MX2008014941A - Metodos para administrar formas de dosificacion solida de etinil estradiol y profarmacos del mismo con biodisponibilidad mejorada. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad de etinil estradiol administrando oralmente a un paciente, una forma de dosificación sólida que contiene etinil estradiol o profármaco del mismo, en donde la forma de dosificación libera al menos, algo del etinil estradiol o profármaco del mismo en la cavidad oral para absorción a través de la mucosa oral para tratar al paciente por una indicación predeterminada tal como, por ejemplo, terapia reemplazo hormonal o anticonceptiva. Las formas de dosificación pueden ser seleccionadas de, entre otras, tabletas masticables, tabletas de rápida fusión, películas, películas de disolución, tabletas mucoadhesivas, grageas y goma masticable.

Description

METODOS PARA ADMINISTRAR FORMAS DE DOSIFICACION SOLIDA DE ETINIL ESTRADIOL Y PROFARMACOS DEL MISMO CON BIODISPONIBILIDAD MEJORADA Campo de la Invención Esta invención se dirige a métodos para administrar oralmente formas de dosificación sólida de etinil estradiol y profármacos del mismo con biodisponibilidad mejorada. Estos métodos evitan metabolismo de primer paso y primer paso hepático, permitiendo la absorción del etinil estradiol a través de la mucosa oral. Utilizando los métodos de la presente invención, el perfil de seguridad de etinil estradiol oralmente administrado es mejorado reduciendo la cantidad de dosificación de etinil estradiol necesario para lograr la concentración biodisponible clínicamente deseada en el paciente. El cumplimiento del paciente puede también ser mejorado como un resultado de efectos secundarios potenciales reducidos . Antecedentes de la Invención Cuando se usa apropiadamente, las combinaciones anticonceptivas que contienen compuestos tanto estrogénicos como progestogénicos , son conocidos por ser altamente efectivos en el control de ovulación y concepción. El componente progestogénico de la composición es principalmente responsable de la eficacia anticonceptiva de la composición, REF . :197137 mientras el componente estrogénico es incluido por reducir los efectos secundarios indeseados, tales como manchado o hemorragia intermenstrual o. En efecto, cantidades pequeñas de estrógeno ayudan a estabilizar el endometrio y permiten la hemorragia de retirada cíclica, similar al ciclo menstrual natural . La combinación puede también ser usada para tratar los síntomas de menopausia. Tal terapia de reemplazo hormonaL es bien conocida. La más antigua de estas composiciones anticonceptivas estrogénicas/progestogénicas se administró monofásicamente (dosis fija) y contiene un nivel relativamente alto de componente estrogénico. Para minimizar el efecto secundario negativo principal del estrógeno en factores de coagulación de sangre, la dosis de estrógeno se redujo con el tiempo. Sin embargo, como la dosis de estrógeno se reduce, las incidencias de manchado o hemorragia intermenstrual indeseada han incrementado en general . Los anticonceptivos orales multifásicos se introdujeron para simular artificialmente la elevación natural de progesterona durante el ciclo, en un intento por resolver este problema. Una meta constante, sin embargo, ha sido reducir la potencia estrogénica de tales composiciones, sin reducir la eficacia anticonceptiva e incrementar los efectos secundarios indeseados.

La Patente Estadounidense No. 5,888,543, describe varios regímenes en donde son administradas una combinación de progestina y estrógeno en regímenes monofásicos o multifásicos (dosis variada, por ejemplo, bifásica o trifásica) . En una modalidad, una combinación de una composición de progestina y una composición de estrógeno, se administra de manera tal que la dosificación diaria de la progestina de segunda fase es mayor que la dosificación diaria de progestina en la primera fase y la dosificación diaria del estrógeno de segunda fase es mayor que o igual a la dosificación diaria de estrógeno en la primera fase. La Patente Estadounidense No. 6,667,050, describe una tableta anticonceptiva oral aceptable, masticable, que tiene un agente anticonceptivo oral, un portador masticable adecuado para consumo humano, y no tiene un compuesto de ferroceno. También se describe el uso de las tabletas en un método anticonceptivo oral femenino humano, y en un método para mejorar el cumplimiento de un régimen anticonceptivo oral femenino humano. Mientras se sugiere que una tableta aceptable masticable podría darse sin líquido, no existe sugerencia para elegir una formulación de tableta que proporciona absorción oral mejorada o que la dosificación de etinil estradiol en tal tableta, debe ser reducida para mantener la biodisponibilidad equivalente con la formulación de tableta de la técnica anterior.

La Patente Estadounidense No. 6,974,590, describe una forma de dosificación farmacéutica adaptada para suministrar medicamento a la cavidad oral para absorción bucal, sublingual o gingival del medicamento, el cual contiene un medicamento oralmente administrable en combinación con un efervescente para uso para promover la absorción del medicamento en la cavidad oral . La patente también describe el uso de una sustancia que ajusta el pH adicional en combinación con la efervescencia para promover la absorción de fármacos. La Patente Estadounidense No. 6,110,486 describe un atomizador polar bucal o cápsula que proporciona compuestos biológicamente activos, tales como estradiol, para rápida absorción a través de la mucosa oral . No existe sugerencia de usar una forma de dosificación sólida de suministro. Permanece una necesidad de un método para incrementar la biodisponibilidad de hormonas administradas en forma de dosificación sólida con ello, incrementando su valor de tratamiento. Cuando la biodisponibilidad de hormonas se incrementa, la dosis efectiva requerida se reduce. *La dosificación reducida de hormonas, especialmente estrógenos, reduce efectos secundarios indeseados . Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un método para incrementar la biodisponibilidad de etinil estradiol oralmente administrado de dosificación sólida y profármacos del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención también proporciona un método para administrar oralmente una forma de dosificación sólida que contiene etinil estradiol sin agua. Reduciendo los efectos secundarios hormonales potenciales y, en algunos casos, permitiendo la administración oral de una forma de dosificación sólida que contiene etinil estradiol o profármacos del mismo sin agua, se cree que la presente invención debe también mejorar la conformidad del paciente. La presente invención se dirige a métodos para mejorar la biodisponibilidad de etinil estradiol o profármacos del mismo, administrando oralmente a un paciente, una forma de dosificación sólida que contiene etinil estradiol o su profármaco que libera una cantidad efectiva del etinil estradiol o profármaco en la cavidad oral, para absorción a través de la mucosa oral para tratar el paciente por una indicación predeterminada. Típicamente, el paciente es una mujer y la indicación predeterminada es anticonceptivo oral o terapia de reemplazo hormonal . Aún otra modalidad de la invención, se dirige a una forma de dosificación sólida oralmente administrada, capaz de suministrar etinil estradiol o un profármaco del mismo con biodisponibilidad mejorada. Las formas de dosificación sólidas pueden ser seleccionadas de tabletas masticables, tabletas de fusión rápida (también conocidas como tabletas desintegradas oralmente), películas, películas de disolución, tabletas mucoadhesivas , grageas, y gomas masticables. Preferiblemente, la forma de dosificación es una tableta masticable, y el paciente es instruido para masticar la tableta antes de tragarla. También, en una modalidad particularmente preferida, el paciente es instruido para administrar oralmente la forma de dosificación, por ejemplo, la tableta masticable, sin tomar agua junto con esta. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica de concentraciones medias de etinil estradiol con el tiempo, para etinil estradiol administrado de conformidad con esta invención, comparado con la administración de la técnica anterior. La Figura 2 es una gráfica de la concentración media de noretindrona con el tiempo para acetato de noretindrona administrada de conformidad con esta invención, comparado con la administración de la técnica anterior. Descripción Detallada de la Invención Se ha encontrado de manera sorprendente, que aún para una dosificación sólida, la biodisponibilidad del etinil estradiol o profármacos del mismo, se mejora cuando es absorbida bucalmente, sublingualmente, o gingivalmente en donde al menos, una porción del etinil estradiol o profármaco administrado, evita el tracto digestivo. La absorción oral permite al etinil estradiol o profármacos del mismo, entrar directamente a la corriente sanguínea evitando el metabolismo de primer paso y primer paso hepático. Se cree que puesto que el metabolismo de primer paso y primer paso hepático son evitados, el etinil estradiol o profármacos del mismo, pueden ser administrados en dosis más pequeñas. En la presente invención, la dosificación reducida de etinil estradiol o profármacos del mismo, reduce ventajosamente los efectos secundarios indeseados mientras se mantiene la eficacia terapéutica . Particularmente sorprendente ha sido el hallazgo de que mientras la biodisponibilidad del etinil estradiol y sus profármacos es significativamente mejorada cuando se administra de conformidad con esta invención, la misma técnica inventiva de administración no tiene impacto significante en la biodisponibilidad de noretindrona . Este hallazgo muestra claramente que predecir la biodisponibilidad de las hormonas basados en la técnica de administración, es actualmente casi difícil . Como se usa en la presente, profármacos de etinil estradiol son compuestos que tienen una porción de etinil estradiol que es desdoblada o disasociada de la porción restante del compuesto después de la administración, y resulta en una cantidad terapéuticamente efectiva de etinil estradiol en la corriente sanguínea. Profármacos particularmente preferidos de etinil estradiol se describen en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 11/478,582, presentada el 3 de Julio de 2006, descripción de la cual se incorpora en la presente en su totalidad. Los métodos de tratamiento de la presente invención son típicamente abordados una vez al día en un régimen de reemplazo hormonal o anticonceptivo. La cantidad efectiva de etinil estradiol o profármaco del mismo varía dependiendo de la formulación, indicación, y necesidades específicas del paciente. Uno de habilidad en la técnica puede determinar la eficacia del etinil estradiol o su profármaco en un régimen de tratamiento particular y, con ello, determinar la dosificación apropiada basada en el porcentaje de absorción oral lograda usando una forma de dosificación sólida particular y tipo de administración. En la práctica de los métodos de la invención, el etinil estradiol o profármaco del mismo, debe ser contactado con la mucosa oral del paciente, con ello, al menos una porción, y preferiblemente, una porción significante del etinil estradiol o su profármaco es absorbida a través de la mucosa oral del paciente. Una forma de dosificación sólida adecuada debe ser capaz de difundir al menos una porción, y preferiblemente, una porción significante de etinil estradiol a través de la mucosa oral en la cavidad oral . Más preferiblemente, la forma de dosificación sólida usada resultará en liberación inmediata o rápida del etinil estradiol o profármaco del mismo en la cavidad oral. Varias formas de dosificación son adecuadas para uso en la presente invención, que incluyen pero no se limitan a, tabletas masticables, tabletas de rápida fusión, películas de disolución, tabletas mucoadhesivas , grageas y goma masticable. La elección de forma dependerá de las propiedades físicas y químicas de etinil estradiol o profármaco del mismo, así como también las necesidades del paciente. En una modalidad preferida, es deseable para al menos 15% de etinil estradiol en la forma de dosificación sólida, que si es administrada sea absorbida a través de la mucosa oral, preferiblemente al menos 30%, más preferiblemente al menos 60%, y mayormente preferible al menos 80%. Preferiblemente, la forma de dosificación sólida contiene etinil estradiol y progestina en una cantidad efectiva para terapia de reemplazo hormonal o anticonceptiva oral en un paciente femenino. Preferiblemente, la forma de dosificación contiene aproximadamente 0.5 g hasta aproximadamente 50 g de etinil estradiol (o un profármaco de etinil estradiol en una cantidad equivalente en potencia a etinil estradiol) , más preferiblemente, aproximadamente 1 ug hasta aproximadamente 30 de etinil estradiol, y aún más preferiblemente aproximadamente 2 ug hasta aproximadamente 15 g de etinil estradiol. Preferiblemente, cuando se usa para terapia de reemplazo hormonal o anticonceptiva, la forma de dosificación también contiene al menos, una progestina en una cantidad equivalente en potencia a aproximadamente 0.3 mg hasta aproximadamente 1.5 mg de noretindrona o acetato de noretindrona . Preferiblemente, los métodos de la presente invención se proporcionan para la administración de una forma de dosificación sólida una vez al día como parte de un régimen de reemplazo hormonal o anticonceptivo. Las películas oralmente consumibles y tiras delgadas que pueden ser usadas en el método de esta invención, típicamente son elaboradas con un vehículo de película delgada a base de polímero que se disuelve rápidamente. Las películas consumibles y tiras delgadas típicamente son administradas a la cavidad oral en donde rápidamente se disuelven después del contacto con la saliva y proporcionan rápido suministro de los ingredientes activos. Los componentes de tales películas en general, podrían incluir un polímero que forma película soluble en agua. Las películas consumibles pueden también contener otros componentes tales como un agente saborizante en y/o un tensoactivo. Tales películas son bien conocidas. Las composiciones de goma masticable empleadas en la práctica de esta invención, típicamente podrían incluir una o más a base de goma y etinil estradiol . Otros componentes de goma típicos podrían incluir agentes saborizantes y/o agentes endulzantes . Las grageas están disponibles en una variedad de formas que incluyen, pero no se limitan a, mentas para el aliento, trociscos, pastillas, microcápsulas y formas sólidas de disolución rápida, que incluyen formas secadas por congelamiento (pastas, obleas, películas delgadas y tabletas), y tabletas comprimidas oralmente disolvibles . La base de una gragea puede incluir caramelo duro y gelatina glicerinada. Un experto en la técnica puede formular una gragea para incluir un ingrediente activo. Las grageas tipo comprimidas típicamente incluyen uno o más rellenadores (por ejemplo, azúcar comprimible) , agentes saborizantes y lubricantes. Por supuesto, las composiciones libres de azúcar también están contempladas para uso en la presente invención. Otra forma de dosificación que puede ser preferiblemente usada en la presente invención es una tableta de rápida fusión o tableta que se desintegra oralmente. Tales tabletas son conocidas y estarán en una forma de dosificación sólida, que contiene etinil estradiol o un profármaco del mismo, el cual se desintegra rápidamente, usualmente en cuestión de segundos, cuando se coloca sobre la lengua. Existes muchas formas diferentes para producir una tableta que se desintegra oralmente y pueden incluir sin limitación, tabletas comprimidas, tabletas moldeadas por compresión y obleas secadas por congelamiento ( liofilizadas ) . Véase por ejemplo, Cremer, K. , "Orally Disintegratin Dosage Forms", Industry summary report . Pharma Concepts GmbH R Co . (2001) , descripción la cual se incorpora en la presente en su totalidad. En general, tabletas que se desintegran oralmente son formuladas para ser tomadas sin agua. Una forma de dosificación oral preferida para practicar el método de esta invención, es una tableta masticable que contiene etinil estradiol. Más preferible, la tableta masticable también contendrá la noretindrona o acetato de noretindrona. La preparación de tabletas masticables se muestra en la Patente Estadounidense No. 6,667,050, descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente . Sin embargo, en la formulación de una tableta masticable para uso en el método de la presente invención, se debe tener en mente emplear un portador que permite la disolución significante de etinil estradiol en la cavidad oral . Particularmente portadores preferidos para lograr la disolución efectiva incluyen, lactosa, almidón de maíz, maltodextrina, dextrosa, manitol, sorbitol, xilitol, fructuosa, sacarosa y mezclas de los mismos. Una cantidad significante de fosfato dicálcico se ha encontrado por no promover la absorción requerida por el método de la presente invención. En una modalidad particularmente preferida, el portador que mejora la disolución estará presente en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 95 por ciento en peso de la composición, más preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 90 por ciento en peso de la composición, y más preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de la composición de dosificación sólida. En una modalidad más preferida, el portador será un alcohol de azúcar tal como manitol, sorbitol o xilitol y aún más preferiblemente, será manitol. La tableta masticable puede también contener otros ingredientes en general encontrados en tales tabletas, tales como endulzantes, agentes saborizantes , desintegrantes, aglutinantes y lubricantes, tan pronto como el excipiente adicional no interfiera sustancialmente con la adsorción oral del etinil estradiol por la mucosa oral. Otra modalidad de la invención se dirige a la forma de dosificación sólida oralmente administrada que es usada para practicar el método de esta invención que proporciona biodisponibilidad mejorada de etinil estradiol a un paciente en necesidad del mismo. La forma de dosificación sólida comprende aproximadamente 0.5 ug hasta aproximadamente 50 ug de etinil estradiol y un portador que mejora la disolución oral tal como aquel descrito anteriormente que proporciona al menos, 15% de adsorción de etinil estradiol a través de la mucosa oral cuando la dosificación sólida es oralmente administrada con 2 onzas (0.059 lts) de agua o menos. En general, el portador que mejora la disolución oral estará presente en una cantidad de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 95%, más preferiblemente aproximadamente 30% hasta aproximadamente 90%, y mayormente preferible aproximadamente 50% hasta aproximadamente 80% en peso de la composición. La forma de dosificación sólida más preferida es una tableta masticable o una tableta que se desintegra oralmente que tiene un portador que mejora la disolución oral, seleccionado del grupo que consiste de lactosa, almidón de maíz, maltodextrina, dextrosa, manitol, sorbitol, xilitol, fructuosa, sacarosa y mezclas de los mismos. La forma de dosificación sólida preferida también contendrá noretindrona o acetato de noretindrona en una cantidad de aproximadamente 0.3 mg hasta aproximadamente 1.5 mg. Preferiblemente, al menos aproximadamente 30 por ciento del etinil estradiol o profármaco del mismo contenido en la forma de dosificación oral sólida, es absorbido a través de la mucosa oral, y más preferiblemente, al menos 60% del etinil estradiol o profármaco del mismo, es absorbido a través de la mucosa oral. La cantidad de etinil estradiol o profármaco del mismo absorbida por la mucosa oral es afectada por el sistema de suministro y el tiempo de residencia en la boca del paciente. Por lo tanto, en una modalidad preferida, el paciente puede ser instruido para administrar la tableta masticable sin el consumo de agua o cualquier otro líquido comestible mientras la tableta es masticada y/o inmediatamente después, por ejemplo, menos de dos minutos después que la tableta es completamente masticada. El paciente alternativamente, puede ser instruido para ingerir solamente una pequeña cantidad de agua, por ejemplo, 2 onzas (0.059 Its) de agua o menos después de masticar la tableta. Preferiblemente sin embargo, el paciente podría ser instruido para tomar agua mientras y/o inmediatamente después de masticar la tableta. EJEMPLO 1 Y EJEMPLOS COMPARATIVOS La Tableta A es una tableta anticonceptiva que contiene 1 mg de acetato de noretindrona y 35 ug de etinil estradiol. La Tableta B contiene la misma cantidad de acetato de noretindrona y etinil estradiol, pero es formulada para ser masticable. Los ingredientes de cada tableta se exponen en la Tabla 1 abajo. La biodisponibilidad de etinil estradiol de la Tableta B Masticable, masticada administrada con 2 onzas de agua (0.059 Its) de agua, se comparó con aquella de la Tableta A tragada que se administró con 8 oz (0.236 Its) de agua.

Resultados Preliminares de Estudio de Biodisponibilidad Comparativa El estudio fue un estudio cruzado de 6 secuencias, de 3 periodos, 3 tratamientos, de dosis única, balanceado, aleatorizado, de centro único, conducido bajo supervisión médica. Todos los sujetos recibieron los siguientes tratamientos en orden aleatorio: - Una tableta masticable de la Tableta B (masticada) sin agua ( Prueba 1 ) . - Una tableta masticable de la Tableta B (masticada) con 2 oz (0.059 lts) de agua (Prueba 2). - Una tableta A (tragada completa) con 8 oz (0.236 lts) de agua (Referencia) . Los sujetos recibieron todos los tratamientos después de un ayuno durante la noche de al menos 10 horas; hubo un lavado de 14 días entre las administraciones de los 3 tratamientos . Los tratamientos se administraron después de las valoraciones clínicas de pre-dosis y se tomó una muestra de sangre (0 horas) . Los sujetos permanecieron en la clínica por las 36 horas después de la dosificación, durante tal tiempo, se colectaron muestras de sangre a 0.33, 0.67, 1, 1.33, 1.67, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30 y 36 horas posteriores al tratamiento. Los sujetos después regresaron a la clínica para recolección de muestras de sangre adicionales a 48 y 60 horas posteriores al tratamiento. Las muestras de sangre fueron analizadas para determinar concentraciones de plasma de etinil estradiol (EE) y noretindrona (NE) por un método de CL/EM-EM validado.

Resultados y Discusión: Veintisiete sujetos completaron el estudio, y los 27 se evaluaron por análisis de f armacocinét ica . Resultados Preliminares: Las concentraciones de EE y NE de plasma medias, se ilustran en las Figuras 1 y 2, respectivamente; un sumario de los valores de farmacocinetica se presentan en la Tabla 2 y las relaciones de parámetros de f armacocinética de Re erencia : Prueba e intervalos de confianza se proporcionan en la Tabla 3. EE y NE fueron rápidamente absorbidos; valores de tmax medianos (tiempo de Cmax) se clasificaron desde 1.33 hasta 1.67 horas para ambos analitos siguiendo todos los tratamientos.

Tabla 2 Sumario de Valores de Farmacocinetica de Etinil Estradiol y Noretindrona, Siguiendo la Administración Oral de Tabletas de la Tableta A o las Tabletas Masticables de la Tableta B a Voluntarios Femeninos Sanos (n = 7 ) Cmax: concentración máxima de plasma AUC 0-t: El área bajo la concentración de plasma contra la curva de tiempo a partir del tiempo 0 a t, el tiempo de la última concentración determinable, como se calcula por el método trapezoidal lineal AUCinf: AUC 0-t más la concentración al tiempo de la última concentración determinable/eliminación de constante de relación .

Prueba 1: Una tableta masticable de la Tableta B-l/ 35 (masticada) sin agua Prueba 2: Una tableta masticable de la Tableta B-l/35 (masticada) con (2 oz (0.059 lts) de agua Tableta 3 Relaciones e Intervalos de Confianza para Etinil Estradiol y Valores de Farmacocinética de Noretindrona Dos tratamientos se consideraron biequivalente si los intervalos de confianza de 99% para Cmax y para AUC, caen dentro de 80.00% hasta 125.00%. El Cmax es un indicador de la relación y extensión de la absorción; AUC es un indicador de la extensión de la absorción. Cuando se administra sin agua, el valor Cmax de EE para la Tableta B masticable fue 198% de aquella de la Tableta A tragada. Los valores AUC de EE para la tableta masticable fue 146% de aquella para la Tableta A. Los resultados indican que la relación y extensión de absorción de EE (biodisponibilidad EE) fue significantemente incrementada (99% de intervalos de confianza estuvieron fuera de 88.00 y 125.00%) , para la tableta masticable administrada sin agua.

Por el contrario, para noretindrona, la relación de adsorción fue solamente ligeramente incrementada y la extensión de absorción fue equivalente (90% de intervalo de confianza estuvo dentro de 88.00 a 125.00%). Cuando se administra con 2 onzas (0.059 lts) de agua (las piezas de la tableta fueron lavadas de la cavidad oral así que hubo oportunidad reducida para la absorción por la cavidad oral), la relación y extensión de la absorción de EE fue superior (ni intervalos de confianza de Cmax ni de AUC, estuvieron dentro de 80.00% hasta 125.00%), pero la noretindrona fue bioequivalente (los intervalos de confianza de Cmax y AUC estuvieron dentro de 80.00% hasta 120.00%). Así, el corto tiempo entre masticar la tableta y tomar las 2 onzas (0.059 lts) de agua, fue suficiente para incrementar significantemente la velocidad y extensión de absorción de EE. Usando AUC 0-t, los resultados indican que la Tabla B podría ser formulada sin aproximadamente 33% menos de etinil estradiol, pero todavía resultará en una administración bioequivalente del etinil estradiol administrado en la Tableta A cuando no se administra agua. Los resultados además sugieren que aún si 2 oz (0.059 lts) de agua son administradas, el etinil estradiol en la Tableta B podría ser reducido por aproximadamente 22% de etinil estradiol y permanecer bioequivalente con la Tableta A tragada. Ambas Tabletas A y B fueron entonces estudiadas administrando la Tableta B masticable y la Tableta A tragada con 8 onzas (0.236 lts) de agua, bajo condiciones de ayuno. Los estudios se condujeron dos veces, primero con 23 sujetos y después con 33 sujetos. Un sumario de las comparaciones En el Estudio 1, la noretindrona para la Tableta B masticada fue bioequivalente a la Tableta A (tragada) . Para EE, los valores Cmax fueron superiores para las tabletas masticables de la Tableta B, comparados con las tabletas tragadas de la Tableta A. La extensión de la absorción de EE (medida como AUCinf) de la tableta masticable fue 115% de aquella de las tabletas tragadas.

En el Estudio 2, para noretindrona, la extensión de la absorción para la Tableta B masticada fue equivalente a la Tableta A (tragada) . La relación de absorción de noretindrona fue superior para la Tableta B masticada que para la Tableta A tragada. Para EE, la relación de absorción (reflejada en valores Cmax) , fue superior para las tabletas masticables de la Tableta B, comparadas con las tabletas tragadas de la Tableta A. La extensión de la absorción de EE (medida como AUCo-t) de la tableta masticable fue 115% de aquella de las tabletas tragadas. Aunque los datos expuestos en las Tabletas 4 y 5 muestran una tendencia hacia la biodisponibilidad superior de EE, el límite superior del 90% de intervalo de confianza para AUCinfo, no excede 125.00%. Estos datos muestran la importancia de permitir la formad de dosificación para residir en la boca para una cantidad de tiempo efectiva. En este caso, es aparente que las 8 oz (0.236 lts) de agua mitigan el efecto de disolución mejorada en la boca, logrado con la formulación B. De este modo, en una modalidad altamente preferida de esta invención, la forma de dosificación será administrada con 2 oz (0.059 lts) de agua o menos y más preferiblemente, sin agua o cualquier otro líquido comestible. En aún otro estudio, las Tabletas C y D fueron formuladas como se muestra en la Tabla 6 abajo. La Tableta C fue una tableta masticable que contiene 0.4 mg o noretindrona y 35 ug de etinil estradiol, sustancialmente similar a las tabletas masticables descritas en la Patente Estadounidense No. 6 , 667 , 050 . La Tableta D fue una tableta tragada que contiene la misma cantidad de noretindrona y etinil estradiol como la Tableta C.

Tableta 6 Sumario de la Composición de Formulación de Tableta En un primer estudio, ambas Tabletas C y D fueron administradas usando condiciones de ayuno con 8 z ( 0 . 236 lts) de agua. Un sumario de las comparaciones estadísticas de estos resultados se muestra en la Tabla 7 abajo.

Tabla 7 Estudio 1: Sumario de Comparaciones Estadísticas Tabla 8 Estudio 2: Sumario de Comparaciones Estadísticas Los resultados de estos estudios muestran que cuando la Tableta C masticable y la Tableta D tragada fueron dadas con agua, fueron bioequivalentes . Además, cuando se da sin agua, la extensión de absorción de noretindrona y etinil estradiol (AUC) , se consideró equivalente, aunque hubo una tendencia hacia biodisponibilidad superior de etinil estradiol para la tableta masticable. Además, los valores Cmax fueron ligeramente superiores para la Tableta C masticable, comparada con la Tableta D. Estos resultados muestran claramente que administrando simplemente una tableta masticable sin agua, no necesariamente garantiza la biodisponibilidad. mejorada de etinil estradiol, pero también es importante que la dosificación de formulación proporcione disolución efectiva de etinil estradiol en la cavidad oral. En general, la formulación de dosificación usada en el método de esta invención puede contener al menos, 10% menos de etinil estradiol que las formulaciones de dosificación de la técnica anterior, que no proporcionan al menos, 15% de absorción oral de etinil estradiol, y más preferiblemente al menos, 30% de absorción oral de etinil estradiol, pero logra la misma biodisponibilidad de etinil estradiol tal como la formulación de dosificación de la técnica anterior. El método de esta invención por lo tanto, permite la administración de- una cantidad reducida de etinil estradiol a una persona en necesidad de la misma, comparado con las formulaciones de la técnica anterior mientras se obtiene un Cmax y AUC que es bioequivalente a aquel obtenido con la formulación de la técnica anterior .

EJEMPLO 2 Otra tableta masticable que es empleada en el método de la invención se formula como sigue: Componentes de Fórmula para la Tableta que se Desintegra Oralmente de EE y NA EJEMPLO 3 Una primera tira de fusión en ayuno que es empleada en el método de la presente invención se formula como sigue : Componentes de Fórmula para Tira de Película de Fusión en Ayuno de EE y NA Se hace constar que con relación a esta fecha , el mej or método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la ci tada invención , es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención .

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Uso de etinil estradiol o un profármaco del mismo, para la manufactura de una forma de dosificación sólida con biodisponibilidad mejorada para administración a un paciente, el uso comprende la etapa de administrar oralmente la forma de dosificación sólida que contiene etinil estradiol o el profármaco del mismo, que libera una cantidad efectiva del etinil estradiol o el profármaco del mismo en la cavidad oral para absorción a través de la mucosa oral para tratar el paciente por una indicación predeterminada y en donde el pacien e es instruido para administrar oralmente la forma de dosificación sólida con aproximadamente 2 onzas (0.059 lts) de agua o menos .

2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos, 15 porciento del etinil estradiol o profármaco del mismo contenido en la forma de dosificación oral es absorbido a través de la mucosa oral.

3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el paciente es instruido para administrar oralmente la forma de dosificación sólida sin tomar agua con esta.

4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el paciente es uno femenino y la indicación predeterminada es anticonceptivo oral, o alternativamente, en donde la indicación predeterminada es terapia de reemplazo de hormona.

5. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación sólida se selecciona del grupo que consiste de tabletas masticables, tabletas que se desintegran oralmente, películas, películas de disolución, tabletas muc oadhes i vas , grageas y goma mas t i c abl e .

6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación es una tableta masticable y el paciente es instruido para masticar la tableta antes de tragarla; en donde, opcionalmente, el paciente es además instruido para ya sea administrar oralmente la tableta masticable sin tomar agua junto con esta o, alternativamente para administrar oralmente la tableta masticable con 2 onzas (0.059 lts . ) o menos de agua.

7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación comprende etinil estradiol con progestona en una cantidad efectiva para el anticonceptivo oral en un paciente femenino.

8. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación comprende etinil estradiol con progestona en una cantidad efectiva para tratamiento de síntomas de menopausia.

9. Uso de conformidad con la reivindicación 7 , en donde la forma de dosificación es una tableta masticable; en donde, opcionalmente , la forma de dosificación comprende aproximadamente 0.5 ig hasta aproximadamente 50 ]xg de etinil estradiol; en donde, además opcionalmente, la forma de dosificación comprende aproximadamente 0.3 mg hasta aproximadamente 1.5 mg de acetato de noretindrona o no r e t i ndr ona .

10. Uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la forma de dosificación es una tableta masticable; en donde la forma de dosificación comprende 0.5 yg hasta 50 µg de etinil estradiol; en donde, además opc i ona lmen t e , la forma de dosificación comprende 0.3 mg hasta 1.5 mg de acetato de noretindrona o noret indrona .

11. Uso de conformidad con la rei indicación 1, en donde la forma de dosificación se administra una vez diariamente.

12. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación es una tableta que se desintegra oralmente .

13. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación sólida es una tableta masticable que comprende: (i) 0.5 hasta 50 de etinil estradiol; ( i i ) 0.3 mg hasta 1.5 mg de noretindrona o acetato de noretindrona; y (iii) 10% hasta 95% en peso de un portador que mejora la disolución oral, seleccionado del grupo que consiste de lactosa, almidón de maíz, mal t odextr ina , dextrosa, manitol, sorbitol, xilitol, fructuosa, sacarosa o mezclas de los mismos .

14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el portador que mejora la disolución oral está presente en una cantidad de 30% hasta 90% en peso de la forma de dosificación sólida.

15. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el portador que mejora la disolución oral es manitol; en donde el manitol está, opc i ona 1 men t e , presente en una cantidad de 40% hasta 80% en peso de la composición.

16. Forma de dosificación sólida oralmente administrada capaz de suministrar etinil estradiol con biodisponibilidad mejorada a un paciente en necesidad del mismo, caracterizada porque la forma de dosificación sólida comprende: (i) 0.5 \ig hasta 50 \ig de etinil estradiol y (ii) un portador que mejora la disolución oral que proporciona al menos, 15% de absorción del etinil estradiol a través de la mucosa oral cuando la forma de dosificación sólida es oralmente administrada al paciente con 2 onzas (0.059 lts) de agua o menos.

17. Forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la forma de dosificación sólida es una tableta masticable y el portador que mejora la disolución oral está presente en una cantidad de 10% hasta 95% en peso de la forma de dosificación sólida, y se selecciona del grupo que consiste de lactosa, almidón de maíz, mal todextrina , dextrosa, manitol, sorbitol, xilitol, fructuosa, sacarosa o mezclas de los mismos .

18. Forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque además comprende noretindrona o acetato de noretindrona en una cantidad de aproximadamente 0.3 mg hasta aproximadamente 1.5 mg .