CH2) nCH=CH2 en donde X es un grupo saliente y n es 0 ó 1 para formar L- (CH2) nCH=CH2, con la condición de que cuando n es 0, se usa opcionalmente un catalizador metálico, seguido por: i) hidroboración seguido por un desarrollo oxidante para formar para formar L- (CH2) nCH2CH2OH; ii) conversión de la porción de alcohol en L- (CH2) nCH2CH2OH para un grupo saliente; iii) hacer reaccionar L- (CH2) nCH2CH2-"LG" con M, en presencia de una base para formar LUiM; e iv) seguido por fijación de U2 y R mediante manipulación, alquilación o aminación reductiva de grupo funcional; u, L-UrM-U2 L-UGM-U2-R X, Y = grupo saliente n= 1 ó 2 (f) Oxidación del alcohol intermedio —OH en d) y e) sobre el aldehido , seguido por i) aminación reductiva con MU2; para formar LU?MU2, en donde Ul es CH2CH2; ii) aminación reductiva con R. [O] MU, OH ^=O H L-U M-U2 L-UrM-U2-R
MX2007015297A 2005-06-16 2006-06-16 Compuestos para el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a multiples farmacos. MX2007015297A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69134005P 2005-06-16 2005-06-16
PCT/GB2006/002207 WO2006134378A1 (en) 2005-06-16 2006-06-16 Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007015297A true MX2007015297A (es) 2008-02-21

Family

ID=36956054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007015297A MX2007015297A (es) 2005-06-16 2006-06-16 Compuestos para el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a multiples farmacos.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7875715B2 (es)
EP (2) EP1893599A1 (es)
JP (1) JP5204649B2 (es)
KR (2) KR101351160B1 (es)
CN (1) CN101243068B (es)
AR (1) AR054781A1 (es)
AU (1) AU2006258879C1 (es)
BR (1) BRPI0611747A2 (es)
CA (1) CA2610900A1 (es)
EC (1) ECSP088102A (es)
IL (1) IL187581A0 (es)
MX (1) MX2007015297A (es)
MY (1) MY150958A (es)
NO (1) NO20080338L (es)
NZ (1) NZ565110A (es)
RU (1) RU2008100306A (es)
TW (1) TW200716623A (es)
UY (1) UY29608A1 (es)
WO (1) WO2006134378A1 (es)
ZA (1) ZA200710563B (es)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2405848C (en) * 2000-04-17 2010-11-09 Vivometrics, Inc. Systems and methods for ambulatory monitoring of physiological signs
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
WO2006137485A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
WO2007081597A2 (en) * 2005-10-21 2007-07-19 Glaxo Group Limited Peri condensed tricyclic compounds useful as antibacterial agents
JP2009532423A (ja) 2006-04-06 2009-09-10 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤としてのピロロ−キノキサリノン誘導体
KR101409261B1 (ko) 2006-05-26 2014-06-18 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규의 복소환 화합물 또는 그 염 및 그 중간체
AR061265A1 (es) * 2006-06-08 2008-08-13 Speedel Experimenta Ag Piperidinas 2,5- disustituidas
WO2008009435A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors
NZ573644A (en) * 2006-07-20 2011-09-30 Glaxo Group Ltd Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones
EP1992628A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
WO2008071962A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pteridines and pyrimidinopyridines as antibacterial agents
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
WO2008071981A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Piperidines for the treatment of bacterial infections
WO2008071964A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Astrazeneca Ab Naphthyridine bactericides
TW200831517A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0707704D0 (en) * 2007-04-20 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5389013B2 (ja) * 2007-04-20 2014-01-15 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤としての三環式含窒素化合物
GB2452696B (en) 2007-08-02 2009-09-23 Cambridge Entpr Ltd 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions
US7662967B2 (en) 2007-08-02 2010-02-16 Cambridge Enterprise Limited Anti-inflammatory compounds and compositions
DK2207775T3 (da) 2007-11-05 2012-06-18 Novartis Ag 4-Benzylamino-1-carboxyacylpiperidinderivater som CETP-inhibitorer, som er anvendelige til behandling af sygdomme som hyperlipidæmi eller arteriosclerose
WO2009069589A1 (ja) * 2007-11-26 2009-06-04 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規なナフチリジン誘導体１水和物およびその製造法
JP5620636B2 (ja) * 2007-11-26 2014-11-05 富山化学工業株式会社 新規な複素環化合物またはその塩を含有する抗菌剤
JP5421282B2 (ja) 2007-12-03 2014-02-19 ノバルティス アーゲー 高脂血症または動脈硬化症のような疾患の処置に有用なｃｅｔｐ阻害剤としての１，２−二置換−４−ベンジルアミノ−ピロリジン誘導体
JP5404652B2 (ja) 2008-02-22 2014-02-05 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オキサゾリジノン誘導体
US7960377B2 (en) 2008-03-28 2011-06-14 Cara Therapeutics, Inc. Substituted pyridoxazines
CA2720672A1 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic antibiotics
TWI441830B (zh) * 2008-06-03 2014-06-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 〔４－（１－胺基－乙基）－環己基〕－甲基胺及〔６－（１－胺基－乙基）－四氫－吡喃－３－基〕－甲基－胺衍生物
WO2010041218A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinyl antibiotics
JP2012505866A (ja) 2008-10-17 2012-03-08 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤として使用される三環式窒素化合物
TW201022279A (en) * 2008-11-14 2010-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR076222A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-hidroxietil-1h-quinolin-ona y sus analogos azaisotericos con actividad antibacteriana y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2012108376A1 (ja) 2011-02-07 2012-08-16 第一三共株式会社 アミノ基含有ピロリジノン誘導体
GB201106814D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compounds
MX2014001680A (es) 2011-08-11 2014-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de quinazolina-2, 4-diona.
RU2015106915A (ru) * 2012-08-01 2016-09-20 Мерк Шарп И Доум Корп. МОДУЛЯТОРЫ α7 НИКОТИНОВОГО АЦЕТИЛХОЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
WO2014024056A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolidine derivatives with antibacterial properties
AU2015304847B2 (en) 2014-08-22 2018-10-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tricyclic nitrogen containing compounds for treating Neisseria gonorrhoea infection
GB201509006D0 (en) * 2015-05-26 2015-07-08 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
BR112018002399A2 (pt) 2015-08-06 2018-09-25 Chimerix, Inc. nucleosídeos de pirrolopirimidina e análogos dos mesmos, úteis como agentes antivirais
UY36851A (es) 2015-08-16 2017-03-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos para uso en aplicaciones antibacterianas
BR112018075297A2 (pt) * 2016-06-08 2019-03-19 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma infecção bacteriana
CN107641099A (zh) * 2016-07-20 2018-01-30 广东东阳光药业有限公司 取代的4‑羟基喹啉类化合物的制备方法
WO2018026877A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
EP3684771B1 (en) 2017-09-21 2024-11-27 Chimerix, Inc. Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof
EP3746438A1 (en) * 2018-01-29 2020-12-09 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds useful as antibacterial agents
EP3604288B1 (en) 2018-08-02 2024-04-10 Development Center for Biotechnology Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
PH12022550361A1 (en) 2019-08-14 2023-02-27 Incyte Corp Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU39992B (en) * 1976-04-02 1985-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for obtaining new piperazine and piperidine derivatives
DE2804416A1 (de) * 1978-02-02 1979-08-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue purin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
FR2621583B1 (fr) 1987-10-07 1990-02-23 Pf Medicament Nouveaux derives de benzotriazine-1,2,4 one-3, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2886570B2 (ja) * 1989-09-29 1999-04-26 エーザイ株式会社 縮合ヘテロ環を有する化合物
SE9103752D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab New compounds
US5567711A (en) * 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
JPH09268121A (ja) 1996-04-04 1997-10-14 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
EP0934932A4 (en) * 1996-08-22 2002-06-26 Meiji Seika Kaisha CHINOLINE DERIVATIVES AND PSYCHOTROPES MEDIUM
GB9822450D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP1144404A1 (en) 1999-01-20 2001-10-17 Smithkline Beecham Plc Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60125373T2 (de) 2000-07-26 2007-10-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Aminopiperidin chinoline und ihre azaisosteren analoga mit antibakterieller wirkung
AU2001280891A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Schering Corporation Uses of mammalian genes and related reagents
AU2001296087A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Ato B.V. Expanded biopolymer-based articles and process of producing these
CA2417081C (en) * 2000-09-19 2008-08-05 Enzo Cereda New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
EP1320529B1 (en) 2000-09-21 2006-05-24 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
FR2816618B1 (fr) 2000-11-15 2002-12-27 Aventis Pharma Sa Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6603005B2 (en) 2000-11-15 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them
GB0031086D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2822154B1 (fr) 2001-03-13 2005-10-21 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2003064421A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
AU2003239302A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AR040335A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
GB0217294D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2844268B1 (fr) 2002-09-11 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
WO2004035569A2 (de) 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
AR042486A1 (es) 2002-12-18 2005-06-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion .
TW200507841A (en) 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US7232833B2 (en) 2003-03-28 2007-06-19 Novexel 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2852954B1 (fr) * 2003-03-28 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10316081A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
CA2528905A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Eisai Co., Ltd. Neurocyte protective agent
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
DE602005020580D1 (de) 2004-01-07 2010-05-27 Aryx Therapeutics Stereoisomere verbindungen und verfahren zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts und des zentralen nervensystems
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
FR2872164B1 (fr) 2004-06-29 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SG154432A1 (en) * 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
EP1773831A1 (en) 2004-07-08 2007-04-18 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US20070161627A1 (en) 2004-08-09 2007-07-12 Miller William H Antibacterial agents
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
JP4887297B2 (ja) 2004-09-24 2012-02-29 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規二環式抗生物質
ATE466857T1 (de) 2004-10-05 2010-05-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Neue piperidin-antibiotika
JP5314244B2 (ja) 2004-10-27 2013-10-16 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
WO2006087543A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
WO2006099884A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Actelion Percurex Ag Beta-aminoalcohol antibiotics
JP2008542249A (ja) 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ 抗細菌活性を持つアミノピペリジンキノリン及びそのアザ等立体類似体
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
WO2006137485A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
EP1943222A1 (de) 2005-10-13 2008-07-16 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität
EP2007377A4 (en) 2006-04-06 2011-08-17 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
KR101409261B1 (ko) 2006-05-26 2014-06-18 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규의 복소환 화합물 또는 그 염 및 그 중간체
TW200831517A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20100144717A1 (en) 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR101351160B1 (ko) 2014-01-14
AR054781A1 (es) 2007-07-18
AU2006258879B2 (en) 2009-11-19
KR20080021031A (ko) 2008-03-06
CA2610900A1 (en) 2006-12-21
UY29608A1 (es) 2007-01-31
TW200716623A (en) 2007-05-01
CN101243068B (zh) 2012-08-08
BRPI0611747A2 (pt) 2008-12-02
EP2289890A1 (en) 2011-03-02
NO20080338L (no) 2008-02-29
US20100152441A1 (en) 2010-06-17
US7875715B2 (en) 2011-01-25
EP1893599A1 (en) 2008-03-05
IL187581A0 (en) 2008-03-20
JP2008543819A (ja) 2008-12-04
WO2006134378A1 (en) 2006-12-21
ZA200710563B (en) 2008-12-31
JP5204649B2 (ja) 2013-06-05
KR20130108468A (ko) 2013-10-02
US20110092495A1 (en) 2011-04-21
US8124602B2 (en) 2012-02-28
CN101243068A (zh) 2008-08-13
RU2008100306A (ru) 2009-07-27
AU2006258879A1 (en) 2006-12-21
ECSP088102A (es) 2008-02-20
AU2006258879C1 (en) 2011-09-01
US20120108577A1 (en) 2012-05-03
NZ565110A (en) 2011-05-27
MY150958A (en) 2014-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7875715B2 (en) Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US8524738B2 (en) Quinolinones and quinoxalinones as antibacterial composition
US20090131444A1 (en) Aminopiperidine Quinolines and Their Azaisosteric Analogues with Antibacterial Activity
AU2010261399B2 (en) Bicyclic and tricyclic compounds as KAT II inhibitors
AU2015366469B2 (en) Antibacterial compounds having broad spectrum of activity
AU2007331247B2 (en) 2-quinolinone and 2-quinoxalinone- derivatives and their use as antibacterial agents
WO2008071981A1 (en) Piperidines for the treatment of bacterial infections
HK1150837A (en) Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
EP4384526A1 (en) Antibiotic pyrazinothiazine derivatives and process of preparation thereof
US20120270864A1 (en) 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration