MX2007011423A

MX2007011423A - Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.

Info

Publication number: MX2007011423A
Application number: MX2007011423A
Authority: MX
Inventors: Robert Louis Hoffman; Patrick Robert Verhoest
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2006-03-06
Publication date: 2007-10-12
Also published as: AP2007004174A0; UY29418A1; WO2006114666A8; AU2006238976A1; CN101160304A; CR9436A; CA2601600C; AR056279A1; EP1871763A1; NL1031384A1; JP2008533124A; NL1031384C2; ZA200707933B; NO20075209L; CA2601600A1; PE20061108A1; MA29336B1; BRPI0606284A2; TWI315670B; UA86873C2

Abstract

La invencion se dirige a compuestos de Formula I, descrita en el presente texto, asi como a sus sales aceptables farmaceuticamente, que actuan como antagonistas de CRF1 y son utiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociados con receptores CRF1, incluyendo trastornos y enfermedades relacionados con el SNC.

Description

DERIVADOS DE ARIL 1 ,4-PIRAZINA SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de aril 1 ,4-pirazina y a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a métodos para usarlos en el tratamiento de un trastorno o condición que puede ser realizado o facilitado antagonizando un receptor CRF, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, trastornos inducidos o facilitados por el CFR, tales como trastornos de ansiedad, y trastornos relacionados con la depresión y el estrés Adicionalmente esta invención se refiere al uso de tales compuestos como sondas para la localización de receptores CRFi en células o tejidos El factor de liberación de corticotropina (CRF: Corticotropin Releasing Factor) es un péptido de 41 aminoácidos que es el regulador fisiológico principal de la secreción del péptido derivado de proopiomelanocortina (POMC) desde la glándula pituitaria anterior [J. Rivier et al., Proc. Nati. Acad Sci (USA) 80. 4851 (1983); W. Vale et al., Science 213. 1394 (1981 )] Además de su papel endocrino en la glándula pituitaria, la localización inmunohistoquimica del CRF ha demostrado que la hormona tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autónomos, electrofisiológicos y conductuales, consistentes con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro [W Vale et al , Rec. Progr. Horm. Res. 39: 245 (1983); F. Koob, Persp. Behav. Med. 2: 39 (1985); E. B. De Souza et al., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)]. Hay también evidencia de que el CRF desempeña un importante papel en la integración de la respuesta en el sistema inmunitario a factores estresantes fisiológicos, psicológicos e inmunológicos [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69: 1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41 : 527 (1987)]. Hay evidencia de que el CRF interviene en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas entre las que se incluye depresión, trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos de la alimentación. También se ha postulado un papel para el CRF en la etiología y la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la parálisis supranuclear progresiva y la esclerosis lateral amiotrófica, ya que se relaciona con la disfunción de las neuronas del CRF en el sistema nervioso central [para una revisión, véase: E. B. De Souze, Hosp. Practice 23: 59 (1988)]. Los trastornos de ansiedad son un grupo de enfermedades, conocido en la técnica, que incluye trastornos fóbicos, estados de ansiedad, trastorno de estrés post-traumático y trastornos de ansiedad atípica [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16a edición (1992)]. El estrés emocional es frecuentemente un factor desencadenante en los trastornos de ansiedad, y tales trastornos responden generalmente a medicaciones que reducen la respuesta al estrés. En el trastorno afectivo, o depresión grave, la concentración de CRF aumenta significativamente en el líquido cefalorraquídeo (CSF: Cerebral Spinal Fluid) de individuos exentos de fármacos [C. B. Nemeroff et al., Science 226 1342 (1984), C M Banki et al., Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987), R D France et al , Biol Psychiatry 28 86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25 355 (1989)] Ademas, la densidad de receptores CRF está aumentada de forma significativa en la corteza frontal de las víctimas de suicidio, lo que es consistente con una hipersecreción de CRF [C. B. Memeroff et al , Arch Gen Psychiatry 45 577 (1988)]. Además, hay una respuesta directa de la adrenocorticotropina (ACTH) al CRF (administrado i.v.) observada en pacientes deprimidos [P W Gold et al., Am. J. Psychiatry 141. 619 (1984), F Holsboer et al , Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P. W. Gold et al , New Engl J Med 314 1129 (1986)]. Estudios preclínicos en ratas y primates no humanos proporcionan un apoyo adicional a la hipótesis de que la hipersecrecion de CRF puede estar implicada en los síntomas observados en la depresión humana [R M Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)] Hay también una evidencia preliminar de que los antidepresivos tncíclicos pueden alterar los niveles de CRF y modular entonces el número de receptores en el cerebro [Gpgoriadis et al , Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)] El CRF ha sido implicado también en la etiología de los trastornos relacionados con la ansiedad, y se sabe que produce efectos ansiogénicos en animales Las interacciones entre los ansiolíticos de benzodiazepina/no benzodiazepina y el CRF han sido demostradas en una diversidad de modelos de ansiedad conductual [D. R. Britton et al., Life Sci. 31 : 363 (1982); C. W. Berridge y A. J. Dunn, Regul. Peptides 16: 83 (1986)]. Estudios preliminares usando el antagonista del receptor CRF putativo CRF ovino a-helicoidal (9-41 ) en una diversidad de modelos conductuales demuestran que el antagonista produce efectos "de tipo ansiolítico" que son cualitativamente similares a las benzodiazepínas [C. W. Berridge y A. J. Dun? Horm. Behav. 21 : 393 (1987), Brain Research Reviews 15: 71 (1990)]. Estudios neuroquímicos, endocrinológicos y de unión al receptor han demostrado todos ellos interacciones entre CRF y ansiolíticos de benzodiazepina, proporcionando una mayor evidencia de la implicación del CRF en estos trastornos. El clodiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" del CRF tanto en la prueba de conflicto [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 86: 170 (1985); K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)] como en la prueba de alarma acústica [N. R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88: 147 (1986)] en ratas. El antagonista del receptor de benzodíazepina Ro 15-1788, que era sin actividad conductual solo en lá prueba de conflicto operante, invirtió los efectos del CRF de manera dependiente de la dosis mientras que el agonista inverso de la benzodiazepina FG 7142 potenció las acciones del CRF [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 396 (1988)]. Aún están pendientes de aclarar los mecanismos y sitios de acción a través de los cuales los ansiolítícos y antidepresivos convencionales producen sus efectos terapéuticos. Estudios preliminares, que examinan los efectos de un péptido antagonista del receptor CRFi (CRF9- ? a-helicoidal) en una diversidad de modelos conductuales, han demostrado que el antagonista de CRFi produce efectos "tipo ansiolíticos" cualitativamente similares a las benzodiazepinas [para una revisión, véase: G. F. Koob y K. T. Britton, en: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza y C. B. Nemeroff ed., CRC Press p. 221 (1990)]. El uso de antagonistas de CRFi para el tratamiento del Síndrome X ha sido también descrito en la solicitud de patente de EE.UU. n° 09/696.822 presentada el 26 de octubre de 2000, expedida ahora como patente de EE.UU. n° 6.589.947 y en la solicitud de patente europea n° 003094414, presentada el 26 de octubre de 2000, que también se incorporan al presente texto en su totalidad como referencia. Se describen métodos para usar antagonistas de CRFi para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva en el documento U.S. Serial No. 09/248.073, presentado el 10 de febrero de 1999, ahora patente de EE.UU. n° 6.043 (28 de marzo de 2000) que también se incorpora en su totalidad al presente texto como referencia. Se sabe que el CRF tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el SNC, contribuyendo allí a un amplio espectro de efectos autónomos conductuales y fisiológicos [véanse, p. ej., Vale et al., 1983; Koob, 985; y E B. De Souze et al., 1985], Por ejemplo, las concentraciones de CRF aumentan significativamente en el líquido cefalorraquídeo de pacientes afectados por un trastorno afectivo o una depresión grave [véanse, p. ej., Nemeroff et al., 1984; Banki et al., 1987; France et al., 1988; Arato et al., 1989]. Además, se sabe que unos niveles de CRF excesivamente altos producen efectos ansiogénicos en modelos con animales [véanse, p ej , Bptton et al , 1982; Berridge y Dunn, 1986 y 1987], y se sabe que los antagonistas de CRF! producen efectos ansiolíticos; en consecuencia, las cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos proporcionados en la presente invención se determinan, por ejemplo, evaluando los efectos ansiohticos de diversas cantidades de los compuestos en tales modelos animales Las siguientes patentes o solicitudes de patente describen compuestos como antagonistas de los receptores CRFi: WO 01/60806, WO 97/35901 , WO 98/291 19, WO 97/36886, WO 97/368898 y las patentes de EE UU números 5 872 136, 5 880 140 y 5.883.105. Los compuestos son útiles para tratar trastornos relacionados con el SNC, en particular trastornos afectivos y trastornos neurológicos agudos y crónicos. La publicación de patente de EE.UU. 2003-0144297, que se incorpora al presente texto como referencia en su totalidad, describe también compuestos como antagonistas del CRF SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los autores de la presente invención han encontrado que los compuestos de Fórmula I, descritos más adelante, así como las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, son antagonistas de CRFi y son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociados con receptores CRFi , incluyendo trastornos y enfermedades relacionados con el SNC.

Así pues, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que: Ri es alquilo C?-C6, alquenilo C Cß, alquinilo Ci-Cß, C(O)-alquilo CrC6, C(O)-alquenilo C C6 ó C(O)-alquinilo C C6; R2 es alquilo C C6, alquenilo Ci-Cß ó alquinilo C Cß; R22 es alquilo CrC6, alquenilo C Cß ó alquínilo C Cß; R3 es alquilo C?-C6, alquenilo CrC6, alquinilo CrC6, halógeno, O-alquilo C C6, O-alquen?lo C Ce ó O-alquinilo C Cß; R4 es alquilo CrC6, alquenilo C Cß, alquinilo CrCß, halógeno, O-alquilo CrC6, O-alquenilo CrC6, O-alquinilo d-Cß ó NRSRT; Rs es hidrógeno, alquilo CrC6, alquenilo C1-C6 ó alquinilo C Cß; y R6 es hidrógeno, alquilo CrC6, alquenilo C Cß ó alquinilo d-Cß. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad que están asociados con receptores CRF^ o un trastorno cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse antagonizando el CRF1 en un mamífero, en particular en un ser humano, tal como trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, trastorno de angustia, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; trastorno afectivo; ansiedad; trastornos de la comida y depresión, comprendiendo el método administrar al mamífero el compuesto de Fórmula I En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de la invención. El compuesto de la invención en la composición puede estar presente en una cantidad que es terapéuticamente efectiva para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que están asociados con receptores CRFi, o un trastorno cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse antagonizando el CRFi en un mamífero, en particular un ser humano. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno que manifiesta hipersecreción de CRF en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Preferentemente, el mamífero es un mamífero en necesidad del tratamiento descrito en el presente texto. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la detección sistemática o cribado de ligandos para receptores CRF^ el cual método comprende a) llevar a cabo un ensayo de unión competitiva con receptores CRFi , un compuesto de la invención que está marcado con un marcador detectable y un ligando candidato; y b) determinar la capacidad de dicho ligando candidato para desplazar dicho compuesto marcado. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para detectar receptores CRF en un tejido, que comprende: a) poner en contacto un compuesto de la presente invención, que está marcado con un marcador detectable, con un tejido, bajo condiciones que permiten la unión del compuesto al tejido; y b) detectar el compuesto marcado unido al tejido. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir la unión de CRF a un receptor CRFi, que comprende poner en contacto un compuesto de la invención con una solución que comprende células que expresan el receptor CRFi, en el que el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para inhibir la unión del CRF al receptor CRF En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir el nivel de unión de CRF in vitro a células que expresan el receptor CRFi, que comprende poner en contacto un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1a con una solución que comprende las células, en donde el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para reducir los niveles de unión de CRF a las células in vitro. En otro aspecto, la presente invención proporciona un objeto manufacturado que comprende: a) un material de envasado; b) un compuesto de la invención; y c) una etiqueta o prospecto adjunto al envase, contenido dentro de dicho material de envasado, que indica que dicho compuesto es efectivo para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que están asociados con receptores CRFi , o un trastorno cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse antagonizando el CRFi, en un mamífero. En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en un ensayo de unión, en el que uno o más de los compuestos pueden ser unidos a un marcador, en donde marcador puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectable. Entre los diversos marcadores se incluyen radioisótopos, agentes de fluorescencia, agentes de quimioluminiscencia, moléculas de unión específica, partículas, p. ej. partículas magnéticas, y similares. En otro aspecto más, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención (en particular compuestos marcados de esta invención) como sondas para la locahzación de receptores en células y tejidos y como patrones y reactivos para ser usados en la determinación de las características de unión del receptor de compuestos de ensayo. Los ejemplos de modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I en la que Ri es etilo o C(O)CH3. Los ejemplos de modalidades de la presente invención incluyen también compuestos de fórmula I en la que R2 es etilo y R22 es etilo. Los ejemplos de modalidades de la presente invención incluyen también compuestos de fórmula I en la que R3 es alquilo CrC6, alquenilo C Cß ó alquinilo C Cß. Los ejemplos de modalidades de la presente invención incluyen también compuestos de formula I en la que R4 es NR5R6.

Los ejemplos de modalidades de la presente invención incluyen también compuestos de fórmula I en la que R3 es alquilo Ci-Cß, alquenilo Cr C6 ó alquinilo CrC6 y R4 es NR5R6. Los ejemplos de modalidades de la presente invención incluyen también compuestos de fórmula I en la que R3 es metilo y R es N(CH3)2. Un compuesto de la invención puede mostrar una ventajosa solubilidad en agua y en los jugos gástricos. Como ejemplo, un compuesto de la invención en el que R4 es NR5R6 puede mostrar una ventajosa solubilidad en agua y en los jugos gástricos. Como otro ejemplo, un compuesto de la invención en el que R3 es alquilo C-pCß y R es NR5R6 puede mostrar una ventajosa solubilidad en agua y en los jugos gástricos. En otro ejemplo de modalidad, un compuesto de la invención en el que R3 es metilo y R4 es N(CH3)2 puede mostrar una ventajosa solubilidad en agua y en los jugos gástricos. Como se usa en el presente texto, "halógeno" es un grupo elegido entre -F, -Cl, -Br y -I Como se usa en el presente texto, el término "alquilo CI-CT" significa restos tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono Como se usa en el presente texto, el término "alquenilo C Cß" significa restos tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que contienen uno o más dobles enlaces. Como se usa en el presente texto, el término "alquinilo C Cß" significa restos tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que contienen uno o más triples enlaces Como se usa en el presente texto, la expresión "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a una sal preparada a partir de ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos de restos básicos tales como aminas, por ejemplo los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, anforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutamico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandehco, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succmico, sulfúrico, barbárico, p-toluenosulfónico, y ácidos similares, y sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos, por ejemplo sales de metales alcalinos y alcalinotérreos derivadas de las bases siguientes hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidroxido calcico hidroxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidroxido de zinc amonio, trimetilamonio, trietilamonio, etilendiamina, hsina, arginma, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, n-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidrox?met?l)-aminometano, hídróxido de tetrametilamonio, y similares Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados, en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ea., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora al presente texto como referencia. En un ejemplo de modalidad, la sal de un compuesto de fórmula I y ácido p-toluenosulfónico es una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención significa una cantidad efectiva para antagonizar un nivel anómalo de CRF o tratar los síntomas de un trastorno afectivo, ansiedad, depresión u otros trastornos descritos anteriormente en el presente texto, en un hospedador. La expresión "compuesto de la invención" significa un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención reivindicada comprende también profármacos de los compuestos de fórmula I. El término "profármaco", como se usa en el presente texto, significa cualquier vehículo unido covalentemente que libera el fármaco original activo de fórmula I in vivo, cuando tal profármaco es administrado a un mamífero. Los profármacos de los compuestos de fórmula I, dentro del alcance del criterio médico acertado, son adecuados para ser usados en contacto con los tejidos de personas y animales inferiores, sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, de forma proporcionada a una razonable relación de riesgo a beneficio, y eficaz para el uso pretendido, así como las formas "zwitteriónicas" o de ion interno, si es posible, de los compuestos de la presente invención. El término "profármaco" significa compuestos que son rápidamente transformados in vivo para dar el compuesto de fórmula I original, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Los grupos funcionales que pueden ser transformados rápidamente in vivo, por segmentación metabólica, forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de la presente invención. Incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos tales como alcanoílo (tal como acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroílo sustituido y no sustituido (tal como benzoílo y benzoílo sustituido), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), tríalquilsililo (tal como trimetil- y trietil-si lo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) y similares. Debido a la facilidad con la que los grupos segmentables metabólicamente de los compuestos útiles de acuerdo con la presente invención son segmentados in vivo, los compuesto que llevan tales grupos actúan como pro-fármacos. Los compuestos que llevan los grupos segmentables metabólicamente tienen la ventaja de que pueden mostrar una mejor biodisponibilidad como resultado de la mejor solubilidad y/o velocidad de absorción conferida al compuesto original en virtud de la presencia del grupo segmentable metabólicamente. Una discusión minuciosa de los profármacos se da en los siguientes textos: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ea., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Wídder et al., ed., Academic press, 42, p. 309-396, 25, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ea., capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" p. 113-191 , 1991 ; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 30 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y Bioreversíble Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ea., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, que se incorporan al presente texto como referencia. Se considera que "profármacos" son cualquier vehículo unido covalentemente que libera el fármaco original activo de Fórmula I in vivo cuando tal profármaco es administrado a un mamífero. Los profármacos de los compuestos de Fórmula I se preparan modificando grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se segmentan, bien sea en la manipulación de rutina o in vivo, para dar los compuestos originales. Los profármacos incluyen compuestos en los que grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando es administrado a un mamífero, se segmenta para formar un grupo libre hidroxilo, amino o sulfhidrilo, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitarse a ellos, los derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de Fórmula I, y similares. Los compuestos marcados de la presente invención pueden ser usados para estudios in vitro tales como autorradiografía de secciones de tejido, o para métodos in vivo, p ej. exploraciones PET o SPECT. En particular, los compuesto de la presente invención son útiles como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un producto farmacéutico potencial para unirse al receptor CRFT Los compuestos proporcionados en la presente invención pueden tener uno o más centros o planos asimétricos, y todas las formas diastereómeras del compuesto están incluidas en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, o similares, pueden estar también presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los compuestos de la invención pueden ser aislados en forma ópticamente pura, por ejemplo, por resolución de la forma racémica por métodos convencionales tales como cristalización, en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quíral, o ser sintetizados por una ruta de síntesis asimétrica que permite la preparación de material enriquecido enantiomérícamente. La presente invención comprende todos los tautómeros posibles de los compuestos representados por la Fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplos de los compuestos de la invención son los siguientes: (1 R,2S) 1 -[5-(6-dimetilamino-2-metíl-pir¡din-3-il)-3,6-dietil-pirazin-2-ilamino]-indan-2-il éster del ácido acético; (1 R,2S) 1 -[5-(6-dimetilamino-2-metil-piridin-3-il)-3,6-dietil-piraz¡n- 2-?lam?no]-?ndan-2-?l ester de acido acético de ácido tolueno 4-sulfónico; y (1 R.2S) [5-(6-d?met?lam?no-2-met?l-piridin-3-il)-3,6-dietil-pirazin-2-?l]-(2-etox?-?ndan-1-?l)-am?na Los compuestos de la invención pueden ser preparados usando las reacciones representadas en los esquemas que siguen, o variaciones de los mismos conocidas por los expertos en la técnica. Como se ilustra en el Esquema A para un ejemplo de compuesto de la presente invención, la aminopirazina A-ll puede ser preparada a partir de la cloropirazina A-l adecuadamente funciona zada (véase el Esquema B) mediante la reacción con la amina heterociclica o carbocic ca apropiada, en presencia de un catalizador de metal de transición (p ej acetato de paladio (II) o tris(dibenci-l?denacetona)dipalad?o (0)), base (p ej. terc-butóxído sódico o potásico) en disolventes tales como, pero sin limitarse a ellos, tolueno, DMF, o dioxano (por ejemplo, véase Buchwaid S L et al , J Org Chem. 2000, 65, 1 158. La formación de acetato puede conseguirse por acoplamiento con anhídrido acético o cloruro de acetilo en presencia de una base (véase A-lll). Los éteres pueden formarse por acoplamiento de un yoduro de alquilo al alcóxido de sodio de A-ll La halogenación de A-lll puede llevarse a cabo por varios métodos bien conocidos por los expertos en la técnica utilizando reactivos tales como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, bromo, yodo, tribromuro de pindinio, en disolventes tales como diclorometano, ácido acético, DMF, etc , para dar la halopirazina A-IV. La formación de los compuestos reivindicados se lleva a cabo mediante una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal de transición, con A-IV y un reactivo de metaloaplo apropiado, tal como ácidos anl borónicos (véase por ejemplo Miyaura, N et al Chem Rev 1995, 95, 2457), estannatos de arilo (véase por ejemplo Mitchell, T N Synthesis 1992, 803), o compuestos de Grignard de arito (véase por ejemplo Miller, J A , Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7275).

Esquema A El Esquema B ilustra la preparación de monocloropirazinas, tales como A-l. En las monocloropirazinas del Esquema B, R2 y R22 pueden ser los mismos grupos alquilo C?-C6, tales como etilo, o grupos alquilo C?-C6 distintos acoplando los aminoácidos apropiados. La secuencia de reacción que se muestra a continuación sigue a la descrita en Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan, 1979, 27, 2027.

Esquema B El Esquema C representa la formación de un ejemplo de fragmento de acoplamiento de ácido borónico. Los ácidos borónicos pueden formarse mediante intercambio metal halógeno o por métodos de acoplamiento con paladio, conocidos por los expertos en la técnica Esquema C Además de las condiciones descritas anteriormente en el presente texto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diversos trastornos en un mamífero, en particular en un ser humano, tales como trastorno de ansiedad social, trastorno de angustia, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad con enfermedad depresiva comórbida, trastorno afectivo, ansiedad, depresión, síndrome de intestino irritable, trastorno de estrés post-traumático, parálisis supranuclear, supresión inmunitapa, enfermedad gastrointestinal, anorexia nerviosa u otros trastorno de la alimentación, síntomas de abstinencia de drogas o alcohol, trastorno de adición a sustancias (p ej nicotina, cocaína, etanol, opiatos u otros fármacos), trastorno inflamatorio, problemas de fertilidad, trastornos cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando el CRFi, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, trastornos inducidos o facilitados por el CRF, un trastorno elegido entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, sonaris y alergias; trastorno de ansiedad generalizado, angustia, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático, trastornos del sueño inducidos por el estrés; percepción de dolor tal como la fibromialgia; trastornos del humor tales como depresión, incluyendo depresión grave, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos en los niños, y depresión post-parto, distemia, trastornos bipolares, ciclotimía, síndrome de fatiga, jaqueca inducida por el estrés, cáncer, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntigton, trastornos cutáneos tales como acné y soríasís; trastornos gastrointestinales tales como úlceras, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon irritable, diarrea e hipersensibilidad post- operatoria de íleo y colon asociada por trastornos psicopatológicos o estrés; estrés hemorrágico, episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermo eutiroideo, síndrome de hormona antidíarrreica (ADH) inapropiada, obesidad, infertilidad, traumatismos de cabeza; traumatismo de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (p ej isquemia cerebral tal como isquemia hipocámpica cerebral), lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con la audición incluyendo hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva; ictus; disfunciones inmunitapas incluyendo disfunciones inmunitarias inducidas por el estrés (p. ej. fiebres inducidas por estrés, síndrome del estrés porcino, fiebre del embarque bovina, fibnlación paroxísmica equina, y disfunciones inducidas por el confinamiento en los pollos, estrés de desviación en ovejas o estrés relacionado por la interacción ser humano-animal en perros); espasmos musculares, incontinencia urinaria, demencia senil del tipo de Alzheimer; demencia multnnfarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependas y adiciones a sustancias químicas (p ej dependencia del alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas u otras drogas), osteoporosis; enanismo psicosocial e hipoglicemia Un compuesto de la presente invención puede ser administrado para tratar las condiciones descritas en el presente texto en un mamífero o un ser humano, por medios que produzcan el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el organismo del mamífero o el ser humano. Los compuestos pueden ser administrados por cualquier medio convencional disponible para ser usado junto con productos farmacéuticos, bien sea como agente terapéutico individual o bien en combinación de agentes terapéuticos. Puede ser administrado solo, pero generalmente se administrará con un vehículo farmacéutico elegido basándose en la vía de administración escogida y en la práctica farmacéutica estándar. La dosificación administrada variará dependiendo del uso de factores conocidos tales como el carácter farmacodinámico del agente en particular, y su modo y vía de administración; la edad, peso y salud del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; y el efecto deseado. Para su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones descritas en el presente texto, un compuesto de la presente invención puede ser administrado por vía oral a una dosis de ingrediente activo de 0,002 a 200 mg/kg de peso corporal. De ordinario, una dosis de 0,01 a 10 mg/kg en dosis divididas de una a cuatro veces al día, o en una formulación de liberación sostenida, será efectiva para la obtención del efecto farmacológico deseado. El ingrediente activo puede ser administrado oralmente en formas de dosificación solidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos; o en formas líquidas tales como elixires, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados parenteralmente en formulaciones de dosis líquidas estériles. Las formas de dosificación (composiciones) adecuadas para administración contienen de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará normalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 95% en peso, basado en el peso total de la composición. Los compuestos de esta invención pueden usarse también como reactivos o patrones en el estudio bioquímico de la función, disfuncíón ? enfermedades neurológicas PREPARACIONES Y EJEMPLOS La invención se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos y preparaciones, que no han de considerarse que limiten la invención, ni en su alcance ni en su espíritu, a los procedimientos específicos descritos en ellos.

EJEMPLO A actividad biológica. Lo que sigue es una descripción del aislamiento de membranas del cerebro de rata para ser usadas en el ensayo de unión estándar, así como una descripción del propio ensayo de unión. Está basado en un protocolo modificado descrito por De Souza (De Souza, 1987). Para preparar membranas de cerebro para ensayos de unión, la corteza frontal de rata se homogeniza en 10 mL de tampón para tejidos enfriado con hielo (tampon HEPES 50 mL, pH 7,0, que contiene MgCI2 10 mM, EGTA 2 mM, 1 µg/ml de aprotinina, 1 µg/ml de leupeptina y 1 µg/ml de pepstatina). El homogeneizado se centrifuga a 48.000 x g durante 10 minutos, y el sedimento resultante se vuelve a homogeneizar en 10 mL de tampón para tejidos. Después de una centrifugación adicional a 48.000 x g durante 10 minutos, el sedimento se resuspende a una concentración de proteína de 300 µg/ml. Los ensayos de unión se realizan en placas de 96 pocilios a un volumen final de 300 µL. Los ensayos se inician mediante la adición de 150 µL de suspensión de membranas a 150 µL de tampón de ensayo que contiene 1 5l-CRF-ov?no (concentración final 150 pM) y varias concentraciones de inhibidores. El tampón para ensayo es el mismo que se describió antes para la preparación de membranas con la adición de 0,1 % de ovoalbúmina y bacitracina 0,15 mM. La unión de radioligando se termina después de 2 horas a temperatura ambiente mediante filtración a través de placas unifiltro Packard GF/C (previamente empapadas con polietilenimina al 0,3%) usando un recolector de células Packard. Los filtros se lavan tres veces con solución salina tamponada con fosfato pH 7,0, enfriada con hielo, que contiene 0,01 % de Tritón X-100. Se evalúa la radioactividad de los filtros en un aparato TopCount de Packard. La unión no específica se determina por la presencia del exceso de CRF a-helicoidal (10 µM) Alternativamente, pueden emplearse tejidos y células que expresen naturalmente receptores CRF, tales como células de neuroblastoma humano IMR-32 (ATCC, Hogg et al., 1996) en ensayos de unión análogos a los descritos anteriormente. Los valores de IC50 se calculan usando métodos estándar conocidos en la técnica, tales como con el programa de ajuste no lineal a una curva RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA). Se considera que un compuesto es activo si tiene un valor de IC50 menor que aproximadamente 10 micromolar (µM) para la inhibición de receptores CRF La afinidad de unión de los compuestos de Fórmula I expresada como valores IC50 se encuentra generalmente entre aproximadamente 0,5 nanomolar y aproximadamente 10 micromolar. Los compuestos de Fórmula I preferidos muestran una IC50 de 1 micromolar o menor, los compuestos de Fórmula I más preferidos muestran una IC50 menor que 100 nanomolar o menor, los compuestos de Fórmula I aún más preferidos muestran una IC50 menor que 10 nanomolar o menor.

EJEMPLO B Inhibición de la actividad de adenilato ciclasa estimulada por CRF La inhibición de la actividad de adenilato ciclasa estimulada por el CRF puede realizarse como se ha descrito con anterioridad [G. Battaglia et al., Synapse 1 : 572 (1987)]. De forma resumida, los ensayos se llevan a cabo a 37°C durante 10 minutos en 200 mL de tampón que contiene Tris-HCl 100 mM (pH 7,4 a 37°C), MgCI2 10 mM, EGTA 0,4 mM, 0, 1 % de BSA, isobutilmetilxantina (IBMX) 1 mM, 250 unidades/mL de fosfocreatina cinasa, fosfato de creatina 5 mM, guanosina 5'-trifosfato 100 mM, o-CRF 100 nM, péptidos antagonistas (varias concentraciones) y 0,8 mg de peso húmedo de tejido original (aproximadamente 40-60 mg de proteína). Las reacciones se inician mediante la adición de ATP/[32P]ATP 1 mM (aproximadamente 2-4 mCi/tubo) y se terminan mediante la adición de 100 mL de Tris-HCl 50 mM, ATP 45 mM y dodeciisulfato sódico al 2%. Con el fin de controlar la recuperación de cAMP, se añade a cada tubo 1 mL de [3H]cAMP (aproximadamente 40.000 dpm) antes de la separación. La separación del [ P]cAMP del [ P]ATP se lleva a cabo mediante elución secuencial sobre columnas Dowex y de alúmina. Alternativamente, la actividad de adenilato ciclasa puede evaluarse en un formato de 96 pocilios utilizando el ensayo FlashPlate de activación de adenilil ciclasa de NEN Life Sciences de acuerdo con los protocolos que se proporcionan. De forma resumida, se añade una cantidad fija de cAMP radiomarcado a placas de 96 pocilios que han sido precubiertos , con un anticuerpo anti AMP cíclico. Se añaden células o tejidos y se estimulan en presencia o en ausencia de inhibidores. El cAMP no marcado producido por las células desplazará al cAMP radiomarcado del anticuerpo. El cAMP radiomarcado unido produce una señal luminosa que puede detectarse usando un contador de centelleo de microplacas tal como el TopCount de Packard. Cantidades crecientes de cAMP sin marcar tienen por resultado un descenso de la señal detectable a lo largo de un tiempo de incubación establecido (2-24 horas).

EJEMPLOS Preparación 1 (1 R,2S)-1-(3,6-Dietil-p¡raz?n-2-ilamino)-indan-2-ol A un reactor de 200 litros forrado de vidrio, con purga de nitrógeno, se añadió (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol (2,5 kg, 16,1 moles, 1 ,5 eq.), acetato de paladio (II) (72 g, 0,3 moles, 3% en moles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 -binaftilo (200 g, 0,3 moles, 3% en moles) y carbonato de cesio (7,0 kg, 21 ,5 moles, 2,0 eq.) seguido de tolueno (65 L, material en bidón). A la suspensión blanca agitada se añadió 3-cloro-2,5-dietil-pirazina (1 ,83 kg, 10,7 moles, 1 ,0 eq.) a temperatura ambiente, y el contenido se calentó a reflujo (110°C) durante 2 horas, tiempo después del cual se consideró que la reacción era completa según HPLC (4 gotas de la mezcla de reacción apagadas en agua y después extraídas en 1 mL de MTBE, se elimina el disolvente y se diluye con 1 ,5 mL de CH3CN/agua). A la mezcla de reacción a temperatura ambiente se le añadió metil-t-butil-éter (45 mL, material en bidón) y agua (45 L) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó por segunda vez con agua (45 L) y después se extrajo con metil-t-butil-éter (45 mL, material en bidón) Las capas orgánicas reunidas se concentraron después bajo vacío hasta un volumen mínimo. Se añadió dimetílformamida (16 L, E & M Science) y la solución negra resultante se pasó a un frasco de 20 L. Se determinó el rendimiento para (1 R,2S)-1-(3,6-dietil-pirazin-2-ilamino)-?ndan-2-ol usando HPLC cuantitativa (2,27 kg, 73%). Este material se usó sin mas purificación El tiempo de retención en HPLC del compuesto del título es 2,1 minutos Columna 150 mm x 4,6 mm, Luna 5µ feníl-hexilo, CH3CN/agua 50/50 - 0,1 % de TFA con gradiente a 75/25 + 0,1 % CH3CN/agua + 0, 1 % TFA IR (reflectancia difusa) 3435, 3241 , 2962, 2935, 2912, 2873, 1581 , 1547, 1500, 1453, 1 184, 1 163, 1047, 744, 722 crt?1; iones soporte OAMS a ESI+ 384,0, MS (Cl) m/z 284 (MH+); HRMS (FAB) calculado para C?7H21N3O + Hi 284, 1763, encontrado 284,1754. [a]25D = 12 (c 0,55, cloruro de metlleno), análisis calculado para C?7H21N3O: C 72,06; H 7,47; N 14,83, encontrado C 72, 15, H 7,53, N 14,42 Preparación 2 (1 R.2S) 1 -(3,6-d?et?l-5-yodo-p?raz?n-2-ilamino)-indan-2-il-éster del ácido acético A un reactor de 1200 L forrado de vidrio, con purga de nitrógeno, se añadió (1 R,2S)-1 -(3,6-d?et?l-p?razol?n-2-?lamino)-índan-2-ol (25 kg, 86,1 moles, 1 ,0 eq ), 4-d?met?lam?no-p?r?d?na (1 ,0 kg, 8,6 moles, 10% en moles) y tetrahidrofurano (139 L, material en bidón) seguido por trietilamina (18 kg, 177,9 moles, 2,1 eq.). A esta solución se añadió anhídrido acético (10,6 kg, 103,8 moles, 1 ,2 eq.) manteniendo al mismo tiempo una temperatura interior inferior a 30°C Después de agitar durante 3 horas a 20-25°C, la HPLC (3 gotas apagadas en 1 ,0 mL de metanol y después diluidas con 0,5 mL de agua) indicó reacción incompleta Se añadió más anhídrido acético (2,4 kg, 23,8 moles, 0,3 eq ) y el contenido se agitó durante 1 hora, se volvió a analizar y se consideró que la reacción era completa Se añadió metanol (6,3 kg, 197,2 moles) para consumir el exceso de anhídrido acético y se agitó durante 1 hora, después de lo cual la mezcla se diluyó con metil-t-butil-éter (200 L) y agua (200 L) que contenía ácido cítrico (23,0 kg, 119,7 moles). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con metil-t-butil-éter (100 L). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa de hídróxido sódico 1 N (200 L) y agua (2 x 100 L) Las fases orgánicas reunidas se destilaron bajo vacío hasta menos de 75 L, y en ese momento se añadió dimetilformamida (150 L, material en bidón) y prosiguió la concentración hasta un volumen de depósito de aproximadamente 160 L Esta solución se añadió a un segundo reactor de 1200 L forrado de vidrio que contenía N-yodosuccinimida (30,0 kg, 133,3 moles, 1 ,5 eq ) y después se calentó a 55°C durante 3 horas, tiempo en el cual se considero que la reacción era completa a juzgar por la HPLC (3 gotas de mezcla de reacción apagadas en agua y después extraídas en 1 mL de MTBE, se elimina el disolvente y se diluye con 1 ,5 mL de CH3CN/agua) La mezcla a temperatura ambiente se diluyó con metil-t-butil-éter (200 L) y se trató con agua (200 M) que contenía tíosulfato sódico pentahidrato (22,6 kg, 91 moles) Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con metil-t-butil-eter (100 L). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (3 x 100 mL) y después se destilaron bajo vacío hasta un volumen reducido para darel producto crudo (1 R,2S) 1-(3,6-dietil-5-yodo-pirazin-2-?lam?no)-?ndan-2-?l-éster del ácido acético La purificación se hizo sobre sílice (500 kg) eluyendo con EtOAc/octano 20/80 recogiendo fracciones de 200 L.

La concentración de las fracciones apropiadas de la columna mientras se añade octano dio una suspensión que se enfrió a 0°C, se filtró y se lavó con octano, después se secó con nitrógeno a 40°C para dar 31 ,1 kg (80%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 7,28 (m, 4 H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5,80 (m, 1 H); 5,68 (m, 1 H); 3,29 (m, 1 H), 3,01 (d, J = 17 Hz, 1 H), 2,69 (m, 4 H), 1 ,88 (s, 3 H); 1 , 15 (m, 6 H), 13C NMR (DMSO-de) d 169,72, 153,75, 151 ,01 ; 143,73; 141 ,24; 139,89; 127,80, 126,75; 124,72, 124,39, 100,66, 74,33, 57,01 ; 36,82; 31 ,04; 24,71 ; 20,86, 12,60, 1 1 ,17 Preparación 3 (5-Bromo-6-met?l-p?r?d?n-2-?l)-d?met?l-amína A una solución de 5-bromo-6-met?l-piridin-2-ílamina (4 g, 0,021 moles) en tetrahidrofurano (105 mL) se añadió hidruro sódico (60%, 1 ,2 eq., 1 g). Al cabo de 30 minutos se añadió yodometano (1 ,56 ml, 1 ,2 eq.). Después de 24 horas más, se añadieron hidruro sódico (al 60%, 1 ,2 eq. 1 g) y yodometano (1 ,56 ml, 1 ,2 eq ) La mezcla de reacción se agitó 72 h y se vertió en NaOH 1 N, se extrajo con etil-éter, se secó con sulfafo de magnesio, se filtró y se concentro La cromatografía MPLC Biotage eluyendo con 2-10% de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (4,31 g, 96%) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 6,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 1 H), 3,01 (s, 6 H), 2,46 (s, 3 H).

Preparación 4 (5-Acido bor?nico-6-metil-p¡r¡din-2-il)-d¡metil-amina A una solución de (5-bromo-6-metil-piridín-2-il)-dimetil-amina (1 ,0 g, 0,0046 moles) en tetrahidrofurano (1 ,6 ml)/tolueno (6,6 ml) se añadió N-BuLi (2,24 ml de 2,5 M) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C. Al cabo de 30 minutos se añadió borato de triisopropilo (1 , 28 ml) gota a gota. Al cabo de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 30 minutos seguido por la adición de 7 ml de HCl 1 N. La mezcla de reacción se agitó 1 hora y se apagó a pH 8 con NaOH 1 N. La extracción con acetato de etilo, el secado con sulfato de magnesio y la concentración proporcionaron un sólido blanco. La trituración con hexano y la filtración proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco 550 mg (65%) (400 MHz, DMSO) d 7,90 (m, 1 H); 6,45 (m, 1 H); 3,01 (s, 6 H); 2,63 (s, 3H).

Ejemplo 1 (1 R.2S) 1 -[5-(6-dimetilam¡no-2-metil-piridin-3-i0-3.6-dietil-pirazin-2-ilamino]-indan-2-il-éster del ácido acético. En un matraz de fondo redondo de 1 litro, de tres bocas, limpio y seco, equipado con un agitador de cabezal, un tubo de alimentación de nitrógeno y un condensador de reflujo, se cargó tetrahidrofurano (8,60 moles; 700 mL; 620 g), (5-ácido borínico-6-metil-piridin-2-íl)-dimetil-amina (1 ,00 equiv. [reactivo limitante]; 194 mmoles; 35,0 g); (1 R,2S) 1 -(3,6-dietil-5-yodo-pirazín-2-ilamino)-indan-2-il-éster del ácido acético (0,500 eq.; 97,2 mmoles, 43,9 g), Pd(OAc)2 (0,0200 eq.; 3,89 mmoles; 873 mg), 1 ,1 '-bis(d¡fenilfosfino)ferroceno (0,0200 eq.; 3,89 mmoles; 2,16 g), fluoruro de hidrógeno y potasio, 99-100 % p/p (4,00 eq.; 778 mmoles; 61 ,0 g). La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se filtró, y el producto se aisló mediante cromatografía (20% METB/hexano). Se recuperaron 42 g del producto deseado. Este se usó sin más purificación. (Sólido de bajo punto de fusión) 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,37 (m, 1 H); 7,28 (m, 4 H); 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 6,05 (m, 1 H); 5,72 (m, 1 H); 4,82 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 3,33 (dd, J = 17,0, 5,0 Hz, 1 H); 3,08 (s, 6 H); 2,05 (m, 1 H); 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,49 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 2,23 (s, 3H); 1 ,94 (s, 3H); 1 ,27 (m, 3H); 1 , 12 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS: (precursor M+H m/z = 460,4).

Ejemplo 2 ( 1 R.2S) 1 -f 5-(6-d¡metilam¡no-2-metil-Diridin-3-il)-3.6-diTtil-pirazin-2-ilamino]-indan-2-il-éster de ácido acético ácido 4-tolueno-sulfónico A un matraz de fondo redondo, limpio y seco, enjuagado con 2-metil THF, se cargaron 650 ml de 2-metil THF, 65 g de (1 R.2S) 1-[5-(6-dimetilamino-2-metil-piridin-3-il)-3,6-dietil-pirazin-2-ilamino]-indan-2-il-éster del ácido acético. Esta solución se filtró a un matraz de fondo redondo de 2 L enjuagado con 2-metil THF "spec-free". A esto se le añadió a través de una filtración una solución de 150 ml de 2-metil THF y 34,4 g de ácido p-toluenosulfóníco monohidrato. La solución salina se calienta a 60°C y se deja enfriar a temperatura ambiente. El producto se deja granular a temperatura ambiente y se aisla mediante filtración, se lava con 2-metil THF filtrado y se seca en una estufa a vacío durante la noche, a 45°C. El producto (79,2 g, 89% de rendimiento) era consistente para la estructura deseada y el análisis de rayos X del polvo coincidió con la forma polimórfica deseada. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 7,29 (m, 3 H); 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); 6,72 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 6,03 (m, 1 H); 5,72 (m, 1 H); 4,97 (d =J = 9,1 Hz, 1 H); 3,39 (s, 6H); 3,34 (dd, J = 17,4, 5,4 Hz, 1 H); 3,09 (d, J = 17,0 Hz, 1 H); 2,63 (m, 2 H); 2,57 (s, 3 H); 2,42 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,32 (s, 3H); 1 ,96 (s, 3H); 1 ,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1 ,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS: (precursor M+H m/z = 460,1); análisis calculado para C34H41 N5O5S: C 64,64; H 6,54; N 1 1 ,08; S 5,07; encontrado: C 64,27; H 6,57; N 10,94; S 5,41.

Preparación 5 (1 R.2S) 1 -f5-(6-Dimetilamino-2-metil-piridin-3-¡l)-3,6-d¡etil-piraz¡n-2-ilamino1-indan-2-ol. A una solución de (1 R.2S) 1 -(3,6-dietíl-5-yodo-pirazin-2-ilam¡no]- ¡ndan-2-ol (1 g) en benceno (20 mL) se añadió (5-ácido boróníco-6-metil-piñdin-2-il)-dimetil-amina (880 mg, 2 eq.), dicloropaladio dítrifenilfosfina (171 mg, 0, 1 eq.) y solución 2N de carbonato sódico (4 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato y se extrajo 2 x con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC Biotage eluyendo con 20-40% de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título (355 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,23 (m, 5 H); 6,40 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,57 (t, J = 5,4 Hz, 1 H); 4,80 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,08 (s, 6 H); 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,51 (q, J =7,5 Hz, 2 H); 2,23 (s, 3H); 1 ,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1 , 12 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (precursor M+H m/z = 418,3).

Ejemplo 3 (1 R,2S) r5-(6-Dimetilamino-2-metil-piridin-3-il)-3,6-dietíl-p¡raz¡n-2-il1-(2-etoxi-indan-1-il)-amina A una solución de (1 R.2S) 1 -[5-(6-dimetilamino-2-metil-piridin-3-il)-3,6-dietil-pirazin-2-ilamino]-indan-2-ol (93 mg) en dimetilformamida (2,2 mL) a 0°C se añadió hidruro sódico (1 1 mg, 1 ,2 eq.) bajo N2. Al cabo de 5 minutos se añadió yodoetano (1 ,2 eq.). Al cabo de 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC Biotage eluyendo con 5-20% de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título (61 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,43 (d, J = 6,6 Hz, 1 H); 7,25 (m, 1 H); 7,23 (m, 3H); 6,40 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 5,79 (m, 1 H); 5,26 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,35 (m, 1 H); 3,66 (m, 1 H), 3,46 (m 1 H), 3, 10 (m, 2H), 3,09 (s, 6 H), 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 2,50 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1 ,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1 , 12 (m, 6H); MS (precursor M+H m/z = 446,3) El valor de Kb la constante de unión al receptor CRFi, fue medida para algunos compuestos de ejemplo de la invención. Se encontró que el compuesto del Ejemplo 1 , (1 R.2S) 1 -[5-(6-d?metilamino-2-metil-pír?d?n-3-?l)-3,6-d?et?l-p?raz?n-2-?lam?no]-?ndan-2-?l-éster del ácido acético tenía una K, de 19 nM Se encontró que el compuesto del Ejemplo 3, (1 R,2S) [5-(6-d?met?lam?no-2-met?l-p?r?d?n-3-?l)-3,6-d?et?l-p?raz?n-2-?l]-(2-etoxi-indan-1-?l)-amina, tenia una K, de 13 nM Estos resultados proporcionan una clara evidencia en favor de la capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas del receptor CRFi. Las modalidades específicas descritas en el presente texto se consideran ilustrativas de aspectos de la invención y se entiende que no limitan su alcance en modo alguno Se entiende que cualquier modalidad equivalente esta dentro del alcance de esta invención. Diversas modificaciones de la invención, además de las que se han presentado y descrito en el presente texto, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la memoria descriptiva que antecede Se entiende también que tales modificaciones caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que: RT es alquilo CrC6, alquenilo C?-C6, alquinilo CrC6, C(O)-alquilo C?-C6, C(O)-alquenilo C C6 ó C(O)-alquinilo C C6; R2 es alquilo C?-C6, alquenilo C Ce ó alquinilo C Cß; R22 es alquilo CrC6, alquenilo C Cß ó alquinilo CrC6; R3 es alquilo C C6, alquenilo CrC6, alquinilo Ci-Cß, halógeno, O-alquilo C Ce, O-alquen?lo CrC6 ó O-alquinilo C C6; R4 es alquilo CrCß, alquenilo d-Cß, alquinilo CI-CT, halógeno, O-alquilo C C6, O-alquenilo CrC6, O-alquinilo CrC6 ó NR5R6; R5 es hidrógeno, alquilo C Ce, alquenilo C Cß ó alquínilo C Cß; y R6 es hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo CrC6 ó alquinilo C?-C6. 2.- El compuesto según la reivindicación 1a en el que R1 es et?lo ó C(O)CH3 3 - El compuesto según la reivindicación 1a en el que R2 es etilo y R22 es etilo 4 - El compuesto según la reivindicación 1a en el que R3 es alquilo CrC6, alquenilo CrC6 ó alquinilo C Ce 5 - El compuesto según la reivindicación 1a en el que R es NR5R6 6 - El compuesto según la reivindicación 5a en el que R3 es alquilo CrC6, alquenilo C C6 ó alquinilo C C6 7 - El compuesto según la reivindicación 6a en el que R3 es metilo y R es N(CH3)2 8 - Un compuesto elegido entre el grupo consistente en (1 R.2S) 1 -[5-(6-d?met?lam?no-2-met?l-p?r?d?n-3-?l)-3,6-dietil-pirazin-2-?lam?no]-?ndan-2-?l ester del acido acético, (1 R.2S) 1 -[5-(6-d?met?lam?no-2-met?l-p?r?d?n-3-il)-3,6-d¡etil-p¡razin-2-?lam?no]-?ndan-2-?l éster de acido acético de ácido tolueno 4-sulfóníco; y (1 R.2S) [5-(6-d?met?lam?no-2-met?l-pir?d¡n-3-il)-3,6-diet¡l-p¡razin-2- il]-(2-etoxi-indan-1 -il)-amina. 9.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y un compuesto según la reivindi-cación 1a. 10 - Un método para el tratamiento de un trastorno elegido entre el grupo que consiste en trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, trastorno de angustia, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad con enfermedad depresiva comórbida, trastorno afectivo, ansiedad, trastornos de la comida, trastorno bipolar y depresión en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto según la reivindicación 1a. 1 1 - Un método para tratar un trastorno que manifiesta hipersecreción de CRF en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 a. 12.- Un método de cribado o detección sistemática de ligandos para receptores CRFi , el cual método comprende: a) llevar a cabo un ensayo de unión competitiva con receptores CRFi, un compuesto según la reivindicación 1 a que está marcado con un marcador detectable, y un ligando candidato, y b) determinar la capacidad de dicho ligando candidato para desplazar dicho compuesto marcado 13 - Un método para detectar receptores CRF en un tejido, que comprende a) poner en contacto un compuesto según la reivindicación 1a que está marcado con un marcador detectable, con un tejido, bajo condiciones que permiten la unión del compuesto con el tejido; y b) detectar el compuesto marcado unido al tejido 14 - Un método para inhibir la unión de CRF a un receptor CRFi , que comprende poner en contacto un compuesto según la reivindicación 1 a con una solución que comprende células que expresan el receptor CRFT , en donde el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para inhibir la unión de CRF al receptor CRFi. 15 - Un método para reducir el nivel de la unión de CRF in vitro a células que expresan el receptor CRF^ que comprende poner en contacto un compuesto según la reivindicación 1 a con una solución que comprende las células, en donde el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para reducir los niveles de la unión de CRF a las células m vitro.