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WO2009031879A1 - Composición farmacéutica compuesta por la combinación de betametosona (agente antiinflamatorio esteroideo) y metocarbamol (relajante muscular) y su uso en el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas - Google Patents

Composición farmacéutica compuesta por la combinación de betametosona (agente antiinflamatorio esteroideo) y metocarbamol (relajante muscular) y su uso en el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas Download PDF

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WO2009031879A1
WO2009031879A1 PCT/MX2008/000120 MX2008000120W WO2009031879A1 WO 2009031879 A1 WO2009031879 A1 WO 2009031879A1 MX 2008000120 W MX2008000120 W MX 2008000120W WO 2009031879 A1 WO2009031879 A1 WO 2009031879A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
betamethasone
pharmaceutical composition
inflammatory
pain
formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/MX2008/000120
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Leopoldo de Jesús ESPINOSA ABDALA
María Elena GARCÍA ARMENTA
Josefina Santos Murillo
Victor Guillermo ÁLVAREZ OCHOA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40429085&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2009031879(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to EP08829734A priority Critical patent/EP2201949A4/en
Priority to BRPI0816262A priority patent/BRPI0816262A2/pt
Priority to ARP080103901A priority patent/AR068382A1/es
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Priority to CO10025615A priority patent/CO6260059A2/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
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    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention has application in the pharmaceutical industry and describes a composition
  • a pharmaceutical comprising the synergistic combination of a steroidal anti-inflammatory agent, such as the active ingredient: Betamethasone, in the form of its pharmaceutically acceptable salts of Phosphate and Dipropionate, and a centrally acting muscle relaxant agent, such as
  • Metocarbamol in addition to pharmaceutically acceptable excipients; which are formulated in a single dosage unit to be administered intramuscularly; same as indicated for the control
  • the combination of the aforementioned active ingredients produces a greater synergistic effect when they are administered together in a single dosage unit unlike when they are administered independently, generating benefits such as: lower concentrations of the active ingredients contained in the formula, lower doses administered, faster pharmacological action and maximization of the therapeutic effect in less time and lower risks of side effects such as: drowsiness and ambulatory inability to perform daily activities.
  • Osteoarthritis also called Articular Degenerative Disease is, more than a disease, a very frequent syndrome that manifests itself as the final expression of alterations produced in the joints by a varied set of etiopathogenic processes (excessive or repeated mechanical overload, genetic factors, inflammatory or metabolic processes), this being the most common cause of joint involvement.
  • the main characteristic of the degenerative joint process is the progressive deterioration of the hyaline cartilage of the mobile joints of the organism (diartrodies), both those of the axial skeleton (vertebral column) and the peripheral ones (especially hands, knees and hips); also accompanied by the involvement of periarticular tissues (deformities, bone hypertrophy, muscular atrophy), the absence of general or systemic manifestations being very particular.
  • the lesion occurs in the cartilage and secondary bone structures are affected (subchondral bone sclerosis, reactive bone formation in the margins of the joints: osteophytes, pseudocysts or geodes and in the bone epiphyses near the articular surface), the capsule articular and synovial membrane.
  • Subchondral bone sclerosis reactive bone formation in the margins of the joints: osteophytes, pseudocysts or geodes and in the bone epiphyses near the articular surface
  • the capsule articular and synovial membrane Parallel to the degeneration of the cartilage an inflammatory reaction of the synovium occurs, with a slight cellular infiltration and vascular proliferation that contribute to the progression of the disease.
  • Proteolytic enzymes primarily chondrocyte and synovial cell metalloproteases, are the main activators of the destructive process in addition to some cytokines, essentially IL-I and FNT alpha, which also contribute to the catabolic process.
  • Arthritis is a joint condition due to inflammation of the synovial membrane (synovitis), which occurs in response to various mechanisms (infection, deposit of crystals and immune phenomena).
  • the so-called destructive arthropathies the inflammatory reaction exceeds the limits of the synovial and produces, secondarily, the lesions in the cartilage and in the bone ends of the joint, but in many of them they do not cause osteocartilaginous destruction and do not show manifestations radiological
  • the crystals that have more clinical importance are those of monosodium urate (gout) and those of calcium pyrophosphate (chondrocalcinosis or pseudogout).
  • Spondyloarthropathies are a group of diseases, whose paradigm is ankylopoietic spondylitis, of unknown etiology with involvement of the axial joints (sacroiliac and spine) and / or peripheral (oligoarticular and asymmetric pattern) that are accompanied by enthesitis (inflammatory reaction of the muscle insertions manifested as a response to the tractional overload they suffer, where the damage produced affects the tendon, bone and cartilaginous structures).
  • enthesitis inflammation reaction of the muscle insertions manifested as a response to the tractional overload they suffer, where the damage produced affects the tendon, bone and cartilaginous structures.
  • HLAB27 a common genetic marker
  • Soft tissue rheumatisms are painful syndromes that originate from non-articular structures of the musculoskeletal system, whose diagnosis is basically clinical.
  • Regional soft tissue rheumatisms such as Myofascial Syndrome, are characterized by manifesting localized pain and stiffness in a certain part of the musculoskeletal system, with the presence of "trigger" points or triggers of deep location pain that can be a primary feature. identify as indurations of the muscle or fascia that when pressed trigger the symptoms of pain.
  • Generalized soft tissue rheumatisms such as Fibromyalgia and Ligament Hyperlaxity or Benign Joint Hypermobility Syndrome, are transmitted by AD inheritance and predispose to acquired deformities such as: flat feet or scoliosis.
  • Tendinitis is a painful inflammatory process located in the tendons or synovial sheaths, respectively.
  • Tendons are thick fibrous cords through which muscles are inserted into the bones; which are surrounded by a kind of "covering or sheath" called sheath, coated inside by synovial tissue. Between the tendon and its sheath there is synovial fluid that facilitates the sliding of the tendon inside the tendon.
  • the function of the tendons is to transmit the force generated by the muscular contraction for the movement of the bones.
  • the production of synovial fluid may increase, leading to the so-called tenosynovitis, which appears in the course of inflammatory diseases, often caused by trauma.
  • bursitis In bursitis, the most common cause of injury is traumatic, although they can also be affected by inflammatory, infectious or tumor diseases. Bursitis is the inflammation or irritation of a "bursa", which are small bags located between the bone and other mobile structures such as muscles, skin or tendons and facilitate a smooth movement of these structures.
  • Both the tendons and the bags are located close to the joints, therefore, the inflammation of these structures is perceived by patients as joint pain and can be misleadingly interpreted as arthritis.
  • Entrapment neuropathies are caused by mechanical irritation of a certain peripheral nerve that is locally injured in a vulnerable anatomical area.
  • Localized fibrosis also known as Dupuytren's disease, is characterized by the manifestation of a thickening of the palmar fascia and associated retraction of the fourth and fifth fingers. This disease is of unknown cause.
  • Sudeck is characterized by the presence of pain and swelling in the distal part of a limb associated with signs and symptoms of vasomotor instability (sweating, coldness).
  • deep structures such as joints, tendons, ligaments and periosteum are affected
  • pain can be experienced on the affected structure or at a distant site.
  • To locate the injured anatomical structure that causes pain the distinction between the following types of pain is useful:
  • Superficial pain it is produced by stimuli that act on the skin, mucous membranes or nerve fibers that innervate them. It is sharp, sharp, burning and when it persists it produces a burning sensation.
  • Deep pain originates from deep structures such as muscles, bones, joints and viscera. It is a dull ache, like the one felt when clamping between the fingers a muscular belly, usually diffuse, poorly located and often perceived at a certain distance from the affected structure.
  • Referred pain It is the deep pain perceived in a structure different from that suffered by the injury. It has a segmental distribution belonging to Same neurological segment of the injured structure. The distribution on the skin of a neurological segment is called dermatome. It is accompanied by painful points to the pressure in your area and to distinguish it from the painful point of the injury caused by the pain, it serves the two principles of Lewis and Kelgren (the pressure on a referred pain point causes only local pain; however, the pressure on an injured point causes local pain + pain in the area of referred pain; and infiltration with local anesthesia at a referred pain point produces only local anesthesia and infiltration of the injured point suppresses local pain and throughout the area of pain referred).
  • the most common referred musculoskeletal pains are manifested in: the cervical region, originating in the first two cervical vertebrae, Cl and C2, where the pain is located in the head, especially in the neck and vertebra; in the C3 and C4 vertebrae, where the pain is located in the injured area, in the upper trapezius bundles and in the shoulder; and in the vertebrae C5, C6 and C7, where the pain is located in large areas of pain referred to as shoulder, arm and forearm, in the scapular and pectoral regions.
  • Upper limb pain caused by deep structures of the shoulder is referred to the arm, rarely to the forearm and in some cases (calcifying tendonitis of the rotator cuff) can reach the fingers of the hand.
  • the pain coming from the elbow is felt locally and sometimes refers to the forearm.
  • Forearm and hand pains are usually well located, the more peripheral the lesion is.
  • Trunk pain from injuries to the trunk, chest wall and abdominal wall are usually located correctly.
  • the deep parts of the dorsal spine can lead to referred pain of two types: a) superficial pain in the descending, thoracic or thoracoabdominal belt that follows the area of the corresponding dermatome and b) deep pain in a horizontal plane that projects directly on the anterior face of the thorax.
  • Diaphragm lesions are expressed by referred pain, the central part, innervated by the phrenic nerve that comes from segments C3 and C4, produces pain related to neck and sometimes to the shoulders; the peripheral part, innervated by fibers from the last six intercostal nerves that derive from D6 to D12, causes pain referred to the lower part of the thorax and walls of the abdomen.
  • Lumbar region- the pains originated in this area may be well located or refer to the lower limbs that follow, being very frequent that the last lumbar vertebrae cause a referred pain in an almost horizontal plane;
  • a typical example is compression of the sciatic nerve, which radiates through the gluteus, posterior aspect of the thigh and leg.
  • Pelvis Two deep structures can cause referred pain in this area, these being: a) the sacro-iliac joint, which in addition to local pain produces pain referred to the back of the thigh
  • Root pain pain due to irradiation or compression of a nerve root produces superficial pain radiated to your dermatome (precise location in the root band that, if it affects the sensory fibers, is accompanied by sensory alterations such as: hypoalgesia or hyperalgesia, paraesthesia, tingling , punctures, numbness, sensation of cold and heat), which in some cases does not correspond exactly to the dermatome, which causes deep pain to appear in areas other than the dermatome, for example, in the scapula or pectoral in the lesions of origin cervicobrachial, which can be confused with pain of cardiac or pulmonary origin.
  • Muscle contracture is a defense mechanism of the body that paralyzes a specific area of the body, which occurs when certain muscles or muscle groups are contracted involuntarily and persistently, causing pain and burning without becoming serious.
  • the causes that produce it are very diverse, being the most common: extreme temperatures, the action of certain drugs or the local accumulation of lactic acid, caused by unusual efforts.
  • Many cases of muscular contracture occur in the cervical, dorsal and lumbar spine due to incorrect postures or sudden movements. Commonly, a feeling of heaviness is manifested in the affected area, as well as difficulty moving nearby joints.
  • muscle contractures There are two types of muscle contractures: a) those that appear when an exercise is being performed, and b) those that occur after exertion.
  • Those of the first type are due to the accumulation of metabolic products inside the muscle tissue.
  • energy which is contributed by the blood flow that carries the nutrients obtained from the diet; These substances react with oxygen inside the muscle and give off the energy necessary for the contraction of muscle fibers.
  • the muscles are oxygenated and fed, and the resulting toxic substances are eliminated.
  • the blood vessels are not developed or dilated enough to be able to nourish the muscle that works and, on the other, they are insufficient to clean the muscle fibers of the toxic wastes they produce; When these toxic elements are released, they cause pain and contractures in the affected muscle.
  • Another also frequent form of contracture is that of the second type, which appears after physical exercise, usually caused because some of the muscle fibers have been distended or subjected to excessive work. Excessive strain or direct trauma can cause injuries to muscle tissues or joints. The injured tissue is repaired in a few days or, in the most severe cases, in two or three weeks, the pain disappearing and the difficulty in moving.
  • a pharmaceutical composition composed of a combination of a steroidal anti-inflammatory agent and a centrally acting muscular relaxing agent, which act synergistically and They are formulated in a single dosage unit to be administered intramuscularly, which provides important benefits such as: lower concentrations of the active ingredients contained in the formula, lower doses administered, maximization of the therapeutic effect and faster action pharmacological in less time, as well as reducing the risk of manifesting side effects such as drowsiness and ambulatory inability to perform daily activities.
  • Steroidal anti-inflammatory agents also known as corticosteroids, are hormones produced or synthesized by the adrenal cortex.
  • Natural corticosteroids are classified into two types: a) Mineralocorticoids: these occur in the glomerular zone. They are responsible for regulating the hydrosaline balance. Aldosterone and corticosterone belong to this group of corticosteroids. b) Glucocorticoids: these occur in the fasciculated area. They are responsible for controlling the metabolism of carbohydrates, fats and proteins.
  • Cortisol belongs to this group of corticosteroids.
  • the biosynthesis of natural corticosteroids takes place from cholesterol synthesized using acetate, or from cholesterol obtained from the systemic circulation.
  • the mechanisms that regulate the biosynthesis and release of steroids, in the case of glucocorticoids is the corticotrophin releasing factor (ACTH), which manifests its action at the level of the adrenal cortex, where calcium (Ca ++) and cyclic nucleotides have a very important role in this mechanism; and in the case of mineralocorticoids, its regulatory mechanism is through the renin-angiotensin system.
  • Aldosterone is the main mineralocorticoid hormone in the human body. It causes retention of sodium (Na +) and H2O in the distal tubule of the kidney and an increase in potassium excretion (K +).
  • the main glucocorticoid hormone in humans is cortisol.
  • corticosteroids are obtained by modifying the chemical structure of natural corticosteroids (cortisone or hydrocortisone), through the introduction of double bonds (called delta corticosteroids) in groups OH, CH3, Fl; thereby increasing potency, decreasing mineralcorticoid activity and improving glucocorticoid.
  • delta corticosteroids double bonds
  • Steroidal anti-inflammatory agents are located intracellularly. Steroids penetrate cells by passive diffusion and attach to a specific stoplasmic receptor. In a second phase, the activated receptor-steroid complex undergoes a translocation process and attaches to the DNA in the nucleus, leading to the formation of RNA and the corresponding protein synthesis that ultimately mediates the physiological or pharmacological effects of steroid
  • Steroidal anti-inflammatory drugs have good oral absorption, except aldosterone and DOCA (desoxycorticosterone).
  • Physiological steroids cortisol
  • Transcortin a transporter protein in 95%
  • Synthetics bind to proteins to a lesser extent. They are metabolized in the liver and are eliminated through the kidney. Synthetic steroids are metabolized slowly.
  • Steroidal anti-inflammatories are classified according to their type of action, and may be: short-acting, such as cortisol; intermediate action, such as prednisolone and methylprednisolone and prolonged action, such as betamethasone and dexamethasone.
  • steroidal anti-inflammatory drugs favor the accumulation of glycogen in the liver and stimulate gluconeogenesis; decrease peripheral glucose uptake (skeletal muscle, lymphocytes, fatty and connective tissue); redistribute the fats that are deposited mainly on the face (full moon face) and neck (buffalo neck), presenting an important lipolytic effect; increase the reabsorption of Na +, H2O and anions at the level of the distal tubule, in addition to the increase in the elimination of K +; decrease the presence of circulating lymphocytes (including T cells), eosinophils, basophils, monocytes and macrophages and increase the number of circulating neutrophils, erythrocytes, platelets and hemoglobin; reduce fracture consolidation; They can cause euphoria and sometimes depression.
  • the anti-inflammatory effect of corticosteroids is related to the decreased production of prostaglandins and leukotrienes, representing the fundamental basis of their clinical use, since it inhibits vasodilation, increases vascular permeability, exudation and cell proliferation that appear in inflammatory processes.
  • the anti-inflammatory effect is nonspecific and independent of the triggering agent, be it physical, chemical or infectious.
  • a steroidal antiinflammatory employing low dosages thereof for control of symptoms and signs joint inflammation such as pain and muscle stiffness when they fail initially pure analgesics and NSAID s.
  • corticosteroids are available in numerous pharmaceutical forms, some of them being: oral, topical, ophthalmic solutions and ointments, oral inhalers, nasal, parenteral and rectal formulations. Intravenous and intramuscular absorption is dependent on the solubility of the agent used. Additional routes of administration for parenteral corticosteroids include: intra-articular, intrabursal, intrasynovial, intralesional and subcutaneous. Systemic absorption has been reported with all the aforementioned routes.
  • Prolonged administration of physiological doses of glucocorticoids in replacement therapy does not usually cause adverse reactions; However, the severity of adverse effects associated with prolonged treatment increases with the dose and duration of treatment. Short-term treatments usually do not cause adverse reactions, but long treatments can cause atrophy of the adrenal glands and general adrenocortical depletion.
  • Glucocorticoids are responsible for protein metabolism, so prolonged treatment can cause various musculoskeletal manifestations (myopathy, myalgia), bone matrix atrophy and delayed healing. They also interact with calcium at different levels, in in particular, decreasing the synthesis of bone matrix proteins by osteoblasts and reducing calcium absorption at the intestinal level and in the nephro ⁇ as, - however, they do not modify the metabolism of vitamin D. Intra-articular injections of Betamethasone can cause arthropathies similar to those of Charcot, atrophies may also be found at the injection sites, including tendon rupture.
  • Betamethasone and its pharmaceutically acceptable salts are long-acting synthetic glucocorticoids that are used as anti-inflammatory and immunosuppressive agents.
  • the administration of pharmacological doses of Betamethasone manages to reduce inflammation by inhibiting the release of acid hydrolases found in leukocytes, preventing the accumulation of macrophages in infected places, interfering in leukocyte adhesion to capillary walls and reducing the permeability of the capillary membrane, which causes a reduction in edema.
  • Betamethasone reduces the concentration of complement components, inhibits the release of histamine and cynins, and interferes with the formation of fibrous tissue.
  • Betamethasone is due to its effect on lipocortins, phospholipase A2 inhibitor proteins, which control the synthesis of potent inflammatory mediators such as leukotrienes and prostaglandins, acting by inhibiting the synthesis of its precursor, the arachidonic acid
  • Betamethasone The immunosuppressive activity of Betamethasone is due to an alteration of the functioning of the lymphatic system, which reduces the concentrations of immunoglobulins and complement, inhibiting the transport of immunocomplexes through the capillary membranes, in addition to reducing the number of lymphocytes and interfering in the antigen-antibody reactions.
  • Betamethasone is administered orally, while Betamethasone phosphate can be administered intravenously, intramuscularly, intrasynovially, intraarticularly or intralesionally. After oral administration, Betamethasone is rapidly absorbed. The maximum plasma levels are reached within 1 to 2 hours after administering a dose orally. The onset and duration of action of Betamethasone suspensions depend on the route of administration (intramuscular, intra-articular, etc.) and on the blood supply of the place where the infiltration has been performed; for example, after intra-articular administration, the drug slowly passes into the general circulation.
  • Betamethasone The absorption of Betamethasone through the skin depends on the integrity of the skin at the site of application and the area of application, since it increases when the skin is injured, inflamed or when administered by occlusive bandage and It is also greater in areas where the stratum corneum is thinner as in the eyelids, genitals or face.
  • Betamethasone Systemically administered Betamethasone is rapidly distributed in the kidneys, intestines, skin, liver and muscles. The drug binds weakly to plasma proteins, only the part not bound to said proteins being active. Corticosteroids in In general, and therefore Betamethasone, cross the placental barrier and are excreted through breast milk. Topical betamethasone is metabolized locally in the skin, while systemic betamethasone is metabolized in the liver, producing inactive metabolites. These, together with a small amount of un metabolized drug are excreted in the urine. The half-life of Betamethasone is about 35 to 54 hours. Centrally acting muscle relaxant agents act on internuncial neurons by depressing the polysynaptic pathways, exerting their action on the upper autonomic nerve centers. They are also used as tranquilizers.
  • CM Muscle contracture
  • Muscle contracture involves a nociceptive afferent conduction from damaged tissue, stimulated by alpha-motor neurons, to the muscle, resulting in a painful tonic contraction of the affected muscle, creating a vicious circle, since the pain caused by spasm produces a greater nociceptive stimulus that, by exciting the alpha-motor neurons, causes more spasm and more pain.
  • the pathophysiology of muscle contractures also includes dysfunction of descending pathways (corticospinal, vestibular, reticular, spinal) that exert control over alpha-motor neurons.
  • Peripheral reflex arches although they are hyperactive due to the abnormal control they receive from the upper nerve centers, apparently do not intervene in the pathological process; however, some sites on which these arcs influence, including afferent nerve fibers from the skin and muscle spindles, spinal cord interneurons, efferent nerve fibers and intrafusal muscle fibers and extraf ⁇ sales, usually they are white for the pharmacological intervention that will have to control the increase of the muscular tone.
  • the physical-sports activity causes a good number of situations that cause pain of the musculoskeletal system. Apart from the circumstances due to joint and bone lesions, the presence of local pains in the muscle masses occupies a prominent place within the main causes of medical consultation.
  • Myalgia is very imprecise, and therefore, sometimes we talk about cramps, contractures, spasms and a series of terms that sometimes do not end up defining specific situations. Other times the origin of the lesion allows greater specificity and there is talk of fibrillary rupture or bruising, recognizing a specific trauma as a cause of muscle pain.
  • Muscle processes that present with pain have an intimate substrate of inflammation or local interstitial edema.
  • the fact that there is often an increase in tissue tension or contracture means that, in general, medical treatment in these situations requires the use of muscle relaxants along with analgesics or anti-inflammatories.
  • Sports practice involves multiple situations of muscle pain due to traumatic, microtraumatic or overload aggressions.
  • the varied causes range from acute trauma that injures by its intensity, to the small effort that injures because the muscle is fatigued or overloaded.
  • pain is spontaneously present on palpation and with muscle function.
  • Skeletal muscle relaxant drugs are used for the treatment of pathological processes associated with muscle contractures and have as their main objective to normalize muscle excitability without profoundly affecting motor function. Muscle relaxants should not avoid contraction, but normalize excitability and muscle tone to reduce pain and improve motor function.
  • Metocarbamol is an analog carbamate derived from Mefenesin that produces inhibition of polysynaptic reflexes, which acts as a centrally acting muscle relaxant.
  • the beginning of the pharmacological action of Metocarbamol occurs within the first 30 minutes after being administered orally, achieving its maximum effect within 3 to 4 hours after administration, with a total duration of its therapeutic action of approximately 24 hours. Its half-life is approximately 14 hours.
  • Metocarbamol is absorbed almost completely after being administered orally; it is metabolized by dealkylation and hydroxylation and its elimination is carried out primarily through the urine as glucuronide and sulfate conjugates of its metabolites, only a small amount of it is excreted in the feces.
  • the mechanism of action of Metocarbamol has not yet been well established; However, the results of animal research have shown that it works by reducing polysynaptic reflex activity in the spinal cord, and it is through this mechanism that it reduces the excitability of alpha-motor neurons, resulting in muscle relaxation. skeletal; It also has a depressing effect on the central nervous system, resulting in a state of sedation that is largely due to the muscle relaxant effect.
  • Metocarbamol orally is up to 1.5 g four times a day, then reduced to a maintenance dose of 4 g per day for 2 to 3 days. It has been ensured that a dose of 750 mg three times a day is sufficient to have effective therapeutic effect.
  • Metocarbamol can also be administered intramuscularly with doses up to 500 mg every 8 hours, - intravenously at a dose of 300 mg per minute by slow injection or by infusion in sodium chloride or glucose.
  • the parenteral dose should not exceed 3 g daily for 3 days.
  • the pharmaceutical composition that is the subject of the present invention is composed of the synergistic combination of a steroidal anti-inflammatory agent, as is the active substance: Betamethasone, in the form of its pharmaceutically acceptable salts of Phosphate and Dipropionate, and a centrally acting muscle relaxant, such as the active substance: Metocarbamol, in addition to pharmaceutically acceptable excipients, which are formulated in a single dosage unit to be administered intramuscularly, which is indicated for the control and treatment of musculoskeletal inflammatory diseases that are accompanied by muscular contracture; and it has been developed taking into account that said active principles have great power and efficacy to avoid or reduce the symptoms that are associated with these diseases, such as: severe pain and the inflammatory process, in addition to stopping the progression of muscle contracture, reduce the time in which the therapeutic effect is manifested and prevent or reduce the occurrence of side effects, such as: sleepiness and ambulatory inability to perform daily activities.
  • a steroidal anti-inflammatory agent as is the active substance: Betamethas
  • Betamethasone is present in the formulation in the form of its pharmaceutically acceptable salts of Phosphate and Dipropionate, which are present in a concentration range from 2.0 mg to 4.0 mg and from 5.0 mg to 10.0 mg, respectively, per unit dose.
  • the centrally acting muscle relaxant agent used in the pharmaceutical composition object of the present invention such as the active ingredient: Methocarbamol, is present in the formulation in a concentration range from 100.0 mg to 750.0 mg per dose unit.
  • the experimental PIFIR model is a preclinical model in which it is possible to establish a gouty arthritis in a rodent and compare in animals with this alteration, the anti-inflammatory and analgesic efficacy of various drugs.
  • This experimental model has some important advantages over other preclinical methodologies: a) it establishes in the rodent an alteration that affects humans clinically: gout type arthritis; b) the temporal course of the anti-inflammatory and analgesic effect can be determined in the course of up to 4 continuous hours in the same experimental subject, without producing conditioning or learning in the rodent, this being an important disadvantage in other experimental models; c) less test drug is used than in other experimental models; d) the evaluation of the anti-inflammatory and analgesic effects is carried out by means of a computer and does not depend on observations, sometimes subjective.
  • the objective of this work was to compare the anti-inflammatory and analgesic effects produced, both individually and in association, with a single dose of a steroidal anti-inflammatory drug, Betamethasone, and a centrally acting muscle relaxant, Metocarbamol, in an experimental PIFIR model.
  • the experiments were performed using female Wistar rats weighing approximately 180 to 200 g.
  • the animals were kept in a room with alternate cycles of light / dark. Twelve hours before the experiments, the rats had their food removed, leaving only free access to water. Everybody the experiments were carried out during the light phase, the animals being used only once.
  • Betamethasone and Metocarbamol were first dissolved in 0.75 mL. of alcohol and then brought to a final volume of 3.0 mL. with 0.5% carboxymethyl cellulose.
  • the animals were anesthetized in a glass desiccator saturated with ether vapors. Gouty arthritis was induced by applying an intra-articular injection of 0.05 mL. of uric acid suspended in mineral oil in the right limb of the hind limb, exactly in the femoral-tibio-patellar joint.
  • a 1 mL glass syringe was used for the intra-articular injection. with a needle of No. 22 of 4 mm. of length.
  • an electrode was fixed on each hind leg in the middle of the plantar calluses.
  • the rats were allowed to recover from anesthesia and placed in a 30-year stainless steel rotary cylinder. diameter. The cylinder was rotated at 4 rpm, forcing the rats to walk for 2 min.
  • the variable that was measured was the contact time of each of the rats' hind legs with the cylinder.
  • a circuit is closed and the relationship between the contact time of the injured leg with respect to the non-injured leg was recorded on a computer.
  • Betamethasone and Metocarbamol were studied individually, since gouty arthritis was established in rats.
  • the doses evaluated for each of the compounds were the following: Betamethasone 177.8 mg / kg and Metocarbamol 177.8 mg / kg
  • the CT developed by Betamethasone at a dose of 177.8 mg / kg is observed to generate modest anti-inflammatory and analgesic effects, with a typical CT profile for compounds of steroidal anti-inflammatory type, that is, a very delayed onset of action, but that is growing Slowly through time. The maximum effect was presented in 4.5 hrs. after administration (24.0 ⁇ 11.9%).
  • the CT developed by Metocarbamol at a dose of 177.8 mg / kg is observed to generate greater variability in results. In the rats there were slight relaxation effects, which made that the rats were slower when walking and that way, they made contact with both legs when walking.
  • Betamethasone + Metocarbamol in the aforementioned doses shows that there was a significant increase in anti-inflammatory and analgesic effects.
  • Betamethasone produced an effect of 31.6 ⁇ 10.8 ua and Metocarbamol of 48.8 ⁇ 21.0 ua; while the Betamethasone + Methocarbamol combination produced an effect of 223.1 ⁇ 13.2 ua.
  • the PIFIR model was used because it allows the evaluation of the anti-inflammatory and analgesic effect in an alteration that also affects the human: gouty arthritis, and because of the advantages that this model presents over other experimental models used in preclinical.
  • the doses used in the PIFIR model to obtain the CTs of Betamethasone and Metocarbamol were selected after doing some pharmacological research tests to locate effective dose ranges in the rat (PIFIR model). The doses also arise from making logarithmic increases of 0.25 or 0.50 units of logarithm.
  • Betamethasone administered in combination with Metocarbamol has very useful anti-inflammatory and analgesic activity under conditions of gouty arthritis, in this case in the rat.
  • Betamethasone + Metocarbamol showed better effects than the individual administration of each compound.
  • Betamethasone + Metocarbamol produced a significant improvement in the anti-inflammatory and analgesic efficacy when compared with the individual administration of each compound (p ⁇ 0.05).

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona, en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, y un agente relajante muscular de acción central, tal como lo es el principio activo: Metocarbamol, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosis para ser administrada por vía intramuscular, utilizada para el control y tratamiento de enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular, la cual proporciona un mayor efecto terapéutico, una mayor rapidez de acción en menor tiempo y una reducción del riesgo de que se manifiesten efectos secundarios, tales como: somnolencia e incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA COMPUESTA POR LA COMBINACIÓN DE
BETAMETOSONA (AGENTE ANTIINFLAMATORIO ESTEROIDEO) Y METOCARBAMOL
(RELAJANTE MUSCULAR) Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES
MUSCULOESQUELÉTICAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene aplicación en la industria farmacéutica y describe una composición
10 farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona, en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, y un agente relajante muscular de acción central, como
15 lo es el principio activo: Metocarbamol , además de excipientes farmacéuticamente aceptables; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía intramuscular; misma que esta indicada para el control
20 y tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular . La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosificación a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción farmacológica y maximización del efecto terapéutico en menor tiempo y menores riesgos de que se presenten efectos secundarios como: somnolencia e incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Artrosis, también llamada Enfermedad Degenerativa Articular es, más que una enfermedad, un síndrome muy frecuente que se manifiesta como la expresión final de alteraciones producidas en las articulaciones por un variado conjunto de procesos etiopatogénicos (sobrecarga mecánica excesiva o repetida, factores genéticos, procesos inflamatorios o metabólicos) , siendo ésta la causa más común de afectación articular. La característica principal del proceso degenerativo articular es el deterioro progresivo del cartílago hialino de las articulaciones móviles del organismo (diartrodias) , tanto las del esqueleto axial (columna vertebral) como las periféricas (sobre todo manos, rodillas y caderas) ; también acompañado de la afectación de tejidos periarticulares (deformidades, hipertrofia ósea, atrofia muscular) , siendo muy particular la ausencia de manifestaciones generales o sistémicas.
La lesión ocurre en el cartílago y secundariamente se afectan las estructuras óseas vecinas (esclerosis del hueso subcondral, formación reactiva de hueso en los márgenes de las articulaciones: osteofitos, pseudoquistes o geodas y en las epífisis óseas cerca de la superficie articular) , la cápsula articular y la membrana sinovial. En paralelo a la degeneración del cartílago se produce una reacción inflamatoria de la sinovial, con una ligera infiltración celular y proliferación vascular que contribuyen a la progresión de la enfermedad.
Aunque con la edad se producen cambios degenerativos que avanzan progresivamente, solo en un pequeño porcentaje de casos aparecen manifestaciones clínicas debidas a artrosis. Existen factores de riesgo para el desencadenamiento de una artrosis clínica, como son: sistémicos (sexo, edad, raza y determinantes genéticos) y locales (obesidad, lesión articular previa, microtraumatismos repetidos, trastornos metabólicos y alteraciones de la estática) .
Con independencia del factor causal, en la artrosis existe un desequilibrio entre los procesos fisiológicos de degradación y los de reparación de la matriz cartilaginosa extracelular, predominando los procesos catabólicos del condrocito sobre los procesos anabólicos de éste.
Las enzimas proteolíticas, fundamentalmente las metaloproteasas del condrocito y de las células sinoviales, son las principales activadoras del proceso destructivo además de algunas citocinas, esencialmente la IL-I y el FNT alfa, que también contribuyen al proceso catabólico. La artritis es una afección articular debida a inflamación de la membrana sinovial (sinovitis), que se produce como respuesta a mecanismos diversos (infección, depósito de cristales y fenómenos inmunes) . En algunas enfermedades, las denominadas artropatías destructivas, la reacción inflamatoria sobrepasa los límites de la sinovial y produce, secundariamente, las lesiones en el cartílago y en los extremos óseos de la articulación, pero en muchas de ellas no causan destrucción osteocartilaginosa y no muestran manifestaciones radiológicas.
En la artritis microcristalina, los cristales que tienen mas importancia clínica son los de urato monosódico (gota) y los de pirofosfato calcico (condrocalcinosis o seudogota) .
Las espondiloartropatías son un grupo de enfermedades, cuyo paradigma es la espondilitis anquilopoyética, de etiología desconocida con afectación de las articulaciones axiales (sacroilíacas y columna vertebral) y/o periféricas (patrón oligoarticular y asimétrico) que se acompañan de entesitis (reacción inflamatoria de las inserciones musculares manifestada como respuesta a la sobrecarga traccional que sufren, en donde el daño producido afecta a las estructuras tendinosas, óseas y cartilaginosas) . Es característica de esta enfermedad la asociación a un marcador genético común, el HLAB27, y la presencia concomitante de afectación mucocutánea, ocular, intestinal y genitourinaria.
Los reumatismos de partes blandas son síndromes dolorosos que se originan en estructuras no articulares del aparato locomotor, cuyo diagnóstico básicamente es clínico .
Los reumatismos de partes blandas localizadas, como son: las entesopatías (entesis= zona de inserción de los músculos, ligamentos, cápsulas articulares y tendones en el hueso) , más frecuentemente manifestadas son: la epicondilitis , epitrocleítis y fascitis plantar. Suelen ser consecuencia de procesos traumáticos o sobrecarga mecánica, pero también son frecuentes en las espondiloartropatías y en las artritis microcristalinas .
Los reumatismos de partes blandas regionales, como es el Síndrome Miofascial, se caracterizan por manifestar dolor localizado y rigidez en una determinada parte del aparato locomotor, teniendo como característica primordial la presencia de puntos "gatillo" o disparadores del dolor de localización profunda que se pueden identificar como induraciones del músculo o de la fascia que al presionarlos desencadenan la sintomatología del dolor.
Los reumatismos de partes blandas generalizadas, como lo es la Fibromialgia y la Hiperlaxitud ligamentaria o Síndrome de Hipermovilidad articular benigno, se transmiten por herencia AD y predispone a deformidades adquiridas como: pie plano o escoliosis.
La tendinitis es un proceso inflamatorio doloroso localizado en los tendones o en las vainas sinoviales, respectivamente. Los tendones son gruesas cuerdas fibrosas a través de las cuales los músculos se insertan en los huesos; los cuales se encuentran rodeados por una especie de "recubrimiento o funda" denominada vaina, recubierta en su interior por tejido sinovial. Entre el tendón y su vaina existe líquido sinovial que facilita el deslizamiento del tendón en el interior de la misma. La función de los tendones es transmitir la fuerza generada por la contracción muscular para el movimiento de los huesos. En situaciones de irritación o sobrecarga mecánica, puede aumentar la producción de liquido sinovial, dando lugar a la denominada tenosinovitis, que aparece en el transcurso de las enfermedades inflamatorias, frecuentemente causadas por traumatismos.
En la bursitis, la causa de lesión más frecuente es la traumática, aunque también pueden afectarse por enfermedades inflamatorias, infecciosas o tumorales . La Bursitis es la inflamación o irritación de una "bursa", que son pequeñas bolsas situadas entre el hueso y otras estructuras móviles como los músculos, la piel o los tendones y facilitan un desplazamiento suave de estas estructuras.
Tanto los tendones como las bolsas se sitúan próximos a las articulaciones, por lo tanto, la inflamación de estas estructuras es percibida por los pacientes como dolor articular y puede ser engañosamente interpretada como artritis.
Las neuropatías por atrapamiento son producidas por la irritación mecánica de un determinado nervio periférico que resulta localmente lesionado en una zona anatómica vulnerable. Las fíbrosis localizadas , también conocidas como enfermedad de Dupuytren, se caracterizan por la manifestación de un engrosamiento de la fascia palmar y retracción asociada de los dedos cuarto y quinto. Dicha enfermedad es de causa desconocida.
La distrofia simpático refleja o síndrome de
Sudeck se caracteriza por la presencia de dolor y tumefacción en la parte distal de una extremidad asociado a signos y síntomas de inestabilidad vasomotora (sudoración, frialdad) .
El dolor es la forma más frecuente de presentación de las enfermedades del aparato locomotor y es el síntoma fundamental. En todos los casos existe un componente emocional que puede ser muy variable, ya que mientras algunos están buscando constantemente el alivio a los dolores normales de la vida diaria, otros sufren por el dolor provocado por enfermedades graves o lesiones que necesitan atención urgente.
El dolor que se origina en estructuras superficiales como la piel se localiza sobre el área afectada, pero cuando se afectan estructuras profundas como articulaciones, tendones, ligamentos y periostio, el dolor se puede experimentar sobre la estructura afectada o bien en un sitio distante. Para localizar la estructura anatómica lesionada que origina el dolor, es útil la distinción entre los siguientes tipos de dolor:
Dolor superficial: es producido por estímulos que actúan sobre la piel, las mucosas o las fibras nerviosas que las inervan. Es agudo, punzante, urente y cuando persiste produce una sensación de quemazón.
Podemos experimentar un ejemplo de este tipo de dolor tirando los pelos del dorso de la mano. Cualquiera que sea el estímulo causal siempre es de la misma calidad.
Se localiza con precisión y se acompaña de algunos fenómenos asociados como: dolor cutáneo a la presión, hiperalgesia y parestesia.
Dolor profundo: se origina en estructuras profundas como los músculos, huesos, articulaciones y visceras. Es un dolor sordo, como el que se siente al pinzar entre los dedos un vientre muscular, habitualmente difuso, mal localizado y con frecuencia se percibe a cierta distancia de la estructura afectada.
Dolor referido: Es el dolor profundo percibido en una estructura distinta de aquella que sufre la lesión. Tiene una distribución segmentaria perteneciente al mismo segmento neurológico de la estructura lesionada. La distribución sobre la piel de un segmento neurológico se denomina dermatoma. Se acompaña de puntos dolorosos a la presión en su área y para distinguirlo del punto doloroso de la lesión causa del dolor, sirve los dos principios de Lewis y Kelgren (la presión sobre un punto de dolor referido provoca solo dolor local; sin embargo, la presión sobre un punto lesionado provoca dolor local + dolor en el área del dolor referido; y la infiltración con anestesia local en un punto de dolor referido produce anestesia solo local y la infiltración del punto lesionado suprime el dolor local y en toda el área del dolor referido) .
Los dolores referidos musculoesqueléticos más comunes se manifiestan en: la región cervical, con origen en las dos primeras vértebras cervicales, la Cl y C2, en donde el dolor se localiza en la cabeza, especialmente en la nuca y en el vértex; en las vértebras C3 y C4 , en donde el dolor se localiza en la zona lesionada, en los haces superiores del trapecio y en el hombro; y en las vértebras C5 , C6 y C7 , en donde el dolor se localiza en grandes zonas de dolor referido, como hombro, brazo y antebrazo, en las regiones escapυlar y pectoral.
Miembro superior: el dolor originado en estructuras profundas del hombro es referido al brazo, raras veces al antebrazo y en algunos casos (tendinitis calcificante del manguito de los rotadores) puede llegar hasta los dedos de la mano. El dolor procedente del codo se siente localmente y en ocasiones se refiere al antebrazo. Los dolores del antebrazo y de la mano suelen ser bien localizados, tanto más cuanto más periférica sea la lesión.
Tronco: el dolor por lesiones en el tronco, en la pared torácica y en la pared abdominal se suelen localizar correctamente. Las partes profundas del raquis dorsal pueden dar lugar a dolores referidos de dos tipos: a) dolor superficial en cinturón descendente, torácico o tóracoabdominal que sigue el área del correspondiente dermatoma y b) dolor profundo en un plano horizontal que se proyecta directamente sobre la cara anterior del tórax. Las lesiones del diafragma se expresan por dolor referido, la parte central, inervada por el nervio frénico que procede de los segmentos C3 y C4 , produce dolores referidos al cuello y a veces a los hombros; la parte periférica, inervada por fibras procedentes de los seis últimos nervios intercostales que derivan de D6 a D12, origina dolores referidos a la parte inferior del tórax y paredes del abdomen.
Región lumbar-, los dolores originados en esta zona pueden estar bien localizados o referirse a los miembros inferiores que le siguen, siendo muy frecuente que las últimas vértebras lumbares provoquen un dolor referido en un plano casi horizontal; un ejemplo típico es la compresión del nervio ciático, que se irradia por el glúteo, cara posterior del muslo y de la pierna.
Pelvis: Dos estructuras profundas pueden ser causa de dolor referido en esta zona, siendo estas: a) la articulación sacro-ilíaca, que además del dolor local produce dolor referido a la cara posterior del muslo
(ciática) y en ocasiones a la ingle; y b) la cadera, que además del dolor en la ingle, puede causar que el dolor sea referido a muslo, rodilla y trocánter. Miembro inferior: los dolores originados en muslo, rodilla, pierna, talón y pie tienden a ser bien localizados. Los dolores localizados en partes proximales profundas pueden originar a veces dolor referido en sentido distal .
Dolor radicular: los dolores debidos a irradiación o compresión de una raíz nerviosa producen dolor superficial irradiado a su dermatoma (localización precisa en banda radicular que, si afecta a las fibras sensitivas, se acompaña de alteraciones sensitivas como: hipoalgesia o hiperalgesia, parestesias, hormigueos, pinchazos, entumecimiento, sensación de frío y calor) , que en algunos casos no se corresponde exactamente con el dermatoma, lo que provoca que aparezca dolor profundo en zonas distintas al dermatoma, por ejemplo, en la escápula o pectoral en las lesiones de origen cervicobraquial, que pueden hacer confundir con dolor de origen cardiaco o pulmonar .
La contractura muscular es un mecanismo de defensa del cuerpo que paraliza una zona especifica de este, la cual se produce al contraer determinados músculos o grupos musculares de forma involuntaria y persistente, provocando dolor y ardor sin que llegue a ser de gravedad. Las causas que la producen son muy diversas, siendo las más comunes: temperaturas extremas, la acción de ciertos fármacos o la acumulación local de ácido láctico, ocasionada por esfuerzos inusuales. Muchos casos de contractura muscular se presentan en la columna cervical, dorsal y lumbar debido a posturas incorrectas o movimientos bruscos. Comúnmente, se manifiesta una sensación de pesadez en la zona afectada, además de dificultad para mover articulaciones cercanas.
Existen dos tipos de contracturas musculares: a) aquellas que aparecen cuando se está realizando un ejercicio, y b) las que se presentan con posterioridad al esfuerzo.
Las del primer tipo se deben a la acumulación de productos metabólicos en el interior del tejido muscular. Cuando un músculo empieza a trabajar requiere energía, que se aporta por el flujo sanguíneo que transporta los nutrientes obtenidos de la alimentación; estas sustancias reaccionan con el oxígeno en el interior del músculo y desprenden la energía necesaria para la contracción de las fibras musculares. Por medio del flujo sanguíneo se oxigenan y alimentan los músculos, y se eliminan las sustancias tóxicas resultantes. Cuando se realiza un movimiento intenso e inesperado ocurre que, por un lado, los vasos sanguíneos no están desarrollados o dilatados lo suficiente como para poder nutrir el músculo que trabaja y, por otro, son insuficientes para limpiar las fibras musculares de los desechos tóxicos que producen; cuando se liberan estos elementos tóxicos provocan, al propio tiempo, dolor y contracturas en el músculo afectado.
Otra forma también frecuente de contractura es la del segundo tipo, que aparece después del ejercicio físico, por lo general provocada porque alguna de las fibras musculares ha sido distendida o sometida a un trabajo excesivo. Una distensión excesiva o un traumatismo directo, pueden provocar lesiones en los tejidos musculares o en las articulaciones. El tejido lesionado se repara en pocos días o, en los casos más graves, en dos o tres semanas, desapareciendo el dolor y la dificultad para moverse.
Hoy en día, se ha detectado una elevada prevalencia de enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que han provocado un incremento en los gastos sanitarios (presencia de dolor permanente e incapacidad o limitación física) y económicos (consumo de medicamentos y bajas laborales) del país.
La mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, los cuales cumplen con una actividad terapéutica tan específica, que en la mayoría de los casos llega a ser limitada respecto a la diversidad de síntomas que se manifiestan en un proceso inflamatorio musculoesquelético, además del dolor y la contractura muscular consecuencia del mismo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En la actualidad, la industria farmacéutica está llevando a cabo un importante esfuerzo para lograr el desarrollo de productos farmacéuticos que influyan favorablemente en la recuperación de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que van acompañadas de contractura muscular.
Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre eliminar el proceso inflamatorio musculoesquelético, el dolor consecuencia del mismo y la contractura muscular, es que se llevo a cabo el desarrollo de la presente invención, mediante la cual se describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación de un agente antiinflamatorio esteroideo y un agente relajante muscular de acción central, mismos que actúan de forma sinérgica y se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrados por vía intramuscular, la cual brinda importantes beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, maximización del efecto terapéutico y mayor rapidez de su acción farmacológica en menor tiempo, así como la reducción del riesgo de manifestar efectos secundarios como somnolencia e incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agentes antiinflamatorios esteroideos, también conocidos como Corticosteroides , son hormonas producidas o sintetizadas por la corteza adrenal
(corticosteroides naturales) o de origen semisintético
(son análogos estructurales de los corticosteroides naturales) . Están indicados en todas las enfermedades inflamatorias reumáticas; sin embargo, también son utilizados clínicamente como: terapia sustitutiva, inmunodepresores y antiinflamatorios. Las principales indicaciones son la existencia de enfermedad con repercusión orgánica grave y las artritis no controladas previamente con antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) y fármacos inductores de remisión. Los corticosteroides naturales están clasificados en dos tipos: a) Mineralocorticoides : estos se producen en la zona glomerular. Son los responsables de la regulación del equilibrio hidrosalino. La aldosterona y corticosterona pertenecen a este grupo de corticosteroides . b) Glucocorticoides : estos se producen en la zona fasciculada. Son los responsables de controlar el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas. El cortisol (hidrocortisona) pertenece a este grupo de corticosteroides . La biosíntesis de los corticosteroides naturales tiene lugar a partir del colesterol sintetizado utilizando acetato, o bien, a partir del colesterol obtenido de la circulación sistémica. Los mecanismos que regulan la biosíntesis y liberación de los esteroides, para el caso de los glucocorticoides es el factor liberador de corticotrofina (ACTH) , que manifiesta su acción a nivel de la corteza adrenal , en donde el calcio (Ca++) y los nucleótidos cíclicos tienen un papel muy importante en dicho mecanismo; y para el caso de los mineralocorticoides , su mecanismo de regulación es a través del sistema renina- angiotensina . La aldosterona es la principal hormona mineralocorticoide en el cuerpo humano. Causa retención de sodio (Na+) y de H2O en el túbulo distal del riñon y un incremento de la excreción de potasio (K+) . La principal hormona glucocorticoide en el humano es el cortisol.
Los corticosteroides semisintéticos se obtienen mediante la modificación de la estructura química de los corticosteroides naturales (cortisona o hidrocortisona) , a través de la introducción de dobles enlaces (llamados delta corticosteroides) en los grupos OH, CH3 , Fl; incrementando con esto la potencia, disminuyendo la actividad mineralcorticoide y mejorando la glucocorticoide. En este grupo podemos encontrar a la: prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametaxona, entre otros.
Los agentes antiinflamatorios esteroideos están localizados intracelularmente . Los esteroides penetran en las células por difusión pasiva y se fijan a un receptor especifico estoplasmático . En una segunda fase el complejo receptor-esteroide activado, sufre un proceso de translocación y se fija al ADN en el núcleo dando lugar a la formación de ARN y la correspondiente síntesis de proteínas que, en última instancia, median los efectos fisiológicos o farmacológicos del esteroide .
Los antiinflamatorios esteroideos presentan buena absorción oral, excepto aldosterona y DOCA (desoxicorticosterona) . Por vía intramuscular, se absorben rápidamente las sales solubles (fosfatos, succinatos) y lentamente las insolubles (acetatos) . Por vía intravenosa, se administran sales solubles que son de acción rápida en casos de emergencia. Los esteroides fisiológicos (cortisol) circulan unidos a una proteína transportadora en un 95% (transcortina) . Los sintéticos se ligan a las proteínas en menor grado. Se metabolizan en el hígado y se eliminan a través del riñon. Los esteroides sintéticos se metabolizan con lentitud.
Los antiinflamatorios esteroideos se clasifican de acuerdo a su tipo de acción, pudiendo ser: de acción breve, como el cortisol; de acción intermedia, como la prednisolona y metilprednisolona y de acción prolongada, como la betametasona y dexametaxona .
Entre los efectos farmacológicos de los antiinflamatorios esteroideos se encuentra que: favorecen la acumulación de glucógeno en el hígado y estimulan la gluconeogénesis ; disminuyen la captación periférica de glucosa (músculo esquelético, linfocitos, tejido graso y conjuntivo) ; redistribuyen las grasas que se depositan sobre todo en cara (cara de luna llena) y cuello (cuello de búfalo) , presentando un importante efecto lipolítico; incrementan la reabsorción de Na+, H2O y aniones a nivel del túbulo distal, además del incremento en la eliminación de K+ ; disminuyen la presencia de linfocitos circulantes (incluyendo células T) , eosinófilos, basófilos, monocitos y macrófagos e incrementan el número de neutrófilos circulantes, eritrocitos, plaquetas y hemoglobina; reducen la consolidación de las fracturas; pueden ocasionar euforia y a veces depresión.
El efecto antiinflamatorio de los corticosteroides está relacionado con la producción disminuida de prostaglandinas y leucotrienos, representando la base fundamental de su uso clínico, ya que inhibe la vasodilatación, incrementa la permeabilidad vascular, la exudación y proliferación celular que aparecen en los procesos inflamatorios. El efecto antiinflamatorio es inespecífico e independiente del agente desencadenante, sea éste de tipo físico, químico o infeccioso .
La mejor utilización de un antiinflamatorio esteroideo es empleando dosis bajas del mismo para lograr el control de los síntomas y signos inflamatorios articulares, como el dolor y la rigidez muscular, cuando fracasan en un inicio los analgésicos puros y los AINE' s.
Comúnmente, los corticosteroides están disponibles en numerosas formas farmacéuticas, siendo algunas de ellas: la oral, tópica, soluciones oftálmicas y ungüentos, inhaladores orales, formulaciones nasales, parenterales y rectales . La absorción intravenosa e intramuscular es dependiente de la solubilidad del agente usado. Las rutas adicionales de administración para corticosteroides parenterales incluye: la intra- articular, intrabursal, intrasinovial , intralesional y subcutánea. La absorción sistémica se ha reportado con todas las rutas antes mencionadas.
La administración prolongada de dosis fisiológicas de glucocorticoides en la terapia de sustitución no suelen causar reacciones adversas; sin embargo, la severidad de los efectos adversos asociados a un tratamiento prolongado aumenta con las dosis y la duración del tratamiento. Los tratamientos a corto plazo usualmente no producen reacciones adversas, pero los tratamientos largos pueden ocasionar atrofia de las glándulas suprarrenales y depleción generalizada adrenocortical .
Los glucocorticoides son responsables del metabolismo proteico, por lo que un tratamiento prolongado puede ocasionar diversas manifestaciones musculoesqueléticas (mipatía, mialgia) , atrofia de la matriz ósea y retraso de la cicatrización. También interaccionan con el calcio a distintos niveles, en particular, disminuyendo la síntesis de las proteínas de la matriz ósea por los osteoblastos y reduciendo la absorción de calcio a nivel intestinal y en la nefroñas,- sin embargo, no modifican el metabolismo de la vitamina D. Las inyecciones intra-articulares de Betametasona pueden ocasionar artropatías similares a las de Charcot , pudiendo encontrarse también atrofias en los puntos de inyección, incluyendo la ruptura de tendones . La Betametasona y sus sales farmacéuticamente aceptables, como son el Fosfato de Betametasona y Dipropionato de Betametasona, son glucocorticoides sintéticos de acción prolongada que se utilizan como agentes antiinflamatorios e inmunosupresores . La administración de dosis farmacológicas de Betametasona logra reducir la inflamación al inhibir la liberación de las hidrolasas acidas encontradas en los leucocitos, previniendo la acumulación de macrófagos en los lugares infectados, interfiriendo en la adhesión leucocitaria a las paredes de los capilares y reduciendo la permeabilidad de la membrana de los capilares, lo que ocasiona una reducción del edema. Además, la Betametasona reduce la concentración de los componentes del complemento, inhibe la liberación de histamina y cininas, e interfiere en la formación de tejido fibroso.
La actividad antiinflamatoria de la Betametasona se debe a su efecto sobre las lipocortinas, unas proteínas inhibidoras de la fosfolipasa A2 , que controlan la síntesis de potentes mediadores de la inflamación como los leucotrienos y las prostaglandinas , al actuar inhibiendo la síntesis de su precursor, el ácido araquidónico .
La actividad inmunosupresora de la Betametasona se debe a una alteración del funcionamiento del sistema linfático, que reduce las concentraciones de inmunoglobulinas y del complemento, inhibiendo el transporte de los inmunocomplej os a través de las membranas capilares, además de reducir el número de linfocitos e interferir en las reacciones antígeno- anticuerpo.
La Betametasona se administra por vía oral, mientras que el fosfato de Betametasona puede ser administrado por vía intravenosa, intramuscular, intrasinovial , intraarticular o intralesional . Después de su administración oral, la Betametasona se absorbe rápidamente. Los máximos niveles plasmáticos son alcanzados al transcurrir 1 a 2 horas después de administrar una dosis por vía oral . El comienzo y la duración de la acción de las suspensiones de Betametasona dependen de la vía de administración (intramuscular, intraarticular , etc) y de la irrigación sanguínea del lugar en el que se ha realizado la infiltración; por ejemplo, después de la administración intraarticular, el fármaco pasa lentamente a la circulación general. La absorción de la Betametasona a través de la piel depende de la integridad de la misma en el lugar de la aplicación y del área de la aplicación, ya que ésta aumenta cuando la piel se encuentra lesionada, inflamada o cuando se administra mediante vendaje oclusivo y también es mayor en las zonas en las que el estrato córneo es más fino como en las párpados, los genitales o la cara.
La Betametasona administrada sistémicamente se distribuye rápidamente en los ríñones, intestinos, piel, hígado y músculos. El fármaco se une débilmente a las proteínas del plasma, siendo activa solamente la parte no unida a dichas proteínas. Los corticoides en general, y la por tanto la Betametasona, atraviesan la barrera placentaria y se excretan a través de la leche materna. La Betametasona tópica es metabolizada localmente en la piel, mientras que la Betametasona sistémica es metabolizada en el hígado, produciendo metabolitos inactivos. Éstos, conjuntamente con una pequeña cantidad de fármaco sin metabolizar son excretados en la orina. La vida media de la Betametasona es de unas 35 a 54 horas. Los agentes relajantes musculares de acción central actúan sobre las neuronas internunciales deprimiendo las vías polisinápticas , ejerciendo su acción sobre los centros nerviosos autónomos superiores . Se usan también como agentes tranquilizantes.
La contractura muscular (CM) se manifiesta cuando se presenta un aumento súbito, violento e involuntario de la tensión muscular, como resultado de traumatismos, alteraciones de tipo inflamatorio u otro tipo de lesiones en el músculo esquelético. Es un estado más o menos duradero, que duele o molesta tanto en condiciones de reposo como de movimiento, limitando el funcionamiento de la o las articulaciones relacionadas con el músculo o grupo muscular afectado.
La contractura muscular implica una conducción aferente nociceptiva desde el tejido dañado, estimulada por las neuronas alfa-motoras, hasta el músculo, dando lugar a una contracción tónica dolorosa del músculo afectado, creándose un círculo vicioso, ya que el dolor originado por el espasmo produce un mayor estímulo nociceptivo que, al excitar las neuronas alfa-motoras, causa más espasmo y más dolor.
En la fisiopatología de las contracturas musculares se incluye también la disfunción de vías descendentes (corticoespinal , vestíbuloespinal , retículoespinal) que ejercen control sobre las neuronas alfa-motoras. Los arcos reflejos periféricos, si bien se muestran hiperactivos debido al control anormal que reciben de los centros nerviosos superiores, aparentemente no intervienen en el proceso patológico; sin embargo, algunos sitios sobre los cuales influyen estos arcos, que incluyen a las fibras nerviosas aferentes provenientes de la piel y husos musculares, interneuronas de la médula espinal, fibras nerviosas eferentes y fibras musculares intrafusales y extrafúsales, suelen ser blancos para la intervención farmacológica que deberá controlar el aumento del tono muscular .
La actividad físico-deportiva origina un buen número de situaciones que provocan dolor del aparato locomotor. Aparte de las circunstancias debidas a lesiones articulares y óseas, la presencia de dolores locales en las masas musculares ocupa un lugar destacado dentro de las principales causas de consulta médica.
La mialgia es muy imprecisa, y por ello, en ocasiones se habla de calambres, contracturas , espasmos y una serie de términos que en ocasiones no terminan de definir situaciones concretas. Otras veces el origen de la lesión permite mayor especificidad y se habla de rotura fibrilar o contusión, al reconocer un traumatismo concreto como causa del dolor muscular.
Los mecanismos fisiológicos de la contracción y la inervación propia del músculo-tendón explican la fisiopatología del dolor. Son de especial importancia: la relajación defectuosa, la modificación en el control del tono por parte del bucle gamma, la participación de las neuronas alfa-motoras y la inervación nociceptiva, además del importante papel desempeñado por la microeirculacion.
Los procesos musculares que cursan con dolor presentan un sustrato íntimo de inflamación o edema local intersticial. El hecho de que frecuentemente se aprecie incremento en la tensión del tejido o contractura hace que, por lo general, el tratamiento médico en estas situaciones requiera el empleo de relajantes musculares junto con analgésicos o antiinflamatorios.
La práctica deportiva implica múltiples situaciones de dolor muscular debidas a agresiones traumáticas, microtraumáticas o de sobrecarga. Las variadas causas comprenden desde el traumatismo agudo que lesiona por su intensidad, hasta el pequeño esfuerzo que lesiona porque el músculo se encuentra fatigado o sobrecargado. En todos los casos, el dolor está presente de forma espontánea a la palpación y con la función del músculo. Los fármacos relajantes de la musculatura esquelética son utilizados para el tratamiento de procesos patológicos asociados con contracturas musculares y tienen como principal objetivo normalizar la excitabilidad muscular sin afectar, de manera profunda, la función motora. Los relajantes musculares no deben evitar la contracción, sino normalizar la excitabilidad y el tono muscular para disminuir el dolor y mejorar la función motora.
El Metocarbamol es un carbamato análogo derivado de la Mefenesina que produce inhibición de los reflejos polisinápticos , el cual se desempeña como relajante muscular de acción central. El comienzo de la acción farmacológica del Metocarbamol ocurre dentro de los primeros 30 minutos después de ser administrado por vía oral, logrando su efecto máximo al paso de 3 a 4 horas después de su administración, con una duración total de su acción terapéutica de aproximadamente 24 horas. Su vida media es de 14 horas aproximadamente.
El Metocarbamol es absorbido casi completamente después de ser administrado por vía oral; es metabolizado por dealquilación e hidroxilación y su eliminación se realiza a través de la orina primariamente como glucurónido y conjugados sulfato de sus metabolitos, solo una pequeña cantidad de éste se excreta en las heces fecales. El mecanismo de acción del Metocarbamol aún no ha sido bien establecido; sin embargo, los resultados de investigaciones realizadas en animales han demostrado que actúa reduciendo la actividad refleja polisináptica en la médula espinal, y es a través de este mecanismo que logra reducir la excitabilidad de las neuronas alfa-motoras, dando como resultado la relajación del músculo esquelético; además posee un efecto depresor sobre el sistema nervioso central, dando lugar a un estado de sedación al que se debe, en gran medida, el efecto relajante muscular.
Es utilizado como terapia adjunta en el tratamiento de los síntomas manifestados por el padecimiento de espasmos musculares dolorosos. La dosis usual utilizada para Metocarbamol por vía oral es de hasta 1.5 g cuatro veces al día, para luego reducirse a una dosis de mantenimiento a 4 g al día durante 2 a 3 días. Se ha asegurado que una dosis de 750 mg, tres veces al día es suficiente para tener efecto terapéutico eficaz.
El Metocarbamol también puede ser administrado por vía intramuscular con dosis de hasta 500 mg cada 8 horas,- por vía intravenosa a una dosis de 300 mg por minuto en inyección lenta o por infusión en cloruro de sodio o glucosa. La dosis parenteral no debe exceder de 3 g diarios durante 3 días .
Actualmente, existen en el mercado múltiples productos farmacéuticos que están destinados para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas, en los cuales encontramos diversos principios activos que están formulados de forma independiente; sin embargo, en este tipo de padecimientos es de vital importancia evitar las complicaciones que se presentan acompañando a la enfermedad, tales como: el dolor intenso y la contractura muscular, así como reducir el riesgo de que se manifiesten efectos secundarios como: la somnolencia e incapacidad para realizar labores cotidianas; por lo tanto, la actividad de diversos fármacos que actúen por diferentes mecanismos es indispensable para acortar tanto el proceso inflamatorio y doloroso, como la incapacidad ambulatoria provocada por dichas enfermedades.
La composición farmacéutica que es motivo de la presente invención esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona, en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, y un agente relajante muscular de acción central, como lo es el principio activo: Metocarbamol , además de excipientes farmacéuticamente aceptables, mismos que están formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía intramuscular, la cual esta indicada para el control y tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular; y ha sido desarrollada tomando en cuenta que dichos principios activos cuentan con gran potencia y eficacia para evitar o disminuir la sintomatología que se presenta asociada a dichas enfermedades, como lo es: el dolor intenso y el proceso inflamatorio, además de detener la progresión de la contractura muscular, reducir el tiempo en el cual se manifiesta el efecto terapéutico y prevenir o disminuir la aparición de efectos secundarios, tales como: la somnolencia y la incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas .
El agente antiinflamatorio esteroideo utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Betametasona, esta presente en la formulación en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, las cuales se encuentran presentes en un rango de concentración desde 2.0 mg hasta 4.0 mg y desde 5.0 mg hasta 10.0 mg, respectivamente, por unidad de dosis.
El agente relajante muscular de acción central utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, como lo es el principio activo: Metocarbamol , se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 100.0 mg hasta 750.0 mg por unidad de dosis.
Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico de los principios activos Fosfato de Betametasona, Dipropionato de Betametasona y Metocarbamol combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS Y ANALGÉSICOS DE BETAMETASONA + MET0CARBAM0L EN UN MODELO EXPERIMENTAL PIFIR.
El modelo experimental PIFIR es un modelo preclínico en el que es posible establecer una artritis gotosa en un roedor y comparar en los animales con esta alteración, la eficacia antiinflamatoria y analgésica de diversos fármacos. Este modelo experimental tiene algunas ventajas importantes con respecto a otras metodologías preclínicas: a) establece en el roedor una alteración que afecta clínicamente a los humanos: la artritis tipo gota; b) el curso temporal del efecto antiinflamatorio y analgésico puede ser determinado en el trascurso de hasta 4 horas continuas en el mismo sujeto experimental, sin producir condicionamiento o aprendizaje en el roedor, siendo ésta una desventaja importante en otros modelos experimentales; c) se consume menos fármaco de prueba que en otros modelos experimentales; d) la evaluación de los efectos antiinflamatorios y analgésicos es realizada por medio de una computadora y no depende de observaciones, algunas veces subjetivas. Se ha demostrado que para detectar con mas certeza la utilidad potencial o real de asociaciones de fármacos, es muy importante hacer un análisis de Superficie de Acción Sinérgica, ya que la evaluación de estas asociaciones de fármacos en diferentes proporciones de asociación es capaz de producir rangos de efectos desde antagonismo hasta potenciación, pasando por suma simple de efectos.
Por esta razón, el objetivo de este trabajo fue comparar los efectos antiinflamatorios y analgésicos que produce, tanto de forma individual como asociada, una sola dosis de un antiinflamatorio esteroideo, la Betametasona, y de un relajante muscular de acción central, el Metocarbamol , en un modelo experimental PIFIR.
MATERIAL Y MÉTODOS.
Los experimentos fueron realizados empleando ratas hembras Wistar con un peso de aproximadamente 180 a 200 g. Los animales fueron mantenidos en un cuarto con ciclos alternos de luz / oscuridad. Doce horas antes de los experimentos, a las ratas les fue retirado el alimento, dejándoles solo acceso libre al agua. Todos los experimentos fueron llevados a cabo durante la fase de luz, siendo empleados los animales solo una vez.
La Betametasona y el Metocarbamol fueron disueltos primero en 0.75 mL. de alcohol y después llevados a un volumen final de 3.0 mL. con carboximetilcelulosa al 0.5%.
Los animales fueron anestesiados en un desecador de vidrio saturado con vapores de éter. La artritis gotosa fue inducida al aplicar una inyección intra- articular de 0.05 mL. de ácido úrico suspendido en aceite mineral en la extremidad derecha del miembro trasero, exactamente en la articulación fémur-tibio- rotular. Para la inyección intra-articular se utilizó una jeringa de vidrio de 1 mL. con una aguja del No. 22 de 4 mm. de longitud. Inmediatamente después, fue fijado un electrodo en cada pata trasera en medio de las callosidades plantares. Se dejó que las ratas se recuperaran de la anestesia y se colocaron en un cilindro rotatorio de acero inoxidable de 30 era. de diámetro. El cilindro fue girado a 4 rpm, forzando a las ratas a caminar durante 2 min. cada media hora, durante 5 horas después de la disfunción total. La variable que se midió fue el tiempo de contacto de cada una de las patas traseras de las ratas con el cilindro. Cuando hace contacto el electrodo con el cilindro se cierra un circuito y la relación entre el tiempo de contacto de la pata lesionada con respecto a la no lesionada se registró en una computadora.
Los efectos antiinflamatorios y analgésicos producidos por Betametasona y Metocarbamol fueron estudiados individualmente, ya estando establecida la artritis gotosa en las ratas. Las dosis evaluadas de cada uno de los compuestos fueron las siguientes: Betametasona 177.8 mg/kg y Metocarbamol 177.8 mg/kg
Simultáneamente, fueron determinados los efectos antiinflamatorios y analgésicos que producen estos compuestos en las mismas dosis (mencionadas anteriormente) , pero en administración combinada,
Betametasona + Metocarbamol .
Fueron determinados los cursos temporales de cada tratamiento durante 5 hrs . continuas, empleando una "n" de 6 ratas por tratamiento.
RESULTADOS .
El ácido úrico indujo una completa disfunción de la extremidad posterior derecha en aproximadamente 2.5 hrs . después de la administración, esto correspondió a un valor de cero del IF%. Las ratas que recibieron vehículo (aceite mineral o carboximetilcelulosa) no mostraron alguna recuperación del IF% durante el periodo de 5 hrs. de observación (datos no presentados aquí) . La dosis usada de Betametasona no afecto la capacidad de las ratas para caminar durante el periodo de observación. La dosis empleada de Metocarbamol no imposibilitó la realización de la evaluación; sin embargo, si produjo un ligero efecto de relajación en los animales .
El CT desarrollado por Betametasona en dosis de 177.8 mg/kg se observa que generó modestos efectos antiinflamatorios y analgésicos, con un perfil de CT típico para los compuestos de tipo antiinflamatorio esteroideo, es decir, un inicio de acción muy retardada, pero que va creciendo lentamente a través del tiempo. El efecto máximo se presentó en 4.5 hrs. después de la administración (24.0 ± 11.9%) . El CT desarrollado por Metocarbamol en dosis de 177.8 mg/kg se observa que generó una mayor variabilidad de resultados. En las ratas se manifestaron ligeros efectos de relajación, que hacían que las ratas fueran mas lentas al caminar y de esa manera, hicieran contacto con ambas patas al caminar.
El CT desarrollado por la combinación de
Betametasona + Metocarbamol en las dosis antes citadas se observa que produjo un incremento importante de los efectos antiinflamatorios y analgésicos. Después de la
Ira. hora de administración, crece importantemente el efecto antiinflamatorio y analgésico, manteniéndose todavía 5 hrs . después de la administración con un gran efecto antiinflamatorio y analgésico (73.2 ± 12.2%) .
El efecto máximo fue alcanzado 3 hrs . después de la administración: 79.0 ± 6.1%.
Es muy claro que la administración simultánea de ambos principios activos produce una generación mas rápida de los efectos antiinflamatorios y analgésicos y mejora importantemente su eficacia.
La actividad antiinflamatoria y analgésica global a través de 5 hrs. de evaluación expresada en AUC del
CT: la Betametasona produjo un efecto de 31.6 ± 10.8 ua y el Metocarbamol de 48.8 ± 21.0 ua; mientras que la combinación Betametasona + Metocarbamol produjo un efecto de 223.1 ± 13.2 ua . El modelo PIFIR fue usado debido a que permite la evaluación del efecto antiinflamatorio y analgésico en una alteración que afecta también al humano: la artritis gotosa, y por las ventajas que presenta este modelo sobre otros modelos experimentales empleados en preclínica. Las dosis usadas en el modelo PIFIR para obtener los CT de Betametasona y Metocarbamol fueron seleccionadas después de hacer algunas pruebas de investigación farmacológica para ubicar rangos de dosis efectivas en la rata (modelo PIFIR) . Las dosis surgen también de hacer incrementos logarítmicos de 0.25 ó 0.50 unidades de logaritmo.
Los datos obtenidos confirman que la Betametasona administrada en combinación con Metocarbamol posee actividad antiinflamatoria y analgésica muy útil en condiciones de artritis gotosa, en este caso en la rata .
CONCLUSIONES .
En cuanto a eficacia en CT: la combinación de Betametasona + Metocarbamol mostró eficacia muy superior a la mostrada por los mismos compuestos pero administrados de forma individual . En cuanto a inicio de acción: mejoró importantemente con la administración de los principios activos combinados .
En cuanto a la duración del efecto antiinflamatorio y analgésico: los efectos fueron analizados durante 5 hrs . continuas, manteniéndose éstos muy satisfactorios inclusive hasta después de cumplido el tiempo.
En cuanto a Emáx (efecto máximo) : la combinación de Betametasona + Metocarbamol mostró en CT los mayores niveles de Emáx.
En cuanto a eficacia antiinflamatoria y analgésica global (AUC) evaluada durante 5 hrs. continuas: la combinación de Betametasona + Metocarbamol mostró mejores efectos que la administración individual de cada compuesto.
Bajo las condiciones experimentales de inflamación y dolor establecidas en el modelo experimental, la combinación de Betametasona + Metocarbamol produjo una mejoría importante de la eficacia antiinflamatoria y analgésica al compararse con la administración individual de cada compuesto (p<0.05) .

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓNHabiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientesREIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio esteroideo, tal como lo es el principio activo: Betametasona, la cual se encuentra presente en la formulación en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables de Fosfato y Dipropionato, y un agente relajante muscular de acción central, tal como lo es el principio activo: Metocarbamol , además de excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde los principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración desde 2.0 mg hasta 4.0 mg para el Fosfato de Betametasona, desde 5.0 mg hasta 10.0 mg para el Dipropionato de Betametasona y desde 100.0 mg hasta 750.0 mg para el Metocarbamol, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía intramuscular, misma que esta indicada para el control y tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular.
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona, en forma de su sal farmacéuticamente aceptable de Fosfato, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 2.0 mg hasta 4.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 2.0 mg por unidad de dosis.
3. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente antiinflamatorio esteroideo, como lo es el principio activo: Betametasona, en forma de su sal farmacéuticamente aceptable de Dipropionato, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 5.0 mg hasta 10.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 5.0 mg por unidad de dosis.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el agente relajante muscular de acción central, como lo es el principio activo: Metocarbamol , se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 100.0 mg hasta 750.0 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 400.0 mg por unidad de dosis.
5. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía intramuscular en forma de solución y suspensión.
6. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas que se acompañan de contractura muscular .
7. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque demuestra una importante potencia y eficacia para evitar o disminuir la sintomatologia que se presenta acompañando a las enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas, como lo es: el dolor intenso, el proceso inflamatorio y la progresión de la contractura muscular, además de reducir el tiempo en el cual se manifiesta el mayor efecto terapéutico y prevenir la aparición de efectos secundarios, como son: la somnolencia y la incapacidad ambulatoria para realizar actividades cotidianas.
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