MX2007011001A - Composicion farmaceutica compuesta por la combinacion de un antiinflamatorio esteroideo y un relajante muscular indicada para el control y tratamiento de enfermedades inflamatorias musculoesqueleticas que se acompañan de contractura muscular. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona, en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, y un agente relajante muscular de acción central, tal como lo es el principio activo: Metocarbamol, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosis para ser administrada por vía intramuscular, utilizada para el control y tratamiento de enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular, la cual proporciona un mayor efecto terapéutico, una mayor rapidez de acción en menor tiempo y una reducción del riesgo de que se manifiesten efectos secundarios, tales como: somnolencia e incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA COMPUESTA POR LA COMBINACIÓN DE UN ANTIINFLAMATORIO ESTEROIDEO Y UN RELAJANTE MUSCULAR INDICADA PARA EL CONTROL Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS MUSCULOESQUELETICAS QUE SE ACOMPAÑAN DE CONTRACTURA MUSCULAR.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene aplicación en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona, en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, y un agente relajante muscular de acción central, como lo es el principio activo: Metocarbamol , además de excipientes farmacéuticamente aceptables; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía intramuscular; misma que esta indicada para el control y tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular. La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosificación a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción farmacológica y maximización del efecto terapéutico en menor tiempo y menores riesgos de que se presenten efectos secundarios como: somnolencia e incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Artrosis, también llamada Enfermedad Degenerativa Articular es, más que una enfermedad, un síndrome muy frecuente que se manifiesta como la expresión final de alteraciones producidas en las articulaciones por un variado conjunto de procesos etiopatogénicos (sobrecarga mecánica excesiva o repetida, factores genéticos, procesos inflamatorios o metabólicos) , siendo ésta la causa más común de afectación articular. La característica principal del proceso degenerativo articular es el deterioro progresivo del cartílago hialino de las articulaciones móviles del organismo (diartrodias) , tanto las del esqueleto axial (columna vertebral) como las periféricas (sobre todo manos, rodillas y caderas) ; también acompañado de la afectación de tejidos periarticulares (deformidades, hipertrofia ósea, atrofia muscular), siendo muy particular la ausencia de manifestaciones generales o sistémicas . La lesión ocurre en el cartílago y secundariamente se afectan las estructuras óseas vecinas (esclerosis del hueso subcondral, formación reactiva de hueso en los márgenes de las articulaciones: osteofitos, pseudoquistes o geodas y en las epífisis óseas cerca de la superficie articular) , la cápsula articular y la membrana sinovial. En paralelo a la degeneración del cartílago se produce una reacción inflamatoria de la sinovial, con una ligera infiltración celular y proliferación vascular que contribuyen a la progresión de la enfermedad. Aunque con la edad se producen cambios degenerativos que avanzan progresivamente, solo en un pequeño porcentaje de casos aparecen manifestaciones clínicas debidas a artrosis. Existen factores de riesgo para el desencadenamiento de una artrosis clínica, como son: sistémicos (sexo, edad, raza y determinantes genéticos) y locales (obesidad, lesión articular previa, microtraumatismos repetidos, trastornos metabólicos y alteraciones de la estática) . Con independencia del factor causal, en la artrosis existe un desequilibrio entre los procesos fisiológicos de degradación y los de reparación de la matriz cartilaginosa extracelular, predominando los procesos catabólicos del condrocito sobre los procesos anabólicos de éste. Las enzimas proteolíticas , fundamentalmente las metaloproteasas del condrocito y de las células sinoviales, son las principales activadoras del proceso destructivo además de algunas citocinas, esencialmente la IL-1 y el FNT alfa, que también contribuyen al proceso catabólico. La artritis es una afección articular debida a inflamación de la membrana sinovial (sinovitis) , que se produce como respuesta a mecanismos diversos (infección, depósito de cristales y fenómenos inmunes) . En algunas enfermedades, las denominadas artropatias destructivas, la reacción inflamatoria sobrepasa los limites de la sinovial y produce, secundariamente, las lesiones en el cartílago y en los extremos óseos de la articulación, pero en muchas de ellas no causan destrucción osteocartilaginosa y no muestran manifestaciones radiológicas. En la artritis icrocristalina, los cristales que tienen mas importancia clínica son los de urato monosódico (gota) y los de pirofosfato calcico (condrocalcinosis o seudogota) . Las espondiloartropatías son un grupo de enfermedades, cuyo paradigma es la espondilitis anquilopoyética, de etiología desconocida con afectación de las articulaciones axiales (sacroilíacas y columna vertebral) y/o periféricas (patrón oligoarticular y asimétrico) que se acompañan de entesitis (reacción inflamatoria de las inserciones musculares manifestada como respuesta a la sobrecarga traccional que sufren, en donde el daño producido afecta a las estructuras tendinosas, óseas y cartilaginosas) . Es característica de esta enfermedad la asociación a un marcador genético común, el HLAB27, y la presencia concomitante de afectación mucocutánea, ocular, intestinal y genitourinaria. Los reumatismos de partes blandas son síndromes dolorosos que se originan en estructuras no articulares del aparato locomotor, cuyo diagnóstico básicamente es clínico.

Los reumatismos de partes blandas localizadas, como son: las entesopatías (entesis= zona de inserción de los músculos, ligamentos, cápsulas articulares y tendones en el hueso), más frecuentemente manifestadas son: la epicondilitis , epitrocleítis y fascitis plantar. Suelen ser consecuencia de procesos traumáticos o sobrecarga mecánica, pero también son frecuentes en las espondiloartropatías y en las artritis microcristalinas . Los reumatismos de partes blandas regionales, como es el Síndrome Miofascial, se caracterizan por manifestar dolor localizado y rigidez en una determinada parte del aparato locomotor, teniendo como característica primordial la presencia de puntos "gatillo" o disparadores del dolor de localización profunda que se pueden identificar como induraciones del músculo o de la fascia que al presionarlos desencadenan la sintomatología del dolor. Los reumatismos de partes blandas generalizadas, como lo es la Fibromialgia y la Hiperlaxitud ligamentaria o Síndrome de Hipermovilidad articular benigno, se transmiten por herencia AD y predispone a deformidades adquiridas como: pie plano o escoliosis. La tendinitis es un proceso inflamatorio doloroso localizado en los tendones o en las vainas sinoviales, respectivamente. Los tendones son gruesas cuerdas fibrosas a través de las cuales los músculos se insertan en los huesos; los cuales se encuentran rodeados por una especie de "recubrimiento o funda" denominada vaina, recubierta en su interior por tejido sinovial. Entre el tendón y su vaina existe líquido sinovial que facilita el deslizamiento del tendón en el interior de la misma. La función de los tendones es transmitir la fuerza generada por la contracción muscular para el movimiento de los huesos. En situaciones de irritación o sobrecarga mecánica, puede aumentar la producción de liquido sinovial, dando lugar a la denominada tenosinovitis, que aparece en el transcurso de las enfermedades inflamatorias, frecuentemente causadas por traumatismos .

En la bursitis, la causa de lesión más frecuente es la traumática, aunque también pueden afectarse por enfermedades inflamatorias, infecciosas o tumorales. La Bursitis es la inflamación o irritación de una "bursa", que son pequeñas bolsas situadas entre el hueso y otras estructuras móviles como los músculos, la piel o los tendones y facilitan un desplazamiento suave de estas estructuras . Tanto los tendones como las bolsas se sitúan próximos a las articulaciones, por lo tanto, la inflamación de estas estructuras es percibida por los pacientes como dolor articular y puede ser engañosamente interpretada como artritis . Las neuropatías por atrapamiento son producidas por la irritación mecánica de un determinado nervio periférico que resulta localmente lesionado en una zona anatómica vulnerable . Las fibrosis localizadas, también conocidas como enfermedad de Dupuytren, se caracterizan por la manifestación de un engrosamiento de la fascia palmar y retracción asociada de los dedos cuarto y quinto. Dicha enfermedad es de causa desconocida. La distrofia simpático refleja o síndrome de Sudeck se caracteriza por la presencia de dolor y tumefacción en la parte distal de una extremidad asociado a signos y síntomas de inestabilidad vasomotora (sudoración, frialdad) . El dolor es la forma más frecuente de presentación de las enfermedades del aparato locomotor y es el síntoma fundamental. En todos los casos existe un componente emocional que puede ser muy variable, ya que mientras algunos están buscando constantemente el alivio a los dolores normales de la vida diaria, otros sufren por el dolor provocado por enfermedades graves o lesiones que necesitan atención urgente. El dolor que se origina en estructuras superficiales como la piel se localiza sobre el área afectada, pero cuando se afectan estructuras profundas como articulaciones, tendones, ligamentos y periostio, el dolor se puede experimentar sobre la estructura afectada o bien en un sitio distante. Para localizar la estructura anatómica lesionada que origina el dolor, es útil la distinción entre los siguientes tipos de dolor: Dolor superficial: es producido por estímulos que actúan sobre la piel, las mucosas o las fibras nerviosas que las inervan. Es agudo, punzante, urente y cuando persiste produce una sensación de quemazón. Podemos experimentar un ejemplo de este tipo de dolor tirando los pelos del dorso de la mano. Cualquiera que sea el estímulo causal siempre es de la misma calidad. Se localiza con precisión y se acompaña de algunos fenómenos asociados como: dolor cutáneo a la presión, hiperalgesia y parestesia . Dolor profundo: se origina en estructuras profundas como los músculos, huesos, articulaciones y visceras. Es un dolor sordo, como el que se siente al pinzar entre los dedos un vientre muscular, habitualmente difuso, mal localizado y con frecuencia se percibe a cierta distancia de la estructura afectada. Dolor referido-. Es el dolor profundo percibido en una estructura distinta de aquella que sufre la lesión. Tiene una distribución segmentaria perteneciente al mismo segmento neurológico de la estructura lesionada. La distribución sobre la piel de un segmento neurológico se denomina dermatoma. Se acompaña de puntos dolorosos a la presión en su área y para distinguirlo del punto doloroso de la lesión causa del dolor, sirve los dos principios de Lewis y Kelgren (la presión sobre un punto de dolor referido provoca solo dolor local; sin embargo, la presión sobre un punto lesionado provoca dolor local + dolor en el área del dolor referido; y la infiltración con anestesia local en un punto de dolor referido produce anestesia solo local y la infiltración del punto lesionado suprime el dolor local y en toda el área del dolor referido) .

Los dolores referidos musculoesqueléticos más comunes se manifiestan en: la región cervical, con origen en las dos primeras vértebras cervicales, la Cl y C2 , en donde el dolor se localiza en la cabeza, especialmente en la nuca y en el vértex; en las vértebras C3 y C4 , en donde el dolor se localiza en la zona lesionada, en los haces superiores del trapecio y en el hombro; y en las vértebras C5 , C6 y C7, en donde el dolor se localiza en grandes zonas de dolor referido, como hombro, brazo y antebrazo, en las regiones escapular y pectoral. Miembro superior: el dolor originado en estructuras profundas del hombro es referido al brazo, raras veces al antebrazo y en algunos casos (tendinitis calcificante del manguito de los rotadores) puede llegar hasta los dedos de la mano. El dolor procedente del codo se siente localmente y en ocasiones se refiere al antebrazo. Los dolores del antebrazo y de la mano suelen ser bien localizados, tanto más cuanto más periférica sea la lesión. Tronco: el dolor por lesiones en el tronco, en la pared torácica y en la pared abdominal se suelen localizar correctamente. Las partes profundas del raquis dorsal pueden dar lugar a dolores referidos de dos tipos: a) dolor superficial en cinturón descendente, torácico o tóracoabdominal que sigue el área del correspondiente dermatoma y b) dolor profundo en un plano horizontal que se proyecta directamente sobre la cara anterior del tórax. Las lesiones del diafragma se expresan por dolor referido, la parte central, inervada por el nervio frénico que procede de los segmentos C3 y C4 , produce dolores referidos al cuello y a veces a los hombros; la parte periférica, inervada por fibras procedentes de los seis últimos nervios intercostales que derivan de D6 a D12, origina dolores referidos a la parte inferior del tórax y paredes del abdomen . Región lumbar: los dolores originados en esta zona pueden estar bien localizados o referirse a los miembros inferiores que le siguen, siendo muy frecuente que las últimas vértebras lumbares provoquen un dolor referido en un plano casi horizontal; un ejemplo típico es la compresión del nervio ciático, que se irradia por el glúteo, cara posterior del muslo y de la pierna. Pelvis: Dos estructuras profundas pueden ser causa de dolor referido en esta zona, siendo estas: a) la articulación sacro-ilíaca, que además del dolor local produce dolor referido a la cara posterior del muslo (ciática) y en ocasiones a la ingle; y b) la cadera, que además del dolor en la ingle, puede causar que el dolor sea referido a muslo, rodilla y trocánter. Miembro inferior: los dolores originados en muslo, rodilla, pierna, talón y pie tienden a ser bien localizados. Los dolores localizados en partes proximales profundas pueden originar a veces dolor referido en sentido distal . Dolor radicular: los dolores debidos a irradiación o compresión de una raíz nerviosa producen dolor superficial irradiado a su dermatoma (localización precisa en banda radicular que, si afecta a las fibras sensitivas, se acompaña de alteraciones sensitivas como: hipoalgesia o hiperalgesia , parestesias, hormigueos, pinchazos, entumecimiento, sensación de frío y calor) , que en algunos casos no se corresponde exactamente con el dermatoma, lo que provoca que aparezca dolor profundo en zonas distintas al dermatoma, por ejemplo, en la escápula o pectoral en las lesiones de origen cervicobraquial , que pueden hacer confundir con dolor de origen cardiaco o pulmonar. La contractura muscular es un mecanismo de defensa del cuerpo que paraliza una zona especifica de este, la cual se produce al contraer determinados músculos o grupos musculares de forma involuntaria y persistente, provocando dolor y ardor sin que llegue a ser de gravedad. Las causas que la producen son muy diversas, siendo las más comunes: temperaturas extremas, la acción de ciertos fármacos o la acumulación local de ácido láctico, ocasionada por esfuerzos inusuales. Muchos casos de contractura muscular se presentan en la columna cervical, dorsal y lumbar debido a posturas incorrectas o movimientos bruscos. Comúnmente, se manifiesta una sensación de pesadez en la zona afectada, además de dificultad para mover articulaciones cercanas. Existen dos tipos de contracturas musculares: a) aquellas que aparecen cuando se está realizando un ejercicio, y b) las que se presentan con posterioridad al esfuerzo . Las del primer tipo se deben a la acumulación de productos metabólicos en el interior del tejido muscular. Cuando un músculo empieza a trabajar requiere energía, que se aporta por el flujo sanguíneo que transporta los nutrientes obtenidos de la alimentación; estas sustancias reaccionan con el oxígeno en el interior del músculo y desprenden la energía necesaria para la contracción de las fibras musculares. Por medio del flujo sanguíneo se oxigenan y alimentan los músculos, y se eliminan las sustancias tóxicas resultantes. Cuando se realiza un movimiento intenso e inesperado ocurre que, por un lado, los vasos sanguíneos no están desarrollados o dilatados lo suficiente como para poder nutrir el músculo que trabaja y, por otro, son insuficientes para limpiar las fibras musculares de los desechos tóxicos que producen; cuando se liberan estos elementos tóxicos provocan, al propio tiempo, dolor y contracturas en el músculo afectado.

Otra forma también frecuente de contractura es la del segundo tipo, que aparece después del ejercicio físico, por lo general provocada porque alguna de las fibras musculares ha sido distendida o sometida a un trabajo excesivo. Una distensión excesiva o un traumatismo directo, pueden provocar lesiones en los tejidos musculares o en las articulaciones. El tejido lesionado se repara en pocos días o, en los casos más graves, en dos o tres semanas, desapareciendo el dolor y la dificultad para moverse. Hoy en día, se ha detectado una elevada prevalencia de enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que han provocado un incremento en los gastos sanitarios (presencia de dolor permanente e incapacidad o limitación física) y económicos (consumo de medicamentos y bajas laborales) del país. La mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, los cuales cumplen con una actividad terapéutica tan específica, que en la mayoría de los casos llega a ser limitada respecto a la diversidad de síntomas que se manifiestan en un proceso inflamatorio musculoesquelético, además del dolor y la contractura muscular consecuencia del mismo. SUMARIO DE LA INVENCION En la actualidad, la industria farmacéutica está llevando a cabo un importante esfuerzo para lograr el desarrollo de productos farmacéuticos que influyan f vorablemente e.i la recuperación de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que van acompañadas de contractura muscular. Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre eliminar el proceso inflamatorio musculoesquelético, el dolor consecuencia del mismo y la contractura muscular, es que se llevo a cabo el desarrollo de la presente invención, mediante la cual se describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación de un agente antiinflamatorio esteroideo y un agente relajante muscular de acción central, mismos que actúan de forma sinérgica y se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrados por vía intramuscular, la cual brinda importantes beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, maximización del efecto terapéutico y mayor rapidez de su acción farmacológica en menor tiempo, así como la reducción del riesgo de manifestar efectos secundarios como somnolencia e incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agentes antiinflamatorios esteroideos, también conocidos como Corticosteroides , son hormonas producidas o sintetizadas por la corteza adrenal (corticosteroides naturales) o de origen semisintético (son análogos estructurales de los corticosteroides naturales) . Están indicados en todas las enfermedades inflamatorias reumáticas; sin embargo, también son utilizados clínicamente come: terapia sustitutiva, inmunodepresores y antiinflamatorios. Las principales indicaciones son la existencia de enfermedad con repercusión orgánica grave y las artritis no controladas previamente con antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) y fármacos inductores de remisión. Los corticosteroides naturales están clasificados en dos tipos: a) Mineralocorticoides : estos se producen en la zona glomerular. Son los responsables de la regulación del equilibrio hidrojalino. La aldosterona y corticosterona pertenecen a este grupo de corticosteroides . b) Glucocorticoides : estos se producen en la zona fasciculada. Son los responsables de controlar el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas. El cortisol (hidrocortisona) pertenece a este grupo de corticosteroides . La biosíntesis de los corticosteroides naturales tiene lugar a partir del colesterol sintetizado utilizando acetato, o bien, a partir del colesterol obtenido de la circulación sistémica. Los mecanismos que regulan la biosíntesis y liberación de los esteroides, para el caso de los glucocorticoides es el factor liberador de corticotrofina (ACTH) , que manifiesta su acción a nivel de la corteza adrenal, en donde el calcio (Ca++) y los nucleótidos cíclicos tienen un papel muy importante en dicho mecanismo; y para el caso de los mineralocorticoides , su mecanismo de regulación es a través del sistema renina-angiotensina . La aldosterona es la principal hormona mineralocorticoide en el cuerpo humano. Causa retención de sodio (Na+) y de H20 en el túbulo dístal del riñon y un incremento de la excreción de potasio (K+) . La principal hormona glucocorticoide en el humano es el cortisol. Los corticosteroides se isíntéticos se obtienen mediante la modificación de la estructura química de los corticosteroides naturales (cortisona o hidrocortisona) , a través de la introducción de dobles enlaces (llamados delta corticosteroides) en los grupos OH, CH3 , Fl; incrementando con esto la potencia, disminuyendo la actividad mineralcorticoide y mejorando la glucocorticoide . En este grupo podemos encontrar a la: prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametaxona, entre otros. Los agentes antiinflamatorios esteroideos están localizados intracelularmente . Los esteroides penetran en las células por difusión pasiva y se fijan a un receptor específico estoplasmático . En una segunda fase el complejo receptor-esteroide activado, sufre un proceso de translocación y se fija al ADN en el núcleo dando lugar a la formación de ARN y la correspondiente síntesis de proteínas que, en última instancia, median los efectos fisiológicos o farmacológicos del esteroide. Los antiinflamatorios esteroideos presentan buena absorción oral, excepto aldosterona y DOCA (desoxicorticosterona) . Por vía intramuscular, se absorben rápidamente las sales solubles (fosfatos, succinatos) y lentamente las insolubles (acetatos) . Por vía intravenosa, se administran sales solubles que son de acción rápida en casos de emergencia. Los esteroides fisiológicos (cortisol) circulan unidos a una proteína transportadora en un 95% (transcortina) . Los sintéticos se ligan a las proteínas en menor grado. Se metabolizan en el hígado y se eliminan a través del riñon. Los esteroides sintéticos se metabolizan con lentitud.

Los antiinflamatorios esteroideos se clasifican de acuerdo a su tipo de acción, pudiendo ser: de acción breve, como el cortisol; de acción intermedia, como la prednisolona y metilprednisolona y de acción prolongada, como la betametasona y dexametaxona . Entre los efectos farmacológicos de los antiinflamatorios esteroideos se encuentra que: favorecen la acumulación de glucógeno en el hígado y estimulan la gluconeogénesis ; disminuyen la captación periférica de glucosa (músculo esquelético, linfocitos, tejido graso y conjuntivo) ; redistribuyen las grasas que se depositan sobre todo en cara (cara de luna llena) y cuello (cuello de búfalo) , presentando un importante efecto lipolítico; incrementan la reabsorción de Na+, H20 y aniones a nivel del túbulo distal, además del incremento en la eliminación de K+; disminuyen la presencia de linfocitos circulantes (incluyendo células T) , eosinófilos, basófilos, monocitos y macrófagos e incrementan el número de neutrófilos circulantes, eritrocitos, plaquetas y hemoglobina; reducen la consolidación de las fracturas; pueden ocasionar euforia y a veces depresión. El efecto antiinflamatorio de los corticosteroides está relacionado con la producción disminuida de prostaglandinas y leucotrienos , representando la base fundamental de su uso clínico, ya que inhibe la vasodilatación, incrementa la permeabilidad vascular, la exudación y proliferación celular que aparecen en los procesos inflamatorios. El efecto antiinflamatorio es inespecífico e independiente del agente desencadenante, sea éste de tipo físico, químico o infeccioso. La mejor utilización de un antiinflamatorio esteroideo es empleando dosis bajas del mismo para lograr el control de los síntomas y signos inflamatorios articulares, como el dolor y la rigidez muscular, cuando fracasan en un inicio los analgésicos puros y los AINE's. Comúnmente, los corticosteroides están disponibles en numerosas formas farmacéuticas, siendo algunas de ellas: la oral, tópica, soluciones oftálmicas y ungüentos, inhaladores orales, formulaciones nasales, parenterales y rectales . La absorción intravenosa e intramuscular es dependiente de la solubilidad del agente usado. Las rutas adicionales de administración para corticosteroides parenterales incluye: la intra-articular, intrabursal, intrasinovial , intralesional y subcutánea. La absorción sistémica se ha reportado con todas las rutas antes mencionadas . La administración prolongada de dosis fisiológicas de glucocorticoides en la terapia de sustitución no suelen causar reacciones adversas; sin embargo, la severidad de los efectos adversos asociados a un tratamiento prolongado aumenta con las dosis y la duración del tratamiento. Los tratamientos a corto plazo usualmente no producen reacciones adversas, pero los tratamientos largos pueden ocasionar atrofia de las glándulas suprarrenales y depleción generalizada adrenocortical. Los glucocorticoides son responsables del metabolismo proteico, por lo que un tratamiento prolongado puede ocasionar diversas manifestaciones musculoesqueléticas (mipatía, mialgia) , atrofia de la matriz ósea y retraso de la cicatrización. También interaccionan con el calcio a distintos niveles, en particular, disminuyendo la síntesis de las proteínas de la matriz ósea por los osteoblastos y reduciendo la absorción de calcio a nivel intestinal y en la nefroñas ; sin embargo, no modifican el metabolismo de la vitamina D. Las inyecciones intra-articulares de Betametasona pueden ocasionar artropatías similares a las de Charcot, pudiendo encontrarse también atrofias en los puntos de inyección, incluyendo la ruptura de tendones. La Betametasona y sus sales farmacéuticamente aceptables, como son el Fosfato de Betametasona y Dipropionato de Betametasona, son glucocorticoides sintéticos de acción prolongada que se utilizan como agentes antiinflamatorios e inmunosupresores .

La administración de dosis farmacológicas de Betametasona logra reducir la inflamación al inhibir la liberación de las hidrolasas ácidas encontradas en los leucocitos, previniendo la acumulación de macrófagos en los lugares infectados, interfiriendo en la adhesión leucocitaria a las paredes de los capilares y reduciendo la permeabilidad de la membrana de los capilares, lo que ocasiona una reducción del edema. Además, la Betametasona reduce la concentración de los componentes del complemento, inhibe la liberación de histamina y cininas, e interfiere en la formación de tejido fibroso. La actividad antiinflamatoria de la Betametasona se debe a su efecto sobre las lipocortinas , unas proteínas inhibidoras de la fosfolipasa A2 , que controlan la síntesis de potentes mediadores de la inflamación como los leucotrienos y las prostaglandinas , al actuar inhibiendo la síntesis de su precursor, el ácido araquidónico . La actividad inmunosupresora de la Betametasona se debe a una alteración del funcionamiento del sistema linfático, que reduce las concentraciones de inmunoglobulinas y del complemento, inhibiendo el transporte de los inmunocomplej os a través de las membranas capilares, además de reducir el número de linfocitos e interferir en las reacciones antígeno-anticuerpo .

La Betametasona se administra por vía oral, mientras que el fosfato de Betametasona puede ser administrado por vía intravenosa, intramuscular, intrasinovial , intraarticular o intralesional . Después de su administración oral, la Betametasona se absorbe rápidamente. Los máximos niveles plasmáticos son alcanzados al transcurrir 1 a 2 horas después de administrar una dosis por vía oral. El comienzo y la duración de la acción de las suspensiones de Betametasona dependen de la vía de administración (intramuscular, intraarticular, etc) y de la irrigación sanguínea del lugar en el que se ha realizado la infiltración; por ejemplo, después de la administración intraarticular, el fármaco pasa lentamente a la circulación general. La absorción de la Betametasona a través de la piel depende de la integridad de la misma en el lugar de la aplicación y del área de la aplicación, ya que ésta aumenta cuando la piel se encuentra lesionada, inflamada o cuando se administra mediante vendaje ocluüivo y también es mayor en las zonas en las que el estrato córneo es más fino como en las párpados, los genitales o la cara. La Betametasona administrada sistémicamente se distribuye rápidamente en los ríñones, intestinos, piel, hígado y músculos. El fármaco se une débilmente a las proteínas del plasma, siendo activa solamente la parte no unida a dichas proteínas. Los corticoides en general, y la por tanto la Betametasona, atraviesan la barrera placentaria y se excretan a través de la leche materna. La Betametasona tópica es metabolizada localmente en la piel, mientras que la Betametasona sistémica es metabolizada en el hígado, produciendo metabolitos inactivos. Éstos, conjuntamente con una pequeña cantidad de fármaco sin metabolizar son excretados en la orina. La vida media de la Betametasona es de unas 35 a 54 horas. Los agentes relajantes musculares de acción central actúan sobre las neuronas internunciales deprimiendo las vías polisinápticas , ejerciendo su acción sobre los centros nerviosos autónomos superiores . Se usan también como agentes tranquilizantes. La contractura muscular (CM) se manifiesta cuando se presenta un aumento súbito, violento e involuntario de la tensión muscular, como resultado de traumatismos, alteraciones de tipo inflamatorio u otro tipo de lesiones en el músculo esquelético. Es un estado más o menos duradero, que duele o molesta tanto en condiciones de reposo como de movimiento, limitando el funcionamiento de la o las articulaciones relacionadas con el músculo o grupo muscular afectado. La contractura muscular implica una conducción aferente nociceptiva desde el tejido dañado, estimulada por las neuronas alfa-motoras, hasta el músculo, dando lugar a una contracción tónica dolorosa del músculo afectado, creándose un círculo vicioso, ya que el dolor originado por el espasmo produce un mayor estímulo nociceptivo que, al excitar las neuronas alfa-motoras, causa más espasmo y más dolor . En la fisiopatología de las contracturas musculares se incluye también la disfunción de vías descendentes (corticoespinal , vestíbuloespinal , retículoespinal ) que ejercen control sobre las neuronas alfa-motoras. Los arcos reflejos periféricos, si bien se muestran hiperactivos debido al control anormal que reciben de los centros nerviosos superiores, aparentemente no intervienen en el proceso patológico; sin embargo, algunos sitios sobre los cuales influyen estos arcos, que incluyen a las fibras nerviosas aferentes provenientes de la piel y husos musculares, interneuronas de la médula espinal, fibras nerviosas eferentes y fibras musculares intrafusales y extrafúsales , suelen ser blancos para la intervención farmacológica que deberá controlar el aumento del tono muscular . La actividad físico-deportiva origina un buen número de situaciones que provocan dolor del aparato locomotor. Aparte de las circunstancias debidas a lesiones articulares y óseas, la pre3encia de dolores locales en las masas musculares ocupa un lugar destacado dentro de las principales causas de consulta médica. La mialgia es muy imprecisa, y por ello, en ocasiones se habla de calambres, contracturas , espasmos y una serie de términos que en ocasiones no terminan de definir situaciones concretas. Otras veces el origen de la lesión permite mayor especificidad y se habla de rotura fibrilar o contusión, al reconocer un traumatismo concreto como causa del dolor muscular. Los mecanismos fisiológicos de la contracción y la inervación propia del músculo- tendón explican la fisiopatología del dolor. Son de especial importancia: la relajación defectuosa, la modificación en el control del tono por parte del bucle gamma, la participación de las neuronas alfa-motoras y la inervación nociceptiva, además del importante papel desempeñado por la microcirculación. Los procesos musculares que cursan con dolor presentan un sustrato íntimo de inflamación o edema local intersticial. El hecho de que frecuentemente se aprecie incremento en la tensión del tejido o contractura hace que, por lo general, el tratamiento médico en estas situaciones requiera el empleo de relajantes musculares junto con analgésicos o antiinflamatorios. La práctica deportiva implica múltiples situaciones de dolor muscular debidas a agresiones traumáticas, microtraumáticas o de sobrecarga. Las variadas causas comprenden desde el traumatismo agudo que lesiona por su intensidad, hasta el pequeño esfuerzo que lesiona porque el músculo se encuentra fatigado o sobrecargado. En todos los casos, el dolor está presente de forma espontánea a la palpación y con la función del músculo. Los fármacos relajantes de la musculatura esquelética son utilizados para el tratamiento de procesos patológicos asociados con contracturas musculares y tienen como principal objetivo normalizar la excitabilidad muscular sin afectar, de manera profunda, la función motora. Los relajantes musculares no deben evitar la contracción, sino normalizar la excitabilidad y el tono muscular para disminuir el dolor y mejorar la función motora. El Metocarbamol es un carbamato análogo derivado de la Mefenesina que produce inhibición de los reflejos polisinápticos , el cual se desempeña como relajante muscular de acción central. El comienzo de la acción farmacológica del Metocarbamol ocurre dentro de los primeros 30 minutos después de ser administrado por vía oral, logrando su efecto máximo al paso de 3 a 4 horas después de su administración, con una duración total de su acción terapéutica de aproximadamente 24 horas. Su vida media es de 14 horas aproximadamente .

El Metocarbamol es absorbido casi completamente después de ser administrado por vía oral; es metabolizado por dealquilación e hidroxilación y su eliminación se realiza a través de la orina primariamente como glucurónido y conjugados sulfato de sus metabolitos, solo una pequeña cantidad de éste se excreta en las heces fecales. El mecanismo de acción del Metocarbamol aún no ha sido bien establecido; sin embargo, los resultados de investigaciones realizadas en animales han demostrado que actúa reduciendo la actividad refleja polisináptica en la médula espinal, y es a través de este mecanismo que logra reducir la excitabilidad de las neuronas alfa-motoras, dando como resultado la relajación del músculo esquelético; además posee un efecto depresor sobre el sistema nervioso central, dando lugar a un estado de sedación al que se debe, en gran medida, el efecto relajante muscular. Es utilizado como terapia adjunta en el tratamiento de los síntomas manifestados por el padecimiento de espasmos musculares dolorosos . La dosis usual utilizada para Metocarbamol por vía oral es de hasta 1.5 g cuatro veces al día, para luego reducirse a una dosis de mantenimiento a 4 g al día durante 2 a 3 días. Se ha asegurado que una dosis de 750 mg, tres veces al día es suficiente para tener efecto terapéutico eficaz.

El Metocarbamol también puede ser administrado por vía intramuscular con dosis de hasta 500 mg cada 8 horas; por vía intravenosa a una dosis de 300 mg por minuto en inyección lenta o por infusión en cloruro de sodio o glucosa. La dosis parenteral no debe exceder de 3 g diarios durante 3 días. Actualmente, existen en el mercado múltiples productos farmacéuticos que están destinados para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas , en los cuales encontramos diversos principios activos que están formulados de forma independiente; sin embargo, en este tipo de padecimientos es de vital importancia evitar las complicaciones que se presentan acompañando a la enfermedad, tales como: el dolor intenso y la contractura muscular, así como reducir el riesgo de que se manifiesten efectos secundarios como: la somnolencia e incapacidad para realizar labores cotidianas; por lo tanto, la actividad de diversos fármacos que actúen por diferentes mecanismos es indispensable para acortar tanto el proceso inflamatorio y doloroso, como la incapacidad ambulatoria provocada por dichas enfermedades. La composición farmacéutica que es motivo de la presente invención esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona , en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, y un agente relajante muscular de acción central, como lo es el principio activo: Metocarbamol , además de excipientes farmacéuticamente aceptables, mismos que están formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía intramuscular, la cual esta indicada para el control y tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular; y ha sido desarrollada tomando en cuenta que dichos principios activos cuentan con gran potencia y eficacia para evitar o disminuir la sintomatología que se presenta asociada a dichas enfermedades, como lo es: el dolor intenso y el proceso inflamatorio, además de detener la progresión de la contractura muscular, reducir el tiempo en el cual se manifiesta el efecto terapéutico y prevenir o disminuir la aparición de efectos secundarios, tales como: la somnolencia y la incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas. El agente antiinflamatorio esteroideo utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Betametasona, esta presente en la formulación en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, las cuales se encuentran presentes en un rango de concentración desde 2.0 mg hasta 4.0 mg y desde 5.0 mg hasta 10.0 mg, respectivamente, por unidad de dosis. El agente relajante muscular de acción central utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Metocarbamol , se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 100.0 mg hasta 750.0 mg por unidad de dosis. Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, asi como el efecto sinérgico de los principios activos Fosfato de Betametasona, Dipropionato de Betametasona y Metocarbamol combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS Y ANALGÉSICOS DE BETAMETASONA + METOCARBAMOL EN UN MODELO EXPERIMENTAL PIFIR. El modelo experimental PIFIR es un modelo preclínico en el que es posible establecer una artritis gotosa en un roedor y comparar en los animales con esta alteración, la eficacia antiinflamatoria y analgésica de diversos fármacos. Este modelo experimental tiene algunas ventajas importantes con respecto a otras metodologías preclínicas: a) establece en el roedor una alteración que afecta clínicamente a los humanos: la artritis tipo gota; b) el curso temporal del efecto antiinflamatorio y analgésico puede ser determinado en el trascurso de hasta 4 horas continuas en el mismo sujeto experimental, sin producir condicionamiento o aprendizaje en el roedor, siendo ésta una desventaja importante en otros modelos experimentales; c) se consume menos fármaco de prueba que en otros modelos experimentales; d) la evaluación de los efectos antiinflamatorios y analgésicos es realizada por medio de una computadora y no depende de observaciones, algunas veces subjetivas. Se ha demostrado que para detectar con mas certeza la utilidad potencial o real de asociaciones de fármacos, es muy importante hacer un análisis de Superficie de Acción Sinérgica, ya que la evaluación de estas asociaciones de fármacos en diferentes proporciones de asociación es capaz de producir rangos de efectos desde antagonismo hasta potenciación, pasando por suma simple de efectos. Por esta razón, el objetivo de este trabajo fue comparar los efectos antiinflamatorios y analgésicos que produce, tanto de forma individual como asociada, una sola dosis de un antiinflamatorio esteroideo, la Betametasona, y de un relajante muscular de acción central, el Metocarbamol , en un modelo experimental PIFIR.

MATERIAL Y MÉTODOS. Los experimentos fueron realizados empleando ratas hembras Wistar con un peso de aproximadamente 180 a 200 g. Los animales fueron mantenidos en un cuarto con ciclos alternos de luz / oscuridad. Doce horas antes de los experimentos, a las ratas les fue retirado el alimento, dejándoles solo acceso libre al agua. Todos los experimentos fueron llevados a cabo durante la fase de luz, siendo empleados los animales solo una vez. La Betametasona y el etocarbamol fueron disueltos primero en 0.75 mL. de alcohol y después llevados a un volumen final de 3.0 mL . con carboximet ilcelulosa al 0.5%.

Los animales fueron anestesiados en un desecador de vidrio saturado con vapores de éter. La artritis gotosa fue inducida al aplicar una inyección intra-articular de 0.05 mL. de ácido úrico suspendido en aceite mineral en la extremidad derecha del miembro trasero, exactamente en la articulación fémur- tibio-rotular . Para la inyección intra-articular se utilizó una jeringa de vidrio de 1 mL . con una aguja del No. 22 de 4 mm. de longitud. Inmediatamente después, fue fijado un electrodo en cada pata trasera en medio de las callosidades plantares. Se dejó que las ratas se recuperaran de la anestesia y se colocaron en un cilindro rotatorio de acero inoxidable de 30 cm. de diámetro. El cilindro fue girado a 4 rpm, forzando a las ratas a caminar durante 2 min. cada media hora, durante 5 horas después de la disfunción total. La variable que se midió fue el tiempo de contacto de cada una de las patas traseras de las ratas con el cilindro. Cuando hace contacto el electrodo con el cilindro se cierra un circuito y la relación entre el tiempo de contacto de la pata lesionada con respecto a la no lesionada se registró en una computadora. Los efectos antiinflamatorios y analgésicos producidos por Betametasona y Metocarbamol fueron estudiados individualmente, ya estando establecida la artritis gotosa en las ratas. Las dosis evaluadas de cada uno de los compuestos fueron las siguientes: Betametasona 177.8 mg/kg y Metocarbamol 177.8 mg/kg Simultáneamente, fueron determinados los efectos antiinflamatorios y analgésicos que producen estos compuestos en las mismas dosis (mencionadas anteriormente) , pero en administración combinada, Betametasona + Metocarbamol . Fueron determinados los cursos temporales de cada tratamiento durante 5 hrs . continuas, empleando una "n" de 6 ratas por tratamiento. RESULTADOS . El ácido úrico indujo una completa disfunción de la extremidad posterior derecha en aproximadamente 2.5 hrs. después de la administración, esto correspondió a un valor de cero del IF%. Las ratas que recibieron vehículo (aceite mineral o carboximetilcelulosa) no mostraron alguna recuperación del IF% durante el periodo de 5 hrs . de observación (datos no presentados aquí) . La dosis usada de Betametasona no afecto la capacidad de las ratas para caminar durante el periodo de observación. La dosis empleada de Metocarbamol no imposibilitó la realización de la evaluación; sin embargo, sí produjo un ligero efecto de relajación en los animales. El CT desarrollado por Betametasona en dosis de 177.8 mg/kg se observa que generó modestos efectos antiinflamatorios y analgésicos, con un perfil de CT típico para los compuestos de tipo antiinflamatorio esteroideo, es decir, un inicio de acción muy retardada, pero que va creciendo lentamente a través del tiempo. El efecto máximo se presentó en 4.5 hrs. después de la administración (24.0 ± 11.9%) . El CT desarrollado por Metocarbamol en dosis de 177.8 mg/kg se observa que generó una mayor variabilidad de resultados. En las ratas se manifestaron ligeros efectos de relajación, que hacían que las ratas fueran mas lentas al caminar y de esa manera, hicieran contacto con ambas patas al caminar.

El CT desarrollado por la combinación de Betametasona + etocarbamol en las dosis antes citadas se observa que produjo un incremento importante de los efectos antiinflamatorios y analgésicos. Después de la Ira. hora de administración, crece importantemente el efecto antiinflamatorio y analgésico, manteniéndose todavía 5 hrs . después de la administración con un gran efecto antiinflamatorio y analgésico (73.2 ± 12.2%). El efecto máximo fue alcanzado 3 hrs. después de la administración: 79.0 ± 6.1%. Es muy claro que la administración simultánea de ambos principios activos produce una generación mas rápida de los efectos antiinflamatorios y analgésicos y mejora importantemente su eficacia. La actividad antiinflamatoria y analgésica global a través de 5 hrs. de evaluación expresada en AUC del CT: la Betametasona produjo un efecto de 31.6 ± 10.8 ua y el Metocarbamol de 48.8 ± 21.0 ua; mientras que la combinación Betametasona + Metocarbamol produjo un efecto de 223.1 + 13.2 ua. El modelo PIFIR fue usado debido a que permite la evaluación del efecto antiinflamatorio y analgésico en una alteración que afecta también al humano: la artritis gotosa, y por las ventajas que presenta este modelo sobre otros modelos experimentales empleados en preclínica. Las dosis usadas en el modelo PIFIR para obtener los CT de Betametasona y Metocarbamol fueron seleccionadas después de hacer algunas pruebas de investigación farmacológica para ubicar rangos de dosis efectivas en la rata (modelo PIFIR) . Las dosis surgen también de hacer incrementos logarítmicos de 0.25 ó 0.50 unidades de logaritmo. Los datos obtenidos confirman que la Betametasona administrada en combinación con Metocarbamol posee actividad antiinflamatoria y analgésica muy útil en condiciones de artritis gotosa, en este caso en la rata. CONCLUSIONES . En cuanto a eficacia en CT: la combinación de Betametasona + Metocarbamol mostró eficacia muy superior a la mostrada por los mismos compuestos pero administrados de forma individual. En cuanto a inicio de acción: mejoró importantemente con la administración de los principios activos combinados.

En cuanto a la duración del efecto antiinflamatorio y analgésico: los efectos fueron analizados durante 5 hrs . continuas, manteniéndose éstos muy satisfactorios inclusive hasta después de cumplido el tiempo. En cuanto a Emáx (efecto máximo) : la combinación de Betametasona + Metocarbamol mostró en CT los mayores niveles de Emáx.

En cuanto a eficacia antiinflamatoria y analgésica global (AUC) evaluada durante 5 hrs . continuas: la combinación de Betametasona + Metocarbamol mostró mejores efectos que la administración individual de cada compuesto. Bajo las condiciones experimentales de inflamación y dolor establecidas en el modelo experimental, la combinación de Betametasona + Metocarbamol produjo una mejoría importante de la eficacia antiinflamatoria y analgésica al compararse con la administración individual de cada compuesto (p<0.05).

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica caracterizada porque esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio esteroideo, tal como lo es el principio activo: Betametasona , la cual se encuentra presente en la formulación en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, y un agente relajante muscular de acción central, tal como lo es el principio activo: Metocarbamol , además de excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde los principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración desde 2.0 mg hasta 4.0 mg para el Fosfato de Betametasona, desde 5.0 mg hasta 10.0 mg para el Dipropionato de Betametasona y desde 100.0 mg hasta 750.0 mg para el Metocarbamol, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía intramuscular, misma que esta indicada para el control y tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular.
2. 2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona, en forma de su sal farmacéuticamente aceptable de Fosfato, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 2.0 mg hasta 4.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 2.0 mg por unidad de dosis.
3. 3. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona, en forma de su sal farmacéuticamente aceptable de Dipropionato, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 5.0 mg hasta 10.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 5.0 mg por unidad de dosis.
4. 4. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el agente relajante muscular de acción central, como lo es el principio activo: Metocarbamol , se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 100.0 mg hasta 750.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 400.0 mg por unidad de dosis .
5. 5. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía intramuscular en forma de solución y suspensión .
6. 6. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular.
7. 7. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque demuestra una importante potencia y eficacia para evitar o disminuir la sintomatología que se presenta acompañando a las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas, como lo es: el dolor intenso, el proceso inflamatorio y la progresión de la contractura muscular, además de reducir el tiempo en el cual se manifiesta el mayor efecto terapéutico y prevenir la aparición de efectos secundarios, como son: la somnolencia y la incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas .