MX2007012630A

MX2007012630A - Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminoalquil-fenil)-5h-pirazolo[1,5- c][1-3]benzoxazin-5-il)fenilmetanona como inhibidores de la replicacion viral del virus de inmunodeficiencia humana.

Info

Publication number: MX2007012630A
Application number: MX2007012630A
Authority: MX
Inventors: Abdellah Tahri; Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux; Lili Hu
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2005-04-11
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2007-11-23
Also published as: US20080214534A1; TW200710091A; US7745432B2; US7465727B2; JP2008535894A; JP5078874B2; AR056652A1; WO2006108828A1; RU2007141639A; RU2416615C2; CN101155816A; CA2604686A1; CA2604686C; AU2006233922A1; CN101155816B; AU2006233922B2; EP1871777A1; US20090048242A1

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de 5H-pirazolo[1,5-c][1,3]benzoxazin-5-il)fenilmetanona como inhibidores de la replicacion viral del virus del VIH, procedimientos para su preparacion asi como tambien composiciones farmaceuticas, su uso como medicamentos, y equipos de diagnostico que los comprenden; la presente invencion tambien se refiere a combinaciones de los presentes inhibidores de VIH con otros agentes anti-retrovirales; se refiere adicionalmente a su uso en ensayos como compuestos de referencia o como reactivos; los compuestos de la presente invencion son utiles para prevenir o tratar la infeccion por VIH y para tratar el SIDA. (Ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE (1 ,1QB-DIHIDRO-2-(AMINOALQUIL-FENIL.-5H- PIRAZOLOp ,5-Clf 1 ,31BENZOXAZIN-5-IL)FENILMETANONA COMO INHIBIDORES DE LA REPLICACION VIRAL DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de 5H-pirazolo[1 ,5-c][1 ,3]benzoxazin-5-il)fenilmetanona como inhibidores de la replicación viral del virus del VIH, procedimientos para su preparación así como también composiciones farmacéuticas, su utilización como medicamentos, y equipos de diagnóstico que los comprenden. La presente invención también se refiere a combinaciones de los presentes inhibidores de VIH con otros agentes antiretrovirales. Se refiere adicionalmente a su utilización en ensayos como compuestos de referencia o como reactivos. Los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir o tratar la infección por VIH y para tralar el SIDA. La cantidad de personas que viven con VIH/SIDA llegaron en el mes de diciembre del 2004 a aproximadamente 40 millones de los cuales más de 37 millones eran adultos y aproximadamente 2.2 millones niños menores de 15 años. Las personas recienlemeníe infecladas con VIH en 2004 solamente llegaron a 4.9 millones mientras que habían en el año 2004 3.1 millones de muertes por SIDA. La quimiolerapia aclual para eslas personas infectadas con VIH/SIDA emplea los inhibidores de la fusión viral así como lambién las enzimas íranscriptasa inversa (Tl) y proleasa. En vista de la emergencia de cepas de VIH resistenles a la generación actual inhibidores de de fusión, de Tl y proteasa, existe una necesidad cada vez mayor de desarrollar nuevos y mejorados antivirales con diferentes mecanismos de acción. EP1359147 se refiere a benzoxazinonas, en particular 1 ,4-d¡hidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas, o formas estereoisoméricas o mezclas, o sus formas de sales farmacéuticamente aceptables, las cuales son útiles como inhibidores de la transcripíasa inversa del VIH, y a composiciones farmacéuíicas y equipos de diagnóslico que comprenden a las mismas, méíodos de uíilización de las mismas para íralar la infección viral o como un palrón de ensayo o reactivo, y compuestos intermedios y procedimientos para su preparación. Orlov V.D. et al. (1991 ) describen 1 ,10b-díhidro-5H-pirazolo[1 ,5-c]-1 ,3-benzoxazinas sustituidas, en particular 1 ,10b-dihidro-2-fenil-5H-pirazolo[1 ,5-c]-1 ,3-benzoxazin-5-il)fenilmeíanonas que íienen polencial de actividad fisiológica. EP0563733 se refiere al uso de ácidos 7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílicos y esteres de los mismos como medicamentos con acíividad aníiviral. El problema que preíende encarar la présenle invención es la provisión de inhibidores de la replicación viral del virus VIH.

La presente invención se refiere a los compuestos que tienen fórmula (I) y los N-óxidos, formas estereoisoméricas y sales de los mismos, donde a es cero, 1 , 2, 3, 4 ó 5; L es alcanoC^dülo; R1 es hidrógeno, alquilo de C?.10, alquenilo de C2-?0, alquinilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-12, Het, arilo o alquilo de CMO sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3. 12, amino y amino mono- o disustituido donde los sustiíuyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados eníre alquilo de C?-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3.12, Hel y arilo; R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-12, Het, arilo o alquilo de C1-10 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3. 12, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados enlre alquilo de CMO, alquenilo de C2-10. cicloalquilo de C3-12, Hel y arilo; o R1 y R2 tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado, de 5 a 12 miembros, con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde dicho heterociclo puede eslar opcionalmente sustituido con alquilo de C1.10, alquenilo de C2.?0, alquinilo de C2-10. cicloalquilo de C3-?2, alquilox¡C-?_6carbon¡lo, Het, arilo o alquilo de CMO susliluido con un suslituyente seleccionado del grupo formado por Hel, arilo, cicloalquilo de C3-?2, amino y amino mono- o disusíituido donde los suslituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados entre alquilo de C^o, alquenilo de C2-?o, cicloalquilo de C3-?2, Het y arilo; R3 es carboxilo, halógeno, nitro, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-?2, polihaloalquilo de CMO, ciano, amino, amino mono- o disustiluido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disusíiíuido, alquiloxi de CMO, alquiltio de CMO, alquilCM0sulfonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustiluido con alquilo de CMO, donde los suslituyentes en cualquiera de los grupos amino están cada uno individualmeníe seleccionados eníre alquilo de CM0, alquenilo de C2_?o, cicloalquilo de C3-?2, Heí y arilo; arilo es fenilo opcionalmenle suslituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo de CMO, polihaloalquilo de C O, alquiloxi de C O, alquiltio de CM0, alquilC?.10sulfonilo, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C3.7, alquilC?-?0carbon¡lo, carboxilo, alquilCi-?ooxicarbonilo, amino, amino mono- o disusliíuido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disusíiluido, donde los susíiíuyentes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmeníe seleccionado enlre fenilo, alquilo de CMO, alquenilo de C2.10, cicloalquilo de C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmeníe sustiluido con alquilo de C 0; Het es un heterociclo aromático, salurado o parcialmenle saturado, monocíclico, de 5 o 6 miembros, con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho heterociclo puede ser opcionalmente suslituido con uno, o cuando fuese posible, más de un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo de CMO, polihaloalquilo de CM O, alquiloxi de CM0, alquiltio de C O, alquilCi. ?osulfonilo, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C3.7, alquilCi-iocarbonilo, carboxilo, alquilCMoOxicarbonilo, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustiíuido, donde los sustituyeníes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmenle seleccionado entre fenilo, alquilo de CM0, alquenilo de C2.10, cicloalquilo de C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustiíuido con alquilo de C O- Como se uíiliza en la preseníe invención, el íérmino "halo" o "halógeno" como un grupo o parte de un grupo es genérico de flúor, cloro, bromo o yodo. El íérmino "polihalo" uíilizado como un prefijo significa sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos del uso de polihalo como un prefijo incluyen por ejemplo polihaloalquilo de CM0, polihaloalquilo de C-?-6, polihaloalquilo de C^ y similares. Los polihaloalquilos particularmenle interesantes son difluormetilo y trifluormetilo. El término alquilo de C?_4 como un grupo o parte de un grupo significa radicales de hidrocarburos monovalentes saturados de cadena recta o ramificada que contienen entre 1 y 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilo de C?-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, íer-butilo y similares. El término alquilo de C .e como un grupo o parte de un grupo significa radicales de hidrocarburos monovalentes saturados de cadena recta o ramificada que contienen entre 1 y 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilo de C^.e incluyen metilo, eíilo, n-propilo, isopropilo, n-buíilo, isobuíilo, sec-butilo, ter-buíilo, 2-meíilbulilo, penlilo, iso-amilo, hexilo, 3-melilpeníilo y similares. El lérmino alquilo de CMO como un grupo o paríe de un grupo significa radicales de hidrocarburos monovalenles salurados de cadena recta y ramificada que conlienen enlre 1 y 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilo de CM 0 incluyen los ejemplos de los radicales alquilo de C-?-6 y heptilo, octilo, nonilo, decilo, 3-elil-hepíilo y similares. Alquenilo de C2.6 como un grupo o parte de un grupo significa radicales de hidrocarburos monovalentes de cadena recta y ramificada que tienen por lo menos un enlace doble y que contiene entre 2 y 6 áfomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquenilo de C2.6 incluyen etenilo, propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobuíenilo, 2-meíil-1-buíenilo, 1 -pentenilo, 2- penlenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-metil-2-pentenilo y similares. Alquenilo de C2.?0 como un grupo o parte de un grupo significa radicales de hidrocarburos monovalentes de cadena recta y ramificada que tienen por lo menos un enlace doble y que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquenilo de C2.-?o incluyen los ejemplos de alquenilo de C2-6 y 2-heptenilo, 3-heptenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 4-nonenilo, 4-decenilo y similares. Alquinilo de C2.6 como un grupo o parte de un grupo significa radicales de hidrocarburos monovalentes de cadena recta y ramificada que tienen por lo menos un enlace triple y que conliene enlre 2 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos de íales radicales alquinilo de C2.6 incluyen eíinilo, propinilo, 1-bulinilo, 2-buíinilo, isobulinilo, 2-metil-1 -butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 3-melil-2-pentinilo y similares. Alquinilo de C2-?o como un grupo o parte de un grupo significa radicales de hidrocarburos monovalentes de cadena recta y ramificada que tienen por lo menos un enlace triple y que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquinilo de C2-?0 incluyen los ejemplos de alquinilo de C2-6 y 2-heptinilo, 3-hepfinilo, 3-oclinilo, 4-octinílo, 4-noninilo, 4-decinilo y similares. El íérmino "alcanoC^diilo" como un grupo o paríe de un grupo significa radicales de hidrocarburos saíurados de cadena recia y ramificada bivaleníes que tienen entre 1 y 2 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etan-1 ,2-diilo, y similares.

El lérmino "alcanoC?- diilo" como un grupo o parle de un grupo significa radicales de hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada bivalentes que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono tales como los ejemplos de los radicales alcanoC^diilo y propan-1 ,3-diilo, propan-1 ,2-diilo, butan-1 ,4-diilo y similares. El íérmino "cicloalquilo de C3-7" como un grupo o parte de un grupo significa radicales de hidrocarburos monovalentes carbocíclicos o espirocarbocíclicos que tienen entre 3 y 7 átomos de carbono en la estructura del carbociclo o espirocarbociclo. Los ejemplos de tales radicales de cicloalquilo de C3.7 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, espiro[2.4]heptanilo, cicloheplilo y similares. El íérmino "cicloalquilo de C3.?2" como un grupo o parte de un grupo significa radicales de hidrocarburos monovalentes carbocíclicos o espirocarbocíclicos que tienen entre 3 y 12 átomos de carbono en la esíructura del carbociclo o espirocarbociclo. Los ejemplos de tales radicales de cicloalquilo de C3.?2 incluyen los ejemplos de cicloalquilo de C3.7 y ciclooctilo, ciclononilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.5]decilo, espiro[5.5]undecilo, ciclododecilo, espiro[5.6]dodecilo y similares. Los ejemplos de heterociclos de 5 o 6 miembros según lo definido por Het incluyen, aunque no se limitan a piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, imidazol, liazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, furano, tiofeno, pirrol, quinolina, isoquinolina, benzoxazol, isobenzoxazol, benzotiazol, isobenzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, letrahidroquinolina, telrahidroisoquinolina, piperidina, piperazina, morfolina, íiomorfolina, pirrolidina, homopipehdina, homopiperazina, tetrahidrofurano y telrahidroíienilo. Según lo definido para Het, cada uno de eslos helerociclos ejemplificados puede ser opcionalmente adicionalmente sustiíuido. Como se utiliza en la presente invención, el término C(=O) tiene el propósito de definir una porción carbonilo y el término S(=O)2 tiene el propósilo de definir una porción sulfonilo. Como se uíiliza en la présenle invención, el término hidroxi significa -OH, el término nitro significa -NO2, el término ciano significa -CN, el término tio significa -S, el término oxo significa =O. Siempre que los términos "uno o más susíiluyenles" o "sustiluido" se utilicen para definir los compuestos de fórmula (I), tienen el propósito de indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en las expresiones que utilizan "uno o más sustituyentes" o "sustiíuido" se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del alomo indicado no se exceda, y que la suslitución de como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que es suficientemenle fuerte para sobrevivir el aislamienlo hasla un grado úlil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico. Para uso terapéuíico, las sales de los compueslos de la présenle invención son aquellas donde el contraión es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contraión farmacéuticamente inaceptable también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticameníe aceplable de la présenle invención. Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no son incluidas dentro del ámbiío de la preseníe invención. Las formas de sales de adición de ácido farmacéulicamenle acepíables o fisiológicamenle lolerables las cuales los compuesíos de la preseníe invención son capaces de formar pueden prepararse, convenienlemeníe, utilizando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúricos, nítricos, fosfóricos y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacélico, láclico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, lartáhco, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, las formas de sales de adición de ácido pueden convertirse mediante traíamienlo con una base apropiada en la forma de base libre. Los compueslos de la presente invención que contienen un protón ácido también pueden convertirse en su forma de sal de adición de metal o amina no tóxica mediante tratamienlo con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, sales de amonio cuaternario, las sales de meíales alcalinos y alcalinolérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y sales similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzatina, N-metilo, D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, las formas de sales de adición de base pueden convertirse mediante tralamienlo con un ácido apropiado en la forma de ácido libre. El íérmino "sales" lambién comprende los hidralos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la presente invención son capaces de formar. Los ejemplos de tales formas son por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. El término "sales" también comprende la cuaternización de los átomos de nitrógeno de los presentes compuestos. Un nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualquier ageníe conocido por aquellos con conocimientos normales en la técnica, incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, dialquilsulfatos, haluros de cadena larga y haluros de arilalquilo. Las formas de N-óxido de los presentes compuestos tienen el propósito de comprender los compuesíos donde uno o varios áíomos de niírógeno son oxidados al llamado N-óxido. Los preseníes compuestos también pueden existir en sus formas tauíoméricas. Tales formas, si bien no son indicadas explícilameníe en la fórmula antes mencionada, lienen el propósilo de ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.

El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compueslos de la présenle invención, según se utilizan en lo que antecede, define todos los compuestos posibles formados de los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces aunque con diferentes estrucíuras íridimensionales las cuales no son inlercambiables, las cuales los compuesíos de la présenle invención pueden poseer. A menos que se mencione o se indique lo conlrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamenle isoméricas posibles las cuales dicho compuesío puede poseer. Dicha mezcla puede coníener iodos los diaslereómeros y/o enantiómeros de la estrucíura molecular básica de dicho compueslo. Todas las formas estereoquímicameníe isoméricas de los compuestos de la presente invención en forma pura o en mezcla entre sí tienen el propósito de ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compueslos y compuestos intermedios según lo mencionado en la presente invención se definen como isómeros sustancialmenle libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o compuestos inlermedios. En particular, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuesíos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos 80% (es decir, un mínimo de 80% de un isómero y un máximo de 20% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir, 100% de un isómero y ninguno del oíro), más en particular, compueslos o compueslos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasía 100%, incluso más en particular con un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y más en particular con un exceso eslereoisomérico de 97% hasta 100%. Los términos "enaníioméricamente puro" y "diaslereoméricamente puro" deberían entenderse en forma similar, aunque luego teniendo en cuenta el exceso enantiomérico y el exceso diastereoméhco respeclivamenle, de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y compueslos inlermedios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse uno del otro mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos. Altemalivameníe, los enanliómeros pueden separarse medianíe técnicas cromalográficas utilizando fases fijas quirales. Dichas formas estereoquímicamenle isoméricas puras también pueden ser derivadas de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sinteíizado medianíe métodos estereoespecíficos de preparación. Esíos méíodos emplearán venlajosamenle maleriales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de los compuestos de la presente invención pueden separarse en los diastereoisómeros individuales mediante métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados los cuales pueden emplearse ventajosamenle son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo, cromatografía en columna. Los compuestos pueden contener uno o más centros asimétricos y por ende pueden existir como diferenles formas estereoisoméricas. La configuración absoluta de cada centro asimétrico que puede estar presente en los compuestos puede ser indicada mediante los descriptores R y S estereoquímicos, esta descripción R y S correspondiente a las reglas descritas en Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. La presente invención también tiene el propósito de incluir todos los isótopos de álomos que ocurren en los présenles compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico aunque diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Siempre que se utilice en la presente solicitud de patente, los términos "presentes compuestos" "compuestos de la presente invención", "compuestos de fórmula (I)" o términos similares lienen el propósiío de comprender los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sus formas estereoisoméricas, sus formas de sales o cualquiera de sus subgrupos. Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos donde a es cero, 1 ó 2; más en particular donde a es cero o 1. Oíros compueslos inleresantes son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos donde R es hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, cicloalquilo de C3.7, Het, arilo o alquilo de C-?-6 sustituido con un susliluyenle seleccionado del grupo formado por Hel, arilo, cicloalquilo de C3-7, amino y amino mono- o disuslituido donde los sustituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionado entre alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3.7; en particular donde R1 es alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3.7, Het, arilo o alquilo de C?-6 sustiíuido con un sustituyeníe seleccionado del grupo formado por Heí, arilo, cicloalquilo de C3.7 y amino mono- o disuslituido donde los sustiluyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionado entre alquilo de C-[.e. Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos donde R2 es hidrógeno, alquilo de C O, alquenilo de C2-?0, alquinilo de C2.10, cicloalquilo de C3-12, o alquilo de C1. 10 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3-7, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados entre alquilo C?.6; en particular donde R2 es hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2.6, o alquilo de Ct-6 sustiíuido con un sustiluyenle seleccionado del grupo formado por arilo. Otros compuestos interesaníes son aquellos compueslos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos donde R1 y R2 tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado, de 5 a 12 miembros, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxiC^ecarbonilo, Het, arilo o alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3.7, amino y amino mono- o disustiluido donde los susliíuyeníes en el grupo amino son cada uno individualmenle seleccionados entre alquilo de C-?.6, alquenilo de C2.6, cicloalquilo de C3.7, Heí y arilo; en particular donde R1 y R2 tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado, de 5 a 12 miembros, dicho heterociclo puede estar opcionalmente suslituido con alquilo de C?-6, alquilC^oxicarbonilo o alquilo de C?-6 sustituido con arilo; más en particular donde R1 y R2 tomados en forma conjunta con el átomo de nilrógeno al cual eslán unidos forman un heterociclo seleccionado del grupo formado por piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, indolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmenle sustituido con alquilo de C^, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, cicloalquilo de C3.7, alquiloxiC^carbonilo, Het, arilo o alquilo de C1.6 sustituido con un sustiluyente seleccionado del grupo formado por Heí, arilo, cicloalquilo de C3.7, amino y amino mono- o disusíituido donde los susliluyeníes en el grupo amino son cada uno individualmenle seleccionados enlre alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, cicloalquilo de C3.7, Hel y arilo; e incluso más en particular donde R1 y R2 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo seleccionado del grupo formado por piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, indolinilo, 1 ,2,3,4-telrahidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, dicho helerociclo puede eslar opcionalmenle sustituido con alquilo de C-?.6, alquiloxiC^ecarbonilo o alquilo de C?.6 sustituido con arilo. Otros compueslos iníeresantes son aquellos compueslos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos donde R3 es carboxilo, halógeno, nilro, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, polihaloalquilo de C-?-4, ciano, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustiíuido, alquiloxi de C?_6, alquiltio de C?-6, alquilC?.6sulfonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo susíiluido opcionalmenle con alquilo d-6, donde los suslituyentes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmente seleccionados entre alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, cicloalquilo de C3-7, Het y arilo; en particular donde R3 es halógeno, nitro, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, polihaloalquilo de C-?. , ciano, alquiloxi de C?-6, alquiltio de C?_6, alquilC?-6sulfonilo, piperidinilo, morfolinilo. Otros compuestos interesaníes son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos donde arilo es fenilo opcionalmente sustiíuido con uno o más susíiluyenles seleccionados del grupo formado por alquilo de d-6, polihaloalquilo de C?.6, alquiloxi de C?.6) alquiltio de d-6, alqu¡IC?.6sulfonilo, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C3.7, alquild-ecarbonilo, carboxilo, alquild-6?xicarbonilo, amino, amino mono- o disusliluido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustiíuido, donde los susliíuyenles en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmente seleccionados entre fenilo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2.6, cicloalquilo de C3. 7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente susíiíuido con alquilo de C?-6; en particular donde arilo es fenilo opcionalmente sustiíuido con uno, dos o Ires sustiluyeníes seleccionados del grupo formado por alquilo de d-6, alquiloxi de d-6, niíro, ciano, halo, amino, amino mono- o disusíiíuido, donde los susliíuyeníes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmenle seleccionados de alquilo de C-?-6. Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos donde Het es un heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmeníe saíurado, aromálico, de 5 o 6 miembros con uno o más heleroátomos cada uno individualmente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho heterociclo puede estar sustituido opcionalmente con uno, o donde fuese posible, más de un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo de C1-6, polihaloalquilo de C1.6, alquiloxi de C?-6; alquiltio de d-6, alquilC1.6sulfonilo, niíro, ciano, halo, cicloalquilo de C3.7, alquilC?.6carbonilo, carboxilo, alquilCi-6oxicarbonilo, amino, amino mono- o disusliluido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmente seleccionados entre fenilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6; en particular donde Heí es un helerociclo monocíclico o bicíclico, salurado o parcialmenle saturado, aromático, de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho heterociclo puede estar susíiíuido opcionalmeníe con alquilo de ^; más en particular donde Hel es un helerociclo seleccionado del grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, telrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, imidazolinilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dicho heterociclo puede eslar opcionalmenle sustituido con uno, o donde fuese posible, mas de un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo de C1-6, polihaloalquilo de C1-6, alquiloxi de d-6; alquiltio de C?.6, alquilCi-6sulfonilo, nilro, ciano, halo, cicloalquilo de C3-7, alquilC?.6carbonilo, carboxilo, alquilC?-6oxicarbonilo, amino, amino mono- o disusliluido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyentes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmente seleccionados entre fenilo, alquilo de C-|.6, alquenilo de C2.6, cicloalquilo de C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C?.6; incluso más en particular donde Het es un heterociclo seleccionado del grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, íelrahidrofuranilo, leírahidroíienilo, imidazolinilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustiíuido con alquilo de d-6. Otros compuestos interesantes son aquellos compuesíos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos donde Hel es un heterociclo seleccionado del grupo formado por piridinilo, furanilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dicho heterociclo puede estar susíiluido opcionalmenle con uno, o donde fuese posible, mas de un susliluyenle seleccionado del grupo formado por alquilo de C1.6, polihaloalquilo de d-6, alquiloxi de d-6; alquiltio de C?-6, alquilC?-6sulfonilo, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C3.7, alquilC?-6carbonilo, carboxilo, alquilCi-6oxicarbonilo, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustituido, donde los sustituyeníes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmeníe seleccionados enlre fenilo, alquilo de d-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmeníe susliluido con alquilo de d-6; en particular donde Het es un heterociclo seleccionado del grupo formado por piridinilo, furanilo, tienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente susíiíuido con alquilo de C?-6. Los subgrupos adecuados de compuesíos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde son aplicables una o más de las siguientes reslricciones: a) a es cero o 1 ; b) R1 es alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-?2, Heí, arilo o alquilo de CM O susliluido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3-12 y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados eníre alquilo de C O; c) R2 es hidrógeno, alquilo de d-10, alquenilo de C2- 0 o alquilo de CMO susliíuido con arilo; d) R1 y R2 lomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmenle salurado de 5 a 12 miembros el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de CMO, alquilC?-6oxicarbonilo o alquilo de C?-10 sustituido con arilo; e) L es alcanoC?-2diilo; f) R3 es halógeno, nitro, alquilo de d-.o, cicloalquilo de C3-?2, polihaloalquilo de CMO, ciano, alquiloxi de C O, alquiltio de CM O, alquilCi-losulfonilo, piperidinilo, morfolinilo; g) arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquiloxi de C O, halo, amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmente seleccionados entre alquilo de Ci. 10¡ h) Het es un heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente salurado, aromálico de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos cada uno individualmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo Los compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos, tales como los compuestos interesanles anleriormenle definidos, donde la porción -C(=O)-NR1R2 eslá en la posición para en el anillo de fenilo el cual esíá ligado a la posición 2 de la eslructura 1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a]naftaleno (también denominada estructura 1 ,10b-dihidro-5H-pirazolo[1 ,5-c][1 ,3]benzoxazina) según se ilustra en la fórmula que aparece a continuación mediante el compuesto de fórmula (la) Otros compuestos particulares son aquellos compuesíos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos, íales como los compuesíos inleresaníes definidos anleriormenle, donde a es cero o 1 y R3 es halógeno, nilro, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-?2, polihaloalquilo de d--?0, ciano, alquiloxi de C O, alquiltio de C O, alquild-iosulfonilo, piperidinilo, morfolinilo. Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) o (la) o cualquiera de sus subgrupos, tales como los compuestos interesantes definidos anteriormenle, donde R1 es alquilo de C O, cicloalquilo de C3.12, Het, arilo o alquilo de CMO sustituido con un sustituyenle seleccionado del grupo formado por Hel, arilo, cicloalquilo de C3.12 y amino mono- o disustituido donde los sustiluyentes en el grupo amino son cada uno individualmeníe seleccionados de alquilo de d_.0; R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, alquenilo de C2-10 o alquilo de CMO susliíuido con arilo; o R1 y R2 lomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros el cual puede eslar opcionalmenle sustituido con alquilo de CMO, alquild. 6oxicarbonilo o alquilo de C O sustituido con arilo. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) o (la) o cualquiera de sus subgrupos, tales como los compuestos interesaníes y particulares definidos anleriormente, donde a es cero o 1 ; R es alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-?2, Hel, arilo o alquilo de CMO sustituido con un sustiluyente seleccionado del grupo formado por Hel, arilo, cicloalquilo de C3-12 V amino mono- o disuslituido donde los sustituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados de alquilo de CMO; R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, alquenilo de C2-?o o alquilo de CMO sustiluido con arilo; o R1 y R2 tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros el cual puede estar opcionalmente susliluido con alquilo de CMO, alquilC?-6oxicarbonilo o alquilo de CMO sustituido con arilo; R3 es halógeno, nitro, alquilo de d_10, cicloalquilo de C3.?2, polihaloalquilo de d--?0, ciano, alquiloxi de d.10> alquiltio de d-10, alquilCi-?osulfonilo, piperidinilo, morfolinilo. Otros compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) o (la) o cualquiera de sus subgrupos, íales como los compueslos interesantes y particulares definidos anteriormente, donde a es cero o 1 ; R1 es alquilo de CM0, cicloalquilo de C3-12, Het, arilo o alquilo de CMO sustiluido con un sustiluyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3-?2 y amino mono- o disustituido donde los sustituyeníes en el grupo amino son cada uno individualmenfe seleccionados de alquilo de R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, alquenilo de C2.?o o alquilo de CMO susliluido con arilo; o R1 y R2 tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de CMO, alquilC?-6oxicarbonilo o alquilo de CM0 sustituido con arilo; R3 es halógeno, nitro, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3-12, polihaloalquilo de d.10l ciano, alquiloxi de CMO, alquiltio de CMO, alquilCí-?osulfonilo, piperidinilo, morfolinilo; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquiloxi de d- 0, halo, amino mono- o disustiíuido, donde los susíiíuyeníes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmenle seleccionado de alquilo de d-10; Heí es un heíerociclo aromático, saturado o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico, de 5 o 6 miembros, con uno o más heteroálomos cada uno individualmente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho heterociclo puede ser opcionalmente sustiluido con alquilo de d--?0. Los compueslos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) o (la) o cualquiera de sus subgrupos, tales como los compuestos interesantes y particulares definidos aníeriormenle, donde a es cero o 1 ; R1 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3.7, Het, arilo o alquilo de C-\.6 sustituido con un sustiluyenle seleccionado del grupo formado por Heí, arilo, cicloalquilo de C3-7 y amino mono- o disusíiíuido donde los sustituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados de alquilo de R2 es hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2.6 o alquilo de d_ 6 susíituido con un sustiíuyeníe seleccionado del grupo formado por arilo o R1 y R2 lomados en forma conjunla con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo seleccionado del grupo formado por piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, indolinilo, 1 ,2,3,4-telrahídroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmeníe susliluido con alquilo de C1.6, alquilC?-6?xicarbonilo o alquilo de sustituido con arilo; R3 es halógeno, nitro, alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3.7, polihaloalquilo de d-4, ciano, alquiloxi de C?.6, alquiltio de C?-6, alquild. 6sulfonilo, piperidinilo, morfolinilo; arilo es fenilo opcionalmente susíiíuido con uno, dos o íres susíiíuyeníes seleccionados del grupo formado por alquilo de C?.6, alquiloxi de C?-6, nilro, ciano, halo, amino, amino mono- o disustituido, donde los sustiluyentes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmeníe seleccionado de alquilo de C-i-ß; Heí es un heterociclo seleccionado del grupo formado por piridinilo, furanilo, tienilo, feírahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dicho heterociclo puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de d-6. Otros compuestos más preferidos son aquellos compueslos de fórmula (I) o (la) o cualquiera de sus subgrupos, lales como los compuestos interesantes, particulares y preferidos definidos anleriormente, donde R2 es hidrógeno y R3 es ciano.

Oíros compueslos más preferidos son aquellos compueslos de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos, tales como los compuestos interesantes, particulares y preferidos definidos anteriormenle, donde a es 1 y R3 es halógeno, ciano, alquilo de d-4, alquiltio de d-4; morfolinilo, alquiloxi de C1-4, nitro, alqu¡ld_4sulfon¡lo, trifluormetilo. Los compuestos más preferidos incluyen 4-[2-(4-Dietilaminomelil-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a]-nafíalen-4-carbonil]-benzoniírilo; 4-{2-[4-(Bencilamino-metil)-fenil]-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a]- naftalen-4-carbonil}-benzoniírilo; 4-[2-(4-{[(Piridin-4-ilmeíil)-amino]-meíil}-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a- diaza-ciclopenía[a]nafíalen-4-carbonil]-benzoniírilo; 4-[2-(4-{[(4-Meloxi-bencil)-melil-amino]-metil}-fen¡l)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenía[a]naftalen-4-carbonil]-benzonitrilo; (4-íer-bulil-fenil)-[2-(4-{[(4-meíoxi-Bencil)-metil-amino]-melil}-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenía[a]nafíalen-4-il]-melanona; (4-ter-buíil-fenil)-[2-(4-{[(piridin-4-ilmeíil)-amino]-mefil}-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenía[a]naftalen-4-il]-metanona; (4-ter-buíil-fenil)-[2-(4-dieíilaminomelil-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a]naftalen-4-il]-melanona; 4-{2-[4-(2-Dietilamino-eíil)-fenil]-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenía[a]- naftalen-4-carbonil}-benzonilrilo; 4-(2-{4-[(Ciclopentil-meíil-amino)-melil]-fenil}-1 ,9b-dihidro-5-oxa- 3,3a-diaza- ciclopenta[a]naftalen-4-carbonil)-benzonitrilo; 4-(2-{4-[4-(4-Meíoxi-fenilamino)-bulil]-fenil}-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza- ciclopenta[a]naftalen-4-carbonil)-benzon¡trilo; (4-Metansulfoníl-fenil)-[2-(4-{[(piridin-4-ilmelil)-amino]-mef¡l}-fen¡l)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a]naftalen-4-il]-metanona; (4-Metansulfonil-fenil)-[2-(4-{[(4-metoxi-bencil)-metil-amino]-melil}-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenla[a]naflalen-4-il]-melanona; [2-(4-D¡elilaminomeíil-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenla[a]- nafíalen-4-il]-(4-melansulfonil-fenil)-melanona; y los N-óxidos, formas esíereoisoméricas y sales de los mismos. Debido al hecho de que los compuesíos de fórmula (I) son inhibidores de la replicación de VIH, los compueslos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular de seres humanos, infectados con VIH. Las afecciones asociadas con VIH las cuales pueden ser prevenidas o tratadas con los compuestos de la presente invención incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) así como también enfermedades del SNC crónicas causadas por reírovirus, lales como, por ejemplo, demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple. Los compuestos de la presente invención pueden por lo tanto ser utilizados como medicamentos. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la elaboración de un medicamento útil para tratar afecciones asociadas con la infección por VIH. Los compueslos de la présenle invención también pueden utilizarse contra o en un método para tratar las afecciones antes mencionadas. Dicho método de tratamiento comprende la administración sistémica de una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de fórmula (I) a animales de sangre caliente infectados con VIH, en particular seres humanos infeclados con VIH. En una modalidad, la invención se refiere al uso de los compueslos de la présenle invención en la elaboración de un medicamento para prevenir la transmisión del VIH o infección por VIH o enfermedad asociada con la infección por VIH de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, y en particular transmisión o infección por medio de relaciones sexuales o contacto íntimo relacionado enlre parejas. Por consiguiente, la invención también se refiere a un método para prevenir la transmisión del VIH o infección por VIH o una enfermedad asociada con la infección por VIH que comprende adminisírar a un animal de sangre calieníe, en particular un ser humano, una cantidad preventiva eficaz de un compuesto de fórmula (I), y en particular la íransmisión o infección por medio de relaciones sexuales o coníaclo ínfimo relacionado entre parejas. Las propiedades favorables de los presentes compuestos con respecto a su capacidad de inhibir la replicación viral del VIH pueden demostrarse utilizando un ensayo de replicación anti-viral que mide directamente la replicación progresiva de un virus de VIH tipo salvaje en células MT4 por medio de la interacción específica de VIH-taí con secuencias LTR acopladas a GFP (células MT4-LTR-EGFP). También se ha descubierto, utilizando el ensayo de replicación anti-viral aníeriormente mencionado, que los presentes compuestos inhiben la replicación de un panel de virus resístenles a la íranscriplasa inversa, virus resisíenles a proteasa o virus resistenles a íranscriplasa inversa y proteasa combinados (denominados virus resistenles a múlliples fármacos). Los compueslos de la présenle invención fueron analizados en un experimento de tiempo de adición. Los experimentos de tiempo de adición proporcionan una indicación en cuanto a que punto en el tiempo un compuesío de ensayo inhibe la replicación viral en un ambiente celular. En particular, los compuestos de ensayo de la presente invención fueron agregados en difereníes intervalos de tiempo a células MT4 infectadas con VIH-1 que expresan el gen reportero VIH-1-LTR-luciferasa (MT4-LTR-Luc) o células MT4 que expresan el gen reportero VIH-1 -LTR-EGFP (MT4-LTR-EGFP). El primer punió en el tiempo para la adición de un compuesto de ensayo fue 30 minutos posí sincronización del virus. Los présenles compueslos también fueron analizados en un ensayo de reportero de entrada (ERA, entry repórter assay) que mide la inhibición de una fusión de célula-célula entre línea celular que expresa persisteníemeníe VIH (línea celular efeclora) y una línea celular que expresa CD4 y CXCR4 (línea celular objetivo) equipada con LTR-EGFP utilizando lectura FACS.

Un ensayo de toxicidad donde una expresión reducida de la proteína reportero GFP (células MT4-CMV-EGFP) sirve como un marcador para la loxicidad celular de un compueslo de ensayo puede uíilizarse para medir la toxicidad de los presentes compuestos. En general, los compuestos de la presente invención pueden obtenerse mediante la secuencia sintética ilustrada en el Esquema I.

ESQUEMA I En el esquema 1 , los compuestos intermedios de fórmula 1.1 pueden condensarse con un salicilaldehído de fórmula 1.2 en presencia de una base adecuada, íal como una base mineral lal como hidróxido de poíasio o hidróxido de sodio, en un sislema de solventes adecuado tal como, por ejemplo, una mezcla de un alcohol y agua, por ejemplo una mezcla de etanol y agua. Alternativamente, puede utilizarse una base orgánica tal como pirrolidina en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o diclorometano. La variable "PG" en el compuesto intermedio 1.2 liene el propósiío de ser un grupo protector para el grupo hidroxilo tal como, por ejemplo, metoximetilo, ter-butoximetilo, tetrahidropiranilo o metoxieloximelilo (MEM). El esquema 3 que aparece más adelante ilustra el procedimiento de reacción para preparar un compuesto intermedio de fórmula 1.2 donde el grupo proíecíor es MEM. El compueslo intermedio resultante de la reacción de condensación antes mencionada en el Esquema 1 es una calcona de fórmula 1.3 (también descrita en J. Med. Chem., 2000, 43, 4868-4876). La calcona protegida de fórmula 1.3 puede desprotegerse en medio ácido por ejemplo uíilizando ácido clorhídrico en un solvente apropiado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano o un alcohol, proporcionando de ese modo un compuesto intermedio de fórmula 1.4. El compuesto iníermedio 1.4 puede hacerse reaccionar adicionalmente con hidrazina en un solvenle miscible en agua adecuado tal como, por ejemplo, dioxano, tolueno o un alcohol tal como eíanol, para proporcionar el dihidropirazol de fórmula 1.5 (J. Ind. Chem. Soc, 1989, 66, 893- 896). El compuesío de fórmula 1.7 puede luego prepararse por medio del acoplamiento del dihidropirazol de fórmula 1.5 con un glioxal apropiado de fórmula 1.6 en un solvente adecuado tal como tolueno o dioxano, y en presencia de una caníidad catalííica de un ácido tal como ácido para-toluensulfónico. El compuesto inlermedio 1.7 puede ser oxidado con un reaclivo Dess-Martin u otro oxidante conocido en la técnica de química lal como condiciones Swern en un solvenle adecuado tal como diclorometano o hexano para obtener el aldehido 1.8. Las aminas deseadas 1.9 pueden luego prepararse por medio de la aminación reductiva del aldehido 1.8 utilizando triaceloxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como diclorometano, dicloroetano o telrahidrofurano (THF).

ESQUEMA 2 2.2 2.3 2.2.a : n=2 NaOH 2.2.b : n=3 THF / H20 En el esquema 2, el compueslo de fórmula 1.1.a, el cual se uliliza como material de partida en el esquema 1 , se puede preparar por medio del acetilbenzaldehído comercialmenle disponible uíilizando un ageníe reducíor tal como triaceíoxiborohidruro de sodio en un solvenfe adecuado lal como dicloroelano. También en el esquema 2, el compuesto de fórmula 1.1. b puede prepararse por medio de acilación Friedel-Crafts del acétalo 2.2.a utilizando un reactivo de ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio o tribromuro de boro en un solvente adecuado tal como diclorometano, éter o hexano seguido con la hidrólisis del éster 2.3 proporcionando el compuesto deseado 1.1.b.

ESQUEMA 3 3.1 1.2.a La preparación del compuesto intermedio de fórmula 1.2.a con MEM como grupo proteclor puede obíenerse haciendo reaccionar salicilaldehído 3.1 , el cual esíá disponible en el comercio, con clorometoximeíoxi-etano en presencia de una base íal como hidruro de sodio o hidruro de polasio, y en presencia de un disolveníe adecuado lal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano.

ESQUEMA 4 4.1 1.6 4.1.a : R3 = p-CN La preparación de un glioxal de fórmula 1.6 puede llevarse a cabo comenzando a partir de un compuesto intermedio de fórmula 4.1 de manera análoga o de la manera descrita en J. Het. Chem. 1987, 24, 441- 451. Más en particular, el acetilo de fórmula 4.1 puede ser oxidado a un glioxal de fórmula 1.6 en un disolvente tal como dioxano utilizando óxido de selenio como agente oxidante.

En las preparaciones presentadas anteriormenle, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, exíracción, crislalización, deslilación, trituración y cromatografía.

Los compuestos de fórmula (I) según se prepararon en los procedimientos anteriormenle descrilos pueden ser sintetizados como una mezcla de formas estereoisoméricas, en particular en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros las cuales se pueden separar eníre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sales diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Las formas de sales diastereoméricas son subsiguientemenle separadas, por ejemplo, medianíe crislalización selecliva o fraccional y los enanliómeros son liberados de allí medíanle álcali. Un modo allernativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) involucra cromatografía líquida utilizando una fase fija quiral. Dichas formas estereoquímicamenle isoméricas puras también pueden derivar de las formas eslereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca esíereoespecíficamenfe. Preferenlemenfe, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintelizado medianíe mélodos esíereoespecíficos de preparación. Esíos méíodos emplearán veníajosameníe maíeriales de partida enanlioméricamenfe puros. Los compuesíos de la présenle invención pueden ser ulilizados, por ende, en animales, preferentemente en mamíferos, y en particular en seres humanos como productos farmacéuticos per se, en mezclas entre sí o en la forma de preparaciones farmacéuticas. Adicionalmente, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas los cuales como consliíuyenles acíivos conlienen una dosis eficaz de por lo menos uno de los compueslos de fórmula (I) además de excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos habituales. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen 0.1 a 90% en peso del compuesto. Las preparaciones farmacéuticas pueden prepararse de manera conocida per se para un experto en la técnica. Para este propósito, al menos uno de un compuesto de la presente invención, junto con uno o mas excipientes y/o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuesíos activos farmacéuticos, son llevados a una forma de administración adecuada o forma de dosificación la cual luego puede utilizarse como un producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria. Los productos farmacéuticos los cuales contienen un compuesto de acuerdo con la invención pueden adminislrarse por vía oral, parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, rectal, por inhalación, o tópicamente, dependiendo la administración preferida del caso individual, por ejemplo, el transcurso en particular del trasíorno a ser íraíado. Se prefiere la adminislración oral. El experto en la técnica conoce, en base a sus conocimientos especializados, los auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de solventes, también se utilizan agentes formadores de gel, bases de suposilorio, auxiliares de la formación de comprimidos y oíros portadores para compuesíos, aníioxidantes, dispersaníes, emulsionaníes, aníiespumaníes, corredores del sabor, conservanles, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de depósito, sustancias reguladores de pH o coloraníes. Los compueslos de la présenle invención pueden ser útiles para inhibir muestras ex vivo que contienen VIH o que se supone que están expuestas a VIH. Por lo tanto, los presentes compuestos pueden utilizarse para inhibir VIH presente en una muestra de fluido corporal la cual contiene o se espera que contenga o que sea expuesta a VIH. Asimismo, la combinación de un compuesto anti-retroviral y un compuesto de la presente invención, puede ulilizarse como una medicina. Por lo lanío, la présenle invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, y (b) otro compueslo antiretroviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tralamiento de infecciones reírovirales. Por consiguienle, para combalir o íraíar las infecciones por VIH, o la infección y enfermedad asociadas con infecciones con VIH, íales como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o Complejo Relacionado con SIDA (ARC), los compueslos de esla invención pueden ser co-administrados en combinación con por ejemplo, inhibidores de la unión, tales como, por ejemplo, sulfato de dextrano, suramina, polianiones, CD4 soluble, ligante gp120 tal como BMS378806, compuestos anli CD4 Ab lales como PRO-542 o TNX-355; inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, inhibidores de la unión a co-receptores, tales como, por ejemplo, AK-602, SCH-C, SCH-D, AMD 3100 (Biciclamas), AMD-070, TAK 779, TAK 220, UK-427-857, PRO-140; inhibidores de Tl, tales como, por ejemplo, foscarnet y profármacos; RTI nucleósidos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, Emtricilabina, DAPD, dOTC; RTI nucleóíidos, íales como, por ejemplo, PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTI, tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, tivirapina, lovirida, etravirina, dapivirina, rilpivirina, TMC120, TMC125, MKC-442, UC 781 , Capravirina, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083, calanólido A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"-desaminado; inhibidores de RNAsa H, lales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT, lales como, por ejemplo, RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasa, tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988; inhibidores de proteasa, tales como, por ejemplo, darunavir, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, lasinavir, atazanavir, BMS 186316, DPC 681 , DPC 684, típranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135; inhibidores de la glicosilación, tales como, por ejemplo, castanospermina, desoxinojirimicina. De particular inferes son los producios que comprenden (i) un compueslo de fórmula (I), y (ii) darunavir, y un reforzador tal como ritonavir como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tralamiento de infecciones retrovirales. De particular iníerés son los producios que comprenden (i) un compuesío de fórmula (I), y (ii) eíravirina, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tralamienlo de infecciones relrovirales. De paríicular iníerés son los productos que comprenden (i) un compuesto de fórmula (I), y (ii) dapivirina, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el íraíamienlo de infecciones reírovirales.

De particular iníerés son los producios que comprenden (i) un compueslo de fórmula (I), y (ii) rilpivirina, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo de interferón alfa anti-humano, IL-2, melionina encefalina, inferieron alfa, y naltrexona) o con antibióticos (por ejemplo, isotiorato de penlamidina) para disminuir, combaíir o eliminar la infección por VIH y sus sínlomas. Para una forma de administración oral, los compuestos de la preseníe invención se mezclan con adiíivos adecuados, íales como excipienles, estabilizantes o diluyentes inertes, y se llevan por medio de los métodos convencionales a las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de portadores inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonaío de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo tanlo como granulados secos como húmedos. Los excipientes o solventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, elanol, soluciones de azúcar, o mezclas de los mismos.

Los polietilenglicoles y los polipropilenglicoles son también útiles como auxiliares adicionales para otras formas de administración. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias convencionales para dicha administración tales como solubilizantes, emulsionantes o demás auxiliares, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Los compuestos también pueden ser liofilizados y los liofilizados obtenidos pueden ser utilizados, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección o infusión. Los solventes adecuados, por ejemplo, son agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, además también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los diversos solventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos o sus sales fisiológicamente lolerables en un solvenle farmacéulicamente aceptable, tal como etanol o agua, o una mezcla de íales solvenles. Si se requiere, la formulación también puede contener adicionalmente oíros auxiliares farmacéuíicos tales como agentes tensioaclivos, emulsionantes y estabilizadores así como también propulsores. Ese tipo de preparación habitualmente contiene el compuesto activo en una concentración entre aproximadamente 0.1 y 50%, en particular entre aproximadamente 0.3 y 3% en peso.

A fin de aumentar la solubilidad y/o la esíabilidad de los compueslos en composiciones farmacéuíicas, puede ser ventajoso emplear a, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados. También los co-solventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los presentes compuestos son obviamente más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua. Las ciclodextrinas apropiadas son a-, ß- o ?-ciclodextrinas (CDs) o éteres y sus éteres mixtos donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina son sustiluidas con alquilo, particularmenle melilo, eíilo o isopropilo, por ejemplo, ß-CD arbiírariamenle melilada; hidroxialquilo, particularmenle hidroxielilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo, particularmente acetilo; alquiloxicarbonilalquilo o carboxialquiloxialquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxialquilo, particularmeníe 2-aceliloxipropilo. Cabe señalar especialmeníe a los formadores de complejos y/o solubilizantes ß-CD, ß-CD arbitrariameníe melilada, 2,6-dimeíil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-?-CD, 2-hidroxipropil-?-CD y (2-carboximetoxi)-propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mezclado denota derivados de ciclodexírina donde al menos dos grupos hidroxi de ciclodexírina son elerificados con difereníes grupos íales como, por ejemplo, hidroxi-propilo e hidroxielilo.

Un modo inleresanle de formular los preseníes compueslos en combinación con una ciclodexlrina o su derivado se ha descrito en EP-A-721 ,331. Si bien las formulaciones descritas en dicho documenlo son con ingredienles activos antifúngicos, son igualmente interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones descritas en dicho documento son particularmente adecuadas para la administración oral y comprenden un antifúngico como ingrediente activo, una canlidad suficienle de una ciclodextrina o su derivado como un solubilizador, un medio ácido acuoso como portador líquido en masa y un co-solvente alcohólico que simplifica enormemente la preparación de la composición. Dichas formulaciones también pueden hacerse más sabrosas agregando endulzantes y/o saborizantes farmacéuticamenle aceplables. Oirás maneras convenienles para aumentar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en las composiciones farmacéuticas son descritas en el documento WO-94/05263, solicitud PCT No. PCT/EP98/01773, EP-A-499299, WO 97/44014 y WO 01/22938, todos se incorporan a la presente invención como referencia. Más específicamente, los presentes compueslos pueden ser formulados en una composición farmacéuíica que comprende una canlidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisle en una dispersión sólida que comprende (a) un compuesío de la présenle invención, y (b) uno o más polímeros hidrosolubles farmacéulicamente aceptables. El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un componente es dispersado más o menos en forma uniforme por todo el otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sislema es química o físicamenle uniforme u homogéneo todo a lo largo o consiste en una fase según lo definido en termodinámica, ese tipo de dispersión sólida se denomina "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes en las mismas son generalmente fácilmenle biodisponibles para los organismos a los cuales se adminislran. El lérmino "una dispersión sólida" íambién comprende dispersiones las cuales son menos homogéneas en todas partes que las soluciones sólidas. Ese íipo de dispersiones no son química y físicameníe uniformes en todas partes o comprenden más de una fase. El polímero hidrosoluble en las partículas es convenientemenle un polímero que íiene una viscosidad apárenle de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a solución a 20°C. Los polímeros hidrosolubles preferidos son hidroxipropil-metilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado metoxi de sustitución entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 2.5 y una sustitución molar hidroxipropilo entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 3.0 son generalmente hidrosolubles. El grado meloxi de suslitución se refiere al número promedio de grupos metiléter presentes por cada unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar hidroxi-propilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Las partículas según lo definido anteriormenle pueden prepararse preparando en primer lugar una dispersión sólida de los componentes, y luego friturando o moliendo opcionalmenle esa dispersión.

Exislen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen extrusión por fusión, secado por aspersión y solución- evaporación. Puede ser conveniente adiclonalmente formular los presentes compuestos en la forma de nanopartículas las cuales tienen un modificador de superficie adsorbido en su superficie en una cantidad suficiente para mantener un íamaño de partícula promedio eficaz inferior a 1000 nm. Los modificadores de superficie útiles se cree que incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agenle anti-retroviral aunque no se ligan químicamente al agente anli-relroviral. Los modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse preferenlemente a partir de excipienles farmacéuficos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioacíivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agenles lensioactivos no iónicos y aniónicos. Aun otro modo interesante de formular los presentes compuestos involucra una composición farmacéutica por lo cual los compuestos de esta invención se incorporan en polímeros hidrófilos y aplicar esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, proporcionando de ese modo una composición con buena biodisponibilidad la cual puede fabricarse convenientemenle y la cual es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para la administración oral. Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico, (b) una película de revestimiento de un polímero hidrófilo y un agente anti-retroviral y (c) una capa polimérica de recubrimiento -sellante. Los maleriales adecuados para utilizar como núcleos en las perlas son diversos, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamenle aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Los ejemplos de tales maíeriales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los mismos. Oíro aspecto de la preseníe invención se refiere a un equipo o contenedor que comprende un compuesto de la presente invención, en una cantidad eficaz para utilizar como un patrón o reactivo en una prueba o ensayo para determinar la capacidad de un potencial farmacéutico de inhibir la entrada del VIH, crecimiento del VIH o ambos. Este aspecto de la invención puede ser úlil en programas de investigación farmacéutica. La dosis de los presentes compuestos o de la o las sales fisiológicamente tolerables de los mismos a ser adminisíradas depende de caso individual y, como es habilual, debe adapíarse a las condiciones del caso individual para un efecío óplimo. Naluralmenle, esto depende por lo íanío, de la frecuencia de adminislración y de la poíencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso para terapia o profilaxis, aunque también de la naluraleza y severidad de la infección y de los síntomas, y del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del ser humano o animal que se va a tralar y de si la terapia es aguda o profiláctica. Convencionalmente, la dosis diaria de un compuesto de la presente invención, en el caso de la administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de peso oscila entre 1 mg y 5 g, preferentemente entre 10 mg y 2 g, más preferentemenle eníre 20 mg y 1 g. La dosis puede adminislrarse en la forma de una dosis individual, o dividida en varias dosis por ejemplo, dos, Ires, cualro o incluso más dosis individuales.

Parte Experimental EJEMPLO 1 Síntesis de 4-f 4-(4-ciano-benzoil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa°3.3a-diaza° ciclopenta[a]naftalen-2-il1-N,N-dietil-bencilamina 1.9.a (compuesto 1) Síntesis de 4-hidroximeíil-benzofenona 1.1.a A una solución de 4-acetilbenzaldehído (9 g, 61 mmol) en 1 ,2-dicloroetileno (1 ,2-DCE) (100 ml), NaHB(OAc)3 o triacetoxiborohidruro de sodio (19.3 g, 90 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 7 horas. Luego, la mezcla se vertió sobre NH CI (sat, ac) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concenlraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano = 70/30) para dar 8.08 g de producto 1.1.a (rendimiento del 89%).

Síntesis del compuesto 2.3.a A una solución del compuesto 2.2.a (20 ml, 112 mmol) en CH2CI2 (1000 ml) se añade cloruro de aluminio (14.9 g, 112 mmol) y la mezcla se enfría a 0°C. Entonces, una solución de cloruro de acetilo (8 ml, 1 12 mmol) en CH2CI2 se añade gota a gota mienlras se maníiene la temperaíura por debajo de 0°C. Después, otro equivalente de cloruro de aluminio se añade y la mezcla se agila a 0°C duranle 1.5 horas. La mezcla se vierte en agua helada y -20 ml de HCl concentrado se añaden. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (Na2SO ) y se concentra. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hepíano = 1/1 ) para dar 12.1 g de 2.3.a (rendimienío del 49%).

Siníesis del compuesío 1.1.b El compuesto 2.3.a (12.1 g, 55 mmol) se disuelve en THF/agua (400 ml, 1/1 ) e hidróxido de sodio (2.3 g, 57 mmol) se añade. La mezcla de reacción se agita a temperalura ambiente durante 6 horas. Posteriormente, la capa de THF se separa y la capa acuosa se extrae con Et2O o dietil éler (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concenlran para proporcionar 1.1. b como un sólido blanco (9.4 g, rendimiento del 96%).

Síníesis de 2-(2-meíoxi-etoximeíoxi)-benzaldehído 1.2 El intermedio 1.2 (20 mmol) se disuelve en THF (150 ml). La mezcla resultante se enfría a 0°C. Se añade hidruro de sodio (30 mmol) y la mezcla se agita a lemperaíura ambiente durante 1 hora y se añade clorometoximetoxi etano (20 mol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Se añade agua (200 ml) y la mezcla se extrae con diclorometano. La capa orgánica se separa, se seca (sobre MgSO ), se filtra y el solvente se evapora hasta secarse. El residuo se filtra en gel de sílice usando diclorometano como el eluyente. El solvente se retira para tener un rendimiento del 95% del compuesto 1.2.a.

Síntesis de alcohol 4-{3-f2-(2-metoxi-etoximetoxi)-fenin-acriloilo)-benzílico 1.3.a A una solución de compuestos 1.1.a (8 g, 53 mmol) y 1.2.a (11.2 g, 53 mmol) en etanol (350 ml), KOH (5.94 g, 106 mmol) en H2O (5 ml) se añade. La mezcla de reacción se agita atemperatura ambiente durante 20 horas y posteriormente se vierte en NH4CI (saturado, acuoso) y se extrae con acetaío de elilo (EtOAc) (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concenlran. El produelo se purifica por cromatografía de columna (acetato de etilo/heplano = 1/1 ) para proporcionar 15.5 g de producto 1.3.a (rendimiento del 85%, LCMS 90% de pureza).

Síntesis de 4-f3-(2-h¡droxi-fenil)-acriloil1-bencilalcohol 1.4.a El compuesto 1.3.a (15.5 g, 45 mmol) se disolvió en THF (350 ml) y se agregó HCl 1 M (95 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas, después de lo cual se evaporó el solvente. Luego, se agregó CH2CI2 (50 ml) y la capa orgánica se extrajo dos veces con NaOH 1 M (100 ml). Las capas de NaOH combinadas se acidificaron utilizando HCl 1 M y el producto precipitó de la solución. El producto se filtró y se secó en una estufa de vacío para dar 9.3 g de producío 1.4.a (81 % de rendimiento).

Síníesis de alcohol 4-r5-(2-hidroxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ill-bencílico 1.5.a El compuesío 1.4.a (9.3 g, 37 mmol) se disolvió en etanol (EtOH) (350 mL) y se agregó en una porción hidrazina (7.3 g, 146 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperalura ambiente. El producto precipitó de la solución y se separó por filtración y se secó en una eslufa de vacío, para proporcionar 6.2 g de producto 1.5.a (63% de rendimiento).

Síntesis de 4-(2-oxo-aceíil)-benzonitrilo 1.6.a A una solución de 4-cianoacetofenona 4.1.a (6 g, 41 mmol) en dioxano (250 mL), se agregó dióxido de selenio (9.1 g, 82 mmol). La mezcla de reacción se someíió a reflujo duraníe 20 horas, se enfrió hasta temperaíura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se filtró nuevamente. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acéfalo de eíilo/ heplano = 1/1 ), para proporcionar 5.2 g de glioxal 1.6.a (80% de rendimiento).

Síntesis de 4-í4-(4-ciano-benzoil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopentafal-naftalen-2-ill-bencilalcohol 1.7.a Se colocó el compuesto 1.5.a (5.5 g, 20 mmol) en tolueno (200 mL) y se sónico durante 30 minutos. Luego, la solución se calentó hasta 80°C y se agitó a esa lemperalura durante 30 minutos. Luego, se agregó ácido para-toluen-sulfónico (0.19 g, 1 mmol). A continuación, se agregó por goteo una solución de glioxal 1.6.a (3.6 g, 23 mmol) en THF (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Después de este tiempo, el solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH = 99/1 ) para proporcionar 5.3 g de producto 1.7.a (63% de rendimiento). "MeOH" se refiere a metanol.

Síntesis de 4-r4-(4-ciano-benzoil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a1-naftalen-2-il1-benzaldehído 1 ,8.a Se disolvió el compueslo 1.7.a (2 g, 4.9 mmol) en CH2CI2 (60 ml) y se agregó a la mezcla de reacción peryodinano de Dess-Martin (14 ml, 15% en peso en CH2CI2, 6.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a íemperalura ambieníe. Luego se agregó NaHCO3 (ac. sat.) y se agregó Na2S2O3 (1 equiv) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/ heptano = 30/70) para dar 1.22 g de produelo 1.8.a (61 % de rendimiento).

EJEMPLO 2 Procedimiento general para la síntesis de compuestos 1.9 A una solución de aldehido 1.8 y la amina correspondiente (1.1 equiv.) en CH2CI2 se agregó NaHB(OAc)3 (1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió sobre NaHCO3 (acuoso, saturado). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 2 veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO ) y se concentraron. Los productos se purificaron mediante cromatografía en columna utilizando CH2CI2/MeOH. Rendimientos oscilan entre 20-70%. Los compuestos mosírados en el siguienle cuadro 1 se prepararon de manera análoga a los procedimientos descritos en los ejemplos 1 o 2.

CUADRO 1 EJEMPLO 3 Propiedades virolóqicas de los compuestos de la presente invención Los compuestos fueron analizados en un ensayo celular utilizando las células MT4-LTR-EGFP para determinar la actividad antiviral. El ensayo demostró que estos compuestos exhiben una potente actividad anti-VIH conlra una cepa de VIH de laboratorio del lipo salvaje (cepa VIH-1 LAI) y un virus VIH-1 resistente a múlliples fármacos (VIH-1 — MDR). El ensayo celular se llevó a cabo de acuerdo con el siguieníe procedimiento. Se incubaron células MT4-LTR-EGFP infectadas con VIH o con infección simulada durante tres días en presencia de diversas concentraciones del inhibidor. Luego de la infección, el reportero GFP es activado mediante la proteína íaí viral. Al final del período de incubación, se midió la señal de GFP. En las mueslras conlroles del virus (en ausencia de cualquier inhibidor) se obtuvo la señal fluorescente máxima. La actividad inhibidora del compuesto se controló en las células infectadas con virus y se expresó como EC50 y EC90. Estos valores representan la cantidad del compuesto requerida para proteger 50% y 90%, respectivamente, de las células de la infección viral.

CUADRO 2 Los valores pEC50 (definidos como el logariímo negativo del resultado expresado como EC50) para los compuestos analizados se muestra a continuación. Para algunos de los compueslos de la presente invención, se efectuó más de un ensayo. En tal caso, se utilizó el valor pEC50 promedio para determinar la clase de actividad.

EJEMPLO 4 Composiciones farmacéuticas Cápsulas El ingrediente activo, in casu un compuesto de fórmula (I), se disuelve en solvente orgánico tal como etanol, metanol, o cloruro de metileno, preferentemente una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Los polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con aceíato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), típicamente 5 mPa.s, se disuelven en solventes orgánicos tales como elanol, melanol, cloruro de metileno. Adecuadamente, el polímero se disuelve en etanol. El polímero y las soluciones de compuesto se mezclan y posteriormente se secan por aspersión. La relación de compuesto/ polímero se seleccionó enlre 1/1 y 1/6. Los intervalos intermedios son 1/1.5 y 1/3. Una relación adecuada es 1/6. La dispersión sólida, en polvo y secada por aspersión se carga posteriormente en cápsulas para la administración. La carga farmacológica en una cápsula oscila entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de la cápsula utilizada.

Comprimidos recubiertos con película Preparación de Núcleo de Comprimido Una mezcla de 100 g de ingrediente aclivo, in casu un compueslo de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezclan bien y a continuación se humidifica con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Luego, se agregaron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo se mezcla bien y se comprime en comprimidos, proporcionando 10,000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimienío A una solución de 10 g de melilcelulosa en 75 ml de eíanol desnaíuralizado se agregó una solución de 5 g de eíilcelulosa en 150 ml de dicloromelano. Luego, se agregan 75 ml de dicloromeíano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanolriol. 10 g de polietilenglicol se funden y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última solución se agrega a la anterior y luego se agregan 2.5 g de octadecanoalo de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concenlrada y se homogeniza lodo. Los núcleos de comprimidos son recubiertos con la mezcla obtenida de ese modo en un aparato de recubrimiento.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula un N-óxido, forma estereoisomérica o sal del mismo, donde a es cero, 1 , 2, 3, 4 ó 5; L es alcanoC?-4diilo; R1 es hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-?0, alquinilo de C

2.?0, cicloalquilo de C3-?2, Het, arilo o alquilo de C?.10 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3-?2, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados entre alquilo de Ci. ?o, alquenilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-?2, Hel y arilo; R2 es hidrógeno, alquilo de CM O, alquenilo de C2.?o, alquinilo de C2-?0, cicloalquilo de C

3.?2, Het, arilo o alquilo de C^o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3.?2, amino y amino mono- o disustiluido donde los susíifuyentes en el grupo amino son cada uno individualmeníe seleccionados entre alquilo de C?.10, alquenilo de C2.?0, cicloalquilo de C3.?2, Hel y arilo; o R1 y R2 lomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado, de 5 a 12 miembros, con uno o más heteroálomos cada uno individualmeníe seleccionado enlre niírógeno, oxígeno o azufre, y donde dicho heíerociclo puede estar opcionalmente sustiluido con alquilo de CMO, alquenilo de C2-?0, alquinilo de C2_?0, cicloalquilo de C3-?2, alquiloxiC?-6carbonilo, Het, arilo o alquilo de CM O suslituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3.?2, amino y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados entre alquilo de CMO, alquenilo de C2-?0, cicloalquilo de C3.?2, Het y arilo; R3 es carboxilo, halógeno, nitro, alquilo de CM O, cicloalquilo de C3-12, polihaloalquilo de CM O, ciano, amino, amino mono- o disusíiluido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disusliíuido, alquiloxi de CMO, alquilíio de CMO, alquilCM0sulfonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, íiomorfolinilo o piperazinilo opcionalmeníe susliluido con alquilo de CMO, donde los sustituyentes en cualquiera de los grupos amino están cada uno individualmente seleccionados entre alquilo de CMO, alquenilo de C2_?0, cicloalquilo de C3.?2, Het y arilo; arilo es fenilo opcionalmente sustiluido con uno o más sustiluyentes seleccionados del grupo formado por alquilo de CMO, polihaloalquilo de CM0, alquiloxi de CM O, alquiltio de CMO, alquilCM0sulfonilo, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C3_7, alquilCi-iocarbonilo, carboxilo, alquilCi-10oxicarbonilo, amino, amino mono- o disustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disustiíuido, donde los susliluyeníes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmenle seleccionado enlre fenilo, alquilo de CMO, alquenilo de C2-10. cicloalquilo de C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de CMO; Het es un heterociclo aromático, saturado o parcialmente saíurado, monocíclico, de 5 o 6 miembros, con uno o más heleroátomos cada uno individualmenle seleccionado enlre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho heterociclo puede ser opcionalmente sustituido con uno, o cuando fuese posible, más de un sustiluyenle seleccionado del grupo formado por alquilo de CMO, polihaloalquilo de CM O, alquiloxi de CMO, alquiltio de CMO, alquilC-i. -losulfonilo, nitro, ciano, halo, cicloalquilo de C3-7, alquilCM0carbonilo, carboxilo, alquilCMooxicarbonilo, amino, amino mono- o disustiluido, aminocarbonilo, aminocarbonilo mono- o disusfiíuido, donde los susíiluyenles en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmeníe seleccionado enlre fenilo, alquilo de CM0, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C?-10. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se aplican una o más de las siguientes reslricciones: a) a es cero o 1 ; b) R1 es alquilo de C O, cicloalquilo de C3.?2, Hel, arilo o alquilo de CMO suslituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por Het, arilo, cicloalquilo de C3-12 y amino mono- o disustituido donde los sustituyentes en el grupo amino son cada uno individualmente seleccionados entre alquilo de C O; C) R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, alquenilo de C2-?0 o alquilo de CMO sustiíuido con arilo; d) R1 y R2 tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 5 a 12 miembros el cual puede esíar opcionalmenle suslituido con alquilo de C O, alquilC-i. 6oxicarbonilo o alquilo de CMO sustituido con arilo; e) L es alcanoC?-2diilo; f) R3 es halógeno, nitro, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3_?2, polihaloalquilo de Ci. ?o, ciano, alquiloxi de CM0, alquiltio de CMO, alqu¡IC?.?0sulfonilo, piperidinilo, morfolinilo; g) arilo es fenilo opcionalmente sustiluido con uno o más sustiluyentes seleccionados del grupo formado por alquiloxi de CMO, halo, amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes en cualquiera de los grupos amino son cada uno individualmente seleccionados enlre alquilo de C-i. 0; h) Het es un heterociclo monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saíurado, aromáíico de 5 o 6 miembros con uno o más heleroálomos cada uno individualmenle seleccionado de nilrógeno, oxígeno o azufre, y dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustiluído con alquilo C O. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 4-[2-(4-Dietilaminometil-fenil)- 1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a]-naftalen-4-carbonil]-benzonitrilo; 4-{2-[4-(Bencilamino-metil)-fenil]-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a]-naftalen-4-carbonil}-benzonitrilo; 4-[2-(4-{[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)- 1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenía[a]naftalen-4-carbonil]-benzonilrilo; 4-[2-(4-{[(4-Mefoxí-bencil)-meíil-amino]-meíil}-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenla[a]naflalen-4-carbonil]-benzonilrilo; (4-ter-bulil-fenil)-[2-(4-{[(4- meloxi-bencil)-metil-amino]-metil}-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza- ciclopenla[a]naflalen-4-il]-meíanona; (4-ter-butil-fenil)-[2-(4-{[(piridin-4-ilmeíil)-amino]-metil}-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenía[a]naftalen-4-il]-melanona; (4-ter-bulil-fenil)-[2-(4-dieíilaminomelil-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenta[a]naflalen-4-il]-meíanona; 4-{2-[4-(2-Dietilamino-elil)-fenil]-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenla[a]-naftalen-4-carbonil}-benzonilrilo; 4-(2-{4-[(Ciclopeníil-meíil-amino)-melil]-fenil}-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza- ciclopenta[a]naftalen-4-carbonil)-benzoniírilo; 4-(2-{4-[4-(4-Meloxi-fenilamino)-bulil]-fenil}-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenía[a]naftalen-4-carbonil)-benzoniírilo; (4-Melansulfonil-fenil)-[2-(4-{[(piridin-4-ilmelil)-amino]-meíil}-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenla[a]naftalen-4-il]-metanona; (4-Melansulfonil-fenil)-[2-(4-{[(4-melox¡-bencil)-metil-amino]-metil}-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-ciclopenía[a]naflalen-4-il]-meíanona; [2-(4-Dietilaminomelil-fenil)-1 ,9b-dihidro-5-oxa-3,3a-diaza-c¡clopenía[a]-naftalen-4-il]-(4-melansulfonil-fenil)-metanona; o su N-óxido, forma esíereoisomérica o sal.

4.- El uso de un compueslo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la manufaclura de un medicamento útil para tratar afecciones asociadas con la infección por VIH.

5.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la manufactura de un medicamento útil para prevenir la transmisión del VIH o para prevenir la infección por VIH o para prevenir una enfermedad asociada con la infección por VIH.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el medicamento se formula para ser adminislrable sisíémicamenle a animales de sangre caliente infeclados con VIH, en particular, a humanos infeclados con VIH.

7.- Una preparación farmacéulica la cual como consliluyentes activos contiene una dosis eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, además de los excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos habituales.

8.- Un producto que contiene (a) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y (b) otro compueslo anti-retroviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tralamiento de infecciones retrovirales.

9.- El producto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el otro compuesto aníi-reíroviral de sección b) es un compuesto seleccionado del grupo de TMC 120, TMC 125, rilpivirina y darunavir.