JP2758985B2 - 親油性薬剤の非侵襲性用量対効果式投与のための方法及び組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 背景 1.発明の分野 本発明は薬剤を患者に投与するために用いる方法及び
組成物に関する。より詳細には、本発明は抗偏頭痛剤、
分娩促進剤、嘔吐抑制剤、血糖降下剤、抗−パーキンソ
ン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、抗分泌剤または気管支拡
張剤の性質を有する強力な医薬を正確に適切な用量で非
侵襲性投与するための方法及び組成物に関する。

2.従来技術 近年多くの強力な新薬剤が臨床的に偏頭痛、悪心、嘔
吐、喘息、呼吸器疾患、多尿、パーキンソン病、全身性
もしくは口腔真菌感染症、食道炎もしくは胸焼け、糖尿
病の症状、出産及び流産後の出血の治療のために、及び
出産日の分娩誘発のため、分娩の間の子宮収縮の刺激の
ために用いることが可能になっている。さらに多くの強
力な薬剤が将来も入手かのうになるであろうと期待され
る。

特定の病気の治療に加えて、医師は多くの生体機能及
び過程を調節することを可能ならしめる薬剤を処方する
ことが可能になろう。しかしながら、薬理学の分野にお
ける驚異的進歩にかかわらず、医師はこのような新薬を
何十年も採用してきたのと実質的に同じ技術で投与し続
けている。

したがって、殆ど全ての医薬は二つの経路、胃または
腸からの吸収のための経口投与、または筋肉注射もしく
は静注により投与され続けているが、双方の経路ともに
典型的状況下では重大な欠点を有している。

単純で最もはやっている投与ルートは経口投与であ
る。この方法を使用するために、薬剤はタブレット、カ
プセル、または液体基剤に入れられる。そして患者は予
め決定された薬剤量で薬剤を摂取する。薬剤の経口投与
は極めて便利であり、多くの薬剤においては選択され続
ける方法である。このような投与法は患者にとって恐怖
感がなく、また痛みを伴わない。ほとんどの患者にとっ
ては極めて簡単でもある。

にもかかわらず、薬剤の経口投与は多くの患者、特に
小児及び老人の患者がピルを飲むことをしばしばいやが
るという不利をこうむる。そのような患者は液体薬剤を
飲むことに協力することをしばしば拒絶する。より重要
なことは、タブレットを飲み込んだ後の血流への薬剤の
吸収が、患者によって、また同じ患者でも時間によって
異なることである。薬剤の吸収は胃から小腸および大腸
への薬剤の移動、およびこれらの器官からの分泌作用に
依存する。

さらに、薬剤の経口投与から所望の治療降下を患者の
体の系で発揮するまでには、しばしば相当の時間遅れが
存在する。一般に、薬剤は患者の血流に吸収される前に
胃から小腸及び大腸を通過する必要がある。不幸なこと
に、このためには典型的には45分またはそれ以上を要す
る。このように遅れはある種の適用には許容できない。

さらに、経口投与される多くの薬剤は直ちに代謝さ
れ、即ち、あらゆる治療作用をもちうる前に、患者の系
により除去されるかまたは効果を失わされる。これは、
小腸および大腸からの血管、および胃からの血管が肝臓
に流れるから生じる。即ち、患者の体の他の部分に運ば
れる前に、胃や腸を通って患者の血流に入った薬剤は直
ちに患者の肝臓を通過する。

不幸なことに、薬剤の60％以上（特定の薬剤において
は本質的に100％）がこの肝臓の「第一の通過」の間に
患者の血流から除去されるかもしれない。したがって、
経口投与を用いる場合は、最初の肝臓通過の間に除去さ
れる薬剤の相当のパーセントを補い患者に所望の効果を
もたらすために、実際に必要とされるよりもはるかに大
量に患者に投与する必要がある。

肝臓の代謝に対抗して全身性または局所性の効果を誘
発するに必要な高用量による副作用は、悪心、嘔吐、不
随意運動、胃腸の出血、十二指腸潰瘍、及び上腹部の不
快感を包含する。他の用量関連性の副作用は、特に老人
患者において腎臓及び肝臓の機能への悪影響である。あ
る種の薬剤は肝臓中に過剰に存在すると肝臓毒性を有し
得る。

その結果、経口投与ルートは、多くの薬剤について不
十分であり、特に多くの抗偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、血糖
降下剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗−パーキンソン
病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、または抗分泌剤においてそ
うである。

ある場合には、最初の肝臓通過後の血液中の薬剤の十
分な量を維持するために、実際に有用な量の約100倍も
の量を投与する必要がある。したがって、経口投与は薬
剤の非常な無駄づかいになる。経口投与はこのような大
量の薬剤を供給するためのコストの面で、大量の薬剤が
肝臓で除去されるという好ましくない効果に加えて、さ
らなる欠点をもっている。

薬剤を経口投与するときのさらに別の問題は、投与量
が「平均的」患者にたいして調製もしくは決定されるこ
とである。このことは多くの薬剤については全く問題な
いが、しかしながら、ある種の薬剤の効果は、患者の体
重や体格の相違を考慮に入れたとしても、異なる患者毎
に幅広く変動する。そのような薬剤の効果は、患者の習
慣、患者間の僅かな遺伝的相違、患者の血液量、患者の
年齢、及び使用される特定の薬剤に対する他の多くの既
知及び未知の個人的バラツキによって変動する可能性が
ある。

薬剤に対する感受性が低いために用量不足が生じる
と、医師が求めた応答を誘発することに失敗する。用量
過剰は危険は生体機能の低下をもたらすことがある。さ
らにまた、薬剤を経口摂取したときに観察可能な応答の
開始時間の遅延及び不確実さは、特定の患者に対する適
当な用量の決定を困難にする。医師が患者に過剰投与し
ているか過少投与しているかを知るまでに、１時間もし
くはある薬剤においては数日を要することがある。

経口投与レートにおけるこれらの重大な固有の不利を
避けるために、医師は、多くの薬剤を投与するために注
射ルートにしばしば頼る。薬剤の注射（通常は、静脈内
または筋肉内）により患者の血流中への薬剤の素早い侵
入がもたらされる。さらに、この種の送達により、経口
投与に伴う、患者の肝臓による大量の薬剤の除去が避け
られる。さらに、薬剤は肝臓に暴露される前に患者の体
内のさまざまな部分に素早く分散する。即ち、薬剤は、
かなり低い速度で除去される。

ほとんどの患者は、少なくとも注射されるのがきらい
である。何人かの患者特に小児や緊張しやすい患者にお
いては、この嫌悪が医師に注射の使用に強い懸念を生じ
させることがある。激しい心理的なストレスが患者の衰
弱した症状を悪化させるので、患者が重病、衰弱した症
状、またはけがの場合、注射の使用がときどき望まれな
くなる。

医師が直面する問題を一層複雑にすることに、薬剤に
関する感受性および代謝における個々の違いは、経口投
与の適切な薬剤量の選択を困難にするが、このことは、
注射ルートを利用する場合により深刻である。これは、
薬剤が血流に侵入するときの素早さにより、より低量の
薬剤量が増大した効果を有するためであり、薬剤の大部
分は肝臓により直ちに代謝されないためである。

強力な薬剤を患者に過多に投与するのを防ぐために、
慎重な医師は平均量より少ない量を患者に注射するのが
典型的であり、のちに必要なときに追加の注射により平
均量を投与する。もちろんこれは繰り返しの注射を必要
とし、ひるがえって患者に対するストレスを増大させ
る。患者にとっては、病院のスタッフのメンバーを見る
たびにまた注射をされる時間がきたという恐怖が襲うこ
とは珍しいことではなく、強力な薬剤を必要とするほと
んどの患者にしばしばおこるケースである。

前述の見地から、所望作用の迅速な開始と過剰投与や
過少投与の危険を避けて各患者に正確な用量投与とを提
供するための、適切な方法および組成物が提供できれ
ば、薬剤の投与の分野において重要な進歩になるはずで
あることが認識される。

さらに、患者の肝臓を通って薬剤が直ちに代謝される
ことを防止し、しかも薬剤の注射によらない、てきとう
な薬剤投与方法及び組成物が提供されれば、薬剤投与技
術における重要な進歩であると理解される。

もし、医師および／または患者が、患者自身の自覚的
薬剤必要性に応じて、摂取する薬剤の量を容易にコント
ロールできる方法及び組成物が提供されれば、さらに重
要な進歩である。

そのような方法及び組成物が本明細書に開示され、請
求されている。

発明の簡単な概要及び目的 本発明は、強力な薬剤である抗偏頭痛剤、嘔吐抑制
剤、血糖降下剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗−パー
キンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、または抗分泌剤を
投与するために使用する、新規方法及び組成物に関す
る。本発明は、注射とほとんど同じ早さで経口投与より
極めて早く、患者の血流に薬剤を導入できる。しかもこ
の投与方式は恐怖感を伴わず、苦痛もなく、過剰投与及
び過少投与の危険を最小にする。

これらの顕著な利点はキャンディまたは圧縮粉末マト
リックス内に、患者の口、咽頭、および食道に見られる
粘膜組織を通して吸収されうる薬剤もしくは薬剤混合物
を入れることにより達成される。そして、その結果得ら
れる混合物はロリポップ内に便利に詰められるが、該ロ
リポップの重要な詳細については以後記述され、患者に
全身性作用を奏するために、用量対効果様式により投与
できる。

ピルまたは錠剤を飲むことが困難な患者または液体を
飲むことを拒絶する患者でさえも、ロリポップを吸う抵
抗はほとんど無い。特に小児患者を治療するとき、ロリ
ポップは患者に、気持ちのよい応答を呼び起こし、そし
て集中的恐怖も患者に与えない。

ロリポップにより投与される抗偏頭痛剤、嘔吐抑制
剤、血糖降下剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗−パー
キンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、または抗分泌剤の
作用薬は、口腔及び咽頭の粘膜組織に血液を供給する血
管を通して迅速に患者の血流に入り、いかなる緊張及び
恐怖をもより低減するのに役立つ。これらの強力な薬剤
に対する患者の反応（例えば苦痛、喘息、出血、尿排
泄，その他）を適当にモニターすることにより、薬剤が
適当な応答を誘発したときを知ることができる。その時
点でロリポップを取り出し、またはその消費速度を減少
させることができる。

用量過多の患者のこれまでの危険は、完全には除去さ
れないとしても、本発明の用量対効果方式の投与により
実質的に少なくなる。薬剤体に吸収される速度は、ロリ
ポップの溶解速度を変更することにより変えることがで
きる。

即ち、薬剤の用量はピルやその他大量注射等のよう
に、一回に全部でなく時間をかけて与えられ、投与の量
はその必要があれば減じることもできる。患者が用量過
剰の兆候を示せば単にロリポップの吸い込みをやめ、そ
して／または医師が患者の口からロリポップを容易に除
去できる。

相対的に大量の薬剤を間歇的に与える場合の、薬剤の
注射または経口摂取の使用と異なって、ロリポップの使
用により患者は、薬剤を極めて少量連続的に摂取でき
る。さらに、そのような投与は、患者の自覚症状、およ
び利用される特定の薬剤に対する個別の感受性に照らし
て、患者の薬剤の要求に対応して制御できる。

したがって、本発明の第一の目的は、過剰若しくは過
少用量の危険なしに、てきとうな薬剤を用量対効果方式
で非侵襲的に投与して、迅速に抗偏頭痛剤、嘔吐抑制
剤、血糖降下剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗−パー
キンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、または抗分泌剤の
作用を奏する方法及び組成物を提供することである。

本発明の他の重要な目的は、さらに医師および患者に
より上記強力薬剤の投与を制御させることにより、個々
の患者の違い、感受性、および代謝を考慮できる、方法
および組成物を提供することである。

本発明のさらに他の主要な目的は、一般に注射に伴う
心理的恐怖感や、強力な薬剤の経口投与にしばしば伴う
身体的及び精神的問題を最小限にする方法および組成物
に関する。

さらに別の本発明の主目的は、用いる特定の医薬に対
する感受性の個人的変動に応じて、且つ患者の自覚する
苦痛症状または他の生物学的指標に応答して、投与する
医薬の量を患者がコントロールできる方法及び組成物を
提供することである。

本発明のこれらおよび他の目的および特徴は以下の記
述および請求項からより完全に明らかになる。

好ましい態様の詳細な説明 上述のとおり、本発明は抗偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、血
糖降下剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗−パーキンソ
ン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤、または抗分泌剤の非侵襲
性の用量対効果様式の投与における使用のための方法お
よび組成物に関する。有利な点は、本発明は、その薬剤
の感受性および代謝が個々に異なるにもかかわらず、投
与される薬剤の効果の例外的制御をさせることである。

経口投与の便利さを維持するが、本発明は注射ルート
のもつ多くの利点を提供する。同時に、本発明は２つの
慣用的な投与ルートの使用に関する上述の不利を避け
る。本発明はそのような結果を、第三の投与ルート、口
及び咽頭及び食道の周辺の粘膜組織を通して吸収するこ
とにより達成する。

ニトログリセリンのような非常に少数の薬剤はは粘膜
組織を通した吸収により投与されているが、それは経粘
膜ルートが経口投与よりも素早く、そして注射と違って
容易に自己投与できるからである。そのような薬剤は経
粘膜ルートにより容易に投与されるが、不幸なことに用
量対効果法によっては投与されなかった。用量対効果の
薬剤投与においては、予め決定された効果が得られるま
で薬剤が投与され、その後は投与法を修飾するかまたは
中止する。これに対して、先行技術では常に薬剤を大用
量で投与する方法を採用している。

幾つかの限定された使用はあるものの、経粘膜ルート
は日常的な使用には好まれなかった。代わりに、薬剤の
作用の遅れが受容される場合は、ほとんどの医師に口の
ルートが好まれ、そして遅れが受容されない場合は注射
が使用された。

経粘膜の用量対効果の薬剤の送達は、患者の系に薬剤
の活性濃度を供給することについて、注射の使用よりも
わずかに遅い。にもかかわらず、経粘膜ルートを調整し
て、薬剤の取り込みの速度のあらゆる損失より、薬剤を
非侵襲性に投与する能力（患者に喜ばれる）、および患
者に薬剤を投与する量を薬剤の効果に応じて制御する能
力による差し引きを大きくできることが発見された。

薬剤は粘膜組織に吸収されるために脂肪親和性でなけ
ればならない。しかしながら、この要求は重大な制限で
はなく、多数の薬剤が天然に脂肪親和性であり、脂肪親
和性の形で提供されうるからである。

本発明によれば、適切な薬剤は炭水化物物質、圧縮粉
末形状または他の適当なマトリクス中に分散してロリポ
ップに形成される。（本発明の範囲のある種の強力薬剤
に使用可能な適当な圧縮粉末ロリポップの製造方法は、
本発明者と同じ発明者の米国特許第4,863,737号（出願
日1987年６月８日：発明の名称「COMPOSITIONS AND M
ETHODS OF MANUFACTURE OF COMPRESSED POWDER M
EDICAMENTS）に詳細に記載されている。その米国特許出
願の内容を参照されたい。） 次に薬剤含有ロリポップは患者に与えられ、患者がこ
れをしゃぶると、炭水化物または圧縮粉末マトリクスが
溶解する間に薬剤が患者の口に放出される。脂肪親和性
であるから、薬剤の相当部分が口、咽頭、および食道の
粘膜組織からおよび／または該組織内に吸収される。薬
剤は粘膜組織から患者の血流に素早く入る。等しく重要
なことは、口および咽頭部分および食道部分から流れる
血管内の血液は、血液が肝臓を通過する前に（この場所
で薬剤は一般に不活性化される）、最初に中枢神経系を
通過し、次に体の実質的な部分を通って流れる（その結
果、薬剤が吸収される）。局所作用の場合においては、
薬剤は急速に病変領域に接触し、可能な限り迅速に有効
な救済を行い、その際患者に投与される薬剤の量を最小
限にする。

薬剤を投与するための炭水化物または圧縮粉末マトリ
クス（即ち，キャンデー）の使用は幾つかの重要な利点
を、特に小児患者に有する。第一に、キャンデーロリポ
ップは馴染まれており、そして注射筒や針の脅威がな
い。通常、快適さに関連したアイテムであるから、薬剤
含有キャンデーロリポップは即時に陽性の精神的応答を
呼び起こす。

重要なことは、薬剤を含むロリポップの使用により、
医師が、患者に投与される薬剤の用量を制御して、偏頭
痛、喘息、悪心、嘔吐または気管支痙攣の軽減のため、
または出産の誘発のため、尿量の増大のため、パーキン
ソン病の影響の軽減のため、または全身性もしくは口腔
真菌感染症、多尿症または胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治
療のために使用でき、それにより用量対効果の薬剤投与
がもたらされることが発見されたことである。そのよう
な薬剤を含むロリポップの使用により、ある場合には不
快感または苦痛を軽減するために与えられるある種の医
薬の量を、患者自身がコントロールすることも可能であ
る。

これらの重要な利点が利用できるのは、少量の薬剤が
実質的に持続的に患者に送達され、そして患者の口から
単にロリポップを除去することにより薬剤の投与をいつ
でもやめてよいからである。これは、医師が患者の症状
を監視することにより特定の効果が得られ、そして維持
されるばかりでなく、過剰投与の危険を減少して重大な
安全性の利益も提供する。

本発明の用量対効果方法による治療を受けている患者
が過剰投与になる可能性はほとんどなく、これは薬剤が
所望の効果を有するまで比較的徐々に投与されてゆくか
らである。また、もし患者が少し過剰投与におちいった
ときは、患者が薬剤含有ロリポップをしゃぶるのを中止
するか、および／または医者もしくは他の医療関係者が
状況を観察して、患者が問題になるほど過剰投与されぬ
うちにロリポップを取り出すことになるからである。

対照的に、典型的な大量の薬剤を注射でまたは舌下も
しくは鼻腔から投与すると、用量を取り消すことが不可
能で即ち、投与された薬剤の完全な効果を患者が感じ
る。さらに、数時間おきに投与される大用量により、薬
剤の血漿濃度の大きな変動がもたらされるが、本発明に
よるロリポップの使用は薬剤の血漿濃度を均等にする。

実際は、キャンデーを咬まずに吸うように、医師が患
者に簡単な指示とともにホルダーつきキャンデーを手渡
すことができる。この方法により小児は特に安心するで
あろうし、心配症のおとなもそうである。そして、医師
は患者の症状を監視することにより所望の効果が得られ
たことを確認できる。例えば、薬剤を含むロリポップが
オキシトシンを含めば、医師は適当な効果を達せられる
まで、患者の子宮収縮を監視できる。

上述のとおり、薬剤のキャンデーはロリポップの形を
とることが好ましい。棒または他の適切なホルダーの使
用により、患者がロリポップに含まれる薬剤の正確な用
量を受容したと医師が判断した時、ロリポップの容易な
除去を可能にする。適当なホルダーの採用は所望状態を
維持するための薬剤の間歇的投与も可能にし、患者の生
理学的状態の自覚症状の変化に応答して自分自身で間歇
的に薬剤を投与することをより容易にする。

十分量の薬剤が患者の血流に入ることにより、所望の
効果を得る速度は幾つかの因子に依存する。例えば、極
めて効果のある薬剤は、所望の効果を得にくい薬剤より
も、患者の系に入る薬剤分子数が少なくてすむ。したが
って、気管支拡張の素早い開始が必要であれば、効果の
弱い薬剤よりも効果の強い薬剤が使用できる。

さらに、薬剤の脂肪親和性の程度が薬剤の吸収速度に
直接影響する。脂肪親和性の高い薬剤は、中度に脂肪親
和性な薬剤よりも所望の応答のより素早い開始をもたら
す。

例えば、エルゴタミンは極めて効果の強い薬剤であ
り、脂肪親和性が高い。しかしながら、エルゴノビンは
エルゴトレートの約２倍脂肪親和性があり、そのためよ
り素早く吸収される。しかしながら、患者において薬剤
の作用が観察される点について、薬剤の他の薬動力学特
性も速度に影響することが認識される。例えば、オキシ
トシンはそれほど脂肪親和性でないが、血流に吸収され
れば、他の薬動力学特性により、極端に素早く作用す
る。

マトリックスおよびマトリックス中の薬剤の濃度の選
択も薬剤の取り込み速度に関して重要な因子である。素
早く溶解するマトリックスは、溶解の遅いマトリックス
よりもより素早く、吸収のために患者の口に薬剤を送達
する。同様に、高濃度の薬剤を含むキャンデーは、低薬
剤濃度のキャンデーよりも速く薬剤を放出する。

マトリックス中の薬剤濃度またはマトリックスの特性
を変更することにより（特にマトリックスが溶解する速
度）、特定の使用のための特定の組成物の構成において
便利に使用できる。与えられた濃度のメクリジンを含む
ロリポップを使用することにより悪心を和らげてもよい
が、嘔吐（vomitingまたはemesis）を軽減することが望
まれる場合は、より高い濃度のロリポップ（好ましくは
混乱を避けるために色を変えることができる）を使用で
きる。

これらの特性の他の使用法は、外層と内層の濃度がこ
となる多層ロリポップを作成することである。そのよう
な薬剤送達系はさまざまな使用法を有する。例として、
予め決定された用量の薬剤を素早く血流に入れることに
より、所望の効果を得、そしてその効果を維持するため
に別の濃度を使用することが必要であるかもしれない。

特定のカーボハイドレートマトリックスの選択は、広
範囲に変更される。慣用的な甘味剤、例えば蔗糖または
コーンシロップを利用してもよく、糖尿病の患者に便利
なカーボハイドレート、例えばソルビトールまたはマニ
トールを使用してもよい。他の甘味剤、例えばアスパル
テームも容易に本発明の組成物に入れることができる。
キャンデー基剤は極めてやわらかく、そして素早く溶解
してよく、あるいは堅く、そしてゆっくりと溶解しても
よい。さまざまな型が異なる状況において利点を有す
る。

前述のことから、本発明の範囲内の適当な薬剤の全て
は、圧縮粉末形状に調製され、比較的融点の高い薬剤の
みがより慣用の硬質キャンデー形状に調製されることが
理解されよう。両方の形状が実質的に同様に作用するこ
とが見出された。硬質キャンデーマトリクス及び圧縮粉
末キャンデーマトリクスを調製する典型的実施例を以下
に示す。

実施例１ 本発明の範囲内の薬剤含有ロリポップのためのキャン
ディーマトリクスまたは基剤では、有利には先行技術で
知られているキャンディー調製処方および技術で製造さ
れる。例えば、硬質キャンディー基剤は、50gの水に50g
のスクロースを溶解し、この溶液を約116℃に加熱して
調製する。次に、42単位のデキストロース価および高マ
ルトース含量（30〜35％マルトース）を有するコーンシ
ロップ約40gを添加し、混合物を約149℃で煮て水分含量
を約３％に減少させる。濃厚になったキャンディー材料
を約116℃に冷し、適当な油性香料（例えばレモンまた
はチェリー）を添加する。

同時に、可溶性薬剤を含有する溶液をこのキャンディ
ーマトリクスに混合するために調製する。この実施例に
おいては、選択された薬剤はクロトリマゾールである。
クロトリマゾールは口腔カンジダ症またはモノリアシス
（monoliasis）の治療に有用な強力な抗真菌剤である。
その高い能力及び親油性が、本発明にしたがう経粘膜投
与のための優れた医薬として適する。

適当なクロトリマゾール溶液の調製は、200mgのクロ
トリマゾールを10cm³の無菌エタノールに溶解して行
う。このクロトリマゾール溶液を上記のようにして形成
した熱キャンディー材料32cm³と混合し、得られた混合
物を穏やかに混合して約107℃に冷却し、その際キャン
ディー材料中に空気の泡を生じないように注意する。

この溶液を次に、粘着防止のために予め植物オイルで
潤滑化した2.0cm³の容量を有する適当な鋳型に注入す
る。次に、ワックスでコートした市販品の圧縮紙の４イ
ンチの棒を各鋳型の底に挿入する。混合物を硬化させ
る。

上記の作業で各々10mgのクロトリマゾールを含有する
ロリポップ20個が生じる。

実施例２ この実施例においてはエルゴタミンを圧縮用量形への
混入のために選択した。エルゴタミンは偏頭痛に伴う苦
痛を軽減する強力な親油性薬剤である。その高い能力及
び親油性が、本発明にしたがう経粘膜投与のための優れ
た医薬として適する。

適当なマトリクスの調製は、40mgのエルゴタミン、5.
22gの圧縮可能蔗糖、10.44gのマルトデキストリン、300
mgのリボタイド（ribotide）:400mgのアスパルターム、
800mgのコンプリトール（compritol）888（一般名：ベ
ヘン酸グリセリル）、1.0gの人工バニラクリーム、200m
gの天然ミント、600mgのチェリー及び1.0gの人工バニラ
を混合して行う。各々2000mgのアリコートを、次いで最
終体積2cm³にするために十分な圧力を用いて、ワックス
でコーティングされた市販の圧縮紙性ホルダーの周囲
に、加圧機で圧縮する。上記の作業で各々4mgのエルゴ
タミンを含有するロリポップ10個が生じる。

ロリポップの物理特性を修飾することに加えて、薬剤
の吸収速度に影響を与えるためには、ロリポップをなめ
るときの患者のテクニックを用いることも可能である。
もし溶解キャンディー及び薬剤の実質的部分が飲み込ま
れると、通常の経口投与の問題が生じる（即ち、応答の
遅れ、胃及び腸での薬剤の損失）。

もし唾液を殆ど生じないようにゆっくりとキャンディ
ーをなめるなら、ほんの少量の薬剤が飲み込まれるが、
しかし、唾液量の減少は薬剤キャンディーが溶解する速
度の減少もひきおこす。なめるためにテクニックは、患
者の血流への薬剤の吸収速度に有意な影響を有し得るこ
とが理解されよう。

単純なドロップまたはペレットの代わりにロリポップ
を用いることは、患者の口の中でのキャンディーの適切
な位置へのコントロールに役立つ。何故なら、医師、看
護婦または患者自身でさえもキャンディーを操作できる
からである。したがって、医療の専門家は、口からはみ
出している棒の角度を観察してキャンディーの位置を容
易にモニターすることができる。ロリポップをなめるた
めの適当なテクニックが一旦選択されたら、それに応じ
て残りのファクターも調整することができる。

上記の説明から、本発明は、抗偏頭痛剤、嘔吐抑制
剤、血糖降下剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗−パー
キンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤または抗分泌剤の種
々のものに広く適用できることが理解されるであろう。
例えば、本発明は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン、メ
チセルジド（methysergide）、プロプラノロールまたは
スロクチジル（suloctidil）；気管支拡張剤、例えばア
ルブテロール、アミノフィリン、ベクロメタゾン、ダイ
フィリン、エピネフリン、フルニゾリド、イソエタリ
ン、イソプロテレノール・HCl、メタプロテレノール、
トキシトリフィリン、テルブタリン及びテオフィリン；
分娩促進剤、例えばエルゴノビン及びオキシトシン；抗
−パーキンソン病剤、例えばカルビドーパ及びレボドー
パ；抗利尿剤、例えばデスモプレシン・アセテート、リ
プレシン及びバソプレシン；抗真菌剤、例えばクロトリ
マゾール及びニスタチン；抗分泌剤例えばスクラルフェ
ート（sucralfate）；抗嘔吐剤、例えばベンズキナミ
ド、メクリジン、メトクロプラミド、プロクロルペラジ
ン及びトリメトベンズアミド；及び血糖降下剤、例えば
インシュリンの投与に使用できる。

本発明の範囲内で他の薬剤もまた使用できることは理
解されよう。重要なことは薬剤が親油性で、強力でそし
て即効性であり、そのため医療の専門家（または薬剤を
自分で投与する場合には患者自身）が、過剰投与を防止
するために十分な時間内に患者の口からロリポップを取
り出すことが可能な時間内に所望の効果を観察できるこ
とである。

薬剤を本発明の範囲内のロリポップに混入するに際し
ては、使用する薬剤の量は、通常の注射及び経口投与技
術で用いられる量とは一般に異なるであろう。薬剤の親
油性、水溶性、作用の強さ、及び目的用途に応じて、典
型的ロリポップ中の薬剤の全濃度は、注射に用いられる
量の１倍ないし50倍含有しうる。

しかしながら、例示の目的で、典型的に使用されるあ
る種の薬剤につき現在考えられている用量範囲を表Ｉに
示す。

表Ｉ 嘔吐抑制剤 薬剤の一般名 ロリポップ中の用量範囲 ベンズキナミド 25−100mg メクリジン 25−100mg メトクロプラミド ５−20mg プロクロルペラジン ５−25mg トリメトベンズアミド100−2500mg 抗真菌剤 薬剤の一般名 ロリポップ中の用量範囲 クロトリマゾール 10−20mg ニスタチン 100,000−500,000単位 抗パーキンソン病剤 薬剤の一般名 ロリポップ中の用量範囲 カルビドーパ レボドーパとともに10−50mg レボドーパ 100−750mg 分泌抑制剤 薬剤の一般名 ロリポップ中の用量範囲 スクラルフェート １−2g 気管支拡張剤 薬剤の一般名 ロリポップ中の用量範囲 アルブテロール 0.8−1.6mg アミノフィリン 100−500mg ベクロメタゾン 20−50μg ダイフィリン 100−400mg エピネフリン 200−500μg フルニソリド 25−50μg イソエタリン 170−680μg イソプロテレノール・HCl60−260μｇ メタプロテレノール 0.65−10mg オキシトリフィリン 50−400mg テルブタリン 2.5−10mg テオフィリン 50−400mg 抗偏頭痛剤 薬剤の一般名 ロリポップ中の用量範囲 エルゴタミン ２−4mg メチセルジド ２−4mg プロプラノロール 80−160mg スロクチジル 200−300mg 分娩促進剤 薬剤の一般名 ロリポップ中の用量範囲 エルゴノビン 0.2−0.6mg オキシトシン ５−20単位 抗利尿剤 薬剤の一般名 ロリポップ中の用量範囲 デスモプレシンアセテート 10−50μg リプレッシン（Lypressin） ７−14μg バソプレシン 2.5−60単位 血糖降下剤 薬剤の一般名 ロリポップ中の用量範囲 インシュリン ５−20単位 上記の説明から、本発明が広範な用途を有し、広い多
様な情況で有用であることが理解されよう。本発明は慣
用的な経口及び注射経路の投与に変わる有用な代替手段
を提供し、そして患者に投与される強力な薬剤である抗
偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗
−パーキンソ病剤、抗利尿剤、血糖降下剤、抗真菌剤ま
たは分泌抑制剤の投与量を、医師が強力にコントロール
することを可能にする。

上記の種類の薬剤に本発明を応用したときの重要な側
面及び利点は、以下の具体的説明を読めば、より明確に
理解されるであろう。

A.抗真菌剤 免疫機能が低下し、長期間抗生物質治療を受け、また
は極度に衰弱状態の患者は、全身性のまたは口腔内の真
菌感染をもつ場合がある。抗真菌剤は真菌細胞壁に直接
もしくは接近して作用するので、その活性もしくは有効
性は接触の時間の長さに直接比例する。現在、口腔内カ
ンジダ症（真菌感染）のための局所法は、リンス溶液ま
たはトローチ（ロゼンジ）を使用している。いずれの剤
も患者の許容性を得るに必要な口当たりの良さをもって
いない。その結果、これらの剤は口腔真菌感染を除去す
ることができず、このことは患者の不快感、苦痛及び治
療期間を増大する。さらにまた、非口腔真菌感染は最終
的に、生命を危険に陥らせる全身性真菌感染につながる
可能性がある。

これに代替して、許容可能に香味を付した抗真菌剤、
例えばクロトリマゾールまたはニスタチンは、完全に溶
解が終わるまで長期間口の中に保つことが可能である。
そのような口腔内の抗真菌療法が必要な患者に、薬剤含
有ロリポップを一日に３回（現在の療法では５回ないし
６回である）用いることを指示することができ、これを
通常観察もしくは検出できる感染の痕跡が消失するまで
続ける。口腔真菌感染が再度出現した時は、療法を再開
することができる。

抗真菌剤、例えばクロトリマゾールを真菌細胞膜中の
ホスホリピッドと結合させ、これにより細胞膜の透過性
を変更してカリウム及びその他の細胞成分を消失させる
には、持続的もしくは長期に真菌微生物と接触させる必
要がある。

口当たりのよい経口製剤の30分にわたる溶解は、大部
分のカンジダ種を３時間まで抑制する。唾液中でのクロ
トリマゾールの長時間の有効濃度は、該薬剤が結合する
とおもわれる口腔粘膜から該薬剤が徐々に放出されるこ
とと関係すると考えられる。

したがって、クロトリマゾール含有ロリポップは、理
想的な配給方法であり、これは特に、患者適合性感は患
者が受け入れ易いかどうかによるものであり、そして患
者の適合性は直接薬剤の有効性につながるからである。
現在のプラクティスにおいて、「症状が緩和するまでご
使用下さい」という注意書は疑問である。なぜならカン
ジダ症またはモノリアシスは、根本原因が解決されるま
では治癒しないであろうからである。このことは患者の
生命を潜在的に脅かす全身性真菌感染にさらす。

クロトリマゾール含有ロリポップは、口腔真菌感染の
迅速且つ有効な治療を提供する。真菌の除去は、現在の
治療方法の下におけるよりも有意に早い。したがって、
患者は感染を治療するために実際に必要である以上の薬
剤に曝されることがない。したがって、用量対効果（do
se−to−effect）式の薬剤投与が達成され、患者は真菌
の除去にちょうど十分な薬剤投与をうけ、必要以上に薬
剤投与されることがない。

抗真菌剤を含有するロリポップを用いた組成物及び方
法の例を以下に示す。

実施例３ 口腔カンジダ症の治療に使用される本発明の範囲の薬
剤含有ロリポップは、実施例２の方法により製造される
が、但し成分は下記の量で配合される： 成分 ％ ｇ クロトリマゾール 1.0％ 0.2 天然ミント 1.0％ 0.2 リボタイド 1.5％ 0.3 アスパルターム 2.0％ 0.4 ワイルドチェリー 3.0％ 0.6 コンプリトール 888 4.0％ 0.8 人工バニラ 5.0％ 1.0 人工バニラクリーム 5.0％ 1.0 圧縮性糖 25.83％ 5.17 マルトデキストリン 51.67％ 10.33 上記の方法により、各々20mgのクロトリマゾールを含
有するロリポップ10個が生じる。

実施例４ 本実施例の方法においては、口腔カンジダ症を有する
患者に、該症状を迅速に治癒するためにクロトリマゾー
ル含有ロリポップを投与する。この実施例ではロリポッ
プ中の20mgのクロトリマゾールを用いる。患者がロリポ
ップをしゃぶると、口腔内のプラークの後退が観察され
る。

上記説明は抗真菌剤であるクロトリマゾールに焦点を
当てているが、本発明の範囲内で、他の抗真菌剤も使用
できることは理解されるであろう。重要なことは、抗真
菌薬剤が親油性、強力、且つ即効性であって、所望の効
果が医療の専門家もしくは薬剤を患者自身が投与する場
合は患者自身により観察でき、ロリポップを患者の口か
ら過剰用量を防止できる時間内に取り出せることであ
る。

B.抗分泌剤 少量の胃液が食道の下部に逆流することはよくある。
その頻度は不節制により増大する。逆流が生じるか否か
及びこれが病気の症状を引き起こすかどうかは、三つの
因子により決定される。（１）逆流に対する主要なバリ
アーである食道下部の括約筋の能力；（２）逆流を生じ
た物質の刺激性；及び（３）食道粘膜の逆流物質に対す
る感受性。過去においては逆流の症状は食道の炎症、即
ち、食道炎のせいとされていた。今日では、食道炎は逆
流にともなう症状の原因というよりは、酸性の胃液の過
度の逆流の併合症であるとが明らかにされている。食道
下部括約筋の能力が、逆流の存在もしくは不存在によく
相関するようである。

逆流の典型的症状である胸焼けは、焼けるような食道
または胸骨後方の苦痛が上方に拡大することを特徴とす
る。典型的には胸焼けは食後、特に重い食事の後に生
じ、そして体をかがめたり、横たわったり、力んだとき
に悪化する。立ち上がりまたは飲物をとることにより、
通常酸が緩和される。

食道炎の治療においては、飲み込まれた錠剤からの薬
剤は、食道へ逆流して爛れた組織に吸収されることが期
待されている。しかしながら、アルミナム・スクロース
・サルフェート（「スクラルフェート」の名称で知られ
る最小限の吸収性を有する硫酸化ジサッカライド）は、
実質的に水に不溶で、多少はあるとしてもほんの僅かし
か食道に逆流しない。アルミナム・スクロース・サルフ
ェートの懸濁液も使用されているが、これは下方への移
動時間が非常に短く、おそらく３秒程度なので、逆流し
たアルミナム・スクロース・サルフェートよりも効果が
大きいとは殆ど期待できない。しかも飲み込みの最終段
階で食道は、咽頭から下部食道括約筋まで進行する蠕動
の波によって、きれいに拭われる。その結果、いずれの
投与方法も爛れた組織領域にアルミナム・スクロース・
サルフェートを到達させるために有効ではない。

アルミナム・スクロース・サルフェートのような抗分
泌剤は、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療に使用される。
本明細書に記載される他の薬剤のいくつかに比べて親油
性が劣るものの、スクラルフェートは、傷害をうけてい
る食道、胃及び十二指腸の粘膜壁組織の蛋白質分子に対
して、明らかで独特の好ましい吸着作用を示す。スクラ
ルフェートは、潰瘍の部位の蛋白質に接着性でかつ保護
性の化学複合体を形成し、これが潰瘍部分をペプシン、
酸及び胆汁から保護する。スクラルフェートは胆汁酸を
吸収する能力も示す。

食道炎、注射炎症硬化、及び胃食道逆流については、
同じ療法（１日４回の1g錠剤を飲み込む）が共通に行わ
れている。

本発明の薬剤含有ロリポップは、胃潰瘍、十二指腸潰
瘍、ならびに食道炎、注射炎症硬化、及び胃食道逆流を
効果的に治療するであろう。薬剤（アルミナム・スクロ
ース・サルフェート）のゆっくりとした溶解を提供する
この様相は、唾液の粘性とともにまたはこれに助けられ
て、該薬剤がゆっくりと然し絶え間なく食道を下方へ移
動することを可能にし、それにより爛れた組織への付着
を可能にする。この療法の有効性は症状により評価で
き、患者によりコントロールでき、それにより用量対効
果の様式を提供できる。

抗分泌剤を含有するロリポップを用いた組成物及び方
法の例を下に示す。

実施例５ 食道炎の症状の治療に用いるための本発明の範囲内の
薬剤含有ロリポップは、実施例２の方法で製造される
が、但し成分を次の量で混合する。

成分 ％ ｇ 天然ミント 1.0％ 0.2 リボタイド 1.5％ 0.3 アスパルターム 2.0％ 0.4 ワイルドチェリー 3.0％ 0.6 コンプリトール 888 4.0％ 0.8 人工バニラ 5.0％ 1.0 人工バニラクリーム 5.0％ 1.0 圧縮性糖 9.5％ 1.0 マルトデキストリン 19.0％ 3.8 Al.スクロース・サルフェート 50.0％ 10.0 上記の方法により、各々1gのアルミナム・スクロース
・サルフェートを含有するロリポップが10個生じる。

実施例６ 本例の方法により、食道炎の症状を有する患者に、食
道炎の症状を迅速に改善するためにアルミナム・スクロ
ース・サルフェート含有ロリポップを投与する。本例で
は、ロリポップ中にアルミナム・スクロース・サルフェ
ートを1.0gの用量で用いる。患者がロリポップをしゃぶ
ると、食道炎または胸焼けに伴う苦痛が迅速に改善され
る。

上記の説明は食道炎または胸焼けの治療の抗分泌剤の
アルミナム・スクロース・サルフェートに焦点を当てて
行ったが、本発明の範囲内において他の抗分泌剤を用い
うることも理解されよう。重要な点は、抗分泌剤が親油
性、強力、且つ即効性であって、所望の効果が医療の専
門家もしくは薬剤を患者自身が投与する場合は患者自身
により観察でき、ロリポップを患者の口から過剰用量を
防止できる時間内に取り出せることである。

C.気管支拡張剤 気管支痙攣の改善及び呼吸流量及び肺活量の増大のた
めには、呼吸器平滑筋弛緩剤が用いられる。テオフィリ
ンは、喘息及び慢性気管支炎または気腫に伴って生じる
可逆性気管支痙攣の対象療法のために、普通に用いられ
る典型的気管支拡張剤である。

テオフィリンのカプセル剤または未被覆錠剤の経口投
与の後、血中濃度のピークは通常１〜２時間で到達す
る。テオフィリンの経口溶液また微結晶錠剤を投与する
と、ピーク血清テオフィリン濃度は通常約１時間後に得
られる。テオフィリンの吸収は、胃腸管内の食物の存在
により遅延することはあっても、一般には減少すること
はない。筋肉内に投与される時は、気管支拡張剤は通常
ゆっくりと且つ不完全に吸収される。さらに、直腸座剤
はゆっくりと且つ不安定に吸収される。

管理用量のテオフィリンのスケジュールにおいては、
患者間の血清濃度は少なくとも６倍変動し、そして血清
半減期は代謝速度の相違のために患者間で幅広い変動を
示す（半減期は血漿薬剤濃度が1/2に減少するために必
要な時間である）。血清半減期は、他の面では健康な非
喫煙喘息成人患者においては約３〜12.8（平均７〜９時
間）、小児では約1.5〜9.5時間、そして未熟幼児では約
15〜58時間である。

他の点では健康な非喫煙喘息成人に比べると、鬱血性
心不全、慢性閉塞性肺疾患、肺性心または肝臓疾患を有
する患者や老人病患者では、テオフィリンの血清半減期
は大きくそして全身からの排出は遅くなる。タバコおよ
び／またはマリワナの喫煙者においては、テオフィリン
の血清半減期は、平均４〜５時間で、非喫煙者に比べ
て、全身からの排出時間は増大する。

したがって、患者内でのテオフィリン代謝の幅広いば
らつきのために、適切な用量の投与は患者毎に要求され
る。過剰のテオフィリンは悪心、嘔吐、頭痛、不安、発
作、洞性頻脈、低血圧、循環障害、または心室不整脈を
生じる可能性がある。もしテオフィリンの投与量が不十
分であると、呼吸器障害が継続して過剰投与と同様に問
題である。

用量対効果方式で投与されるテオフィリン含有ロリポ
ップは、呼吸困難をともなう喘息または気管支痙攣を迅
速に軽減することができるであろう。したがって、正確
な効果を各患者にもたらすための厳密な用量を提供する
ことができ、それにより、過少または過剰量による重篤
な結果の危険性を実質的に減少させる。したがって、患
者間の代謝速度の幅広い変動を、用量対効果方式で相殺
することができる。

気管支拡張剤を含むロリポップを用いた組成物及び方
法の例を以下に示す。

実施例７ 呼吸器疾患の治療に用いるための本発明の範囲内の薬
剤含有ロリポップは、実施例２の方法で製造されるが、
但し成分を次の量で混合する。

成分 ％ ｇ 天然ミント 1.0％ 0.2 リボタイド 1.5％ 0.3 アスパルターム 2.0％ 0.4 ワイルドチェリー 3.0％ 0.6 コンプリトール 888 4.0％ 0.8 人工バニラ 5.0％ 1.0 人工バニラクリーム 5.0％ 1.0 オキシトリフィリン 10.0％ 2.0 圧縮性糖 22.83％ 4.57 マルトデキストリン 45.67％ 9.13 上記の方法により、各々200mgのオキシトリフィンを
含有するロリポップが10個生じる。

実施例８ 本例の方法により、呼吸器疾患を有する患者に、その
症状を迅速に改善するためにオキシトリフィリン含有ロ
リポップを投与する。本例では、ロリポップ中にオキシ
トリフィリンを200mgの用量で用いる。患者がロリポッ
プをしゃぶると、呼吸器疾患は迅速に改善され、患者は
より正常な呼吸機能を取り戻す。

実施例９ 呼吸器疾患の治療に用いるための本発明の範囲内の薬
剤含有ロリポップは、実施例１の方法で製造されるが、
但しクロトリマゾール溶液の代わりに4gのオキシトリフ
ィリンを10cm³の水に溶解したものを用いる。この方法
により各々200mgのオキシトリフィリンを含有するロリ
ポップが20個生じる。

上記の説明は気管支拡張剤としてテオフィリン及びオ
キシトリフィリンに焦点を当てて行ったが、本発明の範
囲内において他の気管支拡張剤を用いうることも理解さ
れよう。重要な点は、気管支拡張剤が親油性、強力、且
つ即効性であって、所望の効果が医療の専門家もしくは
薬剤を患者自身が投与する場合は患者自身により観察で
き、ロリポップを患者の口から過剰用量を防止できる時
間内に取り出せることである。

D.抗偏頭痛剤 偏頭痛はズキズキする周期的頭痛が突然におそってく
るもので、幼児期、思春期、または成人初期に開始し、
年齢の増加にしたがい頻度が減少しつつ繰り返す病気で
ある。偏頭痛は約５分間から15分間継続し、頭の片側の
痛み、悪心及び嘔吐が続き、これらの全てが数時間また
は１〜２日間継続する。

エルゴタミンは偏頭痛の苦痛症状の緩和をもたらす。
エルゴタミンは通常経口的または舌下から投与され、頭
痛の開始後直ちに2mgを、その後30分間隔で2mgを、必要
であれば全量で6mg投与するまで行う。１週間あたり10m
gを越えてはならない。過剰服用はエルゴタミンの不都
合な作用の主たる理由であるから、頭痛の緩和に有効な
最小量を採用すべきである。

苦痛の軽減の速度及び完全度は、症状開始後に治療を
開始する迅速性に直接比例する。薬剤を早急に投与する
と、服用量を相当減少させることかかのうである。しか
しながら、頭痛がその頂点に達すると、大量のエルゴタ
ミンが必要となる。有効な作用に要求される時間以上の
服用は不必要であるばかりでなく、この薬剤の不所望な
副作用が激しくなる。

用量対効果式に投与されるエルゴタミン含有ロリポッ
プは、偏頭痛の苦痛の症状を迅速に軽減するのに必要
な、正確な用量を提供し、同時に副作用のおそれを最小
にする。

抗偏頭痛剤を含有するロリポップを用いる組成物及び
方法の例を以下に記載する。

実施例10 偏頭痛の治療に用いるための本発明の範囲内の薬剤含
有ロリポップは、実施例２の方法で製造されるが、但し
成分の次の量で混合する。

成分 ％ ｇ 天然ミント 1.0％ 0.2 リボタイド 1.5％ 0.3 アスパルターム 2.0％ 0.4 ワイルドチェリー 3.0％ 0.6 プロプラノロール 4.0％ 0.8 コンプリトール 888 4.0％ 0.8 人工バニラ 5.0％ 1.0 人工バニラクリーム 5.0％ 1.0 圧縮性糖 25.33％ 5.07 マルトデキストリン 50.67％ 10.13 上記の方法により、各々80mgのプロプラノロールを含
有するロリポップが10個生じる。

実施例11 本例の方法により、偏頭痛の苦痛を有する患者に、そ
の症状を迅速に改善するためにエルゴタミン含有ロリポ
ップを投与する。本例では、ロリポップ中にエルゴタミ
ンを4mgの用量で用いる。患者がロリポップをしゃぶる
と、偏頭痛に伴う苦痛が迅速に改善される。

上記の説明は抗偏頭痛剤のエルゴタミン及びプロプラ
ノロールに焦点を当てて行ったが、本発明の範囲内にお
いて他の抗偏頭痛剤を用いうることも理解されよう。重
要な点は、抗偏頭痛剤が親油性、強力、且つ即効性であ
って、所望の効果が医療の専門家もしくは薬剤を患者自
身が投与する場合は患者自身により観察でき、ロリポッ
プを患者の口から過剰用量を防止できる時間内に取り出
せることである。

E.嘔吐抑制剤 悪心及び嘔吐は互いに無関係に生じることもあるが、
しかしながら、一般には両者は密接に関連しているの
で、まとめて考慮することができる。悪心は切迫した嘔
吐要求感覚を意味し、嘔吐は胃内容物の口からの強制的
噴出を意味する。悪心はしばしば嘔吐に先行もしくは付
随し、そして通常胃の機能的作用の減少や十二指腸及び
小腸の蠕動の変化を伴う。激しい悪心には、しばしば発
汗、唾液の増加、及び場合によっては低血圧及び徐脈が
伴う。

嘔吐の過程では胃は比較的受身の役割を果たし、腹部
筋肉系が主に吐きもどしの力を与える。繰り返し嘔吐
（吐きもどし）は、いくつかの理由で悪影響を生じる。
嘔吐の過程自体は、心食道胃移行部（cardioesophageal
junction）の悲劇的破裂もしくは裂けを生じ、大量の
エマトエメシス（血液の嘔吐）を生じる危険がある。

長期間の嘔吐は、脱水症状による、胃分泌液、特に塩
酸の消失を引き起こす可能性があり、それによる代謝性
アルカローシスを生じてカリウム消失の危険な状態をも
たらすおそれがある。昏睡のような中枢神経系の機能低
下状態においては、胃の内容物が実際に肺に吸引され、
異物吸引性肺炎を生じるおそれがある。

嘔吐行動は二つの機能的に異なる脊髄性（中枢神経系
の）センターのコントロール下にある；嘔吐センサー及
び化学リセプターゾーンである。嘔吐センターは実際の
嘔吐行動をコントロール及び調整し、腸管、耳内の膜迷
路、化学リセプターゾーン及び体内の他の部分からの刺
激を受け取る。化学リセプター引金ゾーンも脊髄中に存
在する。このゾーンの活性化が脊髄の嘔吐センターに対
するインパルスを開始し、これが次に嘔吐行動を開始さ
せる。化学リセプター引金ゾーンは、モルヒネ、コデイ
ン、強心性グリコシド（ジゴキシン）及び麦角アルカロ
イド（エルゴタミン）及び非常に多数の抗新生物剤を含
む多くの刺激で活性化することができる。悪心及び嘔吐
は器官及び機能異常の共通の現象である。

表IIは悪心及び嘔吐を伴う多くの疾患の例である。

表II 1.腹部の急性異常（即ち、急性虫垂炎、胆嚢炎） 2.慢性消化不良 3.発熱を伴う急性の感染症、特に小児におけるもの 4.神経系、特に中枢神経系の異常 5.急性心筋梗塞のような心臓疾患、特に振動の後方壁の
もの 6.糖尿病性アシドーシスを含む代謝及び内分泌疾患 7.薬剤及び化学物質 8.感情に対するストレスは心因性の嘔吐を生じうる 上記のように、悪心及び引き続く嘔吐は望ましかなる
気分であるだけでなく、体を激しく衰弱させ、ある場合
には生命に対する危険さえもたらすことがある。現在の
ところ悪心及び嘔吐を軽減するための薬剤の投与のため
に、三種類の方式しか用いられていない。即ち、経口投
与（錠剤または液剤）、筋肉内もしくは静脈注射及び直
腸投与である。

嘔吐防止作用の迅速な開始のためには、筋肉内または
静脈内経路が好ましい。しかしながら、そのような投与
経路は、医療機関の外部では利用できることが稀であ
り、しかも注射によるため、最も好まれない経路であ
る。直腸経路は効果的でありうるが、座剤の変形や存在
位置ならびにその後の肝臓における迅速な代謝のため、
効果の予測が困難である。経口投与が最も容易である
が、しかしながら通常の場合は、錠剤または溶液の状態
の嘔吐抑制剤は、それが溶解もしくは吸収される前に嘔
吐とともに吐き出されてしまうことが多い。

適当な嘔吐抑制剤を分散させたロリポップを、用量対
効果方式で投与すると、現在の方法よりも優れた投与方
法を提供する。経粘膜投与は嘔吐抑制剤の吸収のため
に、静注ルートに殆ど匹敵する速度を提供する。嘔吐抑
制剤含有ロリポップはハンドルを有するから、予測でき
なかった嘔吐が生じた場合には口から急いで取り出すこ
とができる。さらに、経粘膜投与は経口投与の場合に直
ぐに生じる肝臓での代謝を迂回する。さらに重要なこと
は、嘔吐抑制剤は経粘膜投与の間に吐き出されること
（これは嘔吐抑制剤を経口投与した後によく生じる）が
ない。最後に、用量対効果方式で投与される薬剤含有ロ
リポップは、非常に患者に好まれやすい投与方式であ
る。

嘔吐抑制剤を含有するロリポップの組成物及び使用方
法の例を以下に示す。

実施例12 悪心及び嘔吐の治療に用いるために本発明の範囲内の
薬剤含有ロリポップは、実施例２の方法で製造される
が、但し成分を次の量で混合する。

成分 ％ ｇ 天然ミント 1.0％ 0.2 リボタイド 1.5％ 0.3 アスパルターム 2.0％ 0.4 メクリジン 2.5％ 0.5 ワイルドチェリー 3.0％ 0.6 コンプリトール 888 4.0％ 0.8 人工バニラ 5.0％ 1.0 人工バニラクリーム 5.0％ 1.0 圧縮性糖 25.33％ 5.07 マルトデキストリン 50.67％ 10.13 上記の方法により、各々50mgのメクリジンを含有する
ロリポップが10個生じる。

実施例13 本例の方法により、悪心及び嘔吐を有する患者に、そ
の症状を迅速に改善するためにメクリジン含有ロリポッ
プを投与する。本例では、ロリポップ中にメクリジンを
50mgの用量で用いる。患者がロリポップをしゃぶると、
悪心及び嘔吐に伴う苦痛が迅速に改善される。

上記の説明は嘔吐抑制剤のメクリジンに焦点を当てて
行ったが、本発明の範囲内において他の嘔吐抑制剤を用
いうることも理解されよう。重要な点は、嘔吐抑制剤が
親油性、強力、且つ即効性であって、所望の効果が医療
の専門家もしくは薬剤を患者自身が投与する場合は患者
自身により観察でき、ロリポップを患者の口から過剰用
量を防止できる時間内に取り出せることである。

F.抗利尿剤 尿崩症は慢性の複合症で、淡色で低比重の大量の尿排
出と、続発性の過度の口渇きを特徴とする。この病気
は、神経下垂体（下垂体腺後方の部分）からバソプレシ
ンが放出され、腎臓の細管細胞に作用するという、現象
鎖の欠陥により生じる。尿崩症は稀な病気であるが、し
かしながら、非常に進行した肺癌や他の重篤な症状の治
療のために近年下垂体切除術が開発されたことに伴い、
総合病院患者の間で、以前より多く認められている。

尿崩症の主な症状は、尿の過剰生産（多尿）及び過度
の口渇である。薄い希釈された多量の尿の損失は、しば
しば一日当たり15〜29リットルにも達し、脱水症状につ
ながり、その結果関連症状として、皮膚の乾燥、便秘そ
して強度の殆ど絶え間ない口渇を生じる。我慢の限界ま
で水の摂取を控えても、多尿を防止できない。脱水及び
尿の低比重以外には、一定した物理的もしくは化学的変
化は認められない。しかしながら、この症状をもたらす
局所の異常過程につながる症状が存在しうる。

尿崩症の発生における外傷の役割については特別の説
明が必要であろう。というのは、ある場合に頭部傷害に
引き続く多尿は、しばしば一時的で、尿崩症の他の殆ど
の形態が慢性的であるのと対照的だからである。同様の
症状は、脳血管の事故または頭蓋内手術並びに他の形態
の脳障害に伴って生じることがある。このような状態の
ときに、完全な症状が発生すると、尿崩症ではないかと
診断される前に、重大な脱水が生じる可能性がある。

尿崩症の治療は二つの面に分けられる。（１）もしそ
うであるなら、基礎になっている頭蓋内部の異常の矯
正；及び（２）バソプレシンによる置換療法、これは通
常一生の間継続する必要がある。現在の治療方法は鼻腔
を通してデスモプレシン・アセテートまたはリプレシン
を投与することからなる。

デスモプレシン・アセテートまたはリプレシンの溶液
は、薬剤が鼻腔内に高くたまるがしかし喉のほうへ下ら
ずあるいは副鼻洞側へ高く上りすぎないように鼻腔から
注意深く投与しなければならない。慢性の場合には薬剤
の鼻腔内投与は好ましいが、他の因子が鼻腔投与を非有
効もしくは不適当にする場合には、非経口投与が必要で
あろう。そのような因子には、鼻腔内からの吸収が乏し
い場合、鼻腔の充血及び鼻づまり、鼻汁の排出、鼻腔粘
膜の萎縮、及び萎縮性鼻炎が含まれる。更に、患者が意
識のレベルが損なわれている時、手術からの回復期、ま
たは鼻に詰めものをしているなどのときも、非経口投与
が必要である。

常に、最低有効量の鼻腔もしくは非経口投与が与えら
れなければならない。この鼻腔配給系の好ましくない影
響は、鼻漏、鼻腔内の充血、燃えるような感覚の刺激、
及び鼻通路のかゆみ、鼻腔潰瘍、頭痛、及びめまいなど
を含む。

適当な抗利尿剤を分散させたロリポップを、用量対効
果方式で投与すると、多尿の理想的治療法を提供する。
特に、抗利尿剤を含有するロリポップを用量対効果方式
で投与すると、抗利尿剤を迅速に血流中に導入し、しか
も鼻腔内投与にともなう不都合や好ましくない結果を避
けることができる。

用量対効果投与は、患者が尿排出量を減少させるのに
丁度十分なだけの抗利尿剤を受け入れることを可能に
し、重篤な副作用を伴う過剰投与を防止できる。

抗利尿剤を含有するロリポップの組成物及び使用方法
の例を以下に示す。

実施例14 多尿に伴う症状の治療に用いるための本発明の範囲内
の薬剤含有ロリポップは、実施例２の方法で製造される
が、但し成分を次の量で混合する。

成分 ％ ｇ デスモプレシン 0.001％ 0.0002 天然ミント 1.0％ 0.2 リボタイド 1.5％ 0.3 アスパルターム 2.0％ 0.4 ワイルドチェリー 3.0％ 0.6 コンプリトール 888 4.0％ 0.8 人工バニラ 5.0％ 1.0 人工バニラクリーム 5.0％ 1.0 圧縮性糖 26.17％ 5.234 マルトデキストリン 52.33％ 10.47 上記の方法により、各々20μｇメクリジンを含有する
ロリポップが10個生じる。

実施例15 本例の方法により、多尿を有する患者に、その症状を
迅速に改善するためにデスモプレシン含有ロリポップを
投与する。本例では、ロリポップ中にデスモプレシンを
12μｇの用量で用いる。患者がロリポップをしゃぶる
と、尿排出量が迅速に減少する。

上記の説明は抗利尿剤のデスモプレシン及びリプレシ
ンに焦点を当てて行ったが、本発明の範囲内において他
の抗利尿剤を用いうることも理解されよう。重要な点
は、抗利尿剤が親油性、強力、且つ即効性であって、所
望の効果が医療の専門家もしくは薬剤を患者自身が投与
する場合は患者自身により観察でき、ロリポップを患者
の口から過剰用量を防止できる時間内に取り出せること
である。

G.抗パーキンソン症剤 パーキンソン病の治療管理は、薬剤療法が重要な役割
を占める複雑な問題である。パーキンソン病において
は、レンズ核及び淡蒼球のドーパミン、セロトニン及び
ノルエピネフリンの量が減少している。線状体及び黒質
のＬ−ドーパ（レボドーパ）の量もまた減少していて、
パーキンソン病が特定の神経システム（中枢神経系）の
異常であるという考えの根拠になっている。

完全な発症形態においては、パーキンソン病は他の病
気と間違えられることはない。患者は前屈み姿勢をと
り、動作の硬直と緩慢、顔面の表情固定、及び活発な意
思による動作もしくは完全な緊張緩和により静まる四股
のリズミカルな震えを呈する。

何らかの全身的運動低下（反射の遅延）及び筋肉系の
硬直も典型的である。震えが顕著でない場合にも、病気
は次のような症状から判断される：凝視及び顔面表情の
不動、単調な声、全体の緩慢及び全ての運動活動の低
下、及び正常の個人に特徴的な姿勢変化のための小さな
自発運動の奇妙な消失。

震えが最小である場合でも、患者はしばしば両手をテ
ーブルまたは椅子のアームに置くことによりまたはポケ
ットに入れることにより、震えを防ぐことができる。震
えは一般に手において最も顕著であるが、足、脚、舌、
及び頚の筋肉においても生じることがあり、瞼を軽く閉
じているときには瞼にも容易に認められる。

完全に発症した症状において、全身的随意運動の衰弱
が特徴的ではあるが、完全な麻痺ではない。前屈み姿勢
とともに、典型的歩行が見られ、即ち患者は効果的歩行
に要求される適当な反射による調節行動を損なう姿勢異
常に妨げられて、あたかも重心の中心を追いかけるかの
如き、加速的ペースでのあわただしい摺足で前進する。
知能低下はパーキンソン病の一定症状ではないが、非常
に進行した段階では痴呆が生じうる。

おそらくパーキンソン病の原因と思われる神経の変性
を停止または逆転させる治療方法は存在しないが、現在
の治療方法は多くの患者の症状の相当程度の改善をもた
らすことを目指している。

現在、レボドーパが疑いなくもっとも有効な方法とし
て可能である。胃腸管から迅速に吸収されるが、吸収さ
れたレボドーパの１％以下が中枢神経系（作用部位）に
到達し、そこでドーパミン（ドーパミンは血液脳幹門を
通過しない）に変換される。次にドーパミンは代謝され
て24時間以内に投薬量の85％が排泄される。レボドーパ
の血漿半減期は約１時間である。

副作用は通常用量依存性で、次のようなものを含む：
悪心、嘔吐、不随意運動、胃腸内の出血、十二指腸潰
瘍、上腹部の苦痛、及び中度ないし重度の中枢神経系障
害。レボドーパの投薬の必要量は、カルビドーパの同時
投与により減少させることができる。カルビドーパと共
にまたはカルビドーパ無しにレボドーパは、治療をうけ
た80％程度の患者で、完全もしくは部分的に、無運動、
硬直、及び震えを改善する。

突発無運動（アキネシア・パラドキシカ）は、催眠術
的凍結状態が突然生じて、患者がちょうど歩き始めよう
とするときに運動不能に陥るため、しばしば転ぶことが
あるが、この突発無運動はレボドーパの投与量を減少さ
せると軽減できる。このような現象の原因は正確に突き
止められていないが、病気の進行とレボドーパの過剰投
与の組み合わせによって生じるようである。

この「オン−オフ」現象は、１分ないし１時間持続す
る無運動性の突発的出現（「オフ」効果）をともなうレ
ボドーパの突然の有効性消失と、その後の同様に突然の
有効性の回復（「オン」効果）であり、これが一日に何
回か生じることがある。現在、一日当たりの投与回数の
増加により、この現象を最小限にできる場合もある。

用量対効果方式で投与されるレボドーパ含有ロリポッ
プは、必要なレボドーパの全量を減少させ、関連する副
作用を最小限にする。さらに、従来より低いが有効なレ
ボドーパの用量は、とりわけ老年の患者における、腎臓
及び肝臓機能の低下のおそれから防止する。さらに、
「オン−オフ」効果を防止するために最も効果的に用量
対効果方式を用いるよう患者を指導し、または「オン−
オフ」が生じている間に用量対効果方式を用いるよう指
導することができる。

レボドーパ及びカルビドーパを含有するロリポップの
組成物及び使用方法の例を以下に示す。

実施例16 パーキンソン病の症状の治療に用いるための本発明の
範囲内の薬剤含有ロリポップは、実施例２の方法で製造
されるが、但し成分を次の量で混合する。

成分 ％ ｇ 天然ミント 1.0％ 0.2 カルビドーパ 1.25％ 0.25 リボタイド 1.5％ 0.3 アスパルターム 2.0％ 0.4 ワイルドチェリー 3.0％ 0.6 コンプリトール 888 4.0％ 0.8 人工バニラ 5.0％ 1.0 人工バニラクリーム 5.0％ 1.0 レボドーパ 12.5％ 2.5 圧縮性糖 21.58％ 4.32 マルトデキストリン 43.17％ 8.63 上記の方法により、各々25mgのカルビドーパ及び250m
gのレボドーパを含有するロリポップが10個生じる。

実施例17 本例の方法により、パーキンソン病を有する患者に、
その症状を迅速に改善するためにレポドーパ／カルビド
ーパ含有ロリポップを投与する。本例では、ロリポップ
中にレボドーパを250mg及びカルビドーパを25mgの用量
で用いる。患者がロリポップをしゃぶると、パーキンソ
ン病に伴う症状が迅速に減少する。

上記の説明は抗パーキンソン症剤のレボドーパ及びカ
ルビドーパに焦点を当てて行ったが、本発明の範囲内に
おいて他の抗パーキンソン症剤を用いうることも理解さ
れよう。重要な点は、抗パーキンソン症剤が親油性、強
力、且つ即効性であって、所望の効果が医療の専門家も
しくは薬剤を患者自身が投与する場合は患者自身により
観察でき、ロリポップを患者の口から過剰用量を防止で
きる時間内に取り出せることである。

H.分娩促進剤 表角（ライ麦のある種の黴から得られる薬剤）を妊娠
の間に摂取したときの劇的効果は、2000年以上にもわた
って認められており、ほぼ400年前に医師によって最初
に分娩促進剤として用いられた。麦角の天然アルカロイ
ドの全てが子宮の運動活性を顕著に増大する。誘発され
る変化の性質は投与量に関係する。小用量を用いたとき
は、収縮の増大は収縮力または収縮頻度またはその両者
にみられ、しかしながらその後通常程度の緩和が続く。
大用量を用いたときは、収縮力が強大かつ延長し、静止
時の緊張は増大する。非常に大用量の場合は、持続的収
縮をもたらす。

子宮の麦角アルカロイドに対する感度は、特に成熟度
と妊娠段階により変化するが、未成熟の子宮でも刺激を
受ける。しかしながら、妊娠中の子宮は非常に感受性が
大きい。出産日または分娩直後に投与すると、少量の麦
角アルカロイドでさえも、顕著な子宮の反応を生じるこ
とができる。活性化の機構は直接刺激機構である。

全ての天然麦角アルカロイドは、質的に同じ効果を子
宮に対して示すが、それらの能力には重要な相違があ
る。エルゴノビンは全ての中で最も強力である。アミノ
酸アルカロイド類の中ではエルゴタミンが最も強力であ
る。しかしながら、エルゴタミンを臨床的に使用する
と、その静脈投与と子宮活性の開始の間に相当な潜伏期
間が存在する。エルゴノビンではこの潜伏期間は無く、
その活性は殆ど直ちに発揮される。さらに、エルゴノビ
ンは経口投与の後でも活性であり、エルゴタミンはそう
ではない。最後にエルゴノビンはエルゴタミンより毒性
が小さい。

オキシトシンは、視床下部の眼窩上及び側脳室核（su
praoptic and paraventricular nuclei）のニューロ
ンから分泌されるオクタペプチドホルモンであり、哺乳
類の下垂体後葉（neurohypohysis）に蓄積される。オキ
シトシンは子宮の筋肉繊維のナトリウム透過性を増大す
ることにより、子宮平滑筋の収縮を間接的に刺激する。

オキシトシンに対する子宮の応答は妊娠の間に増大
し、分娩時の患者ではそうでない患者に比べて応答が大
きい。妊娠初期には非常に高用量でないと収縮を誘発し
ない。オキシトシンによって出産日の子宮に引き起こさ
れる収縮は、自然分娩の際に生じる収縮と似ている。出
産日子宮において、オキシトシンは子宮収縮の増幅と頻
度を増大し、これは次に子宮頚部活性を減少させる傾向
により頚部の拡大及び消失を生じ、そしてまた、一時的
な子宮血流を阻止する傾向を有する。さらにオキシトシ
ンは、胸部の腺胞を取り巻く筋上皮性細胞を収縮させ、
腺胞から母乳をより大きい導管にみちびいて、このよう
にして母乳の分泌を可能にする。オキシトシンは胃腸管
内のキモトリプシンにより分解される。

オキシトシンの静脈投与につづいて子宮の応答は殆ど
直ちに生じ、そして１時間以内に消失する。この薬剤を
筋肉投与すると、子宮の応答は３〜５分後に生じ、２〜
３時間持続する。オキシトシンの鼻腔内投与に続いて
は、胸部の腺胞を取り巻く筋上皮性細胞の収縮は、数分
以内に開始し、そして20分間持続する。オキシトシンの
静注投与は、鼻腔内投与の場合と同様の効果を生じる
が、但しその用量は100分の１程度でよい。鼻腔内への
オキシトシンの投与は、出産後の胸部充血の場合にもあ
る程度の価値があるであろう。多くの薬剤は肝臓及び腎
臓で急速に破壊されるので、オキシトシンは約３〜５分
の血漿半減期を有する。少量のオキシトシンのみが、不
変のまま尿中に排泄される。

粘膜からの用量対効果投与のためにロリポップに混合
した分娩促進剤は、分娩誘発のために子宮をコントロー
ルしつつ収縮させるために用いることができる。この薬
剤包有ロリポップは、分娩の第一及び第二段階の間に分
娩が長引いたときに収縮を増大させることもでき、また
は幼児の出産直後の分娩第三段階を短縮するためにも用
いられうる。

重要なことは、用量対効果方式で投与される薬剤含有
ロリポップは、分娩の重要段階においてちょうど必要と
する量の分娩促進剤を供給して、適切な出産を助けるこ
とである。過剰の分娩促進剤は母体及び出生児の双方に
危険である。

分娩促進剤を含有するロリポップの組成物及び使用方
法の例を以下に示す。

実施例18 分娩を誘発しまたは出産後の出血を減少させるために
用いるための本発明の範囲内の薬剤含有ロリポップは、
実施例２の方法で製造されるが、但し成分を次の量で混
合する。

成分 ％ ｇ オキシトシン 0.001％ 0.0002 天然ミント 1.0％ 0.2 リボタイド 1.5％ 0.3 アスパルターム 2.0％ 0.4 ワイルドチェリー 3.0％ 0.6 コンプリトール 888 4.0％ 0.8 人工バニラ 5.0％ 1.0 人工バニラクリーム 5.0％ 1.0 圧縮性糖 26.17％ 5.234 マルトデキストリン 52.33％ 10.466 上記の方法により、各々20μｇのオキシトシンを含有
するロリポップが10個生じる。

実施例19 本例の方法により、分娩を誘発しまたは出産後の出血
を減少させるためにオキシトシン含有ロリポップを投与
する。本例では、ロリポップ中にオキシトシンを20μｇ
の用量で用いる。患者がロリポップをしゃぶると、分娩
が誘発されまたは出産後の出血が停止する。

上記の説明は分娩促進剤のエルゴノビン及びオキシト
シンに焦点を当てて行ったが、本発明の範囲内において
他の分娩促進剤を用いうることも理解されよう。重要な
点は、分娩促進剤が親油性、強力、且つ即効性であっ
て、所望の効果が医療の専門家もしくは薬剤を患者自身
が投与する場合は患者自身により観察でき、ロリポップ
を患者の口から過剰用量を防止できる時間内に取り出せ
ることである。

G.血糖降下剤 インシュリンは膵臓のランゲルハンス氏島のベータ細
胞で製造されるホルモンである。糖尿病は、循環血中の
インシュリンの完全なまたは相対的な欠乏により特徴づ
けられる。この病気は、一方ではインシュリンの生産及
び放出、そして他方ではインシュリンの要求性を変更す
るホルモン上もしくは組織上の因子のバランスがくずれ
ることにより発症する。膵臓の破壊もしくは除去が生じ
ている続発性糖尿病においては、インシュリンは絶対的
に欠乏している。同様に、明白な発育期発症性糖尿病も
インシュリンの欠損が特徴である。糖尿病のタイプに係
わらず、定義上の基本的兆候は高血糖であり、しばしば
糖尿（尿中のグルコース）をともなう。

外因性インシュリンは、内因性インシュリンにより通
常生じる全ての薬理学的反応を誘発する。インシュリン
は骨格筋及び心筋の炭水化物代謝を刺激し、そしてグル
コースの脂肪細胞内への移行を助けて脂肪組織を刺激す
る。肝臓においては、インシュリンはグルコースのグル
コース−D6−リン酸へのホスホリル化を助長して、後者
はグリコーゲンに変換されるかあるいは更に代謝され
る。

インシュリンは脂肪及び蛋白質の代謝にも直接影響す
る。このホルモンは脂肪生成を刺激し、そして脂肪分解
を抑制し、そして刺激された細胞から遊離脂肪酸を放出
する。インシュリンはまた蛋白質の合成も刺激する。さ
らに、インシュリンはカリウム及びマグネシウムの細胞
内交換を促進し、これにより一時的にこれらのイオンの
血中濃度の増大を低下させる。

インシュリン−依存性（タイプＩ）真正糖尿病患者へ
の適当な用量のインシュリンの投与は、一時的に患者の
炭水化物、脂肪及び蛋白質を代謝する能力、グルコース
を肝臓に貯蔵する能力、及びグリコーゲンを脂肪に変換
する能力を回復する。インシュリンを真正糖尿病患者に
適当用量で一定間隔で投与すると、血中グルコースは適
正な濃度に維持され、尿は比較的グルコースを含まなく
なり、ケトン体、及び糖尿病性アシドーシス及び昏睡が
防止される。

インシュリンは蛋白質性であるため、胃腸管で破壊さ
れ、そのため非経口的に投与する必要がある。皮下もし
くは筋肉内投与に続いて、インシュリンは直接血中に吸
収される。吸収速度は多くの因子に依存し、投与経路、
注射の部位、注射の量及び濃度、さらにインシュリンの
タイプに依存する。

低血糖をもたらすインシュリン過剰症は、不安定性型
糖尿病または過剰量のインシュリンの投薬、食事の減少
もしくは遅延、またはインシュリン投与量に対して運動
量過剰の患者において生じる。弱いインシュリン過剰症
はオレンジジュースのような炭水化物の経口投与により
緩和されうる。インシュリンは通常皮下注射により投与
され、そしてこの経路は吸収時間が長く且つ苦痛を伴わ
ないので筋肉注射よりも好ましい。

本発明の範囲内のインシュリン含有ロリポップは、迅
速な作用を奏することができ、各患者の血中グルコース
レベルを低下させるに必要な厳密な用量を提供する。イ
ンシュリンは一日に何回も注射することなしに、苦痛な
く供給できることが重要である。

さらにまた、食後に投与されれば、インシュリンレベ
ルは約15分以内にピークレベルに到達し、次いで１時間
程度かけて徐々に減少し、これは食後に上昇する血中糖
レベルに対する正常の生理学的応答に類似である。

近年、非侵襲性の血中グルコースレベルの連続モニタ
ー法が開発されたため、患者の血中グルコースレベルを
正常化するために必要な、正確なインシュリン用量を与
えることができる。したがって、低血糖症または高血糖
症の重篤な危険を避けることができる。

血糖降下剤を含有するロリポップの組成物及び使用方
法の例を以下に示す。

実施例20 糖尿病に伴う症状の治療に用いるための本発明の範囲
内の薬剤含有ロリポップは、実施例２の方法で製造され
るが、但し成分を次の量で混合する。

成分 ％ ｇ インシュリン 0.05％ 0.01 天然ミント 1.0％ 0.2 リボタイド 1.5％ 0.3 アスパルターム 2.0％ 0.4 ワイルドチェリー 3.0％ 0.6 コンプリトール 888 4.0％ 0.8 人工バニラ 5.0％ 1.0 人工バニラクリーム 5.0％ 1.0 圧縮性糖 26.15％ 5.23 マルトデキストリン 52.3％ 10.46 上記の方法により、各々30単位相当のインシュリンを
含有するロリポップが10個生じる。

実施例21 本例の方法により、糖尿病の症状を有する患者の血中
グルコースレベルの一層の正常化を迅速に得るためにイ
ンシュリン含有ロリポップを投与する。本例では、ロリ
ポップ中にインシュリンを約30単位に相当する1mgの用
量で用いる。患者がロリポップをしゃぶると、患者の血
中糖レベルが正常化する。

上記の説明は血糖降下剤のインシュリンに焦点を当て
て行ったが、本発明の範囲内において他の血糖降下剤を
用いうることも理解されよう。重要な点は、血糖降下剤
が親油性、強力、且つ即効性であって、所望の効果が医
療の専門家もしくは薬剤を患者自身が投与する場合は患
者自身により観察でき、ロリポップを患者の口から過剰
用量を防止できる時間内に取り出せることである。

以上の説明から、本発明は非常に許容度が大きく、医
師が特定の患者に対して与える用量及びその用量与える
速度に関して、各ケース毎にコントロールすることがで
きることが理解されよう。

抗偏頭痛剤、嘔吐抑制剤、気管支拡張剤、分娩促進
剤、抗−パーキンソン病剤、抗利尿剤、血糖降下剤、抗
真菌剤または抗分泌剤を投与するための薬剤含有ロリポ
ップの使用は、経口投与よりも遥かに即効性であり、そ
して薬剤が全身に分布する前に肝臓を最初に通過すると
きに許容できないほど失われることも避けることができ
る。さらに、本発明のロリポップの使用は、比較的一定
の薬剤血漿濃度を提供し、このことは強力な薬剤を用い
るのに好ましい。

さらに、医師は容易に患者の容体をモニターでき、患
者が所望の生理状態をえるために適当な投与を受けてい
ることを確実にできる。必要であれば、医師は患者に対
してロリポップをしゃぶる強さを変更するよう指示した
り、あるいは医師が患者の口からロリポップを取り出す
ことができる。

患者が、本発明のロリポップを用いて、適当な抗偏頭
痛剤、嘔吐抑制剤、血糖降下剤、気管支拡張剤、抗−パ
ーキンソン病剤、抗利尿剤、抗真菌剤または抗分泌剤
を、自分自身で投与することも可能である。即ち、患者
は薬剤の連続低レベル投与のために薬剤含有ロリポップ
を静かに口内に存在させることができ、あるいは患者自
身が感じる苦痛もしくは生理的不快感を静めるための必
要に応じて、ある時間間隔でロリポップをなめることも
できる。

本発明の方法及び組成物を特定の実施例により説明し
たが、本発明の方法及び組成物は、発明の精神または必
須の特徴から離れることなく他の態様で実施することも
可能であると理解されるべきである。記載された方法及
び組成物は、いかなる面においても説明のためのもの
で、限定のためのものではない。したがって、本発明の
範囲は詳細な説明ばかりでなく、請求の範囲の記載によ
り定められる。請求の範囲の記載及びこれと均等範囲の
あらゆる変更は、本発明の範囲内に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 (56)参考文献 米国特許4671953（ＵＳ，Ａ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】口、咽頭及び食道の粘膜組織から吸収され
   て、偏頭痛に伴う苦痛を迅速に緩和できる薬物の有効
   量； 前記薬物を実質的に均一に分散した状態で固体状投与剤
   に圧縮された可溶性マトリックス材料であって、該投与
   剤が患者の口の中に置かれてマトリックスが溶解するに
   つれ、前記薬物が放出されて口、咽頭及び食道の粘膜組
   織から吸収される上記マトリックス材料；及び 前記投与剤に取り付けられたホルダー手段であって、患
   者の口の中へ投与剤を容易に挿入することと該薬物に対
   する患者の感受性及び偏頭痛に伴う苦痛の自覚症状を考
   慮して簡単に取り出すことを可能ならしめる形状を有す
   る上記ホルダー手段； からなる、偏頭痛に伴う苦痛を有する患者を治療するた
   めの組成物。
2. 【請求項２】薬物がエルゴタミンであり、そしてマトリ
   ックス中に分散されたエルゴタミンの用量が約2mgない
   し約4mgのエルゴタミンに相当する、請求項１記載の組
   成物。
3. 【請求項３】口、咽頭及び食道の粘膜組織から吸収され
   て、悪心及び吐き気を迅速に緩和できる鎮吐剤の有効
   量； 前記薬物を実質的に均一に分散した状態で固体状投与剤
   に圧縮された可溶性マトリックス材料であって、該投与
   剤が患者の口の中に置かれてマトリックスが溶解するに
   つれ、前記薬物が放出されて口、咽頭及び食道の粘膜組
   織から吸収される上記マトリックス材料；及び 前記投与剤に取り付けられたホルダー手段であって、患
   者の口の中へ投与剤を容易に挿入することと該薬物に対
   する患者の感受性及び悪心及び吐き気に伴う苦痛の自覚
   症状を考慮して簡単に取り出すことを可能ならしめる形
   状を有する上記ホルダー手段； からなる、悪心及び吐き気に伴う苦痛を有する患者を治
   療するための組成物。
4. 【請求項４】薬物がドロペリドールであり、そしてマト
   リックス中に分散したドロペリドールの用量が約1mg〜5
   mgのドロペリドールに相当する、請求項３記載の組成
   物。
5. 【請求項５】薬物がメクリジンであり、そしてマトリッ
   クス中に分散したメクリジンの用量が約25mg〜200mgの
   メクリジンに相当する、請求項３記載の組成物。
6. 【請求項６】薬物がベンズキナミドであり、そしてマト
   リックス中に分散したベンズキナミドの用量が約25mg〜
   100mgのベンズキナミドに相当する、請求項３記載の組
   成物。
7. 【請求項７】薬物がメトクロプラミドであり、そしてマ
   トリックス中に分散したメトクロプラミドの用量が約5m
   g〜20mgのメトクロプラミドに相当する、請求項３記載
   の組成物。
8. 【請求項８】薬物がプロクロルペラジンであり、そして
   マトリックス中に分散したプロクロルペラジンの用量が
   約5mg〜25mgのプロクロルペラジンに相当する、請求項
   ３記載の組成物。
9. 【請求項９】薬物がトリメトベンズアミドであり、そし
   てマトリックス中に分散したトリメトベンズアミドの用
   量が約100mg〜2500mgのトリメトベンズアミドに相当す
   る、請求項３記載の組成物。
10. 【請求項１０】ホルダー手段が、患者の口に完全に入ら
    ないようにするために、末端が拡大された棒状である、
    請求項１または３記載の組成物。
11. 【請求項１１】可溶性マトリックス材料中に分散された
    薬物の用量が、静注により投与される用量より約１ない
    し50倍多い、請求項１または３記載の組成物。