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MX2007011498A - Derivados de n-(n-sulfonilaminometil)ciclopropanocarboxamida utiles para el tratamiento de dolor. - Google Patents

Derivados de n-(n-sulfonilaminometil)ciclopropanocarboxamida utiles para el tratamiento de dolor.

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Publication number
MX2007011498A
MX2007011498A MX2007011498A MX2007011498A MX2007011498A MX 2007011498 A MX2007011498 A MX 2007011498A MX 2007011498 A MX2007011498 A MX 2007011498A MX 2007011498 A MX2007011498 A MX 2007011498A MX 2007011498 A MX2007011498 A MX 2007011498A
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MX
Mexico
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phenyl
methyl
ethyl
methylsulfonyl
amino
Prior art date
Application number
MX2007011498A
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English (en)
Inventor
Kazunari Nakao
Yuji Shishido
Misato Hirano
Tadashi Inoue
Satoshi Nagayama
Takeshi Hanazawa
Hirotaka Tanaka
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Esta invencion proporciona un compuesto de formula (I) (ver formula (I)): en la que A y B son independientemente CR12 o N; cada uno de D y E es independientemente CR9 o N; R1 representa alquilo (C1-C6); R2 representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6); cada uno de R3, R4, R5, R6, R10 y R11 representa independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6); o R3 y R4 se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un anillo carbociclico o un anillo heterociclico de 3 a 7 miembros donde uno o dos atomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente por un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o NH; cada uno de R7 y R9 representa independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxialcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6)-tio, alquilo (C1-C6)-sulfinilo, alquilo (C1-C6)-sulfonilo, NH2, [alquilo (C1-C6)]NH-[alquilo (C1-C6)]2N-, H2N-alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6)-NH-alcoxi (C1-C6), [alquilo (C1-C6)]2N-alcoxi (C1-C6); H2N-alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-NH-alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), [alquilo (C1-C6)]2N-alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un atomo de nitrogeno; R8 representa halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxialcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6)-sulfonilo, haloalquilo (C1-C6)-sulfinilo, haloalcoxi (C1-C6), haloalquil(C1-C6)-tio, [alquilo (C1-C6)]NH- o [alquilo (C1-C6)]2N-; o R7 y R8, cuando E es CR9, se toman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un anillo carbociclico o heterociclico de 5-8 miembros, donde uno o dos atomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente por grupos oxigeno, azufre, N o NH, donde el anillo carbociclico o el anillo heterociclico esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre el grupo compuesto por hidroxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6); y R12 representa hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6); o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos; estos compuestos son utiles para el tratamiento de estados de enfermedad provocados por sobreactivacion del receptor VR1 tal como dolor o similares en mamiferos. Esta invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto anterior.

Description

DERIVADOS DE N-(N-SULFONILAMINOMETIÜCICLOPROPANOCARBOXAMIDA ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a nuevos compuestos de ?/-(/V-sulfon¡laminoarilmetil)ciclopropanocarboxamida sustituidos y a su uso en terapia. Estos compuestos son particularmente útiles como antagonistas del receptor VR1 (vainilloide Tipo I), y por tanto son útiles para el tratamiento del dolor, neuralgia, neuropatías, lesión nerviosa, quemaduras, migrañas, síndrome de túnel carpiano, fibromialgía, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, enfermedad de vejiga, inflamación, o similares en mamíferos, especialmente seres humanos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores y a compuestos intermedios útiles para preparar los compuestos anteriores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor vainilloide 1 (VR1 ) es un canal de cationes no selectivo activado por ligando. Se cree que es un miembro de la superfamilia potencial de receptores transitorios. VR1 se conoce como un nociceptor polimodal que integra múltiples estímulos de dolor, por ejemplo, calor nocivo, protones, y vainilloides (European Journal of Physiology 451 :151-159, 2005). Hay una distribución principal de VR1 en las fibras sensoriales (Ad- y C-), que son neuronas bipolares que tienen los cuerpos somáticos en ganglios sensoriales. Las fibras periféricas de estas neuronas inervan la piel, las membranas mucosas, y casi todos los órganos internos. También se sabe que VR1 existe en la vejiga, riñon, cerebro, páncreas, y diversos tipos de órganos. Un conjunto de estudios que usan agonistas de VR1 , por ejemplo, capsaicina o resiniferatoxina, ha sugerido que nervios positivos a VR1 se cree que participan en una diversidad de respuestas fisiológicas, incluyendo nocicepción (Clinical Therapeutics. 13(3): 338-395, 1991 , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 314:410-421 , 2005, y Neuroscience Letter 388: 75-80, 2005). En base tanto a la distribución tisular como a los papeles de VR1 , antagonistas de VR1 tendrían un buen potencial terapéutico. La Solicitud de Patente Internacional Número WO-A- 2005003084 analiza análogos de 4-(metilsulfonilamino)fenilo que está establecido que tienen actividad como antagonistas de VR1. La Solicitud de Patente Internacional Número WO200216318 describe diversos derivados de sulfonilaminobenciltiourea y derivados de ?/-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida como moduladores para el receptor vainilloide. La Solicitud de Patente Internacional Número WO2004047738 describe diversas amidas arilciclopropilcarboxílicas como abridores de los canales de potasio. Sería deseable que se proporcionara un mejor antagonista selectivo de VR1 con actividad de unión mejorada con el receptor VR1 por administración sistémica y con una buena semi-vida. Otras ventajas potenciales incluyen menos toxicidad, buena absorción, buena solubilidad, baja afinidad de unión proteica, menos interacción fármaco-fármaco, una actividad inhibidora reducida en el canal HERG, prolongación QT reducida y buena estabilidad metabólica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha descubierto que los compuestos de N-(N-sulfonilaminoarilmetil)ciclopropanocarboxamida sustituidos son potentes antagonistas de VR1 con actividad analgésica mediante administración sistémica. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, buena semi-vida, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacción fármaco-fármaco, una actividad inhibidora reducida en el canal de HERG, prolongación QT reducida y buena estabilidad metabólica. La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): (l) en la que A y B son independientemente CR12 o N; cada uno de D y E es independientemente CR9 o N; R1 representa alquilo (CrC6); R2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6). hidroxialquilo (C C6), alcoxi (C C6) o alcoxi (d-C6)-alquilo (d-Cß); cada uno de R3, R4, R5, R6, R10 y R11 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (CrC6), haloalquilo (C-?-C6), alcoxi (C Cß), hidroxialquilo (CrC6) o alcoxi (CrC6)-alquilo (C C6); o R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH; cada uno de R7 y R9 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C?-C6), haloalquilo (C?-C6), hidroxialquílo (d-C6), alcoxi (d-C6), hidroxialcoxi (C C6), alcoxi (C?-C6)-alquilo (CrC6), alcoxi (d-CßJ-alcoxi (C C6), alquil (C C6)-tio, alquil (C C6)-sulfinilo, alquil (d-CeJ-sulfonilo, NH2, [alquil (C C6)]NH-, [alquil (d-Ce^N-, H2N-alcoxi (C C6), alquil (d-C6)-NH-alcoxi (d-C6), [alquil (d-ds^N-alcoxi (C?-C6); H2N-alcoxi (C C6)-alquilo (d-C6), alquil (C C6)-NH-alcoxi (C C6)-alquilo (d-C6), [alquil (C?-C6)]2N-alcoxi (CrC6)-alquilo (CrC6) o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R8 representa halógeno, alquilo (d-C6), haloalquilo (d-C6), hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (d-C6), hidroxialcoxi (C C6), alcoxi (C?-C6)-alquilo (C C6), alcoxi (d-CßV-alcoxi (d-C6), haloalquil (d-C6)-sulfonilo, haloalquil (CrCßJ-sulfinilo, haloalcoxí (CrC6), haloalquil (CI-CTHÍO, [alquil (d-C6)]NH- o [alquil (d-Ce^N-; o R7 y R8, cuando E es CR9, se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-8 miembros, donde uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente por grupos oxígeno, azufre, N o NH, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre el grupo compuesto por hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-Cß) e hidroxialquilo (C?-C6); y R12 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (d-C6) o hidroxialquilo (C Cß); o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en este documento, el término "halógeno" significa un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de fluoro o un átomo de cloro.
Como se usan en este documento, los términos "alquilo (CrC6)" y "alquilo (d-C3)" significan radicales saturados de cadena lineal o ramificada que tienen el número indicado de átomos de carbono, incluyendo, aunque sin limitación grupos metilo, etilo, p-propilo, /'so-propilo, n-butílo, /so-butilo, butilo secundario, tere-butilo y 2-metilbutilo. Los grupos alquilo preferidos son grupos metilo, etilo, n-propilo, p-butilo, terc-butilo y 2-metilbutilo. Como se usa en este documento, el término "hidroxialquilo (d-Ce)" significa un radical alquilo (d-Cß) como se ha definido anteriormente que está sustituido con al menos un grupo hidroxi incluyendo, aunque sin limitación, grupos hidroximetilo, hidroxíetilo, hidroxi p-propilo, hidroxi /so-propilo (por ejemplo 2-hidroxi-1 ,1 -dimetiletilo), hidroxi p-butilo, hídroxi /so-butilo, hidroxi butilo secundario e hidroxi terc-butilo. Los grupos hidroxialquilo preferidos son hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi p-propilo, hidroxi /so-propilo (por ejemplo 2-hidroxi-1 ,1 -dimetiletilo) e hidroxi p-butilo. Como se usa en este documento, el término "alcoxí (d-Cß)" significa alquil (C C6)-O- donde el radical alquilo (d-Cß) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, aunque sin limitación metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, p-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi, etoxi, p-propoxi, p-butoxi y terc-butoxi. Como se usa en este documento, el término "hidroxi-alcoxi (d- C6)" significa un radical alcoxi (CrC6) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxi incluyendo, aunque sin limitación, hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi p-propoxi, hidroxi /'so-propoxi, hidroxi n- butoxi, hidroxi /so-butoxi, hidroxi sec-butoxi e hidroxi terc-butoxi. Los grupos hidroxialcoxi preferidos son hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi p-propoxi e hidroxi p-butoxi. Como se usa en este documento, el término "alcoxi (d-C6)-alquilo (d-Ce)" significa un radical alquilo (CrC6) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo alcoxi (d-Cß) como se ha definido anteriormente. Como se usa en este documento, el término "alcoxi (CrCß)-alcoxi (d-C6)" significa un radical alcoxi (C C6) como se ha definido anteriormente que está sustituido con alcoxi (d-Cß) como se ha definido anteriormente. Los grupos alcoxi-alcoxi preferidos son grupos metoxi metoxí, metoxi etoxi o etoxi etoxi. Como se usa en este documento el término "haloalquilo (d-Cß)" significa un radical alquilo (d-Cß) que está sustituido con uno o más átomos de halógeno como se ha definido anteriormente incluyendo, aunque sin limitación, grupos fluorometilo, difluorometílo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2, 2,2-trifluoro-1 ,1 -dimetiletilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo, bromometilo y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutilo. Los grupos haloalquilo (d-Cß) preferidos son grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1 ,1 -dimetiletilo. Como se usan en este documento los términos "haloalcoxi (d- C6)" y "haloalcoxi (d-C3)" significan alquil (CrC6)-O- o alquil (d-C3)-O-, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno como se ha definido anteriormente incluyendo, aunque sin limitación, grupos fluorometoxi, d ¡fluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletoxi, 2,2,2-tricloroetoxí, 3-fluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, clorometoxi, triclorometoxi, yodometoxi, bromometoxi y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutoxi. Los grupos haloalquil (d-Ce)-O- o haloalquil (d-C3)-O-preferidos son grupos fluorometoxi, difluorometoxí, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxí, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trífluoroetoxi y 2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletoxi. Como se usan en este documento, los términos "haloalquil (C C6)-tio" y "haloalquil (C C3)-tio" significan alquil (C C6)-S- o alquil (CrC3)-S-, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno como se ha definido anteriormente, incluyendo, aunque sin limitación, grupos fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2,2,2-trifluoro-l ,1-dimetiletiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, 3-fluoropropiltio, 4-fluorobutiltio, clorometiltio, triclorometiltio, yodometiltio, bromometiltio y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutiltio. Los grupos haloalquil (d-CßHio o haloalquil (C C3)-tio preferidos son grupos fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y 2,2,2-trifluoro-1 ,1 -dimetiletiltio. Como se usan en este documento, los términos "haloalquil (C C6)-sulfinilo" y "haloalquil (C C3)-sulfinilo" significan alquil (C C6)-SO- o alquil (d-C3)-SO-, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno como se ha definido anteriormente, incluyendo, aunque sin limitación grupos fluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, 2-fluoroetílsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo, 2,2,2-trífluoroetilsulfinilo, 2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetiletilsulfinilo, 2,2,2-tricloroetilsulfinilo, 3-fluoropropilsulfinilo, 4-fluorobutilsulfinilo, clorometilsulfinilo, triclorometiisulfinilo, yodometílsulfinilo, bromometilsulfinilo y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutilsulfinilo. Los grupos haloalquil (CrC6)-sulfinilo o haloalquil (CrC3)-sulfinilo preferidos son grupos fluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, 2-fluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo y 2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletilsulfinilo. Como se usan en este documento, los términos "haloalquil (d-C6)-sulfonilo" y "haloalquil (C C3)-sulfonilo" significan alquil (d-C6)-SO2- o alquil (C C3)-SO2-, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno como se ha definido anteriormente, incluyendo, aunque sin limitación grupos fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetiletilsulfonilo, 2,2,2-tricloroetilsulfonilo, 3-fluoropropilsulfonilo, 4-fluorobutilsulfonilo, clorometilsulfonilo, triclorometilsulfonilo, yodometilsulfonilo, bromometilsulfonilo y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutilsulfonilo. Los grupos haloalquil (d-C6)-sulfonilo o haloalquil (d-C3)-sulfonilo preferidos son grupos fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo y 2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetiletilsulfonilo.
Como se usan en este documento, los términos "anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros" y "anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros" significan un anillo carbocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono incluyendo, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los anillos carbocíclicos preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Como se usan en este documento, los términos "anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros" y "anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros" significan un anillo carbocíclico que tiene el número indicado de átomos de carbono donde uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan por oxígeno, azufre o NH. Los ejemplos de dichos anillos heterocíclícos incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiazol, tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, tetrahidroprazina, tetrahidropirimidina y 3,4-dihidro-2/-/-pirano. Los anillos heterocíclicos preferidos son tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirrol, tetrahidropiridina y 3,4-dihidro-2 -/-pirano. Como se usa en este documento el término "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno" significa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno, o 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre incluyendo, aunque sin limitación, 1 - -pirrol, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolidino, 2-pirrolidilo, 3-pirrolidilo, piperidino, 2-piperídilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, morfolino y tiomorfolino. Los anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros preferidos son 2-piridilo, 4-piridilo, pírrolidino, piperidino, morfolino y tiomorfolíno. Como se usa en este documento, el término "[alquil (d-C6)]NH-" significa alquil-NH- en la que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente, incluyendo, aunque sin limitación metilamino, etílamino, p-propilamino, /so-propilamino, p-butilamino, /'so-butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino. Los grupos alquilamino preferidos son metilamino, etilamino, p-propilamino, p-butilamino. Como se usa en este documento, el término "[alquil (CrCßJhN-" significa dialquil-N- en la que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente, incluyendo, aunque sin limitación dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, di-p-propilamino, metil-p-propilamino, etil-p-propilamino dí-/so-propilamino, di-p-butilamino, metil-p-butilamino di-/'so-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc-butilamino. Los grupos dialquilamino preferidos son dimetilamino, dietilamino, di-p-propilamino, di-p-butilamino. Preferiblemente, A es CR12, B es CR12 o N, D es CR9 y E es CR9 o N; más preferiblemente, A es CR12, B es CR12 o N, D es CR9 y E es CR9 o N, donde B y E no son N a la vez; aún más preferiblemente, A es CR12, B es CR12 o N, D es CR9 y E es CR9 o N, excepto cuando B es N y R8 es trifluorometilo; o E es N y R2 es fluoro; más preferiblemente, A es CR12, B es CR12, D es CR9 y E es CR9. Preferiblemente, R1 es alquilo (C C3); más preferiblemente metilo.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo (CrC6) o hidroxialquilo (C C6); más preferiblemente hidrógeno, fluoro, metilo, etilo, hidroximetilo o hidroxietilo. Preferiblemente, R3 es hidrógeno o alquilo (C C3); aún más preferiblemente, hidrógeno, metilo o etilo; más preferiblemente metilo o etilo. Preferiblemente, R4 es hidrógeno o alquilo (d-C3); aún más preferiblemente, hidrógeno, metilo o etilo; más preferiblemente hidrógeno. Preferiblemente, cada uno de R5, R6, R10 y R11 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (d-C3) o hidroxialquilo (C C3), más preferiblemente R5 es hidrógeno; más preferiblemente R6 es hidrógeno, alquilo (d-C3), alcoxi (C C3) o hidroxialquilo (C C3); aún más preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o hidroxímetilo; más preferiblemente metilo, etilo o metoxi; más preferiblemente cada uno de R10 y R11 es independientemente hidrógeno. Preferiblemente, cada uno de R7 y R9 es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxialquilo (d-C6), [alquilo (CrC6)]2N-, piridilo, piperidino, pirrolidino o morfolino; más preferiblemente hidrógeno, fluoro, cloro, hidroximetilo, dimetilamino, 4-piridil(4-il-piridina), piperidino, pirrolidino o morfolino; más preferiblemente hidrógeno o fluoro. Preferiblemente, R8 es alquilo (d-C6), haloalquilo (d-Cß), hidroxialquilo (d-C6), alcoxi (d-C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (d-C6), haloalcoxi (C C3), haloalquil (C C3)-tio o haloalquil (CrC3)-sulfonilo; más preferiblemente alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), haloalcoxi (CrC3), hidroxialquilo (d-C6), alcoxi (C C6)-alqu¡lo (CrC6), haloalquil (CrC3)-tio o haloalquil (d-C3)-sulfonilo; aún más preferiblemente, terc-butilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoro-1 ,1 -dimetiletilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, 2-hidroxi-1 ,1 -dimetiletilo o 2-metoxi-1 ,1-dímetiletilo; más preferiblemente terc-butilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoro-1 ,1 -dimetiletilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio. Preferiblemente, R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo (d-Cß) o hidroxialquilo (d-Cß); más preferiblemente hidrógeno, fluoro, metilo, etilo, hidroximetilo o hidroxietilo. Preferiblemente, R5 y R6 son trans. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable de fórmula (I) se selecciona entre los grupos preferidos para cada variable. Son compuestos preferidos específicos de la invención los indicados en la sección de Ejemplos que se muestra más adelante y sales y solvatos farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), que son antagonistas de VR1 , son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos, particularmente en el tratamiento de isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor agudo, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, neuralgia post-herpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, lesión nerviosa, dolor por artritis reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor de espalda, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome de túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, enfermedad de vejiga, tal como incontinencia, trastorno de micción, cólico renal y cistitis, inflamación, tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedad neurodegenerativa, tal como apoplejía, dolor después de apoplejía y esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar, tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronco constricción, trastornos gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), disfagia, úlcera, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn, isquemia, tal como isquemia cerebrovascular, emesis, tal como emesis inducida por tratamiento de cáncer por quimioterapia, y obesidad, o similares en mamíferos, especialmente seres humanos. Un uso preferido es el tratamiento del dolor, particularmente dolor neuropático. El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para advertir del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del medio exterior. El sistema funciona a través de una serie específica de neuronas sensoriales primarias y se activa por estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periférica (véase Millan, 1999, Prog. Neurobíol., 57, 1-164 para una revisión). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y, de manera característica, son axones de pequeño diámetro con lentas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y en virtud de su proyección organizada topográficamente hacia la médula espinal, la localización de los estímulos. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las cuales hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el cuerno dorsal, directamente o a través de los núcleos de transmisión del tallo cerebral, al tálamo ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación de dolor. El dolor generalmente puede clasificarse como agudo o crónico. El dolor agudo empieza de manera repentina y tiene corta duración (normalmente doce semanas o menos). Normalmente está asociado con una causa específica tal como una lesión específica y a menudo es agudo y severo. Es el tipo de dolor que puede aparecer después de lesiones específicas debidas a una operación quirúrgica, un trabajo dental, un esguince o una torcedura. El dolor agudo generalmente no produce ninguna respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, que persiste típicamente durante más de tres meses y ocasiona problemas psicológicos y emocionales significativos. Son ejemplos comunes de dolor crónico el dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia post-herpética), síndrome del túnel del carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico post-quirúrgico. Cuando en el tejido corporal se produce una lesión sustancial, por una enfermedad o traumatismo, se alteran las características de la activación de nociceptores y se produce una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a un aumento de la sensación de dolor. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles en la promoción de comportamientos protectores que pueden posibilitar que tengan lugar procesos de reparación. Lo normal sería esperar que la sensibilidad volviera a la normalidad una vez curada la lesión. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más tiempo que el proceso de curación y a menudo se debe a una lesión del sistema nervioso. Esta lesión a menudo ocasiona anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con una mala adaptación y una actividad aberrante (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768). El dolor clínico está presente cuando entre los síntomas del paciente se encuentran la molestia y sensibilidad anómala. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Dichos síntomas incluyen: 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, de ardor, o punzante; 2) respuestas exageradas de dolor frente a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer y col., 1994, Textbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto, el dolor también puede dividirse en varios subtipos diferentes de acuerdo con patofisiología diferente, incluyendo el dolor nociceptívo, inflamatorio y neuropático. El dolor nociceptivo se induce por una lesión tisular o por estímulos intensos con posibilidad de producir daño. Los aferentes del dolor se activan por transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de la lesión y activan neuronas en la médula espinal a nivel de sus terminaciones. Esto después pasa del tracto espinal al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994 Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones dolorosas agudas y punzantes, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y conducen el dolor sordo o generalizado. El dolor nociceptivo agudo de moderado a fuerte es una característica prominente del dolor por un traumatismo del sistema nervioso central, torceduras/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor post-operatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda. El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumores (por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con terapia para el cáncer (por ejemplo, síndrome post-quimioterapia, síndrome de dolor post-quirúrgico crónico o síndrome post-radiación). El dolor por cáncer también puede tener lugar en respuesta a una quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda puede deberse a una hernia o rotura de discos ¡ntervertebrales o a anormalidades de las articulaciones de la faceta lumbar, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. El dolor de espalda puede resolverse de forma natural, pero en algunos pacientes en los que dura más de 12 semanas, puede convertirse en una afección crónica que puede ser particularmente debilitante. El dolor neuropático actualmente se define como dolor que empieza o se produce por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso. El daño nervioso se puede producir por traumatismo y enfermedad, y por lo tanto la expresión "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con etiologías diversas. Éstas incluyen, pero sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor de miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central después de apoplejía y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene papel protector. A menudo está presente mucho después de que haya desaparecido la causa original, frecuentemente durando años, reduciendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion, 1999, Lancet 353, 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropátíco son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd 1999, Pain Supp. 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor paroxístico o provocado anómalo, tal como la hiperalgesia (sensibilidad aumentada a estímulos nocivos) y alodinía (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo). El proceso inflamatorio es una serie compleja de sucesos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a lesiones tisulares o en presencia de sustancias extrañas, que producen hinchazón y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. Se desconoce la etiología exacta de la artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto factores genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad degenerativa de las articulaciones, teniendo la mayoría de ellos más de 60 años, y es de esperar que este número aumente a 40 millones según aumenta la edad de la población, haciendo que esto sea un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy y col., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo en la función psicosocial y física y se sabe que es la causa que conduce a la incapacidad en la edad madura. La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que produce artritis de las articulaciones espinales y sacroilíacas. Varía desde episodios intermitentes de dolor de espalda que aparecen a lo largo de la vida hasta una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, articulaciones periféricas y otros órganos corporales. Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye el dolor asociado con la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). El dolor visceral es el dolor asociado con las visceras, que abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las visceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) que frecuentemente se encuentra que producen dolor incluyen el trastorno funcional del intestino (FBD) y la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos del Gl incluyen un amplio intervalo de estados de enfermedad que actualmente sólo están controladas de manera moderada, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS) y, con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileítis, y colitis ulcerosa, que producen todos frecuentemente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, cistitis, pancreatitis y dolor pélvico. Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por tanto pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, el dolor de espalda y el dolor por cáncer tienen tanto componentes nociceptivos como componentes neuropáticos. Otros tipos de dolor incluyen: • dolor debido a trastornos músculo-esqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis; • dolor cardíaco y vascular, incluyendo el dolor producido por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodermia e isquemia del músculo esquelético; • dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en racimos, cefalea de tensión, cefalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares; y • dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de ardor bucal y dolor miofacial temporomandibular. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición preferiblemente es útil para el tratamiento de estados de enfermedad definidos anteriormente. La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de los estados de enfermedad definidos anteriormente en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que incluye administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los estados de enfermedad definidos anteriormente. Además, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacológicamente activo. Además, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula (la): (la) en la que A, B, D, E, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 , R11 y R12 son como se han definido anteriormente; y R2a representa alcoxi (CrC6)-carbonilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferiblemente, R2a es alcoxi (C C3)-carbon¡lo; más preferiblemente metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. Además, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula (II): en la que A, B, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula (lll): (lll) en la que D, E, R5, R6, R8, R7, R10 y R11 son como se han definido anteriormente; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos intermedios preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable de la Fórmula (la), (II) o (lll) se selecciona entre los grupos preferidos indicados anteriormente para cada variable.
En esta memoria descriptiva, especialmente en la "Síntesis General" y en los "Ejemplos", pueden usarse las siguientes abreviaturas: BEP 2-bromo-1 -etilpiridinio tetrafluoroborato BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-ír/'s(dimetilamino)fosfonio CDl cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio Co(TPP) 5,10,15, 20 tetrafenil-21H,23H-porfina Co (II) DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DME 1 ,2-dimetoxietano, dimetoxietano DMF ?/,?/-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDC 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carl de hidrógeno) EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HOBt 1 -hidroxibenzotriazol MeOH metanol NMP ?/-met¡l-2-pirrolidona PdCI2(pddf)-CH2CI2 complejo de paladio dicloro-1 ,1'-b/s(difenilfosfino)ferroceno-diclorometano THF tetrahídrofurano TFA ácido trifluoroacético Síntesis general Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo como se muestra en los siguientes Esquemas de reacción. El término "grupo protector", como se usa en lo sucesivo en este documento, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores típicos de hidroxi o amino descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley and Sons, 1999). En los siguientes procedimientos generales, A, B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. El siguiente esquema de reacción ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 1 Etapa 1A En esta etapa, un compuesto amida de fórmula (I) puede prepararse mediante la reacción de acoplamiento de un compuesto amina de fórmula (II) con el compuesto ácido de fórmula (lll) en presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento en un disolvente inerte. Esta reacción también puede realizarse con derivados carboxílicos activados. Los reactivos de acoplamiento adecuados son aquellos que se usan típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, por ejemplo, diimidas (por ejemplo, DCC, EDC), 2-etoxi-?/-etoxicarboníl-1 ,2-dihidroquinolina, BEP, CDl, BOP, dietilazodicarboxilato-trifenilfosfina, dietilcianofosfato, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio, N,N -carbonildiimidazol, dietilfosfato de benzotriazol-1-ilo, cloroformiato de etilo y cloroformiato de ¡sobutilo. La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como, HOBt, V,?/-diisopropiletilamina, A/-metilmorfolina o trietilamina. La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se emplea, con la condición de que no afecte de manera adversa a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierto grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: acetona; nitrometano; DMF; NMP; sulfolano; DMSO; 2-butanona; acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano, cloroformo; y éteres, tales como THF y 1 ,4-dioxano.
La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura preferida de la reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y del material de partida o reactivo usado. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de -20°C a 100°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a 60°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y del disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas resumidas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Como alternativa, el compuesto de fórmula (lll) puede convertirse primero en un derivado de haluro de acilo por reacción con agentes halogenantes tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. Después, el derivado de haluro de acilo resultante puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (II) como se ha descrito anteriormente, proporcionando un compuesto de fórmula (I).
ESQUEMA 2 Esto ilustra la preparación de compuestos de fórmula (II).
R'-S-N A' ETAPA 2A R'-S.-N' 8 ETAPA 2B R'-S-N' 8 6 » d« OH (IV) (V) (VI) («) donde X es un grupo saliente adecuado tal como sulfoxi o halógeno, por ejemplo cloro; M1 es un metal, tal como litio, o MgY, donde Y representa hidrógeno o halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; y M2 es un metal, tal como litio, o MgY, donde Y representa hidrógeno o halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo.
Etapa 2A En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) puede prepararse por cianación del compuesto de fórmula (IV) con un reactivo de cianuro de metal en presencia de un catalizador de metal de transición en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como MeOH o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y DME. Los reactivos de cianuro de metal adecuados incluyen, por ejemplo: cianuro de metal alcalino tal como cianuro de litio, cianuro sódico o cianuro potásico; cianuro de metal de transición tal como cianuro de hierro (II), cianuro de cobalto (II), cianuro de cobre (I), cianuro de cobre (II) o cianuro de cinc (II); cianuro borohidruro cianuro sódico; y cianuro de trimetilsililo. Esta reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de metal de transición. De igual forma, no existe restricción sobre la naturaleza del catalizador usado, y cualquier catalizador usado comúnmente en las reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: tefra u/s(trífenilfosfina)-palad¡o, cloruro de t»/s(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de cobre (I), cobre (0), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladío (II), b.'sacetonitrilod.cloropaladio (0), ¿»/s(dibencilidenoacetona)paladio (0), írs(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los catalizadores preferidos son tefraqfív/s(trifenilfosf¡na)-palad¡o, cloruro de ó s(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), £>/sacetonitrilodicloropalad¡o (0), £>/s(dibencil¡denoacetona)paladio (0), ír/'s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1'-b.'s(difenílfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II). Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '-t)/s(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo y trifenilarsina. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 2B En esta etapa, un compuesto imina de fórmula (VI) puede prepararse mediante la adición nucleófila de un compuesto ciano de fórmula (V) con el compuesto organometálico de fórmula R3M1. La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen por ejemplo: hidrocarburos, tales como hexano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, DME, THF y 1 ,4-dioxano; o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100 a 50°C, preferiblemente en el intervalo de -100°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.
El compuesto organometálico de fórmula R3M1 puede prepararse por reacción de un compuesto haluro de R3. Esta reacción puede realizarse en presencia de un reactivo organometálico o un metal. Los ejemplos de reactivos organometálicos adecuados incluyen: alquillitios tales como n-butillitio, sec-butillitio y terc-butillitio; y arillitios tales como fenillitio y naftiluro de litio. Los ejemplos de metales adecuados incluyen magnesio. Los disolventes inertes preferidos incluyen, por ejemplo: hidrocarburos, tales como hexano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, DME, THF y 1 ,4-dioxano; o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100°C a 50°C, preferiblemente en el intervalo de -100°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.
Etapa 2C En esta etapa, una amina del compuesto de fórmula (II) puede prepararse mediante la adición nucleófila de un compuesto imina de fórmula (VI) con el compuesto organometálico de fórmula R4M2. La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen por ejemplo: hidrocarburos, tales como hexano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, DME, THF y 1 ,4-dioxano; o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100 a 50°C, preferiblemente en el intervalo de -100°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas. El compuesto organometálico de fórmula R4M2 puede prepararse por reacción de un compuesto haluro de R4. Esta reacción puede realizarse en presencia de un reactivo organometálico o un metal. Los ejemplos de reactivos organometálicos adecuados incluyen: alquillitios tales como p-butillitio, sec-butillitio y terc-butillitio; y arillitios tales como fenillitio y naftiluro de litio. Los ejemplos de metales adecuados incluyen magnesio. Los disolventes inertes preferidos incluyen, por ejemplo: hidrocarburos, tales como hexano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, DME, THF y 1 ,4-dioxano; o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100 a 50°C, preferiblemente en el intervalo de -100°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas. Cuando R3 y R4 son ambos hidrógeno, un compuesto de fórmula (II) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (V) como se ilustra en el Esquema 3.
ESQUEMA 3 (V) (ll) Etapa 3A En esta etapa, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por hidrogenación de un compuesto de fórmula (V) por ejemplo, en condiciones de hidrogenolisis conocidas en presencia de un catalizador de metal en una atmósfera de hidrógeno, o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como ácido fórmico o formiato amónico, en un disolvente inerte. Si se desea, la reacción puede realizarse en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador de metal preferido se selecciona entre, por ejemplo: catalizadores de níquel tales como níquel Raney; Pd-C; hidróxido de paladio-carbono; óxido de platino; platino-carbono; rutenio-carbono; rodio-óxido de aluminio; y cloruro de ír/'s[trifenilfosfina]rodio. Los ejemplos de disolventes orgánicos, acuosos o no acuosos, inertes, adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol y etanol; éteres, tales como THF o 1 ,4-dioxano; acetona; dímetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético; o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 4 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de hidrógeno a una presión que varía de 1 a 100 atm (101.325 a 10132.5 kPa), preferiblemente de 1 a 10 atm (101.325 a 1013.25 kPa).
ESQUEMA 4 (Vil) (v?«) (X) (XII) ETAPA 40 (lll) Ra es un grupo protector adecuado tal como alquilo (Crd) o bencilo; y M3 es tributilestannano, trimetilestannano, trifenilestannano, tributilsilano, trimetilsilano, trifenilsilano, difenilborano, dimetilboronato, bromuro de magnesio o similar.
Etapa 4 A En esta etapa, el compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse por reacción de trifluorometanosulfonac.ón del compuesto de fórmula (Vil) usando anhidrato del ácido trifluorometanosulfóníco en condiciones básicas en un disolvente inerte. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletílamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tolueno; xileno; DME; DMSO; THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonítrilo; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y éter dietílico. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78°C a 200°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 20 horas.
Etapa 4B En esta etapa, el compuesto de fórmula (X) puede prepararse por olefinación del compuesto de fórmula (VIII) con el compuesto de fórmula (IX) con un reactivo de metal de vinilo, acetato de vinilo o vinil metil éter en condiciones de olefinación en presencia de un catalizador de metal de transición en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y éter dietílico; en presencia o ausencia de una base acuosa tal como KOH, NaOH, LiOH o K2CO3 acuoso. Los reactivos de vinilo adecuados incluyen, por ejemplo, reactivos de vinilo de metal tales como tributilvinilestannano, isopropeníltrifluoroborato potásico, trimetilvinilestannano, trifenilvinilestannano, tributilvinilsilano, trimetilvinilsilano, trifenilvinilsilano, difenilvinilborano, dimetilvinilboronato y bromuro de vinilmagnesio. Esta reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado. De igual forma, no existe restricción sobre la naturaleza del catalizador usado, y cualquier catalizador usado comúnmente en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: te/raq?//s(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de ¿ /s(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de cobre (I), cobre (0), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), /sacetonitrilodicloropaladio (0), b/s(dibencilidenoacetona)palad¡o (0), írs(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1 '-¿? s(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los catalizadores preferidos son tefrag¿v/s(trifen¡lfosf¡na)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bisacetonitrilodicloropaladio (0), £>/'s(dibencilidenoacetona)paladio (0), írs(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '-£>/s(d¡fenilfosf¡no)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, trífenilarsina, cloruro de tetrabutilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de litio, cloruro de litio, trietilamina, metóxido sódico potásico, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico y/o yoduro sódico. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 4C En esta etapa, el compuesto de fórmula (Xll) también puede prepararse por olefinación del compuesto de fórmula (X) con el compuesto de fórmula (XI) y un reactivo diazo en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: diglime; DMSO; DME; THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Los reactivos diazo adecuados incluyen, por ejemplo, esteres de diazonio tales como diazoacetato de metilo, diazoacetato de etilo, diazoacetato de bencilo y diazoacetato de terc-butilo. Esta reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: acetato de Rh (II), Ru2(OAc)4CI, RuCI2(PPh3)(p-cumeno), Cu (0), Cu(acetilacetonato)2, Co(TPP) y Pd(OAc)2. Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '-b.'s(d¡fen¡lfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o- tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, trifenilarsina, cloruro de tetrabutilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de litio, cloruro de litio, ?/-metilimidazol, trietilamina, metóxido sódico potásico, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico y/o yoduro sódico. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 4D En esta etapa, un compuesto ácido de fórmula (lll) puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula (Xll) en un disolvente inerte. La hidrólisis puede realizarse mediante procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se realiza en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo: alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol; éteres tales como THF, DME, y 1 ,4-dioxano; amidas tales como DMF y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como DMSO. Los disolventes preferidos son metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1 ,4-dioxano, DMF y DMSO. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20°C a 100°C, normalmente de 20°C a 65°C durante de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas.
Como alternativa, la hidrólisis puede realizarse en condiciones acidas, por ejemplo en presencia de haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; p-toluenosulfonato de piridinio; o ácidos carboxílico, tales como ácido acético y TFA. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo: alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol; éteres tales como THF, DME, y 1 ,4-dioxano; amidas tales como DMF y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como DMSO. Los disolventes preferidos son metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1 ,4-dioxano, DMF, y DMSO. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20°C a 100°C, normalmente de 20°C a 65°C durante de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas.
ESQUEMA 5 Este ilustra la preparación de compuestos de fórmula (X). (xiii) (X) Etapa 5A En esta etapa, el compuesto de fórmula (X) puede prepararse por olefinación del compuesto de fórmula (Xlll) usando un fosfiniluro de fórmula (XIV) preparado in situ a partir de un reactivo de fosfina adecuado y un reactivo de haluro de metileno o fosforano en condiciones de olefinación o en condiciones básicas en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tolueno; benceno; xileno; diglime; DMSO; DME; THF; éter dietílico; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Los reactivos de fosfina adecuados incluyen, por ejemplo, trifenilfosfina y tributilfosfina. Los reactivos de haluro de metileno adecuados incluyen, por ejemplo, bromuro de metilo, bromuro de etilo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, cloruro de metilo, cloruro de etilo, bromoacetato de metilo, bromoacetonitrilo, 1-bromoacetona, etilideno(trifenil)fosforano, (trifenilfosforanilideno)acetonitrilo y (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina.
La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 300°C, más preferiblemente de 20°C a 200°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Cuando R10 y R11 son ambos fluoro, los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) como se ilustra en el Esquema 6.
ESQUEMA 6 (XV) (XVI) (XVll) ETAPA 6C (lll) Z es un grupo protector de hidroxi adecuado tal como alquilo (C C6), alcanoílo (C1-C10) o bencilo Etapa 6 A En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse por ciclopropanación del compuesto de fórmula (XV) con ácido clorodifluoroacético sódico usando un reactivo de carbeno preparado in situ en condiciones de ciclopropanación en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: diglime; DMSO; DME; éteres tales como THF, éter dietílico o 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Los reactivos carbeno adecuados incluyen, por ejemplo, CH2I2, CHCI3, clorodifluoroacetato sódico, fluorosulfonildifluoroacetato de trimetilsililo, yoduro de trimetilsulfoxonio y diazometano. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador adecuado. De igual forma, no existe restricción sobre la naturaleza del catalizador usado, y cualquier catalizador usado comúnmente en las reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: Zn(0), Cu(0), Cu(acetilacetonato)2, Co(TPP) y Pd(OAc)2. Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: cloruro de acetilo, benzoato de metilo, fluoruro sódico, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1'-b/s(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, trifenilarsina, hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico y diisopropilamiduro de litio. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 300°C, más preferiblemente de 20°C a 200°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 6B En esta etapa, el compuesto de fórmula (XVll) puede prepararse por desprotección del compuesto de fórmula (XVI) en condiciones acidas o por hidrogenación. Cuando se usan condiciones acidas, las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de 0 a 200°C, preferiblemente temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 24 horas, preferiblemente de 5 minutos a 1 hora. Los reactivos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido acético. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. La hidrogenación se realiza, por ejemplo, usando condiciones de hidrogenolisis conocidas en presencia de un catalizador de metal adecuado en una atmósfera de hidrógeno, o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como ácido fórmico o formiato amónico, en un disolvente inerte. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador de metal preferido se selecciona entre, por ejemplo: catalizadores de níquel tales como níquel Raney; Pd-C; hidróxido de paladio-carbono; óxido de platino; platino-carbono; rutenio-carbono; rodio-óxido de aluminio; y cloruro de ír/s[trifenilfosfina]rodio.
Los ejemplos de disolventes orgánicos, acuosos o no acuosos, inertes, adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; éteres, tales como THF o 1 ,4-dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético; o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 4 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de hidrógeno a una presión que varía de 1 a 100 atm (101.325 a 10132.5 kPa), preferiblemente de 1 a 10 atm (101.325 a 1013.25 kPa).
Etapa 6C En esta etapa, el compuesto de fórmula (lll) puede prepararse por oxidación del compuesto de fórmula (XVll) usando un agente oxidante en un disolvente inerte. Los ejemplos de agentes oxidantes incluyen cloruro de oxalilo-DMSO (condición de oxidación de Swern), clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), dióxido de manganeso y perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP). Esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte adecuado tal como hidrocarburos halogenados, por ejemplo, cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100 a 80°C, normalmente de -80 a 50°C durante de 5 minutos a 30 horas, normalmente de 15 minutos a 20 horas.
Cuando R10 y R11 son ambos hidrógeno, los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVll) como se ilustra en el Esquema 7.
ESQUEMA 7 (XVlll) (XIX) (lll) Ra es un grupo protector adecuado tal como alquilo (C C4) o bencilo.
Etapa 7 A En esta etapa, el compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse por ciclopropanación del compuesto de fórmula (XVlll) usando un carbeno preparado in situ en condiciones de ciclopropanación en un disolvente inerte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: diglime; DMSO; DME; THF; éter dietílíco; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonítrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Los reactivos adecuados incluyen, por ejemplo, CH2I2, CHCI3, clorodifluoroacetato sódico, fluorosulfonildifluoroacetato de trimetilsililo, yoduro de trimetiisulfoxonio y diazometano.
Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador adecuado. De igual forma, no existe restricción sobre la naturaleza del catalizador usado, y cualquier catalizador usado comúnmente en las reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen: Zirconio (0), Cobre (0), Cobre(acetilacetona)2, Co(TPP) y Pd(OAc)2. Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: cloruro de acetilo, benzoato de metilo, fluoruro sódico, trifenilfosfma, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '-b/s(difen¡lfosf¡no)ferroceno, tri-2-f u ri Ifosfina , tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, trifenilarsina, hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico y diisopropilamiduro de litio. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 300°C, más preferiblemente de 20°C a 200°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 7B En esta etapa, el compuesto de fórmula (lll) puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula (XIX) como se ha descrito en la Cuando R4 es hidrógeno, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XX) como se ilustra en el Esquema 8.
ESQUEMA 8 H RO "' k''8 >° - E,T-AP.A, 8..A.
ETAPA 8B 'OjSHN' -6 (XX) (XXI) (XXll) o .
(XXIV) (ii) Etapa 8A En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXI) puede prepararse por reacción tríflica del compuesto de fórmula (XX) usando anhidrato tríflico en condiciones básicas en un disolvente inerte. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78°C a 200°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 20 horas.
Etapa 8B En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXll) puede prepararse por acoplamiento del compuesto de fórmula (XXI) con alquil sulfonamida en presencia de un catalizador y 4,5-b/s(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) en condiciones básicas en un disolvente inerte, como se describe en Buchwaid, S. L. Journal of American Chemical Society, 2002, 124, 6043-6048. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen fr.'s(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y reactivos de paladio, tales como acetato de paladio y dibencilacetona de paladio. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de 0 a 200°C, preferiblemente en el intervalo de 100°C a 140°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 5 minutos a 1 hora.
Etapa 8C En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXIV) puede prepararse por deshidratación y reducción del compuesto de fórmula (XXll) y sulfinamida de fórmula (XXIII) en presencia de un catalizador y un agente reductor en un disolvente inerte. La deshidratación se realiza en presencia de un agente deshidratante. Los ejemplos de agentes deshidratantes adecuados incluyen: haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; cloruros de sulfonilo tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo; hidróxido de metoxicarbonilsulfamoiltrietilamonio e isocianato de p-toluenosulfonilio; y etóxido de titanio (IV). Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de 0 a 200°C, preferiblemente en el intervalo de 50°C a 100°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 48 horas, preferiblemente de 12 horas a 24 horas. La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. Un agente reductor preferido se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación, NaBH4, LiAIH4, LiBH4, Fe, Sn o Zn.
Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78°C a temperatura ambiente, preferiblemente en el intervalo de -70°C a 0°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 6 horas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético.
Etapa 8D En esta etapa, el compuesto de fórmula (II) puede prepararse por desprotección y formación de la sal del compuesto de fórmula (XXIV) en condiciones acidas en un disolvente inerte, usando el procedimiento de D. Cogan et. al., Journal of American Chemical Society, 1999, 121 , 268-269. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de 0 a 200°C, preferiblemente temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 24 horas, preferiblemente de 5 minutos a 1 hora. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético.
ESQUEMA 9 Este ilustra una preparación alternativa de compuestos de fórmula (XXll).
X es halógeno, tal como bromo o cloro (XXV) (XXV||) (xxii, Etapa 9A En esta etapa, los compuestos de fórmula (XXVII) pueden prepararse por sulfonilación del compuesto de fórmula (XXV) con el compuesto de fórmula (XXVI), por ejemplo, en condiciones de sulfonilación conocidas en presencia de una base en un disolvente inerte. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los ejemplos de disolventes orgánicos, acuosos o no acuosos, inertes, adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; éteres, tales como THF o 1 ,4-dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético; o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 4 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 9B En esta etapa, los compuestos de fórmula (XXll) pueden prepararse por acilación de Friedel-Crafts del compuesto de fórmula (XXVII) con R3CI, por ejemplo, en condiciones de acilación de Friedel-Crafts conocidas en presencia de un metal y haluro de acilo. Esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano o cloroformo; e hidrocarburos aromáticos, tales como nitrobenceno y clorobenceno. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen haluros de aluminio, tales como cloruro de aluminio y bromuro de aluminio. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de -50°C a 200°C, preferiblemente de aproximadamente -10°C a 150°C durante de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Cuando R4 es hidrógeno, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXVII) como se ¡lustra en el Esquema 10.
ESQUEMA 10 (XXX) ETAPA 10D (ll) Etapa 10A En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXIX) puede prepararse por deshidratación del compuesto de fórmula (XXll) usando un ácido de Lewis en condiciones básicas en un disolvente inerte. Un ácido de Lewis preferido se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación, tetracloruro de titanio, tetracloruro de aluminio o tetracloruro de zirconio. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78 a 200°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 20 horas.
Etapa 10B En esta etapa, el compuesto de fórmula (XXX) puede prepararse por reducción del compuesto de fórmula (XXIX) en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. Un agente reductor preferido se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación, NaBH , LiAIH4, LiBH , Fe, Sn o Zn. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78°C a temperatura ambiente, preferiblemente en el intervalo de -70°C a 0°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 6 horas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. La reducción también puede realizarse en presencia de un catalizador de metal adecuado en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente inerte. Un catalizador de metal preferido se selecciona entre, por ejemplo: catalizadores de níquel tales como níquel Raney; Pd-C; hidróxido de paladio-carbono; óxido de platino; platino-carbono; rutenio-carbono; rodio-óxido de aluminio; y cloruro de írs[trifenilfosfina]rodio. Los ejemplos de disolventes orgánicos, acuosos o no acuosos, inertes, adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; éteres, tales como THF o 1 ,4-dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético; o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 4 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de hidrógeno a una presión que varía de 1 a 100 atm (101.325 a 10132.5 kPa), preferiblemente de 1 a 10 atm (101.325 a 1013.25 kPa).
Etapa 10C En esta etapa, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por hidrogenación del compuesto de fórmula (XXX) por ejemplo, en condiciones de hidrogenolisis conocidas en presencia de un catalizador de metal en atmósfera de hidrógeno, o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como ácido fórmico o formiato amónico, en un disolvente inerte. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador de metal preferido se selecciona entre, por ejemplo: catalizadores de níquel tales como níquel Raney; Pd-C; hidróxido de paladio-carbono; óxido de platino; platino-carbono; rutenio-carbono; rodio-óxido de aluminio; y cloruro de ír/'s[trifenilfosfina]rodio. Los ejemplos de disolventes orgánicos, acuosos o no acuosos, inertes, adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; éteres, tales como THF o 1 ,4-dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético; o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 4 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de hidrógeno a una presión que varía de 1 a 100 atm (101.325 a 10132.5 kPa), preferiblemente de 1 a 10 atm (101.325 a 1013.25 kPa).
Etapa 10D En esta etapa, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (XXX) por formación de la sal, por ejemplo, con una solución de cloruro de hidrógeno-metanol, solución de 1 ,4-dioxano y solución acuosa. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 4 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
ESQUEMA 11 Este ilustra la preparación de compuestos de fórmula (X).
X halógeno M3 tpbutilestannano, tnmetilestannano, tnfenilestannano, tnbutilsilano, tpmetilsilano. t "n"fe"n"il"si"l"an"o d -,i"fe-.n..i«lb-.o«r.a.n..o-... d «imiraetil,™boro»n.!»ato.,, bromuro de magnesio, tpfluoroboralo potásico o similares (Vil) (X) Etapa 11A En esta etapa, un compuesto de fórmula (X) puede prepararse por olefinación de un compuesto de fórmula (Vil) con un compuesto de fórmula (IX) en condiciones de olefinación con un reactivo de metal de vinilo, acetato de vinilo o vinil metil éter en presencia de un catalizador de metal de transición en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y éter dietílico; en presencia o ausencia de una base acuosa tal como KOH, NaOH, LiOH o K2CO3 acuoso. Los reactivos de vinilo adecuados incluyen, por ejemplo, reactivos de vinilo de metal tales como tributilvinilestannano, trimetilvinilestannano, trifenilvinilestannano, tributilvinilsilano, trimetilvinilsilano, trifenilvinilsilano, difenilvinilborano, dimetilvinilboronato, trifluoroborato de vinilo y potasio o bromuro de vinilmagnesio. Los ejemplos de catalizadores de metales de transición adecuados incluyen: teíract7/'s(tr¡fenilfosf¡na)-paladio, cloruro de b/s(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de cobre (I), cobre (0), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), b/sacetonitrilodicloropaladio (0), b/'s(d¡bencil¡denoacetona)palad¡o (0), ír/s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1 '-¿) s(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los catalizadores preferidos son tefraa/?//'s(trifenilfosf¡na)-palad¡o, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), b/sacetonitrílodicloropaladio (0), £>/s(dibencilidenoacetona)paladio (0), frs(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1 '-b/s(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '-6/s(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosf?na, tri-o-tolilfosfina, 2- (diclorohexilfosfino)bifenilo, trifenilarsina, cloruro de tetrabutilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de litio, cloruro de litio, trietilamina, metóxido sódico potásico, hidróxido sódico, carbonato, bicarbonato sódico y/o yoduro sódico. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Cuando R4, R5, R6, R10 y R11 son todos hidrógeno; D es CR9, donde R9 es H; E es N; y R7 es NH2, alquil (d-C6)-NH o [alquil (C?-C6)]2N, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXXI) como se ilustra en el Esquema 12.
ESQUEMA 12 (XXXI) <X) (Xii) (« Etapa 12A En esta etapa, el compuesto de fórmula (X) puede prepararse por reducción de fórmula (XXXI) en condiciones de reducción con un agente reductor en un disolvente inerte seguido de olefinación usando un compuesto de fórmula (XI) preparado in situ o fosforano en condiciones de olefinación en un disolvente inerte o en condiciones básicas en un disolvente inerte. La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. Un agente reductor preferido se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación, borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio o borohidruro de litio. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF, 1 ,4-dioxano, DMF, acetonitrilo; alcoholes, tales como MeOH o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono y ácido acético. La temperatura de reacción está en general en el intervalo de -78°C a temperatura ambiente, preferiblemente en el intervalo de -70°C a 0°C. El tiempo de reacción es, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 6 horas.
Etapa 12B Los compuestos de fórmula (Xll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X) mediante la reacción descrita en la Etapa 4C anterior.
Etapa 12C Los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (Xll) mediante la reacción descrita en la Etapa 4D anterior.
Etapa 12D Los compuestos de fórmula (XXXII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (lll) mediante la reacción descrita en la Etapa 1A anterior.
Etapa 12E En esta etapa, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse por acoplamiento de un compuesto de fórmula (XXXII) con la amina HNR'R" en un disolvente inerte o sin disolvente. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; e hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Cuando D y E son ambos CR9, y R8 es terc-butilo o 2,2,2-trifluoro-1 ,1 -metiletilo, los compuestos de fórmula (Vil) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXXIII) como se ilustra en el Esquema 13.
ESQUEMA 13 ilo (C,-C,) Etapa 13A En esta etapa, un compuesto organometálico de fórmula (XXXIV) puede prepararse por reacción de metalación directiva de un compuesto de fórmula (XXXIII) con alquillitio. Esta reacción puede realizarse en presencia de un reactivo organometálico o metal. Los ejemplos de reactivos organometálicos adecuados incluyen: alquillitios tales como n-butillitio, sec-butillitio y terc-butillitio; y arillitios tales como fenillitio y naftiluro de litio. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, por ejemplo: hidrocarburos, tales como hexano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, DME, THF y 1 ,4-dioxano; o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100°C a 50°C, preferiblemente en el intervalo de -100°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.
Etapa 13B En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXV) puede prepararse por adición nucleófila del compuesto de fórmula (XXXIV) con un reactivo de cetona. Los ejemplos de reactivos de cetona adecuados incluyen: dialquilcetonas tales como acetona; y haloalquilcetonas tales como 1 ,1 ,1-trifluoroacetona. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, por ejemplo: hidrocarburos, tales como hexano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, DME, THF y 1 ,4-dioxano; o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100 a 50°C, preferiblemente en el intervalo de -100°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.
Etapa 13C En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXVI) puede prepararse por halogenación de un compuesto de fórmula (XXXV) con un agente halogenante. La halogenación puede realizarse en presencia de un agente halogenante adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, por ejemplo: hidrocarburos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; o mezclas de los mismos. Un agente halogenante preferido se selecciona entre los siguientes ejemplos, aunque sin limitación: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de titanio y pentacloruro de fósforo, opcionalmente combinado con piridina catalítica, y es más preferiblemente la combinación de cloruro de tionilo y piridina catalítica. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100 a 200°C, preferiblemente en el intervalo de -40°C a 100°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.
Etapa 13D En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXVIl) puede prepararse mediante una reacción de sustitución del compuesto de fórmula (XXXVI) con un agente alquilante en un disolvente inerte. Un agente alquilante preferido se selecciona entre los siguientes ejemplos, aunque sin limitación: trialquilmetales tales como trimetilaluminio, trietilaluminio; haluros de alquilmagnesio tales como bromuro de metilmagnesio en presencia de un compuesto aditivo tal como bromuro de litio; haluros de dialquilcinc tales como dicloruro de dimetilcinc preparado con dimetilcinc y cloruro de titanio; y es más preferiblemente trimetilaluminio. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, por ejemplo: hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, DME, THF y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos, tales como n-hexano, ciciohexano, benceno y tolueno; o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100 a 200°C, preferiblemente en el intervalo de -40°C a 100°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.
Etapa 13E En esta etapa, el compuesto de fórmula (Vil) puede prepararse por desalquilación del compuesto de fórmula (XXXVIl) con un agente desalquilante en un disolvente inerte. Los ejemplos de agentes desalquilantes adecuados incluyen: haluros de boro tales como tribromuro de boro o tricloruro de boro; y haluros de hidrógeno, tales como bromuro de hidrógeno. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, por ejemplo: hidrocarburos halogenados tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100 a 200°C, preferiblemente en el intervalo de -80°C a 80°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas. Cuando B es N y A es CH o CR12, los compuestos de fórmula (XXll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXXVIll) como se ilustra en el Esquema 14.
ESQUEMA 14 X es halógeno ( Etapa 14A En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXIX) puede prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula (XXXVIll) con un agente alquilante en presencia de un catalizador de metal adecuado en un disolvente inerte. Un agente alquilante preferido se selecciona entre, aunque sin limitación: trialquilmetales tales como trimetilaluminio o trietilaluminio; y haluros de alquílmagnesio tales como bromuro de metilmagnesio. La reacción puede realizarse en presencia de un compuesto aditivo tal como bromuro de litio o un haluro de dialquilcinc tal como dicloruro de dimetilcinc preparado con dimetilcinc y cloruro de titanio, preferiblemente trimetilaluminio. Los ejemplos de catalizadores de metal adecuados incluyen: tefra?fí7 s(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de b/'s(trifenilfosfina)paladío (II), acetato de cobre (I), cobre (0), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), b/sacetonitrilodicloropaladio (0), /'s(dibencilidenoacetona)paladio (0), /r/s(dibencilidenoacetona)dipaladío (0) y dicloruro de [1 ,1'-b/s(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los catalizadores preferidos son feíracü/s(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), b/sacetonitrilodícloropaladio (0), ¿>/s(dibencilidenoacetona)paladío (0), ír/s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1'-b/s(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, por ejemplo: hidrocarburos halogenados tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; ácido acético; 1 ,4-dioxano; THF; DMF; dimetiisulfóxido; y diglime. Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '- /s(difenílfosfino)ferroceno, tri-2- furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, trifenilarsina, cloruro de tetrabutilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de litio, cloruro de litio, trietilamina, metóxido sódico potásico, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico y/o yoduro sódico. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -100°C a 200°C, preferiblemente en el intervalo de -40°C a 100°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.
Etapa 14B En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXX) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXIX) mediante el procedimiento descrito en la Etapa 9A anterior.
Etapa 14C En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXXI) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXX) mediante el procedimiento descrito en la Etapa 2A anterior.
Etapa 14D En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXll) puede prepararse por alquilación del compuesto de fórmula (XXXI) con un agente alquilante en un disolvente inerte. Los agentes alquilantes y disolventes inertes preferidos son los mismos que los de la Etapa 14A. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
ESQUEMA 15 (XXXXH) (xxx?ui) (X) Etapa 15A En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXXIII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXXII) por formación de acetal en presencia de un catalizador adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. La formación de dialquilacetal puede realizarse en presencia de un agente de formación de acetal adecuado y un catalizador en un disolvente inerte. Los ejemplos de agentes de formación de acetal preferidos incluyen trimetilortoformiato y trietilortoformiato. Los ejemplos de catalizadores preferidos incluyen: tribromuro de tetrabutilamonio; tricloruro de tetrabutilamonio; cloruro de hidrógeno; y cloruros metálicos tales como cloruro de aluminio (lll), cloruro de cinc o tricloruro de boro (lll). Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78°C a temperatura ambiente, preferiblemente en el intervalo de -70°C a 0°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 6 horas.
Etapa 15B En esta etapa, un compuesto de fórmula (X) puede prepararse por olefinación de un compuesto de fórmula (XXXXIII) en presencia de un catalizador en un disolvente inerte o sin disolvente. La reacción de olefinación puede realizarse en presencia de un agente adecuado y un aditivo en un disolvente inerte. Un agente preferido se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación: anhídrido succínico y trietilamina; y anhídrido succínico y piridina. Una aditivo preferido se selecciona entre, por ejemplo, aunque sin limitación, ácido benzoico, ácido trifluorometanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78°C a temperatura ambiente, preferiblemente en el intervalo de -70°C a 0°C.
Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 6 horas. Cuando R3 es metilo, los compuestos de fórmula (XXll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXXXIV) como se ilustra en el Esquema 16.
ESQUEMA 16 X representa halógeno tal como yoduro, bromuro, cloruro o fluoruro.
Etapa 16A En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXll) puede prepararse por acilación de un compuesto de fórmula (XXXXIV) en condiciones acilantes usando p-butíl vinil éter como reactivo en una mezcla de agua-codisolvente orgánico en presencia de un catalizador de metal de transición y en presencia o ausencia de una base, seguido de hidrólisis en condiciones acidas. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y éter dietílico en presencia o ausencia de una base acuosa tal como KOH, NaOH, LiOH o K2CO3 acuoso. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen: teíraqty/'s(trifenilfosf?na)-paladio, cloruro de ¿>/s(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de cobre (I), cobre (0), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), b/sacetonitrilodicloropaladio (0), b s(dibencil¡denoacetona)paladio (0), ír/'s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1 '-¿>/'s(difenílfosfino)ferroceno]paladio (II). Los catalizadores preferidos son te/raqfu.'s(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de b/'s(trifenilfosfina)paladío (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), o/sacetonitrilodicloropaladio (0), /s(dibencilidenoacetona)paladio (0), ír/s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1 '-o/"s(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '-£>/s(difenilfosf¡no)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, trifenilarsina, cloruro de tetrabutilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de litio, cloruro de litio, trietilamina, metóxido sódico potásico, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico y/o yoduro sódico.
Esta reacción puede acidificarse con un ácido adecuado. Los ejemplos de dichos agentes ácidos incluyen: solución acuosa concentrada de cloruro de hidrógeno, ácido sulfónico en presencia de agua. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
ESQUEMA 17 Este ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Xlll).
ETAPA 17A X es halógeno (XXXXV) (x?") Etapa 17A En esta etapa, el compuesto de fórmula (Xlll) puede prepararse por acoplamiento de un compuesto de fórmula (XXXXV) con un reactivo alquil o aril metálico en una mezcla de agua-codisolvente orgánico en condiciones de acoplamiento en presencia de un catalizador de metal de transición y en presencia o ausencia de una base.
Los ejemplos de catalizadores de metales de transición adecuados incluyen: teíracu/sítrifenilfosfinaj-paladio, cloruro de D/s(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de cobre (I), cobre (0), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), b/sacetonitrilodicloropaladio (0), 6/s(dibencilidenoacetona)paladio (0), fr/'s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1 '-t)/s(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los catalizadores preferidos son tefra?fu/s(tr¡fenilfosf?na)-palad¡o, cloruro de b/'s(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), ¿>/sacetonitrilodicloropaladio (0), ¿)/s(dibencilidenoacetona)paladio (0), fr/s(dibencilídenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1 ,1'-D/s(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los ejemplos de reactivos alquil o aril metálicos adecuados incluyen, aunque sin limitación, ácidos bóricos tales como ácido fenilbórico, ácido 4-piridinilbórico, ácido ciclopropilbórico y ácido metilbórico. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados para la mezcla de agua-codisolvente orgánico incluyen: THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y éter dietílico; en presencia o ausencia de una base acuosa tal como KOH, NaOH, LiOH o K2CO3 acuoso.
Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de dichos agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, l .l '-b/sídifenilfosfinojferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, trifenilarsina, cloruro de tetrabutilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de litio, cloruro de litio, trietilamina, metóxido sódico potásico, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, y/o yoduro sódico. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 5 minutos a 96 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Cuando R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo ciclopropano, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXXXV) como se ilustra en el Esquema 18.
ESQUEMA 18 (XXXXV) (XXXXVI) (XXXXVIl) Meo2A 2 M?IC5 Y O "°2C ?fY o (XX XXVIll) (XXXXIX) {XXXX») ETAPA 18F (XXXXXI) (||) Etapa 18A En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXXVIl) puede prepararse por nítración de un compuesto de fórmula (XXXXVI) en condiciones acidas en un disolvente inerte. La nitración puede realizarse en presencia de un agente nitrante adecuado y un ácido en un disolvente inerte. Los ejemplos de agentes nitrantes preferidos incluyen, aunque sin limitación, ácido nítrico, nitrato potásico y nitrato de cobre (II). Los ejemplos de ácidos preferidos incluyen, aunque sin limitación, ácido acético, anhídrido del ácido acético y ácido sulfúrico. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen THF; 1 ,4-dioxano; DMF; acetonitrilo; agua; acetato de etilo; alcoholes tales como metanol o etanol; e hidrocarburos halogenados tales como DCM, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de -15°C a 50°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 6 horas.
Etapa 18B En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXXVIII) puede prepararse por formación de ciclopropano de un compuesto de fórmula (XXXXVIl) en condiciones de alquilación en un disolvente inerte. La alquilación puede realizarse en presencia de un agente alquilante adecuado y un hidruro de metal en un disolvente inerte.
Los ejemplos de agentes alquilantes preferidos incluyen, aunque sin limitación, dibromoetano, diyodoetano y dicloroetano. Los ejemplos de hidruros de metal preferidos incluyen, aunque sin limitación, hidruro sódico, hidruro potásico e hidruro de litio. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen THF; 1 ,4-dioxano; y DMF. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de -J8°C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 6 horas.
Etapa 18C En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXXIX) puede prepararse por hidrogenación de un compuesto de fórmula (XXXXVIII) por ejemplo, en condiciones de hidrogenolisis conocidas en presencia de un catalizador de metal adecuado en una atmósfera de hidrógeno, o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como ácido fórmico o formiato amónico, en un disolvente inerte. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador de metal preferido se selecciona entre, por ejemplo, catalizadores de níquel tales como níquel Raney; Pd-C; hidróxido de paladio-carbono; óxido de platino; platino-carbono; rutenio-carbono; rodio-óxido de aluminio; cloruro de ír/'s[trifenilfosfina]rodio; Fe; Zn; Sn; y SnCI2. Los ejemplos de disolventes orgánicos, acuosos o no acuosos, inertes, adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; éteres, tales como THF o 1 ,4-dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético; o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 4 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de hidrógeno a una presión que varía de 1 a 100 atm (101.325 a 10132.5 kPa), preferiblemente de 1 a 10 atm (101.325 a 1013.25 kPa).
Etapa 18D En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXXIX) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXXVIII) mediante el procedimiento descrito en la Etapa 9A anterior.
Etapa 18E En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXXX) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXXIX) mediante los procedimientos descritos en la Etapa 4D anterior.
Etapa 18F En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXXXI) puede prepararse por conversión del ácido carboxílico de fórmula (XXXXX) en el derivado de amina correspondiente en condiciones de Curtíus conocidas en un disolvente inerte. La reacción de Curtius puede realizarse en presencia de un agente de azida fosfínica adecuado y una base en un disolvente inerte, después de adición de alcohol. Los ejemplos de agentes de azida fosfínica preferidos incluyen, aunque sin limitación, difenilfosforilazida. Los ejemplos de bases preferidas incluyen, aunque sin limitación, trietilamina, diisopropilamina, metóxido sódico y etóxido de terc-butilo. Los ejemplos de alcoholes preferidos incluyen, aunque sin limitación, alcohol bencílico y terc-butanol. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen THF; 1 ,4-dioxano; DMF; DMSO; y Diglime. Las temperaturas de reacción están en general en el intervalo de -78°C a 200°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 12 horas.
Etapa 18G En esta etapa, un compuesto de fórmula (XXXXXI) puede prepararse por desprotección de un compuesto de fórmula (XXXXX) en condiciones de desprotección conocidas. Pueden usarse condiciones de hidrogenación, que se han descrito en la Etapa 10C anterior. Como alternativa, otras condiciones de desprotección que pueden usarse para convertir un carbamato tal como carbamato de terc-butilo en una amina primaria incluyen condiciones básicas en un disolvente inerte. Una base preferida incluye, por ejemplo, aunque sin limitación, hidróxido potásico, hidróxido sódico e hidróxido de litio. Los ejemplos de disolventes orgánicos, acuosos o no acuosos, inertes, adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol; éteres, tales como THF o 1 ,4-dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético; o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 4 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Cuando R10 y R11 son ambos hidrógeno, un compuesto de fórmula (X) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXXXII) como se ilustra en el Esquema 19.
ESQUEMA 19 ( XXXXII) Etapa 19A En esta etapa, el compuesto de fórmula (X) puede prepararse por deshidratacíón de un compuesto de fórmula (XXXXXII) en condiciones acidas en un disolvente inerte. Los ejemplos de ácidos preferidos incluyen, aunque sin limitación, ácido p-toluenosulfónico, cloruro de hidrógeno y ácido trifluoroacético. Los ejemplos de disolventes preferidos incluyen, aunque sin limitación: alcoholes, tales como metanol o etanol; éteres, tales como THF o 1 ,4-dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético; o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de 20°C a 60°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 10 minutos a 4 días, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Cuando B es CR12; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C-i-Ce), alcoxi (CrC6) o alcoxi (CrC6)-alquilo (C-i-Cß); y R12 es hidrógeno o alquilo (C C6), un compuesto de fórmula (XXll) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXV) como se ilustra en el Esquema 20.
ESQUEMA 20 Este ilustra un procedimiento mejorado del Esquema 9 para preparar compuestos de fórmula (XXll) a partir de compuestos de fórmula (XXV). Los compuestos de fórmula (XXll y de fórmula (XXV) se incluyen en los compuestos de fórmula (XXll) y de fórmula (XXV), respectivamente. (xxv) ETApA 20 (<??i) X: átomos de halógeno tales como bromo y cloruro A, B : CH, CR12, N R2: hidrógeno, grupo alquilo (C-i-Cß), halo alquilo (CI-CT), alcoxi (C C6) o alcoxi (C C6)-alquilo (CrC6) R12: hidrógeno o alquilo (CrC6) Etapa 20 En esta etapa, los compuestos de fórmula (XXll) pueden prepararse mediante un procedimiento de un recipiente de reacción de sulfonilación del compuesto de fórmula (XXV) con el compuesto de fórmula (XXVI) y posterior reacción de acilación de Friedel-Crafts con R3CI. La formación de productos ?/-acilados indeseados se suprime sustancialmente mediante el procedimiento de un recipiente. La reacción de sulfonilación se realiza, por ejemplo, en condiciones de sulfonilación conocidas en presencia de una base en un disolvente inerte. La reacción puede realizarse sin el uso de un disolvente. Los ejemplos de bases preferidas y disolventes orgánicos inertes adecuados son los mismos que en la Etapa 9A. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C, preferiblemente en el intervalo de -20°C a 40°C. El tiempo de reacción es, en general, de 5 minutos a 4 días, preferiblemente 10 minutos a 3 horas. Después de que se complete la sulfonilación, debería seguirse la reacción de acilación de Friedel-Crafts con R3CI sin ningún procedimiento de tratamiento para la reacción anterior. La reacción de acilación de Friedel-Crafts con R3CI se realiza, por ejemplo, en condiciones de acilación de Friedel-Crafts conocidas en presencia de un metal y haluro de acilo. Esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados y catalizadores adecuados son los mismos que en la Etapa 9B. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de -50°C a 200°C, preferiblemente de aproximadamente -10°C a 150°C durante de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 10 minutos a 24 horas. De acuerdo con este Esquema, los compuestos de fórmula (XXIId) pueden prepararse más selectivamente con una pequeña cantidad de materiales sub-producto. Es decir, el rendimiento de los compuestos de fórmula (XXIId) puede mejorarse eficazmente comparado con procedimientos conocidos tales como el procedimiento descrito en el Esquema 9 anterior o en Kostsova, A. G.; Tkachenko, N. N.; Eveseeva, l.l; Zhurnal Obshchei Khlmii, 1961 , 31, 2241-6. Cuando R3 es metilo; y R12 es hidroxialquilo (C Ce), un compuesto de fórmula (II) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXXXII) como se ilustra en el Esquema 21.
ESQUEMA 21 CH, o H3C02SHN A' > H HH>cCS c-H"> COOAX (XXXXXII) (XXXXXIII) (II) Ak: alquilo (C C6) AkOH: hidroxialquilo (C C6) Etapa 21 A En esta etapa los compuestos de fórmula (XXXXXIII) pueden prepararse por reducción del compuesto de fórmula (XXXXXII) en las condiciones de la Etapa 8C.
Etapa 21 B En esta etapa los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por desprotección del compuesto de fórmula (XXXXXIII) en las condiciones de la Etapa 8D. Cuando R12 es hidroxialquilo (CrCß), un compuesto de fórmula (I) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (la) como se ilustra en el Esquema 22.
ESQUEMA 22 Ak alquilo (CrCe) (la) AkOH i roxialquilo (C,-C^ (0 Etapa 22 En esta etapa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reducción del compuesto de fórmula (la) en las condiciones descritas en la Etapa 8C. Los materiales de partida de las síntesis generales descritas anteriormente están disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios de los procedimientos de preparación mencionados anteriormente pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o purificación cromatográfica. Los diversos procedimientos generales descritos anteriormente pueden ser útiles para la introducción de los grupos deseados en cualquier etapa de la formación por etapas del compuesto requerido, y se apreciará que estos procedimientos generales pueden combinarse de diferentes formas en dichos procedimientos de múltiples etapas. Por supuesto, la secuencia de las reacciones en los procedimientos de múltiples etapas debería elegirse para que las condiciones de reacción usadas no afecten a los grupos en la molécula que se desean en el producto final.
Procedimiento para evaluar actividades biológicas: Ensayo de antagonista de VR1 humano La actividad antagonista de VR1 puede determinarse por el ensayo de formación de imágenes por Ca2+ usando células con alta expresión de VR1 humano. Las células de alta expresión de los receptores de VR1 humanos se pueden obtener a partir de varios procedimientos convencionales distintos. El procedimiento convencional es la clonación a partir de Ganglio de la Raíz Dorsal (DRG) humano o riñon humano de acuerdo con procedimientos tales como los descritos en el artículo de revista; Nature, 389, páginas 816-824, 1997. Como alternativa, también se conocen queratinocitos humanos con alta expresión de receptores VR1 y se han publicado en el artículo de revista (Biochemical and Biophysical Research Communications, 291 , páginas 124-129, 2002). En este artículo, los queratinocitos humanos mostraron un aumento de Ca2+ intracelular mediado por VR1 mediante la adición de capsaicina. Además, también está disponible el procedimiento para regular positivamente el gen de VR1 humano, que normalmente es un gen silencioso o no produce niveles detectables de receptores VR1 , para obtener células de conveniencia. Este procedimiento de modificación genética se describió con detalle; Nat. Biotechnol., 19, páginas 440-445, 2001. Las células que expresaban receptores VR1 humanos se mantuvieron en un matraz de cultivo a 37°C en un medio que contenía 5% de CO2 hasta que se usaron en el ensayo. El ensayo de formación de imágenes por Ca2+ intracelular para determinar actividades antagonistas de VR1 se realizó mediante los siguientes procedimientos. El medio de cultivo se retiró del matraz y se añadió indicador de calcio fluorescente fura-2/AM al matraz a una concentración de 5 µM en el medio. El matraz se puso en un incubador de CO2 y se incubó durante 1 hora. Después, las células que expresaban los receptores VR1 humanos se separaron del matraz seguido de lavado con solución salina tamponada con fosfato, PBS(-) y se resuspendieron en tampón de ensayo. A la placa de ensayo se le añadió una alícuota de 80 µl de suspensión celular (3.75x105 células/ml) y las células se centrifugaron en una centrífuga (950 rpm, 20°C, 3 minutos).
Ensayo de estimulación con capsaicina: Los cambios inducidos por capsaicina en la concentración de calcio intracelular se controlaron usando FDSS 6000 (Hamamatsu Photonics, Japón), un sistema de formación de imágenes fluorimétrico. La suspensión celular en tampón de Krebs-Ringer HEPES (KRH) (NaCI 115 mM, KCl 5.4 mM, MgSO4 1 mM, CaCI2 1.8 mM, D-glucosa 11 mM, HEPES 25 mM, Na2HPO 0.96 mM, pH 7,3) se preincubó con concentraciones variables de los compuestos de ensayo o tampón KRH (control con tampón) durante 15 minutos a temperatura ambiente en condiciones de oscuridad. Después, se añadió automáticamente solución de capsaicina, que proporciona una concentración 300 nM en la mezcla de ensayo, a la placa de ensayo por el FDSS 6000.
Ensayo de estimulación con ácido: Los cambios inducidos por ácido en la concentración de calcio intracelular se controlaron usando FDSS 6000 (Hamamatsu Photonics, Japón), un sistema de formación de imágenes fluorimétrico. La suspensión celular en tampón de reposo (HBSS suplementado con HEPES 10 mM, pH 7.4) se preincubó con concentraciones variables de los compuestos de ensayo o tampón de reposo (control con tampón) durante 15 minutos a temperatura ambiente en condiciones de oscuridad. Las células se añadieron automáticamente a la solución de estimulación (HBSS suplementado con MES, tampón de ensayo final pH 5.8) por el FDSS 6000. Los valores de CI50 de los antagonistas de VR1 se determinaron a partir de la mitad del aumento mostrado por las muestras de control con tampón después de la estimulación con ácido.
Determinación de la actividad antagonista El control de los cambios en las señales de fluorescencia (?ex = 340 nm/380 nm, ?em = 510 - 520 nm) se inició 1 minuto antes de la adición de solución de capsaicina o tampón ácido y continuó durante 5 minutos. Los valores de Cl50 de los antagonistas de VR1 se determinaron a partir de la mitad del aumento mostrado por las muestras de control con tampón después de la estimulación con agonista.
Modelo de Lesión por Constricción Crónica (Modelo CCI): Se usaron ratas Sprague-Dawley macho (270-300 g; B.W., Charles River, Tsukuba, Japón). La operación de lesión por constricción crónica (CCI) se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito por Bennett y Xie (Bennett, G.J. y Xie, Y.K. Pain, 33:87-107, 1988). En resumen, los animales se anestesiaron con pentobarbital sódico (64.8 mg/kg, i.p.) y el nervio ciático común izquierdo se expuso al nivel de la mitad del muslo por disección roma a través del bíceps femoral. La zona cercana a la trifurcación ciática se liberó del tejido adherente y se realizaron 4 ligaduras (seda 4-0) flojas alrededor de esta zona dejando un espacio de aproximadamente 1 mm. Se realizó una operación simulada haciendo lo mismo que en la cirugía CCI excepto la ligadura del nervio ciático. Dos semanas después de la cirugía, se evaluó la alodínia mecánica por medio de la aplicación de filamentos de von Frey (VFH) en la superficie plantar de la pata trasera. La cantidad de fuerza más baja de VFH necesaria para provocar una respuesta se registró como umbral de retirada de la pata (PWT). El ensayo VFH se realizó 0.5, 1 y 2 h después de la dosificación. Los datos experimentales se analizaron usando un ensayo de Kruskal-Wailis seguido de un ensayo de Dunn para múltiples comparaciones o un ensayo U de Mann-Whitney para la comparación por parejas.
Permeabilidad en Caco-2 La permeabilidad en caco-2 se midió de acuerdo con el procedimiento descrito en Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997). Las células caco-2 se cultivaron en soportes de filtro (sistema de inserción de multipocillo Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se retiró de los compartimientos apical y basolateral y las monocapas se preincubaron con 0.3 ml de tampón apical precalentado y 1.0 ml de tampón basolateral durante 0.75 horas a 37°C en un baño de agua en agitación a 50 ciclos/minuto. El tampón apical estaba compuesto de solución salina equilibrada de Hanks, D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico MES 20 mM, CaCI2 1.25 mM y MgCI2 0.5 mM (pH 6.5). El tampón basolateral estaba compuesto de solución salina equilibrada de Hanks, D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico HEPES 20 mM, CaCI2 1.25 mM y MgCI2 0.5 mM (pH 7.4). Al final de la pre-incubación, el medio se retiró y la solución del compuesto de ensayo (10 µM) en tampón se añadió al compartimiento apical. Los insertos se trasladaron a los pocilios que contenían tampón basolateral reciente y se incubaron durante 1 hora. La concentración del fármaco en el tampón se midió mediante análisis por CL/EM. La velocidad de flujo (F, masa/tiempo) se calculó a partir de la pendiente de aparición acumulada del sustrato en el lado del receptor y el coeficiente de permeabilidad aparente (Papp) se calculó a partir de la siguiente ecuación. Papp (cm/s) = (F* VD) / (SA * MD) donde SA es el área superficial para el transporte (0,3 cm2), VD es el volumen del donador (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado del donador a t = 0. Todos los datos representan el promedio de 2 insertos. La integridad de la monocapa se determinó mediante el transporte Lucifer Yellow.
Unión de dofetilida humana La pasta celular de células HEK-293 que expresan el producto HERG puede suspenderse en un volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7.5 a 25°C con HCl 2 M que contenía MgCI2 1 mM, KCl 10 mM. Las células se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (a la máxima potencia durante 20 segundos) y se centrifugó a 48.000 g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento se resuspendió, se homogeneizó y se centrifugó una vez más de la misma forma. El sobrenadante resultante se desechó y el sedimento final se resuspendió (volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM) y se homogeneizó a la máxima potencia durante 20 segundos. Se separó en alícuotas el homogeneizado de membrana y se almacenó a -80°C hasta su uso. Se usó una alícuota para la determinación de la concentración proteica usando un kit rápido de ensayo proteico y un lector de placas ARVO SX (Wallac). Toda la manipulación, solución madre y equipamiento se mantuvieron en hielo en todo momento. Para los ensayos de saturación, se realizaron experimentos en un volumen total de 200 µl. La saturación se determinó incubando 20 µl de [3H]-dofetilida y 160 µl de homogeneizados de membrana (20-30 µg de proteína por pocilio) durante 60 minutos a temperatura ambiente en ausencia o presencia de dofetilida 10 µM a concentraciones finales (20 µl) para la unión total o no específica, respectivamente. Todas las incubaciones se terminaron por filtración rápida al vacío sobre papeles de filtro de fibra de vidrio empapados con polieterimida (PEÍ) usando un recolector de células Skatron seguido de dos lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7.5 a 25°C). La radiactividad unida a receptor se cuantificó mediante recuento por escíntilación líquida usando un contador Packard LS. Para el ensayo de competición, los compuestos se diluyeron en placas de polipropileno de 96 pocilios en forma de diluciones de 4 puntos en formato semi-log. Todas las diluciones se realizaron primero en DMSO y después se transfirieron a tampón Tris 50 mM (pH 7.5 a 25°C) que contenía MgCI2 1 mM , KCl 10 mM de forma que la concentración final de DMSO fue igual al 1 %. Los compuestos se dispensaron por triplicado en placas de ensayo (4 µl). Los pocilios de unión total y de unión no específica se prepararon en 6 pocilios con vehículo y dofetilida 10 µM a una concentración final, respectivamente. El radioligando se preparó a 5.6 x concentración final y esta solución se añadió a cada pocilio (36 µl). El ensayo se inició por la adición de perlas de ensayo de proximidad por escintilación (SPA) de poli-L-lisina YSi (50 µl, 1 mg/pocillo) y membranas (110 µl, 20 µg/pocillo). La incubación continuó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Las placas se incubaron durante 3 horas más a temperatura ambiente para que las perlas se sedimentasen. La radiactividad unida al receptor se cuantificó usando un contador de placas Wallac MicroBeta.
Ensayo de IHF G, Se usaron células HEK 293 que expresan los canales de potasio HERG de forma estable para un estudio electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de este canal en las células HEK puede encontrarse en otras referencias (Z. Zhou y col., 1998, Biophysical Journal, 74, págs. 230-241 ). Antes del día del experimento, las células se recogieron de los matraces de cultivo y se colocaron en cubreobjetos de vidrio en un medio esencial mínimo convencional (MEM) con suero de ternero fetal (FCS) al 10%. Las células de las placas se almacenaron en un incubador a 37°C mantenido en una atmósfera de O2 al 95%/CO2 al 5%. Las células se estudiaron entre 15-28 horas después de la recogida. Las corrientes de HERG se estudiaron usando técnicas de fijación de voltaje convencionales en el modo de células enteras. Durante el experimento, las células se sometieron a una superfusión con una solución externa patrón de la siguiente composición (mM); NaCI, 130; KCl, 4; CaCI2, 2; MgCI2, 1 ; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7.4 con NaOH. Los registros de células enteras se realizaron usando un amplificador de fijación de voltaje y pipetas de parche que tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se rellenan con la solución interna patrón de la siguiente composición (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCI2, 1.0; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7.2 con KOH. Sólo aquellas células con resistencias al acceso por debajo de 15 MO y resistencias al cierre > 1 GO se aceptaron para el experimento posterior. La compensación de resistencias en serie se aplicó hasta un máximo del 80%. No se realizó ninguna resta por escape. Sin embargo, la resistencia al acceso aceptable dependió del tamaño de las corrientes registradas y del nivel de compensación de resistencias en serie que puede usarse de manera segura. Después de lograr la configuración de células enteras y de suficiente tiempo para la diálisis celular con solución pipeteada (> 5 min), se aplicó un protocolo convencional de voltaje a la célula para provocar corrientes de membrana. El protocolo de voltaje es el siguiente. La membrana se despolarizó desde un potencial de soporte de -80 mV a +40 mV durante 1000 ms. A esto le siguió una rampa de voltaje descendente (velocidad 0.5 mV ms"1) hasta el potencial de soporte. El protocolo de voltaje se aplicó a una célula de forma continua a lo largo del experimento cada 4 segundos (0.25 Hz). Se midió la amplitud de la corriente máxima provocada a aproximadamente -40 mV durante la rampa. Una vez obtenidas las respuestas suscitadas de corriente estables en la solución externa, se aplicó un vehículo (DMSO al 0.5% en la solución externa patrón) durante 10-20 minutos mediante una bomba peristáltica. Si hubo cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de corriente suscitada en el estado de control con vehículo, se aplicó el compuesto de ensayo de 0.3, 1 , 3 ó 10 µM durante un periodo de 10 minutos. El periodo de 10 minutos incluyó el tiempo durante el cual la solución de suministro estaba pasando a través del tubo desde el depósito de solución a la cámara de registro por medio de la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución del compuesto fue mayor de 5 minutos después de que la concentración de fármaco en la cámara alcanzase completamente la concentración pretendida. Hubo un periodo de lavado posterior de 10-20 minutos para evaluar la reversibilidad. Finalmente, las células se expusieron a una dosis alta de dofetilida (5 µM), un bloqueante específico de IKr, para evaluar la corriente insensible endógena. Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (23±1°C). Las corrientes de membrana evocadas se registraron on-line en un ordenador, se filtraron a 500-1 KHz (Bessel -3dB) y se muestrearon a 1-2KHz usando el amplificador de fijación de voltaje y un software específico analizador de datos. La amplitud máxima de corriente, que tuvo lugar alrededor de los -40 mV, se midió off-line en el ordenador. La media aritmética de los diez valores de amplitud se calculó en condiciones de control de vehículo y en presencia de fármaco. El porcentaje de reducción de IN en cada experimento se obtuvo por el valor de corriente normalizado usando la siguiente fórmula: lN = (1 - ID/IC)X100, en la que ID es el valor medio de corriente en presencia de fármaco e le es el valor medio de corriente en condiciones de control. Se realizaron distintos experimentos para cada concentración de fármaco o control a tiempos coincidentes y la media aritmética de cada experimento se define como el resultado del estudio.
Ensayo de interacción fármaco-fármaco Este procedimiento implica esencialmente determinar el porcentaje de inhibición de formación de producto a partir de una sonda de fluorescencia a 3 µM de cada compuesto. Más específicamente, el ensayo se realiza del siguiente modo.
Los compuestos se pre-incubaron con CYP recombinantes, tampón de fosfato potásico 100 mM y sonda de fluorescencia como sustrato durante 5 min. La reacción se inició por adición de un sistema generador de NADPH caliente, que constaba de NADP 0.5 mM (esperado; para 2D6 0.03 mM), MgCI2 10 mM, ácido DL-lsocítrico 6.2 mM e Isocítrico-deshidrogenasa 0.5 U/ml (ICD). La placa de ensayo se incubó a 37°C (esperado; para 1A2 y 3A4 a 30°C) y se tomaron lecturas de fluorescencia cada minuto durante aproximadamente 20 a 30 minutos. Los cálculos de datos se realizaron del siguiente modo; 1. La pendiente (Tiempo frente a unidades de Fluorescencia) se calculó en la región lineal 2. El porcentaje de inhibición en los compuestos se calculó por la ecuación {(v0 - v¡) / v0} x 100 = % de inhibición En la que v0 = velocidad de la reacción de control (sin inhibidor) v¡ = velocidad de la reacción en presencia de compuestos.
CUADRO 1 Condiciones del ensayo de interacción fármaco-fármaco Semi-vida en microsomas del hígado humano (HLM) Se incubaron compuestos de ensayo (1 µM) con MgCI2 3.3 mM y 0J8 mg/ml de HLM (HL101 ) en tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7.4) a 37°C en la placa de 96 pocilios profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo no P450 y un grupo P450. Sólo se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo P450 en los puntos temporales 0, 10, 30 y 60 minutos, donde 0 minutos indica el momento en el que se añadió NADPH en la mezcla de reacción del grupo P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo no P450 en el momento de -10 y 65 minutos. Las alícuotas recogidas se extrajeron con solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó en una centrifuga (2000 rpm, 15 min). La concentración del compuesto en el sobrenadante se midió mediante el sistema de CL/EM/EM. El valor de la semi-vida se obtuvo representando gráficamente el logaritmo natural de la relación del área de pico de compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos produce la tasa de metabolismo (k). Esto se convirtió en un valor de semi-vida usando la siguiente ecuación. Semi-vida = In 2 / k Modelo OA inducido por mono-vodoacetato (MÍA) Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad (SD, Japan SLC o Charles River Japan) con pentobarbital. Se afeitó y limpió el sitio de inyección (rodilla) de MÍA con etanol al 70%. Se inyectaron veinticinco µl de solución MÍA o solución salina en la articulación de la rodilla derecha usando una aguja 29G. El efecto del daño articular sobre la distribución del peso a través de la rodilla derecha (dañada) e izquierda (sin tratar) se evaluó usando un ensayo de incapacidad (Linton Instrumentation, Norfolk, UK). La fuerza ejercida por cada extremidad trasera se midió en gramos. El déficit de soporte de peso (WB) se determinó por una diferencia del peso cargado en cada pata. Las ratas se prepararon para medir el WB una vez a la semana hasta 20 días después de la inyección de MÍA. Los efectos analgésicos de los compuestos se midieron 21 días después de la inyección de MÍA. Antes de la administración del compuesto, se midió el "valor anterior" de déficit WB. Después de la administración de los compuestos, se determinó la atenuación de los déficit WB como efectos analgésicos.
Hiperalqesia térmica y mecánica inducida por adyuvante completo de freund (efa) en ratas Hiperalgesia térmica Se usaron ratas SD macho de 6 semanas de edad. Se inyectó adyuvante completo de Freund (CFA, 300 µg de Mycobacterium Tuberculosis H37RA (Difco, Ml) en 100 µl de parafina líquida (Wako, Osaka, Japón)) en la superficie plantar de una pata trasera de las ratas. Dos días después de la inyección de CFA, se determinó la hiperalgesia térmica por el procedimiento descrito previamente (Hargreaves y col., 1988) usando el aparato de ensayo plantar (Ugo-Basil, Várese, Italia). Las ratas se adaptaron al medio de ensayo durante al menos 15 minutos antes de cualquier estimulación. Se aplicó calor radiante a la superficie plantar de una pata trasera y se determinaron los tiempos de espera para la retirada de la pata (PWL, segundos). La intensidad del calor radiante se ajustó para producir el PWL estable de 10 a 15 segundos. El compuesto de ensayo se administró en un volumen de 0.5 ml por 100 g de peso corporal. Se midieron los PWL 1 , 3 ó 5 horas después de la administración del fármaco.
Hiperalgesia mecánica Se usaron ratas SD macho de 4 semanas de edad. Se inyectó CFA (300 µg de Mycobacterium Tuberculosis H37RA (Difco, Ml) en 100 µl de parafina líquida (Wako, Osaka, Japón)) en la superficie plantar de una pata trasera de las ratas. Dos días después de la inyección de CFA, se ensayó la hiperalgesia mecánica midiendo el umbral de retirada de la pata (PWT, gramos) frente a presión usando el analgesio-Metro (Ugo-Basil, Várese, Italia). Los animales se colocaron con cuidado, y se aplicó presión en aumento de manera constante a la superficie dorsal de una pata trasera mediante una punta de plástico. Se determinó la presión necesaria para provocar la retirada de la pata. Se administró el compuesto de ensayo en un volumen de 0.5 ml por 100 g de peso corporal. Se midió PWT 1 , 3 ó 5 horas después de la administración del fármaco. Los compuestos de los ejemplos se ensayaron en el ensayo antagonista de VR1 humano y procedimientos de ensayo de semivida HLM descritos anteriormente. Los valores de Cl50 y T^2 se presentan en el siguiente cuadro.
CUARO 2 Sustancia farmacéutica Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y sales de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nícotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hídrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamína y cinc. Para un análisis sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth, (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando conjuntamente soluciones del compuesto de fórmula (I) y la base o ácido deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse a partir de una solución y puede recogerse por filtración o recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para un análisis de tales complejos véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Halebían (Agosto de 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos. Los compuestos de esta invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en este documento, polimorfos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante en este documento y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I). Como se ha indicado, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en este documento. También están dentro del alcance de la invención los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). De esta forma, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos para los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster de la misma, por ejemplo, reemplazamiento del hidrógeno por alquilo (C C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter de la misma, por ejemplo, reemplazamiento del hidrógeno por alcanoiloximetilo (CrC6); y (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida de la misma, por ejemplo, reemplazamiento de uno o ambos hidrógenos por alcanoílo (C C?0). En las referencias mencionadas anteriormente pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de reemplazamiento de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos.
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, o un resto aromático, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). De esto debe entenderse que un único compuesto puede mostrar más un tipo de isomería. Dentro del alcance de esta invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o sales de bases donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC). Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros pueden convertirse en el/los correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos para un especialista en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% de isopropanol, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0.1 %. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoísoméricos pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123l y 125l, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semi-vida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas para los especialistas o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando reactivos apropiados marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, dß-DMSO. Los compuestos de la invención dirigidos al uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos cortos sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverizador o secado por evaporación. Puede usarse, para este propósito, el secado por frecuencia de microondas o radiofrecuencia. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos de la invención o en combinación con uno o más fármacos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán obvios para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Administración oral Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra directamente en el torrente circulatorio desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo las cargadas de líquido), gomas de mascar, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, liposomas, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metílcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001 ). Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir del 1 % en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades de cohesión a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinízado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0.2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0.2% en peso al 1% en peso del comprimido. Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden del 0.25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0.5% en peso al 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor. Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente un 80% de fármaco, de aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente un 0% en peso a aproximadamente un 85% en peso de diluyente, de aproximadamente un 2% en peso a aproximadamente un 10% en peso de disgregante y de aproximadamente un 0.25% en peso a aproximadamente un 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden, de forma alternativa, granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso encapsulada. La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001 ). El uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Administración Parenteral Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno.
Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una forma seca en polvo a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad. Las formulaciones para uso con administración mediante inyección sin aguja comprenden un compuesto de la invención en forma de polvo junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y microesferas de PGLA.
Administración tópica Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o mucosa, es decir por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Administración inhalada / intranasal Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, o en forma de mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípídos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohídrodinámica, produciendo una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosán o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulízador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilízar o ampliar la liberación del agente activo, un propulsores) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes de usarse en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto del fármaco se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, procesado en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blísters y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención deseadas para administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "puff' que contiene una cantidad de 1 µg a 10 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 1 µg a 10 mg que puede administrarse en una única dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Administración rectal/intravaginal Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Otras tecnologías Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como cíclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Se descubre que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional N° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Dosificación Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.1 mg a 3000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 0.1 mg a 3000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir únicamente de 0.1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0.1 mg a 300 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis unitarias o divididas. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de ese intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar toda duda, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Un antagonista de VR1 puede combinarse de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo o con dos o más compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento del dolor. Por ejemplo, un antagonista de VR1 , particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, puede administrarse de manera simultánea, secuencial o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados entre: • un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina; • un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo aspirina, dielofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco; • un sedante de barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexítal, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental; • una benzodiazepina que tiene una acción sedante, por ejemplo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; • un antagonista de Hi que tiene una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometacina, clorfeniramina o clorciclizina; • un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona; « un relajante de los músculos esqueléticos, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina; • un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ¡fenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hídroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1 H)-qu¡nolinona; • un alfa-adrenérgico, por ejemplo doxazosina, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; • un antidepresivo tricíclico, por ejemplo desipramina, imípramina, amitriptilina o nortriptilina; • un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato; • un antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1 , por ejemplo, (aR,9R)-7-[3,5-b¡s(tr¡fluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrah¡dro-9-metil-5-(4-metilfen¡l)-7H- [1 ,4]diazocino[2, 1 -g][1 J]naftirídin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R3S)-2-[(1 ft)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fen¡l]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1 ,2-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S.3S); • un antagonista muscarínico, por ejemplo oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacína, temiverina e ipratropio; • un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib; • un analgésico de alquitrán mineral, en particular paracetamol; • un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazína, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepíprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulpride, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotán; • un agonista (por ejemplo resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo capsazepina) del receptor vainilloide; • un beta-adrenérgico tal como propranolol; • un anestésico local, tal como mexiletina; • un corticosteroide tal como dexametasona; • un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1B 1D tal como eletriptán, sumatríptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán; • un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL-100907); • un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-?/-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1 -amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; • Tramadol®; • un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-r7-propil-1 ,6-dihidro-7/-/-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6í?,12af?)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(S^-metilenodioxifeni -pirazino^M'^.lj-pirido ^-bjindol-l ^-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1 -il-1 -sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1 -f][1 ,2,4]triazín-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- ]p¡rimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7 -/-pirazolo[4,3-d]pir¡midín-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7/-/-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolid¡n-1-il]-A/-(pirimid¡n-2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida, 3-(1 -metil-7-oxo-3-propil-6J-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-?/-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida; • un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1a,3a,5 )(3-amíno-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5f?)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S.4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1 R,5 ,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-cíclohexilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-c¡clohept¡l]-met¡lamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetíl-ciclopentíl)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4 ,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico, ácido (SR^R.d^-S-amino^.S-dimetil-octanoico, ácido (2S)-2-amino-4-etil-2-metilhexanoico y ácido (2S)-2-aminometil-5-etil-heptanoico; « un cannabinoide; • un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 1 (mGluRl ); • un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, el metabolito de sertralina desmetílsertralína, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetína, citalopram, el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona; • un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprión, el metabolito de buproprión hidroxibuproprión, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina; • un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina dual, tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramína, el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imípramina; • un inhibidor de la óxido nítrico sintasa ¡nducible (¡NOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1 R.3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridincarbonitrilo; 2- [[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridincarbonítrilo, 2-[[(1 R.3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; • un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezil; • un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)- carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; • un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870, • un inhibidor de 5-lipooxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metíl]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetíl),1 ,4-benzoquinona (CV-6504); • un bloqueante de los canales de sodio, tal como lidocaína; • un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratamiento de una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse de manera adecuada en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para mantener de manera separada dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido, o envase de lámina dividido. Un ejemplo de dicho kit es el envase blíster familiar usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones por separado a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones por separado una frente a la otra. Para ayudar a la conformidad, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un llamado recordatorio de memoria.
EJEMPLOS La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique otra cosa: todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se realizó usando un rotavapor a presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60°C; las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina (CCF) y los tiempos de reacción se dan únicamente como ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados no se han corregido (el polimorfismo puede dar lugar a diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron mediante al menos una de las siguientes técnicas: CCF (placas de CCF pre-recubiertas con gel de sílice Merck 60 F254), espectrometría de masas, espectro de resonancia magnética nuclear (RMN), espectro de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan únicamente con fines ilustrativos. La cromatografía ultrarrápida en columna se realizó usando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 ASTM) o sílice enlazada a amino Fuji Silysia (Chromatorex, 30-50 µM) o sílice enlazada a amino Biotage (35-75 µm, KP-NH) o sílice Biotage (32-63 µm, KP-Síl). La purificación usando HPLC se realizó mediante el siguiente aparato y condiciones. Aparato: sistema de HPLC preparativa con disparador de UV, Waters (Columna: XTerra MS C18, 5 µm, 19 x 50 mm o 30 x 50 mm),Detector: UV 254 nm. Condiciones: CH3CN/solución acuosa al 0.05% de HCOOH o CH3CN/solución acuosa al 0.01 % de NH3; 20 ml/min (19 x 50 mm) o 40 ml/min (30 x 50 mm) a temperatura ambiente. El aparato microondas usado en la reacción fue un optimizador Emrys (Personal chemistry). La rotación óptica se midió mediante P-1020 (Jasco). Los datos espectrales de masas de baja resolución (El) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters). Los datos espectrales de masas de baja resolución (IEN) se obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNMLA 270) o a 300 MHz (espectrómetro JEOL JNMLA300) usando cloroformo deuterado (D al 99.8%) o DMSO (D al 99.9%) como disolvente a menos que se indique otra cosa, en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, quint. = quintuplete, m = multiplete, a = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron con un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Los símbolos químicos tienen sus significados convencionales: p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), equiv. (equivalente(s)), cuant. (rendimiento cuantitativo), sat. (saturado), ac. (acuoso). En los siguientes Ejemplos, la expresión "el compuesto del Ejemplo XX" significa el compuesto del título del Ejemplo XX.
EJEMPLO 1 2-(4-terc-Butilfenin-/V-(3-fluoro-4- [(metilsulfonil)amino1bencil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) de ácido trans-2-(4-terc-butilfenil)ciclopropanocarboxílico (435 mg, 1.89 mmol) [Journal of medicinal chemistry, 2005, vol. 48, 71-90] se le añadieron EDC (572 mg, 3.0 mmol), DMAP (73 mg, 0.6 mmol), trietilamina (0.836 ml) y clorhidrato de ?/-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (507 mg, 1.89 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el total se extrajo con EtOAc/hexano (3:1 ) y se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (1 :2), dieron el compuesto del título (75 mg, rendimiento del 9%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.30 (9H, s), 1.59-1.69 (3H, m), 2.48-2.55 (1 H, m), 3.02 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.98 (1 H, s a), 6.49 (1 H, s a), 7.03-7.12 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1 H, t, J = 8.4 Hz). EM (IEIM): m/z 419 (M + H)+.
EJEMPLO 2 2-(4-ferc-Butil-3-fluorofenM)-?H(1fl)-1-(3-metil-4- [(metilsulfonil)aminolfenil}etil)ciclopropanocarboxam-da 2A) Trifluorometanosulfonato de 4-acetil-2-metilfenilo A una solución agitada de 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (6.0 g, 40 mmol) en DCM (100 ml) se le añadieron sucesivamente anhídrido tríflico (8.7 ml, 52 mmol) y trietilamina (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se inactivo con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/EtOAc (5:1 ), proporcionando 9.6 g (rendimiento del 85%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 2.45 (3H, s), 2.62 (3H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.92 (1 H, s). 2B) ?/-(4-Acetil-2-metilfenil)metanosulfonamida Un tubo de ensayo adecuado para reacción en mícroondas se cargó con aducto de fr/s(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo (205 mg, 0.20 mmol), el compuesto del Ejemplo 2A (1.41 g, 5.0 mmol), metanosulfonamida(570 mg, 6.0 mmol), y carbonato de cesio (1.63 g, 7.0 mmol). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 120°C con agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 ), proporcionando 390 mg (rendimiento del 34%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 2.34 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.11 (3H, s), 6.47 (1 H, s a), 7.58 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (2H, m). EM (IEN): m/z 228 (M + H)+, 226 (M - H)' 2C) ? 4-(( 1 ffl-1 -(r(R)-terc-Butilsulf?n¡namino)etil)-2-metilfenillmetanosulfonamida A una solución de etóxido de titanio (IV) (1.32 g, 5.8 mol) y el compuesto del Ejemplo 2B (800 mg, 3.5 mmol) en THF (20 ml), se le añadió (R)-(+)-terc-butanosulfinamida en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 70°C durante 16 horas. La reacción se interrumpió con agua y los precipitados blancos resultantes se retiraron por filtración. El filtrado se repartió entre EtOAc y agua. Después, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1 ). El aceite amarillo resultante se disolvió en THF (10 ml) y la solución se añadió a borohidruro sódico (242 mg, 6.4 mmol) en THF (10 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 5 horas y después se inactivo con MeOH. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando 530 mg (rendimiento del 45%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos pálidos. EM (IEN): m/z 333 (M + H)+ 331 (M - H)" 2D) Clorhidrato de ?/-(4-r(1R)-Aminoetill-2-metilfenil)metanosulfonamida Al compuesto del Ejemplo 2C (530 mg, 1.60 mmol) se le añadieron cloruro de hidrógeno-MeOH (2.0 M, 5.0 ml) y 1 ,4-dioxano (5.0 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró al vacío.
Se añadió éter dietílico para precipitar el clorhidrato de amina. Después, los precipitados se filtraron y se lavaron con éter dietílico, dando 450 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. La pureza enantiomérica (>99% de ee) se determinó por Daicel Chiralcel OD-H (4.6 x 250 mm) eluyendo con dietilamina al 0.1 % en hexano/alcohol etílico (80:20 en volumen) a una temperatura de la columna de 40°C. Tiempo de retención: 10.2 min (forma R), 12.8 min (forma S). 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.45 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.98 (3H, s), 4.27 (1 H, m), 7.31-7.38 (3H, m). EM (IEN): m/z 227 (M - H)~ 2E) 4-terc-Butil-3-fluorofenol Se mezclaron tetracloruro de zirconio (11.7 g, 50 mmol) en DCM (130 ml), terc-butil metil éter (4.44 g, 50 mmol) y 3-fluorofenol (5.6 g, 50 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 50°C. La reacción se interrumpió con agua y el total se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la evaporación dieron un residuo bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con gradualmente de hexano solo a hexano/acetato de etilo (9:1 ), proporcionando 4.25 g (rendimiento del 51 %) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.34 (9H, s), 4.97 (1 H, s a), 6.56-6.50 (2H, m), 7.13 (1 H, t, J = 8.7 Hz). 2F) Trifluorometanosulfonato de 4-terc-butil-3-fluorofenilo A una solución en piridina (30 ml) y DCM (50 ml) del compuesto del Ejemplo 2E (4.25 g, 25 mmol) se le añadieron anhídrido del ácido tríflico (10.6 g, 37.5 mmol) y DMAP (30 mg, 0.25 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C. Después de inactívar con agua, la mezcla se extrajo con hexano. El extracto se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con elución graduada de hexano solo a hexano/acetato de etilo (9:1 ), proporcionando 6J g (rendimiento del 88%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.38 (9H, s), 6.95-7.03 (2H, m), 7.37 (1 H, t, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 301 (M + H)+. 2G) 1 -terc-Butil-2-fluoro-4-vinilbenceno A una solución en DMF (100 ml) del compuesto del Ejemplo 2F (3.27 g, 10.9 mmol) se le añadieron viniltributilestannano (3.8 g, 12.0 mmol), cloruro de litio (4.62 g, 108 mmol) y paladiodiclorob/strifenílfosfina (0.383 g, 0.54 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de agitar a 30°C durante 20 horas más, la reacción se interrumpió con agua y el total se extrajo con hexano. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano, proporcionando el compuesto del título (1.87 g, 96%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.33 (s, 9H), 5.25 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 5.72 (1 H, d, J = 18.9 Hz), 6.65 (1 H, dd, J = 10.8, 18.9 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.16-7.36 (1 H, m). 2H) 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (12 ml) del compuesto del Ejemplo 2G (1.86 g, 10.4 mmol), Co(TPP) (0.21 g, 0.3 mmol) y 1-metíl-1H-imídazol (2.56 g, 31 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (1.66 g, 14.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó durante 1 hora más a 80°C. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo gradualmente con hexano a hexano/acetato de etilo (10:1), proporcionando el compuesto del título (2.13 g, 77%, trans) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d ppm 0.88 (3H, t, J = 8.1 Hz), 1.24-1.30 (1 H, m), 1.35 (9H, s), 1.55-1.62 (1 H, m), 1.84-1.90 (1 H, m), 2.43-2.50 (1 H, m), 4.17 (2H, c, J = 8.1 Hz), 6.73 (1 H, a, J = 8.1 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1 H, t, = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 265 (M + H)+. 21) Ácido 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico A una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 2H (2.13 g, 6.8 mmol) se le añadieron una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 ml) y MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a 80°C.
Después de que se completara la reacción, la mezcla básica se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl y el total se extrajo con EtOAc. La evaporación del disolvente dio 1.63 g (rendimiento del 89%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. EM (IEN): m/z 235 (M - HV 2J) 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenil)-?/-((1 ffl-1 -(3-metil-4-[(metil-sulfonil)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en THF (0,5 ml) del compuesto del Ejemplo 21 (33 mg, 0.14 mmol) se le añadió CDl (22J mg, 0.14 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después a esta reacción se le añadieron trietilamina (0.5 ml) y el compuesto del Ejemplo 2D (37 mg, 0.14 mmol). Después de agitar la mezcla durante 3 horas, la filtración, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo/cloruro de metileno (1 :2:2), dieron el compuesto del título (7.5 mg, 12%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.30 (9H, a), 1.16-1.38 (5H, m), 1.84-1.96 (1 H, m), 2.18-2.29 (1 H, m), 2.28 (3H, a), 2.95 (3H, a), 4.83-4.94 (1 H, m), 6.83-6.93 (2H, m), 7.12-7.23 (4H, m), 8.51-8.55 (1H, m), 9.01 (1 H, a). EM (IEN): m/z 447 (M + H)+.
EJEMPLO 3 2-r4-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenin-2-metil-/V-((1/?)-1-(3-metil-4° f(metilsulfonil)aminolfenil}etil)ciclopropanocarboxamida 3A) 2-(4-Acetilfenil)-2-metilciclopropanocarboxilato de etilo A una solución agitada de 1-[4-(1-metiletenil)fenil]etanona (711 mg, 4.44 mmol, trans) (Org. Lett., 2002, 4 (1 ), 107-109), ?/-metilimidazol (1.06 ml, 13.3 mmol) y Co(TPP) (89 mg, 0.13 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió en una porción diazoacetato de etilo (0.65 ml, 6.21 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H, dando el compuesto del título (236 mg, 22%) en forma de un aceite amarillo oscuro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.31 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.42-1.60 (5H, m), 1.95-2.02 (1 H, m), 2.59 (3H, s), 4.14-4.27 (2H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.88-7.94 (2H, m) 3B) 2-(4-Acet¡lfenil)-2-metil-?/-((1R)-1-(3-metil-4-f(metilsulfonil)-amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida Una mezcla del compuesto del Ejemplo 3A (236 mg, 0.96 mmol) en una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (2 ml, 4.0 mmol) y MeOH (6 ml) se calentó a 85°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con éter dietílico, se acidificó a pH 1 con una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y se extrajo con DCM. La solución combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el compuesto ácido bruto (205 mg) en forma de sólidos amarillos oscuros. A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 2D (249 mg, 0.94 mmol), el compuesto ácido bruto (205 mg, 0.94 mmol), HOBt (144 mg, 0.94 mmol) y EDC (324 mg, 0.83 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se le añadió trietilamína (380 mg, 3.76 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el procedimiento de reacción que se ha descrito en el Ejemplo 1 , dando el compuesto del título (310 mg, 81 % en 2 etapas) en forma de sólidos amorfos amarillos pálidos (mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 )). 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.37-1.65 (8H, m), 1.70-1.82 (1 H, m), 2.32 (3H, s), 2.58 (3H, m), 3.02 (3H, m), 5.06-5.20 (1 H, m), 5.94-6.05 (1 H, m), 6.24 (1 H, s a), 7.15-7.25 (2H, m), 7.29-7.45 (3H, m), 7.86-7.92 (2H, m) 3C) 2-r4-(1-H¡droxi-1-metiletil)fen¡ll-2-metil-/V-((1 R)-1-(3-metil-4-f(metilsulfonil)aminolfenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 3B (245 mg, 0.57 mmol) en THF anhidro (30 ml) se le añadió una solución 0.98 mol/l en éter dietílico de metillitio (2.92 ml, 2.85 mmol) a -78°C. Después de 20 minutos a -78°C, la mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 40 minutos. La mezcla se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con DCM. La solución combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice unido a amino, eluyendo con DCM-MeOH (30:1-20:1 ), dio sólidos blancos, que se recristalizaron en hexano-EtOAc, proporcionando el compuesto del título (128 mg, 50%) en forma de sólidos blancos (mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 )). 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.32-1.80 (16H, m), 2.31 (3H, s), 3.00 (3H, s), 5.05-5.20 (1 H, m), 5.85-5.96 (1 H, m), 6.30 (1 H, s a), 7.14-7.26 (4H, m), 7.37-7.46 (3H, m) EM (IEN): m/z 443 (M - H)", m/z 445 (M + H)+.
EJEMPLO 4 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenil)-?H3-metil-4° f(metilsulfonil)amino1bencil}ciclopropanocarboxamida o H CH3 CH3 4A) 4-(4-Ciano-2-metilfenil)metanosulfonamida Una mezcla de 4-(4-yodo-2-metilfenil)metanosulfonamida (18.0 g, 57.9 mmol), cianuro de cinc (8.49 g, 74.3 mmol) y tefraqx//s(trifenilfosf¡na)palad¡o (0) (6.68 g, 5.78 mmol) en DMF (130 ml) se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc/tolueno (8:1 ) y los precipitados se filtraron a través de una capa de celite. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (1 :1 ), dando sólidos blancos que se aislaron en acetona-hexano, proporcionando 10.3 g (rendimiento del 85%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.31 (3H, s), 3.11 (3H, s), 7.50 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.64-7.76 (2H, m), 9.50 (1 H, s). 4B) Monoclorhidrato de 4-[4-(aminometil)-2-metilfenillmetanosulfonamida Una mezcla del compuesto del Ejemplo 4A (10.0 g , 47.6 mmol) en THF (150 ml)-MeOH (100 ml)-solución acuosa de cloruro de hidrógeno concentrado (35 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (1.50 g) usando un globo de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y la torta de filtro se lavó con THF/agua (1 :1 ) (300 ml).
El filtrado y los lavados se evaporaron al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc-agua. La fase acuosa se separó y se evaporó al vacío, dando el producto bruto, que se aisló en MeOH-éter diisopropílico, proporcionando 11.5 g (rendimiento del 95%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.31 (3H, s ), 2.99 (3H, s), 3.95 (2H, s), 7.27-7.41 (m, 3H) , 8.66 (3H, s a).
EM (IEN): m/z 213 (M - H)" 4C) 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenil)-?/-(3-metil-4-[(met¡lsulfonil)amino1bencil)ciclopropanocarboxamida A una solución en THF (2.0 ml) del compuesto del Ejemplo 21 (94.5 mg, 0.40 mmol) se le añadió CDl (71 mg, 0.44 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después a esta reacción se le añadieron trietilamina (0.5 ml) y el compuesto del Ejemplo 4B (120 mg, 0.48 mmol). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2J, proporcionando 89 mg (rendimiento del 51 %) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1.14-1.42 (2H, m), 1.30 (9H,s), 1.86-1.96 (1 H, m), 2.20-2.31 (1 H, m), 2.29 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1 H, s), 7.06-7.24 (m, 4H), 8.60 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 9.03 (1 H, a). EM (IEN): m/z 433 (M + H)+.
EJEMPLO 5 2-(4-terc-Butilfenil)-2-metil-/V-(3-metil-4° f(metilsulfonil)amino1bencil)ciclopropanocarboxa?nida A una solución en THF (2,0 ml) de ácido trans-2-(4-terc-butilfenil)-2-metilciclopropanocarboxílico (92.9 mg, 0.40 mmol) [documento EP 188887 A1 (1986)] se le añadió CDl (71 mg, 0.44 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después a esta reacción se le añadieron trietilamina (0.5 ml) y el compuesto del Ejemplo 4B (120 mg, 0.48 mmol). Se realizó el procedimiento de reacción que se ha descrito en el Ejemplo 2J, proporcionando 7 mg rendimiento del (4%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.24-1.33 (4H, m), 1.30 (9H,s), 1.41 (1 H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 1.73 (1 H, dd, J = 8.1 Hz), 2.31 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.95 (1 H, a), 6.16-6.27 (1 H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 429 (M + H)+.
EJEMPLO 6 ?/-(3-Metil-4-f(metilsulfonil)amino1bencil>-2-r4-(2,2,2-trifluoro-1,1- dimetiletiQfenillciclopropanocarboxamida 6A) Trifluorometanosulfonato de 4-(2,2.2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenilo A una solución en piridina (8 ml) y DCM (12 ml) de 4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenol (1.2 g, 6 mmol) se le añadieron anhídrido del ácido tríflico (2.54 g, 9 mmol) y DMAP (12 mg, 0.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 0°C. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2F, dando el compuesto del título (1.8 g, 89%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 1.59 (6H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (2H, d, = 8.1 Hz) 6B) 1-(2,2,2-Trifluoro-111-dimetiletil)-4-vinilbenceno A una solución en DMF (50 ml) del compuesto del Ejemplo 6B (1.80 g, 5.3 mmol) se le añadieron viniltributilestannano (1.86 g, 5.8 mmol), cloruro de litio (2.25 g, 53 mmol) y paladiodiclorob/strifenilfosfina (186 mg, 0.26 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 10 horas a 28°C. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2G, dando el compuesto del título (815 mg, 72%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.57 (6H, s), 5.27 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 5.76 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.71 (1 H, dd, J = 10.8, 16.2 Hz), 7.38-7.47 (4H, m). 6C) 2-í4-(2,2,2-Trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil1ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (4 ml) del compuesto del Ejemplo 6B (0.8 g, 3.73 mmol, trans), Co(TPP) (0.075 g, 0.1 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (0.92 g, 11 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (0.6 g, 5.26 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H, dando el compuesto del título (1.0 g, 89%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.28 (3H, t, J = 8.1 Hz), 1.25-1.35 (1 H, m), 1.55 (6H, s), 1.55-1.64 (1 H, m), 1.87-1.94 (1 H, m), 2.47-2.54 (1 H, m), 4.17 (2H, c, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 301 (M + H)+. 6D) Ácido 2-r4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetilet¡l)fen¡nciclopro-panocarboxílico A una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 6C (1.0 g, 3.3 mmol) se le añadieron una solución 2 M de hidróxido sódico (3 ml) y MeOH (3 ml) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 21, proporcionando 0.82 g (rendimiento del 90%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. EM (IEN): m/z 271 (M - H)". 6E) ? -(3-Metil-4-f(metilsulfonil)amino1bencil)-2-r4-(2.2,2-trifluoro-1 ,1-dimetil)fenil1ciclopropanocarboxamida A una solución en THF (2.0 ml) del compuesto del Ejemplo 6D (109 mg, 0.4 mmol) se le añadió CDl (71 mg, 0.44 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después a esta reacción se le añadieron trietilamina (0.5 ml) y el compuesto del Ejemplo 4B (120 mg, 0.48 mmol). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2J, dando el compuesto del título (115 mg, 64%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1.20-1.31 (1 H, m), 1.36-1.45 (1 H, m), 1 .52 (6H, s), 1.89-1.98 (1 H, m), 2.29 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.07-7.17 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.61 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 9.03 (1 H, a). EM (IEN): m/z 469 (M + H)+.
EJEMPLO 7 2-(4-terc-Butilfenil)-?/-((1fl)-1- 3-metil-4- [(metilsulfonil)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida 7A) Ácido 2-(4-terc-butilfenil)ciclopropanocarboxíl¡co Se separó ácido írans-2-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxílico racémico [Journal of medicinal chemistry, 2005, vol. 48, 71-90] con DAICEL CHIRALPAK AD-H (tamaño de la columna: 2 x 25 cm, Fase Móvil: hexano/etanol/ácido trifluoroacético = 95/5/0,1 , temperatura de la columna: 40°C, caudal: 20 ml/min, detección: 220 nm, Tiempo de retención: 7.5 min y 8.6 min). La última fracción se usó para la siguiente etapa. [a]D = + 281.1 (c = 0.94, metanol, temperatura de la celda = 21.0°C) 7B) 2-(4-terc-Butilfenil)-?/-((1 R)-1-(3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 7A (276 mg, 1 ,26 mmol) en DCM (3 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (240 mg, 1.89 mmol) y DMF (1 gota) a 0°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (1 ml). La solución anterior se añadió a una solución del compuesto del Ejemplo 2D (288 mg, 1.26 mmol) y trietilamina (382 mg, 3.78 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrica 2 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice unida a amino (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. tamaño de 30 a 50 µm), eluyendo con DCM-MeOH (200:1 ), dando el compuesto deseado. Este producto se aisló en hexano-EtOAc, proporcionando 384 mg (rendimiento del 71 %) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. ? RMN (DMSO-d6) d ppm 1.10-1.37 (14H, m), 1.82-1.93 (1 H, m), 2.14-2.25 (1 H, m), 2.29 (3H, s), 2.96 (3H, s), 4.82-4.95 (1 H, m), 7.00-7.33 (7H, m), 8.48-8.55 (1 H, m), 9.01 (1 H, a). EM (IEN): m/z 429 (M + H)+.
EJEMPLO 8 2-(4-terc-Butilfenil)-N-((1fl)-1-f3-fluoro-4- r(metilsulfonil)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida C CHHssOO H3C?2SHN - nCT H?J x cH- El ácido carboxílico usado en el Ejemplo 1 (50.0 mg, 0.23 mmol) y clorhidrato de ?/-{4-[(1 /c?)-1-aminoetil]-2-fluorofenil}metanosulfonamida (50 mg, 0.23 mmol) se trataron mediante el mismo procedimiento del Ejemplo 7B, proporcionando 42.5 mg (rendimiento del 38%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.30 (9H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 2.44-2.50 (1 H, m), 3.02 (3H, s), 5.04-5.13 (1 H, m), 5.92 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.00-7.33 (7H, m), 7.51 (1 H, t, J = 8.9 Hz). EM (IEN): m/z 419 (M + H)+.
EJEMPLO 9 2-Metil-?-((1 ?)-1-(6-metil-5-r(metilsulfon¡l)amino1piridin-2-il etil]°2 4- (2,212-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenil1ciclopropanocarboxamida 9A) ?/-(6-Cloro-2-metilpiridin-3-il)metanosulfonamida Una mezcla de 3-amino-6-cloro-2-picolina (2.0 g, 14.0 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1.92 g, 16.8 mmol) en piridina (40 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la retirada del disolvente, el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (3:2), proporcionando 1.70 g (rendimiento del 55%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos pálidos. 1H RMN (DMSO-de) d ppm 2.47 (3H, s), 3.05 (3H, s), 7.37 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 9.47 (1 H, s). EM (IEN): m/z 221 (M + H)+. 9B) A/-(6-Ciano-2-metilpiridin-3-il)metanosulfonamida Un tubo de ensayo adecuado para uso en microondas se cargó con el compuesto del Ejemplo 9A (1.66 g, 7.52 mmol), cianuro de cinc (1.11 g, 9.45 mmol) y teíra u/s(trifenilfosfina)paladio (0) (872 mg, 0J54 mmol) en DMF (14.1 ml). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 100°C con agitación durante 30 minutos. Después, la mezcla se diluyó con tolueno/EtOAc (1 :10) y los precipitados se retiraron por filtración. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, la fase orgánica se evaporó al vacío, dando el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (3:2), dando el compuesto del título (835 mg, 53%) en forma de sólidos amarillos pálidos. 1H RMN (DMSO-de) d ppm 2.50 (3H, s), 3.15 (3 H, s), 7.85 (2H, s), 9.81 (1 H, s). EM (IEN): m/z 212(M + H)+. 9C) /V-(6-Acetil-2-metilpiridin-3-il)metanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 9B (423 mg, 2.0 mmol) en THF (9.9 ml) se le añadió gota a gota una solución en éter dietílico de bromuro de metilmagnesio (6.7 ml, 6.0 mmol) a 0°C con agitación. Después de agitar durante 2 horas a la misma temperatura, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando sólidos rojos oscuros, que se aislaron en EtOAc-hexano, proporcionando 246 mg (rendimiento del 54%) del compuesto del título en forma de sólidos rojizos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.56 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.13 (3H, s), 7.80-7.89 (2H, m), 9.68 (1 H, s). EM (IEN): m/z 229 (M + Hf. 9D) ?/-[2-Metil-6-((1 f?)-1-(r(1 ?)-1-feniletinamino)etil)piridin-3-iUmetanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 9C (959 mg, 4.20 mmol), (1 ft)-1-fen¡letanam¡na (611 mg, 5.04 mmol) y trietilamina (2.34 ml, 16.8 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió una solución de cloruro de titanio (IV) (495 mg, 2.61 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después de agitar durante 17 horas a la misma temperatura, el volumen de la reacción se redujo a la mitad por evaporación (aprox. 20 m). La mezcla se diluyó con EtOH (40 ml) y después se hidrogenó sobre Raney-Ni en atmósfera de presión de H2 (4.3 kg/cm2) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetona/hexano (1 :1 ), proporcionando 0.67 g (rendimiento del 48%) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09-1.25 (6H, m), 2.45 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.26-3.48 (2H, m), 7.13-7.37 (6H, m), 7.61 (1 H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 334 (M+H)+. 9E) Sal clorhidrato de ?/-(6-r(1 )-1-aminoetil1-2-metilpiridin-3-iDmetanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 9D (0.82 g, 2.46 mmol) en EtOH (25 ml) se le añadieron Pd al 10%-C (0.32 g) y formiato amónico (6.20 g, 98 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se trató con HCl al 10%-MeOH, después se concentró y el producto se aisló en MeOH-éter, proporcionando 0.54 g (rendimiento del 83%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.38-4.54 (1 H, m), 7.40 (2H, á, J = 9.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.40 (2H, s a), 9.50 (1 H, s). EM (IEN): m/z 230 (M+H)+. 9F) 2-Metil-?/-((1 ff)-1 -(6-metil-5-f(metilsulfonil)aminolpiridin-2-¡l)etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-111-dimetiletil)fenillciclopropanocarboxamida Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 13C usando el compuesto del Ejemplo 13D (99.2 mg, 0.346 mmol) y el compuesto del Ejemplo 9E (92.1 mg, 0.35 mmol), dando sólidos que se aislaron en DCM-hexano, proporcionando 50.9 mg (rendimiento del 30%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1.18-1.47 (8H, m), 1.54 (6H,s), 1.94-2.10 (1 H, m), 2.49 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.84-5.01 (1 H, m), 7.13-7.23 (1 H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.57-7.66 (1 H, m), 8.53-8.71 (1 H, m), 9.27 (1 H, s). EM (IEN): m/z 498 (M+H)+.
EJEMPLO 10 2-(6-terc-Butilpiridin-3-il)-2-metil-?/-((1 ?)-1-(3-metil-4- [(metilsulfonil)aminol fenil}etil)ciclopropanocarboxamida 10A) Trifluorometanosulfonato de 6-terc-butilpiridin-3-ilo A una solución en piridina (50 ml) y DCM (80 ml) de 6-terc-butilpiridin-3-ol (6.51 g, 43.1 mmol, Journal of Chemical Research, Synopses, 1978, 7, 246) se le añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (14.6 g, 51.7 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (53 mg, 0.43 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2F, proporcionando 10.8 g (rendimiento del 89%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3) d ppm.1.38 (9H, s), 7.44 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2.6 Hz). 10B) 2-terc-Butil-5-isopropenilpiridina Una mezcla del compuesto del Ejemplo 10A (10.8 g, 38.2 mmol), isopropeniltrifluoroborato potásico (5.66 g, 38.2 mmol, Org. Lett. 2002, 4, 107), PdCI2(d?pf)-CH2CI2 (1.56 g, 1.91 mmol) y trietilamina (5.32 ml, 38.2 mmol) en n-propanol (400 ml) se agitó a 80°C durante 1 hora y después se agitó a 90°C durante 1 hora. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el total se extrajo con hexano. El extracto se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo = 30/1 , proporcionando el compuesto del título (5.96 g 89%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.37 (9H, s), 2.15 (3H, s), 5.12 (1 H, s), 5.39 (1 H, s), 7.31 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 2.0, 7.9 Hz) 8.68 (1 H, d, = 2.0 Hz) 10C) 2-(6-terc-Butilpiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (60 ml) de 2-terc-butil-5-isopropenilpiridina (5.96 g, 34 mmol), Co(TPP) (0.69 g, 1.0 mmol) y 1-metil-1 -/-imidazol (8.37 g, 102 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (5.4 g, 48 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 1 hora a 80°C. Después, la evaporación del disolvente y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo gradualmente con hexano a hexano/acetato de etilo (30:1 ), dieron el compuesto del título (3.51 g, 39%, trans) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (9H,s), 1.37-1.50 (2H, m), 1.53 (3H,s), 1.93 (1 H, dd, J = 5.9, 8.6 Hz), 4.19 (2H, c, J = 7.3 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 8.51 (1 H, dt, J = 2.5 Hz). EM (IEN): m/z 248 (M + H)+. 10D) Ácido 2-(6-terc-Butil?iridin-3-il)-2-met¡lciclopro-panocarboxílico A una solución en THF (25 ml) del compuesto del Ejemplo 10C (3.51 g, 13.4 mmol) se le añadieron una solución acuosa 2 M de hídróxido sódico (14 ml) y MeOH (25 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, la mezcla básica se lavó con éter dietílico y la fase acuosa separada se neutralizó con una solución acuosa 2 M de HCl a pH 5-6 y el total se extrajo con acetato de etilo seguido de evaporación, proporcionando 3.22 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCb) d ppm 1.37 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.60 (3H, s), 1.96-2.01 (1 H, m), 7.30 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 8.58 (1 H, d, = 2.2 Hz). EM (IEN) m/z 232 (M - H)\ 10E) 2-(6-terc-Butilpirid¡n-3-il)-2-metil-?/-((1 R)-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino1fenil)etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (0.5 ml) del compuesto del Ejemplo 10D (17 mg, 0.073 mmol) se le añadieron EDC (21 mg, 0.12 mmol), HOBt (12 mg, 0.080 mmol), trietilamina (0.031 ml) y el compuesto amina del Ejemplo 2D (19 mg, 0.073 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 , proporcionando la mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 ) del compuesto del título (19 mg, rendimiento del 59%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.32-1.73 (18H, m), 2.32 (3H, s), 3.03 (3H, s), 5.07-5.16 (1 H, m), 5.82-5.86 (1 H, m), 6.10 (1H, s a), 7.18-7.30 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 8.50 (1 H, d, J = 2.3 Hz). EM (IEN): m/z 444 (M + H)+.
EJEMPLO 11 Monoclorhidrato de 2-(6-terc-butilpirid.n-3-il)-2-metil-?/-((1 ff)-1 -f3-mei.il- f(metilsulfonil)amino]fenil>etil)ciclopropanocarboxamida 11 A) Ácido 2-(6-terc-butilpiridin-3-il)-2-metilciclopro-panocarboxílico Se separó ácido 2-(6-terc-butilpíridin-3-il)-2-metilciclopropanocarboxílico racémico por Daicel Chiralpak AD-H (20 x 250 mm), eluyendo con n-hexano/EtOH/TFA/dietilamina = 95/5/0.05/0.05 a una temperatura de la columna de 40°C. El compuesto del título se dio en forma de una última fracción (el tiempo de retención fue de 2.9 min). 11 B) 2-(6-terc-But¡lp¡ridin-3-¡l)-2-metil-?/-((1 R)-1 -(3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto del Ejemplo 11A (600 mg, 2.57 mmol) se le añadieron EDC (739 mg, 3.86 mmol), HOBt (433 mg, 2.83 mmol), trietilamina (1.07 ml) y la amina del Ejemplo 2D (681 mg, 2.57 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el total se extrajo con EtOAc/hexano = 3/1 que se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con Hexano/Acetato de etilo = 1/1 , dieron 878 mg (rendimiento del 77%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (9H, s), 1.35-1.39 (1 H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.50-1.55 (1 H, m), 1.55 (3H s), 1.65-1.69 (1 H, m), 2.32 (3H, s), 3,02 (3H, s), 5.07-5.16 (1 H, m), 5.97 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.22 (1 H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.26 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 8.50 (1 H, d, = 2.3 Hz) EM (IEN): m/z 444 (M + Hf. 1 1 C) Monoclorhidrato de 2-(6-terc-Butilpiridin-3-il)-2-metil-?/-(( 1 R)-1 -(3-metil-4-[(metilsulfonil)aminolfenil}etil)ciclopropanocarboxamida Una solución en HCl al 10% en MeOH (15 ml) del compuesto del Ejemplo 11 B (878 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío y se diluyó con éter diisopropílico. Los precipitados resultantes se filtraron y se lavaron con éter diisopropílico, proporcionando 1.0 g (100%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): d ppm 1.30-1.50 (2H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (9H, s), 1.46 (3H, s), 2.05-2.15 (1 H, m), 2.29 (3H, s), 2.96 (3H, s), 4.90-4.94 (1 H, m), 7.13-7.23 (3H, m), 7.80-7.85 (1 H, m), 8.18-8.24 (1 H, m), 8.55-8.68 (2H, m), 9.02 (1 H, s). EM (IEN): m/z 444 (M + Hf. [a]o = +88.2 (c = 0.48, metanol, temperatura de la celda 21.0°C) EJEMPLO 12 2-Metil-/V-((1 /?)-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil)etii)-2HS- (tr¡fluorometil)piridin-3-illciclopropanocarboxamida 12A) 5-lsopropenil-2-(trifluorometil)piridina Una mezcla de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridína (452 mg, 2.0 mmol), isopropeniltrifluoroborato potásico (355 mg, 2.4 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (82 mg, 0.1 mmol) y trietilamina (0.28 ml, 2.0 mmol) en n-propanol (20 ml) se trató mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 10B. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (20/1 ), proporcionando 219 mg (rendimiento del 59%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 2.20 (3H, s), 5.32 (1 H, s), 5.52 (1 H, s), 7.65 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1 H, s) 12B) 2-Metil-2-r6-(trifluorometil)piridin-3-illciclopropanocarboxilato de etilo Una solución en tolueno (2 ml) de 5-¡sopropenil-2-(trifluorometil)piridina (219 mg, 1.17 mmol), Co(TPP)(26 mg, 0.039 mmol), 1-metil-1 H-imidazol (320 mg, 3.9 mmol) y diazoacetato de etilo (208 mg, 1.8 mmol) se trató mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H. El residuo bruto (201 mg, rendimiento del 63% del compuesto del título en forma de un aceite negro) se usó en otra reacción sin purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.31 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.25-1 .60 (5H, m), 1.96 -2.05 (1 H, m), 4.15-4.27 (2H, m), 7.58-7.80 (2H, m), 8.65-8.70 (1 H, m) EM (IEN): m/z 274 (M + Hf . 12C) Ácido 2-metil-2-f6-(trifluorometil)piridin-3-illciclopropanocarboxílico Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 usando una solución en THF (4 ml) del compuesto del Ejemplo 12B (201 mg, 0.736 mmol), una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml) y MeOH (5 ml), proporcionando 63 mg (rendimiento del 35%, trans) del compuesto del título en forma de un aceite pardo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.53 (3H, s), 1.50-1.62 (2H, m), 1.98-2.07 (1 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.76-7.82 (1H, m), 8.68-8J1 (1 H, m).
EM (IEN): m/z 246 (M + Hf. 12D) 2-Metil-? -((1 fl)-1 -(3-metil-4-f(metilsulfonil)amino]fenil)et¡l)-2-í6-(trifluorometil)piridin-3-il1ciclopropanocarboxamida Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando una solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 12C (62 mg, 0.253 mmol), EDC (73 mg, 0.38 mmol), HOBt (43 mg, 0.278 mmol), trietilamina (0.106 ml) y el compuesto del Ejemplo 2D (67 mg, 0.253 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ), proporcionando 31 mg (rendimiento del 27%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.41 -1.80 (8H, m), 2.30-2.40 (4H, m), 3.01 -3.08 (3H, m), 5.08-5.20 (1 H, m), 5.90-5.95 (1 H, m), 6.17-6.19 (1 H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.38-7.54 (2H, m), 7.84-7.87 (1 H, m), 8.72 (1 H, s). EM (IEN): m/z 456 (M + Hf.
EJEMPLO 13 2-Metil-?-((1 ?)-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)aminolfenii>etil)-2-r6° (trifluorometil)pirídin-3-inciclopropanocarboxamida 13A) 1 -lsopropenil-4-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetiletiQbenceno Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 10B usando una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenilo (13.3 g, 40 mmol), isopropeniltrifluoroborato potásico (7.0 g, 47.6 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (1.6 g, 1.98 mmol) y tríetilamína (5.5 ml, 40 mmol) en n-propanol (400 ml). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (100/1 ), proporcionando 6.32 g (rendimiento del 70%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.58 (6H, s), 2.16 (3H, s), 5.10 (1 H, s), 5.40 (1 H, s), 7.47 (4H, s) 13B) 2-Metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil1ciclopropanocarboxilato de etilo Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2H usando una solución en tolueno (50 ml) del compuesto del Ejemplo 13A (6.32 g, 27J mmol), Co(TPP) (558 mg, 0.83 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (6.82 g, 83 mmol) y diazoacetato de etilo (4.42 g, 38.8 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (50/1 ), proporcionando 6.75 g (rendimiento del 78%, trans) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.48 (2H, m) 1.53 (3H, s), 1.57 (6H, s), 1.96 (1 H, dd, J = 5.9, 8.7 Hz), 4.19 (2H, c, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz) 13C) Ácido 2-Metil-2-f4-(2.2.2-trifluoro-1 ,1-dimetiletiQfenilIciclopropanocarboxílico Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 usando una solución en THF (50 ml) del compuesto del Ejemplo 13B (6J5 g, 21.5 mmol), una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (22 ml) y MeOH (50 ml), proporcionando 5.16 g (rendimiento del 84%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.48 -1.57 (2H, m), 1.57 (6H, s), 1.59 (3H, s), 1.99 (1 H, dd, J = 5.3, 7.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 285 (M + H)\ 13D) Ácido 2-metil-2-f4-(2,2.2-trifluoro-1 ,1-dimetiletiDfenilIciclopropanocarboxílico El ácido 2-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxílico racémico se separó por Daicel Chiralpak OJ-H (20 x 250 mm), eluyendo con TFA al 0.1 % en n-hexano/EtOH (98/2) en condiciones de temperatura de la columna (40°C). El compuesto del título se dio en forma de una última fracción (el tiempo de retención fue de 12 minutos). 13E) 2-Metil-?/-((1 ffl-1 -(3-metil-4-í(metilsulfonil)amino]fenil)etil)-2-[6-(trifluorometil)pirid¡n-3-il]ciclopropanocarboxamida A una solución del compuesto del Ejemplo 13D (100 mg, 0.33 mmol) en DCM (3 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (0.087 ml, 1.0 mmol) y DMF (una gota) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 hora, la solución resultante se evaporó y el residuo se disolvió con tolueno, seguido de evaporación. El material resultante se disolvió en diclorometano seco (3 ml), que se añadió a una solución en piridina (3 ml) del compuesto del Ejemplo 9E (94 mg, 0.33 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/2), proporcionando 47 mg (29%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.22-1 JO (13H, m), 1 J9-1.84 (1 H, m), 1.97-2.04 (1 H, m), 2.57 (3H, s), 3.04 (3H, s), 5.13-5.22 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.39-7.52 (3H, m), 7.72 (1 H, d, = 8.8 Hz). EM (IEN): m/z 498 (M + Hf.
EJEMPLO 14 (1S,2S)-2-Metil-?/-((1 )-1-{6-metil-5-f(metilsulfonil)am¡no1piridin-2°8 2-f4-(trifluorometil)fen¡nciclopropanocarboxamida 14A) 2-Metil-2-[4-(trifluorometil)fenil1ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (50 ml) de 1-¡sopropenil-4-(trifluorometil)benceno (4.93 g, 26.5 mmol) [Tetrahedron (2003), 59 (17), 2999-3002], Co(TPP) (534 g, 0.795 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (6.53 g, 79.5 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (4.23 g, 37.0 mmol). Después se realizaron la reacción y el siguiente tratamiento de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2H. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (20/1 ), proporcionando 5.92 g (rendimiento del 82%, trans) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz) 1.40-1 .54 (2H, m), 1.54 (3H, s), 1.95-2.00 (1 H, m), 4.15-4.28 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz), 14B) Ácido 2-Metil-2-[4- (trifluorometil)feninciclopropanocarboxílico (racémico) Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 usando una solución en THF (30 ml) de 14A (5.92 g, 21 J mmol), una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (22 ml) y MeOH (30 ml), dando 5.0 g (rendimiento del 94%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 1.50-1.57 (2H, m) 1.60 (3H, s), 2.00 (1 H, dd, J = 5.9, 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz) EM (IEN): m/z 243 (M + H)-. 14C) Acido (1 S,2S)-2-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxílico El compuesto racémíco del Ejemplo 14B se separó por Daicel Chiralpal OJ-H (20 x 250 mm), eluyendo con n-hexano/2-propanol/TFA = 97/3/0.001 a una temperatura de la columna de 40°C. El compuesto del título se dio en forma de una última fracción (el tiempo de retención fue de 8 minutos). [a]D = + 167.5 (c = 0.59, metanol, temperatura de la celda = 21.0°C) 14D) (1 S,2S)-2-Metil-?/-((1 R)-1-(6-metil-5-[(metilsulfonil)aminol-p¡ridin-2-¡l}etil)-2-[4-(trifluorometil)fenipciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (6.5 ml) del compuesto del Ejemplo 14C (159 mg, 0.651 mmol) se le añadieron HBTU (296 mg, 0J82 mmol), trietilamina (0.27 mi, 1.95 mmol) y el compuesto del Ejemplo 9E (150 mg, 0.651 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el total se extrajo con DCM. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina (Merck, gel de sílice 60 F254, 1 mm) eluyendo dos veces con hexano/EtOAc (1 :1 ) dio sólidos blancos, que se aislaron en hexano-DCM, proporcionando el compuesto del título (138 mg, rendimiento del 46%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.39 (1 H, dd, J = 8.6, 4.9 Hz), 1 .47 (3H, d, = 6.6 Hz), 1.55-1.61 (4H, m), 1.81 (1 H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 2.57 (3H, s), 3.05 (3H, s), 5.09-5.24 (1 H, m), 6.24 (1 H, s a), 6.96 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1 H, ó, J = 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 8.6 Hz) EM (IEN): m/z 456 (M + Hf , 454 (M - H)" EJEMPLO 15 (1 S,2S)-2-Metil-?/-((1 fl)-1 -(3-metil-4-r(metilsulfonil)aminolfenil)etil)°2-í4- (trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto del Ejemplo 14C (262 mg, 1.07 mmol), trietilamina (0.472 ml) y HBTU (514 mg, 1.36 mmol) se le añadió la amina del Ejemplo 2D (328 mg, 1.24 mmol). Después, se realizaron la reacción y el posterior tratamiento de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ), proporcionando 481 mg (rendimiento del 99%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37-1.57 (2H, m), 1.59 (3H, s) 1.68-1.72 (1 H, m), 2.31 (3H, s), 3.01 (3H, s), 5.05-5.21 (1 H, m), 5.90 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.21 (1 H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 455 (M + Hf. [a]o = + 104.3 (c = 0.42, metanol, temperatura de la celda = 21.0°C) EJEMPLO 16 2-Metil-?/-((1 ?)-1-(3-metil-4-f(metilsulfonil)amino1fenil etil)-2- (trifluorometoxi)fenil]ciclopropanocarboxamida 16A) 1 -lsopropenil-4-(trifluorometoxi)benceno A una suspensión agitada de hidruro sódico al 60% (1.96 g, 49 mmol) se le añadió gota a gota DMSO (20 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla a 0°C, se añadió gota a gota una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (17.5 g, 49 mmol) en DMSO (60 ml) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, a esta mezcla se le añadió gota a gota 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etanona (5 g, 24.5 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con una pequeña cantidad de acetona y se diluyó con hexano y agua. Los precipitados resultantes se filtraron y la fase orgánica se separó. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se lavó con hexano y se concentró al vacío, proporcionando 5.1 g (cuant.) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 2.15 (3H, s), 5.10-5.15 (1 H, m), 5.36 (1 H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44-7.52 (2H, m), 16B) 2-Metil-2-[4-(trifluorometoxi)fenil1ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (50 ml) del compuesto del Ejemplo 16A (5.0 g, 24.5 mmol), Co(TPP) (494 mg, 0.735 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (6.0 g, 73.5 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (3.91 g, 34.3 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografia sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (20/1 ), seguido de dilución con hexano, reposando a ~10°C durante 2 horas. Después, la filtración y la evaporación del filtrado dieron 4.25 g (rendimiento del 60%, trans) del compuesto del título en forma de un aceite púrpura. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 1.30 (3H, t, J = 6.1 Hz) 1.37-1 .48 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.95 (1 H, dd, J = 5.9, 7.9 Hz), 4.15-4.26 (2H, m), 7.14 (2H, ó, J = 7.9 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 16C) Ácido 2-metil-2-[4-(trifluorometoxi)feninciclopropa-nocarboxílico (racémico) Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 usando una solución en THF (20 ml) del compuesto del Ejemplo 16B (4.25 g, 14.7 mmol), una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (15 ml) y MeOH (20 ml), proporcionando 3.82 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos pardos pálidos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.45-1.57 (2H, m) 1.58 (3H,s), 1 .98 (1 H, dd, J = 6.6, 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30-7.37 (2H, m). EM (IEN): m/z 259 (M + H)" 16D) 2-Metil- V-((1 )-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)aminolfenil>etil)- 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclopropanocarboxamida Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (4 ml) del compuesto del Ejemplo 16C (100 mg, 0.384 mmol), HBTU (175 mg, 0.461 mmol), trietilamina (0.16 ml) y el compuesto del Ejemplo 2D (102 mg, 0.384 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ), proporcionando 151 mg (rendimiento del 83%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d ppm 1.33-1.74 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.08-5.17 (1 H, m), 5.84-5.89 (1 H, m), 6.17 (1 H, s), 7.13-7.29 (6H, m), 7.42 (1 H, d, J = 7.3 Hz). EM (IEN): m/z 471 (M + Hf.
EJEMPLO 17 2-Metil-?/-((1/?)-1-(3-metiloxi-4-r(metilsulfonil)amino1fenil etil)-2-f4- (trifluorometoxi)fenillciclopropanocarboxamida 17A) 5-((1 ff)-1-([(R)-terc-butilsulfin¡pamino)etil)-2-[(metilsulfonil)aminolbenzoato de etilo A una mezcla de 5-acetil-2-[(metilsulfonil)amino]benzoato de metilo (13.2 g, 49 mmol, Sol. Int. PCT WO2005003084), etóxido de titanio (IV) (100 ml) y THF (100 ml) se le añadió (R)-(+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5.9 g, 49 mmol, Advanced Asymmmetry) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C antes de que se añadiera gota a gota a una solución a 0°C de borohidruro sódico (7.4 g, 195 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con MeOH y se agitó durante 30 minutos. Después, a la mezcla se le añadió agua. Después de agitar durante 10 minutos, la suspensión resultante se filtró a través de una capa de celite y la torta filtrada se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un residuo, que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de DCM y EtOAc (1/1 ), proporcionando 4.3 g (rendimiento del 23%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos pálidos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 1.24 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.07 (3H, s), 3.39 (1 H, s a), 4.41 (2H, c, J = 6.8 Hz), 4.55 (1 H, m), 7.56 (1 H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7J4 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 10.49 (1 H, s a). EM (IEN): m/z 391 [M + H]+, 389 [M - H]" 17B) 5-[(1 c?)-1-aminoetip-2-[(metilsulfonil)amino]benzoato de etilo A una solución del compuesto del Ejemplo 17A (4.3 g,11 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno al 10%- MeOH (30 ml). Después, la mezcla se trató de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2D, proporcionando 3.1 g (rendimiento del 87%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.19 (3H, s), 4.36 (2H, c, J = 7.3 Hz), 4.45 (1 H, m), 7.61 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1 H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (2H, s a), 10.14 (1 H, s a). 17C) 2-[(Metilsulfonil)aminol-5-((1 fl)-1 -f((2-metil-2-f4-(trifluoro-metoxi)fenil1ciclopropil)carbonil)aminoletil)benzoato de etilo Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (4 ml) del compuesto del Ejemplo 16C (100 mg, 0.384 mmol), HBTU (175 mg, 0.461 mmol), trietilamina (0.16 ml) y el compuesto del Ejemplo 17B (124 mg, 0.384 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ), proporcionando 175 mg (rendimiento del 86%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35-1.76 (12H, m), 3.06 (3H, s), 4.39 (2H, t, J = 1.3 Hz), 5.11-5.40 (1 H, m), 5.90-5.94 (1 H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.48-7.56 (1 H, m), 7.69-7J6 (1 H, m), 7.97-8.07 (1 H, m), 10.45-10.54 (1 H, m). EM (IEN): m/z 529 (M + Hf . 17D) 2- etil-?/-((1 )-1 -(3-metil-4-r(metilsulfonil)aminolfenil)etil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil1ciclopropanocarboxamida A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (25 mg, 0.66 mmol) en THF (50 ml) se le añadió una solución del Ejemplo 17C (175 mg, 0.33 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 3 horas a 0°C, se añadieron fluoruro potásico y sulfato sódico decahidrato. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un residuo bruto. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 /4), dando 92 mg (rendimiento del 57%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d ppm 1.26-1.74 (8H, m), 2.36-2.43 (1 H, m), 3.04 (3H, s), 4.71-4.78 (2H, m), 5.05-5.15 (1 H, m), 5.85-5.97 (1 H, m), 7.13-7.34 (7H, m), 7.51 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 1.42-1.15 (1 H, m) EM (IEN): m/z 487 (M + Hf.
EJEMPLO 18 ?/-((1/?)-1-(3-Fluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil)etil)-2-f4-f2,2,2-triflyoro- 1 ,1-dimetiletil)fenil1ciclopropanocarboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 8, pero usando el ácido carboxílico del Ejemplo 6D (50.0 mg, 0.23 mmol) en lugar del ácido carboxílico del Ejemplo 1 , se obtuvo el compuesto del título en forma de sólidos blancos (rendimiento del 71 %). 1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) d ppm 1.16-1.41 (5H, m), 1.52 (6H, s), 1.88-1.97 (1 H, m), 2.14-2.27 (1 H, m), 2.97-3.03 (3H, m), 4.87-4.99 (1 H, m), 7.08-7.24 (4H, m), 7.27-7.38 1 H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 8.53-8.69 (1 H, m), 9.54 (1 H, s). EM (IEN): m/z 487 (M + Hf .
EJEMPLO 19 19a) ? -((1 ffl-1 -(3-Metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil}etil)-2-r4- (trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida (racémica) Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , usando una solución en DMF (2 ml) de ácido 2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxílico (racémico) (100 mg, 0.434 mmol) [Journal of Organic Chemistry (1997), 62 (26), 9114-9122], EDC (125 mg, 0.651 mmol), HOBt (74 mg, 0.477 mmol), trietilamina (0.18 ml) y el compuesto del Ejemplo 2D (115 mg, 0.434 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ) y se aisló en MeOH, proporcionando 20 mg (rendimiento del 10%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d ppm 1.32 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1 .23-1.43 (2H, m), 1.99-2.05 (1 H, m), 2.29 (3H, s), 2.28-2.39 (1 H, m), 2.96 (3H, s), 4.85-4.96 (1 H, m), 7.11 -7.23 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (1 H, d, = 8.1 Hz), 9.02 (1 H, s a). EM (IEN): m/z 441 (M+Hf. 19b) /V-((1 R)-1-(3-Metil-4-[(metilsulfonil)amino1fenil)etil)-2-[4-(trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida (mezcla diastereomérica) Siguiendo el Ejemplo 19a, el filtrado se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 42%) en forma de la mezcla de productos diastereoméricos (1 :2) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.24-1.43 (5H, m), 1.99-2.05 (1 H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.94-2.96 (3H, m), 4.85-4.94 (1 H, m), 7.09-7.23 (3H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.57-7.64 (2H, m), 8.53-8.62 (1 H, m), 8.99 (1 H, s a). EM (IEN): m/z 441 (M + Hf.
EJEMPLO 20 ?/-((1/?)-1-{3-(Hidroximetil)-4-r(metilsulfonil)amino1fenil etil)-2-f4- (trifluorometiOfenilIciclopropanocarboxamida 20A) ?/-f4-((1 /?)-1-(r(f?)-terc-butilsulfinillam¡no)etil)-2-(h¡droxi-metiOfenillmetanosulfonamida A una mezcla de hidruro de aluminio y litio (1.6 g, 43 mmol) en THF (50 ml) se le añadió una solución del compuesto del Ejemplo 17B (4.2 g, 1 1 mmol) en THF (100 ml) a 0°C. Después de agitar durante 3 horas a 0°C, se añadieron fluoruro potásico y sulfato sódico decahidrato. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida, proporcionando 3.6 g (rendimiento del 97%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. EM (IEN): m/z 391 [M + H]+, 389 [M - H]" 20B) ?/-f4-f(1 ffl-1-Aminoet¡n-2-(hidroximetil)fenillmetanosulfo-namida Al compuesto del Ejemplo 20A (3.6 g, 10 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió una solución al 10% de cloruro de hidrógeno-MeOH (30 ml) y se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2D, proporcionando 2.5 g (rendimiento del 87%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.51 (3H, t, J = 6.6 Hz), 3.01 (3H, s), 4.36 (1 H, m), 4.63 (2H, s), 7.34 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (2H, s a), 9.13 (1H, s a). EM (IEN): m/z 243 [M - H]" 20C) ? -((1 ffl-1-f3-(Hidroximetil)-4-r(metilsulfonil)aminolfenil)-et¡l)-2-[4-(trifluorometil)fenil]c¡clopropanocarboxam¡da Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando una solución en DMF (2 ml) de ácido 2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxílico (160 mg, 0.695 mmol), EDC (200 mg, 1.04 mmol), HOBt (1 18 mg, 0J65 mmol), trietilamina (0.29 ml) y el compuesto del Ejemplo 20B (197 mg, 0.695 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/2), proporcionando 44 mg (rendimiento del 14%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30-1.72 (5H, m), 2.43-2.72 (2H, m), 2.97 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.02-5.06 (1 H, m), 6.22 (1 H, s), 7.12-7.27 (5H, m), 7.41-7.60 (4H, m). EM (IEN): m/z 457 (M+ Hf.
EJEMPLO 21 (1S.2S)-2-Metil-/V-((1 ?)-1-(4-r(metilsulfonil)aminoTfenil>etil)-2-f4° (trifluorometil)fenipciclopropanocarboxamida Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (4 ml) del ácido carboxílico del Ejemplo 14C (112 mg, 0.459 mmol), HBTU (209 mg, 0.55 mmol), trietilamina (0.19 ml) y clorhidrato de ?/-{4-[(1 /?)-1 -aminoetil]fenil}metanosulfonamida (115 mg, 0.459 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ), proporcionando 124 mg (rendimiento del 61 %) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.38-1.42 (1 H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.59 (3H, s), 1.68-1.73 (2H, m), 3.00 (3H, s), 5.11-5.20 (1H, m), 5.90 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.52 (1 H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 441 (M+ Hf.
EJEMPLO 22 (1 S,2S)-/V-((1 ?)-1-(3-(Hidroximetil)-4-r(metilsulfonil)aminolfenil>etil)-2- metil-2-f4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida 22A) 2-f(Metilsulfonil)amino1-5-((1 ffl-1-r(((1 S,2S)-2-metil-2-r4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}carbonil)amino1etil}benzoato de etilo Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (3 ml) del ácido carboxílico del Ejemplo 14C (80 mg, 0.328 mmol), HBTU (149 mg, 0.394 mmol), trietilamina (0.137 ml) y la amina del Ejemplo 17B (106 mg, 0.328 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ), proporcionando 154 mg (rendimiento del 92%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 1.25-1.74 (12H, m), 3.05 (3H, s), 4.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.06-5.19 (1 H, m), 5.93 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.58 (1 H, m), 7.57 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.95-8.07 (1 H, m), 10.43-10.55 (1 H, m), EM (IEN): m/z 513 (M+Hf. 2B) (1 S,2S)-N-((^R)-^ -(3-(Hidroximetil)-4-í(metilsul-fon¡l)amino1fen¡l}etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fen¡pciclopropanocarboxamida Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 17D usando una mezcla en THF (3 ml) del compuesto del Ejemplo 22A (154 mg, 0.30 mmol) e hidruro de litio y aluminio (23 mg, 0.60 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (2/3), proporcionando 88 mg (rendimiento del 63%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d ppm 1.35-1.40 (1 H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.58 (3H, s), 1.66-1.71 (1 H, m), 2.44 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 3.04 (3H, s), 4J4 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.05-5.15 (1 H, m), 5.96 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.19- 7.21 (1 H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1 H, s). EM (IEN): m/z 471 (M+ Hf.
EJEMPLO 23 (1S.2S)-?/-((1 ffl-1-(3-Fluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil)etin-2-metH-2 4- (trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (4 ml) del ácido carboxílico del Ejemplo 14C (98 mg, 0.402 mmol), HBTU (183 mg, 0.482 mmol), trietílamina (0.168 ml) y el compuesto amino del Ejemplo 8 (108 mg, 0.402 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ), proporcionando 157 mg (rendimiento del 85%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.40-1.44 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.58 (3H, s), 1.68-1.73 (2H, m), 3.03 (3H, s), 5.10-5.19 (1H, m), 5.90 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 6.48 (1 H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.37(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 459 (M+ Hf.
EJEMPLO 24 2-Metil-V-((1 f?)-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)aminolfeniS)etil)-2- [(trifluorometil)tio1fenil}ciclopropanocarboxamida 24A) 1 -lsopropenil-4-[(trifluorometil)tio1benceno A una suspensión agitada de hidruro sódico al 60% (363 mg, 9.08 mmol, lavada con n-hexano se le añadió gota a gota DMSO (4 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. Después de enfriar a 0°C, a esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (3.24 g, 9.08 mmol) en DMSO (12 ml) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, a esta mezcla se le añadió gota a gota 1 -[4-(trifluorometil)tio]fenil]etanona (1 g, 4.54 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con una pequeña cantidad de acetona y se diluyó con hexano y agua. Los precipitados resultantes se filtraron y la fase orgánica se separó. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se lavó con hexano y se concentró al vacío, proporcionando 520 mg (rendimiento del 52%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.44 (1 H, s), 5.19 (1 H, s), 2.16 (3H, s) 24B) 2-Metil-2-[4-[(trifluorometil)tio1fenil1ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (12 ml) del compuesto del Ejemplo 24A (1.23 g, 5.67 mmol), Co(TPP) (114 mg, 0.170 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (1 .4 g, 17.0 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (905 mg, 7.93 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (25/1 ), proporcionando 1.3 g (rendimiento del 75%, trans) del compuesto del título en forma de un aceite púrpura. H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 1.30 (3H, X, J = 6.9 Hz), 1.41-1.52 (2H, m), 1.54 (3H,s), 1.97 (1 H, dd, J = 5.9, 8.6 Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz) 24C) Ácido 2-Metil-2-(4-r(trifluorometil)tio]fenil) ciclopropanocarboxílico Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 usando una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 24B (343 mg, 1.12 mmol) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1.5 ml) y MeOH (5 ml), proporcionando 320 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos pálidos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 1.50-1.57 (2H, m), 1.60 (3H, s), 2.00 (1 H, dd, J = 6.6, 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.9 Hz), EM (IEN): m/z 275 (M + H)- 24D) 2-Metil-/V-((1 ff)-1 -(3-metil-4-Kmetilsulfonil)aminolfenil)etil)-2-{4-[(trifluorometil)tio1fenil)ciclopropanocarboxamida Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (4 ml) del ácido carboxílico del Ejemplo 24C (66 mg, 0.238 mmol), trietilamina (0.1 ml) y HBTU (108 mg, 0.286 mmol) y el compuesto del Ejemplo 2D (63 mg, 0.238 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ), proporcionando 80 mg (rendimiento del 69%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35-1.80 (9H, m), 2.31-2.38 (3H, m), 3.01-3.15 (3H, m), 5.07-5.22 (1 H, m), 5.82-5.99 (1 H, m), 6.17-6.25 (1 H, m), 7.18-7.47 (5H, m), 7.56-7.65 (2H, m). EM (IEN): m/z 487 (M + Hf .
EJEMPLO 25 V-((1/?)-1-{3-(Hidrox¡metil)-4-f(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-metig-2 4- f(trifluorometil)tio1fenil]ciclopropanocarboxamida 25A) 2-r(Metilsulfonil)amino]-5-((1 R)-1 -([(2-metil-2-(4-[(trifluo-rometil)tio]fenil)C¡clopropil)carbonil1am¡no}etil)benzoato de etilo Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (10 ml) del ácido carboxílico del Ejemplo 24C (253 mg, 0.92 mmol), trietilamina (0.38 ml) y HBTU (417 mg, 1.10 mmol) y la amina del Ejemplo 17B (310 mg, 0.96 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/1 ), proporcionando 500 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos púrpura pálidos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.36-1.68 (10H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 3.05 (3H, s), 4.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.07-5.32 (1 H, m), 5.96-6.05 (1 H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.48-7.70 (3H, m), 7.71 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.98-8.05 (1 H, m), 10.44-10.55 (1 H, m), EM (IEN): m/z 545 (M + Hf . 25B) ?/-((1 ff)-1 -(3-(hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)aminolfenil)etil)-2-metil-2-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}ciclopropanocarboxamida Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 17C usando una mezcla en THF (2.5 ml) y éter dietílico (10 ml) del compuesto del Ejemplo 25A (250 mg, 0.459 mmol) y LiAIH4 (35 mg, 0.918 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1/2), proporcionando 145 mg (rendimiento del 63%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.32-1.82 (8H, m), 2.50-2.64 (1 H, m), 3.03 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5.05-5.18 (1 H, m), 5.96-6.05 (1 H, m), 7.10-7.36 (4H, m), 7.48-7.52 (1 H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 7.78 (1 H, d, J = 5.1 Hz). EM (IEN): m/z 503 (M + Hf .
EJEMPLO 26 2-Metil-/V-((1/?)-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil)etil)-2-(4- f(trifluorometil)sulfon¡nfenil}ciclopropanocarboxamida 26A) 2-Metil-2-(4-r(trifluorometil)sulfonil1fenil}ciclopropano-carboxilato de etilo A una solución del compuesto del Ejemplo 24B (304 mg, 1 mmol), metaperyodato sódico (642 mg, 3 mmol), tetraclorometano (2 ml), y acetonitrilo (2 ml) en agua (4 ml) se le añadió tricloruro de rutenio hidrato (0.1 mg) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución acuosa 1 N de HCl y el total se extrajo con EtOAc. Después, la evaporación y la purificación dieron el compuesto del título (347 mg, cuant., trans) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.31 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.59 (3H, s), 2.00-2.04 (1 H, m), 4.18-4.25 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, = 8.6 Hz) 26B) Ácido 2-Metil-2-(4-f(trifluorometil)sulfonillfenil)ciclopro-panocarboxílico Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 10D usando una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 26A (336 mg, 1 mmol), una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml) y MeOH (5 ml), proporcionando el compuesto del título (62 mg, rendimiento del 85%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.57-1.65 (2H, m), 1.65 (3H, s), 2.03-2.09 (1 H, m), 7.60 (2H, ó, J = 8.6 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.6 Hz) EM (IEN) m/z 307 (M - H)". 26C) 2-Metil-A/-((1 f?)-1 -(3-metil-4-f(metilsulfonil)aminolfenil}etil)-2-{4-[(trifluorometil)sulfonil1fenil}ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 26B (38 mg, 0.125 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 2D (33 mg, 0.125 mmol), trietilamina (38 mg, 0.375 mmol) y HBTU (57 mg, 0.15 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D. Después, la reacción se interrumpió con agua y el total se extrajo con EtOAc/hexano (3:1 ) que se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (1 :1 ), dieron el compuesto del título (64 mg, rendimiento del 99%, sólidos blancos) en forma de una mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 ). 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.30-1.85 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.02-3.03 (3H, m), 5.10-5.16 (1 H, m), 5.88-5.93 (1 H, m), 6.15 (1H, s a), 7.17-7.22 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 7.93-7.99 (2H, m). EM (IEN): m/z 519 (M + Hf.
EJEMPLO 27 2-Metil-?/-((1 ?)-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil}etil)-2-r4-(2,2.2- trifluoro-1,1-dimetiletil)fenil1ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (0.5 ml) del compuesto del Ejemplo 13C (29 mg, 0.10 mmol) se le añadieron EDC (29 mg, 0.15 mmol), HOBt (17 mg, 0.11 mmol), trietilamina (0.042 ml) y el compuesto del Ejemplo 2D (30 mg, 0.11 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa 1 N de HCl y el total se extrajo con EtOAc/hexano (3:1 ) que se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1 :2) dieron el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 29%, sólidos blancos) en forma de una mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.20-1.89 (15H, m), 2.31 (3H, s), 3.00 (3H, s), 5.09-5.20 (1 H, m), 5.88-5.97 (1 H, m), 6.31 (1 H, s a), 7.10-7.30 (4H, m), 7.39-7.47 (3H, m). EM (IEN): m/z 497 (M + Hf.
EJEMPLO 28 2-Metil-/V-((1ff)-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-{4° í(trifluorometil)ox¡1fenil}ciclopropanocarboxamida (isómero único) La mezcla diastereomérica del compuesto del Ejemplo 16D se separó por Daicel Chiralpal AS-H (20 x 250 mm), eluyendo con n-hexano//'-propanol/dietilamina = 80/20/0.1 a una temperatura de la columna de 40°C. El compuesto del título se dio en forma de una fracción más temprana (isómero único; el tiempo de retención fue de 10 minutos; sólidos blancos). 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.33-1.74 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.01 (3H, s), 5.08-5.17 (1 H, m), 5.91 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.33 (1 H, s), 7.13-7.29 (6H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 471 (M + Hf.
EJEMPLO 29 ? -((1 ?)-1-(3-Etil-4-r(metilsulfonil)aminolfenil>etil)-2-metil-2-(4- [(trifluorometil)oxi1fenil}ciclopropanocarboxamida (mezcla diastereomérica) Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 16C (321 mg, 1.15 mmol), HBTU (523 mg, 1.38 mmol), trietilamina (0.48 ml) y el compuesto del Ejemplo 32C (300 mg, 1.15 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (490 mg, rendimiento del 89%, sólidos blancos) en forma de una mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.25 (3H, t, J = 1.1 Hz), 1.34-1.73 (9H, m), 2.66 (2H, c, J = 1.1 Hz), 3.02-3.03 (3H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 5.83-5.90 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 7.14-7.47 (7H, m) EM (IEN): m/z 485 (M + Hf .
EJEMPLO 30 2-í3,5-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-d¡metiletil)fenin-A -((1/?)-1-(3-rt.eti]-4-f(metilsulfonil)aminolfenil)etil)ciclopropanocarboxamida (isómero único) 30A) 2-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-ol A una solución en THF (100 ml) de 1 ,3-difluoro-5-metoxibenceno (7 g, 48.6 mmol) se le añadió gota a gota una solución 1.6 M en hexano de n-butillitio (30 ml, 48.6 mmol) a -78°C durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78°C. Después, se añadió 1 ,1 ,1-trifluoroacetona (6.5 g, 58.3 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora más, la reacción se interrumpió con agua. El total se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ) dio el compuesto del título (9.7 g, rendimiento del 78%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.83-1.85 (3H, m), 3.94 (3H, s), 6.17 (1 H, s), 6.49-6.60 (2H, m) 30B) 2-(1 -Cloro-2.2,2-trifluoro-1 -metilet¡l)-1.3-difluoro-5-metoxibenceno Una solución en cloruro de tionilo (25 ml) del compuesto del Ejemplo 30A (8.7 g, 34.1 mmol) y piridina (26 mg, 0.34 mmol) se agitaron a 70°C durante 3 horas. Después, la reacción se concentró al vacío y se interrumpió con agua. El total se extrajo con hexano y el extracto se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración y la evaporación, se obtuvo el compuesto del título (8.84 g, rendimiento del 94%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 2.24-2.29 (3H, m), 3.81 (3H, s), 6.44-6.54 (2H, m) 30C) 1 l3-Difluoro-5-metoxi-2-(2,2,2-trifluoro-1.1-dimetiletil) benceno A una solución en ciciohexano (100 ml) del compuesto del Ejemplo 30B (8.84 g, 32.2 mmol) se le añadió una solución 1.0 M en hexano de trimetilaluminio (129 ml, 129 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa 2 N de HCl y el total se extrajo con hexano. El extracto se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando el compuesto del título (7.93 g, rendimiento del 97%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.71 (6H, s), 3.78 (3H, s), 6.39-6.49 (2H, m) 30D) 3,5-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1 -dimetiletil)fenol Una mezcla del compuesto del Ejemplo 30C (7.93 g, 31.2 mmol) y una solución 1 M en DCM de tribromuro de boro (150 ml, 150 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la reacción se interrumpió cuidadosamente con agua y el total se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ) dio el compuesto del título (7.79 g, cuant.) en forma de sólidos pardos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.71 (6H, s), 5.27 (1 H, s a), 6.36-6.50 (2H, m) 30E) Trifluorometanosulfonato de 3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1.1 -dimetiletiQfenilo Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2G usando una solución en piridina (5 ml) y DCM (10 ml) del compuesto del Ejemplo 30D (456 mg, 1.9 mmol), anhídrido del ácido trifluorometanosulfóníco (643 mg, 2.28 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (2 mg, 0.02 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (9:1 ), proporcionando el compuesto del título (440 mg, rendimiento del 62%) en forma de un aceite incoloro. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.75-1.77 (6H, m), 6.86-6.95 (2H, m) 30F) 5-Eten¡l-1 ,3-difluoro-2-(2,2,2-trifluoro-1.1-dimetiletil) benceno Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2G usando una solución en DMF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 30E (440 mg, 1.18 mmol), viniltributilestannano (450 mg, 1.42 mmol), cloruro de litio (500 mg, 1 1.8 mmol) y cloruro de D/s(trifenilfosfina)paladio (41 mg, 0.059 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un producto bruto que incluía viniltributilestannano (bruto 829 mg) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 5.66 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 6.05 (1 H, d, J = 17.8 Hz), 6.86 (1 H, dd, = 10.6, 17.8 Hz), 7.14-7.22 (2H, m) 30G) 2-f3,5-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-d¡metiletil)fen¡nciclo-propanocarboxilato de etilo Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2H usando una solución en tolueno (3 ml) del compuesto bruto del Ejemplo 30F (829 mg), Co(TPP) (24 mg, 0.035 mmol), 1 -metil-1 H-imidazol (484 mg, 5.9 mmol) y diazoacetato de etilo (262 mg, 2.6 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó gradualmente con hexano a hexano/acetato de etilo (10:1 ), proporcionando el producto bruto del compuesto del título (trans) que incluía víniltributilestannano en forma de un aceite negro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 0.88-1.93 (12H, m), 2.40-2.47 (1 H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 6.57-6.66 (2H, m) 30H) Ácido 2-[3,5-difluoro-4-(212,2-trifluoro-1.1-dimetiletil)fenil] ciclopropanocarboxílico Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 10D usando una solución en THF (5 ml) del compuesto bruto del Ejemplo 30G, una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (2 ml) y MeOH (5 ml), proporcionando el compuesto del título (198 mg, rendimiento del 54% en 3 etapas) en forma de sólidos blancos. EM (IEN) m/z 307 (M - H)" 301) 2-r3,5-Difluoro-4-(2,212-tr¡fluoro-1 ,1-dimetiletil)fenill-?/-((l ^-l-IS-metil^-^metilsulfoniDaminolfenilletiDciclopropanocarboxamida (isómero único) Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 30H (60 mg, 0.195 mmol), HBTU (89 mg, 0.234 mmol), trietilamina (0.082 ml) y el compuesto del Ejemplo 2D (52 mg, 0.195 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ) y HPLC (XTerra MS C18, 5 µm, 30 x 50 mm) para separar los diastereómeros, eluyendo con acetonitrílo/solución acuosa al 0.05% de ácido fórmico (de 32:68 a 68:32, última fracción en forma del compuesto del título), proporcionando el compuesto del título (16 mg, rendimiento del 16%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.15-1.24 (1 H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.57-1 JO (2H, m), 1.70-1.75 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.39-2.46 (1 H, m), 3.02 (3H, s), 5.03-5.12 (1 H, m), 5.90 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.21 (1 H, s), 6.54-6.62 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.41 (1 H, d, J = 8.8 Hz) EM (IEN): m/z 519(M + Hf.
EJEMPLO 31 (1 S.2S)-2-Metil-/V-(f1 ff)-1-{4-r(met¡lsulfonil)amino1fenil)propil)-2-r4- (trifluorometil)feniHciclopropanocarboxamida 31 A) /V-f4-((1 )-1-(f(RHerc-butilsulf¡nillamino)propil)fenill metanosulfonamida A una solución de etóxido de titanio (IV) (2.0 ml) y N-(4-propanoilfenil)metanosulfonamida (280 mg, 1.2 mmol, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14 (7), 1751-1755) en THF (5.0 ml) se le añadió (R)-(•+)-2-metil-2-propanosulf?ninamída (149 mg, 1.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 70°C. Después de que se completara, según se determinó por CCF, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C antes de que se añadiera gota a gota la mezcla de reacción a una suspensión de borohidruro sódico (185 mg, 4.9 mmol) en THF (12 ml) a 0°C. Se realizó el procedimiento descrito en el Ejemplo 2C, dando el compuesto del título (240 mg, 72%) en forma de un aceite amarillo. EM (IEN) m/z 333 (M + Hf . 31 B) Clorhidrato de ? -(4-K1 fl)-1-aminopropil]fen¡l)metanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 31 A (280 mg,1.60 mmol) en MeOH (5.0 ml) se le añadieron HCI-MeOH (2.0 M, 5.0 ml) y 1 ,4-dioxano (5.0 ml). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2D, dando el compuesto del título (180 mg, 89%) en forma de sólidos blancos. EM (IEN) m/z 227 (M - H)- 31 C) (1 S,2S)-2-Metil-?/-((1 )-1-(4-[(metilsulfonil)aminol fenil)propil)-2-f4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2.0 ml) del compuesto del Ejemplo 14C (40 mg, 0.15 mmol) se le añadieron HBTU (68 mg, 0.18 mmol), trietilamina (0.1 ml) y el compuesto del Ejemplo 31 B (40 mg, 0.15 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 22%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, s), 1.60-1 JO (2H, m), 2.01 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 2.95 (3H, s), 4.73 (1 H, c, J = 7.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.55 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 9.68 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 513 (M + Hf, 511 (M - H)- EJEMPLO 32 (1 S,2S)-?-((1 fl)-1 -(3-Etil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil)etil)-2-metil-2-í4- (trifluorometil)feninciclopropanocarboxamida 32A) ?/-(4-Acetil-2-etilfenil)metanosulfonamida A una solución de 2-amino-1 -etilbenceno (adquirido a partir de TCI, 12.1 g, 100 mmol) en piridina (8.5 ml) y DCM (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (7.74 ml, 11.4 g, 105 mmol) durante 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar a 0°C, a la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente tricloruro de aluminio (33.3 g, 250 mmol). Después, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (11 ml, 12 g, 150 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (50 ml) y se vertió en una solución acuosa 2 M de HCl (100 ml) con agitación a 0°C. Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío, dando el compuesto del título (18 g, 75%) en forma de sólidos amarillos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (3H, s), 2.75 (2H, c, J = 7.3 Hz), 3.09 (3H, s), 7.46 (1 H , d, J = 8.1 Hz), 7.82 (2H, m), 9.36 (1 H, s). EM (IEN) m/z 243 (M + Hf , 241 (M - H)\ 32B) ?/-[4-((1 f?)-1 -([(f?)-terc-Butilsulfinillamino)et¡l)-2-etilfenillmetanosulfonamida A una solución de etóxido de titanio (IV) (20 ml) y el compuesto del Ejemplo 32A (2.4 g, 10 mmol) en THF (20 ml) se le añadió (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfininamida (1.2 g, 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80°C. Después de que se completara, según se determinó por CL-EM, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C antes de que la mezcla de reacción se añadiera gota a gota a una suspensión de borohidruro sódico (1.5 g, 24 mmol) en THF (20 ml) a 0°C. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2C, dando el compuesto del título (1.35 g, 48%) en forma de un aceite amarillo. EM (IEN) m/z 347 (M + Hf , 345 (M - H)\ 32C) Clorhidrato de ?/-(4-í(1 f?)-1 -Aminoetill-2-etilfeniDmetanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 32B (1.65 g, 4.76 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió HCI-MeOH (2.0 M, 30 ml). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2D, dando el compuesto del título (1.2 g, 90%) en forma de sólidos blancos. EM (IEN) m/z 241 (M - H)" 32D) (1 S,2S)-/V-((1 /?)-1-(3-Etil-4-f(metilsulfonil)amino1fenil}etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil1ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (1.0 ml) del compuesto del Ejemplo 14C (50 mg, 0.21 mmol) se le añadieron HBTU (93 mg, 0.25 mmol), trietilamina (0.1 ml) y el compuesto del Ejemplo 32C (57 mg, 0.21 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (67 mg, rendimiento del 70%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30- 1.35 (5H, m), 1.45 (3H, s), 2.01 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, c, J =: 7.3 Hz), 2.96 (3H, s), 4.95 (1 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.21 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.04 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 467 (M + Hf , 469 (M - H)~ EJEMPLO 33 ?/-((1 R)-1 -{3-Etil-4-í(metilsulfonil)amino1fenil>eti¡)-2-r4- (trifluorometil)feninciclopropanocarboxamida 33A) Ácido frans-2-r4-(trifluorometil)fenill ciclopropanocarboxílico El compuesto del título racémico (4.0 g) [Journal of Organic Chemistry, vol. 62 (N° 26) 91 14-9122 (1997)] se separó con DAICEL CHIRALCEL OJ-H (tamaño de la columna: 2 x 25 cm, Fase Móvil: Hexano/2-propanol/TFA = 97/3/0.1 , temperatura de la columna: 40°C, caudal: 20 ml/min, detección: 230 nm, Tiempo de realización: 13.5 minutos, Tiempo de retención: 8 minutos y 10 minutos). La última fracción se recogió en forma de sólidos blancos (1.81 g). [a]D = + 246.4 (c = 0.46, metanol, temperatura de la celda = 21.0°C) 33B) ?/-((1 ft)-1 -(3-Etil-4-[(metilsulfon¡l)amino1fenil)etil)-2-r4-(trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (1.0 ml) del compuesto del Ejemplo 33A (50 mg, 0.22 mmol) se le añadieron HBTU (99 mg, 0.26 mmol), trietilamina (0.1 ml) y el compuesto amino del Ejemplo 32C (60 mg, 0.22 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (69 mg, rendimiento del 70%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1 .41 (2H, m), 1.33 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.99-2.05 (1 H, m), 2.32-2.39 (1 H, m), 2.68 (2H, c, J = 7.3 Hz), 2.95 (3H, s), 4.91 (1 H, m), 7.11 (1 H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 7.3 Hz). EM (IEN) m/z 455 (M + Hf, 453 (M - H)' EJEMPLO 34 (1 S,2S)-2-Metil-?/-((1 R)-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>propin°2°r4- (trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida 34A) ?/-(2-Metil-4-propanoilfenil)metanosulfonamida A una solución de 2-metilanilina (2.2 g, 20 mmol, adquirida a partir de TCI) en piridina (1.7 ml, 1.7 g, 21.4 mmol) y DCM (85 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.6 ml, 2.3 g, 20 mmol) durante 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar a 0°C, a la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente tricloruro de aluminio (6.8 g, 51 mmol). Después, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1.9 g, 20 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (25 ml) y se vertió en una solución acuosa 2 M de HCl (500 ml) con agitación a 0°C. Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío, proporcionando el compuesto del título (2.1 g, 43%) en forma de sólidos amarillos. EM (IEN) m/z 240 (M + Hf , 242 (M - HV 34B) ?/-Í4-((1 ff)-1 -{[(R)-terc-butilsulfinil1amino)propil)-2-metilfenillmetanosulfonamida A una solución de etóxido de titanio (IV) (20 ml) y el compuesto del Ejemplo 34A (1.5 g, 6.2 mmol) en THF (20 ml) se le añadió (f?)-(+)-2-metil-2-propanosulfininamida (753 mg, 6.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80°C. Después de que se completara, según se determinó por CL-EM, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C antes de que se añadiera gota a gota a una suspensión de borohidruro sódico (941 mg, 25 mmol) en THF (20 ml) a 0°C. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2C, dando el compuesto del título (1.13 g, 53%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (9H, s), 1.73-1.78 (1 H, m), 1.97-2.05 (1 H, m), 2.32 (3H, s), 3.03 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.35 (1 H, m), 4.20 (1 H, m), 6.36 (1 H, s a), 7.17 (2H, m), 7.43 (1 H, dd, J = 3.0, 8.8 Hz). EM (IEN) m/z 347 (M + Hf , 345 (M - H)" 34C) A/-(4-[(1 R)-1 -Am¡nopropil]-2-metilfenil)metanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 34B (1.13 g, 3.3 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió HCI-MeOH (2.0 M, 20 ml). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2D, dando el compuesto del título (610 mg, 67%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.76 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72-1.96 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.99 (3H, s), 4.06 (1 H, m), 7.28-7.35 (3H, m), 8.53 (3H, s a). EM (IEN) m/z 242 (M - H)\ 34D) (1 S,2S)-2-Metil-/V-((1 /?)-1-(3-met¡l-4-[(metilsulfonil)aminol fenil)propil)-2-r4-(trifluorometil)fen¡pciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2.0 ml) del compuesto del Ejemplo 14C (55 mg, 0.23 mmol) se le añadieron HBTU (102 mg, 0.27 mmol), trietilamina (0.1 ml) y el compuesto del Ejemplo 34C (63 mg, 0.23 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (70 mg, 60%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.85 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 2.02 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.94 (3H, s), 4.72 (1 H, m), 7.10-7.22 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.55 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 9.05 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 469 (M + Hf , 467 (M - H)\ EJEMPLO 35 ?/-((1 ?)-1-(6-Etil-5-r(metilsulfonil)amino1piridin-2-il etil)-2-metil-2-r4-(2,2,2- trifluoro-1 ,1 -dimetiletil)fenil1ciclopropanocarboxamida 35A) 6-Cloro-2-etilpiridin-3-ilamina A una solución de 3-amino-2,6-dicloropiridina (8.1 g, 50 mmol, adquirida a partir de TCI) en 1 ,4-dioxano (248 ml) se le añadieron tefract7/s(trifenilfosfina)paladio (0) (920 mg, 0.80 mmol) y trietilaluminio (52 mmol, 0.94 M en hexano) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas a 100°C. La mezcla se inactivo con una solución acuosa 2 M de HCl después de la refrigeración, y después se separó entre las fases acuosa y orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (2:1 ), dando el compuesto del título (2.73 g, 35%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (2H, c, J = 7.3 Hz), 5.24 (2H, s a), 6.97 (2H, s). EM (IEN) m/z 157 (M + Hf. 35B) ?/-(6-Cloro-2-etilpiridin-3-il)metanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 35A (4.76 g, 30.4 mmol) en DCM (122 ml) se le añadieron piridina (2.88 g, 36.5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (3.83 g, 33.4 mmol) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadió más cloruro de metanosulfonilo (0.37 g, 3.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. Se añadió más cloruro de metanosulfonilo (0.37 g, 3.2 mmol). Después de 95 horas, la mezcla se lavó con salmuera y después la fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (1 :1 ), dando el compuesto del título (5.55 g, 78%) en forma de sólidos amarillos pálidos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.83 (2H, c, J = 7.3 Hz), 3.05 (3H, s), 7.36 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7J2 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 9.45 (1 H, s). EM (IEN) m/z 235 (M + Hf , 233 (M - H)\ 35C) ?/-(6-Ciano-2-et¡lpiridin-3-il)metanosulfonamida Un tubo de ensayo adecuado para el uso en microondas se cargó con el compuesto del Ejemplo 35B (3.54 g, 15 mmol), cianuro de cinc (2.19 g, 19 mmol) y tefraqx//'s(tr¡fenilfosfina)palad¡o (0) (1.73 g, 1.5 mmol) en ?/,? -dimetilformamida (15 ml). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 9B, dando el compuesto del título (3.18 g, cuant.) en forma de sólidos amarillos pálidos.
EM (IEN) m/z 226 (M + Hf, 224 (M - H)\ 35D) ?/-(6-Acetil-2-etilpiridin-3-il)metanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 35C (1.1 g, 4.9 mmol) en THF (20 ml) se le añadió gota a gota una solución en THF de bromuro de metílmagnesio (18 ml, 14.7 mmol) a 0°C con agitación. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 9C, dando el compuesto del título (720 mg, rendimiento del 61 %) en forma de sólidos pardos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.70 (3H, s), 2.83 (2H, c, J = 7.3 Hz), 3.11 (3H, s), 6.57 (1 H, s a), 7.93 (2H, d, J = 2.0 Hz). EM (IEN) m/z 243 (M + Hf, 241 (M - H)\ 35E) ?/-Í6-((1 R)-1 -fr(fl)-terc-Butilsulfinillamino)etil)-2-etilpiridin-3-il]metanosulfonamida A una solución de etóxido de titanio (IV) (6.0 ml) y el compuesto del Ejemplo 35D (330 mg, 1.3 mmol) en THF (6.0 ml) se le añadió (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfininamida (157 mg, 1.3 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80°C. Después de que se completara, según se determinó por CCF, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C antes de que se añadiera gota a gota a una suspensión de borohidruro sódico (197 mg, 5.2 mmol) en THF (12 ml) a 0°C.
Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2C, dando el compuesto del título (280 mg, 62%) en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDCI3) d 1.28 (9H, s), 1.30 (3H, s, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, c, J = 1.3 Hz), 3.00 (3H, s), 4.58 (1 H, m), 5.21 (1 H, m). 6.73 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 7.9 Hz). EM (IEN) m/z 348 (M + Hf , 346 (M - H)\ 35F) Clorhidrato de /V-(6-r(1 f?)-1-aminoeti.]-2-etilpiridin-3-il}metanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 35E (280 mg, 0.81 mmol) en MeOH (5.0 ml) se le añadió HCI-MeOH (2.0 M, 5.0 ml). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2D, dando el compuesto del título (170 mg, 54%) en forma de sólidos amarillos. EM (IEN) m/z 244 (M + Hf . 35G) ?y-((1 /?)-1-{6-Et¡l-5-[(metilsulfonil)aminolpiridin-2-il)etil)-2-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil1ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2.0 ml) del compuesto del Ejemplo 13D (82 mg, 0.29 mmol) se le añadieron HBTU (133 mg, 0.35 mmol), trietilamina (0.12 ml, 0.87 mmol) y el compuesto del Ejemplo 35F (70 mg, 0.29 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 22%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3) d 1.33 (3H, s, J = 7.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.57 (6H, s), 1.79 (1 H, m), 2.85 (2H, c, J = 7.9 Hz), 3.04 (3H, s), 5.18 (1 H, m), 6.97 (1 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 8.6 Hz). EM (IEN) m/z 429 (M + Hf 512, (M-H)' 510 EJEMPLO 36 2-r4-ferc-Butil-3-fluorofenip-/V-((1 ?)-1 -f 3-(hidroximetil)-4- [(metilsulfonil)amino1fenil}et¡l)ciclopropanocarboxa-nida CH3O H j l!Jl''<ítD?CHJ H ._u H3C CH3 A una solución del compuesto del Ejemplo 20B (40 mg, 0.14 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 21 (33 mg, 0.14 mmol), EDC (40 mg) y DMAP (0.5 mg, 0.004 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se repartió entre EtOAc y agua. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 , dando el compuesto del título (32 mg, 49%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08-1.14 (1 H, m), 1.34 (9H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.48-1.52 (1 H, m), 1.59-1.65 (1 H, m), 1.88 (1 H, s a), 2.36-2.45 (1H, m), 2.99 (3H, s), 4.66 (2H, s), 4.95-5.04 (1 H, m), 6.43 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 2.2. 13.2 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 7.15-7.27 (3H, m), 7.46 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1 H, s). EM (IEN) m/z 463 [M + H]+. 461 [M - H]\ EJEMPLO 37 2-Metil-?/-((1/?)-1-{4-metil-5-r(metilsulfonil)amino1piridin-2-il>etil)°2-í4- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimet¡letil)fenil1ciclopropanocarboxami a A una solución del compuesto del Ejemplo 9E y el compuesto del Ejemplo 13D (124 mg, 0.434 mmol) en DMC (4.3 ml) se le añadieron trietilamina (0.18 ml, 132 mg, 1.30 mmol) y HBTU (198 mg, 0.521 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado y se lavó con salmuera. La fase acuosa separada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (97.7 mg, 45%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.36 (1 H, dd, J = 4.6, 7.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.50-1.64 (10H, m), 1.80 (1 H, dd, J = 5.9, 7.9 Hz), 2.38 (3H, s), 3.08 (3H, s), 5.08-5.24 (1 H, m), 6.33 (1 H, s), 6.87 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1 H, s). EM (IEN) m/z 498 (M + Hf , 496 (M - H)\ EJEMPLO 38 2-r4-terc-Butil-3,5-difluorofenip-?/-((1R)-1-(4- f(metilsulfonil)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida 38A) 4-terc-Butil-3,5-difluorofenol Una mezcla de 3,5-difluorofenol (TCI, 14 g, 107 mmol), terc-butil metil éter (12.8 ml, 108 mmol) y cloruro de zirconio (IV) (25 g, 107 mmol) se agitó durante 12 horas a 55°C, seguido de la adición de terc-butil metil éter (6.4 ml, 54 mmol). Se repitió otra inyección de terc-butil metíl éter (6.4 ml, 54 mmol) 8 veces a intervalos de 24 horas y después la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y una solución acuosa 2 M de HCl. El total se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se evaporó, dando un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo gradualmente con hexano solo a hexano/EtOAc (10:1 ), dando el compuesto del título (10.8 g, 54%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.42 (9H, t, J = 2.3 Hz), 5.16 (1 H, s a), 6.26-6.37 (2H, m). EM (IEN) m/z 185 (M - Hf 38B) Trifluorometanosulfonato de 4-terc-butil-3,5-difluorofenilo A una solución en piridina (30 ml) y DCM (44 ml) del compuesto del Ejemplo 38A (5.0 g, 26.9 mmol) se le añadieron anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (11.4 g, 54 mmol) y 4-dimetilaminopirídina (55 mg, 0.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C. Después de inactivarse con agua, el total se extrajo con hexano, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ), dando el compuesto del título (6.6 g, 77%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 2.57 (300 MHz, 9H, t, J = 2.6 Hz), 6.76-6.86 (2H, m) 38C) 2-terc-Butil-5-etenil-1 ,3-difluorobenceno A una solución en DMF (230 ml) del compuesto del Ejemplo 38B (6.5 g, 20.4 mmol) se le añadieron viniltributilestannano (13.0 g, 40.8 mmol), cloruro de litio (18J g, 204 mmol) y cloruro de b/s(trifenílfosfina)paladio (716 mg, 1.02 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80°C. La reacción se interrumpió con agua y el total se extrajo con hexano. Después, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano, dieron el compuesto del título (4.0 g, 99%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.45-1.46 (9H, m), 5.30 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 5.71 (1 H, d, = 17.8 Hz), 6.56 (1 H, dd, J = 17.5, 10.9 Hz), 6.79-6.89 (2H, m). 38D) Ácido 2-f4-terc-butil-3,5-difluorofenil] ciclopropanocarboxílico A una solución en tolueno (50 ml) del compuesto del Ejemplo 38C (4.0 g, 20.4 mmol) Co(TPP) (411 mg, 0.61 mmol) y 1 -metíl-1 H-imidazol (5.0 g, 61.2 mmol), se le añadió díazoacetato de etilo (3.5 g, 30.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 2 horas a 80°C. Después, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo gradualmente con hexano a hexano/EtOAc (20:1 ), dieron 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (4.4 g, 76%, trans). A una solución en THF (5 ml) de 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (4.4 g, 15.5 mmol) se le añadieron una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (30 ml) y MeOH (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, la fase acuosa se extrajo y después se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl y el total se extrajo con EtOAc, seguido de evaporación, dando el compuesto del título (3.48 g, 88%) en forma de sólidos blancos. EM (IEN) m/z 253 (M - H)\ 38E) 2-r4-terc-Butil-3,5-difluorofenin-?/-((1 ff)-1-(4-f(metilsulfonil)amino]fenil)et¡l)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto amino del Ejemplo 21 (200 mg, 0.8 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 38D (203 mg, 0.8 mmol), HBTU (394 mg, 1.0 mmol) y trietilamina (0.33 ml, 2.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y el total se extrajo con EtOAc. Después, la evaporación y la purificación por HPLC (la columna usada fue MS C 30 x 50 mm, y la condición fue acetonitrilo/amoniaco acuoso al 0.01 % eluyendo con 32 a 68) dieron el compuesto del título (81 mg, 22%) en forma de sólidos blancos. El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 4.61 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.15-1.48 (14H, m), 1.90-1.96 (1 H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.96 (3H, s), 4.86-4.95 (1 H, m), 6.82 (2H, d, J = 12.5 Hz), 7.15-7.28 (4H, m), 8.53 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 9.69 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 449 (M - H)", 451 (M + Hf .
EJEMPLO 39 2-(4-ferc-Butil-3,5-difluorofenil)-?/-((1 ?)-1-(3-metil-4- f(metilsulfonil)aminolfenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto del Ejemplo 2D (200 mg, 0.8 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 38D (192 mg, 0.8 mmol), HBTU (375 mg, 1.0 mmol) y trietílamina (0.32 ml, 2.3 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 38E, dando el compuesto del título (105 mg, 30%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 4.8 min. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.18-1.51 (14H, m), 1.87-2.02 (1 H, m), 2.15-2.37 (4H, m), 2.96 (3H, s), 4.81-4.97 (1 H, m), 6.82 (2H, d, J = 1 1.9 Hz), 7.11 -7.24 (3H, m), 8.53 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 9.04 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 463 (M - H)", 465 (M + Hf .
EJEMPLO 40 2-(4-terc-Butil-3,5-difluorofenil)-? -((1 ?)-1-(3-fluoro-4- f(metilsulfonil)amino1fenil)etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto amino del Ejemplo 8 (210 mg, 0.8 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 38D (200 mg, 0.8 mmol), HBTU (394 mg, 1.0 mmol) y trietilamina (0.33 ml, 2.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se siguió el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 38E, pero usando condiciones de HPLC de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0.05% de 32 a 68, dando el compuesto del título (33 mg, 9%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 4.7 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.22-1.50 (14H, m), 1.86-1.97 (1 H, m), 2.18-2.30 (1 H, m), 3.00 (3H, s), 4.86-4.99 (1 H, m), 6.82 (2H, d, J = 11.1 Hz), 7.07-7.24 (2H, m), 7.33 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 9.58 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 467 (M - H)\ 469 (M + Hf.
EJEMPLO 41 (1S12S)-?/-((1 ?)-1-(2-Fluoro-5-metil-4-r(metilsulfonil)aminolfenil}ein)-2° metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida 41 A) ?-(5-fluoro-2-metilfenil)metanosulfonamida A una solución en piridina (20 ml) y DCM (40 ml) de 2-fluoro-5-metilanilina (adquirida de ACROS, 3.5 g, 28 mmol) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (adquirido de WAKO, 4.3 ml, 56 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y la fase acuosa se separó y se lavó con DCM. La fase se enfrió a 0°C y se acidificó hasta pH 2.0 usando una solución acuosa 2 M de HCl. Los precipitados se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío, dando el compuesto del título (5.1 g, 90%). EM (IEN) m/z 202 (M - H)\ 41 B) ?/-(4-Acetil-5-fluoro-2-metilfenil)metanosulfonamida A una suspensión en DCM (45 ml) de tricloruro de aluminio (WAKO, 4.9 g, 36.9 mmol) se le añadió lentamente cloruro de acetilo (adquirido de WAKO, 1.9 g, 24.6 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 20 minutos, después a la mezcla se le añadió una solución en diclorometano (15 ml) del compuesto del Ejemplo 41 A (2.5 g, 12.3 mmol) y la reacción se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el total se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó, dando el compuesto del título (1.4 g, 46%). 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 2.24-2.31 (3H, m), 2.54 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.15 (3H, s), 7.27 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 9.54 (1 H, s a). 41 C) ?/-f4-((1 /?)-1 -(f( )-terc-Butilsulfinil1aminoletil)-5-fluoro-2-metilfenillmetanosulfonamida A una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 41 B (1.4 g, 5.5 mmol) y (f?)-(+)-2-metil-2-propanosulfinilamida (1.0 g, 8.26 mmol) se le añadió etóxido de titanio (IV) (5.0 ml, 21.9 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se sometió a irradiación de microondas a 70°C con agitación durante 2.5 horas. Después de que se confirmara la formación de imina por CL-EM (EM (IEN) m/z 347 (M - H)', 349 (M + Hf ), la mezcla se enfrió a 0°C, se añadió borohidruro sódico (707 mg, 18.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C. La mezcla de reacción se repartió con agua y etanol y después la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una capa de Celíte y el filtrado se evaporó y se concentró al vacío, dando el compuesto del título (1.9 g, 99%). EM (IEN) m/z 349 (M - H)" 351 (M + Hf . 41 D) Clorhidrato de ?/-(4-[(1ff)-1-aminoetíl1-5-fluoro-2-metilfenil}metanosulfonamida Al compuesto del Ejemplo 41 C (1.9 g, 5.5 mmol) se le añadieron HCI-MeOH (2.0 M, 15.0 ml) y 1 ,4-dioxano (15.0 ml). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2D, dando el compuesto del título (1.2 g, 74%) en forma de sólidos blancos. EM (IEN) m/z 245 (M - H)\ 41 E) (1S.2S)-/V-((1 f?)-1-{2-Fluoro-5-metil-4-r(metilsulfonil) amino1fenil)etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)feninciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (8 ml) del compuesto del Ejemplo 41 D (115 mg, 0.4 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 14C (100 mg, 0.4 mmol), HBTU (202 mg, 0.5 mmol) y trietilamina (0.2 ml, 1.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 38E, dando el compuesto del título (54 mg, 28%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 4.0 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.27-1.37 (5H, m), 1.44 (3H, s), 1 .98-2.07 (1 H, m), 2.25 (3H, s), 3.01 (3H, s), 5.09-5.20 (1 H, m), 7.07 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.20 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 471 (M - H)", 473 (M + Hf.
EJEMPLO 42 /V-((1 ?)-1-(2-Fluoro-5-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-r3-fiyoro- (trifluorometil)fen¡n-2-metilciclopropanocarboxamidla A una solución en DMF (8 ml) del compuesto del Ejemplo 41 D (129 mg, 0.5 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 66C (120 mg, 0.5 mmol), HBTU (227 mg, 0.6 mmol) y trietilamina (0.2 ml, 1.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 38E, dando el compuesto del título (23 mg, 10%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 3.9 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.26-1.49 (8H, m), 2.01-2.12 (1 H, m), 2.24 (3H, s), 3.01 (3H, s), 5.06-5.20 (1 H, m), 7.07 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 7.72 ( 1 H, t, J = 7.7 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.22 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 489 (M - Hf 491 (M + Hf.
EJEMPLO 43 2-(4-terc-Butil-3,5-difluorofenil)-2-metil-/V-((1flH-f4- r(metilsulfon¡l)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida 43A) 2-terc-Butil-1 ,3-difluoro-5-isopropenilbenceno Una mezcla del compuesto del Ejemplo 38B (2.7 g, 8.5 mmol), isopropeniltrifluoroborato potásico (1.5 g, 10.2 mmol, Org. Lett. 2002, 4, 107), dicloruro de 1 ,1 '-o/s(d¡fenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (350 mg, 0.4 mmol) y trietilamina (1.2 ml, 8.5 mmol) en 2-propanol (86 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó.
El total se extrajo con hexano, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano, dando el compuesto del título (1.1 g, 63%) en forma de un aceite incoloro. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.46 (9H, t, J = 1.8 Hz), 2.08 (3H, s), 5.11 (1 H, s), 5.38 (1 H, s), 6.84-6.95 (2H, m). 43B) 2-(4-terc-Butil-3,5-difluorofenil)-2-metilciclopropanocarbo-xilato de etilo A una solución en tolueno (50 ml) del compuesto del Ejemplo 43A (1.1 g, 5.3 mmol), Co(TPP) (107 mg, 0.16 mmol) y 1 -metil-1 W-imidazol (1.31 ml, 16.0 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (0.9 ml, 8.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 2 horas a 80°C. Después, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con elución gradual de hexano a hexano/EtOAc (20:1 ), dieron el compuesto del título (912 mg, 58%, trans). ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.24-1.52 (17H, m), 1.85-1.94 (1 H, m), 4.09-4.28 (2H, m), 6.64-6.78 (2H, m). 43C) Ácido 2-(4-terc-butil-3,5-difluorofenil)-2-metilciclo-propanocarboxílico A una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 43B (900 mg, 3.0 mmol) se le añadieron una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 ml) y MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, la fase acuosa se extrajo y se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl. El total se extrajo con EtOAc seguido de evaporación del disolvente, dando el compuesto del título (516 mg, 63%). EM (IEN) m/z 267 (M - H)\ 43D) 2-(4-terc-Butil-3,5-difluorofenil)-2-metil-/V-((1 fl)-1-(4-f(metilsulfon¡l)amino1fenil)etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto amino del Ejemplo 21 (140 mg, 0.6 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 43C (150 mg, 0.6 mmol), HBTU (276 mg, 0J mmol) y trietilamina (0.2 ml, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 38E, dando el compuesto del título (70 mg, 27%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 5.1 min. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.16-1.62 (17H, m), 1.88-2.05 (1 H, m), 2.95 (3H, s), 4.83-5.00 (1 H, m), 6.93 (2H, d, J = 12.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 9.66 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 463 (M - H)_ 465 (M + Hf. [a]D = +95.8 (c = 0.5, metanol, temperatura de la celda = 21.6°C) EJEMPLO 44 2-(4-terc-Butil-3,5-difluorofenil)-2-metil- V-((1/?)-1-(3-metil-4- [(metilsulfon»l)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto del Ejemplo 2D (140 mg, 0.5 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 43C (142 mg, 0.5 mmol), HBTU (261 mg, OJ mmol) y trimetilamina (0.2 ml, 1.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 38E, dando el compuesto del título (76 mg, 30%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17-1.57 (17H, m), 1.89-2.04 (1 H, m), 2.30 (3H, s), 2.96 (3H, s), 4.84-4.99 (1 H, m), 6.93 (2H, d, J = 12.5 Hz), 7.08-7.32 (3H, m), 8.57 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 9.04 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 477 (M - Hf 479 (M + Hf .
EJEMPLO 45 2-(4-terc-Butil-3,5-difluorofenil)-JV-((1 ffl-1 -(3-fluoro-4- r(metilsulfonil)amino1fenil}etil)-2-metilciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto amino del Ejemplo 8 (140 mg, 0.5 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 43C (142 mg, 0.5 mmol), HBTU (261 mg, 0.7 mmol) y trietilamína (0.2 ml, 1.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 40, dando el compuesto del título (76 mg, 30%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 5.3 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.16-1.54 (17H, m), 1.90-2.05 (1 H, m), 3.00 (3H, s), 4.87-5.04 (1 H, m), 6.93 (2H, d, J = 12.5 Hz), 7.07-7.41 (3H, m), 8.62 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 9.60 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 481 (M - H)", 483 (M + Hf. [a]D = +85.1 (c = 0.5, metanol, temperatura de la celda = 21.3°C) EJEMPLO 46 ? -((1/?)-1-(3-Metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-r2-pirrolidin°1-il-6- (trifluorometil)piridin-3-il1ciclopropanocarboxamida 46A) Ácido 2-pirrolidin-1-il-6-(trifluorometil)nicotínico Una mezcla de ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotínico (adquirido de APOLLO, 5.0 g, 22.2 mmol) y pirrolidina (40 ml, 562 mmol) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente de acuerdo con J. Med. Chem., 2005, 48, 71-90). Después, la mezcla de reacción se evaporó al vacío, dando el compuesto del título (5.5 g, 95%). EM (IEN) m/z 259 (M - H)', 260 (M + Hf . 46B) 2-Pirrolidin-1 -il-6-(trifluorometil)piridin-3-¡nmetanol A una solución en THF (50 ml) de tetrahidruro de litio y aluminio (1.6 g, 42.3 mmol) se le añadió una solución en THF (40 ml) del compuesto del Ejemplo 46A (5.5 g, 21.1 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 5 minutos 0°C seguido de más agitación durante 24 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se repartió entre una solución acusa al 10% de tartrato sódico potásico tetrahidrato y EtOAc y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió agua y la fase orgánica se extrajo, se lavó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y salmuera y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (7:1 ), dando el compuesto del título (2.6 g, 51 %). EM (IEN) m/z 247 (M + Hf . 46C) 2-Pirrolidin-1 -il-6-(trifluorometil)nicotinaldehído A una solución en DCM (35 ml) de dicloruro de etanodioílo (2.7 ml, 21.1 ml) se le añadió dimetiisulfóxido (2.5 ml, 31.8 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después, a la mezcla se le añadió lentamente una solución en DCM del compuesto del Ejemplo 46B (2.6 g, 10.6 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos seguido de la adición de trietilamina (10 ml, 106 mmol) y agitación durante 30 minutos a -78°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ), dando el compuesto del título (1.3 g, 51 %). EM (IEN) m/z 245 (M + Hf. 46D) Ácido 2-f2-p¡rrolid¡n-1-il-6-(trifluoromet¡l)piridin-3-il]ciclopropanocarboxílico A una suspensión en THF (25 ml) de bromuro de metiltrifenilfosfonio (3.8 g, 10.6 mmol) se le añadió una solución 1.60 M de n-butillitio en hexano (6J ml, 10.6 mmol) a 0°C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió la solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 46C (1.3 g, 5.3 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y el total se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ), dando 2-pirrolidin-1-il-6-(trifluorometil)-3-vinilpiridina (1.03 g, 80%, trans). A una solución en tolueno (15 ml) de 2-pirrolidin-1-il-6-(trífluorometil)-3-vinílpiridina (1.03 g, 4.3 mmol), Co(TPP) (142 mg, 0.2 mmol) y 1-metil-IH-imidazol (1.22 ml, 14.9 mmol) se le añadió díazoacetato de etilo (1.0 ml, 8.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 2 horas a 80°C. Después, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (20:1 ), dieron 2-[2-pirrolidin-1-il-6-(trífluorometil)piridin-3- il]ciclopropanocarboxilato de etilo (1.3 g, 93%). A una solución en THF (10 ml) de este compuesto (1.3 g, 4.0 mmol) se le añadieron una solución acuosa 2 M de hidróxído sódico (15 ml) y MeOH (15 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, la fase acuosa se extrajo y después se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl. El total se extrajo con EtOAc seguido de evaporación, dando el compuesto del título (1.1 g, 92%). EM (IEN) m/z 299 (M - Hf 301 (M + Hf . 46E) ?/-((1 )-1-(3-Metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil)etil)-2-f2-pirrolidin-1-il-6-(trifluorometil)piridin-3-il]c¡clopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 46D (200 mg, 0.7 mmol) en DCM (10 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (0.2 ml, 1.3 mmol) y DMAP (1 gota) a 0°C. Después de agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (5 ml). La solución anterior se añadió a una solución del compuesto del Ejemplo 2D (195 mg, 0.7 mmol) en piridina (5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío, dando el producto bruto, que se purificó por HPLC (MS C 30 x 50 mm, de 04 a 96 de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0.05%), dando el compuesto del título (81 mg, 24%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 4.4 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.23-1.42 (5H, m), 1.77-1.96 (5H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.47 (1 H, m), 2.96 (3H, s), 3.51-3.66 (4H, m), 4.88-5.03 (1 H, m), 7.00 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.48 (1 H, J = 7.3 Hz), 8.62 (1 H, J = 8.1 Hz), 9.04 (1 H, s a) en forma de sólidos blancos. EM (IEN) m/z 509 (M - H)-, 511 (M + Hf.
EJEMPLO 47 V-((1f?)-1-(3-(Hidroximetil)-4-í(metilsulfonil)aminolfenil>etil)-2 2- pirrolidin-1-il-6-(trifluoromet¡l)piridin-3-¡l]ciclopropanocarboxaroñdla A una solución en DMF (15 ml) del compuesto del Ejemplo 17B (215 mg, 0.7 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 46D (200 mg, 0.7 mmol), HBTU (330 mg, 0.9 mmol) y trietilamina (0.3 ml, 2.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y el total se extrajo con EtOAc y se evaporó al vacío, dando 2-[(metilsulfonil)amino]-5-{(1 ?)-1-[({2-[2-pirrolidin-1-il-6- (trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropil}carbonil)amino]etil}benzoato de etilo. (EM (I EN) m/z 567 (M - Hf 569 (M + Hf ). Este producto se usó en otra reacción sin purificación. A una solución en THF (10 ml) de hidruro de litio y aluminio (300 mg, 7.9 mmol) se le añadió una solución en THF (5 ml) del compuesto anterior y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo con una solución acuosa al 10% de tartrato sódico potásico tetrahidrato y EtOAc. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se inactivo con agua. La fase orgánica se extrajo y se lavó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y salmuera. La fase orgánica se evaporó, dando el residuo que se purificó por HPLC (MS C 30 x 50 mm, acetonitrilo/solución acuosa al 0.05% de ácido fórmico eluyendo con 32 a 68), dando el compuesto del título (37 mg, 10%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 3J mín. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.22-1.44 (5H, m), 1.75-1.97 (5H, m), 2.34-2.47 (1 H, m), 2.97(3H, s), 3.52-3.63 (4H, m), 4.61 (2H, s), 4.93-5.06 (1 H, m), 7.00 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.32 (2H, m), 7.37-7.54 (2H, m), 8.66 (1 H, d, J = 7.9 Hz). H para OH, NH podría no observarse. EM (IEN) m/z 525 (M - H)", 527 (M - Hf EJEMPLO 48 ?/-f 1 ?)-1-(3-(Hidroximetih-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-r4-(2.2.2- trifluoro-1 ,1 -d¡metiletil,fenil]ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (15 ml) del compuesto del Ejemplo 17B (237 mg, 0.7 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 6D (200 mg, 0.7 mmol), HBTU (365 mg, 1.0 mmol) y trimetílamina (0.3 ml, 2.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y el total se extrajo con EtOAc y se evaporó al vacío, dando 2-[(metilsulfonil)amino]-5-{(1 )-1-[({2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dímetiletil)fenil]ciclopropil}carbonil)am¡no]etil}benzoato de etilo (EM (IEN) m/z 539 (M - Hf 541 (M + Hf ). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 47, usando condiciones de HPLC de 4 a 96 de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0.05%, dando el compuesto del título (230 mg, 62%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 4.0 min. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.16-1.40 (5H, m), 1.53 (6H, s), 1.88-2.01 (2H, m), 2.18-2.30 (1 H, m), 2.99 (3H, s), 4.62 (2H, s), 4.86-5.02 (1 H, m), 7.09-7.29 (4H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 8.59 (1 H, d, J = 7.9 Hz). No se observó una señal debida a NH. EM (IEN) m/z 497 (M - H)", 499 (M + Hf EJEMPLO 49 2-(6-ferc-Butil-2-piperidin-1-ilpirid¡n-3-il)-?/-((1 )-1-<3-meti»-4- f(metilsulfonil)amino1fenil)etil)ciclopropanocarboxamida 49A) 6-terc-Butil-2-piperidin-1 -ílnicotinonitrilo Una mezcla de 6-terc-butíl-2-cloron¡cotinonítrilo (Tetrahedron 1965, 21 , 2453-2467. 1.5 g, 7.7 mmol) y piperidina (15 ml, 176 mmol) se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se evaporó para retirar piperidina al vacío, dando el compuesto del título (1.8 g, 98%). EM (IEN) m/z 244 (M + Hf 49B) 6-terc-Butil-2-piperidin-1-ilnicotinaldehído A una solución en éter dietílico (17 ml) del compuesto del Ejemplo 49A (1.8 g, 7.6 mmol) se le añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio 0.94 M en tolueno (12.1 ml, 11.4 mmol) a -78°C y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación.
Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa al 10% de tartrato sódico potásico tetrahidrato y el total se extrajo con EtOAc y se lavó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y salmuera. La fase orgánica se evaporó, dando el residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (5:1 ), dando el compuesto del título (1.8 g, 97%). EM (IEN) m/z 247 (M + Hf 49C) 6-terc-Butil-2-piperidin-1 -il-3-vinilpiridina A una suspensión en THF (24 ml) de bromuro de metiltrifenilfosfonio (5.3 g, 14.8 mmol) se le añadió una solución 1.60 M de n-butillitio (9.3 ml, 14.8 mmol) en hexano a 0°C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después, a esta mezcla se le añadió una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 49B (1.8 g, 7.5 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y el total se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ), dando el compuesto del título (1.70 g, 93%). 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.31 (9H, s), 1.59-1.75 (6H, m), 3.13-3.24 (4H, m), 5.16-5.24 (1 H, m), 5.56-5.67 (1 H, m), 6J6 (1 H, dd, J = 17.8, 10.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 7.3 Hz) 49D) Ácido 2-(6-terc-butil-2-piperidin-1-ilpiridin-3- ¡Dciclopropanocarboxílico A una solución en tolueno (15 ml) del compuesto del Ejemplo 49C (1.7 g, 6.9 mmol), Co(TPP) (140 mg, 0.2 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (1.7 ml, 21 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (1.1 ml, 9.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 2 horas a 80°C. Después, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (20:1 ), dieron 2-(6-terc-butil-2-piperidin-1-ilpiridín-3-il)ciclopropanocarboxilato de etilo (2.0 g, 89%, trans). A una solución en THF (6 ml) de este compuesto (1.98 g, 6.0 mmol) se le añadieron una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (6 ml) y MeOH (6 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80°C. Después de que se completara la reacción, se añadió acetato de etilo y la fase acuosa se separó y después se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl. El total se extrajo con EtOAc seguido de evaporación, dando el compuesto del título (1.4 g, 76%). EM (IEN) m/z 301 (M - HV 303 (M + Hf 49E) 2-(6-terc-Butil-2-piperidin-1-ilpiridin-3-il)-/V-((1 )-1-(3-metil-4-f(met¡lsulfonil)aminolfenil)etil)ciclopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 49D (127 mg, 0.4 mmol) en DCM (7 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (107 mg, 0.84 mmol) y DMAP (1 gota) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). La solución anterior se añadió a una solución del compuesto del Ejemplo 2D (122 mg, 0.5 mmol) en piridína (7 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (2:1 ), y el producto obtenido se recristalizó en codisolvente de hexano y acetato de etilo, dando el compuesto del título (95 mg, 19%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.18-1.50 (18H, m), 1.52-1.82 (4H, m), 2.28 (3H, m), 2.89-3.25 (7H, m), 4.85-4.99 (1 H, m), 6.82-6.93 (1 H, m), 7.05-7.25 (4H, m), 8.53 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.02 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 511 (M - H)", 513 (M + Hf EJEMPLO 50 2-(6-ferc-Butil-2-piperidin-1-ilpiridin-3-il)-?/-((1 ?)-1-{3-fluoro- [(metilsulfonil)am¡no]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 49D (127 mg, 0.4 mmol) en DCM (7 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (100 mg, 0.8 mmol) y DMAP (1 gota) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). La solución anterior se añadió a una solución del compuesto amino del Ejemplo 8 (124 mg, 0.5 mmol) en piridina (8 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/EtOAc (10:1 ) y el producto se recristalizó, dando el compuesto del título (60 mg, 28%) en forma de sólidos blancos. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17-1.83 (21 H, m), 2.16-2.32 (1 H, m), 2.90-3.21 (7H, m), 4.87-5.02 (1 H, m), 6.82-6.93 (1 H, m), 7.07-7.39 (4H, m), 8.57 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.53 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 515 (M - Hf 517 (M + Hf EJEMPLO 51 2-(6-terc-Butil-2-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)-?/-((1f?)-1-(3-metil-4° r(metilsulfonil)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida 51 A) 6-terc-Butil-2-cloro-3-vin¡lpiridina A una solución en éter dietílico (17 ml) de 6-terc-butil-2-cloronicotinonitrilo (Tetrahedron 1965, 21. 2453-2467, 1.0 g, 5.4 mmol) se le añadió una solución 0.94 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (8.6 ml, 8.0 mmol) a -78°C y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa al 10% de tartrato sódico potásico tetrahidrato y el total se extrajo con EtOAc y se lavó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y salmuera. La fase orgánica se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (5:1 ), dando 6-terc-butíl-2-cloronicotinaldehído (1.0 g, 95%). A una suspensión en THF (24 ml) de bromuro de metiltrifenilfosfonio (5.3 g, 14.8 mmol) se le añadió una solución 1.60 M de n-butillitio (9.3 ml, 14.8 mmol) en hexano a 0°C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después, a esta mezcla se le añadió una solución en THF (5 ml) de 6-terc-butil-2-cloronicotínaldehído (1.0 g, 5.2 mmol) a 0°C y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y el total se extrajo con EtOAc y se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ), dando el compuesto del título (735 mg, 71 %). 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (9H, s), 5.43 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 5.72 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 17.5, 10.9 Hz), 7.22-7.28 (1 H, m), 7.78 (1 H, d, = 7.9 Hz). 51 B) 2-(6-terc-But¡l-2-cloropiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (4 ml) del compuesto del Ejemplo 51 A (365 mg, 1.9 mmol), Co(TPP) (38 mg, 0.06 mmol) y 1-metíl-1/-/-imidazol (461 mg, 5.6 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (300 mg, 2.6 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 2 horas a 80°C. Después, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (20:1 ) dieron el compuesto del título (440 mg, 84%, trans). EM (IEN) m/z 282 (M + Hf 51 C) Ácido 2-(6-terc-Butíl-2-clorop¡ridin-3-iOciclopropanocarboxílico A una solución en THF (3 ml) del compuesto del Ejemplo 51 B (220 mg, 0.8 mmol) se le añadieron una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (3 ml) y MeOH (3 ml) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a 80°C. Después de que se completara la reacción, la fase acuosa se repartió con EtOAc y la fase acuosa se separó y después se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl. El total se extrajo con EtOAc seguido de evaporación, dando el compuesto del título (135 mg, 68%). EM (IEN) m/z 252 (M - H)\ 253 (M + Hf 51 D) 2-(6-terc-Butil-2-cloropiridin-3-il)-?/-((1f?)-1-(3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)c¡clopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 51 C (30 mg, 0.12 mmol) en DCM (1.5 ml) se le añadieron cloruro de oxalílo (0.03 ml, 0.24 mmol) y DMAP (1 gota) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM (1 ml). La solución anterior se añadió a una solución del compuesto del Ejemplo 2D (35 mg, 0.13 mmol) en piridina (2 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/EtOAc (4:1 ) y el producto se recristalizó en hexano y EtOAc, dando el compuesto del título (45 mg, 80%).
EM (IEN) m/z 462 (M - Hf 464 (M + Hf. 51 E) 2-(6-terc-Butil-2-pirrolidin-1-ilpirid¡n-3-il)-?/-((1ffl-1-(3-met¡l-4-[(metilsulfon¡l)amino1fenil)etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMSO (1.5 ml) del compuesto del Ejemplo 51 D (45 mg, 0.01 mmol) se le añadieron pirrolidina (0.5 ml, 7.0 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (0.5 ml, 1.9 mmol) y la mezcla se sometió a irradiación por microondas durante 5 horas a 150°C. El total se extrajo con EtOAc, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/EtOAc (10:1 ), y el producto se recristalizó en hexano y EtOAc, dando el compuesto del título (13 mg, 27%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.12-1.78 (17H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.28-2.38 (3H, m), 2.52-2.65 (1 H, m), 2.99-3.03 (3H, m), 3.40-3.72 (4H, m), 5.05-5.22 (1 H, m), 5.92 (1 H, dd J = 7.3, 2.9 Hz), 6.24 (1 H, s a), 6.56 (1 H, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 7.09-7.24 (3H, m), 7.37-7.47 (1 H, m). EM (IEN) m/z 497 (M - H)', 499 (M + Hf EJEMPLO 52 2-r6-terc-Butilpiridin-3-¡n-?M(1ft)-1-{3-fluoro-4- f(metilsulfonil)amino1fenil)etil)ciclopropanocarboxarnida 52A) 5-Bromo-2-terc-butilpirid¡na A una suspensión en THF (40 ml) de cianuro de cobre (1.79 g, 20 mmol) que se secó a presión reducida durante 4 horas se le añadió gota a gota una solución 1.0 M en THF de cloruro de terc-butilmagnesio (40 ml, 40 mmol) a -78°C durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Se añadió 5-bromo-2-yodopiridina (2.83 g, 10 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C, seguido de más agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa al 25% de amoniaco (40 ml) y los precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con EtOAc. El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron al vacío. Después, la filtración, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (20:1 ), dieron el compuesto del título (1.07 g, rendimiento del 50%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.35 (9H, s), 7.24 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 8.61-8.62 (1 H, m) 52B) 2-terc-Butil-5-etenilpiridina A una solución en DMF (20 ml) del compuesto del Ejemplo 52A (915 mg, 4.27 mmol) se le añadieron viniltributilestannano (3.14 g, 9.90 mmol), cloruro de litio (2.1 g, 49.5 mmol) y cloruro de D/'s(trifenilfosfina)paladio (173 mg, 0.25 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2G. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano/EtOAc (20:1 ), proporcionando el compuesto del título (766 mg, cuant.) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.36 (9H, s), 5.32 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.77 (1 H, d, J = 17.8 Hz), 6.69 (1 H, dd, J = 10.6, 17.8 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.6 Hz) EM (IEN): m/z 162 (M + Hf. 52C) 2-f6-terc-Butilp¡ridin-3-il1ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (7 ml) del compuesto del título del Ejemplo 52B (766 mg, 4.27 mmol), Co(TPP) (85 mg, 0.126 mmol) y 1-metil-1 H-imidazol (1.03 g, 12.6 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (671 mg, 5.88 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H. El producto bruto se diluyó con una solución acuosa 2 M de HCl y se lavó con éter dietílico. La fase acuosa separada se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el total se extrajo con EtOAc, que se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto bruto del compuesto del título (bruto, 1.11 g) en forma de un aceite negro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (9H, s), 1.58-1.65 (1 H, m), 1.86-1.92 (1 H, m), 2.45-2.53 (1 H, m), 4.18 (3H, c, J = 7.3 Hz), 7.06 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 8.39 (1 H, s). EM (IEN): m/z 248 (M + Hf. 52D) Ácido 2-[6-terc-butilpiridin-3-il1ciclopropanocarboxílico Una solución en MeOH (10 ml) del compuesto bruto del Ejemplo 52C (bruto, 1.11 g) y una solución acuosa 2 M de hidróxído sódico (4 ml) se agitó a 40°C durante 15 minutos. Después de que se completara la reacción, la mezcla básica se lavó con éter dietílico, la fase acuosa separada se neutralizó con una solución acuosa 2 M de HCl a pH 5-6 y el total se extrajo con EtOAc seguido de evaporación, proporcionando el compuesto del título (785 mg, rendimiento del 84% en 2 etapas, trans) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.86-1.45 (1 H, m), 1.35 (9H, s), 1 .65-1.71 (1 H, m), 1.88-1.94 (1 H, m), 2.54-2.61 (1 H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 8.44 (1 H, s) EM (IEN) m/z 220 (M + Hf. 52E) 2-[6-terc-Butilpiridin-3-il]-A/-((1 f?)-1-(3-fluoro-4-r(metilsulfonil)amino]fenil)etil)ciclopropanocarboxamida Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 10E usando una solución en DMF (1 ml) del compuesto del Ejemplo 52D (117 mg, 0.533 mmol), trietilamina (0.22 ml), EDC (153 mg, 0.80 mmol), HOBt (90 mg, 0.59 mmol) y ?/-{4-[(1f?)-1-amínoetil]-2-fluorofenil}metanosulfonamida HCl (143 mg, 0.533 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (133 mg, rendimiento del 57%, sólidos blancos) en forma de una mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.12-1 JO (15H, m), 2.43-2.52 (1 H, m), 3.02-3.03 (3H, m), 5.09-5.13 (1 H, m), 5.92-5.94 (1 H, m), 6.51 (1 H, s a), 7.09-7.14 (2H, m), 7.22-7.33 (2H, m), 7.49-7.56 (1 H, m), 8.35 (1 H, d, J = 11.0 Hz) EM (IEN): m/z 434 (M + Hf .
EJEMPLO 53 2-r6-ferc-Butilpiridin-3-¡n- V-((1/?)-1-(3-metil-4- f(metilsulfonil)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (1 ml) del compuesto del Ejemplo 52D (252 mg, 1.15 mmol) se le añadieron trietilamina (0.48 ml), EDC (331 mg, 1 J3 mmol), HOBt (194 mg, 1.27 mmol) y el compuesto amino del Ejemplo 2D (304 mg, 1.15 mmol) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (302 mg, rendimiento del 61%, sólidos blancos) en forma de una mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 ). 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 0.86-1.65 (15H, m), 2.31-2.32 (3H, m), 2.45-2.51 (1 H, m), 3.01-3.02 (3H, m), 5.05-5.15 (1 H, m), 5.90 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.20 (1 H, s), 7.18-7.25 (4H, m), 7.39-7.43 (1 H, m), 8.35-8.37 (1 H, m). EM (IEN): m/z 430 (M + Hf .
EJEMPLO 54 (1S.2S)-2-Metil-/V-((1 ffl-1-(6-metil-5-f(metilsulfonil)amino]pir°din-2- 2-(4-trifluorometil)fenil1ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 14B (81 mg, 0.33 mmol) se le añadieron trietilamina (0.14 ml), EDC (95 mg, 0.50 mmol), HOBt (56 mg, 0.36 mmol) y el compuesto del Ejemplo 9E (100 mg, 0.33 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (44 mg, rendimiento del 29%, sólidos blancos) en forma de una mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 ). 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 0.86-1.47 (1 H, m), 1.46-1.48 (3H, m), 1.50-1.60 (4H, m), 1.78-1.85 (1 H, m), 2.56-2.58 (3H, m), 3.04-3.05 (3H, m), 5.12-5.21 (1 H, m), 6.93-7.02 (1 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.49 (3H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.72-7.75 (1H, m). EM (IEN): m/z 456 (M + Hf , 454 (M - H)\ EJEMPLO 55 2-í4-ferc-But¡lfenill-?.-((1/?)-1-f6-met¡l-5-í(metilsulfonil)aminolpiridá ?-2- il}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 7A (72 mg, 0.33 mmol) se le añadieron trietilamina (0.14 ml), EDC (95 mg, 0.50 mmol), HOBt (56 mg, 0.36 mmol) y el compuesto amino del Ejemplo 9E(100 mg, 0.33 mmol) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (isómero único; 44 mg, rendimiento del 31%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.19-1.30 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 2.46-2.52 (1 H, m), 2.56 (3H, s), 3.04 (3H, s), 5.08-5.17 (1 H, m), 6.35 (1 H, s), 6.96 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, = 8.1 Hz), 7.72 (1 H, d, = 8.3 Hz). EM (IEN): m/z 430 (M + Hf EJEMPLO 56 N-((1 ?)-1-{6-Metil-5-r(metilsulfonil)am¡no1piridin-2-ii>etil)-2-r4- (trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2 ml) de ácido 2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxílico (racémico) (76 mg, 0.33 mmol) [Journal of Organic Chemistry (1997), 62 (26), 9114-9122] se le añadieron EDC (95 mg, 0.50 mmol), HOBt (56 mg, 0.36 mmol), trietilamina (0.14 ml) y el compuesto amino del Ejemplo 9E (100 mg, 0.33 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 9%, producto diastereomérico unitario) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.23-1.79 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.55-2.63 (1 H, m), 3.05 (3H, s), 5.10-5.18 (1H, m), 6.25 (1H, s a), 7.03 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 442 (M + Hf .
EJEMPLO 57 2-Metil-/V-((1/?)-1-{3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-r6- (trifluorometil)piridin-3-¡nciclopropanocarboxam¡da 57A) Ácido 2-metil-2-r6-(trifluorometil)piridin-3- ¡nciclopropanocarboxílico El compuesto racémico del Ejemplo 12C se separó por Daicel Chiralpal AD-H (20 x 250 mm), eluyendo con trifluoroacetato amónico 0.1 mM en p-hexano/etanol (96/4, v/v) (temperatura de la columna 40°C). El compuesto del título se dio en forma de una última fracción (el tiempo de retención fue de 20 minutos). 57B) 2-Metil-?/-((1 )-1 -f3-metil-4-r(metilsulfonil)am¡no]fenil)etil)-2-[6-(trifluoromet¡l)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamida (isómero único) A una solución en DMF (4 ml) del compuesto del Ejemplo 57A (112 mg, 0.46 mmol) se le añadieron HBTU (208 mg, 0.55 mmol), trietilamina (0.2 ml) y el compuesto amino del Ejemplo 2D (121 mg, 0.46 mmol) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 14D. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del título (isómero único; 166 mg, rendimiento del 78%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.40-1.45 (1 H, m), 1.50 (3H, d, J = J.3 Hz), 1.57-1.76 (5H, m), 2.32 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.09-5.17 (1 H, m), 5.98 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.19 (1 H, s), 7.15-7.25 (1 H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), J.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69-7.74 (1 H, m), 8.62-8.65 (1 H, m). EM (IEN): m/z 456 (M + Hf .
EJEMPLO 58 2-r4-terc-Butil-3-Fluorofen¡n-?/-((1/?)-1-(3-fluoro-4- f(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida C CHH3joO H3C02SHN 1J' fíVÍ¡? " <IT CH1 58A) Ácido 2-[4-terc-butil-3-fluorofen¡pciclopropanocarboxílico Se separó ácido 2-[(4-terc-butil-3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico racémico con Daicel CHIRALPAK AD-H ® (tamaño de la columna: 2 x 25 cm, temperatura: 40°C, disolvente: Hexano/EtOH = 1/1 ). La última fracción (el tiempo de retención fue de 7.8 minutos) se usó para la siguiente etapa. 58B) 2-r4-terc-Butil-3-Fluorofen¡p- /-((1 ffl-1 -(3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fen¡l)et¡l)ciclopropanocarboxamida A una solución en THF (1.0 ml) del compuesto del Ejemplo 58A (100 mg, 0.42 mmol) se le añadió cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolin¡o (CDl) (68 mg, 0.42 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después a esta reacción se le añadieron trietilamina (1.0 ml) el compuesto del Ejemplo 8 (113 mg, 0.42 mmol). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2J, proporcionando el compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d ppm 1.31 (9H, s), 1.06-1.39 (5H, m), 1.84 (1 H, a), 2.23 (1 H, a), 2.94 (3H, s), 3.38 (1 H, a), 4.86 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.78-6.93 (2H, m), 7.02-7.37 (4H, m), 8.54 (1 H, d, J = 5.4 Hz). EM (IEN): m/z 451 (M + Hf.
EJEMPLO 59 2-r4-ferc-Butilfenin-2-(hidroximetil)-?/-((1/? -1-(3-metil-4- f(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida mezcla diastereo trans 59A) Acetato de 2-[4-terc-butilfenil1prop-2-en-1-¡lo A una suspensión agitada de bromuro de metiltrífenilfosfonio (8.48 g, 23.7 mmol) en THF (75 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (2.66 g, 23.7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadió una solución de acetato de 2-[4-terc-butilfenil]-2-oxoetilo (documento US3526634, 2.78 g, 11.9 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 ), proporcionando el compuesto del título (2.13 g, 77%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.33 (9H, s), 2.09 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.33 (1 H, s), 5.56 (1 H, s), 7.38 (4H, s). 59B) 2-[(Acetiloxi)met¡p-2-í4-terc-butilfenillciclopropanocarboxilato de terc-butilo A la solución en tolueno (20 ml) del compuesto del Ejemplo 59A (1.0 g, 4.3 mmol), Co(TPP) (86.6 mg, 0.13 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (1.0 ml, 12.9 mmol) se le añadió diazoacetato de terc-butilo (0.83 ml, 6.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 3 horas a 80°C. Después, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (20:1 ), dieron el compuesto del título (644 mg, 43%) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.31 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.35-1.60 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.02-2.07 (1 H, m), 4.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.61 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz). 59C) Acetato de (1-r4-terc-butilfenil]-2-(í((1ft)-1-(3-metil-4- [(metilsulfon¡l)amino]fenil)etil)amino]carbonil)ciclopropil)metilo (mezcla diastereomérica trans) A una solución del compuesto del Ejemplo 59B (280 mg, 0.81 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió TFA (3 ml). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DMF (5 ml). A la solución anterior se le añadieron el compuesto del Ejemplo 2D (195 mg, 0.74 mmol), EDC (211 mg, 1.1 mmol), HOBt (149 mg, 1 .1 mmol) y trietilamina (1.0 ml, 7.35 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 días a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH2 (YAMAZEN, tamaño 40 µm), eluyendo con hexano/EtOAc (1 :2), proporcionando el compuesto del título (128 mg, 35%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 1.30-1.72 (14H, m), 1.81-1.88 (1 H, ), 1.99-2.05 (3H, m), 2.32-2.33 (3H, m), 3.01-3.02 (3H, m), 4.31-4.42 (1 H, m), 4.53-4.68 (1 H, m), 5.07-5.17 (1 H, m), 5.92-5.98 (1 H, m), 6.22-6.32 (1 H, m), 7.18-7.44 (7H, m). 59D) 2-f4-terc-Butilfenil1-2-(hidroximetil)-?/-((1 ffl-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida (mezcla diastereomérica trans) A una solución del compuesto del Ejemplo 59C (100 mg, 0.20 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0.5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH2 (Biotage), eluyendo con EtOAc, dando sólidos blancos. Los sólidos se recristalizaron en hexano-EtOAc, proporcionando el compuesto del título (58 mg, 64%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.14-1.41 (14H, m), 1.89-1.98 (1 H, m), 3.03 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.67-3.69 (1 H, m), 3.73-3.81 (1 H, m), 4.38-4.47 (1 H, m), 4.87-4.97 (1 H, m), 7.12-7.22 (3H, m), 7.30-7.32 (4H, m), 8.57 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.96 (1 H, s a).
EJEMPLO 60 (1S,2S)-?/-((1 ?)-1-(2,5-Difluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-metii-2- [4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida 60A) ?/-(2,5-Difluoro-4-yodofenil)metanosulfonamida A una solución de 2,5-difluoro-4-yodoanilina (5.3 g, 19.4 mmol, Can. J. Chem., 2000 (78), 1081-1088) en DCM (50 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (1.65 ml, 21.3 mmol) y piridina (4.7 ml, 58.2 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc y una solución acuosa 2 M de HCl. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa 2 M de HCl y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo gradualmente con hexano/EtOAc (4:1 ) a hexano/EtOAc (3:1 ), dando el compuesto del título (5.6 g, 87%) en forma de sólidos púrpura. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 3.09 (3H, s), 6.81 (1 H, s a), 7.39 (1 H, dd, J = 6.9, 8.2 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 5.3, 9.2 Hz). EM (IEN) m/z 332 (M - Hf 60B) ?/-(4-Acetil-2,5-difluorofenil)metanosulfonamida Un tubo de ensayo adecuado para reacción en microondas se cargó con acetato de paladio (II) (20 mg, 0.09 mmol), 1 ,3-¿>/s(difen¡lfosfino)propano (74 mg, 0.18 mmol), el compuesto del Ejemplo 60A(1000 mg, 3.0 mmol), n-butil vinil éter (1.94 ml, 15.0 mmol) y carbonato potásico (622 mg, 4.5 mmol) en DMF (7.5 mlfagua (1.9 ml). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 100°C con agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con THF, se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (3:1 ), dando el compuesto del título (353 mg, rendimiento del 47%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 2.63 (3H, s), 3.15 (3H, s), 6.95 (1 H, s a), 7.45 (1 H, dd, J = 6.3, 11.5 Hz), 7.71 (1 H, dd, J = 6.3, 10.9 Hz). EM (IEN) m/z 248 (M - H)\ 60C) ?/-[4-((1 fl)-1 -(KffHerc-ButHsulfinillaminotetin-2.5-difluorofenillmetanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 60B (350 mg, 1.4 mmol) y etóxido de titanio (IV) (2.6 ml) en THF (2.6 ml) se le añadió (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfininamida (170 mg, 1.4 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 30 horas a 70°C. Después de enfriar a 0°C, a la mezcla se le añadió borohidrato sódico (159 mg, 4.2 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y después se inactivo con MeOH y agua. Los precipitados blancos resultantes se retiraron por filtración y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título (882 mg, rendimiento del 100%) en forma de sólidos amarillos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.09 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.54 (3H, s), 4.43-4.50 (1 H, m), 6.88-6.97 (2H, m). No se observaron señales debidas a NH. EM (IEN) m/z 355 (M + Hf , 353 (M - Hf 60D) Clorhidrato de ?-(4-í(1 ffl-1 -Aminoetip-2,5-difluorofeniDmetanosulfonamida Una mezcla del compuesto del Ejemplo 60C (882 mg, 1.4 mmol) y HCI-MeOH (10%, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró al vacío. Se añadieron éter dietílico y MeOH para precipitar el clorhidrato de amina. Después, los precipitados se filtraron y se lavaron con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (540 mg, rendimiento del 100%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.12 (3H, s), 4.45 (1 H, s a), 7.33 (1 H, dd, J = 6.9, 10.9 Hz), 7.74-7.80 (1H, m), 8.84 (2H, s a), 10.06 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 249 (M - Hf 60E) (1 S,2S)-?/-((1 ft)-1-(2,5-Difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida A una solución del compuesto del Ejemplo 60D (176 mg, 0.614 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 14C (100 mg, 0.41 mmol), HBTU (233 mg, 0.61 mmol) y trietilamina (0.23 ml, 1.64 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 14 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con elución gradual en hexano/EtOAc (2:1 ) a hexano/EtOAc (1 :1 ), dando sólidos amarillos pálidos, que se recristalizaron en EtOAc-hexano, proporcionando el compuesto del título (102 mg, rendimiento del 53%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.29-1.36 (5H, m), 1.44 (3H, s), 2.00-2.05 (1 H, m), 3.08 (3H, s), 5.09-5.19 (1 H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 9.81 (1 H,s).
EM (IEN) m/z 477 (M + Hf, 475 (M - Hf EJEMPLO 61 (1 S,2S)-? -((1 ft)-1 -(3.5-Difluoro-4-r metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2°meitil-2- [4-(trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida 61 A) ?/-(4-Bromo-2,6-d¡fluorofenil)metanosulfonamida A una solución de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (3.0 g, 14.4 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (2.23 ml, 28.8 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 50°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en THF (40 ml). A esta solución se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl y el total se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 2 M de HCl y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la concentración al vacío, el compuesto del título (4.05 g, rendimiento del 98%) se obtuvo en forma de sólidos naranjas. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 3.22 (3H, s), 6.08 (1H, s a), 7.17-7.24 (2H, m).
EM (IEN) m/z 286 (M + Hf, 284 (M - H)" 61 B) ?/-(4-Acetil-2,6-difluorofenil)metanosulfonamida Un tubo de ensayo adecuado para reacción de mícroondas se cargó con acetato de paladío (II) (12 mg, 0.05 mmol), 1 ,3- ¿»/'s(difenilfosfino)propano (43 mg, 0.11 mmol), el compuesto del Ejemplo 61 A (500 mg, 1.75 mmol), n-butil vinil éter (1.1 ml, 8.75 mmol) y carbonato potásico (290 mg, 2.10 mmol) en DMF (4.8 mlfagua (1.2 ml). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 100°C con agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con THF, se acidificó con HCl concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con elución graduada de hexano/EtOAc (2:1 ) a hexano/EtOAc (1 :1 ), dando el compuesto del título (214 mg, 49%) en forma de sólidos blancos. H RMN (270 MHz, CDCI3) d 2.59 (3H, s), 3.32 (3H, s), J.55-7.63 (2H, m). No se observó una señal debida a NH. EM (IEN) m/z 248 (M - H)\ difluorofenillmetanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 61 B (270 mg, 1.1 mmol) y etóxido de titanio (IV) (2 ml) en THF (2 ml) se le añadió (R)-(+)-2- metil-2-propanosulfininamida (131 mg, 1.1 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 18 horas a 70°C. Después de enfriar a-20°C, a la mezcla se le añadió borohidrato sódico (123 mg, 3.2 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, después se inactivo con MeOH y agua y los precipitados blancos resultantes se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título (423 mg, 100%) en forma de sólidos amarillos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.18 (9H, s), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.92 (3H, s), 3.84-3.85 (1 H, m), 4.30-4.38 (1 H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz). No se observó una señal debida a NH. 61 D) Clorhidrato de /-(4-f(1 )-1 -Aminoet¡n-2.6-difluorofeniljmetanosulfonamida Una mezcla del compuesto del Ejemplo 61C (423 mg, 1.1 mmol) y HCI-MeOH (al 10%, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró al vacío. Se añadieron éter dietílico y MeOH para precipitar el clorhidrato de amina. Los precipitados se filtraron y se lavaron con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (290 mg, 94%) en forma de sólidos amarillos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.08 (3H, s), 4.44 (1 H, s a), 7.44-7.47 (2H, m), 8.67 (2H, s a), 9.67 (1 H, s). EM (IEN) m/z 249 (M - H)~ 61 E) (1 S,2S)-?/-((1 ff)-1-(3,5-Difluoro-4-r(metilsulfonil)amino]fenil)etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxam¡da A una solución del compuesto del Ejemplo 61 D (117 mg, 0.41 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 14C (100 mg, 0.41 mmol), HBTU (233 mg, 0.61 mmol) y trietilamína (0.17 ml, 1.23 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc y después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo gradualmente con hexano/EtOAc (3:1 ) a hexano/EtOAc (2:1 ), dando sólidos amarillos pálidos. Los sólidos se purificaron con XTerra MS C18, 5 µm, (tamaño de la columna: 30 x 50 mm, temperatura ambiente, disolvente: CH3CN/HCOOH ac. al 0.05%), proporcionando sólidos blancos, que se trituraron con hexano-EtOAc, proporcionando el compuesto del título (59 mg, 30%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.30-1.38 (5H, m), 1.44 (3H, s), 2.06-2.00 (1 H, m), 3.04 (3H, s), 4.92-5.02 (1 H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 9.50 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 477 (M + Hf , 475 (M - Hf [a]o = + 111.3 (c = 0.50, metanol, temperatura de la celda 21.4°C) EJEMPLO 62 2-r6-terc-Butilpiridin-3-¡n-2-etil- V-((1/?)-1-(3-metil°4- f(sulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida 62A) 1 -í6-terc-Butilpiridin-3-il1propan-1 -ona A una solución acuosa al 10% de ácido sulfúrico (22 ml) de 3-propionilpiridina (Lancaster, 2.70 g, 20 mmol) se le añadieron ácido trimetilacético (10.21 g, 0.1 mol) nitrato de plata (0.68 g, 4 mmol) y persulfato amónico en agua (36 ml) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a 70°C. Después, la mezcla se basificó con una solución al 25% de amoniaco (pH = 9-10) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La retirada del disolvente dio un residuo, que se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexano/EtOAc (5:1 ), dando el compuesto del título (3.75 g, 98%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 3.01 (2H, c, J = 7.3 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, 8.1 Hz), 9.12 (1 H, d, J = 1.5 Hz).
EM (IEN) m/z 192.08 (M + Hf. 62B) 2-terc-Butil-5-(1 -metilidenopropil)piridina Una mezcla de hidruro sódico (0.80 g, 20 mmol) y DMSO (10 ml) se agitó durante 45 minutos a 80°C. Después, a esta reacción se le añadió bromuro de metiltrifenilfosfon.o (7.15 g, 20 mmol) en DMSO (10 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, a esta reacción se le añadió gota a gota el compuesto del Ejemplo 62A (1.91 g, 10 mmol) en DMSO (10 ml) y la reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de inactívarse con bicarbonato sódico acuoso saturado, el producto resultante se extrajo con éter dietílico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ), proporcionando el compuesto del título (1.89 g, 100%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.12 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.37 (9H, s), 2.50 (2H, c, J = 7.3 Hz), 5.10 (1 H, s a), 5.30 (1 H, s a), 7.29 (1 H, dd, J = 1.3 Hz, 8.6 Hz), 7.62 (1 H, dd, J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 1.3 Hz). EM (IEN) m/z 190.22 (M + Hf. 62C) 2-f6-terc-Butilpiridin-3-ip-2-etilciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (100 ml) del compuesto de ejemplo 62B (1.89 g, 10 mmol) se le añadieron Co(TPP) (0.17 g, 0.25 mmol), 1-metil-1 H-imidazol (2.39 ml, 30 mmol) y diazoacetato de etilo (1.58 ml, 15 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 1.5 horas a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (1 :10), dando el compuesto del título (1.34 g, 49%, trans) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 0.79 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, dt, J = 2.0 Hz, 7.3 Hz), 1.36 (9H, s), 1.82 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, 7.3 Hz), 1.87 (1 H, dd, J = 2.6 Hz, 7.3 Hz), 1.94 (1 H, dd, J = 5.9 Hz, 7.9 Hz), 4.21 (2H, c, J = 6.6 Hz), 4.28 (2H, c, J = 6.6 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, 7.9 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2.3 Hz). EM (IEN) m/z 276.23 (M + Hf . 62D) Ácido 2-f6-terc-Butilpiridin-3-¡n-2-etilciclopropanocarboxílico A una solución en etanol (20 ml) del compuesto del Ejemplo 62C (1.34 g, 4.87 mmol) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (5 ml) y la mezcla se agitó durante 6 horas a 80°C. Después de que se completara la reacción, la mezcla básica se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl (5 ml, pH = 5-6) y el total se extrajo con DCM, seguido de evaporación, dando el compuesto del título (0.63 g, 52%) en forma de sólidos pardos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.46 ( 10H, m, incluyendo 9H, s, 1.36 ppm), 1.49 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 1.91 (2H, c, J = 7.3 Hz), 1.98 (1 H, dd, J = 5.9 Hz, 7.9 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 2.6 Hz, 7.9 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 2.0 Hz). EM (IEN) m/z 248.22 (M + Hf . 62E) 2-r6-terc-But¡lpiridin-3-¡n-2-etil-?/-((1 R)-1-(3-metil-4-[(sulfonil)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (6 ml) del compuesto del Ejemplo 62D (150 mg, 0.61 mmol) se le añadieron HBTU (276 mg, 0.73 mmol), trietilamina (0.25 ml, 1.82 mmol) y el compuesto del Ejemplo 2D (160 mg, 0.61 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se siguió el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (212 mg, 76%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.54 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 0.71 (1.5H, t, J = 6.6 Hz), 1.06-1.19 (1 H, m), 1.19-1.26 (1 H, m), 1.30 (9H, s), 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.67 (1 H, c, J = 7,3 Hz), 1.79 (1 H, c, J = 8.1 Hz), 1.91-2.02 (1 H, m), 2.29, 2.30 (3H, cada s), 2.94, 2.95 (3H, cada s), 4.85-5.01 (1 H, m), 7,10-7,28 (2H, m), 7,37 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7,60-7,72 (1 H, m), 8.53 (1H, s a), 8.66 (1 H, t, J =7,3 Hz), 9.01 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 458.21 (M + Hf . p.f. 209.9°C (TG/DTA). Anal. cale. para C25H35N3O3S: C, 65.61 ; H, 7.71 ; N, 9.18. Encontrado: C, 65.55; H, 7.65; N, 9.16.
EJEMPLO 63 ?/-((1/?)-1-(3-Metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil)etin-2-(metiloxi)-2°r4- (trifluorometil)feninciclopropanocarboxamida 63A) 1-M .1-¿?/'s-(Metiloxi)etill-4-(tr¡fluorometil)benceno A una solución agitada de 4-(trifluorometil)acetofenona (adquirida de Aldrich, 3.76 g, 20 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadieron sucesivamente trimetilortoformiato (2.33 g, 22 mmol) y tribromuro de tetrabutilamonio (96.4 mg, 0.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado y se exírajo con éíer dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título bruto (5.95 g) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.56 (3H, m), 3.19 (6H, s), 7.61 (4H, S). EM (IEN) m/z no se observó pico M +. 63B) 1 -[1 -(Metox¡)etenil1-4-(trifluorometil)benceno A la solución en diglime (2 ml) del compuesto del Ejemplo 63A (bruto, 5.95 g, 20 mmol) se le añadieron anhídrido succínico (2.20 g, 22 mmol), ácido benzoico (61 mg, 0.5 mmol) y piridína (1.58 g, 20 mmol) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a 110°C. La reacción se interrumpió con una solución acuosa 2 M de hídróxido sódico y el total se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título bruto (7.80 g) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.76 (3H, s), 4.33 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 4.75 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.59 (2H, d, = 8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.1 Hz). EM (I EN) m/z no se observó pico M+. 63C) 2-(Metiloxi)-2-r4-(trifluorometil)fenipciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (100 ml) del compuesto del Ejemplo 63B (bruto, 7.80 g, 20 mmol) se le añadieron Co(TPP) (0.34 g, 0.5 mmol), 1-metil-1 H-imidazol (4.78 ml, 60 mmol) y diazoacetato de etilo (3.15 ml, 30 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 4 horas a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución 2 M de HCl, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (1 :10), dando el compuesto del título (4.00 g, trans) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.31 (3H, l, J = 7.3 Hz), 1.45-1.60 (1 H, m), 2.02-2.20 (2H, m), 3.19 (3H, s), 4.24 (2H, c, J = 7.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (2 H, d, J = 7.9 Hz). EM (IEN) m/z no se observó pico M +. 63D) Ácido 2-(Metiloxi)-2-r4- (trifluorometil)fenillciclopropanocarboxílico A una solución en etanol (100 ml) del compuesto del Ejemplo 63C (bruto, 4.00 g, 20 mmol), se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (30 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas a 50°C. Después de que se completara la reacción, la mezcla básica se lavó con DCM. La fase acuosa se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl y el total se extrajo con DCM seguido de evaporación, dando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexano/EtOAc (1 :1 ), dando el compuesto del título (0.40 g, 8% durante 4 etapas) en forma de sólidos pardos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.61 (1 H, m), 2.01 (1 H, t, J = 6.5 Hz), 2.16 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 3.30 (3 H, s), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.9 Hz). EM (IEN) m/z 259.18 (M - Hf 63E) ?/-((1 f?)-1-(3-Metil-4-[(metilsulfonil)amino1fenil)etil)-2-(metiloxi)-2-[4-(trifluoromet¡l)feninciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (3 ml) del compuesto del Ejemplo 63D (130 mg, 0.50 mmol) se le añadieron HBTU (228 mg, 0.60 mmol), trietilamina (0.21 ml, 1.5 mmol) y el compuesto del Ejemplo 2D (132 mg, 0.50 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (173 mg, 73%). El compuesto racémico resultante (60 mg) se separó con DAICEL CHIRALCEL OJ-H (tamaño de la columna: 2 x 25 cm, Fase Móvil: dietilamina al 0.1% en hexano/etanol = 70/ 30, temperatura de la columna: 40°C, caudal: 20 ml/min, detección: 230 nm, Tiempo de retención: 5 min y 7 min). La última fracción se recogió en forma de sólidos blancos (25 mg). 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (3H, t, J = 1.3 Hz), 1.43 (1 H, dd, = 5.9 Hz, 8.6 Hz), 1.89 (1 H, dd, J = 5.9 Hz, 7.3 Hz), 2.20 (1 H, dd, J = 7.9 Hz, 9.2 Hz), 2.28 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.90 (1 H, m), 7.05- 7.25 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.90 (1 H, s a).
EM (IEN) m/z 471.22 (M + Hf.
EJEMPLO 64 2-r4-ferc-Butilfenin-/V-((1ffl-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1feni8letin°2- (metiloxi)ciclopropanocarboxamida 64A) 1 -[1 , 1 -g/s(metilox¡)etip-4-terc-butilbenceno A una solución agitada de 4'-terc-butilacetofenona (adquirida de Aldrich, 1.76 g, 10 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadieron sucesivamente trimetilortoformiato (1.97 g, 11 mmol) y tetrabutilamonio tribromuro (48.2 mg, 0.1 mmol). Se realizó el mismo procedimiento de reacción que se ha descrito en el Ejemplo 63A, dando el compuesto del título (2.33 g) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.32 (9H, s), 1.54 (3H, s), 3.19 (6H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz). 64B) 4-terc-Butil-1 -[1 -(metiloxi)etenipbenceno A una solución en diglime (1 ml) del compuesto del Ejemplo 64A (bruto, 2.33 g, 10 mmol) se le añadieron sucesivamente anhídrido succíníco (1.10 g, 11 mmol), ácido benzoico (30.5 mg, 0.25 mmol) y piridina (0.79 g, 10 mmol). Se realizó el mismo procedimiento de reacción que se ha descrito en el Ejemplo 63B, dando el compuesto del título (4.28 g) en forma de un aceite rojo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.32 (9H, s), 3.74 (3H, s), 4.18 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 4.62 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz). EM (IEN) m/z no se observó pico M +. 64C) 2-f4-terc-Butilfenil]-2-(metiloxi)ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en tolueno (100 ml) del compuesto del Ejemplo 64B (bruto, 4.28 g, 10 mmol) se le añadieron sucesivamente Co(TPP) (0.34 g, 0.5 mmol), 1 -metil-1 H-imidazol (2.39 ml, 30 mmol) y diazoacetato de etilo (1.58 ml, 15 mmol). Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 63C, dando el compuesto del título (0.45 g, 16% en 3 etapas) en forma de un aceite rojo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.29 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.32 (9H, s), 1.46 (1 H, dd, J = 5.7 Hz, 8.7 Hz), 1.90-2.05 (1 H, m), 2.05-2.20 (1 H, m), 3.23 (3H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2 H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN) m/z 277.25 (M + Hf . 64D) Ácido 2-r4-terc-butilfen¡n-2- (metiloxi)ciclopropanocarboxílico A una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 64C (0.45 g, 1.62 mmol) se le añadieron una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml) y MeOH (5 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 8 horas a 70°C. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 63D, dando el compuesto del título (0.18 g, 45%) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.32 (9H, s), 1.50-1.70 (1 H, m), 1.80-1.96 (1 H, m), 2.07-2.17 (1 H, m), 3.36 (3H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz). EM (IEN) m/z 247.29 (M - Hf . 64E) 2-[4-terc-Butilfenil1-/V-((1 )-1 -(3-metil-4-[(metilsulfonil)aminol fenil}etil)-2-(metiloxi)ciclopropanocarboxamida A la solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 64D (105 mg, 0.42 mmol) se le añadieron EDC (122 mg, 0.63 mmol), HOBt (83 mg, 0.63 mmol), trietilamina (0.24 ml, 1.69 mmol) y el compuesto del Ejemplo 2D (112 mg, 0.42 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a lemperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 10E, dando el compuesto del título (123 mg, 63%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.32 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.63 (1 H, m), 1.69 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 1.92 (1 H, dd, J = 7.3 Hz, 9.9 Hz), 2.31 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.23 (3H, s), 5.10 (1H, m), 6.12 (1 H, s a), 6.47 (1 H, d a, J = 7.9 Hz), 7.14-7.30 (4H, m), 7.33-7.45 (3H, m). EM (IEN) m/z 459.28 (M + Hf p.f. 230.8°C (TG/DTA). Anal. cale, para C25H3 N2O4S 0.2 H2O: C, 64.96; H, 7.50; N, 6.06. Encontrado: C, 64.74; H, 7.38; N, 5.99.
EJEMPLO 65 2-r4-(erc-Butil-2-pirid¡n-4-ilfenip-yV-((1ffl-1-{3-metil-4- f(metilsulfonil)amino1fenil)etil)ciclopropanocarboxamida 65A) 2-Bromo-4-terc-butil-1 -etenilbenceno A una suspensión agitada de bromuro de metíltrifenilfosfonio (12.3 g, 33.7 mmol) en THF anhidro (40 ml) se le añadió n-butillitio (1.60 mol/l, solución en hexano) (33.7 mmol, 21.1 ml) a 0°C. Después de 30 minutos a 0°C, a esto se le añadió 2-bromo-4-terc-butilbenzaldehído (4.06 g, 16.8 mmol) (preparado de acuerdo con J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90) en THF anhidro ( 0 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se inactivo con una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con EtOAc. La solución combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano, proporcionando el compuesto del título (3.27 g, 81%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.31 (9H, s), 5.28-5.35 (1 H, m), 5.62-5.72 (1 H, m), 6.96-7.10 (1 H, m), 7.28-7.34 (1 H, m), 7.47-7.52 (1 H, m), 7.54-7.56 (1 H, m) 65B) 2-f2-bromo-4-terc-butilfenil]ciclopropanocarboxilato de etilo A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 65A (3.27 g, 13.7 mmol), ?/-metilimidazol (3.27 ml, 41.0 mmol) y Co(TPP)(276 mg, 0.41 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió en una porción diazoacetato de etilo (2.01 ml, 19.2 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H, dando el compuesto del título (3.46 g, 78%, trans) en forma de un aceite amarillo oscuro. H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.25-1.36 (13H, m), 1.55-1.65 (1 H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 2.62-2.72 (1 H, m), 4.12-4.30 (2H, m), 6.91-6.97 (1 H, m), 7.21-7.28 (1 H, m) 7.58-7.56 (1 H, m) 65C) 2-r2-Bromo-4-terc-butilfenipciclopropanocarboxilato de fenilmetilo Una mezcla del compuesto del Ejemplo 65B (3.46 g, 10.6 mmol) en una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10.6 ml, 21.3 mmol) y MeOH (50 ml) se calentó a 45°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con éter dietílico, se acidificó a pH 3 con una solución acuosa 2 M de HCl y se extrajo con DCM. La solución combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el compuesto ácido bruto (2.93 g) en forma de sólidos púrpura pálidos. Una mezcla del ácido bruto (2.91 g, 9.78 mmol), cloroformiato de bencilo (1.76 g, 9.78 mmol), trietilamina (1.09 g, 10.8 mmol) y 4-(dimetilamino)pirídina (120 mg, 0.98 mmol) en DCM anhidro (40 ml) se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con DCM y con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con DCM. La solución combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (50:1-30:1 ), proporcionando el compuesto del título (3.21 g, 78%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.28 (9H, s), 1.25-1.40 (1 H, m), 1.60-1.69 (1 H, m), 1.79-1.87 (1 H, m), 2.65-2.76 (1 H, m), 5.13-5.26 (2H, m), 6.91-6.96 (1 H, m), 7.21-7.26 (1 H, m), 7.30-7.42 (5H, m), 7.55-7.58 (1 H, m) 65D) 2-f4-terc-Butil-2-pirid¡n-4-ilfenil1ciclopropanocarbox¡lato de fenilmetilo Una mezcla del compuesto del Ejemplo 65C (1.00 g, 2.58 mmol), ácido 4-piridinilbórico (381 mg, 3.10 mmol), tefraa;u/'s(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (298 mg, 0.26 mmol) en una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (3.87 ml, 7J4 mmol), tolueno (15 ml) y etanol (4 ml) se calentó a 100°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (5:1 ), proporcionando el compuesto del título (873 mg, 88%) en forma de un aceite amarillo viscoso. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.32 (9H, s), 1.22-1.37 (1 H, m), 1.46-1.56 (1 H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 2.42-2.52 (1 H, m), 4.97-5.13 (2H, m), 7.01-7.06 (1 H, m), 7.21-7.43 (9H, m), 8.54-8.59 (2H, m) 65E) Ácido 2-[4-terc-but¡l-2-p¡ridin-4-ilfenillciclopropanocarboxílico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 65D (870 mg, 2.26 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (100 mg) a presión de globo durante 5 horas. El catalizador se filtró a través de una capa de celíte y la torta de filtro se lavó con MeOH. Después de evaporar el filtrado al vacío, el residuo se recristalizó en EtOAc-hexano, proporcionando el compuesto del título (591 mg, 89%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.34 (9H, s), 1.40-1.59 (3H, m), 2.28-2.38 (1 H, m), 7.13-7.18 (1 H, m), 7.24-7.27 (1 H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 8.55-8.60 (2H, m) 65F) 2-[4-terc-Butil-2-piridin-4-ilfenil1-?/-((1 ff)-1 -(3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto amino del Ejemplo 2D (122 mg, 0.46 mmol), el compuesto del Ejemplo 65E (136 mg, 0.46 mmol), HOBt (70 mg, 0.46 mmol) y EDC (159 mg, 0.83 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se le añadió trietilamina (106 mg, 1.84 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 , dando el compuesto del título (182 mg, 78%, mezcla de productos diastereoméricos ( 1 : 1 )) en forma de sólidos amorfos amarillos pálidos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.05-1.30 (2H, m), 1.32 y 1.33 (total 9H, cada s), 1.38-1.55 (4H, m), 2.30 y 2.35 (total 3H, cada s), 2.38-2.58 (1 H, m), 3.00 y 3.06 (total 3H, cada s), 4.86-5.10 (1 H, m), 5.37-5.45 y 5.64-5J1 (total 1 H, cada m), 6.20-6.50 (1 H, s a), 6.98-7.48 (8H, m), 8.37-8.42 (1 H, m), 8.65-8.69 (1 H, m). EM (IEN): m/z 504 (M - Hf m/z 506 (M+ Hf .
EJEMPLO 66 2-r3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil1-2-metil-?/-((1 ?)-1-(3-metil-^ f(metilsulfonil)aminolfenil}etil)ciclopropanocarboxamida 66A) 2-Fluoro-4-( 1 -metiletenil)-1 -(trifluorometil)benceno A una suspensión de hídruro sódico al 60% (1.96 g, 49.0 mmol) se le añadió en una porción DMSO (40 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, a esto se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metiltrifenilfosfon.o (17.5 g, 49.0 mmol) en DMSO anhidro (50 ml) a 0°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, a esto se le añadió gota a gota una solución de 1-[3-fluoro-4-(trifluorometil)feníl]etanona (5.04 g, 24.5 mmol) en DMSO anhidro (40 ml) a 0°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se inactivo con agua (150 ml) y se extrajo con hexano. La solución combinada se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el compuesto del título bruto (3.20 g, que contenía hexano) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 2.15 (3H, s), 5.24 (1 H, s), 5.47 (1 H, s), 7.22-7.35 (2H, m), 7.51-7.59 (1 H, m) 66B) 2-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilciclopropanocarboxilato de etilo A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 66A (3.20 g, 15.7 mmol), ?/-metilimidazol (3.86 ml, 47.0 mmol) y Co(TPP) (316 mg, 0.47 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió en una porción diazoacetato de etilo (2.50 g, 21.9 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H, dando el compuesto del título (1.40 g, 31%, trans) en forma de un aceite púrpura oscuro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.47 (1 H, m), 1.54 (3H, s), 1.49-1.57 (1 H, m), 1.93-2.00 (1 H, m), 4.13-4.31 (2H, m), J.06-7.19 (2H, m), 7.49-7.58 (1H, m) 66C) Ácido 2-f3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil1-2-metilciclopropanocarboxílico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 66B (1.40 g, 4.82 mmol) en una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 ml) y MeOH (30 ml) se calentó a 80°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con agua. La fase acuosa se lavó con éter dietílico y se acidificó a pH <2 con una solución acuosa 2 M de HCl. La mezcla se extrajo con DCM y la fase orgánica combinada se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el compuesto del título (1.19 g, 94%) en forma de sólidos pardos pálidos.
H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.49-1.62 (2H, m), 1.60 (3H, s), 1.96-2.04 (1 H, m), 7.10-7.22 (2H, m), 7.51-7.60 (1 H, m) 66D) 2-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil1-2-metil-A/-((1 ?)-1-(3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 2D (200 mg, 0.76 mmol), el compuesto del Ejemplo 66C (198 mg, 0J6 mmol) y HBTU (344 mg, 0.91 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se le añadió trietilamina (229 mg, 2.27 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (333 mg, 94%, mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 )) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.33-1.80 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.00-3.03 (3H, m), 5.04-5.18 (1 H, m), 5.87-5.97 (1 H, m), 6.24 (1 H, s a), 7.01-7.22 (4H, m), 7.38-7.44 (1 H, m), 7.48-7.57 (1 H, m). EM (IEN): m/z 471 (M - Hf m/z 473 (M+ Hf .
EJEMPLO 67 ?/-((1 R)-1-(3-Fluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-f3-fluoro-4- (trifluorometil)fenill-2-metilciclopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto amino del Ejemplo 8 (200 mg, 0J4 mmol), el compuesto del Ejemplo 66C (195 mg, 0J4 mmol) y HBTU (339 mg, 0.89 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se le añadió trietilamina (226 mg, 2.23 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (256 mg, 72%, mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 )) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.36-1.80 (9H, m), 3.01-3.04 (3H, m), 5.05-5.20 (1 H, m), 5.89-5.99 (1 H, m), 7.03-7.17 (4H, m), 7.48-7.58 (1 H, m) (No se observó una señal debida a NH). EM (IEN): m/z 475 (M - Hf m/z 477 (M+ Hf .
EJEMPLO 68 2-r4-ferc-But¡l-2-(hidroximetil)fenin-/V-((1 /?)-1-(3-metil-4- f(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida 68A) 5-terc-Butil-2-(2- ([(fenilmetil)oxi]carbonil}c¡clopropil)benzoato de metilo Una mezcla del compuesto del Ejemplo 65C (1.63 g, 4.20 mmol), acetato de paladio (94 mg, 0.42 mmol), 1 ,3-b/'s(difenilfosfino)propano (173 mg, 0.42 mmol), trietilamina (1.27 g, 12.6 mmol) y MeOH (5.38 g, 168 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se calentó a 80°C en un globo de monóxido de carbono durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc-tolueno (8:1 ) y se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ), proporcionando el compuesto del título (1 .21 g, 79%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.31 (9H, s), 1.29-1.41 (1H, m), 1 .55-1.67 (1 H, m), 1.75-1.84 (1 H, m), 3.06-3.16 (1 H, m), 3.79 (3H, s), 5.14-5.25 (2H, m), 7.03-7.09 (1 H, m), 7.30-7.47 (6H, m), 7.88-7.90 (1 H, m) 68B) Ácido 2-(4-terc-butil-2- [(metilox¡)carbonil]fenil}ciclopropanocarboxílico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 68A (1.20 g, 3.27 mmol) en MeOH (40 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (150 mg) a presión de globo. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 65E, dando el compuesto del título (882 mg, 98%) en forma de sólidos púrpura pálidos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.32 (9H, s), 1.35-1.46 (1 H, m), 1.60-1.78 (2H, m), 3.07-3.20 (1 H, m), 3.91 (3H, s), 7.05-7.11 (1 H, m), 7.43- 7.49 (1 H, m), 7.91-7.94 (1 H, m) 68C) 5-terc-Butil-2-(2-(f((1 )-1-(3-metil-4-[(met¡lsulfon¡l)amino1fen¡l}etil)amino]carbonil)ciclopropil)benzoato de metilo A una solución agitada del compuesto amino del Ejemplo 2D (370 mg, 1.39 mmol), el compuesto del Ejemplo 68B (350 mg, 1.27 mmol), HOBt (194 mg, 1.27 mmol) y EDC(438 mg, 2.29 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se le añadió trietilamina (514 mg, 5.08 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 , dando el compuesto del título (503 mg, 81 %) en forma de sólidos blancos (una mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 )). 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.22-1.35(10H, m), 1.41-1.60 (5H, m), 2.30-2.34 (3H, m), 2.86-3.00 (1 H, m), 3.01 (3H, s), 3.72 y 3.91 (total 3H, cada s), 5.05-5.20 (1 H, m), 6.04-6.11 (1 H, m), 6.19 (1 H, s a), 7.02-7.08 (1 H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.82-7.87 (1 H, m). EM (IEN): m/z 485 (M - Hf m/z 487 (M+ Hf . 68D) 2-f4-terc-Butil-2-(hidroximetil)fenill-?/-((1 R)-1-f3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)c¡clopropanocarboxamida A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (85 mg, 1.80 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le añadió gota a gota una solución del compuesto del Ejemplo 68C (437 mg, 0.90 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0°C. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con una solución acuosa 2 M de HCl (10 ml) a 0°C y se extrajo con EtOAc. La solución combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice enlazado a amino, eluyendo con DCM/MeOH (40:1 ), proporcionando el compuesto del título (360 mg, 87%) en forma de sólidos amorfos amarillos (una mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 )). 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.20-1.30 (1 H, m), 1.30 y 1.31 (total 9H, cada s), 1.44-1.60 (5H, m), 2.13 (1 H, s a), 2.29-2.32 (3H, m), 2.38-2.57 (1 H, m), 2.98-3.00 (3H, m), 4.61 -4.91 (2H, m), 5.02-5.16 (1 H, m), 6.18-6.30 (1 H, m), 6.92-6.99 (1 H, m), 7.08-7.30 (3H, m), 7.33-7.43 (2H, m). EM (IEN): m/z 457 (M - Hf m/z 459 (M+ Hf .
EJEMPLO 69 V-((1 ?)-1-(3-(Hidroximetil)-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-metii°2-í4- f(trifluorometil)sulfonil1fenil}ciclopropanocarboxamida 69A) Acetato de f2-r(metisulfonil)amino1-5-((1 f?)-1-([(2-met¡l-2-(4-[(trifluorometil)tio]fenil}ciclopropil)carbonil]am¡no)etil)fenil]metilo A una solución en THF (1 ml) del compuesto del Ejemplo 25B (1 13 mg, 0.224 mmol), piridina (0.2 ml) y DMAP (1 mg) se le añadió anhídrido acético (23 mg, 0.224 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas.
Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el compuesto del título bruto. EM (IEN): m/z 545 (M + Hf . 69B) Acetato de r2-f(metilsulfonil)amino]-5-((1 )-1-fr(2-metil-2-{4-[(trifluorometil)sulfonil1fenil)ciclopropil)carbonil1amino)etil)fenil1metilo A una solución del compuesto bruto del Ejemplo 69A, metaperyodato sódico (144 mg, 0.672 mmol), tetraclorometano (1 ml) y acetonitrilo (1 ml) en agua (2 ml) se le añadió tricloruro de rutenio hidrato (0.1 mg) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el total se extrajo con EtOAc, que se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración y la evaporación dieron el compuesto del título bruto. EM (IEN): m/z 575 (M - Hf 69C) ?/-((1 R)-1 -(3-(Hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)-2-metil-2-{4-[(tr¡fluorometil)sulfonil]fenil)c¡clopropanocarboxamida Una solución en MeOH (4 ml) del compuesto bruto del Ejemplo 69B y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla se inactivo con una solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (1 :2), dieron el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 42% en 3 etapas) en forma de sólidos blancos (mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 )). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.35-1.92 (9H, m), 2.99-3.00 (3H, m), 4.65-4.69 (2H, m), 5.02-5.11 (1 H, m), 6.30-6.43 (1 H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.82-7.97 (3H, m). EM (IEN): m/z 535 (M + Hf .
EJEMPLO 70 (1 S,2S)-2-Metil-/V-((1 ft)-1 -(3-metil-4-rmetilsu-fonM)amino1fenil)etil)-2-í4° (trifluorometil)feninciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (1 ml) del compuesto del Ejemplo 14B (63 mg, 0.258 mmol) se le añadieron trietílamina (0.11 ml) y EDC (71 mg, 0.387 mmol), HOBt (43 mg, 0.284 mmol) y el compuesto amino del Ejemplo 2D (68 mg, 0.258 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 10E. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 60%) en forma de sólidos blancos (mezcla de productos diastereoméricos (1 :1)). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.30-1.77 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.01 -3.02 (3H, m), 5.10-5.20 (1 H, m), 5.85-5.91 (1 H, m), 6.19 (1 H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 7.6 Hz) EM (IEN): m/z 455 (M + Hf.
EJEMPLO 71 2-r3,5-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-111-dimetiletil)fenin-2-metil-/V-((1ffl°1-(3° metil-4-[(metilsulfonil)amino1fenil)etil)ciclopropanocarboxamida 71 A) 1 ,3-Difluoro-5-isopropenil-2-(2.2,2-trifluoro-1.1-dimetiletiQbenceno Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 10B usando una mezcla del compuesto del Ejemplo 30E (3.37 g, 9.05 mmol), isopropeniltrifluoroborato potásico (2.0 g, 13.6 mmol, Org. Lett. 2002, 4, 107), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (370 mg, 0.45 mmol) y trietilamina (1.9 ml, 13.6 mmol) en n-propanol (90 ml). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (30:1 ), proporcionando el compuesto del título (1.67 g, rendimiento del 70%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.72-1.78 (6H, m), 2.10 (3H, s), 5.19 (1 H, s), 5.43 (1 H, s), 6.93-6.72 (2H, m) 71 B) 2-f3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1.1-dimetilet¡l)fenil1-2-metilciclopropanocarboxilato de etilo A una solución del compuesto del Ejemplo 71 A (1.67 g, 6.32 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron Co(TPP) (127 mg, 0.19 mmol), 1-metil-1 /-/-imidazol (2.6 g, 31.6 mmol) y diazoacetato de etilo (1.0 g, 8.85 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2H. La reacción se interrumpió con una solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo con hexano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración y la evaporación dieron el residuo bruto, que se disolvió en una pequeña cantidad de hexano y se enfrió a 0°C. Los precipitados resultantes se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (bruto, 1.95 g) en forma de un aceite negro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.89-1.96 (15H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 6.75-6.84 (2H, m) 71 C) Ácido 2-r3,5-d¡fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenip-2-metilciclopropanocarboxílico Se siguió el procedimiento descrito en ejemplo 21 usando una solución del compuesto bruto del Ejemplo 71 B (1.95 g) en THF (6 mlfMeOH (6 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (6 ml), proporcionando el compuesto del título (886 mg, rendimiento del 44% en 2 etapas, trans) en forma de sólidos grises. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.85-2.00 (12H, m), 6.77-6.84 (2H, m). EM (IEN) m/z 321 (M - Hf 71 D) 2-í3,5-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1.1-dimetiletil)fenil1-2-metil-?/-((1 fl)-1-(3-metil-4-f(metilsulfonil)amino]fen¡l}etil)ciclopropanocarboxamida (isómero único) Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14D usando una solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 71C (100 mg, 0.31 mmol), HBTU (141 mg, 0.37 mmol), trietilamina (0.13 ml) y el compuesto del Ejemplo 2D (82 mg, 0.31 mmol). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ). La HPLC (la columna usada fue XTerra MS C18, 5 µm, 30 x 50 mm) para separar los diastereómeros eluyendo con acetonitrilo/solucióp acuosa al 0.05% de ácido fórmico (de 32:68 a 68:32, última fracción en forma del compuesto del título) dio el compuesto del título (isómero único; 45 mg, rendimiento del 27%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.34 (1 H, dd, J = 5.0, 8.3 Hz), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, s), 1.50-1.68 (2H, m), 1.70-1.75 (6H, m), 2.31 (3H, s), 3.01 (3H, s), 5.05-5.15 (1 H, m), 5.87 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.15 (1 H, s), 6.69-6.77 (2H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.41 (1 H, d, J = 8.6 Hz) EM (IEN): m/z 533 (M + Hf .
EJEMPLO 72 2-r3,5-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fen¡n-?/-((1 )-1-(3-e&il-4-- [(metilsulfonil)amino]fenil)etil)-2-metilciclopropanocarboxamida (isómero único) A una solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 71 C (100 mg, 0.31 mmol) se le añadieron HBTU (141 mg, 0.37 mmol), trietilamina (0.13 ml) y el compuesto del Ejemplo 32C (86 mg, 0.31 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ) y HPLC (XTerra MS C18, 5 µm, 30 x 50 mm) para separar el diastereómero, eluyendo con acetonitrilo/solución acuosa al 0.05% de ácido fórmico (de 32:68 a 68:32, última fracción en forma del compuesto del título), proporcionando el compuesto del título (isómero único; 48 mg, rendimiento del 29%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (1 H, dd, J = 5.0, 8.3 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H ,s), 1.50-1.69 (2H, m), 1.70-1 J5 (6H, m), 2.65 (2H, c, J = 7.6 Hz), 3.02 (3H, s), 5.08-5.18 (1H, m), 5.84 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.14 (1 H, s), 6J0-6J7 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.44 (1 H, d, J = 8.6 Hz). EM (IEN): m/z 547 (M + Hf .
EJEMPLO 73 ?/-((1 ?)-1-(3,5-Difluoro-4-f(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-r3-fluoro-4° (trifluorometil)fenil1-2-metilciclopropanocarboxamida A una solución del compuesto del Ejemplo 61 D (170 mg, 0.59 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 66C (155 mg, 0.591 mmol), HBTU (338 mg, 0.89 mmol) y trietílamina (0.25 ml, 1.78 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 60E, proporcionando el compuesto del título (50 mg, 17%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.33-1.43 (8H, m), 2.04-2.10 (1 H, m), 3.05 (3H, s), 4.93-4.99 (1 H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 7.73 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 8J0 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 9.50 (1 H, s). EM (IEN) m/z 495 (M + Hf , 493 (M - H)". [a]D = + 89.5 (c = 0.50, metanol, temperatura de la celda = 21.4°C) EJEMPLO 74 ?/-((1 ?)-1-(3,5-Difluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-r3-fluoro-4- (trifluorometil)fen¡n-2-metilciclopropanocarboxamida A una solución del compuesto del Ejemplo 61 D (170 mg, 0.59 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 66C (155 mg, 0.591 mmol), HBTU (338 mg, 0.89 mmol) y trietilamína (0.25 ml, 1.78 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 60E, proporcionando el compuesto del título (45 mg, 15%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.32-1.43 (8H, m), 2.07-2.12 (1 H, m), 3.05 (3H, s), 4.91-4.97 (1 H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.74 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 9.48 (1 H, s). EM (IEN) m/z 495 (M + Hf, 493 (M - Hf [a] =-138.7 (c = 0.50, metanol, temperatura de la celda = 21.4°C) EJEMPLO 75 ?/-((1 ?)-1-(3-Etil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-metil-2-r4° (trifluorometoxi)feninciclopropanocarboxamida (isómero único) La mezcla de compuestos diastereoméricos del Ejemplo 29 se separó por HPLC (XTerra MS C18, 5 µm, 30 x 50 mm) eluyendo con acetonitrilo/solución acuosa al 0.05% de ácido fórmico (de 32:68 a 68:32, última fracción en forma del compuesto del título), proporcionando el compuesto del título (isómero único) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.35 (1 H, dd, J = 4.9, 8.2 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.54 (3H ,s), 1.51 -1.58 (1 H, m), 1.67 (1 H, dd, J = 5.9, 8.6 Hz), 2.65 (2H, c, J = 7.6 Hz), 3.02 (3H, s), 5.10-5.20 (1 H, m), 5.87 (1 H, d, = 7.9 Hz), 6.18 (1 H, s), 7.14-7.30 (6H, m), 7.44 (1 H, d, J = 7.9 Hz). EM (IEN): m/z 485 (M + Hf.
EJEMPLO 76 2-(4-terc-Butil-3.5-Difluorofenil)-?/-((1 fl)-1 -(3-metil-4- r(metilsulfonil)amino]fenil}propil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto del Ejemplo 34C (219 mg, 0.8 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 38D (200 mg, 0.8 mmol), HBTU (390 mg, 1.0 mmol) y trietilamina (0.3 ml, 2.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 38E, dando el compuesto del título (101 mg, 27%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 5.1 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.11-1.76 (15H, m), 1.88-2.39 (6H, m), 2.96 (3H, s), 4.54-4.83 (1 H, m), 6.72-6.93 (2H, m), 7.03-7.28 (3H, m), 8.41 -8.59 (1 H, m), 9.03 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 477 (M - Hf 479 (M + Hf .
EJEMPLO 77 ? -((1 ?)-1-(3-Fluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil)etil)-2-metil-2-r4-(2,2,2° tr¡fluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil1ciclopropanocarboxamida (isómero único) A una solución en DMF (3 ml) del compuesto del Ejemplo 13D (200 mg, 0.7 mmol) se le añadieron HBTU (319 mg, 0.84 mmol), trietílamina (0.29 ml) y clorhidrato de ?/-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-fluorofenil}metanosulfonamida (188 mg, 0.7 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (isómero único; 176 mg, rendimiento del 50%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.40 (1 H, dd, J = 4.6, 7.9 Hz), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49-1.60 (10H , m), 1.70 (1 H, dd, J = 5.9, 7.9 Hz), 3.02 (3H, s), 5.07-5.17 (1 H, m), 5.87 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.47 (1 H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50-7.56 (1 H, m). EM (IEN): m/z 501 (M + Hf.
EJEMPLO 78 2-(4-terc-Butil-3,5-difluorofenil)-? -((1R)-1-(2-fluoro-5-metil-4- f(metilsulfonil)amino1fenil}etil)-2-metilciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (7 ml) del compuesto del Ejemplo 41 D (100 mg, 0.4 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 43C (95 mg, 0.4 mmol), HBTU (173 mg, 0.5 mmol) y trimetilamina (0.2 ml, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El total se extrajo con acetato de etilo, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (1 :1 ), dando el compuesto del título (56 mg, 32%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.19-1.47 (17H, m), 1.80-2.08 (1 H, m), 2.20-2.31 (3H, m), 2.96-3.08 (3H, m), 4.80-5.20 (1 H, m), 6.64-7.28 (4H, m), 7.37 (0.5H, s a), 8.64 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 9.22 (0.5H, s a). EM (IEN) m/z 495 (M - Hf 497 (M + Hf .
EJEMPLO 79 2-f2-(Dimetilamino)-6-(trifluorometil)piridin-3-in-?/-((1ffl-1-{2-fluoro-5- metil-4-f(metilsulfonil)amino1fenil>etil)ciclopropanocarboxam5dla 79A) Ácido 2-(Dimetilamino)-6-(trifluorometil)nicotínico Una mezcla de ácido 2-cloro-6-(trifluorometíl)nicotíníco (APOLLO, 2.5 g, 1 1.1 mmol) y ?/-met¡lmetanamina 2 M en disolvente THF (50 ml, 25 mmol) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente de acuerdo con J. Med. Chem., 2005, 48, 71 . Después, la mezcla de reacción se evaporó al vacío, dando el compuesto del título (2.5 g, 96%). 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 2.99 (6H, s), 7.07 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1 H, d, = 7.3 Hz). EM (IEN) m/z 233 (M - H)" 235 (M + Hf 79B) [2-(Dimetilamino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il1metanol A una solución en THF (40 ml) de hidruro de litio y aluminio (1.0 g, 26.8 mmol) se le añadió una solución en THF (10 ml) del compuesto del Ejemplo 79A (2.5 g, 10.7 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 5 minutos a 0°C seguido de más agitación durante 4.5 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se repartió entre una solución acuosa al 10% de tartrato sódico potásico tetrahidrato y EtOAc, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua y la fase orgánica se extrajo, se lavó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y salmuera y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (4:1 ), dando el compuesto del título (1.26 g, 54%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.92 (6H, s), 4.26 (2H, s), 7.23 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN) m/z 221 (M + Hf 79C) 2-(Dimetilamino)-6-(trifluorometil)nicotinaldehído A una solución en DCM (17 ml) de dicloruro de etanodioílo (1.5 ml, 11.4 ml) se le añadió dimetiisulfóxido (1.3 ml, 17.2 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos a -78°C. Después, a la mezcla se le añadió lentamente una solución en DCM del compuesto del Ejemplo 79B (1.3 g, 5.7 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos seguido de la adición de trietilamina (5.8 ml, 57.2 mmol) y agitación durante 30 minutos a -78°C. La temperatura de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, la reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (7:1 ), dando el compuesto del título (1.0 g, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.14-3.19 (6H, m), 7.02-7.11 (1 H, m), 8.03-8.12 (1 H, m), 8.03-8.12 (1 H, m), 9.97-10.0 (1 H, m). 79D) Ácido 2-r2-(d¡metilam¡no)-6-(trifluorometil)piridin-3-jj]ciclopropanocarboxílico A una suspensión en THF (20 ml) de bromuro de metiltrifenilfosfonio (3.3 g, 9.2 mmol) se le añadió una solución 1.60 M de n-butillitio en hexano (5J ml, 9.2 mmol) a 0°C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después, a la mezcla se le añadió una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 79C (1.0 g, 4.6 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y el total se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 ), dando ?/,/V-dimetil-6-(trifluorometil)-3-vinilpiridin-2-amina (847 mg, 86%, trans). A una solución en tolueno (15 ml) de ésta (840 mg, 3.9 mmol), Co(TPP) (78 mg, 0.1 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (1 .00 ml, 1 1.1 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (0.7 ml, 5.8 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente seguido de más agitación durante 2 horas a 80°C. Después, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (20:1 ), dieron 2-[2-(dimetilamino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxilato de etilo (427 mg, 36%). A una solución en THF (5 ml) de este compuesto (427 mg, 1.4 mmol) se le añadieron una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (7 ml) y MeOH (7 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, la fase acuosa se extrajo y se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl. El total se extrajo con EtOAc seguido de evaporación del disolvente, dando el compuesto del título (260 mg, 67%). EM (IEN) m/z 273 (M - Hf 275 (M + Hf 79E) 2-f2-(Dimetilamino)-6-(trifluoromet¡l)piridin-3-il1-?/-((1 )-1 -{2-fluoro-5-metil-4-[(metilsulfonil)amino1fenil)etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto del Ejemplo 41 D (130 mg, 0.5 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 79D (226 mg, 0.5 mmol), HBTU (227 mg, 0.6 mmol) y trimetilamina (0.3 ml, 1.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se siguió el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 38E, pero usando condiciones de HPLC de 4 a 96 de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0.05%, dando el compuesto del título (10 mg, 4%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 4.2 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.26-1.43 (5H, m), 1.93-2.04 (1 H, m), 2.18-2.35 (4H, m), 2.92 (6H, s), 2.96 (3H, s), 5.06-5.21 (1 H, m), 7.05 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 15.8, 7.7 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.67 (1 H, d, J - 7.3 Hz). Podría no observarse H para OH. EM (IEN) m/z 501 (M - Hf 503 (M + Hf EJEMPLO 80 ? -((1 ?)-1-(3,5-Difluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-r3.5-difluoro-4- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenin-2-metilciclopropanocarboxamñda A una solución del compuesto del Ejemplo 61 D (170 mg, 0.59 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 71 C (155 mg, 0.591 mmol), HBTU (338 mg, 0.89 mmol) y trietílamina (0.25 ml, 1.78 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 60E, proporcionando el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 17%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.33-1.43 (8H, m), 2.04-2.10 (1 H, m), 3.05 (3H, s), 4.93-4.99 (1 H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 7.73 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 8.70 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 9.50(1 H, s). EM (IEN) m/z 495 (M + Hf , 493 (M - HV [a]D = + 78.2 (c = 0.56, metanol, temperatura de la celda = 21.4°C) EJEMPLO 81 ?/-((1 ?)-1-(3,5-Difluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-metil-2- í(trifluorometil)oxpfenil)ciclopropanocarboxamida A una solución del compuesto del Ejemplo 61 D (170 mg, 0.59 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 16C (154 mg, 0.59 mmol), HBTU (338 mg, 0.89 mmol) y trietílamina (0.25 ml, 1.78 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 60E, dando el compuesto del título (22 mg, 8%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.25-1.41 (8H, m), 1.95-2.010 (1 H, m), 3.05 (3H, s), 4.92-5.01 (1 H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1 H, s). EM (IEN) m/z 493 (M + Hf , 491 (M - H)" [a]D = + 81.6 (c = 0.50, metanol, temperatura de la celda = 21.4°C) EJEMPLO 82 (1 S,2S)-2-Metil-?/-((1 S)-1 -(3-metil-4-r(metilsulfonil)aminolfeniltetil)-2- (trifluorometil)feninciclopropanocarboxamida 82A) ?/-r4-((1 S)-1 -([(S)-terc-Butilsulfinil1amino)et¡l)-2-metilfenillmetanosulfonamida A una mezcla del compuesto del Ejemplo 2B (1.6 g, 7.0 mmol), etóxido de titanio (IV) (10 ml) y THF (10 ml) se le añadió (S)-(-)-2-metilpropano-2-sulfinamida (846 mg, 7.0 mmol, adquirida de Advanced Asymmmetry) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C antes de añadirse gota a gota a una solución a 0°C de borohidruro sódico (1.1 g, 28 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con MeOH y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida, dando el residuo, que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de DCM y EtOAc (1/1 ), proporcionando 1.76 g (rendimiento del 76%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos pálidos. EM (IEN) m/z 391 [M + H]+, 389 [M - H]" 82B) ?/-(4-f(1 S)-1 -Aminoetil1-2-metilfenil)metanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 82A (1.7 g, 5.3 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno al 10%-MeOH (30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en MeOH-éter dietílico. Después, los precipitados se filtraron, se lavaron con éter dietílico y se recogieron, proporcionando 1.2 g (rendimiento del 64%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. EM (IEN) m/z 227 [M - H]\ 82C) (1 S,2S)-2-Metil-?/-((1 S)-1-(3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)-2-[4-(trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida A una solución agitada del compuesto del Ejemplo 82B (76 mg, 0.29 mmol), el compuesto de Ejemplo 14C (70 mg, 0.29 mmol) y HBTU (131 mg, 0.34 mmol) en DMF anhidra (2 ml) se le añadió tríetilamína (87 mg, 0.86 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14D, dando el producto isomérico unitario del compuesto del título (112 mg, 86%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 1.37-1.61 (8H, m), 1.71-1.79 (1 H, m), 2.32 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.06-5.19 (1 H, m), 5.88-5.96 (1 H, m), 6.30 (1 H, s a), 7.15-7.21 (2H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.53-7.59 (2H, m). EM (IEN): m/z 453 (M - Hf m/z 455 (M+ Hf . [a]D = + 151.1 (c = 0.48, metanol, temperatura de la celda = 21.0°C) EJEMPLO 83 ? -((1 ?)-1-(315-Difluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-r3,5-difluoro°4- (212,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fen¡n-2-metilciclopropanocarboxart--da A una solución del compuesto del Ejemplo 61 D (170 mg, 0.59 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 71 C (155 mg, 0.591 mmol), HBTU (338 mg, 0.89 mmol) y trietilamina (0.25 ml, 1.78 mmol) a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 60E, proporcionando el compuesto del título (45 mg, 15%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 1.32-1.43 (8H, m), 2.07-2.12 (1 H, m), 3.05 (3H, s), 4.91-4.97 (1 H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.74 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 9.48 (1 H, s). EM (IEN) m/z 495 (M + Hf, 493 (M - H)" [a]D = -155.0 (c = 0.56, metanol, temperatura de la celda = 21.4°C) EJEMPLO 84 2-Metil-?/-((1 )-1-{3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil)etil)-2-r2-morfolir--4- il-6-(trifluorometil)piridin-3-¡nciclopropanocarboxamida 84A) 1 -f2- orfolin-4-il-6-(trifluorometil)piridin-3-il1etanol A una solución en éter dietílico (7.0 ml) de 2-morfolin-4-il-6-(trifluorometil)pirid¡na-3-carbaldehído (Jornal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, págs. 71-90, 0.88 g, 3.4 mmol) se le añadió una solución en THF de cloruro de metilmagnesio (3.0 M, 1.36 ml) a 0°C y la mezcla se agitó durante 0.5 h. Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 9C, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (cuant. 0.9 g). 84B) 1-[2-Morfolin-4-il-6-(trifluoromet¡l)piridin-3-il1etanona A una solución en cloruro de metileno (15 ml) de cloruro de oxalilo (647 mg, 5.1 mmol) se le añadió DMSO (797 mg, 10.2 mmol) a -78°C, la mezcla se agitó durante 15 minutos a -78°C y después a esta reacción se le añadió el compuesto del Ejemplo 84A (1.3 g, 12.6 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y la reacción se interrumpió con agua. El residuo bruto se extrajo con dicloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la filtración y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1 ) dieron el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (700 mg, 75%). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) d ppm 2.59 (3H, s), 3.41-3.45 (4H, m), 3J8-3.84 (4H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 275 (M + H . 84C) 4-[3-(1-Metiletenil)-6-(trifluorometil)?iridin-2-illmorfolina A una solución en THF (5 ml) del compuesto del Ejemplo 84B (650 mg, 2.37 mmol) se le añadió una solución en tolueno de µ-cloroD/s(ciclopentadienil)(dimetilaluminio)-//-metilenotitan¡o (0.5 N, 4.8 ml) a 0°C, la mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y después a esta reacción se le añadieron agua (0.1 ml) y una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (0.2 ml). A la reacción se le añadió sulfato de magnesio y la mezcla se filtró. El disolvente se evaporó, dando el residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con hexano/EtOAc (6:1 ), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (160 mg, 24%). 1H RMN (CDCI3,270 MHz) d ppm 2.11 (3H, s), 3.32-3.45 (4H, m), 3.76-3.84 (4H, m), 5.17-5.22 (2H, m), 7.15 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 8.1 Hz). 84D) 2-Metil-2-[2-morfolin-4-il-6-(tr¡fluorometil)piridin-3-iljciclopropanocarboxilato de etilo Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H, usando el compuesto del Ejemplo 84C (280 mg, 1.0 mmol) en lugar del compuesto del Ejemplo 2G, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (76 mg, 21 %). 1H RMN (CDCI3,270 MHz) d ppm 1.33 (3H, t, J = 8.1 Hz), 1.46-1.53 (1 H, m), 1.58-1.64 (5H, m), 3.32-3.52 (4H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 4.23 (2H, c, J = 8.1 Hz), 7.20 (1 H, d, = 8.1 Hz), 7J5 (1 H, d, J = 8.1 Hz). EM (IEN): m/z 359 (M + Hf. 84E) Ácido 2-metil-2-[2-morfolin-4-il-6-(trifluorometil)pirid¡n-3-illciclopropanocarboxílico Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H, usando el compuesto del Ejemplo 84D (76 mg, 0.2 mmol) en lugar de usar el del Ejemplo 2H, dando el compuesto del título en forma de sólidos blancos (60 mg, 86%). EM (IEN): m/z 331 (M + Hf. 84F) 2-Metil-A/-((1 ff)-1 -(3-metil-4-r(metilsulfonil)amino]fenil)etil)- 2-[2-morfolin-4-il-6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamida Se realizó el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7B, usando el compuesto del Ejemplo 84E (60 mg, 0.18 mmol) en lugar de usar el del Ejemplo 7A, dando el compuesto del título en forma de un aceite blanco (17 mg, 17%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.26 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1 .70 (6H, m), 2.33 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.33-3.45 (4H, m), 3J2-3.88 (4H, m), 5.13-5.18 (1 H, m), 5.93-6.00 (1 H, m), 6.32 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.17-7.27 (3H, m), 7.40-7.47 (1 H, m), 7.68-7J4 (1 H, m). EM (IEN): m/z 539 (M - H)" EJEMPLO 85 2-{4-p .1-Dimetil-2-(metiloxi)etin-3-fluorofenil)-2-metil-?/-((1/?)-1-(3-meti8-4- í(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida 85A) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropil metil éter A una solución en DMF (4 ml) de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropan-1 -ol (199 mg, 0.8 mmol, documento WO2004074270A2) se le añadió hidruro sódico al 60% (35 mg, 0.88 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos seguido de más agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla a 0°C, se añadió yoduro de metilo (342 mg, 2.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C seguido de más agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con agua y el total se extrajo con EtOAc, que se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración, la evaporación y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (20:1 ), dieron el compuesto del título (174 mg, rendimiento del 83%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.35 (6H, m), 3.31 (3H, s), 3.51 (2H, s), 7.12-7.25 (3H, m) 85B) 1-[1 ,1-Dimetil-2-(metiloxi)etil1-2-fluoro-4-(1-metileteniQbenceno Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 10B usando una mezcla del compuesto del Ejemplo 85A (174 mg, 0.67 mmol), isopropeniltrifluoroborato potásico (118 mg, 0.8 mmol, Org. Lett. 2002, 4, 107), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (27 mg, 0.033 mmol) y trietilamina (0.11 ml, 0.8 mmol) en p-propanol (7 ml). El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (30:1 ), proporcionando el compuesto del título (58 mg, rendimiento del 39%) en forma de un aceite pardo. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.37 (6H, m), 2.11 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.54 (2H, s), 5.08 (1 H, s), 5.37 (1 H, s), 7.08-7.27 (3H, m) 85C) Ácido 2-(4-[1 ,1 -dimetil-2-(metiloxi)etill-3-fluorofenil)-2-metilciclopropanocarboxílico A una solución en tolueno (1 ml) del compuesto del Ejemplo 85B (58 mg, 0.26 mmol), Co(TPP) (14 mg, 0.021 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (172 mg, 2.1 mmol) se le añadió diazoacetato de etilo (112 mg, 0.98 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2H. La mezcla de reacción se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (30:1 ), proporcionando el éster etílico bruto en forma de un aceite negro, que se diluyó en MeOH (3 ml), THF (3 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml) y la mezcla se trató mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en Ejemplo 21, proporcionando el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 11 % en 2 etapas) en forma de un aceite negro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.36 (6H, s), 1.22-1.58 (5H, m), 1.93-1.98 (1 H, m), 3.32 (3H, s), 3.53 (2H, s), 6.90-7.04 (2H, m), 7.16-7.30 (1 H, m). EM (IEN) m/z 279 (M - H)" 85D) 2-14-M .1 -Dimetil-2-(metiloxi)etin-3-fluorofenil)-2-metil-/V-((1 /?)-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (0.5 ml) del compuesto del Ejemplo 85C (20 mg, 0.07 mmol) se le añadieron trietilamina (0.03 ml), EDC (20 mg, 0.1 mmol), HOBt (12 mg, 0.078 mmol) y el compuesto amino del Ejemplo 2D (19 mg, 0.07 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 10E. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 29%) en forma de sólidos blancos (mezcla de productos diastereoméricos (1 :1 )). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.24-1.72 (15H, m), 2.31 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.52 (2H, s), 5.04-5.17 (1 H, m), 5.902-5.96 (1 H, m), 6.34 (1 H, s), 6.82-6.98 (2H, m), 7.12-7.27 (3H, m), 7.40 (1 H, d, J = 7.3 Hz). EM (IEN): m/z 491 (M + Hf, EJEMPLO 86 (1S12S)-? -((1/?)-1-(3-(2-Hidroxietil)-4-r(metilsulfonil)aminolfenil)etiO-2° metil-2-f4-(trifluorometil)fenipc¡clopropanocarboxarni a 86A) 4-bromo-2-(2-(f(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi)etil)anilina A una solución en DMF (50 ml) de 1 -amíno-2-[2-( terc- 0 butildimetilsililox¡)etil]benceno (3.96 g, 0.015 mol) [European journal of organic chemistry, 2001 , tema 48, 2447-2462] se le añadió ?/-bromosuccinímida (2.67 g, 0.015 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después, la reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (de 10:1 a 5:1 ), proporcionando 3.62 g (rendimiento del 73%) del compuesto del título en forma de un aceite pardo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d -0.02 (6H, s), 0.86 (9H, s), 2.71 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.01 (2H, s a), 6.54 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.08-7.15 (2H, m). EM (IEN) m/z 332 (M + Hf 86B) /V-r4-Bromo-2-(2-(f(1 ,1-dimetiletil)(dimet¡l)silil1oxi}etil)fenil]metanosulfonamida A una solución en diclorometano (10 ml) del compuesto del Ejemplo 86A (3.62 g, 0.011 mol) se le añadieron piridina (2.66 ml, 0.0329 mol) y cloruro de metanosulfonilo (1.27 ml, 0.0164 mol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa 2 N de HCl y el total se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado agua y salmuera, que se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (de 2:1 a 1 :1 ), proporcionando 3.07 g (rendimiento del 69%) del compuesto del título en forma de un aceite verde. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d -0.02 (6H, s), 0.82 (9H, s), 2.85 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.93 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.08-7.53 (3H, m), 8.48 (1 H, d, J = 4.0 Hz). EM (IEN) m/z 408 (M + Hf 86C) A/-f4-Acetil-2-(2-(r(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil1oxi}et¡l)fen¡nmetanosulfonamida Una mezcla del compuesto del Ejemplo 86B (3.07 g, 7.52 mmol), acetato de paladio (II) (51 mg, 0.23 mmol), 1 ,3-D/'s(difenilfosfino)propano (186 mg, 0.45 mmol), n-butil vinil éter (1.88 g, 18.79 mmol) y carbonato potásico (1.25 g, 9.02 mmol) en DMF (80 mlfagua (10 ml) se agitó a 80°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno- acetato de etilo (2:1 ) y se lavó con una solución acuosa 2 N de HCl, agua, bicarbonato sódico acuoso saturado agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (de 5:1 a 1 :1 ), proporcionando 0.21 g rendimiento del (8%) del compuesto del título en forma de un jarabe pardo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d -0.05 (6H, s), 0.82 (9H, s), 2.54 (3H, s). 2.89 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.98 (3H, s), 3.89 (2H, t, J = 5.3 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.69-7.91 (2H, m), 8.88 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 372 (M + Hf , 370 (M - Hf 86D) ?/-r2-(2-(f(1 ,1-D¡metiletil)(dimetil)silil1oxi)etil)-4-((1 ?)-1-{[(^)-(1 ,1-dimetiletil)sulfin¡namino)etil)fen¡l1metanosulfonamida Un tubo de ensayo para microondas se cargó con el compuesto del Ejemplo 86C (0.21 g, 0.57 mmol), etóxido de titanio (IV) (2.5 ml), THF (2.5 ml) y (/?)-(+)-2-metil-2-propanosulfininamida (82 mg, 0.68 mmol). La mezcla se sometió a irradiación de microondas a 80°C con agitación durante 1.5 horas.
Después de que se completara, según se determinó por CL-EM, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C antes de que se añadiera borohidruro sódico (86 mg, 2.26 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente con MeOH, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa 2 N de HCl, bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :1 )-díclorometano/metanol (10:1 ), proporcionando 46 mg (rendimiento del 17%) del compuesto del título en forma de un jarabe pardo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d -0.02 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.96 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.40-4.55 (1 H, m), 7.08-7.28 (2H, m), 7.47 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 477 (M + Hf 475 (M - H)~ 86E) ?/-[4-r(1 f?)-1-Aminoet¡n-2-(2-hidroxietipfenillmetanosulfonamida A una solución del compuesto del Ejemplo 86D (46 mg, 0.096 mmol) se le añadió HCI-MeOH (2.0 M, 2 ml). Se realizó el mismo procedimiento que para el Ejemplo 2D, dando el compuesto del título (bruto, 30 mg) en forma de sólidos blancos. EM (IEN) m/z 257 (M - HV 86F) (1 S,2S)-/V-((1 ft)-1-(3-(2-Hidroxietil)-4-f(metilsulfonil)amino1fenil)etil)-2-metil-2-f4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2 ml) del compuesto ácido carboxílico del Ejemplo 14C (24 mg, 0.096 mmol) se le añadieron HBTU (44 mg, 0.116 mmol), trietilamina (0.054 ml, 0.385 mmol) y el compuesto amino del Ejemplo 86E (bruto, 30 mg, 0.096 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que para el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 65% en 2 etapas) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.20-1.35 (1 H, m), 1.40-1.60 (7H, m, incluyendo 3H, s, 1.52 ppm y 3H, d, J = 6.6 Hz, 1.47 ppm), 1 JO (1 H, dd, J = 5.9 Hz, 8.8 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.92 (3H, s), 3.17 (1 H, s a), 3.83 (2H, m), 5.00-5.15 (1 H, m), 6.33 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J •• 8.1 Hz), 8.60 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 485 (M + Hf , 483 (M - HV EJEMPLO 87 (1 S,2S)-?/-((1 /?)-1-(3-Etil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil propii)-2-metil-2-r4- (trifluorometil)fenillciclopropanocarboxamida 87A) ?/-(2-etil-4-propionilfenil)metanosulfonamida A una solución de 2-amino-1 -etilbenceno (5 ml, 5.0 g, 41 mmol) en piridina (3.5 ml) y diclorometano (10 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.2 ml, 4J g, 41 mmol) durante 10 min a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. Después de enfriar a 0°C, a la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente tricloruro de aluminio (13.8 g, 103 mmol). Después, se añadió gota a gota cloruro de propionilo (3.6 ml, 3.8 g, 41 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (25 ml) y se vertió en una solución acuosa 2 M de cloruro de hidrógeno (50 ml) con agitación a 0°C. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío, dando un producto deseado (4.5 g, rendimiento del 43%) en forma de sólidos amarillos. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 4.64-4.90 (1 H, m), 7.45 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (2H, m), 9.35 (1 H, s a). 87B) ?/-{4-[(1 f?)-1-aminopropin-2-etilfenil)metanosulfonamida A una solución agitada de ?/-(2-etíl-4-propionilfenil)metanosulfonamida (7.8 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y etóxido de titanio (IV) (15 ml) se le añadió (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (7.8 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. Después de que se completara, según se determinó por CL-EM, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C antes de que se añadiera gota a gota a una solución a 0°C de borohidruro sódico (1.18 g, 31 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y después se inactivo con metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, a la mezcla se le añadieron una capa de Celite y agua, se filtró a través de Celite y se lavó con diclorometano-acetato de etilo-metanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó con gel de sílice eluyendo con diclorometano-acetato de etilo (1 :1 ), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Se disolvió en metanol (30 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno-metanol (30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después el disolvente se retiró a presión reducida y el producto se recristalizó en éter dietílico-metanol, proporcionando el producto deseado en forma de sal cloruro de hidrógeno. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, m), 1.67-1.82 (1 H, m), 1.95-2.07 (1 H, m), 2.69 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.01 (3H, s), 4.21-4.26 (1 H, m), 6.96 (1 H, s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J = 8.1 Hz). No se observó NH2. 87C) (1 S.2S)-?/-((1 R)-1-(3-etil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fen¡l]ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (3 ml) del compuesto ácido carboxílico del Ejemplo 14C (80 mg, 0.328 mmol) se le añadieron HBTU (149 mg, 0.393 mmol), trietilamina (0.13 ml, 0.983 mmol) y el compuesto amino del Ejemplo 8JB (95 mg, 0.328 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que para el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (97 mg, rendimiento del 61 %) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.15 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.44 (3H, s), 1.55-1.81 (2H, m), 2.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.69 (2H, c, J = 6.0 Hz), 2.96 (3H, s), 4.64-4.90 (1 H, m), 7.02-7.15 (1 H, m), 7.15-7.28 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7J0 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.57 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 483 (M + Hf , 481 (M - H)~ Anál. cale, para C24H29F3N2O3S: C, 59.73; H, 6.06; N, 5.81. Encontrado: C, 59.37; H, 6.03; N, 5.67.
EJEMPLO 88 2-Etil-/V-((1 R)-1-(3-metil-4-r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)-2-f4° (trifluorometil)feninciclopropanocarboxamida 88A) 1-(1-Metilenpropil)-4-(trifluorometil)-benceno A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (3.53 g, 9.89 mmol) en THF (30 ml) se le añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1.11 g, 9.89 mmol) en THF (10 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, a esta mezcla se le añadió 4-(trifluorometil)propiofenona (Aldrich, 1.00 g, 4.95 mmol) en THF (10 ml) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con una pequeña cantidad de agua y se evaporó para retirar el disolvente. La mezcla bruta se diluyó con hexano. Los precipitados que se formaron se filtraron y la fase orgánica se separó. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano, proporcionando 1.12 g (bruto, 100%) del compuesto del título en forma de un aceite rojo. ? RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (2H, c, J = 7.2 Hz), 5.17 (1 H, s), 5.34 (1 H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, = 8.5 Hz). 88B) 2-Etil-2-f4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo Una solución en tolueno (10 ml) del compuesto de ejemplo 88A (bruto, 1.12 g, 4.95 mmol), Co(TPP) (66 mg, 0.099 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol (1.18 ml, 14.84 mmol), díazoacetato de etilo (0.78 ml, 7.42 mmol) se trataron mediante el mismo procedimiento que para el Ejemplo 2H. El residuo bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y EtOAc (10/1 ), proporcionando 219 mg (rendimiento del 15% en 2 etapas) del compuesto del título en forma de un aceite pardo. ? RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm OJO-2.05 (11 H, m), 3.80-4.30 (2H, m), 7.30-7.60 (4H, m). EM (IEN): pico M+ no observado. 88C) Ácido 2-etil-2-[4-(trifluorometil)fenil1ciclopropanocarboxílico (racémico) Se añadieron una solución en etanol (3 ml) del compuesto del Ejemplo 88B (219 mg, 0.76 mmol) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0.28 ml, 0.56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla básica se lavó con diclorometano, se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl y el total se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se evaporó, proporcionando 100 mg (rendimiento del 69%, trans) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (1 H, dd, J = 5.3 Hz, 8.6 Hz), 1.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 1.92 (2H, c, J = 7.3 Hz), 2.00 (1 H, dd, J = 5.9 Hz, 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz). EM (IEN): m/z 257 (M - HV 88D) 2-Etil-?/-((1 /?)-1-(3-met¡l-4-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)-2-[4-(trifluorometil)fen¡nciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 88C (49 mg, 0.188 mmol) se le añadieron HBTU (85 mg, 0.225 mmol), trietilamína (0.078 ml, 0.563 mmol) y el compuesto del Ejemplo 2D (60 mg, 0.225 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que para el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (59 mg, rendimiento del 67%) en forma de sólidos blancos. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.69, 0.80 (3H, cada t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.35 (1 H, m), 1.45-1.55 (1 H, m), 1.49, 1.52 (3H, cada d, J = 4.4 Hz), 1.67-2.00 (3H, m), 2.31 , 2.32 (3H, cada s), 3.00, 3.01 (3H, cada s), 5.13 (1 H, m), 6.00-6.20 (1 H, m), 6.40-6.60 (1 H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.50-7.60 (2H, m). EM (IEN): m/z 469 (M + Hf , 467 (M - H)" Anal. cale, para C23H27F3N2O3S- 0.2 H2O: C, 58.51 ; H, 5.85; N, 5.93. Encontrado: C, 58.51 ; H, 5.74; N, 5.79.
EJEMPLO 89 2-Etil-?/-((1 ?)-1-(3-fluoro-4-r(metilsulfonil)amino1fenil etil)-2-r4- (trifluorometil)feninciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (2 ml) del compuesto del Ejemplo 88C (51 mg, 0.196 mmol) se le añadieron HBTU (89 mg, 0.236 mmol), trietilamina (0.082 ml, 0.589 mmol) y el compuesto amino del Ejemplo 8 (63 mg, 0.236 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento que para el Ejemplo 14D, dando el compuesto del título (55 mg, rendimiento del 59%) en forma de sólidos blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.69, 0.80 (3H, cada t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.40 (1 H, m), 1.45-1.57 (1 H, m), 1.51 , 1.52 (3H, cada d, J = 2.9 Hz), 1.67-1.96 (3H, m), 3.02 (3H, s), 5.14 (1 H, m), 6.00 (1 H, t a, J = 6.6 Hz), 6.55 (1 H, s a), 7.10-7.20 (2H, m), 7.32-7.45 (2H, m), 7.48-7.62 (3H, m). EM (IEN): m/z 473 (M + Hf , 471 (M - HV Anál. cale, para C22H24F4N2O3S- 0.5 H2O: C, 54.88; H, 5.23; N, 5.82. Encontrado: C, 54.51 ; H, 5.02; N, 5.70.
EJEMPLO 90 2-(4-terc-Butil-3,5-difluorofenil)-2-metil-?/-((1 ft)-1 -(4- [(metilsulfonil)amíno]fenil}propil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto del Ejemplo 31 B (108 mg, 0.4 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 43C (109 mg, 0.4 mmol), HBTU (202 mg, 0.5 mmol) y trimetilamina (0.2 ml, 1.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento de reacción que se ha descrito en el Ejemplo 38E, dando el compuesto del título (101 mg, 24%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 5.4 min. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20- 1 .31 (2H, m), 1.33-1.49 (12H, m), 1.56-1.72 (2H, m), 1.92-2.01 (1 H, m), 2.95 (3H, s), 4.64-4.77 (1 H, m), 6.86-7.00 (2H, m), 7.10-7.19 (2H, m), 7.21 -7.30 (2H, m), 8.49 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 9.70 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 477 (M - HV 479 (M + Hf EJEMPLO 91 2-(4-terc-Butil-3.5-difluorofenil)-2-metil-?/-((1ff)-1-(3-metil-4- í(metilsulfonil)amino]fenil}propil)ciclopropanocarboxamida A una solución en DMF (10 ml) del compuesto del Ejemplo 34C (153 mg, 0.6 mmol) se le añadieron el compuesto del Ejemplo 43C (147 mg, 0.6 mmol), HBTU (271 mg, 0.7 mmol) y trimetilamina (0.2 ml, 1.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó el mismo procedimiento de reacción que se ha descrito en el Ejemplo 38E, dando el compuesto del título (101 mg, 27%). El tiempo de la fracción para el producto deseado fue de 5.8 min. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 0.75-0.90 (3H, m), 1.20-1.31 (2H, m), 1.34-1.46 (12H, m), 1.56-1.75 (2H, m), 1.92-2.02 (1 H, m), 2.29 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.63-4.76 (1 H, m), 6.86-7.00 (2H, m), 7.07-7.25 (3H, m), 8.50 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 9.03 (1 H, s a). EM (IEN) m/z 491 (M - Hf 493 (M + Hf Las siguientes preparaciones ilustran dos procedimientos para sintetizar ciertos intermedios usados en la preparación de los Ejemplos anteriores.
PREPARACIÓN 1 1A) ?/-(4-Acetil-2-metilfenil)metanosulfonamida A una solución de o-toluidina (10.7 ml, 100 mmol) y piridina (8.49 ml, 105 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (7.74 ml, 100 mmol) durante 15 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar a 0°C, a la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente cloruro de aluminio (33.3 g, 250 mmol). Después, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (10.7 ml, 150 mmol) durante 20 minutos a 5-20°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la reacción se controló usando CCF y 1H RMN, y después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se vertió en una solución acuosa 2 N de HCl con agitación a 0°C. El sólido precipitado se filtró, se lavó con H2O y heptano y se secó al vacío, dando el compuesto del título (20.3 g, 89.3 mmol, rendimiento del 89% en 2 etapas) en forma de un polvo naranja claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.35 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.11 (3H, s), 6.60 (1 H, s a), 7.59 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 7.83-7.85 (2H, m). EM (IEN): m/z 228 (M+Hf, 226 (M - H)~ PREPARACIÓN 2 ?/-(4-Acetil-2-metilfenil)metanosulfonamida 2A) ?/-(2-metilfenil)metanosulfonamida A una solución de o-toluidina (1.07 ml, 10 mmol) y piridina (0.86 ml, 10.6 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.81 ml, 10.5 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título (1.84 g, 10 mmol, cuant.) en forma de un sólido naranja. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.38 (3H, s), 3.05 (3H, s), 7.12-7.24 (3H, m), 7.46 (1 H, d, J = 9.0 Hz). 2B) ?/-(4-Acetil-2-metilfenil)metanosulfonamida A una solución de ?/-(2-metilfenil)metanosulfonamida (1.84 g, 10 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió cuidadosamente cloruro de aluminio (3.3 g, 25 mmol) a 0°C. Después, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1.07 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la reacción se controló por usando CCF y 1H RMN, y después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se vertió en una solución acuosa 2 N de HCl con agitación a 0°C. El sólido precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó, dando una mezcla del compuesto del título y sub-producto (producto N-acetilado) (2.31 g, relación: compuesto del título:sub-producto = 81 :19 (la relación se determinó por 1H RMN)) en forma de un polvo de color carne. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.92 (0J0H, s), 2.35 (3H, s), 2.45 (0J0H, s), 2.58 (3H, s), 2.64 (0J0H, s), 3.11 (3H, s), 3.53 (0.70H, s), 6.60 (1 H, s a), 7.33 (0.23H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 7.83-7.85 (2H, m), 7.89 (0.23H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (0.23H, s).

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): (I) en la que A y B son independientemente CR12 o N; cada uno de D y E es independientemente CR9 o N; R1 representa alquilo (d-C6); R2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C Ce), haloalquilo (C-?-C6), hidroxialquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6) o alcoxi (C C6)-alquilo (C C6); cada uno de R3, R4, R5, R6, R10 y R11 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C C6), hidroxialquilo (C C6) o alcoxi (C?-C6)-alquilo (C C6); o R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH; cada uno de R7 y R9 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (Cr C6), haloalquilo (C Cß), hidroxialquilo (C C6), alcoxi (C C6), hidroxialcoxi (C C6), alcoxi (C C6)-alquilo (C C6), alcoxi (C C6)-alcox¡ (C-?-C6), alquilo (C-i-Cß)- tío, alquilo (C C6)-sulfinilo, alquilo (CrC6)-sulfonilo, NH2, [alquilo (CrC6)]NH-, [alquilo (C C6)]2N-, H2N-alcoxi (d-C6), alquilo (C C6)-NH-alcoxi (C?-C6), [alquilo (C C6)]2N-alcoxi (CrC6); H2N-alcoxi (C C6)-alquilo (C?-C6), alquilo (C C6)-NH-alcoxi (C C6)-alquilo (C C6), [alquilo (C C6)]2N-alcoxi (d-C6)-alquilo (d-C6) o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R8 representa halógeno, alquilo (d-Cß), haloalquilo (C C6), hidroxialquilo (C C6), alcoxi (CI-CT), hidroxialcoxi (Ci-Cd), alcoxi (C C6)-alquilo (C C6), alcoxi (CrC6)-alcoxi (d-Cß), haloalquilo (d-C6)-sulfonilo, haloalquilo (CrCefsulfinilo, haloalcoxi (CrC6), haloalquíl(CrC6)-tio, [alquilo (d-C6)]NH- o [alquilo (d-CeJ -N-; o R7 y R8, cuando E es CR9, se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-8 miembros, donde uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente por grupos oxígeno, azufre, N o NH, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre el grupo compuesto por hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6) e hidroxialquilo (d-Cß); y R12 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (d-Cß) o hidroxialquilo (d-Cß); o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa CR12 y D representa CR9; R1 representa alquilo (d-C3); cada uno de R3 y R4 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C C3); R5 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi-alquilo (d-C6), [alquil (C?-C6)]2N-, piridilo, piperidino, pirrolidino o morfolino; R8 representa alquilo (d-C6), halo-alquilo (C C6), hidroxi-alquilo (C C6), alcoxi (C C6)-alquilo (C C6), haloalcoxi (d-C3), halo-alquiltio (C C3) o halo-alquilsulfonilo (C C3); y R12 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C C3) o hidroximetilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque cada uno de R10 y R11 representa independientemente hidrógeno. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque B y E no son N al mismo tiempo; R1 representa metilo; cada uno de R3 y R4 representa independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y R8 representa /ere-butilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetíletilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, 2-hidroxi-1 ,1 -dimetiletilo o 2-metoxi-1 ,1 -dimetiletilo; excepto cuando B representa N, y R8 representa trifluorometilo; o E representa N, y R2 representa fluoro. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 representa hidrógeno, fluoro, metilo, etilo, hidroximetílo o hidroxietilo; cada uno de R4 y R5 representa independientemente hidrógeno; R6 representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o hidroximetilo; cada uno de R7 y R9 representa independientemente hidrógeno o fluoro; y R12 representa hidrógeno, fluoro, metilo, etilo, hidroximetilo o hidroxietilo. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R3 representa metilo o etilo; y R8 representa ferc-butilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoro-1 ,1 -dimetiletilo, trifluorometoxi o trifluorometiltio. 7 '.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R6 representa metilo, etilo o metoxi. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R5 y R6 son trans. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre: 2-(4-ferc-butilfenil)-/V-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butil- 3-fluorofenil)-?/-((1 ?)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-2-metil-?/-((1 )-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-(4-terc-butil-3-fluorofenil)-?/-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butilfenil)-2-metil-?/-{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]bencil}ciclopropanocarboxamida; ?/-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butilfenil)-?/-((1 /?)-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butilfenil)-?/-((1 ft)-1 -{3-fluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-metil-?/-((1 f?)-1-{6-met¡l-5-[(metilsulfonil)amino]piridin-2-il}etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-(6-ferc-butilpiridin-3-il)-2-metil-/V- (( 1 /?)-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etíl)ciclopropanocarboxamida; 2-metil-?/-((1 /?)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamída; 2-metil-?/-((1 R)-1-{3-metil- 4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-2-metil-?/-((1 ft)-1 -{6-metíl-5- [(metilsulfonil)amino]piridin-2-il}etil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-2-metil-?/-((1 f?)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4- (trífluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-metil-?/-((1 f?)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4- (trifluorometoxi)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-metil-?/-((1 f?)-1 -{3-metiloxi-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4- (trifluorometoxi)fenil]ciclopropanocarboxamida; ?-((1 f?)-1 -{3-fluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxamida; ?/-((1 R)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; ?/-((1 R)-1-{3-(hidroxímetil)-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-2-metil-A/-((1 f?)-1 -{4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-/V-((1 f?)-1-{3- (hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-?/-((1 R)-1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-metil-?/-((1 f?)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}ciclopropanocarboxam¡da; ?/-((1 í?)-1-{3-(hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}ciclopropanocarboxamida; 2-metil-?/-((1 f?)-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}ciclopropanocarboxamida; 2-metil-?/-((1 R)-1-{3-metíl-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4-(2,2,2-trífluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-metil-/V-((1 /=?)-1 -{3-metil-4- (metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-{4- (trifluorometil)oxi]fenil}ciclopropanocarboxamida; A-(( 1 )- 1 -{3-etil-4- (metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-{4- (trifluorometil)oxi]fenil}c¡clopropanocarboxamida; 2-[3,5-difluoro-4-(2,2,2- rifluoro-1 ,1 -dimetiletil)fenil]-?/-((1 R)-1-{3-metil-4- (metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-2-metil-/V- (1 )-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propíl)-2-[4- trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S -?/-((1 /?)-1-{3-etil-4- (metílsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4- trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; A/-((1 R)-1 -{3-etil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-2-metíl-V-((1 R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; A/-((1 /?)-1 -{6-etil-5-[(metilsulfonil)amino]piridin-2-il}etil)-2-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-[4-ferc-butil-3-fluorofenil]-A/-((1 c?)-1-{3-(hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-metil-A/-((1 R)-1-{4-metil-5-[(metilsulfonil)amino]piridin-2-il}etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-[4-ferc-butil-3,5-difluorofenil)-?/-((1 R)-1-{4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butil-3,5-difluorofenil)-?/-((1 )-1-{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)cíclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butil-3,5-difluorofenil)-?/-((1 R)-1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-?/-((1 /?)-1-{2-fluoro-5-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; A/-((1 f? -1 -{2-fluoro-5-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilciclopropanocarboxamida; 2-(4-fe?c-butil-3,5-difluorofenil)-2-metil-N-((1 ?J-1 -{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butíl-3,5-difluorofenil)-2-metil-?/-((1 /?)-1-{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butil-3,5-difluorofenil)-A/-((1 R;-1 -{3-fluoro-4-[(metilsulfoníl)amino]fenil}etil)-2- metilciclopropanocarboxamida; ?/-((1 f?)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[2-pirrolidin-1-il-6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamida; A/-((1 R)-1 -{3-(hidroximetil)-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[2-pirrolidin-1-¡l-6-(trifluorometil)píridin-3-il]ciclopropanocarboxamída; ?/-((1 )-1-{3-(hidroximetil)-4- [(metilsulfonil)amino]feníl}etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-(6-ferc-butil-2-piperidin-1-ilpiridin- 3-il)-N-((1 tf)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-(6-terc-butil-2-piperidin-1 -ilpiridin-3-il)-?/-((1 ft)-1 -{3-fluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-(6-ferc-butil-2-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)-?/-((1 /?)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-[6-ferc-butilpiridin-3-il]-?/-((1 R)-1 -{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-[6- erc-butilpiridin-3-il]-?/-((1 R)-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-2-metil-?/-((1 fl)-1 -{6-metil-5-[(metilsulfonil)amino]piridín-2-il}etil)-2-(4-trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-[4-ferc-butilfenil]-/V-((1 f?)-1-{6-metil-5-[(metilsulfonil)amino]piridin-2-il}etil)ciclopropanocarboxamida; ?/-((1 ?)-1 -{6-metil-5-[(metilsulfonil)amino]piridin-2-il}etil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-Metil-/V-((1 R)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]feníl}etil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamída; 2-[4-ferc-butil-3-fluorofenil]-?/-((1 /:?)-1-{3-fluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-[4-ferc-butilfenil]-2- (hidroximetil)-/V-((1 f?)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-N-((1 R)-1 - {2,5-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S/)-?/-((1 f?)-1 -{3,5-difluoro- 4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-[6-ferc-butilpíridin-3-il]-2-etil-?/- (( 1 f?)-1 -{3-metil-4-[(sulfonil)amino]fenil}etíl)ciclopropanocarboxamida; ?/-(( 1 f?)- 1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-(metiloxi)-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-[4-ferc-butilfenil]-/V-((1 f?)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-(metiloxi)ciclopropanocarboxamida; 2- [4-ferc-butil-2-piridin-4-ilfenil]-/V-((1 R)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-[3-fluoro-4- (thfluorometil)fenil]-2-metil-?/-((1 R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; ?/-((1 /?)-1-{3-fluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)feníl]-2-metilciclopropanocarboxamida; 2-[4-ferc-butil-2-(hidroximetil)feníl]-?/-((1 R)-1 - {3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; ?/-((1 R)-1 - {3-(hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-2-metil-?/-((1f?)- 1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4- (thfluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-[3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro- 1 , 1 -dimetiletil)fenil]-2-metil-?-((1 )-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-[3,5-dífluoro-4- (2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)fenil]-?/-((1 R)-1-{3-etíl-4-[(metilsulfon¡l) amino]fenil}etil)-2-metilciclopropanocarboxamida; ?/-((1R)-1-{3,5-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilciclopropanocarboxamida; ?/-((1 /?)-1-{3,5-difluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilciclopropanocarboxamida; ?/-((1 f?)-1-{3-etil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butil-3,5-difluorofenil)-/^-((l / fl-ÍS-meti -^metilsulfoni aminolfenílJpropiOciclopropanocarboxamida; ?/-((1f?)-1 -{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4-(2,2,2-tr¡fluoro-1 , 1 -dimetiletil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butil-3,5-difluorofenil)-?/-((1 R)-1-{2-fluoro-5-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metilciclopropanocarboxamida; 2-[2-(dimetilamino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-?/-((1 R)-1-{2-fluoro-5-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; ?/-((1 ?)-1-{3,5-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dímetiletil)fenil]-2-metilc¡clopropanocarboxamida; ?/-((1f?)-1-{3,5-d¡fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-2-metil-?/-((1 S)-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4-(trifluorometil) fenil]ciclopropanocarboxamida; ?/-((1 R)-1-{3,5-difluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1- dímetiletil)fenil]-2-metilciclopropanocarboxamida; 2-metil-/V-((1 f?)-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[2-morfolin-4-il-6-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropanocarboxamida; 2-{4-[1 ,1 -dimetil-2-(metiloxi)etil]-3-fluorofeníl}-2-metil-N-((1 R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S,)-?/-((1 R)-1 -{3-(2-hidroxietil)-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2SJ-A/-((1 R)-1-{3-etil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}propil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)feníl]ciclopropanocarboxamida; 2-etil-A/-((1 f?)-1 -{3-metil-4-[(metilsulfonil)amíno]fenil}etil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-etil-?/-((1 f?)-1 -{3-fluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butil-3,5-difluorofenil)-2-metil-/V-((1 /?)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propil)ciclopropanocarboxamida; y 2-(4-ferc-butil-3,5-difluorofenil)-2-metil-?/-((1 f?)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}propil)ciclopropanocarboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se selecciona entre: (1 S,2S)-2-met¡l-?/-((1 c?)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-/V-((1 ?)-1 -{3- (hidroximetil)-4-[(metilsulfonil)amino]feníl}etil)-2-metil-2-[4-(thfluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-?/-((1 /?)-1-{3-fluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-butil-3,5-difluorofenil)-2-metil-?/-((1 R)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; 2-(4-ferc-buti 1-3,5-difluorofenil)-?/-((1 f.)-1 -{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metilciclopropanocarboxamida; (1 S,2SJ-?/-((1 R)-1 -{2,5-difluoro-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; (1 S,2S)-?/-((7R)-1-{3,5-difluoro- 4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida; 2-[3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro- 1 , 1 -dimetiletil)fenil]-2-metil-?-((1 R)-1 -{3-metil-4- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)ciclopropanocarboxamida; y ?/-((1 R)-1 -{3,5-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1 ,1 -dimetiletil)fenil]-2-metilciclopropanocarboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 1.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un antagonista de VR1. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la enfermedad se selecciona entre isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor agudo, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, neuralgia post-herpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, lesión nerviosa, dolor por artritis reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor de espalda, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome de túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, enfermedad de vejiga, tal como incontinencia, trastorno de micción, cólico renal y cistitis, inflamación, tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedad neurodegenerativa, tal como apoplejía, dolor después de apoplejía y esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar, tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronco constricción, trastornos gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), disfagia, úlcera, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn, isquemia, tal como isquemia cerebrovascular, emesis, tal como emesis inducida por tratamiento de cáncer por quimioterapia, y obesidad. 14.- Una combinación de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y otro agente farmacológicamente activo. 15.- Un compuesto intermedio de fórmula (la): en la que A, B, D, E, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 , R11 y R12 son como se han definido en la reivindicación 1 ; y R2a representa alcoxi (d-C6)-carbonilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 16.- Un compuesto intermedio de fórmula (II): (II) en la que A, B, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1 ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 11.- Un compuesto intermedio de fórmula (lll): (lll) D, E, R >5°, p R6°, R D8°, O R7 , G RJ 10 y R - 11 son como se han definido en la reivindiación 1 ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 18.- Un compuesto intermedio de fórmula (II): (II) en la que R2 representa hidroxi, alquilo (d-Ce), haloalquilo (d-C6), hidroxialquilo (C Ce), o alcoxi (d-Cefalquilo (C C6); A, B, R1, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1 ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- Un compuesto intermedio de fórmula (lll): (lll) en la que R6 representa alquilo (CrC6), haloalquilo (d-C6), alcoxi (CrC6), hidroxialquilo (d-ds), o alcoxi (d-C6)-alquilo (d-C6); en la que R7 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (d-Cß), haloalquilo (CrC6), hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (d-Cß), hidroxialcoxi (d-Cß), alcoxi (CrCß)-alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6)-alcoxi (d-Cß), alquil (CrCe)-tio, alquil (CrC6)-sulfinilo, alquil (CrC6)-sulfonilo, NH2, [alquil (CrC6)]NH-, [alquil (CrC6)]2N-, H2N-alcoxi (d-C6), alquil (C C6)-NH-alcoxi (C C6), [alquil (CrC6)]2N-alcoxi (C Ce); H2N-alcoxi (CrC6)-alquilo (CrC6), alquil (C C6)-NH-alcoxi (C C6)-alquilo (CrC6), [alquil (CrC6)-alqu¡lo (CrC6) o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; en la que R8 representa halógeno, alquilo (d-Cß), haloalquilo (d-C6), hidroxialquilo (d-d), hidroxialcoxi (CrC6), alcoxi (d-Cefalquilo (CrC6), alcoxi (C C6)-alcoxi (CrC6), haloalquil (CrC6)-sulfonilo, haloalquil (d-C6)-sulfinilo, haloalcoxi (d-C6), haloalquil (CrC6)-tio, [alquil (d-C6)]NH- o [alquil (CrC6)]2N-; en la que R7 y R8, cuando E es CR9, se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-8 miembros, donde uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente por grupos oxígeno, azufre, N o NH, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre el grupo compuesto por hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (C C6) e hidroxialquilo (C C6); D, E, R5, R8, R7, R10 y R11 son como se han definido en la reivindiación 1 ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 20.- Un compuesto intermedio, dicho compuesto se selecciona de: ?/-{4-[(1 R)-1-Aminoetil]-2-metilfenil)metanosulfonamida, 4-[4-(amínometil)-2-metilfenil]metanosulfonamida, ?/-{6-[(1 ?)-1 -Aminoetil]-2-metilpiridin-3-il}metanosulfonamida, ?/-(4-[(1 R)-1 -Aminoetil]-2- (hidroximetil)fenil]metanosulfonamida, ?/-{4-[(1 /?)-1 -Aminoetil]-2-etilfenil}metanosulfonamida, ?/-{4-[(1 R)-1 -Aminopropíl]-2-metílfeniljmetanosulfonamida, ? -{4-[(1 )-1 -Aminoetil]-5-fluoro-2-metilfeniljmetanosulfonamida, ?/-{4-[(1 )-1-Aminoetil]-2,5-difluorofenil}metanosulfonamida, ?/-{4-[(1 )-1-Aminoetil]-2,6-difluorofenil}metanosulfonamida, ?/-[4-[(1 )-1 -Aminoetil]-2-(2-hidroxietil)fenil]metanosulfonamida, y. A-{4-[(1 R)-1 -Aminopropil]-2-etilfenil}metanosulfonamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I): (i) en la que A y B son independientemente CR >12 o N; cada uno de D y E es independientemente CR9 o N; R1 representa alquilo (CrC6); R2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (d-d), haloalquilo (CrC6), hidroxialquilo (C C6), alcoxi (C C6) o alcoxi (d-C6)-alquilo (C C6); cada uno de R3, R4, R5, R6, R10 y R11 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (d-C6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), hidroxialquilo (d-d) o alcoxi (Crd)-alquilo (d-C6); o R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH; cada uno de R7 y R9 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (d-C6), haloalquilo (d-C6), hidroxialquilo (d-C6), alcoxi (d-d), hidroxialcoxi (d-C6), alcoxi (d-Ce)-alquilo (d-d), alcoxi (d-C6)-alcoxi (d-d), alquilo (d-d)-tio, alquilo (Crdfsulfinilo, alquilo (CrC6)-sulfonilo, NH2, [alquilo (d-C6)]NH-, [alquilo (CrC6)]2N-, H2N-alcoxi (C Cß), alquilo (d-C6)-NH-alcoxi (d-d), [alquilo (d-d^N-alcoxi (d-d); H2N-alcoxi (Crdfalquilo (C C6), alquilo (C C6)-NH-alcoxi (C C6)-alquilo (d-d), [alquilo (CrC6)]2N-alcoxi (C C6)-alquilo (d-d) o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; R8 representa halógeno, alquilo (d-d), haloalquílo (d-d), hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (d-d), hidroxialcoxi (CrC6), alcoxi (CrCe)-alquilo (CrC6), alcoxi (C C6)-alcoxi (CrC6), haloalquilo (C C6)-sulfonilo, haloalquilo (CrC6)-sulfinilo, haloalcoxi (d-d), haloalqui d-dftio, [alquilo (C C6)]NH- o [alquilo (CrC6)]2N-; o R7 y R8, cuando E es CR9, se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-8 miembros, donde uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente por grupos oxígeno, azufre, N o NH, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclíco está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre el grupo compuesto por hidroxi, alquilo (d-d), alcoxi (d-d) e hidroxialquilo (d-d); y R12 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (d-d) o hidroxialquilo (d-d); o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos; estos compuestos son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad provocados por sobreactivación del receptor VR1 tal como dolor o similares en mamíferos. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto anterior. PFIZER P07/1499F
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