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MX2007008434A - Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos. - Google Patents

Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.

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Publication number
MX2007008434A
MX2007008434A MX2007008434A MX2007008434A MX2007008434A MX 2007008434 A MX2007008434 A MX 2007008434A MX 2007008434 A MX2007008434 A MX 2007008434A MX 2007008434 A MX2007008434 A MX 2007008434A MX 2007008434 A MX2007008434 A MX 2007008434A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
alkyl
heterocycle
crfrf
phenyl
Prior art date
Application number
MX2007008434A
Other languages
English (en)
Inventor
Rejean Ruel
Patrick Y S Lam
Carl Thibeault
James C Sutton
Zulan Pi
Alexandre L Heureux
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of MX2007008434A publication Critical patent/MX2007008434A/es

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de heteroarilo novedosos de la formula (Ia) que son inhibidores selectivos del receptor P2Y1 humano. La invencion tambien provee varias composiciones farmaceuticas de las mismas y metodos para tratar enfermedades sensibles a la modulacion de la actividad del receptor P2Y1. (Ia) o un estereoisomero, tautomero, sal o solvato farmaceuticamente aceptable, del mismo, en donde: el anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos de anillo seleccionados N, NR11, S(O)p, y O, en donde el heteroarilo esta sustituido con 0-4 R1, el anillo B es fenilo sustituido con 0-4 R7, piridilo sustituido con 0-3 R7, o tienilo sustituido con 0-2 R7; X es NH o Nme; Y es O o S; R5 es carbociclo -(CRfRf)n -C3-10 sustituido con 1-4 R5, o un heterociclo de 5 a 10 miembros -(CRfRf)n que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, en donde el heterociclo estan sustituido con 0-4 R5a, los otros sustituyentes y variables se definen en las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE 2-FENOXI-N- (1, 3, -TIADIZOL-2IL) PIRIBIN-3-AMINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR P2Y1 PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS TROMBOEMBOLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestoe de heteroarilo novedosos y análogos de los mismos, que son inhibidores selectivos del receptor humano P2Y?. La invención también proporciona diversas composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos para el tratamiento de enfermedades sensibles a la modulación de la actividad del receptor P2Y? . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los purinoreceptores se enlazan y se activan por una diversidad de purinas ribosiladas (nucleótidos) y no ribosiladas (nucleósidos) . Se ha utilizado esta distinción para clasificar estos receptores en dos amplios grupos: los receptores Pl (Al, A2a, A2b y A3 ) , que se enlazan y se activan por la nucleósido adenosina y los receptores P2 que comprenden una segunda clase más diversa de receptores que se activan por una amplia variedad de nucleótidos que incluyen ATP, ADP, UTP y UDP. Los receptores P2 se pueden subdividir además en dos tipos diferentes de receptores; los receptores P2X ionotrópicos que median el flujo de cationes a través de las membranas celulares en respuesta al ATP, y la familia metabotrópica P2Y de receptores que son receptores acoplados Ref. 183837 a la proteína G. En los humanos, la familia P2Y de receptores se considera generalmente que consiste de siete miembros lejanamente relacionados: P2Y?, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Yn, P2Yi2, y P2Yi3 (Boeynaems, J. M. y otros, Drug Development Research 2000, 52, 187-9) . Además, un octavo receptor, P2Yi4, se ha considerado por algunos a ser un miembro de esta clase aunque no responde a los nucleótidos ribosilados y se activa por la UDP-glucosa (Abbracchio, M.P. y otros, Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5) . Diversos estudios han sugerido que los moduladores de los miembros específicos de la familia P2Y de receptores pueden tener un potencial terapéutico para el tratamiento de una diversidad de trastornos (para una revisión ver, Burnstock, G. and Williams, M. J. Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9) , incluyendo diabetes, cáncer, CF, y tratamiento de lesión por isquemia-reperfusión (Abbracchio M.P., Burnstock G. Pharmacol . Ther . 1994, 64, 445-475). Los receptores P2Y1, casi ubicuos entre los órganos humanos (Jassens R; Communi D.; Pirotton S. y otros, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593) se han identificado en la microglia (Norenberg W. y otros, Br . J. Pharmacol. 1994, 111, 942-950) y en astrocitos (Salter M. W. and Hicks J. L. J. Neurosc . 1995, 15, 2961-2971) . El ATP extracelular activa la microglia y/o astrocitos por medio de los receptores P2Y y lleva directamente a la liberación de mediadores inflamatorios. Se considera que la microglia y los astrocitos que juegan un papel en el avance de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos inflamatorios del SNC tales como apoplejía y esclerosis múltiple. Son de interés particular dos miembros de la familia P2Y, P2YX y P2Yi2, ya que ahora ambos han demostrado que actúan como receptores importantes para el ADP en las plaquetas (Jin, J. y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. 1998, 95, 8070) . El ADP es un activador clave de las plaquetas y se sabe que la activación de plaquetas juega un papel pivotal en la formación de trombos bajo condiciones de tensión de alto deslizamiento tales como aquellas que se encuentran en la circulación arterial. Además, los datos más recientes han sugerido que la activación de plaquetas también puede jugar un papel en mediar la formación de trombos bajo tensiones de deslizamiento menores tales como aquellas que se encuentran en la circulación venosa. El ADP activa las plaquetas al interactuar simultáneamente con P2Y? y P2Yi2 para producir dos señales intracelulares separadas que hacen sinergia juntas para producir una activación completa de plaquetas. La primera señal aparece de la activación impulsada por ADP del receptor P2Y? y puede rastrearse más fácilmente al medir el incremento transitorio en el Ca+2 libre intracelular. Esta señal parece mediar la reacción inicial de cambio de forma e iniciar el proceso de activación de plaquetas. La segunda señal parece derivarse de la activación ADP del receptor P2Y?2 y sirve para consolidar el proceso y producir un agregado de plaquetas irreversible. Al usar tres inhibidores estructuralmente relacionados pero diferentes de P2Y? (A3P5P, A3P5PS y A2P5P) (Daniel, J. L. y otros, J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9; Savi, P. y otros, FEBS Letters 1998, 422, 291-5; Hechler, B. y otros, Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66), fueron los primeros en publicar la información de que la inhibición de la actividad P2Y? sola puede bloquear la agregación impulsada por ADP independientemente del receptor P2Yi2- Aunque se piensa a menudo de la inhibición de la reactividad de plaquetas como una evidencia firme de una actividad anti-trombótica, estos antagonistas carecen de las propiedades farmacológicas necesarias para el estudio in vivo . La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad P2Y? puede conducir a un efecto anti-trombótico in vivo fue reportada por León, C. y otros, Circulation 2001, 103, 718-23, en un modelo de tromboplastina que induce el tromboembolismo al usar tanto el ratón agónico P2Y? como el antagonista P2YX MRS-2179 (Baurand, A. and Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76). Estos resultados se ampliaron posteriormente para incluir la inhibición de la trombosis venal y arterial en la rata (Lenain, N. y otros, J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9) y se confirmó por un segundo laboratorio usando un ratón agónico P2YX derivado independientemente (Fabre, J-E. y otros, Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202) . Al tomarse en conjunto, estos datos sugieren que el descubrimiento de antagonistas novedosos P2Y? con características farmacéuticas mejoradas pueden tener una actividad importante en el tratamiento de una diversidad de trastornos tromboembólicos . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de heteroarilo novedosos que son útiles como inhibidores selectivos del receptor P2Y? incluyendo los estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para elaborar los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de las mismas. La presente invención también proporciona un método para la modulación de la reactividad de plaquetas, que comprende administrar a un hospedador que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos tromboembólicos que comprende administrar a un hospedador que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también proporciona derivados de tiazol y oxazol novedosos para el uso en terapia para otros estados de enfermedades sensibles a la modulación de la actividad P2Y?. La presente invención también proporciona el uso de derivados de tiazol y oxazol novedosos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico u otros trastornos. Estas y otras características de la invención se establecerán a continuación en forma expandida como avance la descripción . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una primera modalidad, la presente invención proporciona, in ter alia , los compuestos de la fórmula ( la) : (la) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o fármaco del mismo, en donde : el anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y 0, en donde el heteroarilo es substituido con 0-4 R1; el anillo B es fenilo substituido con 0-4 R7, piridilo substituido con 0-3 R7, o tienilo substituido con 0-2 R7; X es NH o NMe; Y es O u S; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf)r-ORc, SRC, CN, N02, - (CRfRf ) r-NR12R13, - (CRfRf ) r-C (O) Rc, - (CRfRf ) r-C02RC, - (CRfRf ) r-C (O) NR12R13, -C (O) NR14 (CRfRf ) tN12N13, - (CRfRf)r-OC(0)NR12R13, - (CRfRf ) r-NR14C (O) NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(0)Rd, -(CRfRf)r-NR14C(0)ORh, -NR14 (CRfRf ) nC (O) Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, - (CH2) r-CR13 (=NORc) , - (CH2) r-C (NH2) (=NORc) , -S(0)pNR12R13, -(CRfRf)r-NR14S (0)pNR12R13, -NR14S02CF3, -NR14S (O) pRd, -S(0)2CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -0P(0) (OEt)2, -O (CH2) 20P (O) (OEt ) 2, 4 , 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolanilo, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, carbociclo -(CRfRf) r-C3-?3 substituido con 0-5 Rb, o heterociclo -(CRfRf)r-de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-2 carbonilos, y 0-2 enlaces dobles, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-4 Rb; R5 es un -(CRfRf)n- carbociclo de C3_?0 substituido con 1-4 R5a, o un - (CRfRf) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-4 Ra; R5a es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, - (CR^^-OR0, SRC, CN, N02, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (O) NR1 R13, -NR1C(0)Rd, -S (0)PNR12R13, -S (O) Rd, -S(0)2Rd, -Si(Me)3, Si (alquilo de C?-4)3, haloalquilo de C?_4, haloalquiloxi- C?_ , alquiloxi- C-4, alquiltio-C?-4, alquilo de C?_4-C(0), alquilo de C?-4-0-C(0), alquilo de CX-4-C(0)NH, alquilo de C?-substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, (CRfRf)r-carbociclo de C3-?0 substituido con 0-3 Re, o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; alternativamente, dos grupos R5a, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 Re; R7 es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) PNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, (CRfRf) r-carbociclo de C3_10 substituido con 0-3 Rb, o (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 R7C; R7b es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-4, (alquilo de C?-4)C(0)-, fenilo-C (O) -, bencilo-C (O) -, bencilo-S (O) 2-, (alquilo de C?_4) NHC (O) -, (alquilo de C?- ) 2NC (O) -, fenilo-NHC (O) -, bencilo-NHC (O) -, (alquilo de C?_4) -S (O) 2-, fenilo-S (O) 2-, fenilo substituido con 0-3 Rb, o bencilo substituido con 0-3 Rb; R7c es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, - C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R13, - S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de C?- , fenilo substituido con 0-3 Rb, o bencilo substituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 1-5 flúor, (CRfRf) rC(0)NR12R13, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2_8 substituido con 0-2 Ra, (alquilo de C?_6)C(0)-, (cicloalquilo de C3-6) alquilo de C?-3-C(0)-, (cicloalquilo de C3_6)C(0)-, fenilo-C(O) -, bencilo-C (O) -, (alquilo de C?-6) NHC (O) -, (alquilo de C?-6) 2NC (O) -, fenilo-NHC (O) -, bencilo-NHC (O) -, (fenilo) (alquilo de C?_6)NC(0)-, (bencilo) (alquilo de C?_ 6)NC(0)-, (alquilo de C?_6) -S (O) 2-, fenilo-S (O) 2-, bencilo- S(0)2-, (CRfRf) r-carbociclo de C3-10, o CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; en donde el fenilo, bencilo, carbociclo, y heterociclo son substituidos con 0-3 Rb; R12 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, - (CRfRf) r-C(0)NRfRf, alquilo de C?-6, (alquilo de C?-6)C(0)-, (alquilo de C?_ )OC(0) -, (arilo de C6-10) -CH2-OC (O) -, (arilo de C6-10) -CH2-C(O)-, (alquilo de C?- ) -C (O) O- (alquilo de C?_ ) -OC (O) -, (arilo de C6-?o) -C (0)0- (alquilo de C?-4)- OC(0)-, (alquilo de C?_6) -NHC(O)-, (arilo de C6-10) -NHC (0) -, (heteroarilo de 5 a 10 miembros ) -NHC (0) -, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -CH2-0C(0)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -C (O) -, (arilo de Ce-?o)- (alquilo de C0-4)-C(O)-, (alquilo de C?_6) -S (O) 2-, (arilo de Ce-io) ~S (O) 2-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -S (O) 2-, o (arilo de C6-10) - (alquilo de d_4) -S (O) 2-, - (CRfRf) n- (arilo de Ce-io) , (CRfRf) n-heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, fenilo y arilo son substituidos con 0-2 Rg; el heteroarilo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 R9 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; el heterociclo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p; R13 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; R14 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C _6 substituido con 0-2 R14a, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 R14a, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 R14a, (CH2) r-carbociclo de C3_?0 substituido con 0-3 Rg, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-4, ORf, Cl, F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, NR12R13, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C (0) NR12R13, o -S(0)pRf; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, OCF3, CF3, - (CRfRf ) rORc, - (CRfRf ) rSRc, CN, - (CRfRf) rNR12R13, - (CRfRf)rC(0) Rc, - (CRfRf ) rC (O) ORc, - (CRfRf) rC (0)NR12R13, - (CRf Rf ) rNR14C (O) Rd, - ( CRfRf ) rS (O) pNR12R13 , - (CRfRf) rS (0)Rd, - (CRfRf) rS (0)2Rd, alquilo de C?_ substituido con 1-5 flúor, (CH2) r-carbociclo de C3-?o substituido con 0-3 Re, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0 , Cl Br - (CH; --0R1 SR' CN N02, CF3, OCF3, - (CRfRf ) rNR12R13, -C(0)Rc, (CH2)r-C(0)ORc, -(CH2)r-C(0)NR12R13, -NR1 C (O) Rd, S (O) PNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, haloalquilo de C?_4, haloalquiloxi C?_ , alquilo de C?-4 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, (CH2) r-carbociclo de C3_ ?o substituido con 0-3 Re, o (CH ) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente cada vez que se presenta, H, -OP(O) (OEt)2, alquilo de C2-8 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Re, alquinilo de C2-s substituido con 0-2 Re , (CRfRf)r-cicloalquilo de C3_8 substituido con 0-2 Re, (CRfRf)r-arilo de C6-?o substituido con 0-2 Re , o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que se presenta, CF3, OH, alcoxilo de C?_4, alquilo de C?-6, ( CH2 ) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-2 Re , o ( CH2 ) r-het erociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re ; Re es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -(CH2) r-NR12R13, -C(0)Rf, - (CH2) r-C (0) 0Rf, -NR1 C(0)Rf, -(CH2) r-C (0) NR12R13, -S02NR12R13, -NR14S02NR12R13 , NR14S02-alquilo de C?-4, -NR14S02CF3, -NR14S02- feni lo , -S(0)2CF3, -S (0) p-alquilo de C?-4, -S ( 0 ) p- feni lo , (CF2)rCF3, Si(alquilo de C?_4)3, alquilo de C?_8 substituido con 0-2 Rg, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Rg, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Rg, ( CH2 ) r-cicloalqui lo de C3-s substituido con 0-2 Rg, (CH2)r-arilo de C6_?0 substituido con 0-2 Rg, o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C (0) Rf, -C(0)0Rf, -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf, NRfS02NRfRf, -NRfS02-alquilo de C?_4, -NRfS02CF3, -NRfS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (0) p-alquilo de C?_4, -S (0) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6/' Rh es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Rg, o (CH2) n~fenilo substituido con 0-2 Rg, o (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C-6 substituido con 0-2 Rg, (CH2) n-fenilo substituido con 0-2 Rg, o (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2 , 3, y 4; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: i) cuando R5 es piridilo substituido con N02, entonces el anillo A es diferente a piridilo substituido con N02; ii) cuando Y es S, el anillo B es fenileno o fenileno substituido con Cl, R5 es fenilo substituido con Cl, entonces el anillo A es diferente a piridilo substituido con C02H; iii) cuando Y es S, el anillo B es fenileno, R5 es fenilo substituido con -NH-piridilo, entonces el anillo A es diferente a piridilo; iv) cuando Y es O, el anillo B es fenileno substituido con Cl, R5 es piridilo, entonces el anillo A es diferente a trizolilo substituido con C02H; o v) cuando Y es O, el anillo B es fenileno, R5 es fenilo substituido con -NH-tiazolilo o -NH- (4-Me-tiazolilo) , entonces el anillo A es diferente a tiazolilo o 4-Me-tiazolilo. En una segunda modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (la), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo B es piridilo substituido con 0-3 R7.
En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (la), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo B es substituido con 0-3 R7 y se selecciona de: En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (la), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo B es En una tercera modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (la), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A es substituido con 0-3 R1 y se selecciona de: En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (la), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A es substituido con 0-3 R1 y se selecciona de: En una cuarta modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (la), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo B es R7 y Ra son H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe, NHMe, NH2, NMe2, o -NH(4-OMe-Ph) ; R8 y R8b son H, Me, Cl, Br, CN, NMe2, o -N(Me) (4-OMe-Ph) ; X es NH; y Y es O, S, o NH. En una quinta modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II) : (II) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvatos, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : el anillo A se selecciona de: alternativamente, el anillo A es substituido con 0- 3 R y se selecciona de R1, Rla, Rlb, Rlc, Rld, y Rle son, independientemente cada vez que se presentan, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C (NH2) =N (OH) , C(0)RC, -CH(=NOH), -C(0)ORc, NR12R13, -C (0) NR12R13, -CON (Me) (CH2)2OH, -CO-morfolin-4-ilo, -S02-morfolin-4-ilo, -S (0)pNR12R13, (CH2) r-cicloalquilo de C3-6 substituido con 0-2 Rb, (CH2) r-adamantilo substituido con 0-2 Rb, (CH2) r-fenilo substituido con 0-4 Rb, (CH2) r-naftilo substituido con 0-4 Rb, (CH2) r-heterociclo de 3 a 10 miembros substituido con 0-4 Rb, en donde el heterociclo se selecciona de: aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzotienilo, isoindolinilo, 1 , -diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolilo, y alternativamente, Rla y Rlb o Rld y Rle se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-2 carbonilo, y 0-1 enlaces dobles adicionales, en donde el carbociclo y heterociclo son substituidos con 0-3 Rb; alternativamente, dos R1 se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NRH, O, y S(0)p, 0-2 carbonilo, y 0-1 enlaces dobles adicionales, en donde el carbociclo y heterociclo son substituidos con 0-3 Rb; R5 es fenilo substituido con 1-4 R5a; R5a es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, - (CR^1) r-0Rc, SRC, CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, - OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R?3, -C (O) Rc, -C(0)ORc, -C (O) NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S(0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -SÍ(Me)3, Si (alquilo de C?-4)3, haloalquilo de C?_4, haloalquiloxi-C-4, alquiloxi-C?_4, alquiltio-C?_4, alquilo-C (0) -C?- , alquilo-0-C(0)- C?-4, alquilo-C (0) NH- C?-4, alquilo de C-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, (CRfRf) r-carbociclo de C3-?o substituido con 0-3 Re, o (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; alternativamente, dos grupos R5a enlazados a dos átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 Re; R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2, o -NH (4-OMe-Ph) ; R8 es H, Br, CN, NM2, o -N (Me) (4-OMe-Ph) ; R11 es , independientemente cada vez que se presenta , H, -COPh , -COBn, -S02Me, -S02Ph, -S02Bn, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, - (CRfRf ) rC (0) NR12R13, alquilo de C?_4 substituido con 0-2 Ra, (CH2 ) r~cicloalquilo de C3-6 substituido con 0-2 Rb, (CH2 ) r-fenilo substituido con 0-3 Rb, (CH2 ) r-fenilo substituido con 0-3 Rb, o (CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-3 Rb; en donde el heterociclo se selecciona de: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, e indolilo; R12 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(0)NRfRf, alquilo de C?-6, (CH2) r-cicloalquilo de C3-6, fenilo- (CH2) n-, (CH2) r-heterociclo de 5 a 6 miembros seleccionados de pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, y piperazinilo; en donde el alquilo y fenilo son substituidos con 0-2 R9; el heterociclo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 Rg; R13 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p; R14 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6J (CH2) r-fenilcarbociclo substituido con 0-3 Rg, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rg; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, OCF3, CF3, - (CRfRf)rORc, - (CRfRf) rSRc, CN, - (CRfRf) rNR12R13, -(CRfRf)rC(0)Rc, -(CRfRf)rC(0)ORc, - (CRfRf) rC (O) NR12R13, (CRfRf)rNR14C(0)Rd, - (CRfRf)rS(0)pNR12R13, - (CRfRf) rS (O) Rd, (CRfRf) rS (O) 2Rd, alquilo de C?-4 substituido con 1-5 flúor, (CH2) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Re, o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -(CH2)r-ORc, - (CH2) r-C (0) ORc, - (CRfRf)rNR12R13, - (CH2)r-C(0)NR12R13, CN, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2, N02, -S02Me, OBn, (CH2) r-cicloalquilo de C3-6, (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Re, (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 Re, (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-4 Re; en donde el heterociclo se selecciona de: tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o tetrahidroisoquinolinilo; Rd es, independientemente cada vez que se presenta, CF3, OH, alcoxilo de C?-4, alquilo de C-6, (CH2) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-2 Re, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, -(CH2)r-0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -(CH2)r-NR12R13, -C(0)Rf, - (CH2 ) E-C (0) 0Rf , -NR1 C(0)Rf, -(CH2)r-C (0)NR12R13, -S02NR12R13, -NR14S02NR12R13, NR14S02-alquilo de C?-4, -NR14S02CF3, fenilo-NR14S02- , - S(0)2CF3, S (O)p-alquilo de C?-4, -S (0) p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si (alquilo de C?-4)3, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Rg, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Rg, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Rg, (CH2) r-cicloalquilo de C3_8 substituido con 0-2 Rg, (CH2)r-arilo de C6-?o substituido con 0-2 Rg, o (CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los cuales se enlazan, formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-2 Rg; Rf es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, alquilo de C?_6, o (CH2) n_fenilo; Rg es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -NRrC(0)Rr, -C (0) NR )frR,fJ -S02NR )frpRfS, -NRrS02NRfrtR-,fJ NRrS02-alquilo de C1- , -NRfS02CF3, fenilo-NRfS02-, -S(0)2CF3, S (0) p-alquilo de C?-4, -S (0) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, H o alquilo de C?-6; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4. En una sexta modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (II), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A es Rla y Rlb, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C (NH2) =N (OH) , C(0)Rc, -C(0)ORc, NR12R13, -C(0)NR12R13, -CON (Me) (CH2) 2OH, -S02-morfolin-4-ilo, -S(0)pNR12R13, -CO- ( 4-morfolinilo) , (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb; (CH2) r-heterociclo de 3 a 10 miembros substituidos con 0-3 R13; en donde el heterociclo se selecciona de: aziridinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,4-diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolinilo, o alternativamente, el anillo A es R i l l es H, alquilo de C?_6 substituido con 1-5 flúor, -CH2CH20 (alquilo de C?_4), - (CRfRf) rC (O) NR12R13, alquilo de C?_6, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -S02Me, -S02Ph, -S02Bn, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 6 miembros substituido con 0-2 Rb, en donde el heterociclo se selecciona de: furanilo, tienilo, tiazolilo, y piridilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, OH, OMe, -C(0)ORc, - (CRfRf) rNR12R13, - (CRfRf) rC (O) NR12R13, alquilo de C?_4 substituido con 1-5 flúor, o -CO(4-morfolinilo) ; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?-6, F, CF3, -OCF3, OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, OMe, -CH2OMe, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2, C02H, -CH2CH2C02H, C02Me, -CH2CH2C0Me, C02Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, NMe2, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Bn, -CH2CH2CH2N (Me) Et , N02, -S02Me, OBn, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo o morfolinmetilo . En una séptima modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A se selecciona de: Rc es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, Br, CF3, C(0)Rc, -C(0)ORc, NR12R13, -C (O) NR12R13, -(CH2)r-cicloalquilo de C3-6 substituido con 0-2 Rb, - (CH2) r-adamantilo substituido con 0-2 Rb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb, -(CH2)E-naftilo substituido con 0-3 Rb, -C (Me) 2 (CH2) r-piperazinilo substituido con 0-3 Rb, -C (Me) 2 (CH2) rCO-piperazinilo substituido con 0-3 Rb, - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituido con 0-3 Rb; en donde el heterociclo se selecciona de: azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piperdinilo, piperazinilo, benzotienilo, isoindolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, -0(CH2)2OMe, -C(0)ORc, - (CRfRf) rNR12R13, - (CRfRf) rC (O) NR12R13, alquilo de C?-4 substituido con 1-5 flúor, SPh, fenoxi substituido con 0-2 Re, o benzoxi substituido con 0-2 Re; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?-6, alcoxilo de C?-4, F, Cl, CF3, -OCF3, OH, -CH2OH, CN, - (CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, N02, -S02Me, -(CH2)r-cicloalquilo de C3_6, CH(Ph)2, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Re, -(CH2)r-naftilo substituido con 0-3 Re, -(CH2)r-furilo substituido con 0-2 Re, - (CH2) r-tienilo substituido con 0-2 Re, - (CH2) r-tiazolilo substituido con 0-2 Re, -(CH2)r-imidazolilo substituido con 0-2 Re, piperazinilo substituido con 0-2 Re, o - (CH2) r-piridinilo substituido con 0-2 Re; y Re es, independientemente cada vez que se presenta alquilo de C?-6, F, Cl, CN, o Bn. En una octava modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A se selecciona de: Rld y Rlf son, independientemente cada vez que se presentan, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 Rb, - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-3 R , en donde el heterociclo se selecciona de: tienilo, isoxazolilo, benzotienilo, y 1, 3-benzodioxolilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, OMe o N (Me)Bn; y Rb es, independientemente cada vez que se presenta, Me, F, Cl, Br, CH20H, CF3, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Bn, CN, N02, -S02Me, 2-CH2NH2-Ph, - (CH2) r-cicloalquilo de C3-6, -(CH2)r-fenilo, - (CH2) r-pirrolidinilo, - (CH2) r_tetrazolilo, (CH2) r-piperidinilo, - (CH2) r-azepanilo, - (CH2) r-morf olinilo, (CH2) r-piperazinilo, - (CH2) r- (4-Bn-piperazinilo) , o -(CH2)r-tetrahidroisoquinolinilo. En una novena modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A se selecciona de: R y R son, independientemente cada vez que se presentan, CN, -C(0)0Rc, NR12R13, o -C (O) NR12R13, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC (0)NR12R13, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, - (CH2) r-cicloalquilo de C3_6 substituido con 0-2 Rb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo substituido con 0-3 Rb, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-3 Rb, en donde el heterociclo se selecciona de: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, e indolilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, 0RL SR -C ( 0 ) 0R, - ( CR , frnR£J rNR 1l2z rR- 13 , ; CRrRt ) rC ( 0 ) NR , 112¿rR-, 113 o alquilo de C?_4 substituido con 1-5 flúor; y Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?-4, alcoxilo de C?-4, F, Cl, Br, CF3, -0CF3, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, N02, o -S02Me. En una décima modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (lía): (Ha) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Rla es H, Me, Et, i-Pr, neopentilo, vinilo, 1-Me-vinilo, ciclopentilo, 1-ciclopentenilo, ciciohexilo, 1-ciclohexenilo, Br, CF3, -C (NH2) =N (OH) , -CH2OH, -(CH2)20H, -CH2OMe, COMe, C02H, C02Me, C02Et, -CH2C02H, -CH2C02Et, CN, -N(Me)Et, -N(CH2CH2OMe)2, -N (Me) CH2CH2NMe2, -N (Me) CH2CH2CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NH(t-Bu) , -CH2NH-neopentilo, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N (Me) ( i-Bu) , -CH2N (Me) ( t-Bu) , -CH2N (Me) ciciohexilo, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N (i-Pr ) Bn, -CH2N(t-Bu)Bn, -CH2N (Me) CH (Me) Ph, -CH2N (Me) (CH2) 2Ph, -CH2N(Me) (CH2)3Ph,-CH2N(Me) (CH2-piridin-3-ilO) , -CONH2, CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONH (CH2-piridin-2-ilo) , -CONH (CH2-piridin-3-ilo) , -CONH(CH2CH2-piridin-3-ilo) , -CH2CONHBn, -CON (Me) 2, CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON (Me) (t-Bu) , -CON(Me)Bn, CON (Me) (CH2)2OH, -CON (Me) (CH2) 2Ph, -CON (Me) (CH2) 3Ph, -CON (Me) (CH2-piridin-3-ilO) , -CH2CON (Me) Et , -S02-morf olin-4-ilo, -S02NHEt, -S02NHBn, -S02N(Me)Et, -S02N(Me)Bn, - S02N(Bn)2, Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-(i-Pr)-Ph, 4-(t-Bu)-Ph, 2-F-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OH-Ph, 3-0H-Ph, 4-OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 3-(-CH2CH2CH2OH) -Ph, 4- ( -CH2CH2CH2OH) -Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2- (-CH2NHMe) -Ph, 3- (-CH2NHMe) -Ph, 4- (-CH2NHMe) -Ph, 2-(-CH2NHBn)-Ph, 3- (-CH2NHBn) -Ph, 4- (-CH2NHBn) -Ph, 2- (-CH2NMe2) -Ph, 3- (-CH2NMe2) -Ph, 4- (-CH2NMe2) -Ph, 2- (-CH2N (Me) Bn) -Ph, 3-(-CH2N(Me)Bn) -Ph, 4- (-CH2N (Me) Bn) -Ph, 3- (-CH2CH2CH2N (Me) Et) -Ph, 4- (-CH2CH2CH2N(Me)Et) -Ph, 3-C02H-Ph, 4-C02H-Ph, 3-C02Me-Ph, 4-C02Me-Ph, 3- (-CH2CH2C02H) -Ph, 4- (-CH2CH2C02H) -Ph, 3-(- CH2CH2C02Me) -Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 4-S02Me-Ph, 2-OBn-Ph, 3-OBn-Ph, 4-OBn-Ph, 3- (-OCH2C (Me) 2CH2NMe2) -Ph, 4-(- OCH2C(Me)2CH2NMe2) -Ph, 2,4-diF-Ph, 3,5-diF-Ph, 2-F-4-Me-Ph, 2-F-4-OMe-Ph, 3-F-4-OMe-Ph, 2- (-CH2NMe2) -4-OMe-Ph, 3- (-CH2NHMe) -4-OMe-Ph, 2- (-CH2NHBn) -4-OMe-Ph, 2- (-CH2N (Me) Bn) -4-OMe-Ph, 3, 4, 5-triOMe-Ph, pirrolidin-1-ilo, 2- (CH2OMe) -pirrolidin-1-ilo, 3- (-N (Me) COMe) -pirrolidin-1-ilo, furan-3-ilo, imidazol-1-ilo, 3-Me-l, 2, -oxadiazol-5-ilo, 5-Me-l , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo, 3-Ph-l, 2, -oxadiazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4- triazol-3-ilo, 1- (i-Pr) -1 , 2 , 4-triazol-3-ilo, piperidin-1-ilo, 4-OH-piperidin-l-ilo, 3-OMe-piperidin-l-ilo, 4-CH2OH-piperidin-1-ilo, 2- (-CH2CH2OH) -piperidin-1-ilo, 4- (-CH2CH2OH) -piperidin-1-ilo, 2- (-CH2NMe2) -piperidin-1-ilo, 2-C02Et-piperidin-1-ilo, 3-C02Et-piperidin-l-ilo, 4-C02Et-piperidin-l-ilo, 3-CONH2-piperidin-l-ilo, 4-CONH2-piperidin-l-ilo, 3-CON (Et) 2-piperidin-l-ilo, -N (Me) ( l-Me-piperidin-4-ilo) , 4-(pirrolidin-1-il) -piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-Me-piperazin-1-ilo, 4-Et-piperazin-l-ilo, 4-i-Pr-piperazin-l-ilo, 4- (-CH2CH2OH)-piperazin-l-ilo, 4- (-CH2CH2OCH2CH2OH) -piperazin-1-ilo, 4-COMe-piperazin-l-ilo, 4-C02Et-piperazin-l-ilo, 4-Bn-piperazin-l-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, N (Me) (l-Me-pirrolidin-3-ilo) , -N (Me) -CH2-piridin-3-ilo, N (Me) -CH2-piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, -CH2-morfolin-4-ilo, -CO-morfolin-4-ilo, 2-OMe-pirimidin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, Rlb es H , Me , Et , i-Pr, t-Bu, t-Bu , neopentilo , ciclopropilo, ciclobutilo, CH2OH, -C (Me) 2CH2OH, -C(Me)2(CH2)2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, CH20(t-Bu) , -CH20 (CH2) 2OMe, C02Et, -CH2C02(i-Pr) , - (CH2) 2C02Me, - (CH2) 2C02Et , -C (Me) 2CH2CO-morfolin-4-ilo, -C(Me)2C02H, -C (Me) 2C02Me, -C (Me) 2CH2C02H, -C(Me)2CH2C02Et, -C (Me) 2 (CH2) 2C02H, -C (Me) 2 (CH2) 3C02H, CN, -C(Me)2CH2CN, CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH ( i-Bu) NH2, -CH2NMe2, -C(Me)2CH2N(Me)Et, -C (Me) 2 (CH2) 2N (Me) Et , -C (Me) 2 (CH2) 2N (Me) ( i-Bu) , -CH20CH2CH2NEt2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH (t-Bu) , -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONMe2, -CON (Me) (t-Bu) , -CON(Me)Bn, -C (Me) 2CON (Me) Et , -C (Me) 2CH2CONH2, -C(Me)2CH2CONHEt, -C (Me) 2CH2CONHBn, -C (Me) 2CH2CON (Me) Et , -C(Me)2CH2CON(Me) (i-Bu) , -C (Me) 2CH2CON (Me) Bn, -CH (i-Bu) NHC02 (t-Bu), Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2- (CH2NHEt ) -Ph, 2- (CH2NHBn) -Ph, 2- (CH2NMe2) -Ph, 2- (CH2N (Me) Et ) -Ph, 2- (CH2N (Me) Bn) -Ph, 3- (CH2N(Me) Bn) -Ph, 4- (CH2N (Me) Bn) -Ph, 2-C02Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-N02-Ph, 3-N02-Ph, 4-N02-Ph, -C (Me) 2 (CH2) 2 (pirrolidin-1-ilo) , -CH2OCH2 (l-Me-piperidin-3-ilo) , -CH2OCH2 (l-Me-piperidin-4-ilo) , alternativamente, sTRla es R5 es 2- -Pr-Ph, 2-/-Bu-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-C02Me-Ph, R7 es H, Br, CN, NH2, NHMe, NMe2, o -NH (4-OMe-Ph) ; R8 es H, Br, CN, NHMe, NMe2, o -N (Me) (4-OMe-Ph) ; y R11 es H, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, isopentilo, -CH2CH(Me)Et, -CH2CH(Et)2, -CH2CH2CMe3, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -S02Me, -S02Ph, -S02Bn, Bn, 2-Me-Bn, 3-Me-Bn, 3-OH-Bn, 4-OH-Bn, 2-OMe-Bn, 3-OMe-Bn, 4-OMe-Bn, 2-F-Bn, 3-OCF3-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, fenetilo, 2-furanilmetilo, 3-furanilmetilo, 3-piridilmetilo, o 4-piridilmetilo .
En una decimoprimera modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (lía), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R6 es 2-t-Bu-Ph; R7 es H; y R8 es H. En una decimosegunda modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (Ilb): (Ilb) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Rlc es H, i-Pr, t-Bu, neopentilo, ciclopropilo, 1-Ph-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-NHBn-ciclohexilo, 4-N (Me) Bn-ciclohexilo, -CH2OBn, CH20(CH2)2OMe, C02H, C02Et, -C (Me ) 2 (CH2) 2C02Me, -CH2N(Me)Bn, - (CH2)3N(Me)Bn, -C (Me) 2 (CH2) 3N (Me) Bn, -C0N(Me)Bn, C(Me)2CH2C0N(Me)Bn, -C (Me) 2 (CH2) 2C0N (Me) Bn, Ph, fenetilo, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 2-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 4-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-CF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 3- NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-CH2NMe2-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CH2NMe2-Ph, 4-N02-Ph, 4-Ph-Ph, 3,5-diCl-Ph, 4- (imidazol-1-il) -Ph, 3-(4-Bn-piperazin-1-il) -Ph, 4- (4-Bn-piperazin-l-il) -Ph, 4-F-Bn, 4-OMe-Bn, 4-NMe2-Bn, naft-2-ilo, l-Bn-pirrolidin-3-ilo, tien-2-ilo, -CH2-tien-2-ilo, l-Me-pirrol-2-ilo, 2, 5-diMe-furan-3-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, l-neohexil-4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-ciclohexil) -4-Me-piperidin-4-ilo, 2-Ph-piperidin-4-ilo, l-Me-2-Ph-piperidin-4-ilo, l-Bn-piperidin-3-ilo, l-Bn-piperidin-4-ilo, l-Bn-4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (2-Cl-Bn) -piperidin-4-ilo, l-(2-Cl-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (2-CN-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (3-CN-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- ( 4-CN-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (2 , 4-diF-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, l-(2,5-diF-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (2, 6-diCl-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-naft-l-il) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-furan-3-il) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-tien-2-il ) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-tiazol-2-il) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-pirid-2-il) -4-Me-piperid-4-ilo, 1- (CH2-pirid-3-il) -4-Me-piperid-4-ilo, 1- (l-Bn-piperid-4-il) -piperid-4-ilo, -CH2-(4-Bn-piperazin-1-il) , - (CH2) 3- ( 4-Bn-piperazin-l-il) , -C (Me) 2 (CH2) 3- (4-Bn-piperazin-l-il) , -C (Me) 2 (CH2) 2CO (4-Bn-piperazin-l-il ) , -^N-Bn -?^N-CH(Ph)2 R5 es 2-/-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-C02Me-Ph, 3-C02Et-Ph, En una decimotercera modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (líe) : (He) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Rlc es Me, i-Pr, t-Bu, ciclopropilo, Br, CF3, -CH2OPh, -CH20(4-t-Bu-Ph) , -CH20 (2-Cl-Ph) , -CH20 ( 4-Cl-Ph) , -CH2SPh, -CH2N(Me)Bn, Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 4-OMe-Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-Cl-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 3-N02-Ph, 4-S02Me-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 3, 4-di0Me-Ph, 3, 5-diOMe-Ph, 3,5-diCl-Ph, 2,6-diCl-Bn, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2 , 6-diCl-piridin-4-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, pirazin-2- ilo, -CH2-I- (1,2,4-triazol-l-il) , l-Bn-piperidin-4-ilo, -CH2-piperidin-1-ilo, -CH2-4-Bn-piperazin-l-ilo, benzo [b] tien-3-ilo, o Y R5 es 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-C02Me-Ph, 3-C02Et-Ph, En una decimocuarta modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (IId?) o Fórmula ( IId2) : (H i) (IId2) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Rld es, independientemente cada vez que se presenta, -CH(0Me)2, -CH2N(Me)Bn, C02Et, -C0N(Me)Bn, Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 3-CH20H-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CF3-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 3-N02-Ph, 4-N02-Ph, 4-S02Me-Ph, 4-ciclohexil-Ph, 4- Ph-Ph, 3-CH2N(Me)Bn-Ph, 3- (CH2-piperidin-l-il) -Ph, 3- (CH2-morfolin-4-il)-Ph, 3- (CH2-piperazin-l-il) -Ph, 3- (CH2- (4-Me-piperazin-1-il) ) -Ph, 2,4-diMe-Ph, 3-Me-4-Cl-Ph, 3,4-diCl-Ph, 2-F-4-Br-Ph, 3-N02-4-Cl-Ph, 2-F-4- (2-CH2NMe2-Ph) -Ph, 2-F-4- (pirrolidin-l-il)-Ph, 4- ( lH-tetrazol-5-il) -Ph, 2-F-4- (piperidin-1-il) -Ph, 2-F-4- ( 1-azepanil) -Ph, 2-F-4-(4-Bn-piperazin-1-il) -Ph, 2-F-4-Cl-5-Me-Ph, naft-2-ilo, 3-Ph-isoxazol-5-ilo, 3-Ph-5-Me-isoxazol-4-ilo, 5-Ph-tien-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, benzo [b] tien-3-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, o 3- (CH2-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-Ph. En una decimoquinta modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (lle?) o Fórmula ( IIe2) : (He,) (He2) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Rlh es, independientemente cada vez que se presenta, CN, C02Et, C0NMe2, Ph, 2-F-Ph, ó 4-CF3-Ph; y R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, Me, n-Bu, neohexilo, -CH2CH=C (Me) 2, -(CH2)2OMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)2SEt, -(CH2)2S(i-Pr) , -(CH2)3SMe, - (CH2) 3N (Me) 2, - (CH2)20(CH2)2C1, - (CH2)20-Cl-Ph) , -CH2-ciclopropilo, Ph, Bn, 2-Cl-Bn, 3-Cl-Bn, 2-Br-Bn, 4-Br-Bn, 4-CF3-Bn, 4-SMe-Bn, 2-F-6-Cl-Bn, 2-Cl-4-F-Bn, 2-F-4-Br-Bn, 3,5-diCl-Bn, -CHMe-Ph, fenetilo, 4-Cl-f enetilo, -CH2-tien-2-ilo, - (CH2) 2-tien-2-ilo, - (CH2)2-tien-3-ilo, - (CH2) 2- (4-Me-tiazol-5-il ) , -CHMe-f uran-2-ilo, - (CH2) 2-piridin-2-ilo, - (CH2) 2-piridin-4-ilo, o -(CH2)2-indol-3-ilo. En una decimosexta modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II) , o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R5 es un fenilo substituido con 1-2 R5a; R5a es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, alquilo de C?_8, alquenilo de C2-8, OH, alquiloxi C?_4, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2Ome, -C(Me)2OEt, -C(Me)2OPr, -CHMeO ( CH2 ) 2OMe , -C(Me)2OBu,-C(Me)20(CH2)2OMe,-C(Me) (OMe)CH2OMe, -C (Me)20(CH2)2N (i-Bu)2, C(Me)20(CH2)2S(i-Bu) , -C (Me)20 (CH2) 2S (O) (i-Bu), -C (Me) 20(CH2)2S (furan-2-ilmetilo) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (piridin-2-ilo) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (O) 2 (piridin-2-ilo), -C(Me)2CH2OSi(Me)2(t-Bu), -C(Me)20(CH2)2Si (Me)2 (t-Bu) , -C(Et)2OH, -C(Pr)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OH, -C (CH2CH=CH2) 2OMe, -C(Et)2OMe, -C(Et)2Oet, -C(Et)2OPr, COMe, COPh, C02Me, C02Et, -NH(i-Bu), - CH=CHC02(t-Bu) , -OCH2C02(t-Bu) , cicloalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C3-7, Ph, Bn, naftilo, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 1-piperidinilo, -SiMe3, alternativamente, R es En una decimoséptima modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (II), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-C02Me-Ph, 3-C02Et-Ph, En una decimoctava modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II), o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II) : (II) o un estereoisómero o sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : el anillo A se selecciona de: alternativamente, el anillo A es substituido con 0-3 R1 y seleccionado de: R1, Rla, Rlb, Rlc, Rld, y Rle son, independientemente cada vez que se presentan, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, COH, -CH(=N0H), -C(0)ORc, NR12R13, -C(0)NR12R13, -CON(Me) (CH2)2OH, -CO-morfolin-4-ilo, -S02-morfolin-4-ilo, -S (O) pNR12R13, - (CH2) r-cicloalquilo de C3-6 substituido con 0-2 Rb, - (CH2) r-adamantilo substituido con 0-2 Rb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-4 Rb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-4 Rb, - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-4 Rb y seleccionados de: azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotienilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolilo, y alternativamente, dos R1s en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-2 carbonilo, y 0-1 enlaces dobles adicionales, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-3 Rb; R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 3-C02Et-Ph, R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2, o -NH (4-OMe-Ph) ; R8 es H, Br, CN, NMe2, o -N (Me) (4-OMe-Ph) ; R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, -COPh, -COBn, -S02Me, -S02Ph, -S02Bn, alquilo de C?-4 substituido con 0-2 Ra, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo substituido con 0-3 Rb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-3 Rb y seleccionados de: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, e indolilo; R12 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6, - (CH2) r-cicloalquilo de C3_6, ~(CH2)n-fenilo, - (CH2) r-heterociclo de 5 a 6 miembros seleccionados de pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, y piperazinilo; R13 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, OH, ORc, SRC, -C(0)0Rc, NR12R13, -C (O) NR12R13, o -CO-4-morfolin-4-ilo; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?_6, alcoxilo de C_4, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -CH2OH, OH, OMe, -CH2OMe, - (CH2) r-C (O) ORc, - (CH2) r-NR12R13, - (CH2)r-C(0)NR12R13, CN, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2, N02, -S02Me, OBn, -(CH2) r-cicloalquilo de C3-6, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Re, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 Re, - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-4 Re y seleccionados de: tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo o tetrahidroisoquinolinilo; Rc es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Re, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?-4, OMe, F, Cl, -CH2NH2, CN, Ph, o Bn; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4. En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (II), en donde: el anillo A es Rla y Rlb, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -CON (Me) (CH2)2OH, S02-morfolin-4-ilo, -S (O) pNR ,1±2nR113J, -CO- (4-morfolinil) , -(CH2)r-fenilo substituido con 0-3 Rb; - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-3 Rb y seleccionados de: pirrolidinilo, furanilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y alternativamente, el anillo A es R 11 es H, alquilo de C - , -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -S02Me, -S02Ph, o -S02Bn; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, OH, OMe, -C(0)0Rc, NR12R13, -C (O) NR12R13, o -CO ( 4-morf olinilo) ; y Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?-4, F, CF3, -OCF3, -CH2OH, OH, OMe, -CH2OMe, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, C02Me, C02Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Bn, N02, -S02Me, o OBn. En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (lia) , en donde: Rla es H, Me, Br, -CH20H, -(CH2)2OH, -CH2OMe, C02H, C02Me, C02Et, -CH2C02H, -CH2C02Et, CN, -CH2NHEt, -CH2NH ( t-Bu) , -CH2NH-neopentilo, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N(Me) (t-Bu) , -CH2N (Me) ciciohexilo, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N (i-Pr ) Bn, -CH2N ( t-Bu) Bn, -CH2N (Me) CH (Me) Ph, -CH2N(Me) (CH2)2Ph, -CH2N (Me) (CH2) 3Ph, -CH2N (Me) (CH2-piridin-3- ilo), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONH (CH2-piridin-2-ilo) , -CONH (CH2-piridin-3-ilo) , -CONH(CH2CH2-piridin-3-ilo) , -CH2CONHBn, -CON (Me) 2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON (Me) (t-Bu) , -CON(Me)Bn, -CON(Me) (CH2)2OH, -CON (Me) (CH2) 2Ph, -CON (Me) (CH2) 3Ph, -CON(Me) (CH2-piridin-3-ilo) , -CH2CON (Me) Et , -S02-morfolin-4-ilo, -S02NHEt, -S02NHBn, -S02N(Me)Et, -S02N(Me)Bn, -S02N(Bn)2, Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 4-CH2OH-Ph, 3-OH-Ph, 4-OH-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 2- (-CH2NMe2) -Ph, 2- (-CH2NHMe) -Ph, 3- (-CH2NHMe) -Ph, 4-(-CH2NHMe) -Ph, 2- (-CH2NHBn) -Ph, 3- (-CH2NHBn) -Ph, 4- (CH2NHBn)-Ph, 3- (-CH2NMe2 ) -Ph, 4- (-CH2NMe2) -Ph, 2- (CH2N (Me) Bn) -Ph, 3- (-CH2N(Me)Bn) -Ph, 4- (-CH2N (Me) Bn) -Ph, 3-C02Me-Ph, 4-C02Me-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 4-S02Me-Ph, 3-OBn-Ph, 4-OBn-Ph, 3- (-OCH2C (Me) 2CH2NMe2) -Ph, 4- (-OCH2C (Me) 2CH2NMe2) -Ph, 2,4-diF-Ph, 3,5-diF-Ph, 3-F-4-0Me-Ph, 2- (-CH2NMe2) -4-OMe-Ph, 3- (-CH2NHMe) -4-OMe-Ph, 2- (-CH2NHBn) -4-OMe-Ph, 2- (-CH2N (Me) Bn) -4-OMe-Ph, 3, 4, 5-triOMe-Ph, pirrolidin-1-ilo, furan-3-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1, 2 , 4-triazol-3-ilo, piperidin-1-ilo, -N (Me) (l-Me-piperidin-4-ilo) , 4- (pirrolidin-1-il) -piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-Me-piperazin-l-ilo, 4-Et-piperazin-1-ilo, 4-i-Pr-piperazin-l-ilo, 4-Bn-piperazin-l-ilo, piridin-4-ilo, -N(Me) -CH2-piridin-3-ilo, -N (Me) -CH2-piridin-4-ilo, -CH2-morf olin-4-ilo, -CO-morf olin-4-ilo, 2-OMe-pirimidin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, Rlb es H, Me, Et, t-Bu, -C (Me) 2 (CH2) 20H, C02Et, -CH2C02(i-Pr) , -C(Me)2CH2C0-morfolin-4-ilo, -C (Me) 2CH2C02Et , CN, CF3, -CF2CF3, -CH(i-Bu)NH2, -CONHEt, -CONHPr, -CONH (t-Bu) , -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CON (Me) (t-Bu) , -CON(Me)Bn, -C (Me ) 2CH2CONHBn, -C (Me) 2CH2CON (Me) Et , -C(Me)2CH2CON (Me) Bn, -CH (i-Bu) NHC02 (t-Bu) , Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2- (CH2NHEt) -Ph, 2- (CH2NHBn) -Ph, 2- (CH2NMe2) -Ph, 2-(CH2N(Me)Et) -Ph, 2- (CH2N (Me) Bn) -Ph, 3- (CH2N (Me) Bn) -Ph, 4-(CH2N(Me)Bn) -Ph, 2-C02Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-N02-Ph, 3-N02-Ph, o 4-N02-Ph; alternativamente R5 es 2-í-Pr-Ph, 2-/-Bu-Ph, or 2-OCF3-Ph, R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2, o -NH (4-0Me-Ph) ; R8 es H, Br, CN, NMe2, o -N (Me) (4-OMe-Ph) ; y R11 es H, Pr, i-Bu, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -S02Me, -S02Ph, o -S02Bn. En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (la) , en donde: R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 2- C02Me-Ph, 3-C02Et-Ph, En otra modalidad, la presente invención incluye los compuestos de la Fórmula (la), en donde: el anillo A es substituido con 0-3 R1 y seleccionado de: *Ú a *c> Ú *a ^Q > 5 . el anillo B es R1 es, independientemente cada vez que se presenta, Me, Pr, i-Pr, t-Bu, -CH2OH, -C (Me) 2 (CH2) 20H, -CH2OMe, -C02H, -CH2C02H, -C02Me, -C02Et, -CH2C02Et, -CH2C02 (i-Pr ) , -C(Me)2CH2C02Et, -C (Me) 2 (CH2) 2C02Et , -CF3, -CF2CF3, CN, ciclopropilo, 1-Ph-ciclopropilo, 4-NHBn-ciclohexilo, 4- N(Me)Bn-ciclohexilo, Ph, Bn, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 2-Cl-Ph, 4-C1-Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 2-OMe-Ph, 3-0Me-Ph, 4-OMe-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-N02-Ph, 3-N02-Ph, 4-N02-Ph, 4-S02Me-Ph, 2-F-4-Br-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 3,4-diOMe-Ph, 3, 5-diOMe-Ph, 2,6-diCl-Ph, 2-F-4- (2-CH2NH2-Ph) -Ph, 2,6-diCl-Bn, -CH2OPh, -CH20 (4-t-Bu-Ph) , -CH20 (2-Cl-Ph) , -CH20(4-Cl-Ph) , -CH(t-Bu)NH2, -CH2NHEt, -CH2NH-neopentilo, -CH2NHPh, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N (Me) ( t-Bu) , -CH2N(Me)Ph, -CH2N (Me) -ciciohexilo, -CH2N(Me)Bn, -CH2N(i-Pr)Bn, -CH2N ( t-Bu) Bn, -CH2N (Me) CH (Me) Ph, -CH2N (Me) (CH2) 2Ph, -CH2N(Me) (CH2)3Ph, -CH2N (Me) CH2 (3-piridilo) , -CH (t-Bu) NHC02 (t-Bu) , -CONHPr, -CONH (t-Bu) , -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CON (Me) 2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON (Me) (t-Bu) , -CON(Me)Ph, -CON(Me)Bn, -CON (Me) (CH2) 2Ph, -CON (Me) (CH2) 3Ph, -CH2CONHBn, -C (Me) 2CH2CONHBn, -C (Me) 2CH2CON (Me) Et , -C (Me) 2CH2CON (Me) Ph, -C (Me) 2 (CH2) 2CON (Me) Bn, -CON (Me) CH2 (3-piridilo) , 3-furilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 , 6-diCl-4-piridilo, 2-pirazinilo, -CH2- (N-morfolinilo) , -CO- (N-morfolinilo) , -C (Me) 2CH2CO- (N-morfolinilo), l-Bn-4-Me-4-piperidilo, -NH- ( 1- (4-t-Bu-Ph) -4- piperidilo), - (CH2) 3~ (4-Bn-piperazinilo) , -C (Me) 2 (CH2) 2-CO- (4-Bn-piperazinilo) , 3-benzotienilo, alternativamente, el anillo A es substituido con 0- 3 R y es seleccionado de: R es 2-t-Bu-Ph, R >n1 es H, Ph, Bn, -COPh, -COBn, -S02Me, -S02Ph, o - S02Bn; R es Me o Ph; X es NH; y Y es O. En otra modalidad, la presente invención incluye inter alia, un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) : (I) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : el anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de 0, N, NR11, y S(0)p, en donde el heteroarilo es substituido con 0-4 R1; el anillo B es fenilo substituido con 0-4 R7, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y 0, en donde el heteroarilo es substituido con 0-4 R7; X es -(CR16R17: - (CR16R17) rCR=CR (CR16R17) r- (CR16R17) rC=C (CR16R17) r-, (CR16R17) t0 (CR16R17) r-, (CR16R17) tNR14 (CR16R17) r-, - (CR16R17) tC (0) (CR16R17) r-, (CR16R17)tC(0)0(CR16R17)r-, - (CR16R17) tOC (0) (CR16R17) r-, (CR16R17) tC (0) NR14 (CR16R17) r-, - (CR16R17) tS (CR16R17) r-, (CR16R17) tS (O) (CR16R17) s-, - (CR16R17) tS (O) 2 (CR16R17) r-, (CR16R17) tS02NR14(CR16R1 )r-, ó - (CR16R17) tNR14S02 (CR16R17) r- ; Y es NR15, O u S; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -0CF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf)r-0Rc, SRC, CN, N02, - (CRfRf ) r-NR12R13, - (CRfRf ) r-C (O) Rc, - (CRfRf ) r-C02Rc, - (CRfRf ) r-C (0) NR12R13, -C (0) NR14 (CRfRf ) tN12R13, - (CRfRf)r-OC(0)NR12R13, - (CRfRf ) r-NR14C (0) NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(0)Rd, -(CRfRf)r-NR14C(0)0Rh, -NR14 (CRfRf ) nC (0) Rd, -NR1C0(CRfRf)n0Rc, - (CH2) r"CR13 (=N0RC) , - (CH2) r-C (NH2) (=NORc) , -S (0)pNR12R13, - (CRfRf)r-NR14S(0)pNR12R13, -NR14S02CF3, -NR1 S(0)pRd, -S(0)2CF3, -S (O) Rd, -S(0)2Rd, -OP (O) (OEt ) 2, -O (CH2) 2OP (O) (OEt)2, 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolanilo, alquilo de C?-s substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-e substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-carbociclo de C3-13 substituido con 0-5 Rb, o - (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1s se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-2 carbonilos, y 0-2 enlaces dobles, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-4 Rb; R5 es un carbociclo - (CRfRf) n-C3-?0 substituido con 0-5 R5a, o un heterociclo -(CRfRf)n- de 5 a 10-miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-5 R5a; R5a es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, -(CR'R'Jr-OR0, SRC, CN, N02, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (O) NR12R13, -NR1C(0)Rd, -S(0)pNR12R13, -S (O) Rd, -S(0)2Rd, -Si (Me) 3, Si (alquilo de C?_4)3, haloalquilo de C?-4, haloalquiloxi-C?-4, alquiloxi-C?-4, alquiltio-C?_4, -C (O) -alquilo de C?-4, -O-C(O)-alquilo de C?_4, -C (O) NH-alquilo de C?_4, alquilo de C?_4 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2_8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo de C3_?o substituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; alternativamente, dos grupos R5a, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 Re; R7 es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0RC, -C(0)NR12R13, -NR1C (O) Rd, -S (O) pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rb, o heterociclo -(CRfRf)r- de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R ; alternativamente, dos R7s forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 R7c; R b es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_4, (alquilo de C?- )C(0)-, fenilo-C (O) - , bencilo-C ( O )- , bencilo-S ( O ) 2- , (alquilo de C?-4) NHC (O) -, (alquilo de C?_4 ) 2NC ( O ) - , fenilo-NHC(O)-, bencilo-NHC (O) -, (alquilo de C?_4 ) -S ( O ) 2- , fenilo-S (0) -, fenilo substituido con 0-3 Rb, o bencilo substituido con 0-3 R R 7c es, independientemente cada vez que se presenta , H , Cl Br OCF3, CF3, ORC SRL CN N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (O) NR12R13, NR14C(0)Rd, -S (O) pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de C?_4, fenilo substituido con 0-3 Rb , o bencilo substituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 1-5 flúor, - (CRfRf ) r-C (O) NR12R13, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-s substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2_8 substituido con 0-2 Ra, (alquilo de C?_6)C(0) -, (cicloalquilo de C3-6)alquilo de C -3-C(0)-, (cicloalquilo de C3-6)C(0)-, f enilo-C (0) -, bencilo-C(0) -, (alquilo de C?-5 ) NHC ( 0 ) - , (alquilo de C?_ 6)2NC(0) -, fenilo-NHC (0) -, benci lo-NHC ( 0 ) - , (fenilo) (alquilo de C?-6)NC(0)-, (bencilo) (alquilo de C?-e)NC(O) -, (alquilo de C?-6 ) -S ( 0 ) 2- , f eni lo-S ( 0 ) 2- , benci lo-S ( 0 ) 2- , - (CRfRf)r- carbociclo de C3-10, o heterociclo - (CRfRf) r- de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S ( 0 ) p ; en donde el fenilo, bencilo, carbociclo, y heterociclo son substituidos con 0-3 Rb; R12 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, -CH20 (alquiloC1-4) , - ( CRf Rf ) rC ( 0 ) NRf Rf , alquilo de C?-6, (alquilo de C -6)C(0)-, (alquilo de C?-4) OC (0) -, (arilo de C6-?o) -CH2-OC(0) -, (arilo de C6-?o) -CH2-C (0) -, (alquilo de C -4) -C(0)0- (alquilo de d_4) -OC (0) -, (arilo de C6-10) -C (0) 0- (alquilo de C?_4) -0C(0) -, (alquilo de C?-6) -NHC (0) -, (arilo de C6_10)-NHC(O)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -NHC (0) -, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -CH2-0C (0) -, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -C (O) -, (arilo de C6-?o) - (alquilo de C0- )-C(0)-, (alquilo de C6-10) -S (0) 2-, (arilo de C6_?0) -S (0) 2-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -S (0) 2-, o (arilo de C6-?o)~ (alquilo de C?_4) -S (O) 2-, - (CRfRf) n- (arilo de C6-?o) , ~(CRfRf)n- heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, fenilo y arilo son substituidos con 0-2 R9; el heteroarilo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 R9 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; el heterociclo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 R8 y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; R13 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6, o - (CH ) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; R14 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 R14a, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 R14a, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 R14a, - (CH2) r-carbociclo de C3-?0 substituido con 0-3 Rg, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 R9; R14a es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-4, 0Rf, Cl, F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, NR12R13, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C (O) NR12R13, o -S(0)pRf; R15 es H, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C-6 substituido con 0-2 Ra, (alquilo de C?_6)C(0)-, (cicloalquilo de C3-6) alquilo de C?_3-C(0)-, (cicloalquilo de C3-6)C(0)-, fenilo-C (O) -, bencilo-C (O) -, bencilo-S (O) 2-, (alquilo de C?_ 6)NHC(0)-, (alquilo de C?-6) 2NC (O) -, fenilo-NHC (O) -, bencilo-NHC(O)-, (fenilo) (alquilo de C?-6)NC(0)-, (bencilo) (alquilo de C?-6)NC(0)-, (alquilo de C?_6) -S (O) 2-, fenilo-S (O) 2-, ~(CH2)r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rb, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rb; R16 es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, -(CH2)r-0Rc, SRC, CN, N02, -(CH2)r-NR12R13, -(CH2)r-C(0)Rc, - (CH2)r-C02Rc, - (CH2) r-C (O) NR12R13, -(CH2)r-OC(0)NR12R13, - (CH2) r-NR14C (O) Rd, -S (O) pNR12R13, -NR1 S(0)pNR12R13, -NR14S02CF3, -NR14S02Rd, -S(0)2CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, - (CH ) r-carbociclo de C3-X0 substituido con 0-5 Rb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-5 Rb; R17 es, independientemente cada vez que se presenta, H, OH, alquilo de C?-6, o - (CH2) n~fenilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, OCF3, CF3, - (CRfRf)r0Rc, - (CRfRf ) rSRc, CN, - (CRfRf ) rNR12R13, - (CRfRf)rC(0)Rc, - (CRfRf)rC(0)ORc, - (CRfRf ) rC (O) NR12R13, - (CRfRf)rNR14C(0)Rd, - (CRfRf)rS (0)pNR12R13, - (CRfRf ) rS (O) Rd, - (CRfRf) rS (O) 2Rd, alquilo de C?_ substituido con 1-5 flúor, - (CH2) r-carbociclo de C3-?0 substituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRC, CN, N02, CF3, OCF3, - (CRfRf)rNR12R13, -C(0)Rc, - (CH2) r-C (O) ORc, - (CH2) r-C (O) NR12R13, -NR14C(0)R , -S (0)pNR12R13, -S (0) Rd, -S(0)2Rd, haloalquilo de C?_ 4, haloalquiloxi-C?-4, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, - (CH ) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente cada vez que se presenta, H, -OP (0) (OEt) 2, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2-s substituido con 0-2 Re, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Re, - (CRfRf) r-cicloalquilo de C3-8 substituido con 0-2 Re, - (CRfRf) r-arilo de Ce-io substituido con 0-2 Re, o - (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?-4, alquilo de C?_6, - (CH2) r-carbociclo de C3_ xo substituido con 0-2 Re, o - (CH ) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13, -C(0)Rf, -(CH2)r-C(0)0Rf, -NR1C(0)Rf, - (CH2) r-C (O) NR12R13, S02NR12R13, -NR14S02NR12R13, -NR1 S02-alquil? de C?-4, NR14S02CF3, -NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (0) p-alquilo de C?-4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si (alquilo de C?- )3, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Rg, alquenilo de C2-e substituido con 0-2 Rg, alquinilo de C2_8 substituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo de C3-8 substituido con 0-2 Rg, - (CH ) r-arilo de C6-?o substituido con 0-2 R9, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C (O) Rf, -C(0)ORf, -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf, -NRfS02-alquil? de C?-4, -NRfS02CF3, -NRfS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo de C?-4, -S (0) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, o alquinilo de C2-6 Rh es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Rg, o - (CH2) n-fenilo substituido con 0-2 Rg, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Rg, - (CH2) n-fenilo substituido con 0-2 Rg, o - (CH ) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, Y 2; r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; s, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6; y t, cada vez que se presenta, se selecciona de 1, 2, 3, y 4; con la condición de que cuando Y es S, R5 es Ph o 6-N02-piridilo, el anillo A es diferente a 2-imidazolinilo ó 6-N02-piridilo . En otra modalidad, la presente invención incluye, inter alia, un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (la) : (la) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : el anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(0)p, y 0, en donde el heteroarilo es substituido con 0-4 R1; el anillo B es fenilo substituido con 0-4 R7, piridilo substituido con 0-3 R7, o tienilo substituido con 0-2 R7; X es NH o NMe; Y es 0 u S; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -0CF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf)r-0Rc, SRC, CN, N02, - (CRfRf ) r-NR12R13, - (CRfRf ) r-C (O) Rc, - (CRfRf ) r-C02RC, - (CRfRf ) r-C (0) NR12R13, -C (0) NR14 (CRfRf ) tN12R13, -(CRfRf)r-OC(0)NR12R13, - (CRfRf ) r-NR14C (0) NR12R13, -(CRfRf)r-NR?4C(0)Rd, -(CRfRf)r-NR14C(0)0Rh, -NR14 (CRfRf ) nC (0) Rd, -NR14C0(CRfRf)n0Rc, - (CH2) r-CR13 (=N0Rc) , - (CH2) r-C (NH2) (=N0Rc) , -S(0)pNR12R13, - (CRfRf)r-NR14S(0)pNR12R13, -NR1 S02CF3, -NR14S(0)pRd, -S(0)2CF3, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -OP (0) (OEt ) 2, -0 (CH2) 20P (O) (OEt)2, 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolanilo, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-s substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-carbociclo de C3-13 substituido con 0-5 Rb, o - (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-5 R ; alternativamente, dos R1s se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-2 carbonilos, y 0-2 enlaces dobles, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-4 Rb; R5 es un - (CRfRf) n-carbociclo de C-10 substituido con 0-4 R5a, o un - (CRfRf) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)n, en donde el heterociclo es substituido con 0-4 R5a; con la condición de que R3 es otro que fenilo no substituido; R5a es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, - (CR^r-OR0, SRC, CN, N02, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR?2R?3, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (0) NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S(0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, -Si(Me)3, Si (alquilo de C?-4)3, haloalquilo de C?-4, haloalquiloxi- C?_4, alquiloxi- C?_4, alquiltio- C?_4, alquilo-C (O) - C?-4, alquilo-O-C(O)- C?-4, alquilo-C (O) NH- C?_4, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-carbociclo de C3_?o substituido con 0-3 Re, o - (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; alternativamente, dos grupos R5a, junto con los átomos a los cuales se enlaza, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 Re; R7 es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR1C(0)Rd, -S (O) pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2_8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, - (CRfRf) r-carbociclo de C3-10 substituido con 0-3 Rb, o - (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 R7C; R7b es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-4, (alquilo de C?_4)C(0)-, fenilo-C (O) -, bencilo-C(O) -, bencilo-S (O) 2-, (alquilo de C?_4) NHC (O) -, (alquilo de C?-4) 2NC (O) -, fenilo-NHC (O) -, bencilo-NHC (O) -, (alquilo de C?-4) -S (0) 2-, fenilo-S (0) 2-, fenilo substituido con 0-3 Rb, o bencilo substituido con 0-3 Rb; R7c es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, 0CF3, CF3, 0RC, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)0Rc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (0) pNR12R13, - S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de C?_4, fenilo substituido con 0-3 Rb o bencilo substituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(0)NR12R13, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-s substituido con 0-2 Ra, (alquilo de C?-6)C(0)-, (cicloalquilo de C3_6) alquilo de C?-3-C(0)-, (cicloalquilo de C3_6)C(0)-, fenilo-C(O) -, bencilo-C (O) -, (alquilo de C?_6) NHC (0) -, (alquilo de C?-6) 2NC (O) -, fenilo-NHC (0) -, bencilo-NHC (0) -, (fenilo) (alquilo de C?_6)NC(0)-, (bencilo) (alquilo de C?_ 6)NC(0)-, (alquilo de C?-6) -S (0) 2-, fenilo-S (0) 2-, bencilo-S(0)2-, carbociclo - (CRfRf) r-C3-?o, o heterociclo -(CRfRf)r- de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p; en donde el fenilo, bencilo, carbociclo, y heterociclo son substituidos con 0-3 Rb; R12 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 1-5 flúor, -CH20 (alquilo de C?-4), - (CRfRf)rC(0)NRfR , alquilo de C?_6, (alquilo de C?_6)C(0)- , (alquilo de C?- ) OC (0) -, (arilo de C6.?0) -CH2-OC (O) -, (arilo de C6-?o) -CH2-C (0) -, (alquilo de C?-4) -C (0) 0- (alquilo de C?-4)-0C(0)-, (arilo de C6-?o) -C (0) 0- (alquilo de C-4) -OC (0) -, (alquilo de C?-6) -NHC (0) -, (arilo de C6.?0) -NHC (0) -, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -NHC (0) -, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -CH2-0C (0) -, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -C(0)-, (arilo de C6-10) - (alquilo de C0- ) -C (O) -, (alquilo de Ci-6)-S(0)2-, (arilo de C6-?o) -S (0) 2-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -S (O) 2-, o (arilo de Cd-io) _ (alquilo de C?_4) -S (0) 2-, - (CRfRf)n- (arilo de C6-?o) - (CRfRf) n-heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, fenilo y arilo son substituidos con 0-2 Rg; el heteroarilo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; el heterociclo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S (0)p; R13 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p; R14 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 R14a, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 R14a, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 R14a, - (CH2) r-carbociclo de C3_?o substituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_4, 0Rf, Cl, F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, NR12R13, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C (O) NR12R13, o -S(0)pRf; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, OCF3, CF3, - (CRfRf)r0Rc, - (CRfRf) rSRc, CN, - (CRfRf) rNR12R13, -(CRfRf)rC(0)Rc, -(CRfRf)rC(0)0Rc, - (CRfRf) rC (O) NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(0)Rd, -(CRfRf)rS(0)pNR12R13, - (CRfRf) rS (0) Rd, - (CRfRf) rS (0) 2Rd, alquilo de C?-4 substituido con 1-5 flúor, - (CH2) r-carbociclo de C3-?0 substituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-0Rc, SRC, CN, N02, CF3, OCF3, - (CRfRf)rNR12R13, -C(0)Rc, - (CH2) r-C (O) ORc, - (CH2) r-C (O) NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (0)pNR12R13, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, haloalquilo de C?_ 4, haloalquiloxi C?_4, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2_6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, - (CH2) r-carbociclo de C3-X0 substituido con 0-3 Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente cada vez que se presenta, H, -OP (O) (OEt) 2 , alquilo de C?_8 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Re, alquinilo de C2-s substituido con 0-2 Re, cicloalquilo - (CRfRf) r-C3_8 substituido con 0-2 Re, - (CRfRf) r-arilo de C6-10 substituido con 0-2 Re, o -(CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?-4, alquilo de C?-6, - (CH2) r-carbociclo de C3_ ?o substituido con 0-2 Re, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, -(CH2)r-0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13, -C(0)Rf, -(CH2)r-C(0)0Rf, -NR1C(0)Rf, - (CH2) r-C (O) NR12R13, S02NR12R13, -NR14S02NR12R13, -NR14S02-alquil? de C?-4, NR?4S02CF3, -NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo de C?_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si (alquilo de C?_4)3, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 R9, alquenilo de C2_8 substituido con 0-2 Rg, alquinilo de C2_8 substituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo de C3-8 substituido con 0-2 Rg, - (CH2) r-arilo de C6-?o substituido con 0-2 Rg, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos R junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es substituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, alquilo de C?_6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf, -NRfS02-alquilo de C?_4, -NRfS02CF3, -NRfS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo de C?-4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?_6, alquenilo de C -e, o alquinilo de C2-6; Rh es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 R9, o - (CH2) n-fenilo substituido con 0-2 Rg, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Rg, - (CH2) n-fenilo substituido con 0-2 Rg, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para hacer un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención, proporciona un intermediario novedoso para hacer un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende agentes terapéuticos adicionales seleccionados de abridores del canal de potasio, bloqueadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambiador de hidrógeno sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroescleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes para antihipertensión, inhibidores ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo de hormonas, moduladores del receptor de la hormona, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumor, agentes de la enfermedad de reflujo gastroesofágico y antiúlcera, agentes de la hormona de crecimiento y/o secretagogos de la hormona de crecimiento, miméticos de tiroides, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antihongos, agentes que reducen el colesterol/lípidos y terapias de perfil de lípido, y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o infarto al miocardio, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un agente anti-arrítmico, un agente anti-hipertensión, un agente anticoagulante, un agente anti-plaquetas, un agente que inhibe la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador de canal de calcio, un bloqueador de canal de potasio, un agente que reduce el colesterol/lípidos, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende agentes terapéuticos adicionales seleccionados de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador de plasminógeno de tejido, activador de plasminógeno de tejido modificado, anistreplasa, urocinasa, y estreptocinasa, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende agentes terapéuticos adicionales, un agente antihipertensión seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas del receptor ET/AII dual, e inhibidores de vasopeptidasa, o un agente antitrombótico seleccionado de un agente antiplaqueta seleccionado de bloqueadores GPIIb/IIIa, antagonistas P2Y? y P2Yi2, antagonistas del receptor de tromboxano, y aspirina, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la modulación de la reactividad de plaquetas, que comprende administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos tromboembólicos que comprende: administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares de venas, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares de venas y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón. En otra modalidad, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de angina inestable, un síndrome coronario agudo, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte isquémica repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis, y (f) otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso para tratar un paciente que necesita de un tratamiento de trastorno tromboembólico, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar un trastorno tromboembólico. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar al paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un primero y agentes terapéuticos adicionales, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de abridores del canal de potasio, bloqueadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambiador de hidrógeno sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroescleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensión, inhibidores ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo de hormonas, moduladores del receptor de la hormona, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumor, agentes de la enfermedad de reflujo gastroesofágico y antiúlcera, agentes de la hormona de crecimiento, y/o secretagogos de la hormona de crecimiento, miméticos de tiroides, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antihongos, agentes que reducen el colesterol/lípidos y terapias de perfil de lípido, y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o infarto al miocardio, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un primero y adicionales agentes terapéuticos, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de un agente anti-arrítmico, un agente anti-hipertensión, un agente anticoagulante, un agente anti-plaquetas, un agente que inhibe la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueador de canal de calcio, un bloqueador de canal de potasio, un agente que reduce el colesterol/lípidos, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador de plasminógeno de tejido, activador de plasminógeno de tejido modificado, anistreplasa, urocinasa, y estreptocinasa, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno tromboembólico, en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de un agente antihipertensión seleccionado de inhibidores ACE, antagonistas del receptor AT-1, antagonistas del receptor ET, antagonistas del receptor ET/AII dual, e inhibidores de vasopeptidasa, o un agente antitrombótico seleccionado de agentes antiplaquetas seleccionados de bloqueadores GPIIb/IIIa, antagonistas P2Y? y P2Y? , antagonistas del receptor de tromboxano, y aspirina, o una combinación de los mismos. En otra una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde los agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetas o una combinación de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde los agentes terapéuticos adicionales son agentes antiplaquetas, clopidrogel y/o aspirina. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método novedoso, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención en una cantidad efectiva para tratar un trastorno tromboembólico. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia. En otra modalidad, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. En otra modalidad, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y, (c) una hoja de inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser usada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que además comprende: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente. En otra modalidad, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y, (c) una hoja de inserto de paquete que establece que la composición farmacéutica pueda ser usada en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un artículo novedoso de fabricación, que además comprende: (d) un segundo recipiente; en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente. La presente invención puede ser personificada en otras formas específicas sin alejarse del espíritu o atributos esenciales de ésta. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención señalados aquí. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir más modalidades preferidas adicionales. También se entiende que cada elemento individual de las modalidades preferidas es su propia modalidad preferida independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad está proyectado para ser combinado con cualquiera de todos los otros elementos para cualquier modalidad para describir una modalidad adicional. DEFINICIONES Los compuestos aquí descritos pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo substituido asimétricamente pueden ser aislados en formas racémicas o activas ópticamente. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales iniciales activos ópticamente. Los isómeros geométricos de enlaces dobles tales como olefinas y enlaces dobles C=N también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y todos los isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención están descritos y pueden estar aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas racémicas, diastereoméricas, quirales y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están proyectadas, a menos que la forma isomérica o estereoquímica específica se indique específicamente. Todos los procesos usados para preparar compuestos de la presente invención e intermediarios hechos en la presente están considerados para ser parte de la presente invención. Todos los tautómeros de compuestos descritos o mostrados también están considerados para ser parte de la presente invención. Las siguientes son definiciones de términos usados en esta especificación. La definición inicial provista para un grupo o término aquí aplica a ese grupo o término en todas partes de la presente especificación, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otra manera. Preferiblemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menor que alrededor de 500, 550, 600, 650, 700, 750, u 800 gramos por mol. Preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 800 gramos por mol. Más preferiblemente, el peso molecular es menor que alrededor de 750 gramos por mol. Aún más preferiblemente el peso molecular es menor que alrededor de 700 gramos por mol. El término "substituido", como se usó aquí, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal de átomo designado no sea excedida, y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (esto es, =0), entonces 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) es tal para ser sustituido con un grupo carbonilo o un enlace doble, este es proyectado para que el átomo de carbono del grupo carbonilo o un átomo de carbono del enlace doble sea parte (esto es, dentro) del anillo. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en la presente, son enlaces dobles que están formados entre dos átomos de anillo adyacente (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N) . En casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos pueden ser convertidos a N-óxidos mediante tratamiento con un agente de oxidación (por ejemplo MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de la invención. Así, todos los átomos de nitrógeno reivindicados y mostrados se consideran para cubrir el nitrógeno mostrado y su derivado de N-óxido (N—0) . En casos en donde hay átomos de carbono cuaternarios en los compuestos de la presente invención, estos pueden reemplazarse por átomos de silicio, con la condición de que no formen enlaces Si-N o Si-O. Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, R2b, R8b, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que se presenta es independiente de su definición en todas las otras veces que se presenta. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra para ser substituido con 0-3 R2b, entonces el grupo puede opcionalmente ser sustituido con hasta tres grupos Rb y R2b cada vez que se presenta se selecciona independientemente de la definición de R2b. También, las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si las combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando un enlace para un substituyente se muestra a través de un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal substituyente puede ser enlazado a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se enlista sin indicar el átomo por medio del cual el substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede ser enlazado por medio de cualquier átomo en el substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si las combinaciones resultan en compuestos estables. Como se usa aquí, "alquilo" o "alquileno" pretende incluir ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo de C?-C?o" (o alquileno) , está proyectado para incluir grupos alquilo de Cx, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, C8, C9, y C10. Adicionalmente, por ejemplo, el "alquilo de C?-C6" denota alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, y 4 -metilpentilo . El "alquenilo" o "alquenileno" pretenden incluir cadenas de hidrocarburos de ya sea una configuración lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo de C2-C6" (o alquenileno) , se proyecta para incluir los grupos alquenilo de C2, C3, C4, C5, y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares. El "alquinilo" o "alquinileno" están proyectados para incluir cadenas de hidrocarburo ya sea de una configuración linear o ramificada y uno o más enlaces triples de carbono-carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo de C2-C6" (o alquinileno) , se proyecta para incluir grupos alquinilo de C2, C3, C4, C5, y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillo mono-, bi- o poli-cíclico. El cicloalquilo de C3- se pretende que incluya los grupos cicloalquilo de C3, C , C5, C6 y C7. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, y similares. El "alcoxi" o "alquiloxi" representan un grupo alquilo de Como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono anexados a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, el "alcoxi C?-C6" (o alquiloxi) , se proyecta para incluir grupos alcoxi Cx, C2, C3, C4, C5, y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. Similarmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo de Como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono anexado a través de un puente de azufre; por ejemplo metilo-S-, etilo-S-, y similares. "Halo" o "halógeno" como se usa aquí se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo; y "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente, pequeña, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y los similares.
"Haloalquilo" está proyectado para incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono, substituido con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados, a trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo . Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" el cual está proyectado para incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono, substituidos con 1 o más átomos de flúor. "Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo de Como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono anexados a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, el "haloalcoxi Cx-C?", se proyecta para incluir grupos haloalcoxi Cx, C2, C3, C4, C5, y Cg. los Ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, y los similares. Similarmente, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo de Como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono anexado a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S-, y similares. Como se usa aquí, "carbociclo" se pretende que signifique cualquier monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros estable o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Los ejemplos de los carbociclos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano (decalin) , [2.2.2 ] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralin) . Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otra manera, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, e indanilo. Cuando el término "carbociclo" se usa, se pretende incluir "arilo" . Como se usó aquí, el término "carbociclo bicíclico" o grupo "carbocíclico bicíclico" se proyecta para significar un sistema de anillo carbocíclico de 9 ó 10 miembros estable el cual contiene dos anillos fusionados y consiste de átomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo benzo fusionado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 ó 6 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado, o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede ser anexado a su grupo pendiente en cualquier átomo de carbono el cual resulta en una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito aquí puede ser sustituido en cualquier carbono si el compuesto que resulta es estable. Los Ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no están limitados a, naftilo, 1, 2-dihidronaftilo, 1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo, e indanilo. Como se usó aquí, el término "arilo", "arilo de Ce~ C?o" o "residuo aromático", significa una porción aromática que contiene, si se especifica, el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo fenilo o naftilo. A menos que se especifique de otra manera, "arilo", "arilo de C6-C?0" o "residuo aromático" puede estar no sustituido o sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados de H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, N02, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=0)CH3, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, CH3, CH2CH3, C02H, y C02CH3. Como se usó aquí, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, ó 7 miembros estable o un anillo heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O y S; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos arriba se fusionan a un anillo de benceno. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados a -NO-, -SO-, o -S02-. El anillo heterocíclico puede estar anexado a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden ser sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto que resulta es estable. Si se señala específicamente, un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente ser cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno del otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo no sea más de 1. Cuando el término "heterociclo" se usa, está proyectado para incluir heteroarilo . Como se usó aquí, el término "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se proyecta para significar un hidrocarburo aromático monocíclico y policíclico que incluye por lo menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos de heteroarilo preferidos son anillos monocíclicos de 5, 6 ó 7 miembros estables o anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos de 7, 8, 9, ó 10 miembros los cuales consisten de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, NH, O y S. Se señala que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1. Los grupos de heteroarilo incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo indazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo-S-óxido, 2,3-dihidrobenzotienilo-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, benzodioxolinilo, benzodioxano, y similares. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopiridinilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, y xantenilo . Los heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, lH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isationilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo. Los heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. También se incluyen compuestos de anillo fusionado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores. Como se usa en la presente, el término "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" se pretende que signifique un sistema de anillo heterocíclico de 9 ó 10 miembros estable el cual contiene dos anillos fusionados y consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O y S . De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición que el primer anillo no es benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo) . El grupo heterocíclico bicíclico puede estar anexado a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito aquí puede ser sustituido en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto que resulta es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no están adyacente a ninguno otro. Se prefiere que el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo no sea mayor de 1. Los Ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero no están limitados a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3, -tetrahidroisoquinolinilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-quinolina, 2 , 3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinoxalina, y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolina . Los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo o heterociclo. Un anillo puenteado ocurre cuando uno o más átomos (esto es, C, O, N, o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero no están limitados a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo carbono-nitrógeno. Se señala que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo se puentea, los substituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance de juicio médico sólido, apropiado para uso en contacto con los tejidos de humano existentes y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesiva, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor es modificado al hacer sales de ácido o base del mismo. Los Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácido mineral u orgánico de grupos básicos tales como aminas; y sales orgánicas o alcalinas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etanodisulfónico, oxálico, e isetiónico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas del compuesto precursor el cual contiene una porción básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales pueden ser preparadas al hacer reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de las dos; generalmente, se prefiere medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales apropiadas se encuentran en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a. ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción de la cual está incorporada aquí por referencia. Los compuestos de la presente invención, y las sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica, en la cual los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reacomodan consecuentemente. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención. Adicionalmente, los compuestos inventivos pueden tener isómeros trans y cis y pueden contener uno o más centros quirales, por lo tanto existen en formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención incluye todos los isómeros, así como las mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diaestereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos) . Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico) , entonces cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero se proyecta. Los procesos para preparación pueden usar racematos, enantiómeros, o diaestereómeros como materiales de partida. Cuando los productos enantioméricos o diastereoméricos se preparan, pueden ser separados por métodos convencionales, por ejemplo, por cristalización cromatográfica o fraccional. Los compuestos inventivos pueden estar en la forma libre o de hidrato. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, esto es en donde uno o más de los átomos descritos se reemplazan por un isótopo de tal átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o por 14C; y los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio) , también se proporcionan en la presente. Tales compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un farmacéutico potencial para unirse a proteínas objetivo o receptores, o para compuestos que forman imágenes de esta invención enlazados a receptores biológicos in vivo o in vi tro. "Compuesto estable" y "estructura estable" son un medio para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una raezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(0)2H, o S(0)H. Además, los compuestos de la fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proveer un agente bioactivo (esto es, un compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para Ejemplos de tales derivados de profármaco, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), y Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores, (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Developmen t , editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Appl ica tion of Prodrugs " , por H. Bundgaard, en pp. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharma ceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); y e) N. Kakeya, y colaboradores , Chem Phar Bull . , Vol. 32, p. 692 (1984) . Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar esteres hidrolizables fisiológicamente los cuales sirven como profármacos por ser hidrolizados en el cuerpo para producir los compuestos de la presente invención per se. Los profármacos son administrados preferiblemente de forma oral debido a que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede ser usada donde el éster per se es activo, o en aquellos casos donde la hidrólisis ocurre en la sangre. Los Ejemplos de esteres hidrolizables fisiológicamente de compuestos de la fórmula I incluyen alquilbencilo de C?_6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C?-6-alquilo de C?-6, por ejemplo acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi de C?_6-alquilo de C?_6, por ejemplo metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, ( 5-metilo-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilo) -metilo y otros esteres hidrolizables fisiológicamente bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina. Tales esteres pueden ser preparados por técnicas convencionales conocidas en el arte . Deberá ser entendido además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la presente invención también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación generalmente son conocidos en la técnica . Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) evitar que suceda un estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando el mamífero se predisponen al estado de enfermedad pero todavía no ha sido diagnosticado como que lo tiene; (b) inhibición del estado de enfermedad, esto es, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, esto es, provocar la regresión del estado de enfermedad . "Cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva cuando se administra solo o en combinación para inhibir P2Y?. "Cantidad terapéuticamente efectiva" también se pretende que incluya una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados que es efectiva para inhibir P2Y?. La combinación de los compuestos preferiblemente es una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55 ocurre cuando el efecto (en este caso, inhibición de P2Y?) de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente sencillo. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, efecto antitrombótico incrementado, o algún otro efecto benéfico de la combinación comparada con los componentes individuales. La presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de conformidad con un número de factores bien dentro de la visión de aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo de formularse; el sujeto al cual se le administrará la composición que contiene el agente, la ruta pretendida de administración de la composición; y, la indicación terapéutica a dirigirse. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen un medio líquido tanto acuoso como no acuoso, así como una variedad de formas de dosis sólidas y semi sólidas. Tales portadores pueden incluir un número de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, tales ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidas por aquellas de experiencia ordinaria en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables apropiados, y factores involucrados en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes ya disponibles tales como, por ejemplo, Remington Pharmaceutical Sciencies, 17th ed., 1985, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Las abreviaturas como se usaron aquí, están definidas como siguen: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados centígrados, "eq" para equivalente o equivalente, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "L" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "µL" para microlitro o microlitros, "M" para molar, "mmoles" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc" para concentrado, "sat" o "sat'd" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "EM" o "Espec Masa" para espectrometría de masa, "ESI" para espectroscopia de masa de ionización de electroaspersión, "HR" para alta resolución, "CL-EM" para espectrometría de masa de cromatografía líquida, "CLAR" para cromatografía líquida de alta resolución, "RP CLAR" para CLAR de fase inversa, "CCD" para cromatografía de capa delgada, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "d" para delta, "s" para sencillo, "d" para doble, "t" para triple, "q" para cuarteto, "m" para múltiple, "br" para ancho, "Hz" para hercio, "ccd" para cromatografía de capa delgada, y "a", "ß", "R", " S'J "E'J y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares a un experto en la técnica. Me metilo Et etilo MeOH metanol EtOH etanol i-PrOH isopropanol Ph fenilo Bn bencilo t-Bu butilo terciario AcOH ácido acético EtOAc acetato de etilo 2MeS-ADP difosfato de 2 metiltio adenosina ADNc ADN complementario DBAD Di-ter-butilazodicarboxilato DEAD Dietilazodicarboxilato DIPEA N, N-diisopropiletilamina DMEM medio Eagle modificado de Dulbecco DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido DCE 1,2 dicloroetano DCM diclorometano DCC diciciohexilcarbodiimida DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida DIEA dietilpropil amina EDC (o EDC. HCl ) o EDCl (o EDCl .HCl) o EDAC clorohidrato de 3-etil-3'- (dimetilamino) propil-carbodiimida (o 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida) EDTA ácido etilenodiaminatetraacético FBS Suero Bovino Fetal HEPES ácido 4- (2-hidroxietil) piperaxin-1- etansulfónico HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotrazol iPr2NEt N, N-diisopropiletilamina LDA diisopropilamida de litio LiHMDS bis (trimetilsilil amida) de litio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico D-PBS Solución salina regulada en su pH en Fosfato Dulbecco. Pd/C paladio en carbono PCy3 triciclohexil fosfina SCX Intercambiador de Catión Resistente TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol- l-il-N,N.N' ,N' -tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TRIS tris (hidroximetil) aminometano Las relaciones de solución expresan una relación de volumen, a menos que se establezca de otra manera. Los cambios químicos por RMN (d) se reportan en partes por millón. La cromatografía de vaporización instantánea se lleva a cabo en gel de sílice de acuerdo con el método de Still (Still, W. C. y colaboradores , J. Org. Chem . 1978, 43, 2923) .
Alternativamente, la cromatografía de vaporización instantánea se lleva a cabo en un Sistema CombiFlash™ ISCO Sq 16x usando cartuchos de Si02 previamente empacados eluyendo con gradientes de hexano y acetato de etilo. SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas conocidas por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados usando los métodos descritos abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o por variaciones en ellas como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y apropiados para las transformaciones que se efectúan. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Algunas veces esto requerirá una evaluación para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el propósito de obtener un compuesto deseado de la invención. Un compendio particularmente útil de métodos sintéticos que puede ser aplicable a la preparación de compuestos de la presente invención puede ser encontrado en Larock, R. C. Comprehensive Organi c Transforma tions , VCH: Nueva York, 1989. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos abajo. Todas las referencias citadas aquí están incorporadas en su totalidad aquí por referencia. Los compuestos novedosos de esta invención pueden ser preparados usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son apropiadas para las transformaciones a efectuarse.
También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos abajo, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo selección de solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de trabajo, se seleccionan para ser las condiciones estándar para esa reacción, las cuales deberán ser fácilmente reconocidas por un experto en la técnica. Se entenderá por alguien de experiencia en el arte de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debería ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Tales restricciones para los substituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y los métodos alternos deberán entonces ser usados. También será reconocido que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la selección sensata del grupo de protección usado para protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un conteo autorizado que describe las muchas alternativas para el experto en el arte es Greene and Wuts { Protecti ve Groups In Organi c Syn thesi s , Wiley and Sons, 1991) . Todas las referencias citadas aquí están por este modo incorporadas en su totalidad aquí por referencia.
El esquema de reacción 1 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 1.1 en donde X, por ejemplo, es una especie de nitrógeno u oxígeno nucleofílico. El acoplamiento de los intermediarios de la fórmula 1.1 con intermediarios de la fórmula 1.2 en donde G, por ejemplo, es un haluro o tosilato puede realizarse térmicamente por métodos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica a temperaturas entre -78°C y 250°C en una variedad de solventes tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetil formamida o dioxano que proporcionan los compuestos de la invención de la fórmula 1.3. Alternativamente, el acoplamiento de los intermediarios de la fórmula 1.1 con intermediarios de la fórmula 1.2 en donde G, por ejemplo, es un haluro, tosilato, ácido borónico, éster de boronato, o trialquilestaño puede realizarse usando acoplamientos catalizados por metal conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica o descritos en la presente a temperaturas entre -78 °C y 250°C en una variedad de solventes tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida o dioxano que proporcionan los compuestos de la invención de la fórmula 1.3. Una variedad de Ejemplos de tales acoplamientos catalizados por metal se proporciona en los siguientes artículos y libro: Muci, A. R. ; Buchwaid, S. L. Top. Curr Chem . 2002, 219, 131. and Hartwig, J. F. In Modern Amination Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2000. El catalizador de metal usualmente es paladio o níquel en complejo con ligandos tales como una difosfina o un ferroceno. En una manera similar a como se describe arriba, los intermediarios de la fórmula 1.4 y la fórmula 1.5 pueden acoplarse para proporcionar compuestos de la invención de la fórmula 1.3. Los intermediarios de la fórmula 1.1, 1.2, 1.4 y 1.5 están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente de materiales comercialmente disponibles por métodos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica o pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles a través de los esquemas de reacción y Ejemplos proporcionados en la presente. Esquema de reacción 1 ® ® por ejemplo G = haluro, OTf, B(0H)2, B (O-alquilo) 2, Sn(alquilo)3 El Esquema de reacción 2 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 2.1 en donde Y, por ejemplo, es una especie de nitrógeno, azufre u oxígeno nucleofílica. El acoplamiento de los intermediarios de la fórmula 2.1 con intermediarios de la fórmula 2.2 en donde G, por ejemplo, es un haluro o tosilato puede realizarse térmicamente por métodos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica a temperaturas entre -78°C y 250°C en una variedad de solventes tales como, por ejeraplo, tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida o dioxano que proporcionan los compuestos de la invención de la fórmula 2.3. Alternativamente, el acoplamiento de los intermediarios de la fórmula 2.1 con intermediarios de la fórmula 2.2 en donde G, por ejemplo, es un haluro, tosilato, ácido borónico, éster de boronato, o trialquilestaño puede realizarse usando acoplamientos catalizados por metal conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica o descritos en la presente a temperaturas entre -78°C y 250°C en una variedad de solventes tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida o dioxano que proporcionan los compuestos de la invención de la fórmula 2.3. Una variedad de Ejemplos de tales acoplamientos catalizados por metal se proporcionan en los siguientes artículos y libro: Muci, A. R. ; Buchwaid, S. L.
Top . Curr. Chem . 2002, 219, 131. and Hartwig, J. F. In Modern Amination Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2000. El catalizador de metal usualmente es paladio o níquel en complejo con ligandos tales como una difosfina o un ferroceno. En una manera similar a como se describe arriba, los intermediarios de la fórmula 2.4 y la fórmula 2.5 pueden acoplarse para proporcionar compuestos de la invención de la fórmula 2.3. Los intermediarios de la fórmula 2.1, 2.2, 2.4 y 2.5 están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente de materiales comercialmente disponibles por métodos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica o pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles a través de los esquemas de reacción y Ejemplos proporcionados en la presente. Esquema de reacción 2 por ejemplo G = haluro, OTf, B(OH)2, B (O-alquilo) 2, Sn ( alquilo ) 3 El Esquema de reacción 3 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermediarios funcionali zados de la fórmula 3 . 1 en donde Z es un nitrógeno o a zufre . El tratamiento del intermediario 3 . 1 con reactivos tales como, por ejemplo, a-halocetonas o a-haloaldehidos, o reactivos equivalentes, en un solvente tal como, por ejemplo, etanol con o sin una base tal como, por ejemplo, 2, 6-lutudina o NaOAc a temperaturas entre 0°C hasta 110 °C proporciona los compuestos de la invención de la fórmula 3.3. (Química similar para Z = azufre se describe en: Udapudi, V. T. y otros, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1986, 25B (12) , 1269-72. Singh, S . P. ; et . al . Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1985, 24B (1) , 119-23. ) Esquema de reacción 3 por ejemplo Z = S o NH, y G = haluro, OTf, OMs El Esquema de reacción 4 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermediarios funcionali zados de la fórmula 4 . 1 . El tratamiento del intermediario 4.1 con reactivos tales como, por ejemplo, a-azidocetonas o a-azidoaldehidos, o reactivo equivalente, y trifenilfosfina, o reactivo equivalente, en solventes tales como, por ejemplo, tolueno o DMF a temperaturas entre 0°C hasta 150°C proporciona los compuestos de la invención de la fórmula 4.3. Los a-Azidocetonas y a-azidoaldehídos se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica de la química sintética a partir de los correspondientes a-halocetonas o a-haloaldehídos comercialmente disponibles, o reactivos equivalentes. Esquema de reacción 4 El Esquema de reacción 5 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 5.1. El tratamiento del intermediario 5.1 con amidinas de la fórmula 5.2 en un solvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre 70°C hasta 120°C proporciona los intermediarios de la fórmula 5.3. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 5.3 con DEAD (M. Furukawa y otros, Synthesis, 1990, 1020-1023) , o un reactivo equivalente, en un solvente tal como, por ejemplo, etanol o acetonitrilo a temperaturas entre 0°C hasta 70°C proporciona compuestos de la invención de la fórmula 5.4. Las amidinas 5.2 están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica de la química sintética (tal como se describe en M. Anbazhagan, D.W. Boykin, C. E. Stephens, Syn thesi s , 2003, 2467-2469.) Esquema de reacción 5 El Esquema de reacción 6 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 6.1. El tratamiento del tioisocianato intermediario 6.1 con acilhidrazidas de la fórmula 6.2 en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano a temperaturas entre 0°C hasta 50°C proporciona los intermediarios de la fórmula 6.3. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 6.3 con un ácido tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico puro o un reactivo equivalente, a temperaturas entre 0°C hasta 20°C proporciona compuestos de la invención de la fórmula 6.4. Las acilhidrazidas de la fórmula 6.2 están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes por métodos conocidos por un experto en la técnica de la química sintética. Alternativamente los compuestos de la invención de la fórmula 6.4 se pueden preparar por el tratamiento del intermediario 6.1 con carbazato de ter-butilo 6.6, o un reactivo equivalente, en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano a temperatura entre 0°C hasta 50°C. La remoción posterior del ter-butoxicarbonilo con un ácido tal corao, por ejemplo, TFA en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano proporciona los intermediarios de la fórmula 6.7. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 6.7 con un cloruro de acilo, o reactivo de acilación activado apropiado similar, en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano a temperaturas entre 0°C hasta 50°C proporciona los intermediarios de la fórmula 6.3. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 6.3 con un ácido tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico puro o un reactivo equivalente tal como ácido trifluoroacético, a temperaturas entre 0°C hasta 20°C proporciona los corapuestos de la invención de la fórmula 6.4. " 1. CH2CI2 2. TFA El Esquema de reacción 7 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermediarios funcionali zados de la fórmula 7 . 1 . El tratamiento de intermediario de isocianato 7 . 1 con acilhidrazidas de la fórmula 7 . 2 en un solvente tal como, por ej emplo, tetrahidrofurano a temperaturas entre 20 °C hasta 65 ° C proporciona los intermediarios de fórmula 7 . 3 . El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 7 . 3 con trifenil fos f ina , o un reactivo equivalente, en un solvente tal como, por ejemplo, hexacloroetano, con una base tal como, por ejemplo, trietilamina, a temperaturas entre 20 °C hasta 50 °C proporciona compuestos de la invención de la fórmula 7.4. Las acilhidrazidas de la fórmula 7.2 están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes por métodos conocidos por un experto en la técnica de la química sintética . Es uema de reacción 7 El Esquema de reacción 8 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 8.1. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 8.1 con isotiocianatos de acilo de la fórmula 8.2 en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano a temperaturas entre -78 °C hasta 70°C proporciona los intermediarios de la fórmula 8.3. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 8.4 con una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio seguido por tratamiento con un agente de alquilación tal corao, por ejeraplo, yoduro de metilo en un solvente tal como, por ejemplo, THF a temperaturas entre -78 °C hasta 70°C proporciona los intermediarios de la fórmula 8.4. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 8.4 con hidroxilamina en un solvente tal como, por ejemplo, THF a temperaturas entre -78°C hasta 20°C proporciona los compuestos de la invención de la fórmula 8.5 (T.G.M. Dhar y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3125). Los acilisotiocianatos de la fórmula 8.2 están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes por métodos conocidos por un experto en la técnica de la química sintética. Es uema de reacción 8 El Esquema de reacción 9 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 9.1. El tratamiento de cetonas o aldehidos de la fórmula 9.2 con una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio en un solvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre -78 °C hasta 20°C con adición posterior de los intermediarios de isotiocianato de la fórmula 9.1 proporciona los intermediarios de la fórmula 9.3. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 9.3 con una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio seguido por tratamiento con un agente de alquilación tal como, por ejemplo, yoduro de metilo en un solvente tal como, por ejeraplo, THF a temperaturas entre -78°C hasta 70°C proporciona los intermediarios de la fórmula 9.4. El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 9.4 con hidroxilamina en un solvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre -78 °C hasta 70°C proporciona los compuestos de la invención de la fórmula 9.5. Las cetonas y aldehidos de la fórmula 9.2 están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo, alcoholes o reactivos equivalentes por métodos conocidos por un experto en la técnica de la química sintética.
Esquema de reacción 9 El Esquema de reacción 10 describe la preparación de compuestos adicionales de la invención a partir de intermediarios funcionalizados de la fórmula 10.1 (intermediario 9.3 como se describió previamente). El tratamiento de los intermediarios de la fórmula 10.1 con hidrazina, o un reactivo equivalente, en la presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido acético en un solvente tal como, por ejemplo, etanol, a temperaturas entre 20°C hasta 70°C proporciona los compuestos de la invención de la fórmula 10.2. El tratamiento de 10.2 con una base tal como, por ejemplo, LDA o NaH seguido por la adición de un reactivo de alquilación en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida proporciona compuestos de la invención de la fórmula 10.3 y 10.4. Alternativamente el tratamiento del intermediario 10.1 con reactivos tales como, por ejemplo, hidrazinas substituidas con alquilo, arilo o heteroarilo en la presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido acético en un solvente tal como, por ejemplo, etanol proporciona los compuestos de la invención de la fórmula 10.3. Esquema de reacción 10 Ejemplos de cadenas laterales R o R' en los Esquemas de reacción 3 a 10 anteriores son dados en el Esquema de reacción 10A siguiente. A partir de un precursor aldehido o cetona enmascarado, la conversión a las aminas requiere ya sea de aminación reductiva o un desplazamiento de SN2 en un cloro activado: Esquema de reacción 10A El esquema de reacción 11 resume una preparación del intermediario de isotiocianato clave 11.2. Las anilinas 11.1 (preparadas de conformidad con los Esquemas de reacción 5-6), se pueden tratar con un equivalente de tiofosgeno en un solvente orgánico tal como diclorometano, dicloroetano o tolueno, para producir el isotiocianato correspondiente. Los equivalentes de tiofosgeno incluyen ácido 1 , 1' -tiocarbonildi-2 , 2 ' -piridona tiocarbónico del éster de 0, 0-dipiridin-2-il , bisulfuro de carbono, tiocarbonil-diimidazol , y tiofosgeno. Esquema de reacción 11 11.1 11.2 El Esquema de reacción 12 resume una preparación posible de derivados de amino 12.4, por substitución nucleofílica aromática seguida por reducción. Los derivados de nitroarilo o derivados de nitroheteroarilo 12.1, substituidos en la posición orto con un halógeno (tal como cloro, flúor o bromo), están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Pueden reaccionar con nucleófilos tales como alcoholes substituidos, aminas substituidas, o tioles substituidos para proporcionar el éter, amina o tioéter correspondientes respectivamente. Típicamente, un nucleófilo y un derivado de halonitro se hacen reaccionar en un solvente orgánico tal como THF, DMF, tolueno, dioxano o n-butanol, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, o DIEA. La temperatura de la reacción esta usualmente entre temperatura ambiente y de reflujo. Ocasionalmente, la irradiación de microondas se puede usar para acelerar la velocidad de reacción. Los éteres de diarilo son preferiblemente sintetizados al reaccionar un derivado de orto cloro-nitroarilo de Con un fenol substituido y carbonato de cesio a 80°C en DMF. Las aminas de diarilo son preferiblemente sintetizados al reaccionar un derivado de orto cloro-nitroarilo de Con una anilina substituida y trietilamina en butanol a 210°C usando la irradiación de microondas . Siguiendo la substitución nucleofílica aromática, el derivado de nitro resultante 12.3 se puede reducir a la anilina correspondiente. Las condiciones de reducción típicas incluyen hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal tal como paladio o platino. La reducción de 12.3 ó análogos puede también ser realizada por tratamiento con agentes reductores tales como SnCl2, o polvo de zinc con cloruro de amonio. La amina incipiente 12.4 se puede convertir en un haluro 12.5 por el tratamiento de 12.4 con un reactivo tal como, por ejemplo, nitrito de sodio en la presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un solvente tal como, por ejemplo, agua a temperaturas entre 0°C hasta 60°C. El tratamiento del haluro 12.5 con un reactivo tal como, por ejemplo, n-BuLi en un solvente tal como, por ejemplo, THF a una temperatura entre -78°C hasta -43°C seguido por tratamiento con un reactivo tal como, por ejemplo, triisopropiloxiborano lleva a la formación de un intermediario de éster arilo o heteroarilo borónico que puede convertirse al ácido borónico correspondiente 12.6 con una hidrólisis acuosa básica suave. Todas las referencias siguientes se incorporan en la presente como referencia. Para preparaciones adicionales de materiales de partida y los intermediarios usados en la presente, ver publicaciones de solicitud de patente de E.U.A US20050203146 y US2005/0261244 , y solicitud de E.U.A No. 11/126915. Esquema de reacción 12 12.5 12.6 INTERMEDIARIOS Intermediario 1 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-aminopiridina Intermediario la. 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-nitropiridina: Una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (21.1 g, 133 mmoles) en DMF (100 ml) se trató con 2-ter-butilfenol (23.5 ml, 153 mmoles) y carbonato de cesio (130 g, 398 ramoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 30 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se vació en agua (ÍL) con agitación. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua, y se recristalizó del etanol para proporcionar el Intermediario la (32.8 g, 90% de rendimiento) como cristales color beige; pureza CLAR: 92%, 3.66 min (Método A); XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.34 (s, 9 H), 6.93 (m, 1 H) , 7.22 (m, 3 H) , 7.47 (m, 1 H) , 8.31 (dd, J=4.82, 1.75 Hz, 1 H) , 8.46 (dd, J=7.89, 1.75 Hz, 1 H) . Intermediario 1: El Intermediario la (7.2 g, 27 mraoles) se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol y acetato de etilo (160 ml) . El paladio en carbón vegetal (10%, 360 mg, 0.33 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (40 psi [2.81 Kg/cm2]). La mezcla de reacción se filtró sobre Celite® y se concentró para proporcionar el Intermediario 1 (7.2 g, 100% de rendimiento) como un polvo blanco; pureza CLAR: 100%, 2.87 min (Método A); [M+H]+ = 243.3.
Intermediario 2 2- (3-Isopropilfenoxi) -3-aminopiridina Intermediario 2a. 2- (3-Isopropilfenoxi) -3-nitropiridina: A una solución de meta-isopropilfenol (214 mg, 1.57 mmoles) en DMF seco (3 ml) se agregó carbonato de cesio (587 mg, 1.8 mmoles) seguido por 2-cloro-3-nitropiridina (237 mg, 1.5 mmoles) . La mezcla se calentó a 180°C durante 700 s en un microondas Personal Chemistry. La raezcla se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de LiCl acuosa al 5% (2 x 1.5 ml), Na2C03 saturado (2 x 1.5 ml), agua (1 x 1.5 ml), y luego se secó sobre Na2S04. El solvente se removió al vacío para proporcionar el Intermediario 2a (338 mg, 87% de rendimiento) como un aceite café oscuro; pureza CLAR: 90%, 2.89 min. (Método B) . Intermediario 2. Intermediario 2a: (338 mg, 1.3 mmoles) se disolvió en 1:1 metanol/acetato de etilo (5 ml) y una pequeña espátula de Pd/C al 10% se agregó. La mezcla se hidrogenó a 40 psi (2.81 kg/cm2) durante 3.5 h. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de Celite®. El solvente removido proporcionó el Intermediario 2 (267 mg, 90% de rendimiento) como un aceite café; pureza CLAR: 81%, 2.89 min (Método B) ; [M+H]+ = 229.52. Intermediario 3 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-aminotiofeno Intermediario 3a. 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-nitrotiofeno : A una solución de 2-cloro-3-nitrotiofeno (1.13 g, 6.93 mmoles) en NMP (10 ml) en un recipiente a presión se le agregó 2-ter-butilfenol (1.04g, 6.93 mmoles) y K2C03 (lOg, 10.1 mmoles) . La reacción se mojó con nitrógeno, se selló y luego se calentó a 105°C durante 48 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (~150 ml) y se lavó dos veces con NaCl acuoso saturado (2 x ~150 ml) . Los lavados acuosos luego se volvieron a extraer con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. Intermediario 3: El residuo del Intermediario 3a se tomó en THF (50 ml) en un recipiente a presión al cual se le agregó Níquel Raney en agua (~300 m) y una barra agitadora. La reacción se desgasificó bajo vacío suave y luego se colocó bajo gas de hidrógeno 60-65 psi (4.21-4.56 kg/cm2) y luego se agitó bajo hidrógeno durante ~3 h. El recipiente de reacción luego se cargó nuevamente con gas de hidrógeno (nuevamente a 60-65 psi (4.21-4.56 kg/cm2)) y la reacción se agitó durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de Celite®, teniendo cuidado de no permitir que la torta se seque y que el catalizador sólido se encienda. La almohadilla de Celite® se lava con THF hasta que no se observa actividad UV en el eluyente. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (110 g Cartucho de sílice ISCO, 0 hasta 15% EtOAc en hexanos sobre 40 min., teniendo 15% de EtOAc en hexanos durante 10 min., 50 ml/min) proporciona el intermediario 3 (2.0g). (M+H)+ = 248.3. Intermediario 4 2- (2-ter-Butilfenoxi) bencenamina Intermediario 4a. l-ter-butil-2- (2-ni rofenoxi) benceno : Una mezcla de 2-cloronitrobenceno (9.5 g, 60 mmoles), 2-t-butil fenol (9.04 g, 60.2 mmoles) y carbonato de potasio (10.6 g) en DMF se calentó a 130°C durante 6 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre éter de dietilo (400 ml) y agua (500 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 100 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el Intermediario 4a (20 g) . (M+H)+ = 216.23. Intermediario 4: A una solución de Intermediario 4a (-20 g, crudo) en MeOH/THF (1:1, 200 ml) se agregó Pd/C al 10% (2 g) . La mezcla se hidrogenó bajo 75 psi (5.27 kg/cm2) durante la noche. La mezcla se filtró a través de la torta de Celite® y el filtrado se evaporó para dar el producto crudo como un aceite negro. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (0-30% de EtOAc/hexano) proporciona el intermediario 4 (11 g) como un sólido café. Los intermediarios 5-9 enlistados en la tabla 1 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos por el Intermediario 1.
Tabla 1 Estructura (M+H)+ Intermediario 271 Intermediario 10 3 , 3-espiro- (4- (1-neopentilpiperidina) ) -1 , 3-dihidroisobenzofuran-4-ol f-Bu Intermediario 10a. (2-yodo-3- (metoximetoxi) fenil) metanol : ( 3- (Metoximetoxi) fenil) metanol (Tetrahedron, 2003, 59, 3201-3217) (12 g, 71.4 mmoles) en benceno (400 ml) se agitó a 0°C. Se agregó butil-litio (1.6 M en hexanos, 89.2 ml, 142.8 mmoles) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El diyodoetano (20.12 g, 71.4 mmoles) en 50 ml de benceno se agregó y se agitó continuamente durante un periodo de 2 h. Una solución saturada de cloruro de amonio se agregó y la solución se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgS04 y se evaporaron al vacío. El material crudo se purificó usando cromatografía de vaporización instantánea (15 hasta 40% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el material deseado (5.74g). Intermediario 10b. 4- (metoximetoxi) -3 , 3-spiro- (4-(1-neopentilpiperidina) ) -1 , 3-dihidroisobenzofurano : El (2-yodo-3- (metoximetoxi) fenil ) metanol (2 g, 6.8 mmoles) se diluyó en THF (40 ml) a temperatura ambiente y el bromuro de isopropilmagnesio (9.6 ml, 2.12 M/Et20, 2004 mmoles) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se enfrió hasta -78°C. La l-Pivaloilpiperidin-4-ona (2.5 g, 13.6 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de 2 h . El cloruro de metansulfonilo (1.6 ml, 20.4 mmoles) se agregó y la mezcla se puso a reflujo durante un periodo de 2 h. La mezcla se enfrió, una solución saturada de cloruro de amonio se agregó, y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó al vacío. El producto crudo se diluyó en THF (40 ml) y hidruro de aluminio litio (516 mg, 13.6 mmoles) se agregó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. El decahidrato de sulfato de sodio se agregó y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó en CLAR preparativa para dar el material deseado (170 mg) . (M+H)+ = 320. Intermediario 10: El 4- (Metoximetoxi) -3, 3-espiro- (4- (1-neopentilpiperidina) ) -1, 3-dihidroisobenzofurano (170 mg, 0.53 mmoles) se diluyó en CH2C12 (5 ml ) , se enfrió a 78°C. El yodotrimetilsilano (145 µL, 1.06 mmoles) se agregó, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de 2 h. Una solución de tiosulfato de sodio ÍM se agregó y la fase orgánica se separó, se secó usando MgS04, y se evaporó al vacío. La mezcla se purificó directamente en CLAR preparativa para dar el material deseado (39 mg) . (M+H)+ = 276.
Intermediario 11 3-neopentil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-6- Una mezcla de 2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-6-ol (ver Demarinis y otros, J Med. Chem. 1984, 27, 918-921) (60 mg, 0.37 mmoles), trimetilacetaldehído (400 µL, 3.7 mmoles), ortoformiato de trimetilo (390 µL, 3.7 mmoles) y ácido acético glacial (40 µL) en l-metil-2-pirolidinona (2.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. El triacetoxiborohidruro de sodio (388 mg, 1.8 mmoles) luego se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla luego se cargó en la parte superior de una columna de gel de sílice-SCX (ácido sulfónico) y se eluyó primero con metanol, luego con amonio 2M en metanol. La última fracción se evaporó y el 3-neopentil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-6-ol resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (M+H)+ = 234.0. EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos se preparan, aislan y caracterizan usando los métodos descritos en la presente. Los siguientes Ejemplos demuestran un alcance parcial de la invención y no significa que limitan el alcance de la invención. Ejemplo 1 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5-fenil-l , 3, 4-tiadiazol-2-il) piridin-3-amina Ejemplo la 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-isotiocianatopiridina Una mezcla de 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-aminopiridina (Ejemplo 203b) (5.21 g, 21.5 mmoles) y 1, V -tiocarbonildi-2 (ÍH) -piridona (5 g, 21.5 mmoles) en DCM (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó y el sólido se disolvió en hexanos/DCM (50 ml, 9/1) . El sólido residual se removió por filtración y la solución se evaporó para proporcionar el compuesto del título corao un sólido café. (M+H)+ = 285.
Ejemplo lb 4- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-il) tiosemicarbazida Una mezcla del Ejemplo la (1 g, 3.51 mmoles) y ter-butilcarbazato (465 rag, 3.51 mmoles) en OCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El ácido trifluoroacético (2 ml) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en EtOAc (15 ml), se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, se secó (MgS04 anhidro) se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (1.32 g) como un sólido café. (M+H)+ = 317. Ejemplo 1 Una mezcla del Ejemplo lb (100 mg, 0.32 mmoles), cloruro de benzoilo (45 mg, 0.32 mmoles) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El ácido trifluoroacético (2 ml) luego se agregó y la mezcla se agitó durante 6 h. El solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (6 mg, sal TFA) como un polvo blanco. (M+H)+ = 403; C RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.30 (s, 9 H) , 6.93 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H) , 7.10-7.17 (m, 2 H) , 7.23 (td, J = 7.83,1.77, ÍH) , 7.41 (dd, J = 8.08, 1.77 Hz, 1 H) , 7.48-7.54 (m, 3 H) , 7.77 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, ÍH) , 7.84-7.88 (m, 2 H) , 8.84 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) , 10.47 (s, 1 H) . Los Ejemplos 2-55 enlistados en la tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 1. Tabla 2 Ejemplo Rlc (M+H)+ 1 Ph 403 2 4-CF3-Ph 471 3 4-/-Bu-Ph 459 4 4-Me-Ph 417 5 neopentilo 397 6 4-OCF3-Ph 487 7 4-F-Ph 421 8 4-Ph-Ph 479 9 3-Cl-Ph 438 10 3-OCF3-Ph 487 11 naft-2-¡io 453 12 3-Me-Ph 417 13 2-Cl-Ph 438 Ejemplo Rlc (M+H)+ 14 ciciohexilo 409 15 piridin-2-ilo 404 17 4-CN-Ph 428 18 4-OMe-Ph 433 19 1-Me-pirrol-2-ilo 406 20 3,5-diCl-Ph 472 21 4-NMe2-Ph 446 22 2,5-diMe-ruran-3-iio 421 23 2-OMe-Ph 433 24 4-(4-Bn-piperazin-l-H)-Ph 577 25 4-NO2-Ph 448 26 ciclopentilo 395 27 tien-2-ilo 409 28 3-NMe2-Ph 446 29 3-(4-Bn-piperazin-l-¡?)-Ph 577 30 l-Bn-piperidip-4-iio 500 31 1 -Bn-piperidin-3- ilo 500 32 -CH2OBn 447 33 fenetilo 431 34 1-Ph- ciclopropilo 443 35 t-B 383 36 4-F-Bn 435 37 ciclobutilo 381 38 4-NMe2-Bn 460 Ejemplo RlC (M+H)+ 39 piridin-4-ilo 404 548 40 v Ph 41 1 -Bn-pirrolidin-3-ilo 486 42 piridin-3-ilo 404 43 -CH2-tien-2-ilo 423 44 4-OMe-Bn 447 45 /-Pr 369 46 isoxazol-5-ilo 394 47 4-CH2NMe2-Ph 460 48 ciclopropilo 367 49 4-(imidazol-l-yl)-Ph 469 50 l-Bn-azetidin-3-ilo 472 51 3-CH2NMe2-Ph 460 52 1 -( 1 -Bn-piperidin-4-il)-piperidin-4- ilo 583 53 H 327 54 2-Ph-piperidin-4-iio 486 55 -CH20(CH2)2OMe 415 93 -CON(Me)Bn 474 96 -C(Me)2(CH2)2C?2Me 455 97 -C(Me)2(CH2)2CON(Me)Bn 544 98 -C(Me)2(CH2)2CO(4-Bn-piperazin- 1 - ilo) 599 99 -C(Me)2CH2CON(Me)Bn 530 100 -C(Me)2(CH2)3N(Me)Bn 530 101 -C(Me)2(CH2)3(4-Bn-piperazin-l-ilo) 585 102 -(CH2)3N(Me)(Bn) 488 Ejemplo lC (M+H)+ 103 -(CH )3( 1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2ilo) 500 104 -(CH2)3-iso.ndol¡n-2- ilo 486 105 -(CH2)3(4-Bn-piperazin-l - ilo) 543 106 1 -Bn-4-Me-piper¡din-4-iio 460 107 l-(2-Cl-Bn)-4-Me-piperidin-4-iio 549 108 1 -(2,5-d¡F-Bn)-4-Me-piperidin-4- ilo 550 109 1 -(2,4-diF-Bn)-4-Me-piperidin-4- i lo 550 110 1 -(2,6-diCl-Bn)-4-Me-piperidin-4- ilo 583 111 1 -(CH2-tien-2-il)-4-Me-piperid¡n-4- ilo 520 112 1 -(CH2-ciclohexii)-4-Me-piperidin-4- ilo 520 113 1 -(CH2- naft-1 -il )-4-Me-piperidin-4- ilo 564 114 1 -(3-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4- ilo 539 115 1 -(2-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4- ¡lo lo 539 116 1 -(4-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4- ¡lo 539 117 l-(CH2-tiazol-2-il)-4-Me-piperidin-4-iio 521 118 l-(CH -ruran-3-il)-4-Me-piperidin-4-ilo 504 514 119 lli j / Y 'INHBn 120 l-neohexil-4-Me-piperidin-4-iio 508 122 1 -Me-2-Ph-p¡peridin-4- ilo 500 123 l-(CH2-p¡ridin-2-¡l)-4-Me-piperid¡n-4-ilo 515 124 l-(CH -piridin-3-il)-4-Me-piperidin-4-iio 515 527.74 125 ll? '/ YnN(Me)Bn Ejemplo 56 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (3-fenil-l ,2 , 4-tiadiazol-5-il) piridin-3-amina Una mezcla de 2- (2-ter-butilfenoxi ) -3-isotiocianatopiridina (Ejeraplo la) (100 mg, 0.35 mmoles), diisopropiletilamina (186 µl, 1.05 raraoles) y clorohidrato de benzamidina (55 mg, 0.35 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El dietilazodicarboxilato (110 µL, 0.7 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (110 mg, Sal TFA) como un sólido blanco. (M+H)+ = 403. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.31 (s, 9H) , 6.94 (dd, J =7.83, 1.26 Hz, ÍH) , 7.16 (dd, J = 7.58, 1.26 Hz, ÍH) , 7.20-7.27 (m, 2H) , 7.44 (dd, J = 8.09, 1.77, ÍH), 7.48-7.56 (ra, 3H) , 7.79 (dd, J = 4.80, 1.51 Hz, ÍH), 8.20 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 2H) , 9.04 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, ÍH) , 10.93 (s, ÍH) . Los Ejemplos 57-92 enlistados en la tabla 3 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 56.
Tabla 3 Ejemplo Rlc (M+H)+ 56 Ph 403 57 /-Bu 383 58 2,6-diCl-piridin-4-¡|0 473 59 3,5-diCl-Ph 472 61 -CH20(4-/-Bu-Ph) 489 62 2,6-diCl-Bn 486 63 3-F-Ph 421 64 3-CF3-Ph 471 65 CF3 395 67 3_Cl-4-F-Ph 456 Ejemplo Rlc (M+H)+ 68 -CH20(4-CI-Ph) 468 69 4-CI-Ph 437 70 ciclopropilo 367 71 3,5-diOMe-Ph 463 72 -CH2OPh 433 73 tien-2-ilo 409 74 benzo[b]tien-3-iio 459 75 2-F-Ph 421 76 -CH20(2-Cl-Ph) 468 77 furan-3-ilo 393 78 4-CF3-Ph 471 79 4-Me-Ph 417 80 3-N02-Ph 448 Ejemplo Rlc (M+H)+ 81 4-f-Bu-Ph 459 82 4-OMe-Ph 433 83 piridin-4-ilo 404 84 piridin-3-iio 404 85 3,4-diOMe-Ph 463 86 Me 341 87 4-S02Me-Ph 481 88 piridin-2-ilo 404 89 pirazin-2-ilo 405 92 -CH2- 1 ,2,4-triazol- 1 - ilo 408 94 -CH2N(Me)Bn 460 95 -CH2-p¡peridin-l- -ilo 424 126 l-Bn-piperidin-4- ilo 500 Ejemplo 93 N-Bencil-5- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -N-metil-1 , 3 , 4-tiadiazol-2-carboxamida Ejemplo 93a Ácido 5- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) 1,3, 4-tiadiazol-2-carboxílico Una mezcla de 4- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) tiosemicarbazida (Ejemplo lb) (640 mg, 2.02 mmoles) y clorooxoacetato de etilo (226 µL, 2.02 mmoles) en OCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó y el sólido se disolvió en ácido sulfúrico (8 ml) y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y agua (50 ml) se agregó. El sólido formado se aisló por filtración. (M+H)+ = 399. El sólido crudo resultante y hidrato de hidróxido de litio (424 mg, 10.1 mmoles) se agregaron a THF (10 ml ) y agua (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. El cloruro de amonio saturado se agregó y la solución se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar el Ejemplo 93a (120 mg) como un sólido café. (M+H)+ = 327. Ejemplo 93 Una mezcla del Ejemplo 93a (100 mg, 0.27 mmoles), TBTU (87 mg, 0.41 mmoles) y N-bencilmetilamina (104 µL, 0.81 ramoles) en OMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 93 (18 mg, Sal TFA) como un polvo blanco.
(M+H)+ = 474; XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.30 (s, 9H) , 2.94 (s, 1.5H), 3.41 (s, 1.5H), 4.70 (s, ÍH) , 5.25 (s, ÍH) , 6.94 (td, J = 7.83, 1.26 Hz, ÍH) , 7.09-7.20 (m, 2H) , 7.24 (td, J = 7.32, 1.77, ÍH), 7.27-7.46 (m, 6H) , 7.76 (dd, J = 6.07, 1.76 Hz, ÍH) , 8.78 (ddd, J = 8.09, 7.83, 1.27 Hz, ÍH) , 10.62 (d, J = 4.30 Hz, ÍH) . Ejemplo 94 N- (3- ( (Bencil (metil) amino) metil) -1,2, 4-tiadiazol-5-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina Una mezcla de N-bencilmetilamina (68 µL, 0.53 mmoles), diisopropiletilamina (187 µL, 1.06 mmoles) y clorohidrato de cloroacetamidina (68 mg, 0.53 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-isotiocianatopiridina (Ejeraplo la) (150 mg, 0.53 mmoles) luego se agregó y la mezcla se agitó durante 3 h a 80°C. La raezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y dietilazodicarboxilato (168 µl, 1.06 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar Ejeraplo 94 (2 mg, sal 2TFA) como un blanco. (M+H)+ = 460. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.30 (s, 9H) , 2.26 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.67 (s, 2H), 6.92 (dd, J= 7.83, 1.26 Hz, ÍH) , 7.12-7.39 (m, 9H), 7.42 (dd, J= 7.83, 1.52, ÍH) , 7.76 (dd, J= 5.05, 1.26, ÍH) , 8.89 (d, J= 7.58 Hz, ÍH) , 10.82 (s, ÍH) . El Ejemplo 95 enlistado en la tabla 3 se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 94. Ejemplo 96 4- (5- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il) -4-metilpentanoato de metilo Una mezcla del ácido 5-metoxi-2 , 2-dimetil-5-oxopentanoico (500 mg, 2.87 mmoles), cloruro de oxalilo (250 µL, 2.87 mmoles) y OMF (1 gota) en OCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La 4- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il) tiosemicarbazida (Ejemplo lb) (908 mg, 2.87 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 h a 20°C. La mezcla de reacción se evaporó, se diluyó en ácido sulfúrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó agua. El sólido formado se aisló por filtración, se diluyó en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (50% de EtOAc/Hexanos) para dar el Ejemplo 96 (600 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 455. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.29 (s, 9 H) , 1.70-1.85 (m, 3H) , 2.05-2.15 (m, 3H) , (m, 2H) , 3.05-3.20 (m, 2H) , 3.60-3.70 (m, 2H) , 4.50 (s, 3H) , 6.91 (dd, J= 7.83, 1.26 Hz, ÍH) , 7.17 (t, J= 5.81, 2H) , 7.24 (td, J= 7.58, 1.52, ÍH) , 7.44 (dd, J= 7.83, 1.52, ÍH) , 7.81 (dd, J= 4.80, 1.52, ÍH) , 8.83 (dd, J= 8.08, 1.52 Hz, ÍH) , 11.06 (s, 1 H) . Ejemplo 97 N-Bencil-4- (5- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -N, -dimetilpentanamida Ejemplo 97a Ácido 4- (5- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -4-metilpentanoico Una mezcla de 4- ( 5- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-ilamino) -1, 3, -tiadiazol-2-il ) -4-metilpentanoato de metilo (Ejemplo 96) (450 mg, 1.0 mmoles), hidrato de hidróxido de litio (125 mg, 3 mmoles) en THF (10 ml ) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución de cloruro de amonio saturada se agregó y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (430mg, Sal TFA) como un sólido blanco. (M+H)+ = 441. Ejemplo 97 Una mezcla del Ejemplo 97a (175 mg, 0.40 mmoles), TBTU (193 mg, 0.6 mmoles) y N-bencilmetilamina (52 µL, 0.4 mmoles) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar Ejemplo 97 (40 mg, Sal TFA) como un polvo blanco. (M+H)+ = 544; 1R RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.29 (s, 9H), 1.30 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.20-2.35 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 4.46 (s, 2H) , 6.90 (dd, J= 7.83, 1.52 Hz, ÍH) , 7.05-7.35 (m, 7H) , 7.41 (dt, J= 7.83, 2.02, ÍH) , 7.68 (dd, J= 4.80, 1.76 Hz, ÍH) , 8.76 (t, J= 6.32 Hz, ÍH) , 10.19 (s, ÍH) . Los Ejemplos 98 y 99 enlistados en la tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 97. Ejemplo 100 N- (5- (5- (Bencil (metil) amino) -2-metilpentan-2-il) - 1,3, 4-tiadiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina Una mezcla de N-bencil-4- (5- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -N, 4-dimetilpentanamida (Ejemplo 97) (38mg, 0.058 mmoles), hidruro de aluminio de diisobutilo (290 µL, 1.0 M/hexanos, 0.29 mmoles) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución de tartrato de potasio de sodio 1.0 M se agregó y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 100 (11 mg, Sal TFA) como un sólido blanco. (M+H)+ = 530. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.29 (s, 9H) , 1.37 (s, 6H) , 1.55-1.70 (m, 4H) , 2.60-2.70 (m, 2H), 2.95 (m, ÍH) , 3.06 (m, ÍH) , 4.20 (dd, J = 12.89, 6.06 Hz, ÍH), 4.38 (dd, J = 12.38, 3.79 Hz, ÍH) , 6.90 (dd, J = 6.57, 1.26 Hz, ÍH) , 7.12 (dd, J = 5.05, 8.08 Hz, ÍH) , 7.15 (dd, J = 7.58, 1.52 Hz, ÍH) , 7.21 (dd, J = 7.83, 1.77 Hz, ÍH), 7.43 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, ÍH) , 7.40-7.50 (m, 4H) , 7.70 (dd, J = 4.80, 1.77, ÍH) , 8.80 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, ÍH) , 9.32 (m, ÍH) , 10.25 (s, ÍH) . El Ejemplo 101 enlistado en la tabla 2 se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 100. Ejemplo 102 N- (5- (3- (Bencil (metil) amino) propil) -1,3,4-tiadiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-amida Ejemplo 102a N- (5- (3-Bromopropil) -1 , 3, 4-tiadiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina El Ejemplo 102a se sintetizó siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 1 usando 4-(2-(2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) tiosemicarbazida (Ejemplo lb) con cloruro de 4-bromobutanoilo . Ejemplo 102 Una mezcla del Ejemplo 102a (100 mg, 0.22 mmoles), N-bencilmetilamina (115 µL, 0.89 mmoles) en DMF (4 ml) se calentó a 120°C durante 5 minutos en un horno de microondas (química personal ) . El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 102 (22 mg, 2 Sal TFA) como un sólido blanco. (M+H)+ = 488. ?H RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.30 (s, 9H) , 2.05-225 (m, 2H) , 2.70 (d, J = 4.80 Hz, 3H) , 3.00 (t, J = 6.80 Hz, 2H) , 3.05-3.30 (m, 2H) , 4.24 (dd, J = 12.88, 6.32 Hz, ÍH) , 4.42 (dd, J = 12.38, 4.04 Hz, ÍH) , 6.92 (dd, J = 9.10, 1.01 Hz, ÍH) , 7.12 (dd, J = 8.09, 4.80 Hz, ÍH) , 7.15 (dd, J = 7.83, 6.32 Hz, ÍH) , 7.22 (dt, J = 7.58, 1.51Hz, ÍH) 7.40-7.55 (m, 5H) , 7.69 (dd, J = 4.80, 1.52, ÍH) , 8.78 (d, J = 9.10 Hz, ÍH) , 9.54 (m, ÍH) , 10.25 (s, ÍH) .
Los Ejemplos 103-105 enlistados en la tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 102. Ejemplo 106 N- (5- (l-Bencil-4-metilpiperidin-4-il) -1,3,4-tiadiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina Ejemplo 106a 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (4-metilpiperidin-4-il) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il) piridin-3-amina Una mezcla del ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-metilpiperidina-4-carboxílico (1.15 g, 4.74 mmoles), cloruro de oxalilo (4.13 µL, 4.74 mmoles), diisopropiletilamina (1.67 ml, 9.48 mmoles) y DMF (1 gota) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La 4- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-il) tiosemicarbazida (Ejemplo lb) (1.5 g, 4.74 mmoles) luego se agregó y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 20°C. La mezcla de reacción se evaporó, se diluyó en ácido sulfúrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó agua. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar Ejemplo 106a (350 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 424. Ejemplo 106 Una mezcla del Ejemplo 106a (15 mg, 0.35 mmoles), benzaldehído (3.5 ml, 0.35 mmoles), ácido acético (50 µL) , trimetilortoformiato (0.5 ml), y DMF (0.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El borohidruro de sodio (4 mg, 1.05 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 106 (8 mg, 2 Sal TFA) como un blanco. (M+H)+ = 460. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm (mezcla de rotámero) 1.30-1.4 (m, 9H) , 1.85-2.45 (s, 5H) , 3.00-3.15 (m, 4H) , 3.25-3.40 (ra, 4H) , 4.30 (d, J = 5.30 Hz, 0.6 H) , 4.41 (d, J = 5.30 Hz, 1.4H), 6.90 (d, J = 7.83 Hz, ÍH) , 7.10-7.35 (m, 3H) , 7.40-7.55 (m, 5H) , 7.65-7.70 (m, ÍH) , 7.74 (d, J = 8.09, 0.3H), 7.84 (d, J = 8.9Hz, 0.7H), 9.27 (s, 0.7H), 9.36 (s, 0.3H), 10.28 (s, 0.3), 10.41 (s, 0.7H). Los Ejemplos 107-125 enlistados en la tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 106. Ejemplo 126 N- (3- (l-Bencilpiperidin-4-il) -1,2, 4-tiadiazol-5-il) -2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-amina Ejemplo 126a l-Bencilpiperidina-4-carboxamidina Una mezcla de cloruro de amonio (216 rag, 4.04 mmoles), trimetilaluminio (2.02 ml, 2. OM/tolueno, 4.04 mmoles), en tolueno (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El l-bencilpiperidina-4-carboxilato de etilo (500 mg, 2.02 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 18 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó una solución de tartrato de potasio de sodio ÍN. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó.
El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar Ejemplo 126a (120 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 218.
Ejemplo 126 Una mezcla del Ejemplo 126a (120 mg, 0.55 mmoles), 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-isotiocianatopiridina (Ejemplo la) (157 mg, 0.55 mmoles), en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El dietilazodicarboxilato (87 µL, 0.55 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 126 (9 mg, sal 2TFA) como un sólido blanco. (M+H)+ = 500. ?H RMN (400 MHz, MeOD d4) d ppm 1.35 (s, 9H) , 2.00-2.50 (m, 5H) , 3.10-3.25 (m, 2H) , 3.62 (d, J = 12.38 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 9.34 Hz, ÍH) , 7.09 (dd, J = 8.08, 5.05, ÍH) , 7.15-7.25 (m, 3 H) , 7.45-7.55 (ra, 5H) , 7.72 (dd, J = 5.05, 1.52 Hz, ÍH) , 8.85 (dd, J = 8.08, 1.77 Hz, ÍH) . Ejemplo 127 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (4- (trifluorometil) fenil) isoxazol-3-il) piridin-3-amina Ejemplo 127a (Z) -3- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -3-(metiltio) -1- (4- (trifluorometil) fenil) prop-2-en-l-ona A una solución de l-(4-(trifluorometil) fenil) etanona (2 g, 10.63 mmoles) en DMF (45 ml) a 0°C se agregó en porciones el hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 425 mg, 10.63 mmol). Después de 30 min., la 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-isotiocianatopiridina (Ejemplo la) (3.02 g, 10.63 mmoles) se agregó y la mezcla se permitió calentar a 23°C. Después de 16 h, el yodometano (0.73 ml, 11.69 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 24 h. El acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) se agregaron y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml ) , se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 10-40% de EtOAc/gradiente de hexano) proporcionó 2.1g (45 %) del Ejemplo 127a como un sólido anaranjado. (M+H)+ = 487. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.49 (s, ÍH) , 8.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.02 (t, ÍH, J = 1.8 Hz), 8.01 (s, ÍH) , 7.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.25-7.12 (m, 3H) , 6.98 (dd, ÍH, J = 8.1,1.3 Hz), 6.14 (s, ÍH) , 2.60 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H) . Ejemplo 127 En un tubo resellabe 10 ml, hidroxilamina (50% de una solución en agua, 50 µl, 0.823 mraoles) y 1 gota de ácido acético se agregaron a el Ejemplo 127a (100 mg, 0.206 mmoles) en alcohol etílico (1 ml) . El tubo se selló con una capa de Teflon® y la mezcla se calentó a 85°C durante 6 h. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 15 mg (16%, Sal TFA) del Ejemplo 127. (M+H)+ = 454. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 9.91 (s, ÍH) , 8.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.93 (dd, ÍH, J = 7.9, 1.5Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.77 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.3 Hz), 7.40, (dd, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.22, (td, ÍH, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.16-7.11 (m, 2H) , 6.94 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.2 Hz), 6.31 (s, ÍH) , 1.28 (s, 9H) . Los Ejemplos 128-131 en listados en la tabla 4 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 127.
Tabla 4 Ejemplo Rld (M+H)+ 127 4-CF3-Ph 454 128 Ph 386 129 piridin-3-ilo 387 130 piridin-4-ilo 387 131 -CH(OMe)2 384 Ejemplo 132 N- (3- (4-Bromo-2-fluorofenil) isoxazol-5-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina Ejemplo 132a Oxima de (E) -4-Bromo-2-fluorobenzaldehído H A una solución de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (6 g, 29.6 mmoles) en alcohol etílico (50 ml) a 23°C se agregó clorohidrato de hidroxilamina (3.75 M, 9.5 ml, 35.5 mmoles) seguido por una solución acuosa de acetato de sodio (1.50 M, 15.8 ml, 23.6 mmoles). Después de 5 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido residual se lavó con agua (50 ml) , se filtró, se agregó tolueno y la suspensión se concentró al vacío proporcionando 5.43 g (84 %) del Ejemplo 132a como un sólido blanco. (M+H)+ = 217. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.81 (s, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 7.84 (dd, ÍH, J = 6.4,2.5 Hz), 7.65-7.55 (m, ÍH) , 7.28 (dd, ÍH, J = 10.1, 9.0 Hz) . Ejemplo 132b Oxima de (Z) -4-Bromo-2-fluorocloruro de benzoilo A una solución del Ejemplo 132a (5.43 g, 24.9 mmoles) en cloroformo (62 ml) a 0°C se agregó N-clorosuccinimida (3.66 g, 27.4 mmoles) seguido por la piridina (20 µL, 0.24 mmoles) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 23°C. Después de 4 h, la mezcla de reacción se vacía en una mezcla de agua y acetato de etilo, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío proporcionando 6.28 g (100 %) del Ejemplo 132b como un sólido color beige. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.79 (s, ÍH) , 7.82 (dd, ÍH, J = 6.3, 2.5 Hz), 7.77-7.73 (m, ÍH) , 7.36 (dd, ÍH, J = 10.3, 8.9 Hz) .
Ejemplo 132c 3- (4-Bromo-2-fluorofenil) -5-cloroisoxazol A una solución del Ejemplo 132b (6.28 g, 24.9 mmoles) en 1 , 1 -dicloroe t i leño (39 ml) a 23°C se agregó gota a gota una solución de trietilamina (8.7 ml, 62.2 mmoles) en 1 , 1 -dicloroe ti leño (39 ml ) . Después de 4 h, la mezcla de reacción se vació en una mezcla de agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lava con agua (dos veces) , se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 5% de EtOAc/hexanos) proporcionando 2.69 g (39 %) del Ejemplo 132c como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.02 (dd, ÍH, J = 6.3, 2.5 Hz), 7.83-7.79 (m, ÍH) , 7.44 (dd, ÍH, J = 10.6, 8.8 Hz), 7.26 (d, ÍH, J = 2.3 Hz) . Ejemplo 132 A una solución de 2 -( 2 -ter-But i 1 fenoxi )- 3-aminopi r idina (Intermediario 1) (4.38 g, 18.08 mraoles) en THF (30 ml) a 0°C se agregó gota a gota una solución de n-butil-litio (11.3 ml, 18.08 mmoles) en hexanos. Después de 20 minutos, el Ejemplo 132c (2.5 g, 9.04 mmoles) se agregó, la mezcla se calentó hasta alcanzar 23°C y se agitó a 23°C durante 60 h.
La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 ml) , salmuera (150 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 10% de EtOAc/hexanos) proporcionando 1.97 g (45 %) del Ejemplo 132. (M+H)+ = 482. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.92 (s, ÍH), 8.00 (dd, ÍH, J = 6.3, 2.5 Hz), 7.92 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.77 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.77-7.72 (m, ÍH), 7.42-7.37 (m, 2H) , 7.22, (td, ÍH, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.93 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.10 (5, ÍH) , 1.28 (5, 9H) . Los Ejemplos 133-134 enlistados en la tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 132.
Tabla 5 Ejemplo Rld (M+H)+ 132 2-F-4-Br-Ph 482 133 Ph 386 134 3-CH2OH-Ph 416 135 2-F-4-(piperidin-l -il)-Ph 487 136 2-F-4-(azepan-l-il)-Ph 501 137 2-F-4-(pirrolidin-l-il)-Ph 473 138 2-F-4-(2-CH2N e2-Ph)-Ph 537 139 2-F-4-(4-Bn-piperazin- 1 -il)-Ph 577 140 CO2Et 382 141 3-NO2-Ph 431 142 4-SO2Me-Ph 464 143 2-Cl-Ph 420 144 2,4-diMe-Ph 414 145 benzo[b]tien-3-ilo 442 146 3-Ph-¡soxazol-5-iio 453 147 3-CN-Ph 411 Ejemplo Rld (M+H)+ 148 3-Me-4-Cl-Ph 434 149 3-N02-4-Cl-Ph 465 150 naft -2-ilo 436 151 3,4-diCl-Ph 455 152 4-N02-Ph 431 153 4-CN-Ph 411 154 4-Ph-Ph 462 155 3-F-Ph 404 156 2-F-4-Cl-5-Me-Ph 452 157 2-F-Ph 404 158 4-ciclohexil-Ph 468 159 3 -Ph-5 -Me-isoxazol-4- i lo 467 160 5-Ph-tien-2-ilo 468 161 1 ,3- enzodioxol-4-j|o 430 162 3-CH2N(Me)Bn-Ph 519 163 3-(CH2-piperidin-l-¡?)-Ph 483 164 3-(CH2-morfol¡n-4-il)-Ph 485 165 3-(CH2- 1,2,3,4- 531 tetrahidroisoquinolin-2-il)-Ph 166 3-(CH2-4-Me-piperazin- 1 -ii)-Ph 498 167 3-CH2NMe2-Ph 443 168 3-(CH2-piperazin-l-il)-Ph 484 169 CON(Me)Bn 457 170 -CH2N(Me)Bn 443 171 4-(lH-tetrazol-5-il)-Ph 454 Ejemplo 135 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (3- (2-fluoro-4- (piperidin-1-il) fenil) isoxazol-5-il)piridin-3-amina Un matraz resellable secado al horno de 15 ml se tapó con un septo de hule, se evacuó y se volvió a cargar con argón. El matraz se cargó con N- (3- (4-bromo-2-fluorofenil) isoxazol-5-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Ejemplo 132) (35 mg, 0.073 mraoles), ter-butóxido de potasio (10 mg, 0.102 mmoles), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmoles), (o-bifenil) PCy2 (2.1 mg, 5.24 mmoles) y se evacuó y se volvió a cargar con argón. El tolueno (0.72 ml) y piperidina (8.6 µL, 0.087 mmoles) se agregaron y el argón se burbujea a través de la mezcla durante 20 min. El septo se reemplazó con una tapa de rosca de Teflon®, el matraz se selló y la mezcla se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 10 mg (30%, sal TFA) del Ejemplo 135. (M+H)+ = 487. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.85 (s, ÍH) , 7.90 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.76 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.40 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.26-7.34 (m, ÍH) , 7.22, (td, ÍH, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.10-7.16 (ra, 3H) , 6.93 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.03 (d, ÍH, J = 3.0 Hz), 3.22 (m, 4H) , 1.69 (m, 4H) , 1.56 (m, 2H) , 1.28 (s, 9H) . Los Ejemplos 136-139 enlistados en la tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 135. Ejemplo 140 5- (2- (2-ter-butilf enoxi) piridin-3-ilamino) isoxazol-3-carboxilato de etilo Ejemplo 140a 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-isocianopiridina El Ejemplo 140a se preparó de conformidad a el procedimiento descrito por Barton y otros (Tetrahedron, 1988, 44, 3501-3512) usando 2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Intermediario 1) (1 g, 4.12 mmoles) proporcionando 696 mg (67 %) del compuesto del título. (M+H)+ = 253. Ejemplo 140b 3-Bromo-2- (hidroxiimino) propanoato de etilo El Ejemplo 140b se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por Boger y otros, en J. Am. Chem. Soc, 1991, 113(5), 1713-1729. Ejemplo 140 A una solución del Ejemplo 140b (55 mg, 0.26 mmoles) en DCM (1.3 ml) se agregó una solución del Ejemplo 140a (ÍM en DCM, 524 µL, 0.52 mmoles) y carbonato de sodio (56 mg, 0.52 mmoles) . La mezcla se agitó durante 16 h, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 20 mg (20% de Sal TFA) del Ejemplo 140. (M+H)+ = 382. JH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.89 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.78 (dd, ÍH, j = 4.8, 1.5 Hz), 7.39 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.22, (td, ÍH, j = 7.6, 1.8 Hz), 7.10-7.15 (m, 2H) , 6.93 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.6 Hz), 5.92 (d, ÍH, j = 3.7 Hz), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz) , 1.26 (s, 9H) . Los Ejemplos 141-161 en listados en la tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 140. Ejemplo 162 N- (3- (3- ( (Bencil (metil) amino) metil) fenil) isoxazol-5-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina Ejemplo 162a 3- (5- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) isoxazol-3-il) benzaldehído A una solución de ( 3- ( 5- ( 2- ( 2-ter-butil fenoxi) piridin- 3-ilamino) isoxazol-3-il ) fenil ) metanol (378 mg , 0.91 mmoles) en DCM (10 ral ) se le agregó peryodinano Dess-Martin (424 mg, 1.00 mmoles) . La mezcla se agitó a 23°C durante 15 min, luego se concentró al vacío. El acetato de etilo se agregó, se lavó con una solución de bicarbonato acuoso saturado, solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío.
El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 30-50% de EtOAc/gradiente de hexano) proporcionando 328 mg (87 %) del Ejemplo 162a. (M+H)+ = 414. Ejemplo 162 A una solución del Ejemplo 162a (20 mg, 0.048 mmoles) en DMF (0.5 ml) se agregó N-metil ( fenil ) metanamina (17 mg, 0.14 mmoles), ácido acético (12.5 µL) y triraetilortoformiato (0.5 ml ) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h luego, se agregó borohidruro de sodio (5.5 mg, 0.14 mmoles) y después de 3 h, luego 50% de una solución acuosa de metanol se agregó y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 6.6 mg (18% de Sal TFA) del Ejemplo 162. (M+H)+ = 519. Los Ejemplos 163-168 enlistados en la tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 162. Ejemplo 169 N-Bencil-5- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -N-metilisoxazol-3-carboxamida Bajo una atmósfera de argón, en un tubo resellable equipado con un septo, una solución de trimetilaluminio (2M en tolueno, 157 µL, 0.31 mraoles) se agregó a metilbencilamina (40 µL, 0.31 mmoles) en tolueno a 0°C. La mezcla se calentó hasta alcanzar temperatura ambiente y después de 1 h, se agregó 5- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) isoxazol-3-carboxilato de etilo (60 mg, 0.16 mmoles), el septo se reemplazó por una tapa de Teflon®, se selló y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución HCl ÍN, se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 35 mg (48% de la sal TFA) del Ejemplo 169. (M+H)+ = 457. C RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.95 (s, ÍH, rotámero A), 9.93 (s, ÍH, rotamero B) , 7.90-7.85 (m, 2H, rotámeros), 7.77-7.75 (m, 2H, rotámeros), 7.40-7.19 (m, 12H, rotámeros), 7.15-7.07 (m, 4H, rotámeros), 6.94-6.91 (m, 2H, rotámeros), 5.85 (s, IH, rotámero A), 5.80 (s, IH, rotámero B) , 4.67 (s, 2H, rotámero A), 4.66 (s, 2H, rotámero B) , 3.00 (s, 3H, rotámero B) , 2.85 (s, 3H, rotámero A), 1.27 (s, 9H, rotámero A), 1.27 (s, 9H, rotámero B) .
Ejemplo 170 N- (3- ( (Bencil (metil) amino) metil) isoxazol-5-il) -2-(2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina A una solución de N-bencil-5- (2- ( 2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -N-metilisoxazol-3-carboxamida (Ejemplo 169) (18.7 mg de la sal TFA, 0.033 mmoles) en THF (1 ml) se agregó hidruro de aluminio litio (2 mg, 0.053 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La raezcla se apagó con una solución de sal Rochelle y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 6 mg (41% de la sal TFA) del Ejemplo 170. (M+H)+ = 443. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.34 (ancho s, ÍH, rotámero A), 10.00 (amplio s, ÍH, rotámero B) , 7.88 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.78 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.55-7.45 (amplio m, 5H), 7.39 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.22, (td, ÍH, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.16-7.09 (ra, 2H), 6.93 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.6 Hz), 5.83 (s, ÍH), 4.50-4.25 (amplio m, 4H) , 2.68 (amplio s, 3H) , 1.27 (s, 9H).
Ejemplo 171 N- (3- (4- (lH-Tetrazol-5-il) fenil) isoxazol-5-il) -2-(2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina A una solución de 4- ( 5- ( 2- ( 2-ter-butil fenoxi) piridin-3-ilamino) isoxazol-3-il) benzonitrilo (Ejemplo 153) (120 mg, 0.29 mmoles) en DMF (1.3 ml) se agregó azida de sodio (21 mg, 0.32 mmoles) y cloruro de amonio (17 mg, 0.32 mmoles) y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 días. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 0.92 mg (0.6% de la sal TFA) del Ejemplo 171. (M+H)+ = 454. Ejemplo 172 l-Bencil-3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -llH-pirazol-5-carbonitrilo Ejemplo 172a 1 , l-Dimetoxi-4 , 4-bis (metiltio)but-3-en-2-ona El Ejemplo 172a se preparó siguiendo el procedimiento descrito por Mahata y otros, en Tetrahedron, 2003, 59, 2631-3639. Ejemplo 172 b (Z) -4- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino) -1,1-dimetoxi-4- (metiltio) but-3-en-2-ona * El Ejemplo 172b se preparó, siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 132, usando 2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Intermediario 1) (4.30 g, 17.8 mmoles), Ejemplo 172a (3.29 g, 14.8 mmoles), n-butil-litio (765 µL, 5.48 mmoles) y THF (105 ml) como un sólido color marrón (4.04 g, 66%). (M+H)+ = 417.
Ejemplo 172c 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (dimetoximetil) -1H-pirazol-3-il) piridin-3-amina A una solución del Ejemplo 172b (2.5 g, 6.0 mmoles) en etanol (12 ml) se agregó hidrato de hidrazina (280 µL, 9.0 mraoles) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se permitió enfriar, se concentró al vacío. El diclorometano luego se agregó y la mezcla se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 2.07 g (90 %) del Ejemplo 172c. (M+H)+ = 383. Ejemplo 172d N- (1- (4-Metoxibencil) -5- (dimetoximetil) -lH-pirazol-3-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina A una solución del Ejemplo 172c (1.31 g, 3.42 mmoles) en THF (17 ml) se agregó alcohol 4-metoxibencílico (854 µL, 6.85 mraoles), tributilfosfina (1.71 ml, 6.85 ml) y 1,1'-azobisdimetilformamida (1.18 g, 6.85 mmoles). La mezcla se agitó a 23°C durante 28 h, se filtró, se lavó con THF y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 25-40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 792 mg (46 %) del Ejemplo 172d. (M+H)+ = 503. Ejemplo 172e 1- (4-Metoxibencil) -3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -lH-pirazol-5-carbaldehído A una solución del Ejemplo 172d (782 mg, 1.55 mmoles) en THF (8 ral) se agregó a una solución acuosa al 50% de ácido acético (20 ml) . Después de 24 h, la mezcla se neutralizó cuidadosamente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con cloroformo (3X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar 657 mg (92%) del Ejemplo 172e. (M+H)+ = 457.
Ejemplo 172f Oxima de 1- (4 -Metoxibencil) -3- (2- (2-ter-butilf enoxi) piridin-3-ilamino) -lH-pirazol-5-carbaldehído A una solución del Ejemplo 172e (492 mg, 1.08 ramoles) en etanol (2. 15 ml) se agregó clorohidrato de hidroxilamina (150 mg, 2.16 mmoles) . La mezcla se agitó a 23°C durante 21 h, luego se concentró al vacío, se agregó agua y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionar 500 mg (99%) del Ejepplo 172f . (M+H) + = 472. Ejemplo 172g 1- (4 -Metoxibencil) -3- (2- (2-ter-butilf enoxi) piridin-3-ilamino) -lH-pirazol-5-carbonitrilo Me A una solución del Ejemplo 172f (500 mg, 1.06 mmoles) en dietil éter (5.3 ml) se le agregó cloruro de tionilo (155 µL, 2.12 mmoles) a 0 ° C . La mezcla se calentó hasta alcanzar 23°C y se agitó durante 2 h, se le agregó agua y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 15-30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 334 mg (70 %) del Ejemplo 172g. (M+H)+ = 454. Ejemplo 172h 3- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1H-pirazol-5-carbonitrilo El Ejemplo 172g (238 mg, 0.52 mmoles) se colocó en un recipiente de microondas y se agregó ácido trifluoroacético (5 ml ) . La mezcla se calentó durante 5 minutos a 100°C, luego se enfrió a 23°C y se concentró al vacío. El acetato de etilo se agregó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 160 mg (93 %) del Ejepplo 172h. (M+H)+ = 334. Ejepplo 172 A una solución del Ejepplo 172h (20 mg, 0.076 mmoles) en THF (1 ml) se agregó alcohol bencílico (12 µL, 0.120 mmoles), tributilfosfina (30 ml, 0.12 mmoles) y 1, 1' -azobisdimetilformamida (21 mg, 0.12 ramoles). La mezcla se agitó a 23°C durante 21 h, se filtró, se lavó con THF y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 3 mg (12% de sal TFA) del Ejemplo 172. (M+H)+ = 424. X RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.74 (s, ÍH) , 8.34 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.8 Hz) , 7.50 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.5 Hz) , 7.41-7.38 (m, 3H) , 7.33 (tt, ÍH, J = 7.3, 2.6 Hz), 7.27 (dd, 2H, J = 8.4, 1.6 Hz) , 7.21 (td, ÍH, J = 7.5, 1.5 Hz) , 7.13 (td, ÍH, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.00 (dd, ÍH, J = 7.8, 4.8 Hz) , 6.88 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.84 (s, ÍH), 1.30 (s, 9H) . Los Ejemplos 173-188 enlistados en la tabla 6 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 172. Tabla 6 Ejemplo R» Rld (M+H)+ 172 Bn CN 424 173 fenetilo CN 438 174 -(CH2)2-indol-3-ilo CN 477 175 -(CH2)2-tien-2-iio CN 444 176 -(CH2)2-pi ridin-2- i lo CN 439 177 -(CH2)2-pi"d¡n-4- ¡ |0 CN 439 178 -(CH2)2-(4-Me-tiazol-5-ilo) CN 459 179 -(CH2)2SMe CN 408 180 -(CH2)2OMe CN 392 181 neohexilo CN 418 182 -CH2CH=C(Me)2 CN 402 183 -CH2-ciclopropiio CN 388 184 n-Bu CN 390 185 4-CF3-Bn CN 492 186 Bn Ph 475 187 -(CH2)3N(Me)2 2-F-Ph 488 188 fenetilo 2-F-Ph 507 189 Me Ph 399 191 Me 2-F-Ph 417 192 Me 4-CF3-Ph 467 194 H Ph 385 197 Me CN 348 198 Et Ph 413 199 fenetilo CONMe2 484 202b Ph CN 410 Ejemplo R» Rld (M+H)+ 477 -CH2-tien-2-ilo CN 430 478 2-F-6-Cl-Bn CN 477 479 -CHMe-furan-2-ilo CN 428 480 2-Cl-Bn CN 459 481 2-Cl-4-F-Bn CN 477 482 2-Br-Bn CN 503 483 -CHMe-Ph CN 438 484 -(CH2)2S(/-Pr) CN 436 485 -(CH2)2SEt CN 422 486 -(CH2)3SMe CN 422 487 3-Cl-Bn CN 459 488 4-SMe-Bn CN 470 489 4-Cl- fenetilo CN 473 490 -(CH2)2O(4-Cl-Ph) CN 489 491 3,5-diCl-Bn CN 493 492 4-Br-Bn CN 503 493 -(CH2)2?(CH2)2Cl CN 441 494 2-F-4-Br-Bn CN 521 495 -(CH2)2-tien-3-ilo CN 444 Ejemplos 189 y 190 Ejemplo 189: 2- (2-ter-butilfenoxi) -N- (l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)piridin-3-amina Ejemplo 190 : 2- (2-ter-butilfenoxi) -N- (l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il) piridin-3-amina Ejemplo 189 Ejemplo 190 Ejemplo 189a N- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-il) -3-oxo-3-fenilpropane tioamida A una solución de acetofenona (123 µL, 1.05 mmoles) en THF (4.4 ml ) a -78°C se le agregó la solución de LiHMDS (1 M/THF, 1.14 ml, 1.30 mmoles). Después de 30 min, la 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-isotiocianatopiridina (Ejemplo la) (250 mg, 1.00 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó hasta alcanzar 23°C. Después de 17 h, el acetato de etilo (100 ml ) y una solución acuosa de cloruro de amonio saturado (100 ml) se agregaron y las capas se separaron. La capa orgánica separada se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml ) , se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por trituración en una mezcla de 10% de EtOAc/hexanos para proporcionar 180 mg (51 %) del Ejemplo 189a. (M+H)+ = 405. Ejemplos 189 y 190 Los Ejemplos 189 y 190 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 127 usando el Ejemplo 189a (22.2 mg, 0.06 raraoles) y metilhidrazina (12 µL, 0.22 mmoles) . Los Ejemplos 189 y 190 se separaron por CLAR preparativa (solvente A: 10% acetonitrilo-90% agua + 0.1% TFA; solvente B: 90% acetonitrilo-10% agua + 0.1 % TFA, con 20% B hasta 100% en 7 minutos gradiente. Columna: YMC Pack C- 18 20 x 100 mm. Relación de flujo = 20 ml/min) para proporcionar 10 mg (35%, Sal TFA) del Ejemplo 190 y 9 mg (32%, Sal TFA) del Ejemplo 189. Ejemplo 190: (M+H)+ = 399. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.87 (s, ÍH) , 7.80 (dd, 2H, J = 7.1, 1.2 Hz), 7.50 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.28 (tt, ÍH, J = 7.3), 7.23, (td, ÍH, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.15-7.11 (m, 2H) , 6.96-6.92 (m, 2H) , 6.65 (s, ÍH) , 3.71 (s, 3R) , 1.34 (s, 9H) . Ejemplo 189: (M+H)+ = 399. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.49 (dd, ÍH, J = 7.8,1.5 Hz), 8.23 (s, ÍH) , 7.54-7.48 (m, 3H) , 7.46-7.40 (m, 3H) , 7.21 (td, ÍH, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.13 (td, ÍH, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.99 (dd, ÍH, J= 8.1, 4.8 Hz), 6.89 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.2Hz), 6.19 (s, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 1.33 (s, 9H) . Los Ejemplos 191-192 Y 194 enlistados en la Tabla 6 y los Ejemplos 193 Y 195-196 enlistados en la Tabla 7 se prepararon usando la benzofenona substituida comercialmente disponible apropiada siguiendo el procedimiento descrito por los Ejemplos 189 Y 190. Tabla 7 Ejemplo Rll Rld (M+H)+ 190 Me Ph 399 193 H 2-F-Ph 195 Me 2-F-Ph 417 196 Me 4-CF3-Ph 467 202a Ph CN 410 Ejemplo 197 3- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino) -1-metil-lH-pirazol-5-carbonitrilo A una solución de 3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 172h) (47 mg, 0.141 mmoles) en THF (1.4 ml) a 0°C se agregó hidruro de sodio (60 %, 5.6 mg, 0.141 mmoles). Después de 5 minutos, se agregó yodometano (9 µL, 0.141 mmoles), la mezcla se calentó hasta alcanzar 23°C y se agitó durante 20 h. Se agregó NH4C1 saturado y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2X) .
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 5 mg (10 %, Sal TFA) del Ejemplo 197. (M+H)+ = 348. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.11 (s, ÍH) , 7.58 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.5 Hz) , 7.39 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.24-7.17 (m, 3H) , 7.12 (td, ÍH, J = 7.6, 1.5 Hz), 6.95 (dd, ÍH, J = 6.4, 4.8 Hz) , 6.94 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.3 Hz), 6.82 (s, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) . El Ejemplo 198 enlistado en la Tabla 6 se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 197. Ejemplo 199 3- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino) -N,N-dimetil-l-phenetil-lH-pirazol-5-carboxamida Ejemplo 199a Ácido 3- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1-fenetil-lH-pirazol-5-carboxílico Al 3-(2-(2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1-fenetil-lH-pirazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 177) (75.6 mg, 0.17 mmoles) en metanol (7.2 ml) se agregó una solución de NaOH ÍN (2.76 ml, 2.76 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío, se acidificó usando HCl ÍN (hasta un pH = 1) luego se extrajo con acetato de etilo (tres veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar 14.2 mg (18%) del Ejemplo 199a. (M+H)+ = 457. Ejemplo 199 Al Ejemplo 199a (5.7 mg, 0.012 mmoles) en 1 ml de N, N-dimetilformamida, se le agregó l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (20 mg, 0.104 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (15 mg, 0.104 mmoles), N,N-dimetilamina (2M en THF, 52 µL, 0.104 mmoles) y base Hunig (36 µL, 0.208 mmoles) . La mezcla se agitó durante 18 h a 23°C y se agregó agua (50 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml) y se secó (Na2S04 anhidro), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 3 mg (42%, Sal TFA) del Ejemplo 199. (M+H)+ = 484. ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.32 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz), 8.29 (s, ÍH) , 7.45 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.40 (dd, ÍH, J = 7.8, 105Hz) , 7.27-7.17 (m, 5H) , 7.14-7.10 (m, 3H) , 6.98 (dd, ÍH, J = 7.8, 4.8 Hz) , 6.87 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.12 (s, ÍH) , 4.39 (t, 2H, J = 6.5 Hz) , 3.05 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.86 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) . Ejemplo 202a 2 5- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1-fenil-lH-pirazol-3-carbonitrilo Ejemplo 202b 3- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1-fenil-lH-pirazol-5-carbonitrilo Ejemplo 202a Ejemplo 202b Un matraz resellable secado al horno de 15 ml se tapó con un septo de hule, se evacuó y se volvió a cargar con argón. El matraz se cargó con 3-(2-(2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 172 h) (20 mg, 0.076 mmoles), ácido fenil borónico (14.5 mg, 0.120 mmoles), Cu(OAc)2 (16.3 mg, 0.089 mmoles), piridina (10 µL, 0.120 mmoles) y tamiz molecular 4Á (44 mg) y se evacuó y se volvió a cargar con argón. El diclorometano (1.0 ml ) luego se agregó y el septo se reemplazó con una tapa de rosca Teflon®, el matraz se selló y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa (solvente A: 10% acetonitrilo-90% agua + 0.1 % TFA; solvente B: 90% acetonitrilo-10% agua + 0.1 % TFA, con 20% B hasta 100% en 7 min. gradiente. Columna: YMC Pack C-18 20 x 100 mm. Relación de flujo = 20 ml/minutos para proporcionar 7.3 mg (14%, Sal TFA) del Ejemplo 202a y 6.8 mg (14 %, sal TFA) del Ejemplo 202b. Ejemplo 202a: (M+H)+ = 410. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.16 (s, ÍH) , 7.64 (dd, 2H, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.51-7.41 (m, 4H) , 7.36 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.20, (td, ÍH, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.13-7.06 (m, 2H) , 7.06 (s, ÍH) , 6.87 (dd, ÍH, J = 7.9, 7.5 Hz), 6.83 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.3 Hz), 1.24 (s,9H). Ejemplo 202b: (M+H)+ 410. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.98 (s, ÍH), 8.49 (dd, ÍH, J = 7.9, 1.6 Hz),, 7.77 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.61 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (dd, ÍH, J = 4.6, 1.3 Hz), 7.49 (t, ÍH, J = 7.3 Hz), 7.42 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.23 (td, ÍH, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.14 (td, ÍH, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.12 (s, ÍH) , 7.04 (dd, ÍH, J = 7.9, 5.0 Hz), 6.92 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.3 Hz), 1.31 (s, 9H). Ejemplo 203 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5-fenil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) piridin-3-amina Ejemplo 203a 4- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-il) -1-fenilsemicarbazida Una mezcla de 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-aminopiridina (Intermediario 1) (358 mg, 1.48 mmoles), 1, 1-carbonilimidazol (239 mg, 1.48 mmoles) y hidrazida benzoico (200 rag, 1.48 mmoles) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se agregó cloruro de amonio saturado (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio anhidro) , se filtraron y se evaporaron para proporcionar un residuo de aceite el cual se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 203a (75 mg) . (M+H)+ = 405. Ejemplo 203 El hexacloroetano (25 mg, 0.1 mmoles) se agregó a una mezcla del Ejemplo 203a (34 mg, 0.08 mmoles), trifenilfosfina (37 mg, 0.14 ramoles) y N,N-diisopropiletilamina (73 µL, 0.42 mmoles) en acetonitrilo (1 ml ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. (M+H)+ = 387; sal mono-TFA: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (s, 9 H) , 6.91 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1 H) , 7.15-7.23 (m, 3 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H) , 7.58 (m, 3 H) , 7.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H) , 7.91 (m, 2 H), 8.50 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H) , 10.52 (s, ÍH) .
Ejemplo 204 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5-fenil-1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) piridin-3-amina Ejemplo 204a l-Benzoil-3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -tiourea Una mezcla de 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-aminopiridina (Intermediario 1) (200 mg, 0.82 mmoles) y benzoil isotiocianato (133 µL, 0.99 mmoles, 1.2 eq) en DCM (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 0-50% EtOAc/gradiente de hexano) proporcionó el Ejemplo 204a como un polvo esponjoso blanco. (M+H)+ = 406.29. Ejemplo 204 El hidruro de sodio (16 mg, 60% de aceite de dispersión, 0.39 mmoles) se agregó a una mezcla del Ejemplo 204a (160 mg, 0.39 mmoles) en THF (2.0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó yodometano (27 µL, 0.44 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en etanol. El clorohidrato de hidroxilamina (27 mg, 0.39 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla luego se permitió enfriar y se agregó cloruro de amonio saturado (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio anhidro), se filtraron y se evaporaron para proporcionar un residuo de aceite el cual se purificó por CLAR preparativa inversa. (M+H)+ = 387; sal mono-TFA: XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.31 (s, 9 H) , 6.90 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, ÍH) , 7.13-7.22 (m, 3H), 7.40 (dd, J =7.8, 1.8Hz, ÍH) , 7.63-7.75 (m, 2H) , 7.76 (dd, J = 4.8, 1.8Hz, ÍH), 8.09 (m, 2H) , 8.24 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, ÍH) , 9.58 (s, ÍH) . Ejemplo 208 5- ( (Bencil (metil) amino) metil) -N- (2- (2-ter-butilf enoxi) piridin-3-il)piridina-2-amina Ejemplo 208a N- ( (6-Bromopiridin-3-il) -N-metil (fenil)metanamina A una solución de 6-bromonicotinaldehído (930 mg, 5.0 mmoles) y N- ( 6-bromopiridin-3-il) -N-metil ( fenil ) metanamina (727 mg, 6.0 mmoles) en THF seco (10 ml), se agregó NaBH (OAc) 3 (1.59 g, 7.5 mmoles) seguido por AcOH (300 mg, 5.0 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 16 h y se vació en una solución de NaHC03 acuoso saturado. La solución se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 1:1 EtOAc/hexano) proporcionó el Ejemplo 208a (l.ldg, 80%) como un aceite café ligero. Ejemplo 208b N-Bencil-6-cloro-N-metilnicotinamida Una solución de N-metil (fenil) metanamina (424 mg, 3.5 mmoles) y Et3N (0.98 ml, 7.0 mmoles) en CH2C12 (10 ml) se trató lentamente con una suspensión de cloruro de 6-cloronicotinoilo (528 mg, 3.0 mmoles) en CH2C12 (10 ml ) . La reacción se agitó a 23°C durante 1 h y se lavó con H20. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el material crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 1:1 EtOAc/hexano) proporcionó el Ejemplo 208b (450 mg, 32%) como un aceite incoloro espeso. Ejemplo 208 A una solución de 2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-amina (Intermediario 1) (100 mg, 0.413 mmoles) y Ejemplo 208a (145 mg, 0.50 mmoles) en tolueno libre de oxígeno (2 ml) se agregó catalizador Nolan (25 mg) seguido por ter-butóxido de sodio (39 mg, 0.41 mmoles). La reacción se agitó a 85°C durante 20 h y se dividió entre H20 y AcOEt. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el material crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 5-10% CH3CN/gradiente CH2C12) proporcionó el Ejemplo 208 (88 mg, 47%) como un aceite espeso. (M+H)+ = 452; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (s, 9H), 2.05 (s, 3H) , 3.41 (s, 2H), 3.47 (s, 2H) , 6.93 (dd, J = 7.9, 1.3Hz, ÍH) , 7.03 (dd, J = 7.9, 5.0Hz, ÍH) , 7.11 (s, 2H) , 7.13 (s, 2H) , 7.16-7.27 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.33 (s, 2H) , 7.37 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, ÍH) , 7.57 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, ÍH) , 7.62 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, ÍH) , 8.07 (d, J = 2.0 Hz, ÍH), 8.62 (s, ÍH) , 8.68 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, ÍH).
Los Ejemplos 209-211 enlistados en la tabla 8 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 208. Tabla 8 Ejemplo Rl (M+H)+ 208 -CH2N(Me)Bn 387 209 -CH2N(Me)(CH2)2Ph 467 210 -CH2-(4-Bn-piperidin- 1 - ilo) 507 211 CON(Me)(Bn) 466 215 CO2Me 378 Ejemplo 212 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5-fenil-1 , 2 , -tiadiazol-3-il) piridina-3-amina Una solución de 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-yodopiridina (Ejemplo 206a) (145 mg, 0.413 mmoles) y 5-fenil- 1, 2, 4-tiadiazol-3-amina (88 mg, 0.50 mmoles) (F. Kurzer, J. Chem. Soc., 1956, 4524) en tolueno libre de oxígeno (2 ml) se trató con tris (dibencilidenacetona) dipaladio (5.2 mg, 0.0056 mraoles), 1, 1-bis (difenilfosfino) -ferroceno (5.0 mg, 0.009 mmoles) y ter-butóxido de sodio (40 mg, 0.42 mmoles) . La reacción se calentó a 120°C durante 16 h, se enfrió a 23°C, se diluyó con AcOEt y se lavó con H20. La solución orgánica se secó (MgS04) y se concentró hasta un material crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, CH2C12) proporcionó el Ejemplo 212 (138 mg, 83%). (M+H)+ = 402; XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.46 (s, 9H) , 6.97 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, ÍH) , 7.07 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, ÍH) , 7.20 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, ÍH) , 7.26 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, ÍH) , 7.48-7.61 (m, 4H) , 7.82 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, ÍH) , 7.94-8.0 (m, 2H) , 8.18 (bs, ÍH) , 8.95 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, ÍH) . Ejemplo 213 N- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il)pirimidin-4-amina El Ejemplo 213 se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 212.
Ejemplo 214 N3- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-il) -N4- (4-trifluorometoxi) fenil) -1,2, 5-tiadiazol-S-óxido-3 , 4-diamina Ejemplo 214a N3- ( (4-Trifluorometoxi) fenil) -1 , 2 ,5-tiadiazol-S-óxido-3 , 4-diamina Una solución fría (0°C) de 2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Intermediario 1) (354 mg, 2.0 mmoles) en CHC13 (3 ml) se trató gota a gota con A1(CH3)3 (2 M en hexanos, 2.3 ml, 4.6 mmoles) y se agitó durante 3 h. Una solución de 1, 2, 5-tiadiazol-S-óxido-3, 4-diamina (486 mg, 3.0 mraoles) en CHC13 (6 ml) se agregó y la mezcla se agitó a (0°C) durante 4 h. La mezcla se trató con una solución de NH4C1 saturado, se diluyó con AcOEt, se agitó durante 1 h y se filtró en una almohadilla de Celite®. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró hasta un material crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 5 a 10% AcOEt en CH2CI2) proporcionó el Ejemplo 214a (265 mg, 43%) como un material cristalino, p.f. 186°C; (M+H)+ = 307; 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 4.26 (s, 3 H) , 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.95-8.05 (m, 2 H) . Ejemplo 214 A una solución fría (0°C) de 2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Intermediario 1) (48.4 mg, 0.20 mraoles) en CH2CI2 (1.5 ml) se mantuvo bajo una atmósfera de argón, se agregó gota a gota (5 min) Al(CH3)3 (2 M en hexanos, 0.40 ml, 0.80 mraoles) . La mezcla se agitó durante 1.5 h, se trató con el Ejemplo 214a (30.7 mg, 0.10 mmoles) y se agitó a 23°C durante 2 h. El exceso de A1(CH3)3 se destruyo por agregar una solución de NH4C1 saturado. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (3 ml) y se agitó durante 0.25 h. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró hasta un material crudo. La purificación por CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A 100 x 20mm I.D. S-5 µm, 12nm, CH3CN : H20: NH4OAc (5M) = 1.3: 3.7: 0.01 hasta 9: 1: 0.01; flujo =20 ml/mm; tiempo de gradiente = 7 min) proporcionó el Ejemplo 214 (10 mg, 19%); (M+H)+ = 517; 1H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 1.36 (s, 9 H) , 7.06 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, ÍH) , 7.18-7.25 (m, 2H) , 7.29 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.50 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.86-7.99 (m, 3H) , 7.94 (dd, J = 5.0, 1.6Hz) , 8.65 (m, ÍH) .
Ejemplo 215 6- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) nicotinato de metilo A una solución de 2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-amina (Intermediario 1) (100 mg, 0.413 mmoles) y 6-cloronicotinato de metilo (355 mg, 2.07 mmoles) en THF libre de oxígeno (2 ml ) se agregó catalizador Nolan (10 mg) seguido por ter-butóxido de sodio (39 mg, 0.41 mmoles) . La reacción se agitó a reflujo durante 3 h y se dividió entre H2O y AcOEt. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el material crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 15% de AcOEt/hexanos el CH2C12) proporcionó el Ejemplo 215 (18 mg, 12%). (M+H)+ = 378.1817; XH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.38 (s, 9H), 3.93 (s, 3H) , 6.75 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 6.95 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, ÍH), 7.05 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, ÍH) , 7.16 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, ÍH), 7.23 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, ÍH), 7.43 (bs, ÍH) , 7.46 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, ÍH) , 7.81 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, ÍH) , 8.13 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, ÍH), 8.80 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, ÍH) , 8.93 (d, J = 1.8, ÍH) . Ejemplo 216 N- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridina-3-il)pirazin-2-amina Una solución de 2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-amina (342 mg, 1.41 mmoles) en THF seco (5 ml ) se enfrió a 0°C y se trató sucesivamente con n-BuLi (1.6M, 0.89 ml, 1.42 mmoles) y cloropirazina (90 mg, 0.79 mmoles). Después de agitarse a 23°C durante 24 h, la reacción se diluyó con AcOEt. La solución orgánica se lavó con H2O, se secó (MgS04) y se concentró para dar el material crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (sílice, CH2CI2) proporcionó el Ejemplo 216 (40 mg, 16%) como una espuma amarilla. (M+H)+ = 320; XH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.43 (s, 9H) , 7.00 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H) , 7.04 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, ÍH) , 7.37 (dt, J = 7.3, 1.3 Hz, ÍH), 7.25 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, ÍH) , 7.29 (bs, ÍH), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, ÍH), 7.82 (dd, J = 5.1, 1.8Hz, ÍH) , 8.11 (bs, ÍH), 8.24 (bs, ÍH) , 8.84 (dd, J = 8.1, 1.8Hz, ÍH) .
Ejemplo 217 [2- (2-ter-Butil-fenoxi) -piridin-3-il] - (4-fenil-tiazol-2-il) -amina Ejemplo 217a l-Benzoil-3- [2- (2-ter-butil-fenoxi) -piridin-3-il] -tiourea Una mezcla de 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-ammopiridina (200 mg, 0.82 mmoles) e isotiocianato de benzoilo (133 µL, 0.99 mmoles, 1.2 eq) en DCM (10 ml ) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 0-50% EtOAc/gradiente de hexano) proporcionó el Ejemplo 217a como un polvo esponjoso blanco. (M+H)+ = 406.29.
Ejemplo 217b [2- (2-ter-Butil-fenoxi) -piridin-3-il] -tiourea Una mezcla del Ejemplo 217a (100 mg, 0.24 mmoles) y una solución LiOH 2N (240 µL, 0.48 mmoles, 2 eq) en una mezcla 1:1 de MeOH y THF (2 ral) se agitó a 50°C durante 1 h. El solvente se removió. El residuo se disolvió en EtOAc (15 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (0-50% EtOAc/hexano) da el Ejemplo 217b (62 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 302.25. Ejemplo 217 Una mezcla del Ejemplo 217b (13 mg, 0.043 mmoles), 2-bromoacetofenona (9 mg, 0.045 mmoles) en etanol (1.5 ml) se calentó a 100°C durante 1 h. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (12 g Columna de sílice ISCO, 0-50% de EtOAc/gradiente de hexano) para dar el Ejemplo 217 (10.1 mg) como un polvo blanco. Rf (30% de EtOAc/hexano) 0.70; (M+H)+ = 402.35; ?ti RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.41 (s, 9H) , 6.94 (s, ÍH) , 6.95 (dd, J = 7.91, 1.32 Hz, ÍH) , 7.07 (dd, J = 7.91, 4.83, ÍH), 7.16-7.26 (m, 2H) , 7.34 (t, J = 7.25 Hz, ÍH) , 7.42-7.49 (m, 3H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.78 (dd, J = 5.05, 1.54 Hz, ÍH) , 7.89-7.92 (m, 2H) , 8.80 (dd, J = 7.91, 1.76Hz, ÍH) . Los Ejemplos 218-250 enlistados en la tabla 9 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 217. Tabla 9 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 217 H Ph 402.4 218 H 4-Me-Ph 416.4 219 H 4-OCF3-Ph 486.3 220 H 4-CN-Ph 427.3 221 H 4-OMe-Ph 432.3 222 H 4-CF3-Ph 470.1 223 H Et 354.3 224 Me Ph 416.4 225 Me Me 354.3 226 H /-Bu 382.3 227 C02Et Me 412.2 228 C02Et H 398.2 229 H 4-NQ2-Ph 447.2 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 230 H 3-N02-Ph 447.3 231 H 2-N02-Ph 447.2 232 H 3-OMe-Ph 432.4 233 H 2-OMe-Ph 432.3 234 H 3-F-Ph 420.4 235 H H 326.4 236 H C02Et 398.3 237 C02Me /-Bu 440.3 238 C02Et CF3 466.2 239 CN Ph 427.3 240 -CH2COzH Ph 460.3 241 -CH2C02Et Ph 488.3 242 H -C(Me)2CH2C02Et 454.3 244 H -CH2C02( -Pr) 426.3 245 H CF2CF3 444.3 246 H CF3 394.3 247 H 2-COzEt-Ph 474.3 248 Ph H 402.4 249 -CH2OMe H 370.3 NH2 250 411.3 H - * 251 -CH2OH H 356.3 252 -CH2OH /-Bu 412.3 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 253 -CH2OH CF3 424.2 254 CON(Me)(Bn) H 473.3 255 CONMe2 H 397.3 256 -CO-morfolin-4-ilo H 439.2 257 CONHPh H 445.3 258 CONH-neopenti lo H 439.3 259 CON(Me)Pr H 425.3 260 CONHPr H 411.3 261 CON(Me)Et H 411.3 262 CONH(Z-Bu) H 425.3 263 CON(Me)-fenet¡lo H 487.3 264 CON(Me)(CH2)3Ph H 501.3 265 CON(Me)(CH2-piridin-3-ilo) H 474.3 266 CON(Me)Et CF3 479.3 267 CON(Me)Bn CF3 541.2 268 CONHPh CF3 513.2 269 CONH2 F3 437.4 270 -CH2CON(Me)Et Ph 501.3 271 -CH2CONHBn Ph 549.3 272 -CH2N(Me)Bn H 359.3 273 -CH2NH-neopentilo H 425.0 274 -CH2NHBn H 445.3 275 -CH2N(Me)Et H 397.3 276 -CH2N(Me)(/-Bu) H 425.3 277 -CH2N(Me)-c¡clohex¡lo H 451.3 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 278 -CH2N(Me)-fenetilo H 473.3 279 -CH2N(Me)(CH2)3Ph H 487.3 Me Me H 280 473.3 y CH, Ph 281 -CH2N(/-Bu)Bn H 501.3 282 -CH2N(?-Pr)Bn H 487.3 283 -CH2N(Me)-pirid¡n-3-ilo H 460.3 284 -CH2N(Me)Et /-Bu 453.4 285 -CH2NHEt /-Bu 439.3 286 -CH2N(Me)Bn /-Bu 515.3 287 -CH2NHBn /-Bu 501.3 288 -CH2N(Me)- fenetilo /-Bu 529.3 289 -CH2N(/-Bu)Bn /-Bu ND 290 -CH2N(¿-Pr)Bn /-Bu ND 291 -CH2N(Me)(CH2)3Ph /-Bu ND 292 -CH2-isoindolin-2- ilo H 457.3 293 -CH2-(l,2,3,4-tetrahidro- H 471.3 isoquinolin-2-ilo) 295 -CH2N(Me)Ph H 445.3 296 -CH -isoindolin-2- ¡lo /-Bu 513.3 297 -CH2-(l,2,3,4-tetrahidro- /-Bu 527.3 isoquinolin-2-ilo) Ejemplo Rla Rlb (M+ey 299 -CH2N(Me)Ph /-Bu ND 300 -CH2N(Me)Et /-Bu 467.3 301 -CH2-morfolin-4-ilo /-Bu 481.3 302 -CH2N(Me)Et CF3 465.3 303 -CH2N(Me)Bn CF3 527.2 304 -CH2-isoindolin-2- ilo CF3 525.2 305 -CH2NHEt CF3 451.3 306 H CONHPr 411.3 307 H CON(Me)Pr 425.3 308 H CONHBn 459.2 309 H CON(Me)Bn 473.3 310 H CONHPh 445.2 311 H CONH(Z-Bu) 425.3 312 H CON(Me)Bn 313 H CONH-neopentilo 439.3 314 H CON(Me)(/-Bu) 439.3 323 4-CF3-Ph CF3 538.3 324 3-Me-Ph CF3 484.3 325 4-Me-Ph CF3 484.3 326 2-Me-Ph CF3 484.3 327 3-CN-Ph CF3 495.3 328 piridin-4-ilo CF3 471.3 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 329 3-OMe-Ph CF3 500.3 330 4-OMe-Ph CF3 484.3 331 4-S02Me-Ph CF3 548.2 332 4-CH2OH-Ph CF3 500.3 333 3-OH-Ph CF3 486.3 334 Br CF2CF3 522.2 335 Ph CF3 370.3 336 4-CN-Ph CF3 495.3 337 3,5-diF-Ph CF3 506.3 338 2-CN-Ph CF3 495.3 339 2,4-diF-Ph CF3 506.3 340 4-C02Me-Ph CF3 528.3 341 3-C02Me-Ph CF3 528.3 342 3-OCF3-Ph CF3 554.3 343 Ph CF2CF3 520.3 344 4-Me-Ph CF2CF3 534.3 345 3-CF3-Ph CF3 538.3 346 4-OCF3-Ph CF3 554.2 347 3-CF3-Ph CF2CF3 588.2 348 4-OCF3-Ph CF2CF3 604.2 349 3-Me-Ph CF2CF3 534.3 350 3-CN-Ph CF2CF3 545.3 351 4-CN-Ph CF2CF3 545.3 352 3-OMe-Ph CF2CF3 550.3 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 353 4-OMe-Ph CF2CF3 550.3 354 furan-3-ilo CF3 460.3 355 4-OBn-Ph CF3 576.3 356 3-F-4-OMe-Ph CF3 518.3 357 3,4,5-triOMe-Ph CF3 560.3 358 1 ,3-benzodioxol-4-iio CF3 514.3 359 3-OBn-Ph CF3 576.3 360 2-OMe-pirimidin-5- i lo CF3 619.3 361 morfolin-4-ilo CF3 406.3 362 piperidin- 1 -ilo CF3 477.3 363 -N(Me)-CH2-piridin-4- ilo CF3 514.3 364 -N(Me)-CH2-?iridin-3-ilo CF3 514.3 365 -N(Me)( 1 -Me-piperidin-4-iio) CF3 520.3 366 pirrolidin- 1 -ilo CF3 463.3 367 4-Et-piperazin-l -ilo CF3 506.3 368 piperazin- 1 -ilo CF3 478.3 369 4-Me-piperazin-l-ilo CF3 492.3 370 4-(pirrolidin- 1 -il)-piperidin- 1 - CF3 546.3 ilo 371 4-Bn-piperazin- 1 - ilo CF3 568.3 372 4-?-Pr-piperazin- 1 - i lo CF3 520.3 374 3-(-CH2NMe2)-Ph CF3 527.3 375 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph CF3 603.3 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 376 3-(-CH2NHBn)-Ph CF3 589.3 377 3-(-CH2NHMe)-Ph CF3 513.3 378 4-(-CH2NMe2)-Ph CF3 527.3 379 4-(-CH2NHMe)-Ph CF3 513.3 380 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph CF3 603.3 381 4-(-CH2NHBn)-Ph CF3 589.3 382 2-(-CH2N e2)-Ph CF3 527.3 383 2-(-CH2NHMe)-Ph CF3 513.3 384 2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph CF3 603.3 385 2-(-CH2NHBn)-Ph CF3 589.3 386 3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph CF3 543.3 387 2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph CF3 557.3 388 2-(-CH2NHBn)-4-OMe-Ph CF3 619.3 389 2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph CF3 633.3 390 H -C(Me)2CH2CON(Me)Et 467.4 391 H -C(Me)2CH2CONHBn 515.3 392 H -C(Me)2CH2CON(Me)Bn 529.3 -C(Me)2CH2CO- 393 495.3 H morfoli-4-ilo 394 H 2-(-CH2N(Me)Et)-Ph 473.4 395 H 3-CH2OH-Ph 432.4 396 H 4-CH2OH-Ph 432.4 397 -(CH2)2OH Ph 446.3 398 H 2-(-CH2NHEt)-Ph 459.4 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 399 H 2-(-CH2NHBn)-Ph 521.4 400 H 2-(-CH2N(Me)Bn)- Ph 535.4 401 H 3-(-CH2NMe2)-Ph 459.4 402 H 3-(-CH2N(Me)Bn)- Ph 535.3 403 H 4-í-CH2N(Me)Bn)- Ph 535.3 404 CN CF3 419.3 405 CN H 406 H CN 407 lH-tetrazol-5-ilo H 394.3 432 lH-l,2,4-triazol-3-ilo CF3 461.3 433 CN CF3 407.3 434 CN /-Bu 407.3 435 C02Et Ph 474.3 441 -S02N(Me)Bn Me 523.3 442 -S02N(Bn)2 Me 599.3 443 -S02N(Me)Et Me 461.3 444 -S02NHBn Me 509.3 445 -S?2-morf olin-4- ¡lo Me 489.3 446 -S02NHEt Me 447.3 Ejemplo 251 (2- (2- (2-ter-butilfenoxi)priridin-3-ilamino) iazol-5-il) metanol Ejemplo 251a Ácido 2- (2- (2-ter-B tilf enoxi) piridin-3-ilamino) tiazol-5-carboxílico H Una mezcla del Ejemplo 228 (1.63 g, 4.1 mmoles), una solución NaOH ÍN (16.4 ml, 16.4 mmoles) en MeOH) 50 ml se calentó a reflujo durante 6 h. El solvente se removió y el residuo se acidificó hasta un PH = 2-3. El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el Ejemplo 251a (1.30 g) como un polvo blanco. (M+H)+ = 370.2. Ejemplo 251 A una solución del Ejemplo 251a (200 mg, 0.54 mmoles) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se agregó complejo de borano-THF (1.0 M, 1.1 ml, 1.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El CL-EM mostró que no se completo. Otro 1.1 ml de solución de borano-THF se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h adicionales. La reacción se apagó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ral) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (12 g Columna ISCO, 0-50% EtOAc/hexano) da el Ejemplo 251 (20 mg) como una película incolora. (M+H)+ = 356.3. Ejemplo 252 (4-ter-Butil-2- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) tiazol-5-il) metanol El Ejemplo 252 se preparó del Ejemplo 237 de conformidad al procedimiento similar descrito por el Ejemplo 251 como una espuma blanca. (M+H)+ =412.3.
Ejemplo 253 (2- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -4-(trifluorometil) tiazol-5-il)metanol El Ejemplo 253 se preparó del Ejemplo 238 de conformidad a un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 251 como una espuma blanca. (M+H)+ = 424.2. Ejemplo 254 N-Bencil-2- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -N-metiltiazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto ácido 2-(2-(2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 251a, 30 mg, 0.081 mmoles), N-bencilmetilamina (13 µL, 0.097 mmoles), EDC (18 mg, 0.097 mmoles) y HOBt (2 mg, 0.016 mmoles) en DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 254 (15 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 473.25.
Los Ejemplos 255-271 enlistados en la tabla 9 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 254. Ejemplo 272 N- (5- ( (Bencil (metil) amino) metil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina Ejemplo 272a 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (clorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina H ^ N s -CH2c? A una solución de (2- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -tiazol-5-il ) metanol (Ejemplo 251, 55 mg, 0.15 mmoles) en DCM (3 ml) se agregó cloruro de tionilo (45 µL, 0.60 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla se evaporó para dar el Ejemplo 272a (65 mg) como un sólido blanco. Ejemplo 272 Una mezcla del Ejemplo 272a (30 mg, 0.080 mmoles) y N-bencilmetilamina (13 µL, 0.097 mmoles) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 272 (21 mg) como una película incolora) . (M+H)+ = 359.31. Los Ejemplos 273-305 enlistados en la tabla 9 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 272. Los Ejemplos 306-313 enlistados en la tabla 9 se prepararon siguiendo un procedimiento similar del 2-(2- (2-ter-butil fenoxi) piridin-3- i lamino) tiazole-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 236) descrito por el Ejemplo 254. Ejemplo 315 5-Bencil-N- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) - 4,5,6, 7-tetrahidrotiazolo [5 , 4-c]piridin-2-amina Ejemplo 315a Bencil 3-bromo-4-oxociclohexanocarboxilato A una solución de 4-oxo- 1-piperidina-carboxilato de bencilo (1.0 g, 4.28 mmoles) en dietil éter (20 ml) a temperatura ambiente se agregó bromuro gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se evaporó para dar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (40 g Columna ISCO, 0-30% EtOAc/gradiente de hexano) proporcionó el Ejemplo 315a (800 mg ) como un aceite incoloro. Ejemplo 315b 2- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -6,7-dihidrotiazolo [5 , 4-c] piridina-5 (4H) -carboxilato de bencilo Una mezcla de 1- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il)tiourea (Ejemplo 217b) (100 mg, 0.33 mmoles) y Ejemplo 315a en etanol se calentó a 95°C durante 2 h. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (12 g Columna ISCO, 0-20% EtOAc/gradiente de hexano) proporcionó el Ejemplo 315b (64 mg) como una película incolora. (M+H)+ =515.3. Ejemplo 315c N- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-il) -4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5 , 4-c] piridin-2-amina El Ejemplo 315b (550 mg, 1.07 mmoles) se trató con 30% de una solución de HBr a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar una solución color anaranjada clara. La mezcla se diluyó con éter de dietilo (100 ml) . El sólido se colectó por filtración y se lavó con éter para dar el Ejemplo 315c (440 mg) . (M+H)+ = 381.3. Ejemplo 315 Una mezcla del Ejemplo 315c (32 mg, 0.084 mmoles), bromuro de bencilo (12 µL, 0.10 mmoles), DIPEA (44 µL, 0.25 mmoles) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 315 (10 mg, Sal TFA) como una espuma blanca. (M+H)+ = 471.3. Los Ejemplos 316-317 enlistados en la tabla 10 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 315. Los Ejemplos 318-322 enlistados en la tabla 10 se prepararon por tratar el Ejemplo 315c con el cloruro de carbonilo o cloruro de sulfonilo correspondiente y DIPEA en DCM. Tabla 10 316 ^ ? 201.0 Ejemplo 323 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (4- (trifluorometil) -5- (< (trifluorometil) fenil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo 323a N- (5-Bromo-4- (trifluorometil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina A una solución de 2- (2-ter-butilfenoxi) -N- (4- (trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina (Ejemplo 246) (1.05 g, 2.67 mmoles) en AcOH/THF (1:1, 30 ml) a temperatura ambiente se agregó NBS (475 rag, 2.67 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) , se lavó con NaOH ÍN, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (40 g Columna ISCO, 0- 20% de EtOAc gradiente de hexano) proporcionó el Ejemplo 323a (1.08 g) . (M+H)+ = 472.3. Ejemplo 323 A una solución del Ejemplo 323a (32 mg, 0.068 ramoles) en tolueno/metanol (2:1, 400 µL) se agregó ácido 4- (trifluorometil) fenilborónico (26 mg, 0.14 mmoles), solución Na2C04 2M (136 µL, 0.27 mmoles). La mezcla se burbujeó con nitrógeno, se agregó catalizador Pd(PPh3)4 (7 mg) y se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo. La purificación por CLAR preparativa de fase inversa proporcionó el Ejemplo 323 (19 mg) .
(M+H)+ = 538.3. Los Ejemplos 324-360 enlistados en la tabla 9 se prepararon siguiendo un procedimiento descrito por el Ejemplo 323.
Ejemplo 361 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5-morfolino-(trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Una mezcla de N- ( 5-bromo-4- (trifluorometil ) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) -piridin-3-amina (Ejemplo 323a) (20 mg, 0.042 mraoles) y morfolina (200 µL) se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 361 (12 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 406.29. Los Ejemplos 362-373 enlistados en la tabla 9 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 361. Ejemplo 374 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (3-( (dimetilamino) metil) fenil) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo 374a 3- (2- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -4-(trifluorometil) tiazol-5-il) benzaldehído El Ejemplo 374a se sintetizó de N- ( 5-bromo-4-( trifluorometil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Ejemplo 323a) y ácido 3-formilfenilborónico de conformidad a el procedimiento similar descrito por el Ejemplo 107. El Ejemplo 374a se obtuvo como una espuma blanca. (M+H)+ = 498.3. Ejemplo 374 A una solución de Ejemplo 374a (30 mg, 0.060 mmoles) en MeOH (1.0 ml) se agregó (2.0 M en THF, 1.0 ml), HOAc (10 µL, 0.18 mmoles), ZnCl2 (8 mg, 0.12 mmoles) y NaBH3CN (8 mg, 0.13 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 361 (25 mg) como una película incolora. (M+H)+ 527.3. Los Ejemplos 375-389 enlistados en la tabla 9 se prepararon de conformidad a un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 374.
Ejemplo 390 3- (2- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) tiazol-4-il) -N-etil-N, 3-dimetilbutanamida Ejemplo 390a Ácido 3- (2- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino) tiazol-4-il) -3-metilbutanoico Una mezcla del Ejemplo 242 (420 mg, 0.92 mmoles) y una solución NaOH ÍN (5 ml) en THF/MeOH (1:3) se agitó a 70°C durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó hasta un pH = 2-3, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (12 g Columna ISCO, 0-100% de EtOAc/hexano) da el producto del título (170mg) . (M+H) += 426. .
Ejemplo 390 Una mezcla del Ejemplo 390a (25 mg, 0.059 mmoles), N-etil metilamina (50 µL, 0.59 mmoles), EDC (17 mg, 0.088 mmoles) y HOBt (2 mg) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 390 (5 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 467.4. Los Ejemplos 391-393 enlistados en la tabla 9 se prepararon de conformidad a un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 390. Ejemplo 394 2- (2-ter-Butilf enoxi) -N- (4- (2- ( (etil (metil) amino) metil) fenil) tiazol-2-il) piridin-3-amina Ejemplo 394a (2- (2- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) tiazol-4-il) fenil)metanol A una solución de 2- (2- (2- (2-ter- butilfenoxi) piridin-3-ilamino) tiazol-4-il) benzoato de etilo (Ejemplo 247, 210 mg, 0.44 mmoles) en THF (3.0 ml ) a temperatura ambiente se agregó hidruro Super ((1.0 M/THF, 2.2 ml, 2.2 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se apagó con la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (12 g Columna ISCO, 0-50% EtOAc/hexano) proporcionó el Ejemplo 394a (137 mg) como una espuma blanca.
(M+H)+ = 432.3. Ejemplo 394b N- (4- (2- (Bromometil) fenil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina A una solución del Ejemplo 394a (124 mg, 0.29 mmoles) en DCM (3 ml) se agregó una solución de PBr3 (1.0 M/DCM) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se vació sobre hielo/agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución NaHC03 saturada, salmuera, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron para dar el Ejemplo 394b (129 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 495.2. Ejemplo 394 Una mezcla del Ejemplo 394b (20 mg, 0.04 mmoles), N-etil metilamina (20 µL) en THF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 394 (8 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 473.4. Los Ejemplos 395-403 enlistados en la tabla 9 se prepararon conformidad al procedimiento similar descrito por el Ejemplo 394. Ejemplo 404 2- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -4-(trifluorometil) tiazol-5-carbonitrilo A una solución de 2- (2- (2-ter-butilfenoxi) -piridin- 3-ilamino) -4- (trifluorometil) -tiazole-5-carboxamida (Ejemplo 269, 89 mg, 0.20 ramoles) en THF (1 ml) a 0°C se agregó piridina (99 µL, 1.2 mmoles) seguido por la adición de TFAA (113 µL, 0.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con HCl ÍN (10 ml) y salmuera (10 ml ) , se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó para dar para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (12 g Columna ISCO, 0-30% EtOAc/hexano) proporcionó el Ejemplo 404 (137 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 419.3. Los Ejemplos 405-406 enlistados en la tabla 9 se prepararon de conformidad al procedimiento similar descrito por el Ejemplo 404. Ejemplo 407 N- (5- (lH-Tetrazol-5-il) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-amina Una mezcla de 2- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-ilammo) -4- (trifluorometil) tiazole-5-carbonitrilo (Ejemplo 404, 40 mg, 0.114 mmoles), cloruro de amonio (6.4 mg, 0.12 mmoles), azida de sodio (8 mg, 0.12 mraoles) en DMF (200 µL) se calentó a 90-95°C durante la noche. La mezcla se apagó con hielo-agua, se acidificó hasta un pH = 2 usando una solución HCl ÍN, se extrajo con DCM (3x15 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para dar para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (12 g Columna ISCO, 0-10% EtOAc/hexano) proporcionó el Ejemplo 407 (25 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 394.3. Ejemplo 408 4-ter-Butil-N- (2- (2-ter-butilfenoxi) fenil) tiazol-2-amina Ejemplo 408a 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi) fenil) tiourea El Ejemplo 408a se preparó del compuesto del intermediario 4 siguiendo un procedimiento similar descrito por [2- (2-ter-Butil-fenoxi) -piridin-3-il] -tiourea (Ejemplo 217b) . Ejemplo 408 El Ejemplo 408 se preparó del Ejemplo 408a siguiendo un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 217.
Los Ejemplos 409-419 enlistados en la tabla 11 se prepararon siguiendo un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 408. Tabla 11 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 408 H /-Bu 409 H Ph 401.3 410 H Et 353.3 411 Me Ph 415.3 412 H H 325.3 413 CO2Et Me 411.3 414 C02H H 369.3 415 CO2Et H 397.2 416 H Me 339.8 417 H CO2Et 397.3 418 CONHMe H 382.3 419 CONMe2 H 396.3 Ejemplo 420 2- (2-ter-Butil-fenoxi) -piridin-3-il] - (5-fenil-oxazol-2-il) -amina Ejemplo 420a 2-Azido-l-fenil-etanona La azida de sodio (68 mg, 1.05 mmoles) se agregó a una solución de 2-bromoacetofenona (200 mg, 1.0 mmoles) en una mezcla 3:1 de acetona y agua (12 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 0-20% EtOAc/gradiente de hexano) proporcionó el Ejemplo 420a (118 mg) como un aceite incoloro. Rf (20% EtOAc/hexano) 0.42.
(M+H)+ = 162.10. Ejemplo 420 Una mezcla del Ejemplo 420a (108 mg, 0.67 mmoles), 2- (2-ter-butil-fenoxi) -3-isotiocianato-piridina (Ejemplo le, 160 mg, 0.56 mmoles) y un enlace de resina de trifenil fosfina (1.6 mmoles/g resina, 525 mg, 0.84 mmoles) en dioxano (5 ml) se calentó a 90°C durante 4 h. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (12 g Columna de sílice ISCO, 10-30% EtOAc/gradiente de hexano) para dar el Ejemplo 420 (139 mg) como un sólido anaranjado. (M+H)+ = 386.33; XH RMN (400MHz, CDC13) d ppm 1.48 (s, 9H) , 7.00 (dd, J = 7.91, 1.32 Hz, ÍH) , 7.10 (dd, J = 7.91, 4.83 Hz, ÍH) , 7.21-7.35 (m, 4 H) , 7.45 (t, J = 7.69 Hz, 2 H) , 7.61 (dd, J = 8.57, 1.10Hz, 2H) , 7.70 (s, ÍH) , 7.84 (dd, J = 4.83, 1.76 Hz, ÍH) , 8.80 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, ÍH) , 8.70 (dd, J = 8.13, 1.54 Hz, ÍH) . Los Ejemplos 421-422 enlistados en la tabla 12 se prepararon de conformidad a un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 420. Tabla 12 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 420 Ph H 386.3 421 4-Me-Ph H 400.3 422 4-OCF3-Ph H 470.3 437 CO2Et CF3 450.3 439 CO2Et Me 396.3 440 CO2Et H 382.3 Ejemplo 423 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5-o-tolil-4H-l ,2,4-triazol-3-il) piridin-3-amina Ejemplo 423a 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-il) -3- (2-metilbenzoil) tiourea Una mezcla de 2- ( 2-terf-Butilfenoxi ) -3-aminopiridina (Intermediario 1) (50 mg, 0.20 mmoles) y 2 -metilbenzoil isotiocianato (36 µL, 0.24 mmoles, 1.2 eq) en DCM (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 0-20% EtOAc/gradiente de hexano) proporcionó el Ejemplo 423a (91 mg) como cristales blancos. (M+H)+ = 420.25. Ejemplo 423 Una mezcla del Ejemplo 423a (50 mg, 0.12 mmoles), monohidrato de hidrazina (29 µL, 0.6 mmoles, 5.0 eq) en 2:1 MeOH:THF (3 ml) se calentó a 60°C durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 423 (139 mg) como un polvo amarillo ligero. (M+H)+ = 400.36; XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.32 (s, 9H) , 2.46 (s, 3H) , 6.86-6.89 (m, ÍH), 7.00 (dd, J = 7.69, 5.05 Hz, ÍH) , 7.08-7.15 (m, 2H) , 7.23-7.30 (m, 2H) , 7.37-7.41 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 7.48 Hz, ÍH), 7.76-7.78 (m, ÍH) , 8.32 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, ÍH) , 11.11 (s, ancho, 2H) . Los Ejemplos 424-427 enlistados en la tabla 13 se prepararon de conformidad a un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 423.
Tabla 13 Ejemplo Rlc (M+H)+ 423 2-Me-Ph 400.4 424 Ph 425 3-Me-Ph 426 4-Me-Ph 427 2-Cl-Ph Ejemplo 428 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (4-metil-5-fenil-lH-imidazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo 428a 1 , 2-Bis-ter-butoxicarbonil-3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) guanidina H A una mezcla de 2- (2-ter (-Butilfenoxi) -3-ammopiridina (Intermediario 1) (500 mg, 2.06 mmoles) y 1,3-bis-boc-2-metil-2-tiopseudourea (658 mg, 2.26 mmoles, 1.1 eq) en DMF (30 ml) se agregó trietilamina (1.1 ml, 8.24 mmoles, 4.0 eq) y HgCl2 (643 mg, 2.36 mmoles, 1.15 eq) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se filtró a través de una torta de Celite®. El filtrado se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se filtraron nuevamente a través de Celite®. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar el Ejemplo 428a (600 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 485.40.
Ejemplo 428b 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-il) guanidina Una mezcla del Ejemplo 428a (560 mg, 1.15 mmoles) y 50% TFA/DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró y el residuo se co-evaporó con tolueno para dar la sal TFA del Ejemplo 428b como una espuma blanca (550 mg) . (M+H)+ = 285.39. Ejemplo 428 Una mezcla del Ejemplo 428b (30 mg, 0.11 mmoles), 2-bromopropiofenona (26 mg, 0.12 mmoles) y trietilamina (30 µL) en etanol (1.0 ml) se calentó a 60°C durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 428 (16 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 399.38; ?H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.25 (s, 9H) , 2.15 (s, 3H), 7.10 (d, J = 7.91 Hz, ÍH) , 7.15-7.18 (m, ÍH) , 7.22-7.26 (m, ÍH), 7.38-7.45 (m, 4H) , 7.48-7.53 (m, 5H) , 8.17 (dd, J = 7.91, 1.76 Hz, ÍH), 8.36 (dd, J = 4.83, 1.76 Hz, ÍH) . Los Ejemplos 429-431 enlistados en la tabla 14 se prepararon de conformidad al procedimiento similar descrito por el Ejemplo 428.
Tabla 14 Ejemplo Rla Rlb (M+H)+ 428 Ph Me 399.4 429 Ph H 385.4 430 4-OCF3-Ph H 469.3 431 Et H 337.4 Ejemplo 432 N- (5- (lH-l,2,4-Triazol-3-il) -4-(trifluorometil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina Una solución de 2- ( 2- ( 2-ter-butilfenoxi ) piridin- 3-ilamino) -4- (trifluorometil) t iazol-5-carboxamida (Ejemplo 269, 33 mg, 0.075 mmoles) en N,N-diraetilformamida dimetil acetal (0.5 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en HOAc (1 ml) seguido por la adición de monohidrato de hidrazina (7 µL) . La mezcla se calentó a 70°C durante 1 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml ) , se lava con solución de bicarbonato de sodio saturada (2x5 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar el producto crudo. La purificación por CLAR preparativa de fase inversa proporciona el Ejemplo 432a (16 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ =461.3. Ejemplo 433 2- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino) -4- (trifluorometil) iazol-5-carbonitrilo Ejemplo 433a 2- (2-ter-Butilfenoxi) -3-yodopiridina A una solución de 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-aminopiridina (3.30 g, 13.6 mmoles) en HCl concentrado: agua (3:4, 70 ml) a 0°C se le agregó NaN02 (1.04 g, 15.0 mmoles). Se observó inmediatamente la evolución del gas. La reacción se agitó a 0°C durante ~25 minutos, y luego la reacción se vació lentamente en una solución a teraperatura ambiente de Kl (6.8, 40.8 mmoles) en agua (150 ml) para producir un líquido oscuro que contiene una cantidad de un negro. Después de calentar la reacción a 60°C durante 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Los extractos de acetato de etilo combinados luego se lavaron con Na2S03 acuoso saturado (2 x 300 ml) y Na2C03 acuoso saturado (1 x 300 ml) . Los extractos de acetato de etilo luego se secaron sobre MgS04, se filtran y se concentran. La purificación del residuo por cromatografía de vaporización instantánea - (110 g columna de gel de sílice ISCO, 0 hasta 5% EtOAc en gradiente de etapa de hexano) - da el Ejemplo 433a (3.35 g) como un sólido araarillo pálido. X RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.39 (s, 9H) ; 6.74 (dd, J= 7.47, 4.83 Hz, ÍH) ; 6.93 (dd, J= 7.91, 1.32 Hz, ÍH); 7.12-7.25 (m, 2H) ; 7.45 (dd, J-=7.91, 1.76 Hz, 1 H) ; 8.10 (dd, J= 4.83, 1.76 Hz, ÍH) ; 8.15 (dd, J= 7.69, 1.54 Hz, ÍH) . Ejemplo 433b Ácido 2- (2-ter-Butilfenoxi) -piridin-3-borónico A una solución del Ejemplo 433a (3.35 9.49 mmoles) en THF (60 ml) bajo nitrógeno a -78°C se le agregó nBuLi 2.0 M en pentano (14.2 ml, 28.47 mmoles, 3 eq) durante ~ 3 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y luego el B(OiPr)3 (6.54 ml, 28.47 mmoles, 3 eq) se agregó en una alícuota sencilla. La reacción se agitó a -78°C durante 40 minutos y luego la reacción se vació en agua (-60 ml) seguido por la adición de LiOH (-3.5 g) . La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se divide la mezcla de reacción entre agua (-200 ml adicionales) y EtOAc (-200 ml) . Las capas se separan y se lava la acuosa una vez más con EtOAc. Se vacía la acuosa en un matraz erlenmeyer grande y se agrega EtOAc (-200 ml). Con agitación vigorosa se agrega HCl concentrado gota a gota hasta pH -2. Las capas se separan en un embudo sep. y la acuosa se extrae una vez más con EtOAc (-200 ml) . Se combinan estos últimos dos extractos EtOAc, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran. Se hacen azeótropos dos veces con tolueno para dar el Ejemplo 433b (2.38 g) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.31 (s, 9H) ; 4.1 (bs, ÍH) ; 5.61 (bs, ÍH) ; 6.91 (d, J = 7.47 Hz, ÍH) ; 7.05 (dd, J= 6.37, 3.74 Hz, 1 H) ; 7.15-7.3 (m, 2H) ; 7.48 (dd, J= 7.47, 1.32 Hz, ÍH) ; 8.23 (bs, ÍH) ; 8.27 (dd, J= 7.03 Hz, ÍH) . Ejemplo 433 A una solución del Ejeraplo 433b (48 mg, 0.177 mmoles) en diclorometano (2.5 ml) en un frasco de cintilación bajo aire a temperatura ambiente se agregó 2-amino-4- (trifluorometil) tiazol-5-carbonitrilo (52 mg, 0.27 mmoles), mallas moleculares 4 en polvo (-100 mg) , Et3N (50 µL) , piridina (50 µL) y finalmente Cu(OAc)2 (35 mg, 0.19 mmoles). El recipiente de reacción se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (2.5 ml) , se carga a una columna de gel de sílice y purifica por cromatografía de vaporización instantánea (0-10% EtOAc en hexano, etapa de gradiente) para proporcionar el Ejemplo 433 (30 mg) como un sólido color canela. (M+H)+ = 407.3. Los Ejemplos 434-440 enlistados en la Tabla 15 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos por el Ejeraplo 433 usando las aminas mostradas en la tabla.
Ejemplo 441 Bencil-metil-amida del ácido 2-[2-(2-ter-Butilfenoxi) -piridin-3-ilamino] -4-metil-tiazol-5-sulfónico Ejemplo 441a N- [5- (Bencil-metil-sulfamoil) -4-metil-tiazol-2-il] acetamida A una solución de 2-acetamido-4-metiltiazol-5- sulfonilcloruro (440 mg, 1.73 mmoles) en dicloroetano (5 ml) a temperatura ambiente se agregó N-metilbencilamina (418 mg, 3.46 mmoles) y iPr2Net (400 µL) . La reacción se establece a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de que el solvente se redujo bajo vacío, el residuo se diluyó con EtOAc (-30 ml) y se lava dos veces con HCl ÍN y una vez con NaHC03 acuoso saturado. El extracto EtOAc se secó sobre MgS0 , se filtra y concentra. El residuo luego se diluyó con diclorometano y se agregó hexano para iniciar la cristalización. El sólido se colectó por filtración para dar el Ejemplo 441a (432 mg) como un sólido blanco. (M+H)+= 340.3. Ejemplo 441b Bencil-metil-amida del ácido 2-Amino-4-metil-tiazol-5-sulfónico H Me O El Ejemplo 441a (432 mg, 1.27 mmoles) se diluyó con una solución de HCl concentrado: agua: EtOH (15:20:15 por volumen, 5 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 18 horas. La reacción se dividió entre EtOAc (25 ml) y 1:1 NaHC03 saturado: NaOH ÍN (25 ml). Se extrae la capa acuosa dos veces con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos combinados sobre MgS0 , se filtran y concentran para proporcionar el Ejemplo 441b (335 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 298.3. Ejemplo 441 A una solución del Ejemplo 433b (25 mg, 0.092 mmoles) en diclorometano (2.5 ml ) en un frasco de cintilación bajo aire a temperatura ambiente se agregó el producto del Ejemplo 441b (30 mg, 0.101 mmoles), mallas moleculares 4 en polvo (-100 mg), Et3N (30 µL), piridina (30 µL) y finalmente Cu(0Ac)2 (20 mg, 0.11 mmoles). El recipiente de reacción se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (2.5 ml ) y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con 50% EtOAc en diclorometano. Después de remover el solvente bajo vacío, la purificación por CCD preparativa (gel de sílice, 20 x 20 cm2 x 1000 µm espeso, 20% EtOAc en hexano) da el Ejemplo 441 como un sólido blanco. (M+H)+ = 523.3. Los Ejemplos 442-446 enlistados en la Tabla 9 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos por el Ejemplo 441.
Ejemplo 450 6-Bromo-2- (2-isopropilfenoxi) -N- (4-(trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo 450a 6-Bromo-2- (2-isopropilfenoxi) piridin-3-amina Una solución de N-bromosuccinimida (2.32 g, 13.0 mmoles) en DMF (20 ml ) se agregó a una solución (-20°C) fría del Intermediario 2 (2.76 g, 11.4 mmoles) en DMF (25 ml) . La reacción rápidamente se vuelve roja obscura. El análisis CLAR después de 5 minutos muestra que la reacción se completó. La reacción se apagó con una solución preparada recientemente de tiosulfato de sodio (40 ml, 10% acuoso) . Un precipitado se forma. La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (60 ml) . El sólido se filtró, se lava con agua y se seca durante la noche bajo presión reducida para dar el Ejemplo 450a (3.82 g, 96% de rendimiento) como un sólido café. [M+H]+ = 321.14. XH RMN (500 MHz, CDC13) d ppm 1.40 (s, 9 H) , 3.91 (s, 2 H) , 6.93 (m, 2 H) , 7.00 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 7.12 (t, J=7.73 Hz, 1 H) , 7.20 (t, J=7.73 Hz, 1 H) , 7.41 (d, J=8.07 Hz, 1 H) . Ejemplo 450b 1- (6-Bromo-2- (2-isopropilfenoxi) piridin-3-il) tiourea A una solución del Ejemplo 450a (1.7 g, 5.54 mmoles) en THF (35 ml) a temperatura ambiente se agregó benzoilisotiocianato (0.83 ml, 6.09 mmoles). Después de calentar esta mezcla de reacción a 40°C durante 2 horas, el metanol (10 ml ) y KOH 1.0 M (10 ml) se agregó y la reacción se agitó a 40°C durante 3 horas adicionales. La reacción se tomó en EtOAc (200 ml) y se lava una vez con 50:50 NaCl acuoso saturado: NaHC03 saturado acuoso (200 ml) y una vez con agua (200 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtra y concentra. El residuo se tomó en Et20 (-25 ml) y, mientras se sónica, el hexano (-50 ml) se agregó lentamente para proporcionar un precipitado. El sólido se colectó, se enjuaga con Et20 al 25% en hexano (-10 ml ) y se seca bajo vacío para dar el Ejemplo 450b (1.89 g) . (M+H)+ = 366.2, 368.2 (precursor isotópico Br) .
Ejemplo 450 A una solución del Ejemplo 450b (1.2 g, 3.28 mmoles) en etanol (20 ml) en un recipiente de presión se agregó 2,6-lutidina (1.0 ml) y 3-bromo-l, 1, 1-trifluoropropan-2-ona (0.63 g, 3.28 mmoles) . El recipiente se selló y la reacción se calentó a 90°C durante -18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se removió.
El residuo se tomó en Et20 y los sólidos se remueven. Después de reducir el solvente nuevamente, la purificación por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 10% EtOAc en hexanos) proporciona el Ejemplo 450 (1.48 g) . (M+H) + = 458.2, 460.2 (precursor isotópico Br) . Ejemplo 451 2- (2-Isopropilfenoxi) -N- (4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina A una solución del Ejemplo 450 (20 mg, 0.044 mmoles) en metanol (5 ml) se agregó Pd/C al 10% (tipo H20 50%, 5 mg) . El matraz se equipó con un globo de hidrógeno y el H2 se burbujeó a través de la solución durante 5 minutos y luego la reacción se agitó bajo H2 durante 3 horas. La reacción se filtró a través de Celite® y se eluyó con metanol. La purificación por CLAR preparativa (Método A) proporciona el Ejemplo 451 (13 mg) como un sólido blanco opaco. (M+H)+ = 380.3. Ejemplo 452 6-Ciano-2- (2-isopropilfenoxi) -N- (4- (trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina A una solución de Ejemplo 450 (200 mg, 0.437 mmoles) en DMF desgasificado en nitrógeno, seco (4 ml) a temperatura ambiente se agregó Zn(CN)2 (102 mg, 0.874 mmoles) y polvo de Zn (8.5 mg, 0.131 mmoles) . Después la reacción se desgasificó durante 5 minutos adicionales, Pd(tBu3P)2 (20 mg, 0.039 mmoles) se agregó y la reacción se calentó a 60°C durante la noche (-18 horas) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y se lava dos veces con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtra y concentra. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (cartucho de gel de sílice ISCO 40 g, 0 hasta 10% EtOAc en hexano gradiente de etapa sencilla) proporciona el Ejemplo 452 (178 mg) . (M+H)+ = 405.3.
Ejemplo 453 6-Dimetilamino-2- (2-isopropilfenoxi) -N- (4-(trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina A una solución del Ejemplo 450 (34 mg, 0.074 mmoles) en tolueno desgasificado en nitrógeno, seco, (1.0 ml) a temperatura ambiente se le agregó Me2NH (2.0 M en THF, 170 µL, 0.34 mmoles), KOtBu (1.0 M en THF, 200 µL, 0.2 mmoles) y Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0.0098 mmoles). La reacción se selló y se calentó a 70°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con hexano (0.25 ml), se carga en una placa CCD prep (20 x 20 cm2 x 2000 µm) y se eluye la placa con 15% EtOAc en hexanos. Después de la identificación por UV y CLAR, el material deseado se removió de la placa y se eluye a partir del gel de sílice con 3:1 diclorometano: EtOAc. La repurificación por CLAR preparativa (columna YMC-PAC-ODS (20 mm X 100 mm) a 20 ml/min, 10 min gradiente del 20% hasta 100% B donde el solvente A es 10%MeOH/Agua + 0.1%TFA y el solvente B es 90%MeOH/Agua + 0.1%TFA) proporciona el Ejemplo 453 (5.5 mg) . (M+H)+ = 423.3.
Ejemplo 454 6- (4-Metoxibencil) amino-2- (2-isopropilfenoxi) -N- (4-(trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina El Ejemplo 454 se preparó usando el método descrito por el Ejemplo 453 excepto que se usa 4-metoxibencilamina en lugar de dimetilamina. (M+H)+ = 515.3. Ejemplo 455 6-Amino-2- (2-isopropilfenoxi) -N- (4-(trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina El Ejemplo 453 (< 0.085 mmoles, semi-crudo) se tomó en TFA al 50% en diclorometano y se permite que repose durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y la purificación por CLAR preparativa (Columna YMC-PAC-ODS (20 mm X 100 mm) a 20 ml/min, 10 min gradiente del 20% hasta 100% B donde el solvente A es 10% MeOH/Agua + 0.1% TFA y solvente B es 90% MeOH/Agua + 0.1% TFA) proporciona el Ejemplo 455 (7 mg) . (M+H)+ = 395.3. Ejemplo 456 5-Bromo-2- (2-isopropilfenoxi) -N- (4-(trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo 456a 5-Bromo-2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (4.9 g, 20.7 mmoles) y 2-isopropilfenol (2.87 g, 21.1 mmoles) en NMP (45 ml) en un recipiente a presión de 500 ral a temperatura ambiente se le agregó K2C03 (5.7 g) . La reacción se equipó con una barra agitadora, se sella y se calienta a 115°C durante 48 horas. La reacción se extrajo con Et20 (350 ml), lavando con agua (3X) . Las capas acuosas se extrajeron nuevamente entonces con Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtran y concentran. El material crudo luego se filtró instantáneamente a través de gel de sílice, eluyendo con 10% EtOAc en hexanos. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se tomó dentro de MeOH (150 ml) al cual se agregó polvo Zn (6 g) seguido por adición lenta de NH4C1 (6 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la reacción se filtró a través de Celite® y la almohadilla se lava con MeOH. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se toma en diclorometano. El material sólido formado se filtró completamente y se descarta. El hexano se agregó al diclorometano eluyente para iniciar la precipitación. El sólido formado aquí se colectó por filtración para proporcionar el Ejemplo 456a (385 mg) .
(M+H)+ = 307.3, 309.3 (Precursor isotópico Br) . Ejemplo 456b 1- (5-Bromo-2- (2-isopropilfenoxi) piridin-3-il) tiourea Se prepara a partir del Ejemplo 456a (385 mg, 1.25 mmoles) como se describe previamente por el Ejemplo 451b para proporcionar el Ejemplo 456b (405 mg) . (M+H)+ = 366.2, 368.2 (Precursor isotópico Br) . Ejemplo 456 El Ejemplo 456 (380 mg) se preparó a partir del Ejeraplo 456b (405 mg, 1.25 mmoles) como se describe previamente por el Ejemplo 451. (M+H)+ = 458.2, 460.2 (Precursor isotópico Br) . Ejemplo 457 5-Ciano-2- (2-isopropilfenoxi) -N- (4- (trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina Se prepara a partir del Ejemplo 456 (103 mg, 0.225 ramoles) como se describe previamente por 452 para proporcionar el Ejemplo 457 (83 mg) . (M+H)+ = 405.3. Ejemplo 458 5-Dimetilamino-2- (2-isopropilfenoxi) -N- (4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Se prepara a partir del Ejemplo 456 (25 mg, 0.055 mmoles) como se describe previamente por el Ejemplo 453 para proporcionar el Ejemplo 458 (14 rag) . (M+H)+ = 423.3.
Ejemplo 459 5- (4-Metoxibencil)metilamino-2- (2-isopropilfenoxi) N- (4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Se prepara a partir del Ejemplo 456 (25 mg, 0.055 mmoles) como se describe previamente por 453 excepto usando (4-metoxibencil) metilamina en lugar de dimetilamina para proporcionar el Ejeraplo 459 (16 mg) . (M+H)+ = 529.3. Ejemplo 460 N- (2- (2-ter-Butilfenoxi) tiofen-3-il) -4- (pentafluoroetil) tiazol-2-amina Ejemplo 460a 1- (2- (2-ter-Butilfenoxi) tiofen-3-il) tiourea Se prepa ra a part i r de l Intermediario 3 ( 2 . 0 g 8.10 mmoles) como se describe previamente por el Ejemplo 450b para proporcionar el Ejemplo 460a (1.8 g) . (M+H)+ = 307.3. Ejemplo 460 Se prepara a partir del Ejemplo 460a (30 mg, 0.098 mmoles) y l-bromo-3 , 3 , , , -pentafluorobutan-2-ona (0.098 mmoles) siguiendo el procedimiento durante la preparación del Ejemplo 450 para proporcionar el Ejemplo 460 (26 mg) . (M+H)+ = 449.2. Los Ejemplos 461-464 enlistados en la Tabla 16 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos por el Ejemplo 460 usando la a-halocetona comercialmente disponible mostrada .
Tabla 16 Los Ejepplos 465-466 enlistados en la Tabla 17 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos por el Ejemplo 450 usando los Intermediarios 5-7 y la a-halocetona apropiada. Tabla 17 Ejemplo 470 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (3- (feniltiometil) -1,2, tiadiazol-5-il) piridin-3-amina El Ejemplo 470 se preparó a partir del 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-isotiocianatopiridina (Ejemplo la) siguiendo los procedimientos descritos por el Ejemplo 56. (M+H)+ = 449.
Ejemplo 471 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (3- (fenilsulfinilmetil) -1,2, 4-tiadiazol-5-il) piridin-3-amina Una mezcla de 2- (2-ter-butilfenoxi) -N- (3-( feniltiometil) -l,2,4-tiadiazol-5-il) piridin-3-amina (Ejemplo 470) (250 mg, 0.56 mraoles), ácido peracético (32% p/v, 132 µL, 0.56 mmoles en DCM (3 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, se seca (MgS04) , se filtra y se evapora. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 471. (M+H)+ = 465; 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.29 (s, 9 H) , 4.33 (d, J= 13.13 Hz, 1 H) , 4.42 (d, J=13.13 Hz, 1 H) , 6.91 (td, J=7.84, 1.51 Hz, 1 H) , 7.08 (dd, J = 7.84, 4.80, ÍH) , 7.16 (dt, J =7.58, 1.52, ÍH) , 7.22 (td, J= 7.32, 1.76, ÍH) , 7.41 (dd, J= 7.83, 1.52 Hz, 1 H) , 7.5-7.7 (m, 5H) , 7.75 (dd, J=4.80, 1.51 Hz, 1 H) , 8.45 (dd, J=7.83, 1.51 Hz, ÍH) , 10.84 (s, 1 H) .
Ejemplo 472 4- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-il) tiosemicarbazida Una mezcla del hidruro de sodio (140 mg, 3.51 mmoles) y cianamida (148 mg, 3.51 mmoles) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. 2- (2-ter-butilfenoxi) -3-isotiocianatopiridina (Ejemplo la) (1 g, 3.51 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) , bromuro (562 mg, 3.51 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua, se seca (MgS04 anh.), se filtra y se evapora. El material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (10% EtOAc/Hexanos) y por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 472 (5 mg, sal TFA) como un polvo blanco. (M+H)+ = 405. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.30 (s, 9 H), 6.93 (dd, J= 7.83, 1.52 Hz, 1 H) , 7.1-7.3 (m, 3 H), 7.43 (dd, j= 7.83, 1.77 Hz, 1 H) , 7.83 (dd, J=4.80, 1.51 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J=7.84, 1.51 Hz, 1 H) , 11.13 (s, 1 H) .
Ejemplo 473 N- (5- ( (Bencil (metil) amino) metil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina Ejemplo 473a 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (clorometil) -1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-amina El Ejemplo 473a se sintetizó siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 1 usando 4- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-il) tiosemicarbazida (Ejemplo lb) con cloruro de cloroacetilo. Ejepplo 473 Una mezcla del Ejemplo 473a (25 mg, 0.07 mmoles), N-bencilmetilamina (45 µL, 0.35 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 473 (11 mg, sal 2 TFA) como un sólido blanco. (M+H)+ = 460. XH RMN (400 MHz, DMSO d6) d ppm 1.30 (s, 9 H), 2.07 (s, 3H), 6.93 (d, J= 9.09 Hz, ÍH) , 7.1-7.3 (m, 3H) , 7.4-7.5 (m, 4H), 7.73 (d, J = 4.29 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J = 8.33 Hz, 1 H) 8.83 (d, J = 7.08 Hz, ÍH) . Ejemplo 474 N- (5- ( (4-Bencilpiperazin-l-il) metil) -1,3,4-tiadiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina El Ejemplo 474 se preparó siguiendo los procedimientos descritos por el Ejemplo 473. (M+H)+ 515. Los Ejemplos 475-476 enlistados en la Tabla 18 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos por el Ejemplo 1 usando los Intermediarios 8-9. Tabla 18 Ejemplo Estructura (M+H)+ Los Ejemplos 477 -495 enlistados en la Tabla 6 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 172. Ejemplo 496 3- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1-(ciclopropilmetil) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo Ejemplo 496a Ácido 3- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1-(ciclopropilmetil) -lH-pirazol-5-carboxílico A una solución del 3- (2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-ilamino) -1- (ciclopropilmetil) -lH-pirazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 184) (64.9 mg, 0.17 mmoles) en agua (1 ml) se le agregó la solución de hidróxido de sodio acuosa (2M en agua, 418 µL, 0.84 mmoles) y la mezcla se calentó a 200°C durante 10 minutos en el microondas. Después del enfriamiento a 23°C, HCl ÍN se agregó lentamente hasta pH = 2 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secan sobre Na2S0, se filtran y concentran al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 45 mg (65% sal TFA) del Ejemplo 496a. (M+H)+ = 407. Ejemplo 496 A una solución del ácido 3-(2-(2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1- (ciclopropilmetil) -1H-pirazol-5-carboxílico (Ejemplo 20a) (38 mg, 0.073 mmoles) en DCM (730 µL) se le agregó l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (34 mg, 0.156 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0.156 mmoles) y etanol (10 µL, 0.156 mmoles. La mezcla se agitó durante 3 días a 23°C luego se concentra al vacío. El HCl ÍN se agregó (25 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml) y se secan (Na2S04 anh.), filtran y concentran al vacío. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar 26 mg (81%, sal TFA) del Ejemplo 496. (M+H)+ = 435. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.44 (s, ÍH) , 8.42 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz) , 7.46 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.40 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz) , 7.21 (td, ÍH, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.13 (td, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz) , 7.00 (dd, ÍH, J = 7.9, 4.8 Hz), 6.89 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.63 (s, ÍH) , 4.31-4.26 (m, 4H) , 1.31 (s, 9H) , 1.31-1.26 (m, ÍH) , 1,29 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 0.49-0.46 (m, 2H) , 0.40-0.36 (m, 2H) .
Ejemplo 497 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (3- (3- (dipietilamino) -2,2-dimetilpropoxi) fenil) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Una suspensión de resina PPh3 (resina 3.0 mmoles/g, 167 mg, 0.5 mraoles) en THF se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y 3- (dimetilamino) -2, 2-diraetilpropan-l-ol (38 µL, 0.24 mmoles) y DBAD (35 mg, 0.15 mmoles) se agregaron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y 3- (2- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -4- ( trifluorometil) -lH-imidazol-5-il) fenol (Ejemplo 117, 50 mg, 0.10 mraoles) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Otros 38 µL de 3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropan-l-ol y 35 mg de DBAD se agregaron y luego se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El CL-EM muestra la formación del producto deseado y dos sub-productos. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó para dar el producto crudo. La purificación del producto crudo por CLAR preparativa de fase inversa proporciona el Ejemplo 497 como una película incolora (13.5 mg) . (M+H)+ = 599.2.
Ejemplo 498 N- (5- (4- (Benciloxi) fenil) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina A una solución del compuesto 107a (340 mg, 0.72 mmoles) en tolueno/raetanol (2:1, 4 ml) se le agregó ácido 4-benciloxi fenil borónico (328 mg, 1.44 mmoles), solución Na2C03 2 M (1.44 ml, 2.88 ramoles) . La mezcla se burbujeó con nitrógeno, se agrega catalizador Pd(PPh3)4 (83 mg, 0.072 mmoles) y se calienta a 85°C durante la noche.
La mezcla se diluyó con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y evapora para dar el producto crudo. La purificación del producto crudo por cromatografía de vaporización instantánea (40 g sílice, 0-20% EtOAc/hexano) proporciona el Ejemplo 498 (245 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 576.3. Ejemplo 499 4- (2- (2- (2-ter-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino) -4- (trifluorometil) tiazol-5-il) enol A una solución del Ejemplo 498 (164 mg, 0.2 8 mmoles) en MeOH/EtOAc (1:1, 10 ml) se le agregó algunas gotas de Ni Raney en agua.
La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. La purificación del producto crudo por cromatografía de vaporización instantánea (sílice, 0-50% EtOAc/hexano) proporciona el Ejemplo 499 (105 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 486.0. Ejepplo 500 2- (2-ter-Butilf enoxi) -N- (5- (4- (3- (dimetilamino) -2 ,2-dimetilprcpoxi) fenil) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina El Ejemplo 500 se preparó de conformidad con un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 217 a partir del Ejemplo 499 y 3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropan-l-ol. El Ejemplo 500 se obtuvo como una película incolora (3 mg) . (M+H)+ = 599.3. Los Ejepplos 501-502 enlistados en la Tabla 19 se prepararon siguiendo los procedimientos indicados. Tabla 19 Ejemplo Procedimientos Estructura +H)+ usados ' c Ej¡Aenm,»pliox Procedi .mientos (M+H)+ usados 502 Ejemplo 106 535 Los Ejemplos A1-A50 enlistados en la Tabla 20 se prepararon siguiendo los procedimientos indicados. Tabla 20 c Ej.e?mm„p?l?o Procedi ,mientos r E.stt„ru..c,t1u11rMa, (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (¡?+W)* usados Ejemplo Procedimientos Est ctura +H)+ usados Ejemplo Pr°u^msent°S Estructura (M+H)+ Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H usados Ejemplo Procedimientos Estructura +H}+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo A51 2- (2-ter-Butilf enoxi) -N- (5- (3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo A51a Ácido 2- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -4-(trifluorometil) tiazol-5-carboxilico El Ejemplo A51a se preparó a partir del 2- (2- (2-ter-butil fenoxi) piridin-3 -i lamino ) -4- ( trifluoromet il ) tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 238) de conformidad con el procedimiento descrito por el Ej emplo 251a . Ejemplo A51 Una mezcla del Ejemplo A51a (40 mg, 0.091 mmoles), N-hidroxiacetamidina (10 mg, 0.14 mmoles, DIC (43 µL, 0.27 mmoles), HOBt (12 mg, 0.091 mmoles) en acetonitrilo (1.5 ml) se calentó a 160°C bajo microondas durante 15 minutos. La reacción se enfrió y se concentra. El residuo se purificó por CLAR preparativa inversa para dar el Ejemplo A51 (25 mg) .
(M+H)+ = 476.2.
Ejemplo A52 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina El Ejemplo se preparó siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo A51 como una película amarilla. (M+H)+ = 538.3. Ejemplo A53 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo A53a (Z) -2- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -N' -hidroxi-4- (trifluorometil) tiazol-5-carboxamidina Una mezcla de 2- (2- (2-ter-butilf enoxi) piridin-3-ilamino) -4- (trifluorometil) tiazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 404, 177 mg, 0.42 mmoles), sal de clorohidrato de hidroxilamina (145 mg, 2.1 mmoles), DIPEA (732 µL, 4.2 mmoles) en etanol (5 ml) se calentó a 60°C durante 5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se separó y evapora para dar el producto crudo. La purificación del producto crudo por cromatografia de vaporización instantánea (silice, 0-80% EtOAc/hexano gradiente) da el Ejemplo A53a (120 mg) como cristales blancos. (M+H)+ = 452.1. Ejepplo A53 Una mezcla del Ejemplo A53a (40 mg, 0.091 mmoles), ácido acético (10 µL, 0.16 mmoles), DIC (43 µL, 0.27 mmoles), HOBt (12 mg, 0.091 mmoles) en acetonitrilo (1.5 ml) se calentó a 160°C bajo microondas durante 15 minutos. La reacción se enfrió y se concentra. El residuo se purificó por CLAR preparativa inversa para dar el Ejemplo A53 (13 mg) . (M+H)+ = 476.1. Ejemplo A54 (2- (2- (2-ter-Butilf enoxi) piridin-3-ilamino) -5-feniltiazol-4-il) metanol El Ejemplo A54 se preparó de conformidad con un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 251. (M+H)+ 432.2. Ejemplo A55 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (4- (etoximetil) -5-f eniltiazol-2-il) piridin-3-amina Ejemplo A55a 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (4- (clorometil) -5-feniltiazol-2-il) piridin-3-amina A una solució An )del Ejemplo A54 (170 mg, 0.39 mmoles) en DCM (6 ml) a temperatura ambiente se agregó cloruro de sulfonilo (114 µL, 1.57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió para dar el Ejemplo A55a (170 mg) como una espuma amarilla. (M+H)+ = 450.2.
Ejemplo A55 Una pequeña pieza de sodio se agregó al etanol (2 ml) y se agita a temperatura ambiente hasta que el sodio se desapareció completamente para dar una solución amarilla ligera. Una solución del Ejemplo A55a (20 mg) en THF (1 ml ) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se apaga con agua. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se aisló y se evapora. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa al Ejemplo A55 (2.5 mg) como una película incolora. (M+H)+ = 486.0. El Ejemplo A56-A124 enlistados en la Tabla 21 se prepararon siguiendo los procedimientos indicados. Tabla 21 Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura +H usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Est ctura (M+H)* usados Ejemplo Procedimientos Est ctura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Est ctura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Est ctura (M+H)? usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Est ctura (M+H)+ usados Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados Ejemplo A125 2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il (5- (3- (3- (dimetilamino) -2 , 2-dimetilpropoxi) fenil) -4- (triflluorometil) tiazol-2-il) carbamato de ter-Butilo Ejemplo A125a 5-Bromo-4- (trifluorometil) tiazol-2-il (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il) carbamato de ter-Butilo Una mezcla de N- (5-bromo-4- (trifluorometil) tiazol- 2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Ejemplo 323a, 135 mg, 0.29 mmoles), BOC20 (75 mg, 0.34 mmoles), DMAP (5 mg) y DIPEA (59 µL, 0.34 mmoles) en THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografia de vaporización instantánea (silice, 0-50% EtOAc/hexano gradiente) proporciona el Ejeraplo A125a (149 mg) como una espuma blanca.
(M+H)+ = 574.2. Ejemplo Al25b 2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-il (5- (3-hidroxifenil) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il) carbamato de ter-Butilo El Ejemplo A125b se preparó a partir del Ejemplo A125a de conformidad con un procedimiento similar descrito por la 2- (2-ter-butilfenoxi) -N- ( 4- (trifluorometil) -5- (4-(trifluorometil) fenil) tiazol-2-il) piridin-3-amina (Ejemplo 323) . Ejemplo 125 A una suspensión de PS-PPh3 (124 mg, 0.37 mmoles) en THF (1 ml) se le agregó una solución del Ejemplo A125b (50 mg, 0.085 mmoles) en THF (0.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Una solución de DBAD (62 mg, 0.27 mmoles) en THF (0.5 ml) se le agregó y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Finalmente 3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropan-1-ol (32 µL, 0.21 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografia de vaporización instantánea (silice, 0-100% EtOAc/hexano gradiente) proporcionando el Ejemplo 125 como un sólido blanco opaco (40 rag) . (M+H)+ = 712.3. Ejemplo A126 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (3- ( (l-metilpiperidin-4-il)metoxi) fenil) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina El Ejemplo A126 se preparó de conformidad con un procedimiento similar descrito por el Ejemplo 500. (M+H)+ = 597.3. Ejemplo A127 N- (5- (1H-1 , 2 , 4-Triazol-3-il) -4-(trifluorometil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina Una solución de 2- (2- (2-ter-butilfenoxi ) piridin-3-ilamino) -4- (trifluorometil) tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 269, 33 mg) en N, N-dimetilformamida dimetil acetal (0.5 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se trató con HOAc (1.0 ml) y monohidrato de hidrazina (7 µL) a 70°C durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se diluyó con EtOAc, se lava con solución de bicarbonato de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se evapora para dar el producto crudo. La purificación del producto crudo por CLAR preparativa de fase inversa proporciona el Ejemplo A127 (17 rag) como una película incolora. (M+H)+ = 461.3.
Ejemplo A132 2- (2-ter-butilfenoxi) -N- (5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) tiazol-2-il)piridin-3-amina Una mezcla de N- (5- (lH-tetrazol-5-il) -4-(trifluorometil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-araina (Ejemplo 407, 19 mg, 0.048 mmoles), Mel (5 µL) , bicarbonato de sodio (8 mg) y acetona se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo A132 como una película incolora (16 mg) . (M+H)+ = 408.2. Ejemplo A133 2- (2-ter-butilfenoxi) -N- (5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina El Ej emplo A133 se preparó a partir del N- ( 5- ( lH-tetrazol-5-il ) -4 - ( trifluorometil ) tiazol-2-il ) -2- ( 2 -ter- butilfenoxi) piridin-3-amina (Ejemplo 404) siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo A132. Los Ejemplos A128-A131 y A134-153 enlistados en la Tabla 22 se prepararon siguiendo los procedimientos indicados.
Tabla 22 Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)+ usados A128 Ejemplo A125 N V CF. 503.3 Ejemplo Procedimientos Estructura (M+H)* usados Ejemplo Pro^¡¡¡¡entos Estructura (M+H)+ CÍ?m„,n Procedimientos =-.*„.„*....., ... .«+ Ejemplo usados Estructura (M+H)+ Ejemplo Procedimientos Eßtructura usados (M+H)+ Ejemplo A154 1- (2- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -4- (trifluorometil) tiazol-5-il) etanona Ejemplo Al54a 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (1-etoxivinil) -4-(trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Una solución de N- (5-bromo-4- (trifluorometil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Ejemplo 323a, 1.3 g, 2.75 mmoles) en dioxano (30 ml) se agregó tributil ( 1-etoxivinil) estaño (1.1 ml, 3.3 mmoles) se desgasificó y Pd(PPh3)4 (160 mg, 0.14 mmoles) se agregó. La mezcla se desgasificó y se calienta a 100°C durante la noche. La mezcla se concentró al vacio, se disuelve en EtOAc y se trata con solución KF saturada. El sólido se removió por filtrado a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y concentran para dar el Ejemplo crudo A154a (1.12 g) como un aceite café. Ejemplo A154 El Ejemplo A154a (crudo, 1.12 g) se disolvió en éter de dietilo (30 ml ) y se trata con solución HCl 4 N/éter a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografia de vaporización instantánea (columna de gel de silice ISCO 120 g, 0-70% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo A154 (890 mg) como un sólido amarillo. Ejemplo A155 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- (prop-l-en-2-il) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina A una solución del Ejemplo A154 (105 mg, 0.24 mmoles) en THF (3 ml) a 0°C se le agregó reactivo Tebbe (C?3H?8AlClTi) (0.5 M en tolueno, 580 µL, 0.29 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y se permitió hasta entibiar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 10 dias. La reacción se diluyó con éter de dietilo (10 ml) y se apaga con 5 gotas de NaOH 1 N. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se concentró y se purifica por cromatografia de vaporización instantánea (12 g columna de gel de silice ISCO, 0-40% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo A155 (24 mg) como una película amarilla. (M+H)+ = 434.3. Ejemplo A156 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5-isopropil-4-(trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina Una mezcla del Ejemplo A155 (15 mg) y Pd/C al 10% (5 mg) en metanol (2 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el Ejemplo A156 (12 mg) como una película incolora. (M+H)+ = 436.3. Ejemplo A157 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (4- (trifluorometil) -5-viniltiazol-2-il) piridin-3-amina El Ejemplo A157 se preparó a partir de la N-(5- bromo-4- (trifluorometil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Ejemplo 323a) de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo A154a. (M+H)+ = 420.3. Ejemplo A158 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5-etil-4-(trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina El Ejemplo A158 se preparó a partir del Ejemplo A157 de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo A156. (M+H)+ = 420.3. Ejemplo A159 2- (2- (2- (2-ter-Butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -4- (trifluorometil) tiazol-5-il) etanol Una solución del Ejemplo A157 (105 mg, 0.25 mmoles) en THF (1.5 ml) a 0°C se agregó BH3-THF (1.0 M, 500 µL, 0.5 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, se entibia a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió a 0°C y la solución NaOH 1 N (750 µL, 0.75 mmoles) se agregó seguido por solución H202 (35%, 500 µL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La raezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavan con solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se filtran. El filtrado se concentró y purifica por cromatografia de vaporización instantánea (columna de gel de silice ISCO 40 g, 0-100% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo A159 (57 mg) como una espuma blanca. (M+H)+ = 438.1. Ejemplo Al60 2- (2-ter-Butilfenoxi) -N- (5- ( (isobutil (metil) amino) metil) -4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina El Ejemplo A160 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 272. (M+H)+ = 493.2.
Ejemplo Al61 N- (4-ter-Butil-5-( (isobutil (metil) amino) metil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina El Ejemplo A161 se preparó a partir del (4-ter-butil-2- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) tiazol-5-il) metanol (Ejemplo 252) e isobutil metil amina de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 272. (M+H)+ = 493.2. Ejemplo Al62 N- (4-ter-Butil-5- (lH-imidazol-1-il) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi)piridin-3-amina Una mezcla de N- (5-bromo-4- (trifluorometil) tiazol-2-il) -2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Ejemplo 323a, 30 mg) y imidazol (100 mg) en dioxano (200 µL) se calentó a 100°C durante 18 horas. La reacción se diluyó con metanol y se purifica por CLAR preparativa inversa para dar el Ejemplo A162 (11 mg) como un sólido blanco opaco. (M+H)+ = 460.1. Los Ejemplos A162-A165 enlistados en la Tabla 23 se prepararon a partir de la N- (5-bromo-4- ( trifluorornetil) tiazol-2-il)-2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-amina (Ejemplo 323a) usando el mismo procedimiento descrito por el Ejemplo A161.
Tabla 23 Ejemplo Estructura (M+H)+ Ejemplo A166 2- (2- (2-Metilbut-3-en-2-il) fenoxi) -N- (' (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo Al66a 2- (2-Metilbut-3-en-2-il) fenol Una mezcla de 1- (3-metilbut-2-eniloxi) benceno (2.8 g, 11.1 mmoles), Ac20 (25 ml) y AcOK (2.8 g) se colocó en una bomba de acero, se desgasifica y burbujea con N2 durante 10 minutos. La reacción se calentó a 200°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apaga con agua (150 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con éter de dietilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo se disolvió en THF: MeOH: H20 (3:2:1, 200 ml ) , se ajusta un pH = 9 con KOH y se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le agregó HCl hasta que pH = 6 y luego NaHC03 hasta que se neutraliza. La mezcla se extrajo con éter de dietilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y evaporan para dar el producto crudo. La purificación del producto crudo por cromatografia de vaporización instantánea (20 g gel de silice, 5% EtOAc/hexano) proporciona el Ejemplo A166a (1.55 g) . Ejemplo Al66b 2- (2- (2-Metilbut-3-en-2-il) fenoxi) iridin-3-amina Una mezcla del Ejemplo A166a (1.55 g, 9.51 mmoles), 2-fluoro-3-nitropiridina (1.34 g, 9.51 mmoles) y carbonato de potasio (1.55 g) en dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) , se filtra y evapora. El residuo se combinó con MeOH (5 ml), HOAc (7.5 ml), i-PrOH (12.5 ml) y Fe (2 g) . La mezcla se calentó a 100°C durante 2.5 horas. El solvente se removió y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 1 N. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de Celite® se lavó con EtOAc. La capa orgánica se separó del filtrado, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar el producto crudo. La purificación del producto crudo por cromatografia de vaporización instantánea (20 g gel de silice, 5% EtOAc/hexano) proporciona el Ejemplo A166b (1.3 g) . (M+H)+ = 255. El Ejemplo A166 se preparó a partir del Ejemplo A166b siguiendo el mismo procedimiento como por el Ejemplo 217. (M+H)+ = 406.1. Ejemplo A167 2- (2-Bromofenoxi) -N- (4- (trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina El Ejemplo A167 se preparó a partir del 2-fluoro-3-nitropiridina y 2-bromofenol siguiendo el mismo procedimiento como por el Ejemplo A166. (M+H)+ = 415.9, 418.0. Ejemplo A168 2- (2-yodofenoxi) -N- (4- (trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina El Ejemplo A168 se preparó a partir del 2-fluoro-3-nitropiridina y 2-yodofenol siguiendo el mismo procedimiento como por el Ejemplo A166. (M+H)+ = 463.9.
Ejemplo Al69 3- (5- (2- (2-ter-butilfenoxi) piridin-3-ilamino) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) fenol El Ejemplo A169 se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por el Ejemplo 1. (M+H)+ = 419. Ejemplo A170 N- (5-Fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -2- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)piridin-3-amina Ejemplo A170a Benzoato de 1-Benzoil-l ,2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-il Una mezcla de quinolin-5-ol (540 mg, 3.72 mmoles), paladio en carbón vegetal al 10% (Degussa 50% húmedo, 100 mg) se diluyeron en acetato de etilo y se hidrogenan bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró sobre Celite® y se evapora al vacio. El material crudo se diluyó en diclorometano. El cloruro de benzoilo (906 µl, 7.8 mmoles) y diisopropiletilamina (1.97 ml, 11.2 mmoles) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lava con una solución saturada de cloruro de amonio y una solución HCl ÍN, se seca (MgS04) , se filtra y se evapora para proporcionar el producto crudo (1.31 g) . (M+H)+ = 358. Ejemplo Al70b (5-Hidroxi-3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) (fenil) metanona El Ejemplo A170a (1.31 g, 3.66 mmoles) se diluye en THF (20 ml). Una solución de litio hidróxido monohidrato (769 mg, 18.3 mmoles) en agua (10 ml ) se agregó y la raezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca (MgS0 ) , se filtra y evapora para proporcionar el producto crudo (560 mg) . (M+H)+ = 254.
Ejemplo A170c (5- (3-Nitropiridin-2-iloxi) -3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) (fenil)metanona Una mezcla del Ejemplo A170b (560 mg, 2.21 mmoles), 2-cloro-2-nitropiridina (525 mg, 3.31 mraoles) y carbonato de cesio (1.08 g, 3.31 mmoles) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (25 ml) y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgS04) , se filtran y evaporan para proporcionar el producto crudo (800 mg) . (M+H)+ = 376. Ejemplo A170d (5- (3-Aminopiridin-2-iloxi) -3 , 4-dihidroquinolin- 1 (2H) -il) (fenil) metanona Una mezcla del Ejemplo A170c (800 mg, 2.13 mmoles), zinc (697 mg, 10.7 mmoles) y cloruro de amonio (572 mg, 10.7 mmoles) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se filtró sobre una almohadilla de Celite® y se evapora al vacio para proporcionar el producto crudo final. El material crudo se usó directamente en la siguiente etapa. (M+H)+ = 346. Ejemplo A170e Fenil (5- (3- (5-fenil-1 , 3 , 4-tiadiazol-2-ilamino) piridin-2-iloxi) -3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) -il)metanona Una mezcla del Ejemplo A170d (400 mg, 1.16 mmoles), 1, 1' -tiocarbonildi-2 ( ÍH) -piridona (269 mg, 1.16 mmoles) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y se diluye en THF (5 ml), benzohidrazida (79 mg, 0.58 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 18 horas. La solución se evaporó al vacio y se diluye en ácido sulfúrico (5 ml conc.) y se agita 2 horas. Se agregó agua y el sólido formado se colectó por filtración y se purifica usando CLAR preparativa para proporcionar el producto final (110 mg) . (M+H)+ = 506. Ejemplo A170 El Ejemplo A170e (100 mg, 0.2 mmoles) se diluyó en THF (5 ml) y se enfria hasta -78°C. El butil-litio (1.6 M/hexanos, 0.63 ml, 1 mmoles) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Una solución saturada de cloruro de amonio se agregó. La solución se entibió a temperatura ambiente y se extrae usando dos veces acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se seca (MgS04) y evapora. El raaterial crudo se purificó directamente usando CLAR preparativa para proporcionar el producto final como sal 2 TFA (100 mg) . (M+H)+ = 402. XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.70-1.79 (m, 2H) 2.07 (s, 1 H) 2.44 (t, J=6.32 Hz, 3 H) 3.13-3.20 (m, 2 H) 6.42 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 6.50 (d, J-7.07 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 7.48-7.55 (m, 3 H) 7.67 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=7.45, 2.15 Hz, 2 H) 8.86 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 10.50 (s, 1 H) . Ejemplo A171 N- (5-fenil-1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il) -2- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-iloxi) piridin-3-amina El 3-amino-fenoxipiridil Intermediario ((8- (3-aminopiridin-2-iloxi ) -3, -dihidroquinolin-l (2H) -il) ( fenil) metanona) que lleva al Ejemplo A171 se hizo de conformidad a la secuencia descrita en el Esquema de reacción 13 en la solicitud de patente de E.U.A. 11/126,915, la cual se incorpora en la presente como referencia.
Ejemplo A172 N- (3-ter-Butil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-il) -2- (1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-5-iloxi) piridin-3-amina Ejemplo A172a (5- (3- (3-ter-butil-l,2,4-tiadiazol-5-ilannno)piridin-2-iloxi) -3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) il) (fenil) metanona Una mezcla de (5- (3-aminopiridin-2-iloxi ) -3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) (fenil ) metanona (Ejemplo A171d) (224 mg, 0.58 mmoles), 1, 1' -tiocarbonildi-2 ( ÍH) -piridona (269 mg, 1.16 ramoles) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y se diluye en THF (5 ml), pivalamidina (79 mg, 0.58 mmoles) y DIPEA (205 µL, 1.16 mmoles) se agregaron y la mezcla se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 24 horas. La solución se enfrió y DEAD (183 µL, 1.16 mraoles) se agregó, la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacio y se purifica usando CLAR preparativa para proporcionar el producto final (40 mg) . (M+H)+ = 486. Ejemplo A172 El Ejemplo Al72a (35 mg, 0.06 rnmoles) se diluyó en THF (5 ml) y se enfria hasta -78°C. El butil-litio (1.6 M/hexanos, 0.19 ml, 0.3 mmoles) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Una solución saturada de cloruro de amonio se agregó. La solución se entibió a temperatura ambiente y se extrae dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se combina, se seca (MgS04) y evapora. El material crudo se purificó directamente usando CLAR preparativa para proporcionar el producto final como sal 2 TFA (4 mg) . (M+H)+ = 382. XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.35 (s, 9 H) 1.66-1.75 (m, 2 H) 2.39 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.13 (s, 2 H) 6.28 (dd, J=7.71, 5.18 Hz, 1 H) 6.34-6.44 (m, 1 H) 6.88-6.95 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H) . Ejemplo A173 N- (3-ter-Butil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -2- (1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-iloxi)piridin-3-amina El 3-amino-fenoxipiridil intermediario ((8- (3-aminopiridin-2-iloxi) -3, -dihidroquinolin-l (2H) -il) (fenil) metanona) que lleva al Ejemplo A173 se hizo de conformidad a la secuencia descrita en el Esquema de reacción 13 en la solicitud de patente de E.U.A 11/126,915, la cual se incorpora en la presente como referencia. Ejemplo A174 2- (3- (3-Ter-butil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-ilamino)piridin-2-iloxi) benzoato de metilo Ejemplo A174a 2- (3-Aminopiridin-2-iloxi) benzoato de metilo El Ejemplo A174a se preparó de conformidad con los procedimientos descritos en la solicitud de patente de E.U.A 11/126,915, la cual se incorpora en la presente como referencia, usando salicilato de metilo y piridina de 2-cloro-3-nitro en la primera etapa. (M+H)+ = 245.
Ejemplo Al74 Una mezcla del Ejemplo A174a (163 mg, 0.66 mmoles), diisopropiletilamina (219 µL, 1.25 mmoles) y amidina de terbutilo (86 mg, 0.63 mmoles) en DMF (2.1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El dietilazodicarboxilato (196 µL, 1.25 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo (152 mg) como un sólido blanco. (M+H)+ = 385. XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.36 (s, 9 H) 3.53 (s, 3 H) 7.13 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 7.70 (td, J=7.77, 1.64 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 8.91 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, ÍH) 10.77 (s, ÍH) . Ejemplo A175 2- (3-ter-Butil-2-etilisoindolin-4-iloxi) -N- (5-metil-4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina A175a A175b A175c A175d A175e A175Í A175h Ejemplo A175a N-Etil-3-metoxibenzamida A una solución de cloruro de 3-metoxibenzoilo (comercialmente disponible de Aldrich, 5 ml, 35 mol) y Et3N (10 ml) en 100 ml de DCM se agregó y EtNH2 (2 M/THF, 30 ml, 60 mmoles) gota a gota durante 30 minutos a 0°C y la solución resultante se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, consecutivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentra al vacio, proporcionando un residuo aceitoso, el cual se sometió a cromatografia de columna para proporcionar el Ejemplo Al75a (6.2 g, >95%) como un aceite incoloro. Ejemplo A175b (3-ter-Butil-2-etil-3-hidroxi-4-metoxiisoindolin-l-ona) El Ejemplo A175a (6.1 g, 34 mmoles) en THF (200 ml) se agitó a 0°C. n-Butillitio (1.6 M en hexanos, 50 ml, 80 mmoles) se agregó gota a gota durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 2 horas. El trimetilacetilcloruro (4.5 ml, 36 mmoles) se agregó y la agitación se continuó durante 1 hora. Una solución saturada de cloruro de amonio se agregó y la solución se entibió a temperatura ambiente y se extrae usando dos veces acetato de etilo (150 ml x 2) . Las fases orgánicas se combinaron, se secan usando MgS04 y se evaporan. La mezcla aceitosa se purificó en cromatografia de columna (0-100% EtOAc/Hexano) para proporcionar 5.1 g (19.4 mmoles, 57%) del Ejemplo A175b como un aceite. Ejemplo Al75c (3-ter-Butil-2-etil-4-metoxiisoindolin-l-ona) A una solución del Ejemplo A175b (5.1 g, 19.4 mmoles) en una solución de TFA (20 ml) y DCM (20 ml ) se agregó Et3SiH (6.5 ml, 42 mmoles) gota a gota durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. Esto se concentró luego al vacio, proporcionando un residuo aceitoso, el cual se diluyó con DCM (150 ml ) y se lava con NaHC03 acuoso (30 ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentra para proporcionar residuo aceitoso, el cual se purificó en cromatografia de columna (0-100% acetato de etilo, hexano) para proporcionar 2.7 g (10.9 mmoles, 56%) del Ejeraplo A175c. Ejemplo A175d (3-ter-Butil-2-etil-4-hidroxiisoindolin-l-ona) A una solución del Ejemplo A175c (2.7 g, 10.9 mraoles) en DCM (30 ml) se agregó BBr3 (20 ml, ÍM en DCM) gota a gota durante 0.5 hora y la solución resultante se agitó por 0°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió luego hasta -78°C y 5 ml de MeOH se agregó dentro de la solución. La solución resultante se agitó durante 2 horas adicionales a 25°C. Esto se concentró al vacio para proporcionar el Ejemplo A175d como un aceite café oscuro, el cual se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional. Ejemplo Al75d (3-ter-Butil-2-etilisoindolin-4-ol) Una mezcla del Ejemplo A175d (2.5 g, 10.7 mmoles) e hidruro de aluminio litio (20 ml, ÍM en THF, 20 mmoles) en 100 ml de THF se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el decahidrato de sulfato de sodio se agregó. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite® y se lava con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró al vacio para proporcionar el Ejemplo A175d como un aceite (2.3 g, >95%), el cual se identificó por 1H RMN y se somete a la siguiente reacción sin purificación adicional. Ejemplo Al75e (l-ter-Butil-2-etil-7- (3-nitropiridin-2-iloxi) isoindolina) Una mezcla del Ejemplo A175d (2.5 g, 10.7 rnmoles), 2-cloro-2-nitropiridina (2.4 g, 16.0 ramoles) y carbonato de cesio (10 g, 32.1 mmoles) en DMF (30 ml) se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se purifica directamente en cromatografia de columna (0-100%, EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo A175e (2.6 g, 7.6 mmoles). Ejemplo A175g (2- (3-ter-Butil-2-etilisoindolin-4-iloxi)piridin-3-amina) Una mezcla del Ejemplo A175e (2.6 g, 7.6 mmoles), zinc (6.5 g, 100 mmoles) y cloruro de amonio (5.4 g, 100 mmoles) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se permitió enfriar y se filtra sobre una almohadilla de Celite® y se evapora al vacio. El raaterial crudo se purificó usando cromatografia de columna (0-10%, metanol, diclorometano) para dar el Ejemplo A175 g (1.3 g, 4.1 mmoles ) .
Ejemplo Al75h (l-Benzoil-3- (2- (3-ter-butil-2-etilisoindolin-4-iloxi)piridin-3-il) tiourea) El Ejemplo A175g (145 mg, 0.466 mmoles) se disolvió en 5 ral de diclorometano. El Benzoilisotiocianato (75 µL, 0.559 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se purifica en cromatografia de vaporización instantánea (20 g Si02; columna empaquetada con hexano saturado con amoniaco luego eluyendo con diclorometano) para proporcionar 167 mg (76%) del Ejemplo A175h como un aceite amarillo. CLAR; CL/EM; XH RMN (400 MHz, CDC13) . Ejemplo A175Í (1- (2- (3-ter-Butil-2-etilisoindolin-4-iloxi) piridin-3-il) tiourea) El Ejemplo A175h (155 mg, 0.327 mmoles) se disolvió en 4 ml de 50% metanol y 50% tetrahidrofurano. El hidróxido de litio (2.0 M acuoso, 0.327 ml, 0.653 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografia de vaporización instantánea (20 g Si02; columna empaquetada con 2% de amoniaco 7M en metanol y diclorometano luego eluyendo con metanol en diclorometano 2%) para proporcionar 99 mg (82%) del Ejemplo A175i como un sólido naranja.
Ejemplo A175 El Ejemplo A175i (46 mg, 0.124 mmoles) y 1,1,1-triflouro-3-bromo-2-butanona (51 mg, 0.248 mmoles, comercialmente disponible) se disolvieron en 1 ml de etanol. La 2,6-Lutidina (29 µL, 0.248 mraoles) se agregó y la mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se remueve. El residuo se purificó por cromatografia de vaporización instantánea (15 g Si02; eluyendo con 3% i-propanol, diclorometano) para proporcionar el Ejemplo A175 que solo fue 88% puro. La purificación adicional por cromatografia de capa delgada preparativa (placa eluida con 3% i-propanol, diclorometano) proporciona 22 mg (37%) del Ejemplo A175 puro. CLAR, CL/EM, XH RMN (400 MHz, CDC13) , CL/EM (ESI) 477 (M+H). EMAR (ESI) m/e calculado para C24H28F3N4OS : 477.1936. Encontrado (M+) : 477.1927. Ejemplo A176 2- (3-ter-Butil-2-etilisoindolin-4-iloxi) -N- (5-fenil-4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo Al76a (3-bromo-l , 1 , 1-trifluoro-3-fenilpropan-2-ona) La 1, 1, 1-trifluoro-3-fenilpropanona (0.50 ml, 3.2 mmoles) se disolvió en 5 ml de éter de dietilo y la mezcla se enfrió a 0°C. El bromo (0.16 ml, 3.2 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó durante 18 horas y se permite hasta entibiar a temperatura ambiente. El solvente se removió para proporcionar una mezcla 2:1 del Ejemplo A176a como un material de partida el cual se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. Ejemplo Al76 El Ejemplo A175i (43 mg, 0.124 mmoles) y el Ejemplo A176a (124 mg) se disolvieron en 1 ml de etanol. La piridina (19 µL, 0.232 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió. El residuo se purificó por cromatografia de capa delgada preparativa (placa eluida con i-propanol al 5%, diclorometano) para proporcionar 14 mg (22%) del Ejemplo A176. CLAR, CL/EM, 1ti RMN (400 MHz, CDC13) , EM (ESI) m/e 539 (M+H); EMAR (ESI) m/e calculado para C29H30F3N4OS : 539.2092. Encontrado (M+) : 539.2085.
Ejemplo Al77 2- (2-Neopentil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi) -N- (5-fenil-4- (trifluorometil) tiazol-2-il)piridin-3-amina A177f A177g Ejemplo Al 77a (1- (5-Amino-3,4-dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) -2,2-dim tilpropan-1-ona) La 1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-5-amina (comercialmente disponible de Aldrich, 1 g, 6.7 mmoles) se disolvió en 20 ml de diclorometano. El ácido 1,1-dimetilpropanoico (0.68 g, 6.7 mmoles) y EDC (1.28 g, 6.7 mmoles) se agregaron y la mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografia de vaporización instantánea (Si02; 0-100% acetato de etilo hexano) para proporcionar 0.48 g (31%) del Ejemplo A177a como un aceite amarillo. CLAR; 1H RMN (400 MHz, CDC13) . Ejemplo Al77b (l-(5-Hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il)-2,2-dimetilpropan-1-ona) El Ejemplo A177a (0.48 g, 2.1 mmoles) se disolvió en 25 ml del ácido sulfúrico al 15%. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 0.5 h y NaN02 (0.15 g, 2.1 mmoles) en 4 ml de H20 se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante lh adicional, luego se enfrió a 25°C. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml x 2) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio, proporcionando un residuo aceitoso el cual se purificó en cromatografia de columna (0-100% acetato de etilo, hexano) para proporcionar 0.27 g (1.15 mmoles, 55%) del Ejemplo A177b. Ejemplo A177c (2-Neopentil-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-ol) El Ejemplo A177b (0.27 g, 1.15 mmoles) se disolvió en 10 ml de THF. El hidruro de aluminio de litio (1.0 M en THF, 5 ml, 5 ramoles) se agregó en la mezcla se calentó a 50°C durante 6 h. La reacción se enfrió y se apagó con algunas gotas de agua. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se removió. El residuo se purificó por cromatografia de vaporización instantánea (sistema ISCO 40 g Si02; eluido con 0-100% acetato de etilo, hexano) para proporcionar 0.26 g (>95%) del Ejemplo A177c como un aceite amarillo. CLAR; 1ti RMN (400 MHz, CDC13) . Ejemplo A177d (2-Neopentil-5- (3-nitropiridin-2-iloxi) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina) El Ejemplo Al l í (260 mg, 1.2 mmoles) y 2-cloro-3-nitrobenceno (225 mg, 1.4 mmoles) se calentaron a 60°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió y la mezcla se purificó por cromatografia de vaporización instantánea (sistema ISCO 40 g Si02; eluido con 0-100% acetato de etilo hexano) para proporcionar 170 g (41%) del Ejemplo A177d como un aceite amarillo. CLAR; XH RMN (400 MHz, CDC13) . Ejemplo A177e (2- (2-Neopentil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi) piridin-3-amina) El Ejemplo A177d se disolvió en 5 ml de metanol. Se agregó paladio (5% en carbón mineral, 20 mg) y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno luego se filtró a través de Celite®. El solvente se removió para proporcionar el Ejemplo A177e el cual se sometió a la reacción posterior sin purificación adicional (150 mg, >95%) . CLAR; 1H RMN (400 MHz, CDC13) . Ejemplo A177f (l-Benzoil-3- (2- (2-neopentil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi) piridin-3-il) tiourea) El Ejemplo A177e (50 mg, 0.16 mmoles) se disolvió en 2 ml de diclorometano. El benzoilisotiocianato (26 µL, 0.19 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó a 40°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió para proporcionar el Ejemplo A177f (CL/EM 475 M+H) como un aceite café que se usó en la reacción posterior sin purificación o caracterización adicional. Ejemplo A177g (1 (2- (2-Neopentil-1,2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il) tiourea) El Ejemplo All í f se disolvió en 2 ml de 50% metanol y 50% tetrahidrofurano. El hidróxido de litio (2.0 M ac, 0.16 ml, 0.32 ramoles) se agregó y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se removió para proporcionar 65 mg de un aceite café. El residuo se purificó por cromatografia de vaporización instantánea (15 g Si02; eluido con 5% metanol, 25% acetato de etilo, hexano) para proporcionar 35 mg de un aceite amarillo que contenia el producto deseado con algunas impurezas. La repurificación usando las mismas condiciones de cromatografia de vaporización instantánea proporciono 18 mg (30% durante 2 etapas) de Ejemplo A177g puro. CLAR; XH RMN (400 MHz, CDC13) . Ejemplo A177 El Ejemplo A177g (18 mg, 0.049 ramoles) y Ejemplo 176a (43 mg) se disolvieron en 0.5 ml de etanol. La piridina (8 µL, 0.1 mmoles) se agregó y la mezcla se calentó a 100°C durante 1.5 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió. El residuo se purificó por CLAR preparativa (YMC Pack ODS-A 5 µ, columna 30mm x 100 mm, eluido con 42-90% metanol y agua con 0.1% TFA, gradiente lineal durante 10 min, 40 ml/min) para proporcionar 20 mg (77%) de la sal TFA del compuesto J (2- (2-neopentil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)-N-( 5-fenil-4- (trifluorometil) tiazol-2-il) piridin-3-amina) como un polvo color marrón. CLAR, CL/EM, XH RMN (400 MHz, CDC13) , EM (ESI) m/e 539 (M+H); EMAR (ESI) m/e calculado para C29H3oF3N4OS : 539.2092. Encontrado (M+) : 539.2081.
Ejemplo Al78 2- (2- (l-Neopentilpiperidin-4-il) fenoxi) -N- (5-fenil- - (trifluorometil) ] ) tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo A178a 2- (Piperidin-4-il) fenol Una solución de 4- (2-metoxifenil) piperidina (Fluka, 5 g, 26.1 mmoles) en 48% de ácido bromhidrico (45 ml) se calentó a 100°C durante 3 dias. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar 2- (piperidin-4-il) fenol como un sólido que se utilizó directamente en el siguiente paso. M + H = 178.1. Ejemplo Al78b 2- (l-Neopenty!piperidin-4-il)phenol El Ejemplo A178b se hizo del Ejemplo A178a utilizando el procedimiento de animación reductiva previamente descrito. El producto crudo se utilizó directamente sin purificación adicional. M + H = 248.2. Ejemplo Al78c 2- (2- (l-Neopentilpiperidin-4-il) fenoxi) -3-nitropiridina El Ejemplo A178c se preparó Ejemplo A178b utilizando el procedimiento estándar descrito anteriormente. M + H = 370.2. Ejemplo A178d 2- (2- (l-Neopentilpiperidin-4-il) fenoxi) piridin-3-amina El Ejemplo A178d se preparó a partir de la reacción de polvo de zinc, cloruro de amonio y el Ejemplo A178c como se describió anteriormente. M + H = 340.2.
Ejemplo Al78 El Ejemplo A178 se preparó del Ejemplo A178a utilizando el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 217. (M+H)<+> = 567.0. ?H nmr (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.95 (m, ÍH) , 7.65-7.07 (m, 1 ÍH) , 3.67 (m, 2H) , 3.15 (m, 3H) , 2.99 (s, 2H) , 2.13 (ra, 4H) , 1.1 1 (s, 9H) . UTILIDAD Los compuestos de la presente invención son agentes antiplaquetas y de esta manera son útiles para mantener la fluidez de la sangre. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con las plaquetas. Como se usa en la presente, el término "trastorno asociado con las plaquetas" se refiere a cualquier trastorno el cual puede ser prevenido, parcialmente aliviado o curado por la administración de un agente anti-plaquetas. Asi, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de varios trastornos asociados con plaquetas que incluyen: condiciones tromboembólicas o trombóticas; síndromes coronarios agudos (tales como enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio (MI), angina inestable y MI de Onda no Q) ; choque tromboembólico (tal como aquel que resulta de fibrilación arterial o de trombos murales ventriculares (fracción de expulsión baja); trombosis de vena (que incluye trombosis de vena profunda) ; trombosis arterial; trombosis cerebral; embolia pulmonar; embolia cerebral; embolia renal; enfermedad arterial oclusiva periférica (por ejemplo, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, isquemia critica de pierna, prevención de amputación, prevención de morbilidad cardiovascular tal como MI, ataque isquémico transitorio, apoplejía o muerte repentina isquémica); las consecuencias tromboembólicas de cirugía, cardiología o inmovilidad de intervención; consecuencias tromboembólicas de medicación (tales como anticonceptivos orales, reemplazo de hormona y heparina); consecuencias trombóticas de enfermedad vascular ateroesclerótica y ruptura de placa ateroesclerótica que lleva a isquemia de tejido; prevención de formación de placa ateroesclerótica; ateroesclerosis de trasplante; complicaciones tromboembólicas del embarazo que incluyen pérdida fetal; consecuencias tromboembólicas de trombofilia (por ejemplo, Factor V Leiden, y homocistinenimia) ; consecuencias protrombóticas y/o complicaciones de cáncer; prevención de trombosis en superficies artificiales (tales como endoprótesis vascular, oxigenadores de sangre, derivación, puertos de acceso vascular, injertos vasculares, válvulas artificiales, etc.): coagulopatias (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (DIC) ) ; síndromes de coagulación, ateroesclerosis de remodelación vascular, restenosis e infección sistémica; prevención de metástasis e implante de tumor; complicaciones diabéticas que incluyen retinopatia, nefropatia y neuropatía; inflamación; isquemia (tal como aquella que resulta de oclusión vascular, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, apoplejía y enfermedades vasculares cerebrales relacionadas); síndrome de Kasabach-Merritt ; fibrilación atrial; alargamiento ventricular (que incluye miopatia cardiaca dilatada e insuficiencia cardiaca), restenosis (por ejemplo, después de lesión arterial inducida ya sea endógenamente o exógenamente) ; trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis, y (f) otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria causada por coágulos sanguíneos (esto es, enfermedades que involucran formación de fibrinosis, activación de plaquetas, y/o agregación de plaquetas) . El término "trastornos tromboembólicos" como se usa en la presenta también incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares arteriales o venosos, y trastornos tromboerabólicos en las cámaras del corazón. Además de actuar como agentes anti-plaquetas, los compuestos de la presente invención también pueden encontrar utilidad en una variedad de otras aplicaciones que incluyen como inhibidores de la resorción ósea tal como la encontrada en varias condiciones osteoporóticas, como inhibidores de secreción de insulina en condiciones de hiperinsulinemia, como agentes vasoconstrictores tales como aquellos usados en casos de choque hipovolémico o séptico, como inhibidores de relajación de músculo liso tal como para el tratamiento de incontinencia o en otros casos donde la inhibición de transmisión del nervio simpático seria de beneficio terapéutico tal como nocicepción o regeneración de tejido neuronal. Estas y muchas otras utilidades potenciales para los antagonistas de P2Y1 se han revisado recientemente (Burnstock, G. y Williams, M. J. Pharm. Exp. Ther. 2000, 295, 862-9) y se sugieren en la presente. Los compuestos de la presente invención adicionalmente pueden ser útiles como agentes y adyuvantes de diagnóstico. Por ejemplo, los compuestos presentes pueden ser útiles en el mantenimiento de la reactividad de la sangre completa fraccionada que contiene plaquetas tal como se requiere para prueba biológica y analítica o transfusiones. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para mantenimiento de abertura de los vasos sanguíneos en conjunto con cirugía vascular que incluye injerto de derivación, reconstrucción arterial, aterectomia, injerto vascular y abertura de endoprótesis vascular, implante y trasplante de órgano, tejido y célula. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el mantenimiento de la abertura de vasos sanguíneos en conjunto con cardiología de intervención o cirugía vascular que incluye injerto de derivación, reconstrucción arterial, aterectomia, injerto vascular y abertura de endoprótesis vascular, implante y trasplante de órgano, tejido y célula. ENSAYOS P2Y? A. Ensayo de enlace. Se usó un ensayo de enlace de membrana para identificar inhibidores de [33P] 2MeS-ADP que enlazan a receptores P2Y? humanos clonados. El clon ADNc para P2Y? humano se obtuvo de Incyte Pharmaceuticals y su secuencia se confirmó por técnicas establecidas (para un compendio de técnicas usadas ver Ausubel, F. y colaboradores, Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wiley and Sons, NY, NY) . Las secuencias de codificación esencial se subclonaron en pCADN 3.1 (Invitrogen) para producir un constructo de expresión P2Y?. Este constructo fue luego transfectado en la linea de célula de riñon embriónica humana HEK-293 y los transfectantes estables seleccionados en Genetcin® (G418 sulfato, Life Technologies). Se separaron por exclusión varias lineas para actividad de enlace y una (HEK293 #49) seleccionada para caracterización adicional. Las membranas se prepararon por crecimiento de HEK293 #49 en platos de 150 mm en DMEM/10% FBS en la presencia de 1 mg/ml de G418 hasta que las células fueron 80-90% confluentes. Luego se lavaron las placas con D-PBS frió (4°C) dos veces y las células cosechadas por desecho en 10 ml de D-PBS. Las células se peletizaron por centrifugación (l,000g, 10 min, 4°C) y los peletizados resultantes se volvieron a suspender en Solución Reguladora de Lisis (10 mM Tris (7.4), 5mM MgCl2 que contiene cóctel inhibidor de proteasa Complete® (Roche Cat #1873580) como se recomienda por el fabricante) . La suspensión fue luego homogenizada en un homogenizador Dounce (10-15 golpes; mortero B, en hielo) y el homogeneizado giró en 1,000 g, 4°C, 5 min para peletizar los restos grandes. El sobrenadante se centrifugó en 150,000g, 4°C, por 1 hora y el peletizado de membrana resultante se volvió a suspender en 0.5-lmL de Solución Amortiguadora B (15mM HEPES (7.4), 145mM NaCl, 0.1 mM MgCl2, 5mM EDTA, 5mM de KCl) y se almacenó a -70°C hasta su uso. Las reacciones de enlace se realizan en Placas de Flash WGA (Perkin Elmer Life Sciences, Cat #SMP105A) en un volumen de 200µL que contiene ~45 fmol de receptor P2Y? (5 µg de proteina total), 0.5 nM [33P] 2MeS-ADP (PerkinElmer; 2,000 Ci/mmoles), y varias concentraciones del compuesto de prueba (usualmente entre 50µM y lOpM) en solución reguladora de pH B que contiene DMSO al 1%. Las reacciones se permitieron avanzar hasta completar a temperatura ambiente por 1 hora y luego la solución acuosa se aspiró. Las placas se sellaron y el [33P] residual se unió a la placa determinada por conteo de cintilación. Las curvas de respuesta a la dosis (IC50) se establecieron por regresión no linear (XLFit, ID Business Solutions Ltd.) y las constantes de enlace (Kx) se calcularon usando la relación Cheng-Prusoff (K^ICso/ ( 1+L/Kd) en la cual un Kd para 2MeS-ADP para el receptor P2Y? se determinó que es 1.4 nM. Los compuestos probados en el ensayo de enlace P2YX se consideran que son activos si exhiben un K de igual a o menos de 10 µM. Los compuestos preferidos de la presente invención como tienen K de igual a o menos de 1 µM. Los compuestos raás preferidos de la presente invención tienen Kx de igual a o menos de 0.1 µM. Los compuestos aún más preferidos de la presente invención tienen K de igual a o menos de 0.01 µM. Los compuestos de la presente invención han demostrado valores K de igual a o menos de 10 µM en el ensayo para enlace P2Y?, por ello confirman que actúan para modular la actividad P2Y?. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación uno con otro, o con otros agentes antiplaquetas. Adicionalmente, los compuestos presentes pueden ser usados en combinación con uno o más de varios agentes terapéuticos diferentes, que incluyen: agentes antiarritmicos; agentes antihipertensivos; agentes antitrombóticos y/o antitromboliticos; bloqueadores de canal de calcio (tipo L y tipo T) ; glicósidos cardiacos; diuréticos; antagonistas de receptor mineralocorticoide; inhibidores de fosfodiesterasa; agentes de disminución de colesterol/lipido y terapias de perfil de lipido; agentes antidiabéticos; antidepresivos; agentes anti-inflamatorios (esteroidal y no esteroidal); agentes anti-osteoporosis ; terapias de reemplazo de hormona; anticonceptivos orales; anticoagulantes; agentes anti-obesidad; agentes anti-ansiedad; agentes antiproliferativos; agentes antitumor; agentes de enfermedad de reflujo gastroesofágico y antiúlcera; hormona de crecimiento y/o secretagogos de hormona de crecimiento; miméticos de tiroides (que incluyen antagonistas de receptor de tiroides); y agentes antiinfecciosos; agentes antivirales; agentes antibacteriales; y agentes antihongos. Los ejemplos de agentes antiarritmicos apropiados para uso en combinación con los compuestos actuales incluyen: agentes Clase I (tales como propafenona) ; agentes Clase II (tales como carvadiol y propranolol); agentes Clase III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida) ; agentes Clase IV (tales como ditiazem y verapamil); abridores del canal de K+ tales como inhibidores de IAchí e inhibidores de IKur (por ejemplo, compuestos tales como aquellos desglosados en la Publicación de Solicitud de E.U.A. US 20030022890. Los ejemplos de agentes antihipertensivos para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil); diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclororaetiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen de ácido etacrinico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amiloride, spironolactona); inhibidores de renina; inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas receptor de AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan); antagonistas de receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las Patentes de EUA Nos. 5,612,359 y 6,043,265); antagonistas de ET/AII Dual (por ejemplo, compuestos descritos en WO 00/01389) ; inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP); inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores de NEP-ACE dual) (por ejemplo, omapatrilat, gemopatrilat y nitratos) . Los ejemplos de agentes antiplaquetas apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: bloqueadores GPIIb/IIIa (por ejeraplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban, integrelin) , otros antagonistas P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, Prasugrel); antagonistas del receptor tromboxano (por ejemplo, ifetroban) , aspirina; e inhibidores PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina. Los Ejemplos de agentes anti-trombóticos y/o anti-tromboliticos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: activador de plasminógeno de tejido (natural o recombinante), tenecteplasa (TNK) , y lanoteplasa (nPA) ; inhibidores del factor Vlla; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor Xla, inhibidores de trombina (tal como hirudina y argatroban) ; inhibidores de PAI-1 (esto es, inactivadores de inhibidores del activador de plasminógeno de tejido); inhibidores de antiplasmina alfa 2; estreptocinasa, urocinasa y prourocinasa; y complejo activador de estreptocinasa de plasminógeno anisoilado. Los ejemplos de bloqueadores de canal de calcio apropiados (tipo L y tipo T) para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil. Los ejemplos de glicósidos cardiacos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaina.
Los ejemplos de diuréticos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen de ácido etacrinico, clortalidona, furosemida, musoliraina, bumetanida, triamtrenena, amilorida, y espironolactona. Los ejemplos de antagonistas de receptor mineralocorticoide apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen esprionolactona y eplirinona. Los ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores PDE III (tal como cilostazol) ; e inhibidores PDE V (tal como sildenafil) . Los ejemplos de agentes de disminución de colesterol/lipidos y terapias de perfil de lipido apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, o atavastatina o visastatina) ) ; inhibidores de sintetasa de escualeno; fibratos; secuestrantes de ácido biliar (tal como questran) ; inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de absorción de colesterol; e inhibidores de proteina de transferencia de éster de colesterol (por ejeraplo, CP-529414) . Los ejemplos de agentes antidiabéticos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo, metformina); inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa); insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensiblizadores de insulina); meglitinidas (por ejemplo, repaglinida); sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida); combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance) , tiozolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de alfa/gamma PPAR, inhibidores de SGLT2, inhibidores de proteina de enlace de ácido graso (aP2) tales como aquellos descritos en la Patente de EUA No. 6,548,529, péptido 1 tipo glucagon (GLP-1), e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4) . Los ejemplos de agentes antidepresivos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y sertralina. Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios apropiados para uso en combinación con los corapuestos de la presente invención incluyen: prednisona; dexametasona; enbrel; inhibidores de la proteina tirosina cinasa (PTK); inhibidores de ciclooxigenasa (que incluyen inhibidores de NSAID, y/o COX-l y/o COX-2); aspirina; indometacina; ibuprofeno; prioxicam; naproxeno; celecoxib; y/o rofecoxib. Los ejemplos de agentes anti-osteoporosis apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno. Los ejemplos de terapias de reemplazo de hormona apropiadas para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo, estrógenos conjugados) y estradiol. Los ejemplos de anti-coagulantes apropiados para usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen heparinas (por ejemplo, heparinas de bajo peso molecular y no fraccionadas tales corao enoxaparina y dalteparina) . Los ejemplos de agentes anti-obesidad apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen oriistat e inhibidores aP2 (tales como aquellos descritos en la Patente de EUA No. 6,548,529). Los ejemplos de agentes antiansiedad apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona, y pamoato de hidroxizina. Los ejemplos de agentes antiproliferativos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamicina; epitilonas, cisplatina, y carboplatina. Los ejemplos de agentes de enfermedad de reflujo gastroesofágico y antiúlcera apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina, y omeprazol. Varios otros agentes terapéuticos descritos anteriormente pueden ser empleados en la misma forma de dosis con el compuesto de la fórmula I o en formas de dosificación diferentes, en dosificaciones y regimenes como generalmente se conocen en la técnica o en el PDR. Los compuestos de la presente invención pueden actuar en una forma sinérgica con uno o más de los agentes anteriores para prevenir reoclusión después de una terapia trombolitica exitosa y/o reducción del tiempo de reperfusión. Los compuestos de la presente invención también pueden permitirse para dosis reducidas de agente trombolitico a ser usado y por lo tanto minimizar los efectos colaterales hemorrágicos potenciales. Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como un estándar o control, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición de receptor ADP de plaqueta. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para uso en investigación farmacéutica que involucra receptor de ADP de plaqueta. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede usar como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida a un compuesto con una actividad desconocida. Esto asegurarla al experimentador de que el ensayo se ha realizado apropiadamente y proporciona una base de comparación, especialmente si el compuesto de prueba fue un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser usados para evaluar su efectividad. Los compuestos de la presente invención también pueden ser usados en ensayos de diagnóstico que involucran receptor ADP de plaquetas. Por ejemplo, la presencia de P2Y? en una muestra desconocida podrá ser determinada por la adición del compuesto radioetiquetado relevante a la muestra y medir la extensión del enlace al receptor P2Y?. La presente invención también abarca un articulo de fabricación. Como se usa aqui, el articulo de fabricación se pretende que incluya, pero no está limitado a, kits y paquetes. El articulo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un corapuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) una hoja insertada de paquete que establece que la composición farmacéutica pude ser usada para el tratamiento de un trastorno tromboembólico (como se definió previamente) . En otra modalidad, la hoja insertada del paquete establece que la composición farmacéutica puede ser usada en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico. El articulo de fabricación puede además comprender: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primer y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el articulo dentro de sus limites. El primer recipiente es un receptáculo usado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, embarque, y/o venta individual/en volumen. El primer recipiente se pretende que cubra una botella, frasco, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema), o cualquier otro recipiente usado para fabricar, mantener, almacenar, o distribuir un producto farmacéutico. El segundo recipiente es uno usado para guardar el primer recipiente y, opcionalmente, la hoja inserta del paquete. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no están limitados a, cajas (por ejemplo, de cartón o de plástico), cajones, cajas de cartón, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsas flexibles, y sacos. La hoja de inserto de paquete puede estar anexada físicamente a la parte exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, goma, grapa, u otro método de acoplamiento, o puede ser dejada dentro del segundo recipiente sin ningún medio fisico de acoplamiento al primer recipiente. Alternativamente, la hoja de inserto de paquete se localiza en la parte exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en la parte exterior del segundo recipiente, es preferible que la hoja de inserto del paquete esté acoplada físicamente mediante cinta adhesiva, goma, grapa u otro método de acoplamiento. Alternativamente, esta puede estar adyacente o pegada a la parte exterior del segundo recipiente sin estar anexada físicamente. La hoja de inserto del paquete es una etiqueta, marcador, etc., que menciona la información relacionada a la composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente. La información recitada usualmente será determinada por la agencia reguladora que gobierna el área en la cual el articulo de fabricación se vende (por ejemplo, la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos) . Preferiblemente, la hoja de inserto del paquete específicamente menciona las indicaciones para la cual la composición farmacéutica ha sido aprobada. La hoja de inserto del paquete puede estar hecha de cualquier material en el cual una persona pueda leer información contenida ahi dentro o encima. Preferiblemente, la hoja de inserto de paquete es un material que se imprime (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel o plástico con adhesivo en el respaldo, etc.) en el cual la información deseada se ha formado (por ejemplo, impresa o aplicada). DOSIFICACIÓN Y FORMULACIÓN Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en las formas de dosificación oral como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluyen formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), pildoras, polvos, granulados, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. También pueden ser administradas en forma intravenosa (bolos o infusión) , intraperitonealmente, subcutáneamente, o intramuscularmente, todas usando formas de dosificación bien conocidas por aquellos expertos ordinarios en las técnicas farmacéuticas. Pueden ser administradas solas, pero generalmente serán administradas con un portador farmacéutico seleccionado en la base de la ruta elegida de administración y práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de los factores conocidos, tales como las caracteristicas farraacodinámicas del agente particular y su modo y via de administración; las especies, edad, sexo, salud, condiciones médicas, y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la via de administración, función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso del trastorno tromboembólico. A manera de guia general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará en el rango entre alrededor de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre alrededor de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, y más preferiblemente entre alrededor de 1.0 a 20 mg/kg/dia. Intravenosamente, las dosis más preferidas estarán en el rango de alrededor de 1 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión de velocidad constante. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en una dosis diaria única, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al dia. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en forma intranasal mediante uso externo de vehículos intranasales apropiados, o mediante rutas transdermales, que usan parches de piel transdermales. Cuando se administran en la forma de un sistema de suministro transdermal, la administración de la dosis, por supuesto, será continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación . Los compuestos son administrados típicamente en mezcla con diluentes, excipientes o portadores farmacéuticos apropiados (referidos colectivamente en la presente como portadores farmacéuticos) seleccionados apropiadamente con respecto a la forma proyectada de administración, esto es, tabletas, cápsulas, elixires, jarabes orales y similares, y consistente con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede estar combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como lactosa, almidón, sucrosa, glucosa, celulosa de metilo, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma liquida, los componentes de fármaco orales pueden estar combinados con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Más aún, cuando se desea o es necesario, también pueden estar incorporados en la raezcla los aglutinantes apropiados, lubricantes, agentes de desintegración, y agentes de coloración. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, o lactosa beta, edulcorantes de maiz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, glicol de polietileno, ceras, y los similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y los similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y los similares. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de sistemas de liberación de liposoma, tal como vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden ser formados de una variedad de fosfolipidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también pueden estar acoplados con polímeros solubles como portadores de fármaco etiquetables . Los polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxido-polilisina substituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables usados en lograr liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliacético, ácido poliglicólico, copolimeros de ácido poliacético y poliglicólico, caprolactona poliepsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolimeros de bloque anfipáticos o reticulados de hidrogeles. Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) apropiadas para administración pueden contener desde alrededor de 1 miligramo a alrededor de 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosis. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo ordinariamente estará presente en una cantidad de alrededor de 0.5-95% en peso basado en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales corao lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluentes similares para hacer tabletas comprimidas . Tanto las tabletas como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proveer liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas de azúcar o recubiertas de película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubrimiento entérico para desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral pueden contener coloración y sabor para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite apropiado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como glicol de propileno o glicoles de polietileno son portadores apropiados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral preferiblemente contienen una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes de estabilización apropiados, y si es necesario, sustancias de solución reguladora de pH . Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solo o combinado, son agentes de estabilización apropiados. También son usados ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener preservativos, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil paraben, y clorobutanol . Los portadores farmacéuticamente apropiados están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.
Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser alrededor de 0.1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 1 a 7.5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para forma de dosificación en tableta, los compuestos de esta invención generalmente pueden estar presentes en una cantidad de alrededor de 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de alrededor de 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación . Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente anti-plaquetas, a manera de guia general, comúnmente una dosis diaria puede ser alrededor de 0.01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y alrededor de 50 a 150 miligramos del agente anti-plaquetas, preferiblemente alrededor de 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención y alrededor de 1 a 3 miligramos de agentes anti-plaquetas, por kilogramo de peso corporal del paciente. Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con agente trombolitico, comúnmente una dosis diaria puede ser alrededor de 0.1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes tromboliticos, la dosis usual del agente trombolitico cuando se administra solo puede ser reducida por alrededor de 70-80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención . Cuando dos o más de los segundos agentes terapéuticos precedentes se administran con el compuesto de la presente invención, generalmente la cantidad de cada componente en una dosis diaria común y la forma de dosis común pueden reducirse en relación a la dosis usual del agente cuando se administra solo, dado el efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación. Particularmente cuando se provee como una unidad de dosis única, el potencial existe para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosis única ellos se formulan de manera que a pesar de que los ingredientes activos estén combinados en una unidad de dosificación única, el contacto fisico entre los ingredientes activos se minimice (este es, reducido) . Por ejemplo, un ingrediente activo puede ser cubierto entérico. Por recubrimiento entérico de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de los mismos componentes en el tracto gastrointestinal de manera que uno de los mismos componentes no sea liberado en el estómago sino mejor se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también puede estar recubierto con un material que afecta una liberación sostenida en todas partes del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto fisico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede ser recubierto entérico adicionalmente de manera que la liberación del mismo componente ocurra solamente en el intestino. Todavía otro planteamiento involucrarla la formulación de un producto de combinación en el cual el componente se recubre con un polimero de liberación sostenida y/o entérico, y el otro componente también se recubre con un polimero tal como un grado de viscosidad baja de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, con el propósito de además separa los componentes activos. El recubrimiento de polimero sirve para formar una barrera adicional para interacción con el otro componente. Estas asi como otras formas de minimización de contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, si se administran en una forma de dosificación única o se administran en formas separadas pero al mismo tiempo de la mOisma manera, serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica, una vez armados con la presente descripción. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. con 0-2 Ra, alquenilo de C2-s substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-s substituido con 0-2 Ra, (CRfRf) r-carbociclo de C3-?o substituido con 0-3 Re, o (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; alternativamente, dos grupos R5a, junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbociclico o heterociclico es substituido con 0-3 Re; R7 es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (0) PNR1 R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2_8 substituido con 0-2 Ra, (CRfRf ) r-carbociclo de 3-10 substituido con 0-3 Rb, o (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 pueden formar un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprende:

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula (la): (la) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o fármaco del mismo, caracterizado porque: el anillo A se selecciona de alternativamente, el anillo A está sustituido con 0-3 R1 y se selecciona de: el anillo B es fenilo substituido con 0-4 R7, piridilo substituido con 0-3 R7, o tienilo substituido con 0-2 R7; X es NH; Y es O; R1, Rla, Rlb, Rlc, Rld, y Rle son , independientemente cada vez que se presentan, alquilo de Ci-Cß sustituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-C6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2- C6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF2CF3, -C (NH) 2=N (OH) , C(0)Rc, -CH(=NOH) , -C(0)ORc, NR12R13, -C (O) NR12R13' CON (Me) (CH2)2OH, -CO-morf olin-4-ilo, -S02-morf olin-4-ilo, S(0)pNR12R13, -(CH2) -cicloalquilo de C3-6 sustituido con 0-2 Rb, - (CH2) -adamnatilo sustituido con 0-2 Rb, - (CH2) -fenilo sustituido con 0-4 Rb, - (CH2) -naftilo sustituido con 0-4 Rb, - (CH2) r-heterociclo de 3 a 10 miembros sustituido con 0-4 Rb, en donde el heterociclo se selecciona de: aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, benztienilo, isoindolinilo, 1, 4-diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolilo, y alternativamente, Rla y Rlb o Rld y Rle se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-2 carbonilo, y 0-1 enlaces dobles adicionales, en donde el carbociclo y heterociclo son substituidos con 0-3 Rb; alternativamente, dos R1 se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NRH11, O, y S(0)p, 0-2 carbonilo, y 0-1 enlaces dobles adicionales, en donde el carbociclo y heterociclo son substituidos con 0-4 Rb; R5 es fenilo substituido con 1-4 R5a o piridilo sustituido con 1-4 R5a R5a es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, - (CRXRX) r-ORc, SRC, CN, N02, CF3, -CF2CF3, 0CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C (0) NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (0)pNR12R13, -S (0) Rd, -S(0)2Rd, -Si(Me)3, Si (alquilo de C?-4)3, haloalquilo de C?_4, haloalquiloxi-C?_4, alquiloxi-C?-4, alquiltio-C?_4, alquilo-C (O) -C?_ , alquilo-0-C(O)- C1-4, alquilo-C (0)NH- d_4, alquilo de C?_8 substituido átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(0)p, en donde el anillo carbociclico o heterociclico es substituido con 0-3 R7C; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_4, (alquilo de C?-4)C(0)-, fenilo-C (O) -, bencilo-C (O) -, bencilo-S (O) 2-, (alquilo de C?_4) NHC (O) -, (alquilo de C?-4) 2NC (O) -, fenilo-NHC (O) - , bencilo-NHC (O) -, (alquilo de C?_4) -S (O) 2-, fenilo-S (O) 2~ , fenilo substituido con 0-3 Rb, o bencilo substituido con 0-3 Rb; R7c es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRC, CN, N02, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, -NR1C(0)Rd, -S (O) pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, alquilo de C?-4, fenilo substituido con 0-3 Rb, o bencilo substituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(0)NR12R13, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2_8 substituido con 0-2 Ra, (alquilo de C?-6)C(0)-, (cicloalquilo de C3-6) alquilo de C?-3-C(0)-, (cicloalquilo de C3_6)C(0)-, fenilo-C(O) -, bencilo-C (O) -, (alquilo de C?_6) NHC (O) -, (alquilo de C?_6) 2NC (O) -, fenilo-NHC (O) -, bencilo-NHC (O) -, (fenilo) (alquilo de C?-6)NC(0)-, (bencilo) (alquilo de Ci-6)NC(0)-, (alquilo de C?-6) -S (O) 2-, fenilo-S (O) 2-, bencilo-S(0)2-, (CRfRf)r-carbociclo de C3-10, o (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; en donde el fenilo, bencilo, carbociclo, y heterociclo son substituidos con 0-3 Rb; R12 es, independienteraente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, -(CRfRf)r-C(0)NRfRf, alquilo de C?_6, (alquilo de C?_6)C(0)-, (alquilo de C?_4)0C(0) -, (arilo de C6_10) -CH2-0C (O) -, (arilo de C6-?0) -CH2-C(O)-, (alquilo de d-4) -C (O) O- (alquilo de C?_4) -OC (O) -, (arilo de C6-?o) -C (0)0- (alquilo de C?_4) -OC (O) -, (alquilo de C?_6) -NHC(O)-, (arilo de C6_?0) -NHC (0) -, (heteroarilo de 5 a 10 mierabros) -NHC (O) -, (heteroarilo de 5 a 10 mierabros) -CH2-0C(0)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -C (0) -, (arilo de C6-?o)- (alquilo de C0- )-C(O)-, (alquilo de C?_6) -S (0) 2-, (arilo de C6-?o) _S (O) 2-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros) -S (O) 2-, o (arilo de C6-10) - (alquilo de C?-4) -S (O) 2-, - (CRfRf) n- (arilo de Cg-io) , (CRfRf) n-heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, fenilo y arilo son substituidos con 0-2 Rg; el heteroarilo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; el heterociclo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p; R es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterociclico de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p; R14 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 R1 a, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 R14a, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 R1 a, (CH2) r-carbociclo de C3_?o substituido con 0-3 Rg, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_ , ORf, Cl, F, Br, I, =0, CF3, CN, N02, NR12R13, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -C (O) NR12R13, o -S(0)pRf; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, OCF3, CF3, - (CRfRf ) rORc, - (CRfRf ) rSRc, CN, - (CRfRf) rNR12R13, - (CRfRf) rC(0) Rc, - (CRfRf ) rC (O) ORc, - (CRfRf) rC (0)NR12R13, - (CRfRf) rNR14C (O) Rd, - (CRfRf) rS (0)pNR12R13, - (CRfRf) rS (O) Rd, - (CRfRf) rS (0)2Rd, alquilo de C?-4 substituido con 1-5 flúor, (CH2) r-carbociclo de C3_?o substituido con 0-3 Re, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-0Rc, SRC, CN, N02, CF3, 0CF3, - (CRfRf)rNR12R13, -C(0)Rc, - (CH2) E-C (0) 0RC, - (CH2) r~C (0) NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S(0)pNR12R13, -S(0)Rd, -S(0)2Rd, haloalquilo de C?_ 4, haloalquiloxi C?-4, alquilo de C?_4 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, (CH2) r-carbociclo de C3_?o substituido con 0-3 Re, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente cada vez que se presenta, H, -0P(0) (OEt) 2, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Re, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Re, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Re, (CRfRf) r-cicloalquilo de C3_8 substituido con 0-2 Re, (CRfRf) r-arilo de C6-?o substituido con 0-2 Re, o (CRfRf) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?_4, alquilo de C?-6, (CH2) r-carbociclo de C3_?0 substituido con 0-2 Re, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 R ; Re es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, -(CH2)r-0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2) r-NR12R13, -C(0)Rf, -(CH2)r-C(0)0Rf, -NR14C(0)Rf, - (CH2) r-C (0) NR12R13, S02NR12R13, -NR14S02NR12R13, -NR14S02-alquilo de C?-4, NR14S02CF3, -NR14S02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (0) p-alquilo de C?_ , -S (O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si (alquilo de C?_4)3, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Rg, alquenilo de C2-8 substituido con 0-2 Rg, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Rg, (CH2)r-cicloalquilo de C3_8 substituido con 0-2 Rg, (CH2)r-arilo de Ce-?o substituido con 0-2 Rg, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbociclico o heterociclico es substituido con 0-3 Rg; Rf es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, alquilo de C?-6, o - (CH2) n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, 0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)0Rf, -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf, NRfS02NRfRf, -NRfS02-alquilo de C?-4, -NRfS02CF3, -NRfS02-fenilo, -S(0)2CF3, -S (O) p-alquilo de C1-4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6 Rh es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Rg, o (CH2) n-fenilo substituido con 0-2 Rg, o (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Rg, (CH2) n_fenilo substituido con 0-2 Rg, o (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; con la condición de que: cuando Y es O, el anillo B sea fenileno sustituido con Cl, R5 es pridilo, entonces el anillo A es diferente del tiazolilo sustituido con C02H. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: el anillo B es R7, R7a, R7b, y R7c son, independientemente cada vez que se presentan H, Me, Cl, Br, CN, OMe, SMe, MHMe, NH2, NMe2, o -NH(4-0Me-Ph) ; R8 y R8b son independientemente cada vez que se presentan H, Me, Cl, Br, CN, NMe2, o -N (Me) (4-OMe-Ph) ; y R5 es fenilo sustituido con 1-4 R5. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: el anillo B es . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: el anillo B es 5.- El compuesto de Fórmula (II o un estereoisómero, tautómero, sal, solvatos, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: el anillo A se selecciona de: alternativamente, el anillo A es substituido con 0-3 R1 y se selecciona de: R1, Rla, Rlb, Rlc, Rld, y Rle son, independientemente cada vez que se presentan, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, C(NH2)=N(OH) , C(0)Rc, -CH(=NOH), -C(0)ORc, NR12R13, C(0)NR12R13, -CON(Me) (CH2)2OH, -CO-morfolin-4-ilo, -S02-morfolin-4-ilo, -S (O) pNR12R13, (CH2) r-cicloalquilo de C3.6 substituido con 0-2 Rb, (CH2) r-adamantilo substituido con 0-2 Rb, (CH2)r-fenilo substituido con 0-4 Rb, (CH2) r-naftilo substituido con 0-4 Rb, (CH2) r-heterociclo de 3 a 10 miembros substituido con 0-4 Rb, en donde el heterociclo se selecciona de: aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotienilo, isoindolinilo, 1/4-diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolilo, y ^Jxy alternativamente, Rla y Rlb o Rld y Rle se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-2 carbonilo, y 0-1 enlaces dobles adicionales, en donde el carbociclo y heterociclo son substituidos con 0-3 Rb; alternativamente, dos R1s se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(0)?, 0-2 carbonilo, y 0-1 enlaces dobles adicionales, en donde el carbociclo y heterociclo son substituidos con 0-3 Rb; R5 es fenilo substituido con 1-4 R5a; R5a es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, - (CR^r-OR0, SRC, CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(0)Rc, -C(0)ORc, C(0)NR12R13, -NR14C(0)Rd, -S (O) PNR12R13, -S (O) Rd, -S(0)2Rd, Si(Me)3, Si (alquilo de C?- )3, haloalquilo de C?_ , haloalquiloxi-C?-4, alquiloxi-C?-4, alquiltio-C?_4, alquilo-C (O) -C1-4, alquilo-O-C (O) - C?_4, alquilo-C (O) NH- C1-4, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2_8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2_8 substituido con 0-2 Ra, (CRfRf)r-carbociclo de C3_?o substituido con 0-3 Re, o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; alternativamente, dos grupos R5a enlazados a dos átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbociclico o heterociclico es substituido con 0-3 Re; R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2, o -NH ( -OMe-Ph) ; R8 es H, Br, CN, NM2, o -N (Me) (4-OMe-Ph) ; R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, -COPh, -COBn, -S02Me, -S02Ph, -S02Bn, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, - (CRfRf) rC (O) NR12R13, alquilo de C?-4 substituido con 0-2 Ra, (CH2) r-cicloalquilo de C3-6 substituido con 0-2 Rb, (CH2)r-fenilo substituido con 0-3 Rb, (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb, o (CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-3 Rb; en donde el heterociclo se selecciona de: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, e indolilo; R12 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, (CRfRf) rC(0)NRfRf, alquilo de C?-6, (CH2) r-cicloalquilo de C3-6, fenilo- (CH2) n-, (CH2) r-heterociclo de 5 a 6 miembros seleccionados de pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, y piperazinilo; en donde el alquilo y fenilo son substituidos con 0-2 Rg; el heterociclo de 5 a 10 miembros es substituido con 0-2 Rg; R13 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 o - (CH2) n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se enlazan al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterociclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p; R14 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, (CH2) r-fenilcarbociclo substituido con 0-3 Rg, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Rg; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, OCF3, CF3, - (CRfRf)r0Rc, - (CRfRf) rSRc, CN, - (CRfRf) rNR12R13, - (CRfRf)rC(0)Rc, - (CRfRf)rC(0)0Rc, - (CRfRf) rC (0) NR12R13, (CRfRf)rNR14C(0)Rd, - (CRfRf)rS(0)pNR12R13, - (CRfRf) rS (0) Rd, (CRfRf) rS (0) 2Rd, alquilo de C?-4 substituido con 1-5 flúor, (CH2) r-carbociclo de C3_?o substituido con 0-3 Re, o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, 0, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2_6 substituido con 0-2 Ra, F, Cl, Br, CF3, -0CF3, -(CH2)r-ORc, - (CH2) r-C (O) 0RC, - (CRfRf)rNR12R13, - (CH2)r-C(0)NR12R13, CN, -0CH2C (Me) 2CH2NMe2, N02, -S02Me, OBn, (CH2) r-cicloalquilo de C3-6, (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Re, (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 Re, (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-4 Re; en donde el heterociclo se selecciona de: tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o tetrahidroisoquinolinilo; Rd es, independientemente cada vez que se presenta, CF3, OH, alcoxi C?_4, alquilo de C?-6, (CH2) r-carbociclo de C3-?o substituido con 0-2 Re, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, -(CH2)r-0Rf, F, Cl, Br, I, CN, N02, - (CH2)r-NR12R13, -C(0)Rf, - (CH2)r-C(0)0Rf, -NR14C(0)Rf, ~(CH2)r- C(0)NR12R13, -S02NR12R13, -NR1 S02NR12R13 , NR1 S02-alquilo de Ci-4, -NR14S02CF3, fenilo-NR14S02-, -S(0)2CF3, S (O) p-alquilo de C?_4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si(alquilo de C?_4)3, alquilo de C?-8 substituido con 0-2 Rg, alquenilo de C2-ß substituido con 0-2 Rg, alquinilo de C2-8 substituido con 0-2 Rg, (CH2)r-cicloalquilo de C3_8 substituido con 0-2 Rg, (CH2)r-arilo de Cß-io substituido con 0-2 R9, o (CH2)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Rg; alternativamente, dos grupos Re, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(0)p, 0-1 carbonilo y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbociclico o heterociclico es substituido con 0-2 Rg; Rf es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, alquilo de Ci-ß, o (CH2) n~fenilo; Rg es, independientemente cada vez que se presenta, H, =0, ORf, F, Cl, Br, I, CN, N02, -NRfRf, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -NRfC(0)Rf, -C(0)NRfRf, -S02NRfRf, -NRfS02NRfRf, NRfS02-alquilo de C?-4, -NRfS02CF3, fenilo-NRfS02-, -S(0)2CF3, S (0) p-alquilo de C?_ 4, -S (O) p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6/" Ri es, independientemente cada vez que se presenta, H o alquilo de C?-6; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, Y 2; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: el anillo A es Rla y Rlb, independientemente cada vez que se presentan, H, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C (NH2) =N (OH) , C(0)Rc, -C(0)ORc, NR12R13, -C (O) NR12R13, -CON (Me) (CH2) 2OH, -S02-morfolin-4-ilo, -S (O) PNR12R13, -CO- (4-morfolinilo) , (CH2)r-fenilo substituido con 0-3 Rb; (CH2) r-heterociclo de 3 a 10 miembros substituidos con 0-3 R13; en donde el heterociclo se selecciona de: aziridinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoindolinilo, 1/4-diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolinilo, o "^ y alternativamente, el anillo A es R es H, alquilo de C?_6 substituido con 1-5 flúor, -CH2CH20 (alquilo de C?_4), - (CRfRf) rC (O) NR12R13, alquilo de C?-6, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -S02Me, -S02Ph, -S02Bn, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Rb, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 6 miembros substituido con 0-2 Rb, en donde el heterociclo se selecciona de: furanilo, tienilo, tiazolilo, y piridilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, OH, OMe, -C(0)ORc, - (CRfRf) rNR12R13, - (CRfRf) rC (O) NR12R13, alquilo de C?-4 substituido con 1-5 flúor, o -CO (4-morfolinilo) ; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?_6, F, CF3, -OCF3, OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, OMe, -CH2OMe, -OCH2C (Me) 2CH2NMe2, C02H, -CH2CH2C02H, C02Me, -CH2CH2C02Me, C02Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, NMe2, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Bn, -CH2CH2CH2N(Me) Et, N02, -S02Me, OBn, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo o morfoliniletilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: el anillo A se selecciona de: Rlc es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo de C2-6 substituido con 0-2 Ra, Br, CF3, C(0)Rc, -C(0)ORc, NR12R13, -C (O) NR12R13, -(CH2)r-cicloalquilo de C3-6 substituido con 0-2 Rb, - (CH2) r-adamantilo substituido con 0-2 Rb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb, - (CH2) r-naftilo substituido con 0-3 Rb, -C (Me) 2 (CH2) r-piperazinilo substituido con 0-3 Rb, -C (Me) 2 (CH2) rCO-piperazinilo substituido con 0-3 Rb, - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituido con 0-3 Rb; en donde el heterociclo se selecciona de: azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piperdinilo, piperazinilo, benzotienilo, isoindolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, -0(CH2)2OMe, -C(0)ORc, - (CRfRf) rNR12R13, - (CRfRf) rC (O) NR12R13, alquilo de C?_4 substituido con 1-5 flúor, SPh, fenoxi substituido con 0-2 Re, o benzoxi substituido con 0-2 Re; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?-6, alcoxilo de C?_4, F, Cl, CF3, -0CF3, OH, -CH20H, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, N02, -S02Me, -(CH2)r-cicloalquilo de C3_6, CH(Ph)2, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-2 Re, - (CH2)r-naftilo substituido con 0-3 Re, - (CH2) r-furilo substituido con 0-2 Re, - (CH2) r-tienilo substituido con 0-2 Re, - (CH2)r-tiazolilo substituido con 0-2 Re, -(CH2)r-imidazolilo substituido con 0-2 Re, piperazinilo substituido con 0-2 Re, o - (CH2) r-piridinilo substituido con 0-2 Re; y Re es, independientemente cada vez que se presenta alquilo de C?_6, F, Cl, CN, o Bn . 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: el anillo A se selecciona de: Rld y Rlf son, independientemente cada vez que se presentan, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, -C(0)ORc, -C(0)NR12R13, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb, -(CH2)r-naftilo substituido con 0-3 Rb, - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-3 Rb, en donde el heterociclo se selecciona de: tienilo, isoxazolilo, benzotienilo, y 1,3-benzodioxolilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, OMe o N(Me)Bn; y Rb es, independientemente cada vez que se presenta, Me, F, Cl, Br, CH2OH, CF3, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Bn, CN, N02, -S02Me, 2-CH2NH2-Ph, - (CH2) r-cicloalquilo de C3-6, ~(CH2)r-fenilo, - (CH2) r-pirrolidinilo, - (CH2) r-tetrazolilo, (CH2) r-piperidinilo, - (CH2 ) r-azepanilo, - (CH2) r-morfolinilo, (CH2) r-piperazinilo, - (CH2) r- (4-Bn-piperazinilo) , o -(CH2)r-tetrahidroisoquinolinilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: el anillo A se selecciona de: R i lidU y R i l?ee son, independientemente cada vez que se presentan, CN, -C(0)ORc, NR12R13, o -C (O) NR12R13, alquilo de C?_6 substituido con 0-2 Ra, o - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 Rb; R es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo de C?-6 substituido con 1-5 flúor, (CRfRf) rC (0)NR12R13, alquilo de C?-6 substituido con 0-2 Ra, alquenilo de C2_5 substituido con 0-2 Ra, - (CH2) r-cicloalquilo de C3-6 substituido con 0-2 Rb, - (CH2) r-fenilo substituido con 0-3 RJ -CHMe-fenilo substituido con 0-3 Rb, o - (CH 2 ) r" heterociclo de 5 a 10 miembros substituidos con 0-3 Rb, en donde el heterociclo se selecciona de: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, e indolilo; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, ORc, SRC, -C(0)ORc, - (CRfRf)rNR12R13, - (CRfRf) rC (O) NR12R13, o alquilo de C?_4 substituido con 1-5 flúor; y Rb es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo de C?_4, alcoxilo de d_4, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, CN, - (CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, N02, o -S02Me. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es de la Fórmula (Ha) : (Ha) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Rla es H, Me, Et, i-Pr, neopentilo, vinilo, 1-Me-vinilo, ciclopentilo, 1-ciclopentenilo, ciciohexilo, 1-ciclohexenilo, Br, CF3, -C (NH2) =N (OH) , -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OMe, COMe, C02H, C02Me, C02Et, -CH2C02H, -CH2C02Et, CN, -N(Me)Et, -N (CH2CH2OMe) 2, -N (Me) CH2CH2NMe2, -N (Me) CH2CH2CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NH(t-Bu) , -CH2NH-neopentilo, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N (Me) (i-Bu) , -CH2N (Me) ( t-Bu) , -CH2 (Me) ciciohexilo, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N (i-Pr) Bn, -CH2N(t-Bu) Bn, -CH2N (Me) CH (Me) Ph, -CH2N (Me) (CH2) 2Ph, -CH2N(Me) (CH2)3Ph,-CH2N(Me) (CH2-piridin-3-il) , -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONH (CH2-piridin-2-il) , -CONH (CH2-piridin-3-il) , -CONH(CH2CH2-piridin-3-il) , -CH2CONHBn, -CON (Me) 2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON (Me) (t-Bu) , -CON(Me)Bn, -CON (Me) (CH2) 2OH, -CON(Me) (CH2)2Ph, -CON (Me) (CH2) 3Ph, -CON (Me) (CH2-piridin-3-il) , -CH2CON (Me) Et, -S02-morf olin-4-ilo, -S02NHEt, -S02NHBn, -S02N(Me)Et, -S02N(Me)Bn, -S02N(Bn)2, Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-(i-Pr)-Ph, 4-(t-Bu)-Ph, 2-F-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OH-Ph, 3-OH-Ph, 4-OH-Ph, 4-CH20H-Ph, 3- ( -CH2CH2CH2OH) -Ph, 4-(-CH2CH2CH2OH) -Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2- (-CH2NHMe) -Ph, 3- (-CH2NHMe) -Ph, 4- (-CH2NHMe) -Ph, 2- (-CH2NHBn) -Ph, 3- (-CH2NHBn) -Ph, 4-(-CH2NHBn)-Ph, 2- ( -CH2NMe2) -Ph, 3- ( -CH2NMe2) -Ph, 4- ( -CH2NMe2) -Ph, 2- (-CH2N (Me) Bn) -Ph, 3- (-CH2N (Me) Bn) -Ph, 4- (-CH2N (Me) Bn) -Ph, 3- (-CH2CH2CH2N(Me)Et) -Ph, 4- ( -CH2CH2CH2N (Me) Et ) -Ph, 3-C02H-Ph, 4-C02H-Ph, 3-C02Me-Ph, 4-C02Me-Ph, 3- (-CH2CH2C02H) -Ph, 4-(-CH2CH2C02H) -Ph, 3- (-CH2CH2C02Me)-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 4-S02Me-Ph, 2-OBn-Ph, 3-OBn-Ph, 4-OBn-Ph, 3-(- OCH2C(Me)2CH2NMe2) -Ph, 4- (-OCH2C (Me) 2CH2NMe2) -Ph, 2,4-diF-Ph, 3,5-diF-Ph, 2-F-4-Me-Ph, 2-F-4-OMe-Ph, 3-F-4-OMe-Ph, 2-(- CH2NMe2) -4-OMe-Ph, 3- (-CH2NHMe) -4-OMe-Ph, 2- (-CH2NHBn) -4-OMe-Ph, 2- (-CH2N(Me)Bn) -4-OMe-Ph, 3, 4 , 5-triOMe-Ph, pirrolidin-1-ilo, 2- (CH2OMe) -pirrolidin-1-ilo, 3- (-N (Me) COMe) -pirrolidin-1-ilo, furan-3-ilo, imidazol-1-ilo, 3-Me-l, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-Me-l, 2, -oxadiazol-3-ilo, 3-Ph-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 1H-1, 2 , 4-triazol-3-ilo, 1- (i-Pr) -1 , 2, 4-triazol-3-ilo, piperidin-1-ilo, 4-OH-piperidin-l-ilo, 3-OMe-piperidin-1-ilo, 4-CH2OH-piperidin-l-ilo, 2- (-CH2CH2OH) -piperidin-1-ilo, 4- (-CH2CH2OH) -piperidin-1-ilo, 2- (-CH2NMe2) -piperidin-1-ilo, 2-C02Et-piperidin-l-ilo, 3-C02Et-piperidin-l-ilo, 4-C02Et-piperidin-l-ilo, 3-CONH2-piperidin-l-ilo, 4-CONH2-piperidin-l-ilo, 3-CON (Et ) 2-piperidin-l-ilo, -N(Me) (l-Me-piperidin-4-ilo) , 4- (pirrolidin-1-il ) -piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-Me-piperazin-l-ilo, 4-Et-piperazin-l-ilo, 4-i-Pr-piperazin-l-ilo, 4- (-CH2CH2OH) -piperazin-1-ilo, 4-(-CH2CH2OCH2CH2OH) -piperazin-1-ilo, 4-COMe-piperazin-l-ilo, 4-C02Et-piperazin-l-ilo, 4-Bn-piperazin-l-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, -N (Me) ( l-Me-pirrolidin-3-ilo) , -N(Me)-CH2-piridin-3-ilo, -N (Me) -CH2-piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, -CH2-morfolin-4-ilo, -C0-morfolin-4-ilo, 2-OMe-pirimidin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, R lb es H, Me, Et, i-Pr, t-Bu, t-Bu, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2OH, -C (Me) 2CH2OH, -C(Me)2(CH2)2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, CH20 (t-Bu) , -CH20(CH2) 2OMe, C02Et, -CH2C02 (i-Pr) , - (CH2)2C02Me, -(CH2)2C02Et, -C (Me) 2CH2CO-morfolin-4-ilo, -C (Me) 2C02H, -C (Me) 2C02Me, -C (Me) 2CH2C02H, -C (Me ) 2CH2C02Et , -C (Me) 2 (CH2) 2C02H, -C (Me ) 2 ( CH2 ) 3C02H, CN, -C (Me ) 2CH2CN, CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH (i-Bu) NH2, -CH2NMe2, -C (Me ) 2CH2N (Me ) Et , -C (Me) 2 (CH2) 2N (Me) Et, -C (Me ) 2 (CH2 ) 2N (Me ) (i-Bu) , -CH2OCH2CH2NEt2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH (t-Bu) , -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONMe2, -CON (Me) (t-Bu) , -CON(Me)Bn, -C (Me ) 2CON (Me ) Et , -C (Me ) 2CH2CONH2, -C (Me) 2CH2CONHEt, -C (Me ) 2CH2CONHBn , -C (Me ) 2CH2CON (Me ) Et , -C (Me) 2CH2CON (Me) (i-Bu) , -C (Me ) 2CH2CON (Me ) Bn , -CH(i- Bu) NHC0 (t-Bu) , Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2-(CH2NHEt)-Ph, 2- (CH2NHBn) -Ph, 2- (CH2NMe2 ) -Ph, 2- (CH2N (Me ) Et ) -Ph, 2- (CH2N (Me) Bn) -Ph, 3- (CH2N (Me ) Bn) -Ph, 4 - (CH2N (Me ) Bn ) -Ph, 2-C02Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-N02-Ph, 3-N02-Ph, 4-N02-Ph, -C (Me) 2 (CH2)2 (pirrolidin-1-ilo) , -CH2OCH2(l-Me-piperidin-3-ilo) , -CH2OCH2 ( l-Me-piperidin-4-ilo) , alternativame nte, es R5 es 2-?-Pr-Ph, 2-/-Bu-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-C02Me-Ph, R7 es H, Br, CN, NH2, NHMe, NMe2, o -NH (4-OMe-Ph) ; R8 es H, Br, CN, NHMe, NMe2, o -N (Me) (4-OMe-Ph) ; y R 11 es H, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, isopentilo, -CH2CH(Me)Et, -CH2CH(Et)2, -CH2CH2CMe3, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -S02Me, -S02Ph, -S02Bn, Bn, 2-Me-Bn, 3-Me-Bn, 3-OH-Bn, 4-OH-Bn, 2-OMe-Bn, 3-OMe-Bn, 4-OMe-Bn, 2-F-Bn, 3-OCF3-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, fenetilo, 2-furanilmetilo, 3-furanilmetilo, 3-piridilmetilo, o 4-piridilmetilo . 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: R6 es 2-t-Bu-Ph; R7 es H; y R8 es H. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es de la Fórmula (Hb) : (Hb) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Rlc es H, i-Pr, t-Bu, neopentilo, ciclopropilo, 1- Ph-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-NHBn-ciclohexilo, 4-N (Me) Bn-ciclohexilo, -CH2OBn, CH20(CH2)2OMe, C02H, C02Et, -C (Me) 2 (CH2) 2C02Me, -CH2N(Me)Bn, -(CH2)3N(Me)Bn, -C (Me) 2 (CH2) 3N (Me) Bn, -CON(Me)Bn, C(Me)2CH2CON (Me) Bn, -C (Me) 2 (CH2) 2CON (Me) Bn, Ph, fenetilo, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 2-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 4-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-CF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-CH2NMe2-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CH2NMe2-Ph, 4-N02-Ph, 4-Ph-Ph, 3,5-diCl-Ph, 4- ( imidazol-1-il ) -Ph, 3-(4-Bn-piperazin-1-il) -Ph, 4- (4-Bn-piperazin-l-il) -Ph, 4-F-Bn, 4-OMe-Bn, 4-NMe2-Bn, naft-2-ilo, l-Bn-pirrolidin-3-ilo, tien-2-ilo, -CH2-tien-2-ilo, l-Me-pirrol-2-ilo, 2, 5-diMe-furan-3-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, l-neohexil-4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-ciclohexil ) -4-Me-piperidin-4-ilo, 2-Ph-piperidin-4-ilo, l-Me-2-Ph-piperidin-4-ilo, l-Bn-piperidin-3-ilo, l-Bn-piperidin-4-ilo, l-Bn-4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (2-Cl-Bn) -piperidin-4-ilo, l-(2-Cl-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (2-CN-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (3-CN-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- ( 4-CN-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (2, -diF-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, l-(2,5-diF-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (2, 6-diCl-Bn) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-naft-l-il) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-furan-3-il) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-tien-2-il ) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-tiazol-2-il) -4-Me-piperidin-4-ilo, 1- (CH2-pirid-2-il) -4-Me-piperid-4-ilo, 1- (CH2-pirid-3-il) -4-Me-piperid-4-ilo, 1- (l-Bn-piperid-4-il) -piperid-4-ilo, -CH2-(4-Bn-piperazin-1-il) , - (CH2) 3- (4-Bn-piperazin-l-il) , -C (Me) 2 (CH2) 3- ;4-Bn-piperazin-l-il) , -C (Me) 2 (CH2) 2CO (4-Bn-piperazin-l-il - ^ -Bn -^N-CH(Ph)2 R5 es 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-C02Me-Ph, 3-C02Et-Ph 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es de la Fórmula He) : (He) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Rlc es Me, i-Pr, t-Bu, ciclopropilo, Br, CF3, CH20Ph, -CH20(4-t-Bu-Ph) , -CH20 (2-Cl-Ph) , -CH20 (4-Cl-Ph) , -CH2SPh, -CH2N(Me)Bn, Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 4-OMe-Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-Cl-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 3-N02-Ph, 4- S02Me-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 3, -diOMe-Ph, 3, 5-diOMe-Ph, 3,5-diCl-Ph, 2,6-diCl-Bn, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2, 6-diCl-piridin-4-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, pirazin-2-ilo, -CH2-1- (1,2, 4-triazol-l-il) , l-Bn-piperidin-4-ilo, -CH2-piperidin-1-ilo, CH2-4-Bn-piperazin-l-ilo, benzo [b] tien-3-ilo, o R5 es 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-C02Me-Ph, 3-C02Et-Ph, 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es de la Fórmula (Ildi) o Fórmula (Hd2) : (lid,) (IId2) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los misraos, en donde : Rld es, independientemente cada vez que se presenta, -CH(0Me)2, -CH2N(Me)Bn, C02Et, -CON(Me)Bn, Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 3-CH2OH-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CF3-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 3-N02-Ph, 4-N02-Ph, 4-S02Me-Ph, 4-ciclohexil-Ph, 4- Ph-Ph, 3-CH2N(Me)Bn-Ph, 3- (CH2-piperidin-l-il) -Ph, 3- (CH2-morfolin-4-il) -Ph, 3- (CH2-piperazin-l-il) -Ph, 3- (CH2- (4-Me-piperazin-1-il) ) -Ph, 2,4-diMe-Ph, 3-Me-4-Cl-Ph, 3,4-diCl-Ph, 2-F-4-Br-Ph, 3-N02-4-Cl-Ph, 2-F-4- (2-CH2NMe2-Ph) -Ph, 2-F-4- (pirrolidin-1-il) -Ph, 4- ( lH-tetrazol-5-il) -Ph, 2-F-4- (piperidin-1-il) -Ph, 2-F-4- ( 1-azepanil ) -Ph, 2-F-4-(4-Bn-piperazin-1-il) -Ph, 2-F-4-Cl-5-Me-Ph, naft-2-ilo, 3-Ph-isoxazol-5-ilo, 3-Ph-5-Me-isoxazol-4-ilo, 5-Ph-tien-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, benzo [b] tien-3-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, o 3- (CH2-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-Ph. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es de la Fórmula (Hei) o Fórmula (IIe ): (He,) (IIe2) o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Rlh es, independientemente cada vez que se presenta, CN, C02Et, CONMe2, Ph, 2-F-Ph, ó 4-CF3-Ph; y R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, Me, n-Bu, neohexilo, -CH2CH=C (Me) 2, -(CH2)2OMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)2SEt, -(CH2)2S(i-Pr) , -(CH2)3SMe, - (CH2) 3N (Me) 2, - (CH2)20(CH2)2C1, - (CH2)20-Cl-Ph) , -CH2-ciclopropilo, Ph, Bn, 2-Cl-Bn, 3-Cl-Bn, 2-Br-Bn, 4-Br-Bn, 4-CF3-Bn, 4-SMe-Bn, 2-F-6-Cl-Bn, 2-Cl-4-F-Bn, 2-F-4-Br-Bn, 3,5-diCl-Bn, -CHMe-Ph, fenetilo, 4-Cl-fenetilo, -CH2-tien-2-ilo, - (CH2) 2-tien-2-ilo, - (CH2)2-tien-3-ilo, - (CH2) 2- ( 4-Me-tiazol-5-il) , -CHMe-furan-2-ilo, - (CH2)2-piridin-2-ilo, - (CH2) 2-piridin-4-ilo, o -(CH2)2-indol-3-ilo . 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: R5 es un fenilo substituido con 1-2 R5a; R5a es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, alquilo de C?_8, alquenilo de C_8, OH, alquiloxi C?-4, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2Ome, -C(Me)2OEt, -C(Me)2OPr, -CHMeO(CH2)2OMe, -C(Me)2OBu, -C (Me) 20 (CH2) 2OMe, -C(Me) (OMe)CH2OMe, -C (Me) 20 (CH2) 2N (i-Bu) 2, -C (Me) 20 (CH2) 2S (i-Bu) , -C(Me)20(CH2)2S (O) (i-Bu) , -C (Me) 20 (CH2) 2S ( furan-2-ilmetilo) , -C (Me) 20 (CH2) 2S (piridin-2-ilo) , -C(Me)20(CH2)2S (O piridin-2-ilo) , -C (Me) 2CH2OSi (Me) 2 (t-Bu) , -C(Me)20(CH2)2Si (Me)2(t-Bu) , -C(Et)2OH, -C(Pr)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OMe, -C(Et)2OMe, -C(Et)2Oet, -C(Et) OPr, COMe, COPh, C02Me, C02Et, -NH(i-Bu), -CH=CHC02(t-Bu) , -0CHC02 (t-Bu) , cicloalquilo de d_7, cicloalquenilo de C3- , Ph, Bn, naftilo, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 1-piperidinilo, -SiMe3, alternativamente, R es: 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-C02Me-Ph, 3-C02Et-Ph, 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los ejemplos ejemplificados, o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 19. -Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18. 20. -Un compuesto de conformidad con cualquiera de conformidad con las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque es para uso en terapia. 21.- El uso de un compuesto de cualquiera de conformidad con las reivindicaciones 1-18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, 22.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares de venas, y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón. 23.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación atrial, primer infarto al miocardio, infarto al miocardio recurrente, muerte isquémica repentina, ataque isquémico transitorio, apoplejía, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, y trombosis que resulta de (a) válvulas prostéticas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis, y (f) otros procedimientos en los cuales la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.
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