MX2007012047A - Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con las composiciones farmaceuticas transmucosas orales que comprenden metformina o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas, metodos de utilizacion de las composiciones para tratar diversas enfermedades, incluyendo diabetes, metodos para preparar las composiciones, y las preparaciones a ser utilizadas para elaborar las composiciones.

Description

COMPOSICIONES PARA LA TRANSMISIÓN TRANSMUCOSA ORAL DE LA METFORMINA ANTECEDEDENTES DE LA INVENCIÓN La metformina y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas (por ejemplo hidrocloruro de metformina, N, N-dimetili idodicarbonimidica diamida hidrocloruro) han sido utilizados para tratar gran número de enfermedades, incluyendo la diabetes, pre-diabetes, la enfermedad del ovario policístico y la obesidad. Los mecanismos de acción de la Metformina incluyen niveles de glucosa del plasma disminuido (particularmente, niveles de glucosa posprandial) , producción disminuida de la glucosa hepática, niveles disminuidos de lípidos, sensibilidad aumentada a la insulina, y/o absorción intestinal disminuida. Asimismo, la metformina actúa sin causar hipoglicemia.

Las formulaciones orales (tabletas) de la metformina (por ejemplo GLUCOPHAGE, Bristol Meyers Squibb Co . ) son las que se utilizan actualmente. La administración de las formulaciones orales de metformina pueden resultar en una gran cantidad de efectos secundarios. Los efectos Adversos relacionados con el uso de las formulaciones orales de metformina son generalmente de naturaleza gastrointestinal (por ejemplo anorexia, nausea, hinchazón, vómitos y en ocasiones, diarrea, etc.) . Asimismo, las formulaciones orales de la metformina pueden dar lugar a un retrogusto amargo, que puede llevar a la pérdida del apetito. Los efectos secundarios resultan generalmente en el incumplimiento de los pacientes de tomar la medicación, es decir, "cuestiones de cumplimiento" . Las cuestiones de cumplimiento prevalecen en los individuos de todas las edades, incluyendo los niños, que en general, no quieren tomar medicamentos que tienen mal sabor .

Por lo tanto, existe la necesidad importante de las formulaciones de metformina que, por lo menos, mitigan uno de estos problemas para ayudar al cumplimiento.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona una composición de metformina de transmucosa oral, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un agente farmacéutico que consiste en metformina o una sal farmacéuticamente aceptable contenida en el referido vehículo, el referido vehículo es capaz de entregar una cantidad farmacéuticamente efectiva del referido agente farmacéutico a una membrana mucosa oral para su absorción.

De acuerdo con un segundo aspecto, se provee un proceso para realizar la composición de metmorfina transmucosa oral, que comprende la mezcla de una cantidad efectiva del agente farmacéutico que consiste en metformina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una cantidad efectiva de por lo menos, un acelerador de la absorción seleccionado de álcali metal alquil sulfato, glicerina, ácido biliar o sal biliar, lecitina, ácido hialurónico, octilfenoxipolietoxietanol, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linolénico, aceite de borraja, aceite de enotera, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleina, monooleina, monooleatos, monolauratos, mentol, polidocanol alquil éteres, quenodeoxicolato, deoxicolato y sales farmacéuticamente aceptables y análogos de los mismos, para formar una preparación. La preparación se combina con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado, para realizar la composición actual.

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención suministra un método de utilización, y el uso de una, composición que trata varias condiciones seleccionadas de diabetes, pre-diabetes, obesidad y síndrome de ovario policístico. La presente composición puede ser útil para reducir los niveles de glucosa del plasma, reducir la producción de glucosa hepática, reducir los niveles de lípidos, aumentar la sensibilidad a la insulina, disminuir la absorción intestinal de la glucosa, disminuir la hipoglicemia y reducir el apetito. El método consiste en administrar a un sujeto una composición de acuerdo con el primer aspecto, a fin de tratar las referidas condiciones. La invención también suministra el uso de la composición en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las mismas enfermedades . La composición puede ser mantenida en la boca por, por lo menos, 1, 20 o 30 minutos. También, la composición puede ser mantenida en la boca de 1 a 30 minutos, de 1 a 20 minutos o de 1 a 9 minutos .

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención suministra una preparación para ser utilizada en la elaboración de una composición de acuerdo con el primer aspecto. La preparación comprende un agente farmacéuticamente aceptable que consiste en metformina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad efectiva de por lo menos, un acelerador de la absorción seleccionado de álcali metal alquil sulfato, glicerina, un ácido biliar o una sal biliar, lecitina, ácido hialurónico, octilfenoxipolietoxietanol, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linolénico, aceite de borraja , aceite de enotera, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleina, monooleina, monooleatos, monolauratos, mentol, polidocanol alquil éteres, quenodeoxicolato, deoxicolato y las sales farmacéuticamente aceptables y análogos del mismo, en el cual el agente farmacéutico está presente en una concentración de 5 a 90, 10 a 80, 20 a 80 o 20 a 50 p/p %, y la concentración total de los aceleradores de la absorción es menor a 30, 20, 10, 7, 5, 2, 1, 0.5, o 0.01 p/p % todos basados en el peso total de la preparación.

La presente invención posee una cantidad de ventajas. Al realizar el by-pass del tracto gastrointestinal (Gl) , se evitan las complicaciones gastrointestinales y los efectos secundarios de las formulaciones orales de metformina y sus sales pueden evitarse. En las formulaciones conocidas que se ingieren, una alta cantidad del agente farmacéutico se requiere por dosis debido al problema de la degradación del tracto Gl . Las composiciones actuales que producen el agente farmacéutico a través de membranas de mucosas orales, pueden ser formuladas con menos ingrediente activo. Esto da como resultado ahorros en costos y ayuda a mejorar el perfil del sabor.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los precedentes y otros objetos, funciones y ventajas de la invención, serán aparentes en la siguiente descripción más particular de las modalidades preferidas de la invención, y los diseños que se adjuntan.

La figura 1 es una gráfica que muestra las concentraciones de plasma de metformina plasma (ng/ml) a través del tiempo. La Serie 1 describe la concentración del plasma de la metformina en un individuo al que se le ha administrado 850 mg de una tableta de hidrocloruro de metformina, para ingerir. La Serie 2 y 3 representan las concentraciones de plasma de metformina en dos individuos que masticaron tres chicles de goma de mascar y cada uno contenía 212.5 mg de metformina.

La Figura 2 es una gráfica que muestra la cantidad de metformina liberada de las composiciones de goma de mascar, de acuerdo con la presente invención a través del tiempo.

La Figura 3 es una gráfica que compara las concentraciones de plasma de metformina (ppm) a través del tiempo en individuos a los que se les administró 429 mg de tableta de metformina para ingerir con los individuos que masticaron goma que contenía 429 mg de metformina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una descripción de las modalidades preferidas de la invención a continuación.

Composiciones Farmacéuticas En una modalidad, la invención es una composición de metformina transmucosa oral que comprende: Una cantidad efectiva de un agente farmacéutico que consiste en metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, Una cantidad efectiva de por lo menos, un acelerador de la absorción elegido de un sulfato de alquil metal álcali, glicerina, ácido biliar o sal biliar, lecitina, ácido hialurónico, octilfenoxipolietoxietanol, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oléico, ácido linolénico, aceite de borraja, aceite de enotera, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleina, monooleina, monooleatos, monolauratos, mentol, polidocanol alquil éteres, quenodeoxicolato, deoxicolato y sales farmacéuticamente aceptables y análogos de los mismos, y Un vehículo farmacéuticamente aceptable, dicho vehículo es capaz de entregar una cantidad farmacéuticamente efectiva del referido agente farmacéutico a una membrana mucosa oral, para su absorción.

La sal farmacéuticamente aceptable de metformina puede ser hidrocloruro de metformina.

En una modalidad, la composición farmacéutica está en forma de goma de mascar que comprende hidrocloruro de metformina en una concentración de 10 a 50 p/p %, sulfato de lauril de sodio en una concentración de 0.01 a 2 o 0.01 a 0.5 P/P % glicolato de sodio en una concentración de 0.01 a 2 o 0.01 a 0.5 p/p %, glicerina en una concentración de 2 a 10 o 2 a 7 p/p %, y una base de goma de mascar en una concentración de alrededor de 10 a 90 , 30 a 75, o 60 a 75 p/p %, todos basados en el peso total de la composición. En otra modalidad, la composición ee en forma de caramelo duro o gragea.

En otra modalidad, la invención es un proceso para la elaboración de una composición de metformina transmucosa oral que comprende : La mezcla de (a) una cantidad efectiva de un agente farmacéutico que consiste en metformina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma con (b) una cantidad efectiva de por lo menos, un acelerador de la absorción seleccionado de álcali metal alquil sulfato, glicerina, ácido biliar o sal biliar, lecitina, ácido hialurónico, octilfenoxipolietoxietanol, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linolénico, aceite de borraja, aceite de enotera, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleina, monooleina, monooleatos, monolauratos, mentol, polidocanol alquil éteres, quenodeoxicolato, deoxicolato y sales farmacéuticamente aceptables y análogos de los mismos, para formar una pasta mezcla de la pasta con base de goma; y formar la mezcla resultante de las tabletas de goma de mascar, cápsulas, pastillas o chicles.

Sales farmacéuticamente aceptables y análogos de cualesquiera aceleradores de la absorción revelada están también dentro del actual rango así como las mezclas o combinaciones de cualquiera de estos componentes.

Los aceleradores de la absorción son aquellos que facilitan la entrega de un agente farmacéutico a través de las membranas mucosas orales. Tal como se utiliza aquí, "facilitar" se refiere a aumentar la velocidad y/o cantidad del agente farmacéutico entregado a través de la membrana mucosa oral (por ejemplo Por lo menos, alrededor de 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, o 75%) comparado con una composición farmacéutica en la cual el acelerador de la absorción está ausente.

Cada acelerador de la absorción puede estar presente en una concentración de hasta 30, 20, 15, 10, 5, 2, 1, 0.5, o 0.01 p/p % basándose en el peso total de la composición. La cantidad total de los aceleradores de absorción es menor que 30, preferentemente menor de 20, y más preferentemente, menor de 10 o 7 p/p % basándose en el peso total de la composición.

Los aceleradores de la absorción son compuestos que forman micela, que sirven para encapsular el agente farmacéutico y facilitar la entrega a través de las membranas mucosas orales, cuando se forma la composición en una solución en la cavidad oral.

Como puede ser observado por aquellos expertos en la materia, una micela es un agregado coloidal de moléculas antipáticas en las cuales las porciones de hidrófilo polar de la molécula se extienden hacia fuera, mientras que las porciones hidrófobas no-polares se extienden hacia adentro. Se cree que la presencia de micelas ayuda significativamente en la absorción del agente farmacéutico tanto debido a su habilidad de absorción mejorada, y además, debido a su tamaño. Asimismo, encapsular los agentes farmacéuticos en micelas protege a los agentes de la degradación rápida.

Puede ser entendido que cada micela puede contener un agente farmacéutico y uno o más aceleradores de la absorción (es decir, compuestos que forman micela) . Preferentemente, por lo menos, dos compuestos que forman Micela son utilizados para formar micelas mixtas. Tal como se utiliza en el presente, el término "micelas mixtas" se refiere a, por lo menos, dos tipos diferentes de micelas cada uno de los cuales ha sido formado utilizando un compuesto diferente de formación de micela. Por ejemplo, las composiciones actuales pueden comprender una mezcla de, por lo menos, dos tipos diferentes de micelas: micelas formadas entre el agente farmacéutico y uno de los compuestos que forman micelas (por ejemplo Sulfato de alquil metal álcali), y las micelas formadas entre el agente farmacéutico y por lo menos, un compuesto adicional de formación de Micela (por ejemplo Glicolato de sodio) . Se entiende que cada Micela individual puede formarse de más de un compuesto de formación de micela, también.

Preferentemente, el tamaño de las micelas es mayor a 6 micrones, si bien pueden ser menores, tales como de 1 a 10 nanómetros, o de 1 a 5 nanómetros. La forma de la micela puede variar y puede ser, por ejemplo, prolato, achatado o esférica; las micelas esféricas son las más típicas. Se estima que el tamaño extremadamente pequeño de las micelas ayuda a que el agente farmacéutico encapsulado penetre eficazmente a través de la mucosa oral. Por lo tanto, las composiciones actuales ofrecen una biodisponibilidad aumentada de la droga activa, particularmente a través de la mucosa oral, cuando se las compara con las preparaciones farmacéuticas conocidas en la técnica.

Todo sulfato álcali metal alquil puede utilizarse en las composiciones actuales, con la condición de que no surjan problemas de compatibilidad. Preferentemente, el alquil es C8 a C22 alquil, más preferentemente lauril (C12) . Cualquier álcali puede ser utilizado, con sodio preferentemente. Mientras que el sulfato de álcali metal alquil está generalmente presente en la concentración de hasta 30 p/p %, una concentración de hasta alrededor de 5 p/p % del total de la composición se prefiere. Se prefiere aun más la concentración de hasta alrededor de 1, 0.5 o 0.01 p/p % del total de la composición.

Tal como se utiliza en el presente, el término "ácido biliar" incluye, aunque no se limita a, los derivados ácidos cólicos tales como cólico, glicólico, quenodeoxicólico, taurocólico, glicodeoxicólico y ácidos taurodeoxicólicos . Cualesquiera ácidos biliares, o sales de los mismos, pueden ser utilizados en composiciones de la presente invención. Se prefiere el sodio glicolato. Debido a que la presente invención utiliza concentraciones relativamente bajas de sales biliares, el problema de la toxicidad relacionado con el uso de las referidas sales se minimiza, o puede incluso evitarse .

La lecitina puede ser saturada o insaturada, y se elige preferentemente de la Fosfatidilcolina, fosfatidilserina, sfingomielin, fosfatidiletanolamina, cefalina, y lisolecitina.

Las sales preferidas del ácido hialurónico son hialuronatos álcali metal, especialmente, hialuronato de sodio, hialuronatos de tierra alcalina, y hialuronato de aluminio. Cuando se utiliza el ácido hialurónico o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en las composiciones actuales, una concentración de cerca de 1 y 5 p/p % del total de la composición se prefiere, más preferentemente entre 1.5 y 3.5 p/p %.

La composición puede comprender asimismo un agente isotónico en una concentración de hasta 30, 20, 15, 10 o 6 p/p % de la composición total. Los agentes isotónicos apropiados incluyen, aunque no se limitan a, los sacáridos, tales como sorbitol y manitol, y los alcoholes polihídricos tales como glicerina, poliglicerina, propileno glicol y similares, y el fosfato de sodio dibásico. Se prefiere la glicerina. El agente isotónico sirve para mantener las micelas en la solución. La glicerina puede funcionar tanto como un compuesto formador de micela y como agente isotónico; cuando se utiliza el fosfato de sodio dibásico, también servirá para inhibir el crecimiento bacterial.

Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo sulfonureas) . Tal como se utiliza en el presente, el término "agente terapéutico" se refiere a un agente que mejora una enfermedad o los síntomas relacionados con la enfermedad, incluyendo la prevención o retraso del inicio de los síntomas de la enfermedad, y/o disminuir la gravedad o frecuencia. En una modalidad, el agente terapéutico se utiliza para tratar la diabetes, pre-diabetes, obesidad o enfermedad del ovario policístico.

Una cantidad efectiva del agente farmacéutico debería incluirse en la presente composición. Tal como se utiliza en el presente, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad del agente farmacéutico necesaria para provocar el resultado deseado, tal como la obtención del tratamiento terapéutico esperado o la prevención de una enfermedad en un paciente, o regular una enfermedad fisiológica en un paciente. Por lo tanto, la referida cantidad puede ser entendida por tener un efecto terapéutico y/o profiláctico en un paciente. Se apreciará que la cantidad efectiva variará dependiendo del agente específico utilizado, de los parámetros determinados para el agente, de la naturaleza y severidad de la enfermedad que está siendo tratada, del paciente que está siendo tratado y las características del vehículo utilizado.

Una "cantidad efectiva" puede ser también la cantidad requerida de modo que las concentraciones más altas de plasma de metformina son aproximadamente iguales a las concentraciones más altas de plasma de metformina en un sujeto al que se le administró una tableta de hidrocloruro de metformina oral (por ejemplo, una tableta de hidrocloruro de metformina que contiene cerca de 50, 100, 250, 500, 750, 800 o 1000 mg de hidrocloruro de metformina) . Tal como se utiliza en el presente, "aproximadamente igual" significa que la concentración más alta de plasma de metformina luego de la administración de la composición farmacéutica de la invención (evaluada utilizando mediciones de biodisponibilidad estándar) está dentro del 10% de la concentración más alta de plasma de metformina, luego de administrar una formulación oral de metformina en tableta.

Se entenderá que cualquier disminución en los niveles de la glucosa del plasma, producción glucosa hepática, niveles de lípidos, absorción intestinal o pérdida de peso pueden ser terapéuticos y/o profilácticos, como puede ser cualquier incremento en la sensibilidad de la insulina. El nivel de dosis precisa debería ser determinado por el médico tratante u otro proveedor de cuidado de la saludad, y dependerá de factores conocidos, incluyendo la edad, peso corporal, sexo y salud general del individuo, y la utilización (o no) de terapias concomitantes. Por supuesto, la persona experta notará que las dosis divididas y parciales están también dentro del rango de la invención. La determinación de lo que constituye una cantidad efectiva está dentro de la habilidad de quien practica la técnica.

Las dosis farmacéuticamente efectivas pueden ser extrapoladas desde curvas de respuesta a las dosis, derivadas de sistemas de ensayo in vitro o con modelos animales in. También pueden ser determinados midiendo la biodisponibilidad de las formulaciones orales conocidas del hidrocloruro de metformina. La composición farmacéutica de la invención puede entonces ser formulada en una dosis que posee una biodisponibilidad que se aproxima a la biodisponibilidad de las formulaciones orales conocidas.

La cantidad de agente farmacéutico puede oscilar entre 50 a 850 miligramos.

Típicamente, las composiciones actuales pueden contener cerca de 50 a 500 miligramos por dosis. Dependiendo del régimen de dosis, cada dosis puede contener 50, 112.5, 250 miligramos o 500 miligramos. Se puede observar que la cantidad variará dependiendo de, entre otras cosas, las características de liberación del vehículo empleado. La cantidad del ingrediente activo se ajustará de modo que la cantidad del agente farmacéutico liberado tenga el efecto esperado terapéutico y/o efecto profiláctico.

Cada dosis puede contener entre 5 a 90, más preferentemente de 10 a 80 p/p %, y más preferentemente, entre 20 a 80 o 20 a 50 p/p % del agente farmacéutico basándose en el peso total de la composición, dependiendo de la cantidad del vehículo presente.

Las composiciones presentes contienen opcionalmente un estabilizador y/o conservador. Los compuestos fenólicos son particularmente adecuados para este propósito ya que no solo estabilizan la composición, sino que también protegen contra el crecimiento bacterial y ayudan a la absorción de la composición. Un compuesto fenólico puede ser entendido como refiriéndose a un compuesto que posee uno o más grupos hidrozi, adjuntos directamente a un anillo de benceno. Los compuestos fenólicos preferidos de acuerdo con la presente incluyen, fenol y metil fenil (también conocido como m-cresol) , y mezclas de los mismos.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender asimismo, uno o más de los siguientes: sales inorgánicas; antioxidantes e inhibidores de proteasa. La cantidad de cualquiera de estos ingredientes opcionales para ser utilizados en las composiciones actuales, puede ser determinada por algún experto en la materia.

La sal o sales inorgánicas deberían ser aquellas que pudieran proveer estimulación adicional para liberar insulina. Los ejemplos no limitados de las sales inorgánicas son sodio, potasio, calcio y sales de zinc, especialmente, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de zinc y bicarbonato de sodio.

Se utiliza el antioxidante para prevenir la degradación y oxidación de los ingredientes farmacéuticamente activos. El antioxidante puede ser elegido de tocoferol, mesilato de deteroxima metil parabeno, etil parabeno, ácido ascórbico y mezclas de los mismos, como también otros antioxidantes conocidos en las técnicas farmacéuticas. Un antioxidante preferido es el tocoferol. Los parabenos también ofrecerán preservación a la composición.

Los inhibidores de proteasa sirven para inhibir la degradación del agente farmacéutico por acción de las enzimas proteolíticas. Cuando se utilizan, los inhibidores de proteasa son preferentemente en la concentración de entre 1 y 3 p/p % de la composición. Puede utilizarse cualquier material que pueda inhibir la actividad proteolítica y evitar los problemas de compatibilidad. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a la bacitracina y derivados de bacitracina, tales como bacitracina metileno disalicilatos, tripsina de soja, y aprotinina. La bacitracina y sus derivados se utilizan preferentemente en la concentración de entre 1.5 y 2 p/p % de la composición total, mientras que la tripsina de soja y la aprotinina se utilizan preferentemente en una concentración entre aproximadamente 1 y 2 p/p % de la composición total.

Los expertos en la técnica entienden que los colorantes, agentes saborizantes y las cantidades no terapéuticas de otros compuestos pueden también incluirse en la composición. Cuando se utiliza el mentol como uno de los compuestos formadores de micela, también aportará sabor a la composición.

Los agentes saborizantes pueden ser aceites esenciales, esencias, extractos, talcos, ácidos y otras sustancias capaces de afectar el perfil del sabor. Los sabores que pueden utilizarse incluyen, aunque no se limitan a, coco, café, cola, chocolate, vainilla, pomelo, mentol, licor, anís, damasco, caramelo, miel, ananá, frutilla, frambuesa, frutas tropicales, cerezas, canela, menta, wintergreen (mental herbal), menta suave, eucalipto y sabores de la menta. En otra modalidad, los sabores se seleccionan del mentol, caramelo, café y cola.

Los colorantes que son utilizados son de origen sintético o natural y pueden ser aprobados para su utilización en alimentos o medicamentos.

El vehículo puede ser formulado en varias formas tales como formas de animal o estrellas para atraer más a los niños .

Las composiciones de la presente invención pueden almacenarse a temperatura ambiente o a baja temperatura.

El agente farmacéutico se administrará a través de las membranas mucosas orales o "mucosa oral" . Estas incluyen las membranas de la boca, garganta, laringe y esófago. Se prefieren las membranas de la boca, en particular, la mucosa bucal y sublingual. La mucosa sublingual incluye la membrana de la superficie ventral de la lengua y el piso de la boca, y la mucosa bucal es la cobertura de las mejillas. Las mucosas sublinguales y bucales son relativamente permeables, permitiendo una rápida absorción y una biodisponibilidad aceptable de muchas drogas. Asimismo, las mucosas bucales y sublinguales son convenientes, no evasivas y de fácil acceso. En comparación con el tracto Gl y con otros órganos, el ambiente bucal posee una actividad enzimática menor y un pH neutral que permite una vida eficaz más larga de la droga in vivo.

El vehículo está diseñado para liberar una cantidad suficiente del agente farmacéutico y para residir en la boca durante un período de tiempo suficiente para la absorción del agente, de modo de producir un efecto terapéutico y/o profiláctico en un paciente. Para una absorción mejorada, el vehículo preferentemente debe poder moverse en la boca de modo de alcanzar un área de superficie incrementada de las membranas mucosas orales. En las modalidades preferidas, el vehículo está formulado como un caramelo masticable (por ejemplo Chicle o caramelo blando) o como caramelo duro o pastilla para chupar, que puede ser masticado o chupado durante un período de tiempo suficiente mientras el caramelo se mueve por las membranas mucosas orales . La cantidad de agente farmacéutico liberado es superior a 50, 60, 70, 80, o 90% durante el período de tiempo en que el vehículo reside en la boca. Este período de tiempo es de 1 a 30, preferentemente entre 1 a 20, y más preferentemente entre aproximadamente 1 a 10 minutos. Cuando se libera en la boca y disuelve en la saliva, el agente farmacéutico estará presente en forma micelar ya que es encapsulado por los aceleradores de absorción de formación micelar. El experto en la técnica entenderá rápidamente cómo realizar vehículos adecuados basados en las enseñanzas del presente y en el conocimiento común de la técnica.

Proceso para la Elaboración de la Composición La presente invención también suministra un proceso para la elaboración de la composición farmacéutica de la presente invención. Las composiciones presentes pueden prepararse mezclando una cantidad efectiva de un agente farmacéutico que consiste en metformina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una cantidad eficaz de por lo menos, un acelerador de la absorción elegido de álcali metal alquil sulfato, glicerina, ácido biliar o sal biliar, lecitina, ácido hialurónico, octilfenoxipolietoxietanol , ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linolénico, aceite de borraja, aceite de enotera, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleina, monooleina, monooleatos, monolauratos, mentol, polidocanol alquil éteres, quenodeoxicolato, deoxicolato y sales farmacéuticamente aceptables y análogos de los mismos, para formar una preparación para ser combinada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El proceso puede comprender la etapa de agregar uno o más ingredientes seleccionados de los agentes isotónicos, estabilizadores, conservadores, antioxidantes, inhibidores de la proteasa y sales inorgánicas .

La mezcla puede ser efectuada mediante la utilización de un agitador de alta velocidad tal como un Batidor de la Serie HD profesional de Ayuda en la Cocina, para uso en laboratorio o similar.

Para realizar una composición de goma de mascar, el proceso puede comprender asimismo las siguientes etapas: Mezclar la preparación con base de goma; y Elaborar la mezcla resultante en tabletas tipo goma de mascar, cápsulas, pastillas o chicles.

Las cantidades específicas de los ingredientes pueden determinarse por el experto en la técnica basándose en los lineamientos generales que se disponen en el presente.

Método del Tratamiento La invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades tales como diabetes, pre-diabetes, obesidad y síndrome del ovario policístico, que comprenden administrar a un sujeto una composición de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Las presentes composiciones pueden ser útiles para disminuir el nivel de glucosa del plasma en un sujeto (por ejemplo Nivel de glucosa posprandial) , disminuir la producción de glucosa hepática, disminuir los niveles de los lípidos, aumentar la sensibilidad a la insulina, disminuir la absorción intestinal de la glucosa, disminuir la hipoglicemia, disminuir el peso corporal y/o reducir el apetito .

Donde la composición es forma de caramelo masticable o caramelo duro o pastilla, el método incluye masticar y/o chupar un caramelo durante un período de tiempo suficiente para la liberación y absorción del agente farmacéutico en forma micelar, a fin de producir un efecto terapéutico y/o profiláctico en un paciente.

La composición farmacéutica puede suministrarse en una sola dosis (por ejemplo Una pieza de goma o caramelo) o puede suministrarse en dosis múltiples que se administran en serie. La frecuencia de la administración y la cantidad de metformina o su sal tomada por dosis serán determinadas por la prescripción del doctor, basándose en la naturaleza y la severidad de la enfermedad a ser tratada y otros factores, incluyendo aunque no limitándose a, sexo, peso, salud y edad del sujeto.

El método puede también incluir las etapas de administración de uno o más agentes terapéuticos para tratar la diabetes, pre-diabetes, obesidad, y/o síndrome del ovario policístico y/o producir pérdida de peso. Los agentes terapéuticos para las enfermedades anteriores son conocidos en la técnica, y la dosis de una terapia combinada puede ser determinada por el médico o practicante. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la invención puede ser administrada al mismo tiempo como otro/s agente/s terapéutic/os, o alternativamente en diferentes momentos del día. En particular, la composición farmacéutica de la invención puede administrarse en combinación con la insulina para el tratamiento de la diabetes. Cuando se utilizan las composiciones farmacéuticas de la invención en combinación con insulina, la cantidad de insulina requerida para el control de la diabetes puede reducirse.

Tal como se utiliza en la presente, "diabetes" o "diabetes mellitus" se refiere a la enfermedad caracterizada por la hiperglicemi . La hiperglicemia puede ser el resultado de un perjuicio absoluto o relativo en la secreción de insulina y/o acción de la insulina. Los métodos para detectar la hiperglicemia son conocidos en la técnica y generalmente, implican la medición de los niveles de glucosa del plasma. En los pacientes asintomáticos, la diabetes puede ser diagnosticada cuando se cumplen los criterios diagnósticos de la hiperglicemia en ayuno: un plasma (o suero) nivel de glucosa de >= 140 mg/dL (>= 7.77 mmol/L) (recomendado por el Grupo Nacional de Datos de Diabetes (NDDG) ) luego del ayuno en dos ocasiones en un adulto o niño; o cuando el sujeto tiene altos niveles de glucosa en el plasma, en ayunas, > 126 mg/dL ( > 6.99 mmol/L) (recomendado por la Asociación Americana de Diabetes) . La Diabetes incluye la diabetes tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de la insulina), en la cual el sujeto produce poca insulina o ninguna, y la diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de la insulina) , en la cual la hiperglicemia resulta tanto de una respuesta de segregación afectada de insulina a la glucosa y/o eficacia disminuida de la insulina para estimular el insumo de glucosa por los músculos esqueléticos y restringe la producción de la glucosa hepática (resistencia a la insulina) .

Tal como se utiliza en la presente, "pre-diabetes" se refiere a la enfermedad que ocurre cuando los niveles de glucosa del plasma del sujeto son mayores que los normales, pero no lo suficientemente altos para un diagnóstico de diabetes tipo 2. Los métodos para la medición de niveles glucosa del plasma, son conocidos en la técnica.

Tal como se utiliza en la presente, el "síndrome del ovario policístico" o "anovulación crónica hiperandrogénica" es una enfermedad que puede causar amenorrea, no obstante, se caracteriza usualmente por menstruaciones irregulares, obesidad leve, e hirsutismo, generalmente al comienzo de los años de la pubertad y luego, empeora con el tiempo. Muchos pacientes tienen abundante mucus cervical al ser examinados y altos estrógenos libres. Los niveles de la mayoría de los andrógenos en circulación tienden a elevarse gradualmente. Los ovarios pueden agrandarse con cápsulas suaves, engrosadas, o pueden ser de tamaño normal. Generalmente, los ovarios pueden contener 2- a 6-mm de quistes foliculares y una hiperplasia tecal rodea las células granulosas. Pueden haber grandes quistes que contienen células atréticas .

Tal como se utiliza en la presente, "obesidad" se refiere a tener un peso corporal que excede el 30% del peso corporal ideal, tal como lo determina un profesional médico, y/o poseer un índice de masa corporal mayor a 27, aproximadamente, tal como lo determina el profesional médico.

Los términos "terapéutico," "tratamiento," y "tratar" tal como se utiliza en la presente, se refieren a mejorar una enfermedad o síntomas relacionados con una enfermedad, que incluye la prevención o demora en el inicio de los síntomas de la enfermedad, y/o disminución de la severidad o frecuencia de los síntomas de la enfermedad.

Los símtomas de la diabetes y pre-diabetes incluyen, aunque no se limitan a la dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial, y complicaciones microvasculares y macrovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, retinopatías, nefropatías y neuropatías . Los síntomas de la obesidad incluyen, aunque no se limitan a la diabetes (por ejemplo Diabetes tipo 2), enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad oclusiva arterial periférica, infarto de miocardio, enfermedad oclusiva arterial periférica, dislipidemias (por ejemplo hiperlipidemia) , infarto, anormalidades venosas crónicas, problemas ortopédicos, desórdenes del sueño como la apnea, enfermedad de reflujo del esófago, hipertensión, artritis, infertilidad, abortos y cáncer (por ejemplo Cáncer colorectal, cáncer de mama) .

EJEMPLOS Elaboración de la Preparación tipo Pasta Una preparación para ser utilizada en la elaboración de una composición, de acuerdo con la presente invención, fue hecha como sigue.

Ejemplo 1 Hidrocloruro de metformina en polvo (disponible en Spectrum Chemicals) , glicolato de sodio en polvo (disponible en NutriScience Innovations, LLC), y sulfato de lauril de sodio en polvo (disponible en Charles Tennant y Bioshop) se colocaron en una pantalla tipo red 100 y las partículas que atravesaron la pantalla se utilizaron para realizar la preparación.

A temperatura ambiente y a una humedad relativa de 25 a 65%, 123.51 gramos de glicerina líquida (disponible en Canadá Colors and Chemicals Ltd.) se vertió lentamente en una máquina mezcladora de alta velocidad, y se agitó durante aproximadamente dos o tres minutos. A lo anterior, se añadió 4.83 gramos de glicolato de sodio en polvo, y dos ingredientes se mezclaron durante dos o tres minutos. 4.82 gramos de sulfato de lauril de sodio en polvo se agregó y la mezcla se mezcló durante dos o tres minutos más para producir una solución opaca. 1000 gramos del hidrocloruro de metformina en polvo, se agregaron mediante la mezcla durante otros 15 a 20 minutos para formar una pasta homogénea, que posee una textura tipo masa.

La pasta formada está de acuerdo con la presente invención y contiene hidrocloruro de metformina en una concentración de 88.25 p/p %, glicerina en una concentración de 10.90 p/p %, glicolato de sodio en una concentración de 0.43 p/p % y sulfato de lauril de sodio en una concentración de 0.43 p/p %, todo basado en el peso total de la preparación de la pasta.

Ejemplo 2 El protocolo del Ejemplo 1 se repitió nuevamente con cantidades apenas diferentes, de los ingredientes del inicio para producir una pasta de acuerdo con la presente invención que posee hidrocloruro de metformina en una concentración de 76.98 p/p %, glicerina en una concentración de 22.28 p/p %, glicolato de sodio en una concentración de 0.37 p/p % y sulfato de lauril de sodio en una concentración de 0.37 p/p %, todo basado en el peso total de la preparación de la pasta .

En los ejemplos 1 y 2, la cantidad de glicerina utilizada para hacer la pasta puede reducirse a fin de producir una pasta que posee, por lo menos, 10 p/p % de glicerina basada en el peso total de la pasta. La preparación de la pasta puede combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una composición de acuerdo con la presente invención.

Preparación de la Composición de Goma de Mascar Ejemplo 3 La pasta de acuerdo con el ejemplo 2 anterior, se elaboró en una composición de goma de mascar (chicles) de acuerdo con otro aspecto de la invención. Cada chicle contiene hidrocloruro de metformina en una concentración de 212.5 p/p %, glicerina en una concentración de 6.15 p/p %, glicocolato de sodio en una concentración de 0.10 p/p %, y sulfato de lauril de sodio en una concentración de 0.10 p/p %, todo basado en el peso total de la composición del chicle. El equilibrio de cada chicle consiste en la base de goma.

Mientras que la goma de mascar de este ejemplo contiene glicerina en una concentración de 6.15 p/p %, la cantidad inicial de la glicerina utilizada para hacer la pasta puede ser ajustada en forma descendente para producir un chicle que tenga tan poco como 3 p/p % de glicerina basado en el peso total del chicle.

Ejemplo 4 La cantidad de ingredientes utilizados en el Ejemplo 3 para elaborar la pasta se ajustó para producir una composición de goma que comprende 850 mg de hidrocloruro de metformina, 246 mg de glicerina, 4 mg de glicocolato de sodio y 4 mg de sulfato de lauril de sodio.

En ambos Ejemplos 3 y 4, la goma de mascar fue preparada de acuerdo con un método conocido, del siguente modo. Un material matriz que consiste en elastómeros, emulsificadores y ceras se molió y colocó en una mezcladora de goma de mascar tradicional. Los ingredientes adicionales (endulzantes, saborizantes, y agentes colorantes) se agregaron luego para formar una base de goma gustosa. La pasta fue luego agregada a la base de goma en un ratio de 276 partes de pasta aproximadamente, hasta 1000 partes de base de goma y todos los ingredientes se mezclaron para formar una masa de goma de mascar homogénea. La masa de goma cálida luego se extrajo de la mezcladora y se formaron piezas de goma de mascar utilizando sistemas convencionales y máquinas. Las piezas de goma se dejaron endurecer y se revistieron con una capa de dragée opcional, que contenía agentes colorantes y saborizantes adicionales.

Se pueden elaborar composiciones de goma de mascar de acuerdo con la presente invención utilizando otros métodos conocidos, tales como aquellos descritos en las Patentes de Estados Unidos, Nos. 5,487,902, 6,344,222, 6,432,383 y 5,470,566, cuyas enseñanzas constan en la presente como referencia.

Preparación de Caramelos y Pastillas Por ejemplo, la pasta puede elaborarse en forma de caramelos y pastillas utilizando los métodos conocidos tales como los revelados en la Patente de EEUU. 5,470,566, por ejemplo, cuyas enseñanzas constan en la presente como referencia .

También puede utilizarse para hacer cápsulas masticables tal como se describen, por ejemplo, en la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. EEUU. 2003/0095925 Al, cuyas enseñanzas constan en la presente como referencia.

Ensayos Relacionados con la Administración de Goma de Metformina La goma de mascar del Ejemplo 3 descrita anteriormente, contiene 212.5 mg de hidrocloruro de metformina por chicle, se administró a dos sujetos, individuos A y B. Los sujetos ayunaron de un día para otro y la mañana siguiente, se les dio un chicle a la hora = 0 el cual masticaron durante 30 minutos y luego lo desecharon. Luego de esperar 10 minutos, se les dio otro chicle a los sujetos para masticar durante 30 minutos. Los sujetos luego esperaron cuatro horas y masticaron un tercer chicle antes de la primera comida durante 30 a 40 minutos, aproximadamente. La concentración de la metformina en el plasma de los individuos A y B (en ng/ml) se midió en la hora 0 y se muestra en la Figura 1. La Serie 2 representa la concentración del plasma de metformina para el individuo A. La Serie 3 la concentración del plasma de metformina para el individuo B.

Una semana antes, al individuo B se le suministró una tableta de 850 mg de hidrocloruro de metformina vendida en relación con la marca comercial, GLUCOPHAGE, de Bristol- Meyers Squib Co . La tableta fue ingerida en la mañana a la hora = 0 luego de haber ayunado de un día para el otro. La concentración de la metformina en el plasma del individuo B (en ng/ml) se midió comenzando a la hora 0 y se muestra en la Figura 1 (ver Serie 1) .

Las concentraciones más altas en el plasma de metformina ocurren luego de aproximadamente 300 minutos en el sujeto de control a quien se le administró GLUCOPHAGE y en uno de los sujetos al que se le administró la goma de metformina. La concentración de plasma alto de metformina en un segundo sujeto al que se le administró goma de metformina ocurrió aproximadamente a los 360 minutes. A uno de los individuos a los que se le dio la goma, la concentración más alta de plasma fue superior a 2000 ng/ml comparado con un pico inferior a 1500 ng/ml en el sujeto que recibió una tableta de GLUCOPHAGE. Estos resultados indican que la goma es tan o más efectiva que las tabletas para entregar el hidrocloruro de metformina en el torrente sanguíneo de los seres humanos, a pesar de tener concentraciones mucho menores de hidrocloruro de metformina por dosis de tres chicles.

Liberación del Hidrocloruro de metformina de la Goma de mascar La preparación de la pasta del Ejemplo 2 se elaboró en tres composiciones diferentes de goma de mascar, utilizando el método conocido descrito anteriormente. Se utilizaron las bases de goma saborizada. Los números de serie utilizados para identificar a cada base de goma y la composición de la goma de mascar composición producida utilizando cada base, se identifican a continuación.

Composición de goma de mascar 5475-01-1 elaborada utilizando base de goma sabor cola 25084; Composición de goma de mascar 5475-04-1 elaborada utilizando base de goma sabor caramelo 25046; y Composición de goma de mascar 5475-05-1 elaborada utilizando base de goma sabor caramelo café 25046.

Las composiciones de la goma de mascar pueden ser en forma de chicles de un gramo. Los chicles contienen cerca de 210, 217 y 214 mg de hidrocloruro de metformina respectivamente. Debe entenderse que la cantidad real del hidrocloruro de metformina puede variar en cualquier dirección hasta 5 %.

Cada chicle fue colocado en una máquina de chicles con una solución tamponadora . El chicle fue masticado a una ritmo de 60 masticados por minuto durante 20 minutos. La cantidad de hidrocloruro de metformina liberado en la solución tamponadora se midió utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento ("HPLC") a la hora = 2, 5, 10 y 20 minutos cuando se liberó el porcentaje de hidrocloruro de metformina. Los resultados se resumen en la Tabla 1 a continuación y se muestra el porcentaje de la droga liberada (ver Figura 2) .

Tabla 1 ¡ Liberación % Ensayo j Tiempo de Masticado Muestra mg/g ¡ 2 min. 5 min. ¡ 10 min. 20 min. 5475-01-1 210 • 57 91 j 89 | 95 i 5475-04-1 217 '78 93 ¡ 90 ¡ 98 5475-05-1 224 '78 j 91 ¡93 ; 94 Material de datos analíticos encontrados ad hoc 9/04.43.06. El índice de liberación inicial para la composición de goma 5475-01-1 es más lenta que para otras composiciones debido a la utilización de una base de goma de liberación más lenta.

Los resultados generales muestran que la liberación de hidrocloruro de metformina es bastante rápida en todas las composiciones, con por lo menos 90% del agente farmacéutico liberado luego de cinco minutos de masticar.

Ejemplo 5 Ensayos que Comparan la Goma Metformina con las Tabletas de Metformina en el mismo Nivel de Dosis Goma de mascar que posee la misma composición que la composición del Ejemplo 3, excepto que la cantidad de hidrocloruro de metformina es 214.5 mg por chicle (a diferencia de 212.5 mg) y se administró a un grupo de diez voluntarios saludables (6 hombres, 4 mujeres) , con una edad promedio de 30 a 29.8 años respectivamente y un BMI promedio de 23.9 y 21.49 respectivamente. A la hora = 0, a cada sujeto se le administraron dos chicles para masticar con una dosis total de 429 mg de hidrocloruro de metformina.

Como control, otro día, al mismo grupo de sujetos se le administró una tableta de 429 mg de hidrocloruro de metformina que está a la venta en relación con la marca comercial, GLUCOPHAGE, por Bristol-Meyers Squib Co .

Las muestras de plasma (300 microlitros) obtenidos de los sujetos se sometieron a una extracción de fase sólida (spe) con un intercambio débil antes del análisis con HPLC.

La concentración de la metformina en el plasma de los sujetos (en ppm) se midió comenzando a la hora = 0 minutos, y la muestra adicional ocurrió a las 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 300, 360, 540, 720, 1440 minutos (24 horas) . Los volúmenes se detallan en la Figura 3.

Un análisis de las Áreas Correspondientes bajo la Curva (AUC) por ANOVA (ensayo f) y un ensayo en pares t indicaron que no existe una diferencia significativa en las concentraciones del plasma de los sujetos a los que se les administró la goma comparados con los sujetos que recibieron la tableta GLUCOPHAGE, a pesar de que las concentraciones de plasma con la goma tienden a ser mayores. Las concentraciones altas de metformina del plasma ocurrieron a aproximadamente, 200 minutos en ambos grupos de sujetos, con la concentración de plasma alto de casi 0.8 ppm en los sujetos que recibieron la goma en contraposición a casi 0.6 ppm en los sujetos que recibieron la tableta GLUCOPHAGE.

Los resultados indican que la goma es, al menos, tan eficaz como las tabletas en cuanto a entregar hidrocloruro de metformina al torrente sanguíneo de los seres humanos.

Si bien la invención fue particularmente mostrada y descrita con referencia a las modalidades preferidas de la misma, los expertos en la técnica entienden que se pueden realizar diversos cambios en la forma y detalles sin alejarse del alcance de la invención, acompañada de las reivindicaciones adjuntas .

Claims (36)

REIVINDICACIONES

1. Una preparación para ser utilizada en la elaboración de una composición de metformina de transmucosa oral, que consiste en: un agente farmacéutico que consiste en metformina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , y una cantidad eficaz de por lo menos, un acelerador de la absorción seleccionado de álcali metal alquil sulfato, glicerina, ácido biliar o sal biliar, lecitina, ácido hialurónico, octilfenoxipolietoxietanol, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linolénico, aceite de borraja, aceite de enotera, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleina, monooleina, monooleatos, monolauratos, mentol, polidocanol alquil éteres, quenodeoxicolato, deoxicolato y sales farmacéuticamente aceptables y análogos de los mismos, en el cual el agente farmacéutico está presente en una concentración de aproximadamente 5 a 90 p/p % basado en el peso total de la preparación.

2. Una composición de metformina de transmucosa oral que comprende: una cantidad eficaz de un agente farmacéutico que consiste en metformina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de por lo menos un acelerador de la absorción seleccionado de álcali metal alquil sulfato, glicerina, ácido biliar o sal biliar, lecitina, ácido hialurónico, octilfenoxipolietoxietanol, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linolénico, aceite de borraja, aceite de enotera, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleina, monooleina, monooleatos, monolauratos, mentol, polidocanol alquil éteres, quenodeoxicolato, deoxicolato y sales farmacéuticamente aceptables y análogos de los mismos; un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo el vehículo capaz de entregar una cantidad farmacéuticamente efectiva del referido agente farmacéutico a una membrana mucosa oral para su absorción.

3. La composición de la reivindicación 2, caracterizada porque cada acelerador de la absorción está presente en una concentración de, por lo menos, aproximadamente 30 p/p % de la composición total y la concentración total de los aceleradores de la absorción es menor a 30 p/p % aproximadamente, de la composición total.

4. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque cada acelerador de la absorción está presente en una concentración menor a 7 p/p % , aproximadamente, de la composición total.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque el álcali metal alquil sulfato es un álcali metal C8 a C22 alquil sulfato.

6. La composición de la reivindicación 5, caracterizada porque el álcali metal C8 a C22 alquil sulfato es sulfato de lauril de sodio.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada además porque comprende un agente isotónico, presente en una concentración de hasta 30 p/p % aproximadamente, de la formulación total.

8. La composición de la reivindicación 7, caracterizada porque el agente isotónico es glicerina.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizada además porque comprende una sal de ácido biliar.

10. La composición de la reivindicación 9, caracterizada porque la sal biliar es glicolato de sodio.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizada porque el acelerador de la absorción es un compuesto formador de micela, para encapsular el agente farmacéutico cuando la composición se forma en una solución en la cavidad oral .

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de metformina es hidrocloruro de metformina.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, caracterizada porque la cantidad del agente farmacéutico es de 100 a 850 miligramos, aproximadamente, por dosis.

14. La composición de la reivindicación 13, caracterizada porque la cantidad del agente farmacéutico es de aproximadamente 100 a 500 miligramos por dosis.

15. La composición de la reivindicación 14, caracterizada porque la cantidad del agente farmacéutico es aproximadamente 250 a 500 miligramos por dosis.

16. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, en la forma de goma de mascar que comprende hidrocloruro de metformina en una concentración de 10 a 50 p/p %, aproximadamente, sulfato de lauril de sodio en una concentración de 0.01 a 2 p/p %, aproximadamente, glicolato de sodio en una concentración de 0.01 a 2 p/p %, glicerina en una concentración de 2 a 10 p/p %, aproximadamente, y una base de goma de mascar en una concentración de aproximadamente, 10 a 90 p/p %, todos basados en el peso total de la composición.

17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, caracterizada porque el vehículo es una caramelo duro o pastilla.

18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la membrana es una membrana bucal.

19. Un proceso para la elaboración de una composición de metformina de transmucosa oral, que comprende: una mezcla de (a) una cantidad eficaz del agente farmacéutico que consiste en metformina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con (b) una cantidad eficaz de por lo menos, un acelerador de la absorción seleccionado de álcali metal alquil sulfato, glicerina, ácido biliar o sal biliar, lecitina, ácido hialurónico, octilfenoxipolietoxietanol, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linolénico, aceite de borraja, aceite de enotera, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleina, monooleina, monooleatos, monolauratos, mentol, polidocanol alquil éteres, quenodeoxicolato, deoxicolato y sales farmacéuticamente aceptables y análogos de los mismos, para formar una pasta; una mezcla de pasta con una base de goma; y elaboración de la mezcla resultante en tabletas de goma de mascar, cápsulas, o chicles.

20. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18 para ser utilizada en el tratamiento de la diabetes en un sujeto.

21. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18 en el tratamiento de la diabetes en un sujeto.

22. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.

23. Un método de tratamiento de la diabetes que comprende administrar a un sujeto la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18.

24. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque la composición se mantiene en la boca durante, por lo menos, 1 minuto .

25. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque la composición se mantiene en la boca de 1 a 30 minutos.

26. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque la composición se mantiene en la boca de 1 a 20 minutos.

27. El método de la reivindicación 26, caracterizado porque la composición se mantiene en la boca de 1 a 9 minutos.

28. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque la composición se mantiene en la boca durante, por lo menos, 30 minutos.

29. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque la composición se mantiene en la boca durante, por lo menos, 20 minutos.

30. Un método de aumentar la sensibilidad a la insulina en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18.

31. Un método de reducir la absorción intestinal de la glucosa en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18.

32. Un método de reducir la hipoglicemia en un sujeto, que comprende administrar al sujeto la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18.

33. Un método de reducir el peso corporal de un sujeto, que comprende administrar al sujeto la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.

34. Un método de reducir el apetito del sujeto, que comprende administrar al sujeto la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18.

35. Un método para tratar la obesidad de un sujeto, que comprende administrar al sujeto la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18.

36. Un método para tratar el síndrome del ovario policístico en un sujeto, que comprende administrarle a un sujeto la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18.